HU176276B - Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents
Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU176276B HU176276B HU76LI288A HULI000288A HU176276B HU 176276 B HU176276 B HU 176276B HU 76LI288 A HU76LI288 A HU 76LI288A HU LI000288 A HULI000288 A HU LI000288A HU 176276 B HU176276 B HU 176276B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- hydrogen
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Lilly Industries Limited, London, Nagy-Britannia
Eljárás antiallergiás hatású O-hidroxi-benzofenonok és származékainak, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás antiallergiás hatású új benzofenonok és származékaik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A benzofenonokra, előállításukra és felhasználásukra vonatkozó irodalom igen gazdag. Azonban sehol sem történt említés arra vonatkozóan, hogy az o-hidroxi-benzofenonok hasznosíthatók az allergiás állapotok kezelésénél. 10
A találmány szerint a gyógyszerkészítmény hatóanyaga az I általános képlettel jellemezhető — ahol
R1, R2 és Rs hidrogénatom, vagy etil-csoport és 15
R1, R2 és R3 közül legalább az egyik etilcsoport,
Áradott esetben a 2-, 3- vagy 4-helyzetben 1—2 klóratommal, fluoratommal, metil-, karboxi-,
COOR5- vagy trifluormetil-csoporttal helyettesi- 20 tett fenil-csoport, — ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Y oxigénatom,
Z hidrogénatom vagy COR6-csoport, ahol R6 1—4 szénatomos alkil- vagy fenfl-cso- 25 port, azzal a megkötéssel, hogy ha
R1 etil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és Y és Z jelentése a fenti, akkor Ar 2,4- vagy 3,4-diklórfenil-, 2- vagy 3-klórfenil- vagy 4-fluorfenil-csoporttól különböző. 30
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény alkalmas emlősök allergiás állapotának, különösen akut túlérzékenységi 'állapotok kezelésére, mint például állati vagy humán asztma keze5 lésére, ami abból áll, hogy az illető’ emlőst az I általános képletű vegyület antiallergiás hatásos dózisával kezeljük.
Az I általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, Ar adott esetben 1—2 klór- vagy fluoratommal vagy metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, Z hidrogénatom vagy COR6-csoport és Y oxigénatom, ahol R6 jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R3 csoportok egyike etil-csoport és a másik kettő hidrogénatom, Ar fenil-, 4-klórfenil-, vagy 4-metilfenö-csoport, Z hidrogénatom és Y oxigén és az utóbbi csoporton belül előnyös, ha Z hidrogén, Y oxigén és
i) R1 etil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és Ar 4-klórfenil-csoport vagy ii) R3 etil-csoport, R1 és R2 hidrogénatom és Ar 2,4-diklór-fenil- vagy iii) R2 etil-csoport, R1 és R3 hidrogénatom és Ar 3- vagy 4-fluorfenil-csoport.
A következő I általános képletű vegyületek a leghasznosabbak terápiás index alapján (a toxikus és terápiás dózis aránya):
a) Z hidrogénatom,
b) Y oxigénatom,
c) R1, R2 és R3 egyike etil-csoport és a másik kettő hidrogénatom,
d) R1 etil-csoport, ha R2 és R3 hidrogénatom,
e) Ar 4-klórfenil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek újak.
Az új vegyületek közül előnyösek az Ar helyén 1—2 klór- vagy fluoratommal vagy metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek; Különösen hatásosak azok a vegyületek, amelyeknél R1, R2 és R3 közül az egyik etil-csoport és a másik kettő hidrogénatom és Ar 4-klórfenil-, vagy 4-metilfenil-csoport, Z hidrogénatom és Y oxigénatom vagy
i) R1 etil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és Ar 4-klórfenil-csoport, ii) R3 etil-csoport, R1 és R2 hidrogénatom és Ar 2,4-diklórfenil-csoport, vagy iii) R2 etil-csoport, R1 és R3 hidrogénatom és Ar 3-fluorfenil-csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek közül a legelőnyösebb a 4’-klór-5-etil-2-hidroxibenzofenon.
A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy A—COX általános képletű vegyületet vagy származékékát — ahol X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom és A jelentése II általános képletű csoport vagy Ar csoport, ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — Friedel—Crafts acilezési feltételek mellett Lewis-sav jelenlétében ArH általános képletű vevegyülettel — ahol Ar jelentése a fenti vagy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti.
A Friedel—Crafts acilezési reakcióra példaképpen megemlíthető az ArCOX és a III’ általános képletű vegyület reakciója, ahol Z’ hidrogénatom vagy védó'csoport, például metil-csoport és X halogénatom vagy hidroxil-csoport.
A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha X halogénatom, a reakciót Lewis-sav, például alumínium-halogenid, például klorid mint katalizátor jelenlétében végezhetjük, alkalmas oldószerben, például 1,1,2,2-tetraklóretánban vagy széndiszulfidban.
Ha X hidroxil-csoport, bór-trifluoridot vagy (CF3CO)2Ot használunk előnyösen katalizátorként alkalmas oldószerben vagy anélkül.
Ha Z’ védó'csoport, in situ vagy utólag eltávolítható, amennyiben olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol Z’ hidrogénatom. Nem kívánatos izomerek redukcióját úgy végezhetjük, hogy kellőképpen megválasztjuk a reakciófeltételeket, különösen a hőmérséklet szabályozása lényeges. Ideálisnak vehető a 20 °C-tól a visszafolyatás hőmérsékletig terjedő hőmérséklet, előnyösen 80 °C visszafolyatási hőmérséklet.
Hasonlóképpen állíthatók elő a benzofenonok a
2. reakcióvázlat szerint is, ahol az alkalmazott reakciófeltételek is hasonlók.
Az ArCOX képletű vegyülettel való reakció során a reakció kezdeti termékét izoláljuk, majd Fries átrendeződésnek vetjük alá hasonló katalitikus körülmények között (3. reakcióvázlat), például alumínium-kloridot használhatunk.
Az A-COX vegyület acilezése továbbá Ar-CN acilezőszerrel is történhet. Ezt a módosított eljárást Houben-Hoesch reakcióként ismerjük és a 4. reakcióegyenlet szerint játszódik le.
Ha a fenti reakcióknál Z’ helyén védett hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, a hidroxil-csoporttá történő átalakítás, például hidrogénbromiddal, bór-trifluoriddal, alumínium-kloriddal vagy hidrogénjodiddal történik.
A keton-származékok, például oximok előállításánál a keton, például .vizes vagy alkoholos oldatát reagáltathatjuk a hidroxilamin származékával, előnyösen hidroldoridjával bázis, például nátriumvagy kálium-hidroxid Jelenlétében.
Az o-hidroxi- vagy oxim-csoportok acil-származékainak előállítását számos módszerrel végezhetjük, például az o-hidroxi-benzofenont vagy oximot bázisos oldatban (például piridinben vagy a periódusos rendszer IA csoportjának hidroxidjaiban, például nátrium- vagy kálium-hidroxidban) savanhidriddel vagy halogeniddel (előnyösen a kloriddal) vagy az acilező sav oldatával savanhidrid jelenlétében vagy katalizátorral, például 70%-os perklórsawai kezeljük vagy az o-hidroxibenzofenont vagy oximot acilező savval forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
Az o-hidroxibenzofenonok és származékaik a 4 szokásos antiallergiás hatást kimutató tesztvizsgálat során egy vagy több tesztben hatásosnak bizonyultak. 2 vizsgálat in vitro teszt — tengerimalac és ember „chopped lung”-tesztje — a medíátorok, hisztamin közvetlen méréséből és az anaphylaxisban lassan reagáló anyag (SRS—A) kimutatásából áll, utóbbit az asztmás emberi tüdő szabadítja fel. Akkor tekintjük aktívnak a vizsgált anyagokat, ha a tengerimalac „chopped lung” tesztben minimum 30%-os SRA—A felszabadulás gátlást érünk el 10^g/ml- vagy kisebb dózis segítségével. A szer abszorpciójától, disztribúciójától és metabolizmusától függően a „chopped lung” tesztben az aktivitás ezen a szinten 0,5—100 mg/kg körüli in vivő dózist jelent orális adagolásnál.
A másik 2 teszt in vivő teszt — a Herxheimer és a patkány hashártya anaphylaxis — 2 különböző fajnál mutat orális aktivitást. A Herxheimer-tesztnél szenzibilizált tengerimalacok védve vannak egy antigén aeroszol által kiváltott hörgó'görcs ellen, míg a patkány hashártya anaphylaxis tesztben a felszabadult SRS—A-t közvetlenül mérjük. Ezeknél az in vivő teszteknél az aktív vegyületekkel 300 mg/kg vagy kisebb dózissal érünk el aktivitást.
A vegyületek egy vagy több tesztben mutatnak aktivitást, legszélesebb spektrumúak azok a vegyületek, amelyek mind a négy tesztben mutatnak antiallergiás hatást és ezáltal az akut túlérzékenységi betegségek - beleértve az asztmát is - megelőzésében és gyógykezelésében és a status asthmaticus csillapításában hasznosíthatók. Bizonyos esetekben hasznosak a vegyületek olyan betegségeknél is, amelyeknél prosztaglandin felesleg szabadul fel és légzőszervi stimulálóként is. A vegyületek toxicitása alacsony.
A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixír, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1-10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis-egység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén) 5—50 mg inhalálás esetén és 25—500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0,5-300 mg/kg, előnyösen 0,5—20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve.
A hordozó-, vagy hígítószer lehet szilárd, félig-szilárd vagy folyékony,· amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál.
A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készítményeknél: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitál, mannitol, propilén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, szÚícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj, arachis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin, szirup B. P., metil-cellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaureát, etil-laktát, metil- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-mono-fluor-metán, diklór-tetrafluor-metán. Tablettáknál 65 kenőanyagot is célszerű alkalmazni, hogy megakadályozzuk a por alakú hatóanyag beragadását a tablettázógépbe és megkötődését a festékekben. Ilyen célból alumínium-, magnézium- vagy kalcium5 -sztearátot, talkumot vagy ásványolajat lehet használni.
A találmányt a következő példák illusztrálják:
1. példa
4’-Klór-5 -etil-2-hidroxibenzofenon
267 g alumínium-kloridot több mint 30 percig 15 részletekben hozzáadunk 122,1 g 4-etil-fenil és 140 ml 4-klórbenzoil-klorid 800 ml száraz 1,1,2,2-tetraklóretános kevert oldatához. Az elegyet 22 órán keresztül keverés közben 105 °C-ra melegítjük és lehűtés után 600 g jég és koncentrált 20 sósav elegyét adjuk lassan hozzá. Élénk reakció játszódik le és kis anyag veszendőbe megy. A maradék anyagot elválasztjuk, a vizes frakciókat kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és sötét ola25 jat kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk, így két fő frakciót kapunk: B (17,4g) 150—160 °C, 0,3 Hgmm, C (110,8 g), 160-168 °C, 0,3 Hgmm.
A cím szerinti vegyületet —20°C-ra való hűtés 30 hatására kikristályosítjuk, majd n-hexánból átkris· tályosítjuk 0 °C-on, sárga kristályos szilárd termé két kapunk, amely 35—38 °C-on olvad.
Mikroanalízis: C15H13C1O2 számított: C =69,1%,
Q = 13,6%, talált: C = 69,0%,
Cl = 13,9%.
2. példa
4-Etil-4’-fluor-2-hidroxibenzofenon
24,4 g 3-etilfenolt és 34,9 g 4-fluorbenzoil-kloridot a 2. példában leírt módon reagáltatunk egymással és 3 fő frakciót kapunk: B (11,4 g) 126-129 °C. 0,07 Hgmm, C (7,9 g), 129-132 °C, 0,06 Hgmm, D (5,9 g), 132-150 °C, 0,06 Hgmm, a 50 kívánt izomernek mindegyik frakció a 80%-át tartalmazza. 4g B terméket izolálunk preparatív rétegkromatográfia segítségével és 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 44 48 °C-on olvad.
3. példa
2-Hidroxi-3-etiI-benzofenon
44,67 g cím szerinti vegyületet kapunk 172 g (2,2 mól) benzolból és 63,15 g (0,34 mól) 2-hidroxi-3-etil-benzoésav-kloridból. A vegyület fonáspontja 123-126 °C/0,14 Hgmm, q32 = 1,6081, rmax. (film) 1630 cm-1. Az 1. példában leírt módszerrel ugyanezt a vegyületet kapjuk.
képletre:
H =5,0%,
H = 5,0%,
4. példa
2’,4’-Diklór-3-etil-2-hidroxibenzofenon
26,7 g alumínium-kloridot részletekben hozzá- 5 adunk 12,2 g 2-etil-fenol és 23,1 g 2,4-dildórbenzofl-klorid 100 ml 1,1,2,2-tetraldóretánnal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 21 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az oldatot 100 ml koncentrált sósavra öntjük és 200 g jéggel 10 hűtjük. A szerves frakciókat elválasztjuk és egyesítjük két további, a vizes frakció kloroformos mosásával kapott résszel, majd ezt kétszer mossuk 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, magnézium-szulfát-monohidrát fölött szárítjuk és bepárlás után 15 30 g sötét viszkózus olajat kapunk. Az olajat vákuumban desztilláljuk, az első frakció (156—172 °C 0,06 Hgmm-nél) a kívánt tennék 85%-át tartalmazza. Vasklorid oldattal bíboi-piros színt kapunk, amely az o-hidroxiketon jelenlétét jelzi. A ketont 20 szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, η22 = 1,6163. A 4. példában leírt módszerrel ugyanezt a vegyületet kapjuk.
5. példa
4-Etil-3’-fluor-2-hídroxíbenzofenon
12,2 g 3-etilfenolból, 17,5 g 3-fluorbenzoil-klo- 30 ridból és 26,7 g alumínium-ldoridból 75 ml 1,1,2,2-tetraldóretánban az 1. példában említett feltételek mellett a cím szerinti vegyületet kapjuk, a különbség csak az, hogy 105 eC helyett visszafolyatási hőmérsékleten dolgozunk. A terméket szilikagél 35 oszlopon történő kromatográfiás úton tisztítjuk. Op.: 0-20°C, η22 = 1,5692.
6. példa 40
1,35 g (0,0077 mól) 4-klór-benzoilkloridot csöppenként hozzáadunk 0,86 g (0,0070 mól) 4-etilfenol 2,5 N 5,6 ml vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatához. Az elegyet 15 percig élénken ráz- 45 zuk, amíg világos barna termék válik ki. Az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk, a szilárd terméket leszűrjük, 3 x 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szilárd anyagot n-hexánból kétszer átkristályosítjuk és így halvány barna 4-etiifenil-4-klórbenzoát kristályokat 50 kapunk. Op.: 66,5—67 °C.
2,6 g fenti észtert 1,33 g alumínium-kloriddal melegítünk 6 órán keresztül 125 °C-on tetraklóretánban. 6 óra után mintát veszünk, amelyet híg sósavhoz adunk és a szerves anyagot kloroformba 55 extraháljuk. Gázkromatográfiás módszerrel az oldatban nem sikerült észtemyomokat kimutatni és egy eredeti mintával összehasonlítva az anyag 4-klór-5-etil-2-hidroxibenzofenonnak bizonyult.
Hasonlóan állítottuk elő a következő anyagokat: go
-Etil-2-hidroxi-4’-metilbenzofenon, op.: 49-51 °C és
4’-klór-3,5-dietil-2-hidroxibenzofenon, fp.: 188 °C 1,4 Hgmm-nél. 65
7. példa
2-Benzoiloxi-5-etil-4’-klórbenzofenon g (0,019 mól) 2-hidroxi-5-etil-4’-klórbenzofenont 7,5 g (0,187 mól) nátrium-hidroxid és 75 ml víz oldatában intenzíven keverünk és 5 percig benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet körülbelül 50°C-ra emelkedik. Az elegyet 1,5 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd éterrel extraháljuk, az étert telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, bepároljuk és a terméket n-hexánból átkristályosítjuk és így a kívánt termék fehér kristályait kapjuk. Op.: 79-81 °C.
8. példa
2-Acetoxi-4’-klór-5-etil-benzofenon g 2-hidroxi-5-etil-4’-klórbenzofenont 10 ml acetanhidridben és 1 ml ecetsavban 3,5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt és utána hagyjuk lehűlni. Az elegyet híg nátrium-hidroxid oldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformot 50 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a kapott olajat desztilláljuk. Fp.: 160—165 °C 3,5 Hgmm-nél. A kapott termék súlya 2,3 g.
9. példa
5-Etil-2-hidroxi-4’-trifluormetil-benzofenon
0,6 g (0,004 mól) alumínium-kloridot 2 ml diklórmetánban keverünk, majd 1 g (0,0048 mól)
4- trifluormetil-benzoil-kloriddal kezeljük jeges hűtés közben, majd 0,6 g (0,0044 mól) 4-etilanizolt adunk hozzá 1 ml diklórmetánban. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük éjjelen át, majd jég és koncentrált sósav elegyébe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 100 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 1,2 g
5- etil-3-metoxi-4’-trifluormetil-benzofenont kapunk sárga olaj formájában. Utóbbit 27,5 ml 55%-os vizes hidrogén-bromidban melegítjük 110—120°C-on 5 óra hosszat. A terméket bepároljuk, hogy a kívánt terméket kapjuk.
10. példa
-Etil-2-hidroxi-3’-karboxiés 3’-karbometoxi-benzofenon
39,9 g (0,3 mól) alumínium4doridot 133 ml diklórmetánban keverünk, majd jeges hűtés közben 59,5 g (0,3 mól) 3-karbometoxi-benzoilkloridot adunk hozzá 0,5 óráig. A kevert, hűtött oldatot
40,8 g (0,3 mól) 4-etilanizol 70 ml dildórmetánnal készített oldatához adjuk, az elegyet éjjelen át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a 15. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 5-etil-2-metoxi-3’-karbometoxi-benzofenont kapunk. Utóbbit 500 ml 55%-os vizes hidrogénbromiddal melegítjük 110—120°C-on 5 óra hosszat. Az elegyet szárazra pároljuk és így 5-etil-2-hidroxi-3’-karboxi-benzofenont kapunk, amelyet mikroanalízissel határozunk meg. Utóbbi karbonsavat 500 ml 5 ml koncentrált kénsavat tartalmazó metanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt éjjelen át. 1 liter vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát oldattal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és így a kívánt észtert kapjuk, amelynek szerkezetét mikroanalízissel határozzuk meg.
4’-Klór-5 -etil-2-hidroxib enzofenon hatóanyagból az alábbi 11—14. példa szerint állítunk elő gyógyszerkészítményt. A 4’-klór-5-etil-2-hidroxibenzofenon hatóanyag helyett más hatóanyagot is használhatunk természetesen.
11. példa
Az alábbi komponensekből kemény zselatin kapszulát állítunk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag250
Szárított keményítő200
Magnézium-sztearát10
A komponenseket kemény zselatin kapszulákba helyezzük.
12. példa
A fenti módszert alkalmazzuk, de keményítő helyett mikrokristályos, cellulózt használunk.
13. példa
A tablettákat az alábbi komponensekből állítjuk elő:
Mennyiség (mg/tabletta)
Hatóanyag500
Keményítő100
Magnézium-sztearát7
Amberlit XE885
A keményítőt és a hatóanyagot összekeverjük és annyi vizet adunk hozzá, hogy egyenletes diszperziót kapjunk. Az elegyet ezután nedvesen szitáljuk és szárítjuk, szárítás után az anyagot ismét szitáljuk és a magnéziumsztearátot valamint az amberlit gyantát hozzáadjuk. Végül az elegyet tablettákká préseljük.
14. példa
További tabletta összetétel az alábbi:
Mennyiség (mg/tabletta)
Hatóanyag250
Mikrokristályos cellulóz400
Szilícium-dioxid (füstölt)10
Sztearinsav5
A komponenseket összekeveqük és tablettává sajtoljuk.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az I általános képletű vegyületek- aholR1, R2 és R3 hidrogénatom vagy etil-csoport, mimellett a három szubsztituens közül legalább az egyik etil-csoport,Ar a 2-, 3- vagy 4-helyzetben 1—2 klór- vagy fluoratommal, metil-, karboxi-, -COOR5 vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, ahol Rs 1—4 szénatomos alkil-csoport, Y oxigénatomZ hidrogénatom vagy —COR6 csoport, ahol R61-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R1 etil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és Y és Z jelentése a fenti, akkor Ar 2,4- vagy 3,4-diklórfenil-csoporttól és 2vagy 3-klórfenil- vagy 4-fluorfenil-csoporttól eltérő jelentésű — előállítására, -azzal jellemezve, hogy valamely ACOX általános képletű karbonsavat vagy származékát — ahol X jelentése hidroxil-csoport, vagy halogénatom és A jelentése a II általános képletű csoport, ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti, vagy Ar csoport — ahol Ar jelentése a fenti — Friedel-Crafts acilezési feltételek között Lewis-sav jelenlétében, valamely ArH általános képletű vegyülettel, vagy a III általános vegyülettel — ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a Lewis-savként alumínium-halogenidet használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű hatóanyagot — ahol R1, R1, R3, Z, Y és Ar jelentése az1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfő gadható hordozóanyaggal keveijük össze és gyógyászati készítménnyé kikészítjük.2 ábraoldalA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója814083 — Zrínyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15805/75A GB1549171A (en) | 1975-04-17 | 1975-04-17 | Pharmaceutical formulations containing hydrocy bezophenonederivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176276B true HU176276B (en) | 1981-01-28 |
Family
ID=10065798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76LI288A HU176276B (en) | 1975-04-17 | 1976-04-16 | Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51128950A (hu) |
| AR (1) | AR217399A1 (hu) |
| AT (2) | AT347430B (hu) |
| AU (1) | AU502015B2 (hu) |
| BE (1) | BE840826A (hu) |
| BG (1) | BG33275A3 (hu) |
| CA (1) | CA1055041A (hu) |
| CH (1) | CH617654A5 (hu) |
| CS (1) | CS196305B2 (hu) |
| DD (1) | DD123596A5 (hu) |
| DE (2) | DE2546738C2 (hu) |
| DK (1) | DK146476A (hu) |
| EG (1) | EG12255A (hu) |
| ES (1) | ES446993A1 (hu) |
| FI (1) | FI68609C (hu) |
| FR (1) | FR2307524A1 (hu) |
| GB (1) | GB1549171A (hu) |
| GR (1) | GR59849B (hu) |
| HU (1) | HU176276B (hu) |
| IE (1) | IE42968B1 (hu) |
| IL (1) | IL49280A (hu) |
| LU (1) | LU74773A1 (hu) |
| MX (1) | MX3394E (hu) |
| NL (1) | NL7604164A (hu) |
| NO (1) | NO146022C (hu) |
| NZ (1) | NZ180379A (hu) |
| OA (1) | OA05301A (hu) |
| PH (1) | PH11507A (hu) |
| PL (1) | PL103084B1 (hu) |
| PT (1) | PT65015B (hu) |
| RO (1) | RO71258A (hu) |
| SE (1) | SE7604426L (hu) |
| SU (2) | SU644372A3 (hu) |
| YU (1) | YU97176A (hu) |
| ZA (1) | ZA761737B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377202A2 (fr) * | 1977-01-12 | 1978-08-11 | Pharmascience Lab | Compositions pharmaceutiques contenant de l'hexahydroxy-2,3,4,3',4',5'-benzophenone |
| JPS6197240A (ja) * | 1984-10-16 | 1986-05-15 | Sankyo Kasei Kk | ポリハイドロキシベンゾフエノンの製造法 |
| GB8603578D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Ici Plc | Aromatic ketone |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2649975B1 (fr) * | 1989-07-19 | 1991-11-22 | Inst Nat Rech Chimique | Nouveaux derives acetyleniques, leur procede de preparation, nouveaux polymeres acetyleniques et leurs applications |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| ATE307795T1 (de) * | 1992-04-22 | 2005-11-15 | Ligand Pharm Inc | Verbindungen mit retinoid x rezeptorselektivität |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| WO1994015901A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| GB9620202D0 (en) * | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
| GB2446397A (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Gharda Chemicals Ltd | Improved processes for the production of poly(ether ketone) - PEK - and its monomer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060855A (en) * | 1963-09-20 | 1967-03-08 | Ici Ltd | Substituted aromatic ketones |
| CH510395A (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von 2-Hydroxybenzophenonen zum antimikrobiellen Ausrüsten bzw. zum Schützen von textilen Materialien gegen schädliche Mikroorganismen |
| CH515871A (de) * | 1969-07-25 | 1971-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Hydroxy-3,5-tert.butyl-benzophenonen |
-
1975
- 1975-04-17 GB GB15805/75A patent/GB1549171A/en not_active Expired
- 1975-10-18 DE DE2546738A patent/DE2546738C2/de not_active Expired
- 1975-10-20 DD DD188946A patent/DD123596A5/xx unknown
-
1976
- 1976-03-19 IE IE586/76A patent/IE42968B1/en unknown
- 1976-03-22 ZA ZA761737A patent/ZA761737B/xx unknown
- 1976-03-23 GR GR50382A patent/GR59849B/el unknown
- 1976-03-24 IL IL49280A patent/IL49280A/xx unknown
- 1976-03-30 DK DK146476A patent/DK146476A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 NZ NZ180379A patent/NZ180379A/xx unknown
- 1976-04-09 NO NO761233A patent/NO146022C/no unknown
- 1976-04-09 DE DE19762615487 patent/DE2615487A1/de not_active Withdrawn
- 1976-04-12 OA OA55796A patent/OA05301A/xx unknown
- 1976-04-12 AR AR262848A patent/AR217399A1/es active
- 1976-04-12 CH CH459876A patent/CH617654A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-04-13 FI FI760999A patent/FI68609C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-13 CA CA250,199A patent/CA1055041A/en not_active Expired
- 1976-04-13 FR FR7610788A patent/FR2307524A1/fr active Granted
- 1976-04-13 RO RO7685607A patent/RO71258A/ro unknown
- 1976-04-13 ES ES446993A patent/ES446993A1/es not_active Expired
- 1976-04-14 PH PH18332A patent/PH11507A/en unknown
- 1976-04-14 PT PT65015A patent/PT65015B/pt unknown
- 1976-04-14 SE SE7604426A patent/SE7604426L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-14 MX MX000173U patent/MX3394E/es unknown
- 1976-04-14 PL PL1976188773A patent/PL103084B1/pl unknown
- 1976-04-15 LU LU74773A patent/LU74773A1/xx unknown
- 1976-04-15 BE BE6045444A patent/BE840826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-15 AT AT278676A patent/AT347430B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-15 CS CS762506A patent/CS196305B2/cs unknown
- 1976-04-16 YU YU00971/76A patent/YU97176A/xx unknown
- 1976-04-16 SU SU762345332A patent/SU644372A3/ru active
- 1976-04-16 HU HU76LI288A patent/HU176276B/hu unknown
- 1976-04-16 BG BG7632930A patent/BG33275A3/xx unknown
- 1976-04-17 EG EG76217A patent/EG12255A/xx active
- 1976-04-17 JP JP51044159A patent/JPS51128950A/ja active Pending
- 1976-04-20 AU AU13154/76A patent/AU502015B2/en not_active Expired
- 1976-04-20 NL NL7604164A patent/NL7604164A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-08-24 SU SU772514704A patent/SU679133A3/ru active
- 1977-08-25 AT AT617077A patent/AT346829B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| HU176276B (en) | Process for preparing 0-hydroxy-benzophenones and their derivatives with antiallergic activity further pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JP2848375B2 (ja) | ピラゾリル誘導体及びその製造方法 | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US4066782A (en) | Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)phenylacetic acids | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPH09512831A (ja) | ジベンズイミダゾール誘導体 | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| EP0122518A1 (en) | Phenylaminobenzenealkanols and preparation | |
| US4141995A (en) | Ketone derivatives | |
| JPH0222059B2 (hu) | ||
| IE47299B1 (en) | 1,2-benzisoxazoloxyacetic acid and related compounds | |
| US5006549A (en) | Novel 7-aroyl-4-hydroxy-3-methyl-benzofurans as dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| US3699117A (en) | 2-((5'-(3'-and/or 4'-substituted) isoxazolyl) aminoethyl) - 3,4,10 - trioxo-1,2,3,4,4,9,9,10-octahydroanthracenes and related compounds | |
| US4456612A (en) | Benzisoxazole carboxylic acids | |
| CA1144173A (en) | Benzofurancarboxylic acid ester derivatives | |
| US6255498B1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
| US4454136A (en) | Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use | |
| EP0017578B1 (fr) | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments | |
| US4230716A (en) | Treating immediate hypersensitivity conditions with 3,5-disubstituted hydantoin derivatives | |
| US4038413A (en) | Treating iron deficiency anaemia | |
| US4153716A (en) | Oxy, thio, sulfenyl and sulfonyl derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran | |
| EP0019955A1 (en) | Benzofurancarboxylic acid derivatives, their preparation and their inclusion in lipogenesis inhibiting compositions | |
| US4013692A (en) | Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof |