PL103084B1 - Sposob wytwarzania nowych benzofenonow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzofenonów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki etylowe, przy czym co najmniej jeden z podstawni¬ ków R1, R2 i R3 oznacza rodnik etylowy. Ar oznacza rodnik fenylowy zawierajacy 1—2 podstawniki, ta¬ kie jak atomy chloru, fluoru, grupy metylowe, kar¬ boksylowe, trójfluorometylowe lub grupy o wzorze -COOR5, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy czym gdy Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony 1—2 atomami chloru, a R2 oznacza rodnik etylowy, wówczas podstawniki R1 i R3 nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru, gdy Ar oznacza rodnik 4-chlorofenylowy, a R3 oznacza rodnik etylowy, wówczas podstawniki R1 i R2 nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru i gdy R1 oznacza rodnik etylowy, a R2 i R3 oznacza¬ ja atomy wodoru,wówczas Ar nie oznacza rodnika 2,4- albo 3,4-dwuchlorofenylowego, 2- albo 3-chloro- fenylowego i 3-metylofenylowego.

Pochodne benzofenonu znane sa z licznych publi¬ kacji, np. z belgijskich opisów patentowych nr nr 747912 i 787938. W zadnej z tych publikacji nie ujawniono jednak, ze pochodne benzofenonów za¬ wierajace w pozycji orto grupe hydroksylowa wy¬ kazuja dzialanie chemoterapeutyczne w przypadkach bezposredniej nadwrazliwosci, np. w przypadku astmy. Jeden z nielicznych syntetycznych produktów uzytecznych w leczeniu astmy i pokrewnych jej chorób, to jest sól dwusodowa l,3-bis(2-karboksy- chromonyloksy-5)-2-hydroksypropanu, opisano np. w Advances in Drug Research, Vol. 5, str. 115 (1970).

Produkt ten moze byc jednak podawany tylko za pomoca specjalnego urzadzenia a jego synteza jest trudna. Tak wiec istnieje potrzeba uzyskania no¬ wych zwiazków dzialajacych skutecznie w leczeniu wyzej podanych schorzen, które mozna by latwo wytwarzac i podawac znanymi sposobami.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym io wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, moga byc skutecznie stosowane do leczenia schorzen alergicznych, zwlaszcza wywo¬ lywanych bezposrednia nadmierna wrazliwoscia, ta- • kich jak astma u ludzi i innych ssaków. W tym ce- lu mozna stosowac preparaty zawierajace jako sub¬ stancje czynna zwiazek o wzorze 1 oraz znane no¬ sniki.

Zgodnie z wynalazkiem nowe benzofenony o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po- dane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, poddaje sie w warun¬ kach procesu acylowania metoda Fiedel-Craftsa reakcji ze zwiazkiem o wzorze ArCOQ, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, przy czym gdy w otrzymanym zwiazku Z oznacza rodnik metylowy, zwiazek ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 droga hydrolizy katalizowanej kwasem. Hydrolize 103 084103 084 j 1 mozna prowadzic stosujac jako katalizator kwas Lewisa taki jak halogenek glinu, np. chlorek glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1,1,2,2- -czterochloroetan lub dwusiarczek wegla. Wytwa¬ rzania niepozadanego izomeru lub izomerów mozna uniknac stosujac odpowiednie warunki reakcji, zwlaszcza temperature. Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze od 20°C, a zwlaszcza od 80°C, do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.

Jakkolwiek mechanizm reakcji nie stanowi istot¬ nej cechy sposobu wedlug wynalazku, nalezy zwró¬ cic uwage, ze w poczatkowym etapie procesu moze powstawac wstepny produkt reakcji o wzorze 3, któ¬ ry nastepnie w niezmienionych warunkach reakcji ulega przemianie wedlug mechanizmu przemiany Fries'a w benzofenon o wzorze 1. Wstepny produkt o wzorze 3 mozna wyodrebnic w razie potrzeby.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik 4-chlorofenylowy, 4-fluorofe- nylowy lub 4-metylofenylowy. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza rodnik etylowy, R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a Ar oznacza rodnik 4-chlorofenylowy, albo w których R8 oznacza rodnik etylowy, R1 iR2 ozna¬ czaja atomy wodoru, a Ar oznacza rodnik2,4-dwu- chlorofenylowy, albo w których R2 oznacza rodnik etylowy, R1 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a Ar oznacza rodnik 3- lub 4-fluorofenylowy. Najkorzy¬ stniejszym zwiazkiem o wzorze 1 jest 4'-chloro-5- -etylo-2-hydroksybenzofenon.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwalergiczne, co wykazaly badania przeprowadzone in vitro i in vivo. Badania in vitro przeprowadzano,z plucami swinek morskich i ludzkimi w postaci wycinków, mierzac bezposre¬ dnio wplyw tych zwiazków na nadczulosc (SRS-A) astmatycznych pluc. Uwaza sie, ze zwiazek jest aktywny jezeli w wycinkach pluc swinki morskiej hamuje co najmniej w 30% wystepowanie nadczu- losci przy dawce 10 jug/ml luj) mniejszej. W zalez¬ nosci od stopnia absorpcji, rozprowadzenia i meta¬ bolizmu badanego zwiazku dzialanie takie uzyskuje sie przy dawkach doustnych zwiazków o wzorze 1 wynoszacych 0,5—100 mg na 1 kg masy ciala.

Badania in vivo prowadzone metoda Herxheimera i metoda mierzenia otrzewnowej nadczulosci u szczu¬ rów, a wiec oznaczano dzialanie badanych zwiazków u 2 róznych gatunków zwierzat. W próbie Herx- heimera uczulone swinki morskie chroni sie przed skurczem oskrzeli spowodowanym przez aerozolowy antygen, a w drugiej próbie mierzy sie bezposrednio zdolnosc badanych zwiazków przeciwdzialaniu nad¬ czulosci. Badania te wykazaly aktywnosc zwiazków o wzorze 1 podawanych doustnie w dawkach 300 mg/kg lub mniejszych.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przejawiaja aktywnosc co najmniej w jednej z tych prób, a niektóre nawet we wszystkich czterech. Mo¬ ga byc one stosowane zapobiegawczo lub do bezpo¬ sredniego leczenia schorzen alergicznych, w tym równiez astmy i do przynoszenia ulgi w stanie as¬ tmatycznym. Stwierdzono równiez, ze zwiazki te sa uzyteczne w przypadku schorzen, w których wyste- 28 40 45 50 55 60 65 puje nadmierne wydzielanie prostaglandyn. oraz ja¬ ko srodki pobudzajace oddychanie.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac róznymi drogami, w postaci rónych preparatów, a mianowicie doustnie, doodbytniczo, miejscowo i pozajelitowo, np. przez wstrzykiwanie i ciagle lub nieciagle wlewanie doarteryjne. Prepa¬ raty moga miec postac np. tabletek, tabletek podje- zykowych, oplatków, wywarów, zawiesin, aerozoli, masci, przy czym moga one zawierac np 1—10% wagowych czynnej substancji i odpowiedni nosnik.

Moga miec one postac kapsulek w twardej zelatynie, postac czopków, roztworów i zawiesin do wstrzyki¬ wania lub wyjalowionych proszków wchlonietych w nosniku. Dawka jednostkowa wynosi korzystnie —500 mg, a mianowicie 5,0—50 mg w przypadku podawania pozajelitowego lub do inhalacji i 25—500 mg przy podawaniu doustnym lub doodbytniczym.

Jak podano wyzej, korzystnie jest stosowac dawki 0,5—300 mg na 1 kg masy ciala i 1 dzien, ale oczy¬ wiscie dawki powinny byc ustalane przez lekarza, w zaleznosci od rodzaju zwiazku, stanu schorzenia i sposobu podawania leku. Preparaty zawieraja oprócz co najmniej jednego zwiazku o wzorze 1 rów¬ niez odpowiedni do celów farmakologicznych znany nosnik lub rozcienczalnik, staly, pólstaly albo ciekly.

Jako nosniki lub rozcienczalniki stosuje sie np. lak¬ toze, dekstroze, sacharoze, sorbit, mannit, glikol propylenowy, ciekla parafine, biala miekka parafi¬ ne, kaolin, dwutlenek krzemu, mikrokrystaliczna ce¬ luloze, krzemian wapnia, alkohol cetostearylowy, po- liwinylopirolidyne, skrobie, skrobie modyfikowana, gume arabska, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej teobromowy, olej arachido¬ wy, alginiany, tragant,. zelatyne, metyloceluloze, monolaurynian polioksyetylenosorbitu, mleczan ety¬ lu/ hydroksybenzoesan metylu lub propylu, trój- oleinian sorbitu, seskwioleinian sorbitu, alkohol ole¬ inowy i nosniki aerozolowe, takie jak trójchloromo- nofluorometan, dwuchlorodwufluorometan i dwu- chloroczterofluoroetan. Przy wytwarzaniu tabletek mozna stosowac dodatek substancji zapobiegajacej ich sklejaniu sie, np. stearynian glinu, magnezu lub wapnia, talku albo mineralnego oleju. < Przyklad I. Do roztworu 122,1 g 4-etylofenolu i 140 ml chlorku 4-chlorobenzoilu w 800 ml bezwod¬ nego 1,1,2,2-czterochloroetanu dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut, mieszajac, 267 g chlorku glino¬ wego, po czym miesza w temperaturze 105°C w cia¬ gu 22 godzin, a. nastepnie chlodzi i dodaje powoli mieszanine 600 g lodu ze stezonym kwasem solnym.

Zachodzi burzliwa reakcja i czesc mieszaniny traci sie. Pozostala mieszanine rozdziela sie, wodna frakcje ekstrahuje sie dwukrotnie 200 ml chloro¬ formu i polaczone roztwory organiczne odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc o ciemnym zabarwie¬ niu. Produkt ten przedestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac dwie glówne frakcje, a mianowicie frakcje B w ilosci 17,4 g, o tempera¬ turze wrzenia 150—160°C (0,3 mm Hg i frakcje C w ilosci 110,8 g, o temperaturze topnienia 160—168°C (0,3 mm Hg.

Po ochlodzeniu do temperatury —20°C krystalizu¬ je 4'-chloro-5-etylo-2-hydroksybenzofenon, który po103 084 przekrystalizowaniu z n-heksanu w temperaturze 0°C ma postac krystalicznego produktu o barwie zóltej, topniejacego w temperaturze 35—38°C.

? Analiza. Wzór Ci5H10C102.

Obliczono: 69,1%C, 5,0%H 13,6%C1.

Znaleziono: 69,0%C, 5,0%H, 13,9%CL Przykladll. 24,4 g 3-etylofenolu i 34,9 g chlor¬ ku 4-fluorobenzoilu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymu¬ jac trzy glówne frakcje: 11,4 g frakcji B o tempera¬ turze wrzenia 126-^129°C/0,07 mm H, 7,9 g frakcji C o temperaturze wrzenia 129—132°C/0,06 mm Hg i 5,9 g frakcji o temperaturze wrzenia 132—150°C/ /0,06 mm Hg. Kazda z tych frakcji zawiera okolo 80% jednego izomeru. Z 4,0 g frakcji B droga chro¬ matografii cienkowarstwowej otrzymuje sie 2,6 g 4-etylo-4'fluoro-2-hydroksybenzofenonu o tempera¬ turze topnienia 44 48°C.

P r z y k lad III. Do mieszaniny 12,2 g 2-etylofe- nolu i 23,1 g chlorku 2,4-dwuchlorobenzoilu w 100 ml 1,1,2,2-czterochloroetanu dodaje sie porcjami, mieszajac, 26,7 g chlorku glinowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 21 godzin, nastepnie chlodzi otrzymany roz¬ twór i wlewa go do mieszaniny 100 ml stezonego kwasu solnego z 200 g lodu. Oddziela sie frakcje wodna, przemywa ja dwukrotnie chloroformem, po¬ pluczyny laczy z frakcja organiczna, przemywa 10% wodnym roztworem weglanu sodowego, suszy nad jednowodzianem siarczanu magnezowego i odparo¬ wuje, otrzymujac jako pozostalosc 30,0 g lepkiego, oleju o ciemnym zabarwieniu.

Pozostalosc te przedestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac pierwsza frakcje o tem¬ peraturze wrzenia 156—172°C/0,06 mm Hg, zawiera¬ jaca 85% 2/4,-dwuchlorobenzofenonu. Produkt daje z chlorkiem zelazowym purpurowe zabarwienie, co wskazuje na obecnosc o-hydroksyketonu. Po oczysz¬ czeniu metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym produkt wykazuje r\™= 1,6163.

Przyklad IV. Z 12,2 g 3-etylofenolu, 17,5 g chlorku 3-fluorobenzoilu i 26,7 g chlorku glinowego w 75 ml 1,1,2,2-czterochloroetanu, postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nie w temperaturze 105°C, otrzymuje sie 12,2 g 4-etylo-3/-fluoro-2-hydroksybenzofenonu. Produkt oczyszczony metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkiwym w temperaturze 0°—20°C wy¬ kazuje t]£2= 1,5962.

Przyklad V. 1,35 g (0,0077 mola) chlorku 4- -chlorobenzoilu wkrapla sie do roztworu 0,86 g (0,0070 mola) 4-etylofenolu w 5,6 ml 2,5n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i wytrzasa miesza¬ nine energicznie w ciagu 15 minut, przy czym wy¬ dziela sie staly produkt o barwie brazowej. Miesza¬ nine rozciencza sie 10 ml wody, odsacza staly pro¬ dukt, przemywa go 3 porcjami po 20 ml wody i su¬ szy. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z n-heksa¬ nu otrzymuje sie 4-chlorobenzoesan 4-etylofenylu w postaci krysztalków o barwie jasnozóltej i tempe¬ raturze topnienia 66,5—67°C. 2,6 g otrzymanego estru i 1,33 g chlorku glinowego ogrzewa sie w czterochloroetanie w ciagu 6 godzin w temperaturze 125°C. Po uplywie tego czasu próbke mieszaniny dodaje sie do rozcienczonego kwasu sol¬ nego i mieszanine ekstrahuje chloroformem. W o- trzymanym roztworze metoda chromatografii gazo- wej nie wykrywa sie juz estru i porównanie z prób¬ ka 4'-chloro-5-etylo-2-hydroksybenzofenonu wska¬ zuje, ze produkt jest tym zwiazkiem.

W analogiczny sposób wytwarza sie 5-etylo-2- -hydroksy-4'-metylobenzofenon o temperaturze top- nienia 49—51°C i 4'-chloró-3,5-dwuetylo-2-hydroksy- benzofenon o temperaturze wrzenia 188°C/1,4 mm Hg.

Przyklad VI. 0,6 g (0,004 mola) chlorku glino¬ wego miesza sie z 2 ml dwuchlorometanu i chlodzac w kapieli lodowej dodaje 1 g (0,0048 mola) chlorku 4-tróJfluorometylobenzoilu, a nastepnie 0,6 g (0,0044 mola) 4-etyloanizolu w 1 ml dwuchlorometa¬ nu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, nastepnie wlewa do mieszaniny lodu ze stezonym kwasem solnym i ekstrahuje chloro¬ formem.

Wyciag plucze sie 100 ml 10% roztworu wodoro¬ weglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje, otrzymujac 1,2 g 5-etylo-2- metoksy-4'-trójfluorometylobenzofenonu w postaci oleju o zóltej barwie. Produkt traktuje sie 27,5 ml wodnego roztworu bromowodoru i utrzymuje w tem¬ peraturze ll parowuje do sucha otrzymujac 5-etylo-2-hydroksy- -4'-trójfluorometylobenzofenonu.

Przyklad VIII. 39,9 g (0,3 mola) chlorku glino¬ wego miesza sie z 133 ml dwuchlorometanu, dodaje 59,5 g (0,3 mola) chlorku 3-karbometoksybenzoilu chlodzac w kapieli lodowej, po czym mieszajac do- daje w ciagu 1/2 godziny 40,8 g (0,3 mola) 4-etylo¬ anizolu w 70 ml dwuchlorometanu, chlodzi i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie VI otrzymuje sie 5-etylo-2-metoksy-3'-karbometoksybenzofenon. 40 Produkt ten ogrzewa sie w 500 ml 55% wodnego roztworu bromowodoru w temperaturze 110—120°C w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac 5-etylo-2-hydroksy-3'-karboksybenzofe- non, który identyfikuje sie na podstawie ustalonej 45 droga mikroanalizy zawartosci C, H i N.

Otrzymany produkt miesza sie z 500 ml metanolu zawierajacego 5 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, nastepnie wlewa do 1 litra wody i ekstrahuje eterem. Polaczone wyciagi eterowe plu¬ cze sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, suszy nad siarczanem magnezowym, przesa¬ cza i odparowuje, otrzymujac 5-etylo-2-hydroksy-3'- -karbometoksybenzofenon. Wyniki mikroanalizy po¬ twierdzaja budowe zwiazku. 55

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych benzofenonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R1 i R3 oznaczaja 60 atomy wodoru lub rodniki etylowe, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1, R2 i R5 oznacza rodnik etylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy zawie¬ rajacy 1—2 podstawniki, takie jak atomy chloru, fluoru, grupy metylowe lub trójfluorometylowe, 65 przy czym gdy Ar oznacza rodnik fenylowy podsta-103 084 l wiony 1—2 atomami chloru, a R2 oznacza rodnik etylowy, wówczas podstawniki R1 i R3 nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru, gdy Ar oznacza ro¬ dnik 4-chlorofenylowy, a R3 oznacza rodnik etylowy, wówczas podstawniki R1 i R2 nie ozna¬ czaja jednoczesnie atomów wodoru i gdy R1 oznacza rodnik etylowy, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, wówczas Ar nie oznacza rodnika 2,4- albo 3,4-dwu- chlorofenylowego, 2- albo 3-chlorofenylowego albo 3-metylofenylowego, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, poddaje sie w warunkach procesu acylowania metoda Friedel-Craftsa reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze Ar COQ, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie, aQoznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, przy czym jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza rodnik metylowy, wówczas otrzymany produkt przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 droga hydrolizy katalizowa¬ nej kwasem. 10 15 28

2. Sposób wytwarzania nowych benzofenonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki etylowe, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza ro¬ dnik etylowy, Ar oznacza rodnik fenylowy zawiera¬ jacy 1—2 podstawniki, takie jak grupy karboksylo¬ we lub grupy o wzorze -COOR5, w którym R5 ozna¬ cza rodnik alkilowy ol—4 atomach wegla, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Z ozna¬ cza atom wodorulubrodnik metylowy, poddaje sie w warunkach procesu acylowania metoda Friedel- Craftsa reakcji ze zwiazkiem o wzorze ArCOQ, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Q ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, przy czym jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z oznacza rodnik metylowy, wówczas otrzyma¬ ny produkt przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 droga hydrolizy katalizowanej kwasem. R1 RL^VC-Ar /\ ' R3 0H° Wzór 1 K OZ Wzór 2 LDA — Zakl. 2 — Zam. 1032/80 — 95 szt. Cena 45 zl