PL105799B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu Download PDF

Info

Publication number
PL105799B1
PL105799B1 PL1976205925A PL20592576A PL105799B1 PL 105799 B1 PL105799 B1 PL 105799B1 PL 1976205925 A PL1976205925 A PL 1976205925A PL 20592576 A PL20592576 A PL 20592576A PL 105799 B1 PL105799 B1 PL 105799B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL1976205925A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL105799B1 publication Critical patent/PL105799B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/76Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych (a-aminoacetylo)benzenu hamuja¬ cych powstawanie z wlókna nierozpuszczalnego skrzepu wlóknikowego.
Powstawanie skrzepów, lub krzepniecie krwi, jest procesem zlozonym, lecz jego koncowe stadium polega na laczeniu sie poszczególnych jednostek fibryny pod katalitycznym wplywem enzymu fibrynoligazy ^czynnika XIIIa). Dopóki skrzep sklada sie z oddzielnych jednostek fibryny, daje sie on latwo rozpuscic w sposób odwracalny w 1% wodnym roztworze kwasu jednochlorooctowego, gdy natomiast skrzep ulegnie calkowitemu usieciowaniu, staje sie on nierozpuszczalny w 1% roztworze kwasu jednochlorooctowego.
Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe pochodne (a-aminoacetylo)benzenu nieoczekiwanie wykazuja zdolnosc hamowania tworzenia sie w pelni uformowanego wlóknika. Zdolnosc ta jest bardzo wazna w fizjologii tworzenia sie wlóknika in vivo, gdyz oznacza ona, ze wlóknik powstaly w obecnosci nowych zwiazków objetych wzorem 1, latwo ulega rozpuszczeniu pod wplywem proteazy, która w sposób naturalny wystepuje we krwi.
Zwiazki o wzorze 1 sa wiec bardzo uzyteczne w przeciwdzialaniu lub ograniczaniu tworzenia sie trwalego wlóknika we krwi zwierzat cieplokrwistych i moga miec zastosowanie w leczeniu chorób miazdzycowych. Celem wynalazku jest umozliwienie wytwarzania tych cennych zwiazków.
Pod wzgledem budowy do zwiazków o wzorze 1 podobny jest zwiazek o wzorze A, opisany jako produkt posredni przez Niederla et al. (J. Org. Chem., 1952,11,1617-1620). Inny podobny zwiazek o wzorze B, zostal omówiony w opisie patentowym St. Zjedn. AP nr 3914286, w którym stwierdza sie, ze zwiazek ten posiada wlasnosc obnizania poziomu tluszczu we krwi. Ani zwiazek A, ani zwiazek B w typowym badaniu, opisanym dalej, nie wykazuje zdolnosci rozpuszczania w 1% roztworze kwasu chlorooctowego skonsolidowanego wlóknika powstalego w obecnosci tego zwiazku w stezeniu do 2000 ppm. Natomiast zwiazki o wzorze 1, których wytwarzanie stanowi przedmiot wynalazku, zdolnosc te wykazuja w stezeniu w zakresie 20—500 ppm.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4-alkoksy X oznacza atom tlenku lub siarki albo bezposrednie wiazanie miedzy2 105 799 pierscieniem benzenowym i podstawnikiem A, który oznacza rodnik Ci_6-alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym a R oznacza grupe hydroksy, aminowa, Ci-8-alkoksy, du(Ci-4-alkilowy)aminowa lub a-(Ci_4-alkoksy)karbonylo—Ci_4-alkiloaminowa. Wzór 1 obejmuje takze powyzsze zwiazki w postaci dopusz¬ czalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami oraz w przypadku, gdy R oznacza grupe hydroksy, w.postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami.
Zwiazki o wzorze 1, w którym A ma inne znaczenia niz symetryczny rodnik Ci _6-alkilenowy, zawieraja atom wegla podstawiony niesymetrycznie i dzieki temu moga byc wyodrebniane zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej; podobnie jest ze zwiazkami o wzorze 1, w którym R jest podstawnikiem zawierajacym wegiel podstawiony nie symetrycznie. Zatem wynalazek obejmuje takze wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 zawierajacych jeden lub wiecej atomów wegla podstawionych asymetrycznie w postaci racemicznej i w posta¬ ciach optycznie czynnych. Przy tym sposoby rozdzielania racenatów na izomery czynne jak i sposoby oznaczania ich wlasnosci biologicznych sa dobrze znane.
Gdy R oznacza grupe Ci _ 8^alkoksy, szczególnie korzystne sa zwlaszcza metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy i n-heksyloksy.
Gdy w podstawniku R wystepuje czlon (Ci_i4-alkoksy)karbonylo korzystny jest zwlaszcza czlon metoksykarbonylo- lub etoksykarbonylo, a jako pelny taki podstawnik R korzystnie oznacza grupe (metoksykar- bonylo)etyloaminowa.
Gdy R oznacza grupe dwu(Ci _4-alkilo)aminowa, korzystnie jest to np. grupa dwuetyloaminowa.
Gdy Y oznacza grupe Ci_4-alkoksy, korzystna jest zwlaszcza grupa metoksy.
Jako korzystne rodniki A wymienia sie zwlaszcza rodnik metylenowy, etylenowy lub propylenowy albo rodniki rozgalezione jak -OH(CH3)- lub -C(CH3)2-.
Jako korzystne dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wymienia sie zwlaszcza chlorowodorki, np. chlorowodorki lub bromowodorki, siarczany, fosforany lub 2-hydroksyetylosul- foniany, lub sole z kwasami karboksylowymi, np. cytryniany, mleczany lub octany. Jako korzystne sole addycyjne z zasadami wymienia sie sole z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, np. sodowe, potasowe, wapniowe lub glinowe, albo sole z zasadami organicznymi dajacymi kation dopuszczalny farmaceutycznie, np. z trójetanoloamina.
Szczególna grupe zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe metylenowa, a takze ich sole addycyjne okreslone wyzej. W tej grupie zwiazków pierwsza korzystna podgrupe stanowia zwiazki, w których wzorze X oznacza tlen, oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków a druga korzystna podgrupe stanowia zwiazki, w których wzorze X oznacza atom siarki oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków.
Inna szczególna grupe zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiazanie miedzy pierscieniem benzenowym i A, oraz wyzej okreslone sole tych zwiazków.
W wyzej okreslonych grupach zwiazków Rmoze miec wyzej podane znaczenie, ale szczególnie korzystnie R oznacza grupe hydroksy, metoksy lub a-(metoksykarbonylo)etyloaminowa. Oprócz tego w kazdej z wyzej okreslonych grup zwiazków, szczególnie korzystna sola zwiazku o wzorze 1 jest na przyklad sól addycyjna z kwasem, np. chlorowodorek.
Konkretne zwiazki o wzorze 1, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, opisano w przytoczonych dalej przykladach, a sposród nich na szczególna uwage zasluguja zwlaszcza kwas 4-(aminoaceiylo)renoksyoclowy, 4-(aminoacetylo)fenoksyoctan metylu, 4-(aminoacetylo)tiofenoksyoctan metylu, 4 noksyoctan metylu, 4-(N-(formylo)aminoacetylo)tiofenoksyoctan metylu 4^N-formylo)aminoacetylo)fenylosul- finylooctan metylu i ester metylowy N- 3-(4-(aminoacetylo)fenylo)propionylo - alaniny, oraz wyzej okreslo¬ ne sole tych zwiazków a zwlaszcza ich sole addycyjne z kwasami.
Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochodnych (a-aminoacetylo)bezenu o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a X, Y, A i R maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina w obojetnym rozpusz¬ czalniku lub rozcienczalniku, w temperaturze w zakresie 20-60°C, a nastepnie tak wytworzony zwiazek poddaje hydrolizie kwasowej w temperaturze w zakresie 40—100°C, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem poddajac go reakcji z kwasem dajacym anion dopuszczalny farmaceutycznie i w przypadku zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksy, zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z zasada poddajac go reakcji z zasada dajaca kation dopuszczalny farmaceutycznie.
Reakcje z szesciometylenoczteroamina prowadzi sie dogodnie stosujac równowaznikowe ilosci obu reagen¬ tów, w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter, tetrahydrofuran czy chloroform w temperaturze pokojowej lub bliskiej.105799 3 Hydrolize kwasowa otrzymanego pólproduktu, to znaczy adduktu zwiazku o wzorze 2 z szesciometylenoc- zteroamina, dogodnie jest prowadzic w oddzielnym etapie, w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w etanolu w temperaturze 40—100°C. Do hydrolizy korzystny jest zwlaszcza kwas chlorowodorowy, a produkt o wzorze 1 dogodnie jest wydzielic z mieszaniny po reakcji jako sól addycyjna z kwasem uzytym do hydrolizy.
Gdy produkt o wzorze 1 zawiera jako podstawnik grupe alkoksy, korzystnie jest prowadzic hydrolize w alkoholu stanowiacym odpowiednik tej grupy, tak aby uniknac wymiany grup estrowych.
Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i mozna je otrzymac znanymi sposobami analogo¬ wymi. Tak np. zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie z odpowiedniego swiazku aromatycznego o wzorze 3 poddajac go reakcji Friedela-Craftsa z halogenkiem haloacylowym, np. z chlorkiem chloroacetylowym, albo z halogenkiem acylowym i nastepnie poddajac tak otrzymany zwiazek bezposredniemu chlorowcowaniu.
Te sposród zwiazków o wzorze 2 w którym Y oznacza grupe Ci _4-alkoksy, wytwarza sie korzystnie przez alkilowanie odpowiedniego 4-hydroksy-3-(Ci-4-alkoksy)acetofenonu a nastepnie bezposrednie chlorowcowanie tak wytworzonego pólproduktu jak opisano w przytoczonych przykladach.
Inhibitujac wlasnosci zwiazków o wzorze 1 powstawania nie rozpuszczalnej flbryny mozna wykazac in vitro, mierzac wplyw testowanego zwiazku na rozpuszczalnosc skrzepu fibrynowego we wspomnianym 1% (wag./obj.) wodnym roztworze kwasu jednochlorooctowego. Skrzep wytwarza sie w wodnym buforowanym roztworze ludzkiego fibrynogenu znaczonego radioaktywnym 125J, z dodatkiem efektywnych fizjologicznie ilosci fibrynoligazy, dodajac do tego roztworu trombine wolowa.
Powyzsze wlasnosci zwiazków o wzorze 1 wykazano takze na królikach, przez podawanie im testowanego zwiazku a nastepnie pomiar rozpuszczalnosci w 1% roztworze kwasu chlorooctowego skrzepów wytworzonych przez rekalcyfikacje próbek krwi królika pobieranych w okreslonych odstepach czasu od podania testowanego zwiazku. Testwykazal, ze zwiazki o wzorze 1 zwiekszaja rozpuszczalnosc skrzepów fibryny przy dawkach 100 mg/kg lub mniejszych. W szczególnosci 4(aminoacetylo)fenoksyoctan metylu wykazuje katywnosc przy podawa¬ niu doustnym i próbki osocza pobrane po 24 godzinach od podania tego zwiazku daja skrzepy fibrynowe rozpuszczalne w 1% wag./obj. roztworze kwasu jednochlorooctowego. Takwiec zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja zdolnosc hamowania tworzenia sie w pelni usieciowanych skrzeplin wlóknika. Na przyklad w przypadku nowotworów, które do swego rozwoju wymagaja siatki fibrynowej, wtargniecia obcych tkanek, rozprzestrzeniania sie lub umiejscawiania przerzutów, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zdolne ograniczyc proces chorobowy, stosowane badz same badz z innymi srodkami, cytotoksycznymi, antymetabolicznymi lub zwiekszajacymi odpornosc immunologiczna. Takie mozliwosci wykorzystania omawia¬ nych zwiazków ilustruje efekt ograniczania rozprzestrzeniania sie i rozwoju nowotworów wywolanych chemicz¬ nie lub przeszczepionych u gryzoni normalnych lub pozbawionych odpornosci, albo efekt ograniczania tworzenia sie lub umiejscawiania nowotworowych zatorów lub przerzutów w uszach królików, którym wstrzyknieto przeszczepialny, dajacy przerzuty nowotwór przy podawaniu samych badanych zwiazków lub lacznie z innymi srodkami o dzialaniu przeciwnowotworowym.
W celu hamowania tworzenia sie nierozpuszczalnych skrzepów wlóknikowych z wlóknika u zwierzat cieplokrwistych zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w zastrzykach lub wlewkach dozylnych/ w dawkach dziennych od 2,5 mg/kg do 25 mg/kg podawanych w odstepach czasu. Zwiazki te moga byc podawane równiez doustnie, przy tym odpowiednia dzienna dawka wynosi od 5 mg/kg do 50 mg/kg. Dla ludzi dawki te odpowiadaja dawce dobowej wynoszacej od 0,2 do 2,0 g w zastrzykach i od 0,4 do 4,0 g przy podawaniu doustnym.
W kazdym przypadku podawanie stosuje sie tak dlugo, jak dlugo istnieje zagrozenie powstania skrzepliny.
Zwiazki o wzorze 1 do zestawiania srodków farmaceutycznych korzystnie stosuje sie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu nizej przytoczone przyklady, w których widma NMR mierzono stosujac roztwory d6—DMSO z czterometylosilanem jako worcem wewnetrznym, temperatura pokojo¬ wa oznacza temperature w zakresie 18-270C, eter naftowy oznacza frakcje wrzaca w zakresie 40-60°C (jesli nie podano inaczej), przytoczone temperatury topnienia zwiazane sa z rozkladem zwiazku, a wydajnosci maja ; charakter jedynie ilustracyjny, to znaczy nie sa to wydajnosci maksymalne do uzyskania.
Przyklad I. Do roztworu 26g kwasu 4-(bromoacetylo)fenoksyoctowego w 150ml chloroformu dodano przy mieszaniu 14 g szesciometylenoczteroaminy, mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym przesaczono. Osad zawieszono w 250 ml etanolu, po czym dodano 50 ml stezonego kwasu solnego mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, a nastepnie przesaczono i przesacz rozcienczono 1500 ml eteru etylowego. Wydzielony osad odsaczono i przemyto mieszanina etanolu i eteru etylowego, otrzymujac chlorowodorek kwasu 4-(aminoacetylo)fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia powyzej ?50°C. NMR: 87,0-7,14, 7,92-8,06 kazdy 2H (protony aromatyczne), 4,5 (2H, NH3CH2CO) i 4,81 (2H, -OCH2 • COOH).4 105 799 Przyklad II. Do roztworu 7,6 g 4-(chloroacetylo)-fenoksyoctanu metylu w 100 ml chlorku metyleno dodano podczas mieszania 4,5 g szesciometylenoczteroaminy i mieszano jeszcze przez 3 dni w temp. pokojowej.
Nastepnie odsaczono 9,0 g wytworzonego osadu, który przez 60 godzin, w temp. pokojowej mieszano w 60 ml metanolu i 30 ml stezonego kwasu solnego, po czym odsaczono osad (5,1 g). Osad ten rozpuszczono w 100 ml zimnego metanolu, przesaczono i odparowano do obj. 30 ml. Po schlodzeniu wytracil sie chlorowodorek 4-(aminoacetylo)fenoksyoctanu metylu (2,0 g), którego temperatura topnienia wynosila 202-204°C. Z cieczy macierzystej mozna bylo odzyskac dodatkowe ilosci tego produktu.
Przyklady Ul—IV. Postepujac podobnie jak w przykladzie I, otrzymano chlorowodorek kwasu 4-[4-(aminoacetylo)fenylo]-propionowego o t.t. 208°C, wyd. 32% (przyklad III) z wyjsciowego kwasu 3-[4-(chlo- roacetylo)fenylo]-propionowego, oraz chlorowodorek kwasu 2-[4-(aminoacetylo)fenoksypropionowego t.t. 188—190°C, wyd. 26% (przykl. IV) z kwasu 2-[4-(chloroacetylo)fenoksy]-2-metylopropionowego.
Wyjsciowy kwas 3-[4-(chloroacetylo)fenylo]propionowy otrzymano nastepujaco: Roztwór 50 g kwasu 3-fenylopropionowego w 200 ml dwuchlorku etylenu dodano w temp. pokojowej w ciagu godziny do mieszaniny, podczas mieszania, skladajacej sie z 37,7 g chlorku chloroacetylowego i 48,9 g chlorku glinu w 550 ml dwuchlorku etylenu. Calosc mieszano jeszcze przez godzine, po czym ostroznie wylano na mieszanine 2 kg lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego. Po 16-godzinnym mieszaniu odsaczono surowy produkt, który po przekrystalizowaniu stanowil kwas 3-[4-(chloroacetylo)-fenylo]propionowy o t.t. 151-153°C.
Podobnie otrzymano kwas 2-[4-(chloroacetylo)-fenoksy]propionowy w postaci substangi stalej, która na podstawie mikroanalizy posiadala zadowalajace wlasnosci.
Przyklad V—XVIII. Postepujac jak w przykladzie II, otrzymano dalsze zwiazki o wzorze 1 (zestawio¬ ne w ponizszej tablicy) w postaci chlorowodorków z wydajnosciami 23—48%. Jako zwiazki wyjsciowe stosowano odpowiednie a-chloro- lub a-bromo-acetofenony o wzorze 2(Q = Cl lub Br), stosujac w etapie hydrolizy odpowiedni alkohol jako rozpuszczalnik.
Przyklad V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII Y H H CH30 H H H H H H H H H H H X 0 O 0 0 0 bezp. wiazanie ? 1 O 0 l> bezp. wiazanie O O S A -CH2 »» >» »» » -CH2 -(CH2)2 -C(CH3)2- -CHCH3- -(CHa)3- -(CH2)2- -CH2- -CHCH3- -CH2- R izopropoksy n-heksyloksy CH3O C^O n-butoksy C2HsO CH3O C2H50 C2H50 CH30 -NHCHCH3-COOCH3 n-propoksy CH30 CH30 Chlorowodorek t.t. (°C) 167-170 122-126 174-175 188-190 172-176 183-185 188 108 109 * 165-169 187-190 194-197 K 161-165 (jednowodny) + Wyodrebniono w postaci higroskopijnej substancji stalej o zadowalajacych wynikach mikroanali¬ zy: znaleziono: C53,l H 6,2 N4,8% C53,4 H6,3 N4,8% wymagane (+1/4 mola H2O) • Wyodrebniono w postaci hygroskopijnej substancji stalej o zadowalajacych wynikach mikro¬ analizy: znaleziono: C 50,0 H5,9 N4,9% wymagane (-1-3/4 molaHaO) C50,2 H6,1 N 4,9 Wymagane pochodneu-bromo*lub a-chloro-acetofenonu mozna otrzymac nastepujaco: Ester izopropylowy kwasu 4-(bromoacetylo)fenoksyoctowego 17,0g weglanu potasowego dodano do roztworu 24,0 g estru izopropylowego kwasu bromooctowego i 17,7 g 4-hydroksyacetofenonu w 200 ml acetonu.
Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym oziebiono i przesaczono.
Przesacz odparowano do konsystencji oleju i rozpuszczono w 150 ml eteru. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy po 30 ml roztworu wodoroweglanu sodowego i 2 razy po 30 ml wody, po czym osuszono i odparowano. Oleista pozostalosc poddano destylacji, otrzymujac ester izopropylowy kwasu 4-acetylofenoksyoctowego. IR: piki przy 1750 i 1670 cm"1.105799 5 Do roztworu 17,6 estru izopropylowego kwasu 4-acetylofenoksyoctowego w 200 ml benzenu wkroplono przy mieszaniu, w ciagu 30 minut, 12 g bromu. Otrzymany roztwór mieszano dalej przez 15 minut, po czym odparowano. Pozostalosc poddano krystalizacji z mieszaniny eteru i heksanu, otrzymujac ester izopropylowy kwasu 4—(bromoacetylo)fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 60—61 °C.
Ester metylowy kwasu 2-metoksy-4-(bromoacetylo)fenoksyoctowego Ester metylowy kwasu bromooctowego poddano reakcji z 2-metoksy4-acetylofenolem, otrzymujac ester metylowy kwasu 2-metoksy4-acetylofenoksyoctowego w taki sam sposób, jakiego uzyto do wytworzenia estru izopropylowego kwasu 4-acetylofenoksyoctowego.
Nastepnie do roztworu 12,8 g estru metylowego kwasu 2-metoksy4-acetylofenoksyoctowego w mieszani¬ nie 150 ml octanu metylu i 150 ml chloroformu dodano 23,9 g bromku miedziowego. Otrzymana mieszanine mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do zasadniczo calkowitego wydzielenia sie bromku miedziawe- go. Mieszanine oziebiono i przesaczono po czym przesacz przemyto 3 razy po 30 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osuszono i odparowano. Pozostalosc poddano chromatografii na krzemionce, otrzymujac ester metylowy kwasu 2-metoksy4-(bromoacetylo)-fenoksy-octowego o temperaturze topnienia 105—107°C.
Ester n-heksylowy kwasu 4-(bromoacetylo)fenoksyoctowego Mieszanine 20,0 g kwasu 4-acetylofenoksyoctowego, 10,5 g n-heksanolu i 2 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go w 100 ml benzenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 6 godzin przy uzyciu oddzielacza wody.
Nastepnie mieszanine odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml n-pentanu. Otrzymany roztwór przemy¬ to 3 razy po 30 ml wody, 1 raz 50 ml roztworu wodoroweglanu sodowego i 1 raz 50 ml wody. Nastepnie roztwór odparowano i pozostalosc poddano chromatografii na tlenku glinowym, otrzymujac ester n-heksylowy kwasu 4-acetylofenoksyoctowego. IR: piki przy 1 760 i 1 680 cirT1.
Ester metylowy kwasu 3-[4-chloroacetylo)fenylo]propionowego.
Mieszanine 50 g kwasu 3-fenylopropionowego, 250 ml metanolu i 12 ml stez. kwasu siarkowego przez 12 godzin utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowano nadmiar metanolu pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc dodano do nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu (100 ml) z lodem (400 g) i uregulowano pH do wartosci 9 przez dodanie dalszych ilosci roztworu wodoroweglanu. Mieszanine ekstrahowano eterem (5 X 100 ml), ekstrakty polaczono, przemyto solanka (2 X 50 ml), wysuszono i odparowa¬ no. Otrzymano w postaci oleju 3-fenylopropionian metylu, który w widmie IR wykazal pik przy 1740 cm"1.
Do mieszaniny zawierajacej 4,1 g tak otrzymanego estru i 113 g chlorku chloroacetylowego w dwusiarczku wegla w temp. 0°C, dodano podczas energicznego mieszania 225 g chlorku glinu i mieszano nadal przez 2 godziny pozwalajac na ogrzanie sie mieszaniny do temp. pokojowej. Nastepnie odparowano dwusiarczek wegla, pozostalosc zas dodano do mieszaniny 500 g lodu i 15 ml stez. kwasu solnego i ekstrahowano najpierw octanem metylu (4 X 200 ml) a nastepnie dwuchlorkiem metylenu (2 X 150 ml). Polaczone ekstrakty przemyto solanka (2 X 100 ml), wysuszono, i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny 2 :1 eteru etylowego i n-pen¬ tanu, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-[4^chloroacetylo)fenylo]propionowego o t.t. 90°C.
Ester etylowy kwasu 2-[4-(bromoacetylo)fenoksy]-2-metylopropionowego.
W temperaturze 35°C zbromowano 10 mM estru etylowego kwasu 2-(4-acetylofenoksy)-2-metylopiopionó- wego w 120 ml chloroformu, przez wkroplenie 10,5 mM bromu w postaci roztworu chloroformowego (20 ml).
Po godzinie mieszanine przesaczono przesacz przemyto woda (2 X 30 ml), wysuszono i odparowano. Otrzymano w postaci oleju 3-[4-(bromoacetylo)fenoksy]-2-metylopropionian etylu, który okazal sie czysty w badaniu chromatografii cienkowarstwowej (na plytkach z krzemionka, eluent : eter : eter naftowy w stos. 50 : 50%).
Ester etylowy kwasu 2-[4-(chloroacetylo)fenoksy]-propionowego W 200 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,26 mola chlorku chloroacetylu, rozpuszczono 0,25 mola 2-fenoksypropionianu etylu, nastepnie przy szybkim mieszaniu oziebiono do 0°C i dodano porcjami w ciagu 30 minut 0,79 mola chlorku glinu. Calosc mieszano przez 16 godzin pozwalajac na ogrzanie sie do temp. pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wylano do 300 g lodu i 15 ml stez. kwasu solnego.
Ekstrakcje przeprowadzono dwuchlorkiem metylenu (5 X 100 ml), ekstrakty przemyto woda (2 X 50 ml) i wysuszono. Po chromatografowaniu na tlenku glinu otrzymano ester etylowy kwasu 2-[4-chloroacetylu)fenok- syjpropionowego w postaci substancji stalej o zadowalajacych wynikach mikroanalizy: znaleziono: C57/7 H5,5 N 13,0% wymagane C57/7 H5,6 N 13,1% Ester metylowy kwasu 4-[4-(chloroacetylo)fenoksy]maslowego Ester metylowy kwasu 4-fenoksymaslowego poddano reakcji z chlorkiem acetylu w sposób podobny do sposobu wyzej opisanego w przypadku kwasu 3-[4(chloroacetylo)fenylo]propionowego, z ta róznica, ze surowy produkt ucierano z benzyna. Otrzymano ester metylowy kwasu 4-[4-(chloroacetylo-fenoksy]maslowego w postaci ciala stalego krystalicznego. Analiza wykonana metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytkach6 105 799 z krzemionka, z uzyciem do elucji ukladu: 50% eteru (50% benzyny, wykazala, ze jest to zwiazek czysty. Temp. topn. 122-124°C.
Ester metylowy kwasu 4-(chloroacetylo)triofenoksyoctowego Do mieszanej zawiesiny 45,2 g chlorku chlorooctowego i 134 g chlorku glinu w 400 ml chlorku metylenu dodano w temp. pokojowej w ciagu 20 minut roztwór 60 g tiofenoksyoctanu metylu w 100 ml chlorku metylenu i calosc mieszano przez noc w temp. pokojowej. Nastepnie mieszanine wylano do 2 kg lodu i 50 ml stez. kwasu solnego i mieszano w temp. pokojowej przez godzine. Warstwe chlorku etylenu oddzielono, wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni. Pozostalosc krystalizowano z metanolu otrzymujac 4-(chloroacetylo)tiofenoksyoctan metylu (60,1 g) t.t. 61-63°C.
Przyklad XIX. Podobnie jak opisano w przykl. II, zastepujac stez. kwas solny 50% wodnym kwasem siarkowym, otrzymano siarczan 4-(aminoacetylo)fenoksyoctowy (wyd. 38%) o t.t. 125-128°C.
Przyklad XX—XXI. Podobnie jak opisano wprzyk.II, wychodzac odpowiednio zN,N-dwuetylo4- -Cchloroacetylo)fenoksyacetamidu lub NJl-dwuetylo-2-metoksy-4-(bromoacetylo)-fenoksyacetamidu, otrzymano chlorowodorek N,N-dwuetylo-4-(aminoacetylo)fenoksyacetamidu o t.t. 78—80°C (przykl. XX) i chlorowodorek I N,N-dwuetylo-2-metoksy4-(aminoacetylo)-fenoksyrcetamidu o t.t. 113—116°C (przykl XXI).
Wyjsciowe 4-(chlorowcoacetylo)fenoksyacetamidy otrzymano nastepujaco: N,N-dwuetylo-4-(cMoroacetylo)fenoksyacetamid 83,3 g chlorku glinowego dodano stopniowo, w ciagu 30 minut, w temperaturze 0°C, do energicznie mieszanego roztworu 51,6 g N,N-dwuetylofenoksyacetamidu i 31,0 g chlorku chloroacetylu w 200 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanine mieszano, pozwalajac osiagnac temperature pokojowa, w ciagu 16 godzin.
Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wlano do mieszaniny 300 g lodu i 15 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine poddano ekstrakcji 5 razy po 100 ml chlorku metylen^po czym ekstrakt przemyto 2 razy po 50 ml wody, osuszono i odparowano. Pozostalosc poddano cliromatografii na tlenku glinowym, otrzymujac NJl-dwuetylo-4-(chloroacetylo)-fenoksyacetamid, o temperaturze topnienia 89—91°C.
NJ4-dwuetylo-2-metoksy4-(bromoacetylo)fenoksyacetamid Poddano reakcji N,N-dwuetylo-2-metoksy4-acetylofenoksyamid z bromkiem miedziowym (podobnie jak w przypadku zwiazku wyjsciowego w przykl. VI) i otrzymano N'N-dwuetylo-2-metoksy4-(bromoacetylo)-fenok- syacetamid o t.t. 101-103°C.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (a-aminoacetylo)benzenu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkoksy, X oznacza atom tlenu lub siarki albo bezposrednie wiazanie miedzy pierscieniem benzenowym i podstawnikiem A, A oznacza rodnik Ci_6-alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a R oznacza grupe hydroksy, aminowa, Ci-8-aloksy, dwu-(Ci^-alkilo)aminowa lub a-(Ci_4- alkoksy)karbonylo-Ci _ 4-alkiloaminowa ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami tych zwiazków, i ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1 w którym R oznacza grupe hydroksy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a X, Y, A i R maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, w tempera¬ turze w zakresie 20—60°C, a nastepnie tak wytworzona sól z szesciometylenoczteroamina poddaje sie hydrolizie kwasowej w temperaturze w zakresie 40—100°C, po czym wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem przez poddanie go reakcji z kwasem dajacym anion dopuszczalny farmaceutycznie i w przypadku zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksy zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z zasada przez poddanie go reakcji z zasada dajaca kation dopuszczalny farmaceutycznie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci alkoholu i kwasu solnego w temperaturze w zakresie 40—100°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, A oznacza rodnik metylenowy a R oznacza grupe metoksy i hydrolize kwasowa prowadzi sie w obecnosci metanolu.105 799 Y H2N.CH2CO— WZÓR 1 Q.CH2CO -~\%— X— A.CO.R WZdR 2 WZdR 3 CH3NH. CH2CO H^-OCH2C02CH WZÓR A NmCO- WZÓR B
PL1976205925A 1975-11-25 1976-11-23 Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu PL105799B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB48402/75A GB1559977A (en) 1975-11-25 1975-11-25 Amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL105799B1 true PL105799B1 (pl) 1979-10-31

Family

ID=10448487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193861A PL105491B1 (pl) 1975-11-25 1976-11-23 Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu
PL1976205925A PL105799B1 (pl) 1975-11-25 1976-11-23 Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193861A PL105491B1 (pl) 1975-11-25 1976-11-23 Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4105790A (pl)
JP (2) JPS5265240A (pl)
AR (1) AR215871A1 (pl)
AT (1) AT348993B (pl)
AU (1) AU503657B2 (pl)
BE (1) BE848707A (pl)
CA (1) CA1068695A (pl)
CH (1) CH624383A5 (pl)
CS (1) CS196333B2 (pl)
DD (1) DD127474A5 (pl)
DE (1) DE2653635C2 (pl)
DK (1) DK531276A (pl)
ES (2) ES453632A1 (pl)
FI (1) FI763399A (pl)
FR (1) FR2332747A1 (pl)
GB (1) GB1559977A (pl)
IE (1) IE44030B1 (pl)
IL (1) IL50904A (pl)
IN (1) IN145003B (pl)
LU (1) LU76251A1 (pl)
NL (1) NL7613081A (pl)
NO (1) NO764012L (pl)
NZ (1) NZ182581A (pl)
PL (2) PL105491B1 (pl)
PT (1) PT65892B (pl)
SE (1) SE7613079L (pl)
SU (1) SU722481A3 (pl)
ZA (1) ZA766696B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02130656U (pl) * 1989-03-31 1990-10-29
JPH028457U (pl) * 1988-07-01 1990-01-19
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
ATE230395T1 (de) 1993-06-25 2003-01-15 Merrell Pharma Inc Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4- diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivat n
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6689898B2 (en) 1998-07-02 2004-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
CN106661139A (zh) * 2014-07-16 2017-05-10 株式会社艾迪科 感光性组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques

Also Published As

Publication number Publication date
CH624383A5 (pl) 1981-07-31
JPS61158922A (ja) 1986-07-18
CA1068695A (en) 1979-12-25
AU1962576A (en) 1978-05-25
SE7613079L (sv) 1977-05-26
FR2332747A1 (fr) 1977-06-24
LU76251A1 (pl) 1977-12-13
IL50904A (en) 1980-02-29
SU722481A3 (ru) 1980-03-15
ZA766696B (en) 1977-10-26
US4105790A (en) 1978-08-08
JPS5265240A (en) 1977-05-30
DE2653635C2 (de) 1986-10-02
NZ182581A (en) 1978-09-20
PL193861A1 (pl) 1978-03-28
NO764012L (pl) 1977-05-26
FI763399A (pl) 1977-05-26
IE44030L (en) 1977-05-25
NL7613081A (nl) 1977-05-27
BE848707A (fr) 1977-05-24
PT65892A (en) 1976-12-01
AT348993B (de) 1979-03-12
JPS6360004B2 (pl) 1988-11-22
IE44030B1 (en) 1981-07-29
IN145003B (pl) 1978-08-12
AU503657B2 (en) 1979-09-13
PL105491B1 (pl) 1979-10-31
FR2332747B1 (pl) 1980-03-14
PT65892B (en) 1978-05-18
GB1559977A (en) 1980-01-30
DD127474A5 (pl) 1977-09-28
JPS6120538B2 (pl) 1986-05-22
DE2653635A1 (de) 1977-06-02
CS196333B2 (en) 1980-03-31
AR215871A1 (es) 1979-11-15
ES453632A1 (es) 1978-03-16
DK531276A (da) 1977-05-26
ES465152A1 (es) 1978-10-01
ATA870976A (de) 1978-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4650812A (en) 4-oxo-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranyloxy alkanoic acid derivatives
US5719168A (en) Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers
EP0947500B1 (en) Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
PL140317B1 (en) Method of obtaining novel acrylamides
EP0124791A1 (en) Aralkanamidophenyl compounds
PL105799B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu
CA1302417C (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US4031246A (en) Aryloxyalkyl diketones
EP0208961A2 (en) Phospholipid analogs useful as paf synthesis inhibitors
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
AU628324B2 (en) Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase -derived metabolites of arachidonic acid
FI67216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
EP0288305B1 (en) Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ethers
US4448729A (en) Leucotriene antagonists
HU192056B (en) Process for production og new tetrasolile derivatives
JPH01305078A (ja) 新規なヘテロアロチノイド誘導体
ES2322906T3 (es) Nuevos derivados fenolicos y agente preventivo/terapeutico antitripanosoma que contiene estos mismos derivados como ingrediente activo.
EP0014493B1 (en) Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds
FR2498183A1 (fr) Nouveaux derives d'acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FI82459B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio)flavener.
JPS6360015B2 (pl)
KR0130757B1 (ko) 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 중간체
CA1209142A (fr) Procede d'obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant