KR0130757B1 - 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 중간체

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KR0130757B1
KR0130757B1 KR1019900008081A KR900008081A KR0130757B1 KR 0130757 B1 KR0130757 B1 KR 0130757B1 KR 1019900008081 A KR1019900008081 A KR 1019900008081A KR 900008081 A KR900008081 A KR 900008081A KR 0130757 B1 KR0130757 B1 KR 0130757B1
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마모투 마쓰모토
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치바타 이치로
다나베세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

내용없음.

Description

비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 중간체.
본 발명은 간 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규한 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
간은 각종 기능을 갖는 중요한 기관으로서, 예를 들면, 각종 물질 대사, 영양소의 저장 등에 관여하지만, 각종 요인, 예를 들면, 바이러스, 약물, 알콜 등에 의해 손상되며, 이에 의해 각종 간 질환, 예를 들면, 급성 간염, 만성 간염, 지방 간 등 및 최종적으로 간경변증이 유발된다. 세포 침윤 및 간 섬유증과 관련이 있는 이러한 만성 간염 및 간경변증이 처치곤란한 질환의 일종임은 알려져 있다.
이러한 간 질환 치료제로서, 대칭 옥타-치환된 비페닐 화합물, 예를 들면, 디메틸 4,4'-디메톡시-5,6,5',6', 비스(메틸렌디옥시)-2,2'-비페닐디카복실레이트(DDB)[참조 : 일본국 공개특허공보 제209582/1985호]가 공지되어 있다.
일본국 공개특허공보 제294677/1987호 및 제88176/1988호에는 하기 일반식의 옥타-치환된 비페닐 유도체가 간 질환, 예를 들면, 만성 또는 급성 간염 치료에 효과가 있다고 기술되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2는 메틸이거나, 두 그룹이 결합하여 O=C를 형성하고,
R1' 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R2'는 저급 알킬 그룹이다.
본 발명자들은 각종 치환된 비페닐 유도체에 대해 집중적으로 연구하여 신규한 헥사- 또는 헵타-치환된 비페닐 유도체가 간 질환에 대해 탁월한 치료 효과와 예방효과를 가짐을 발겨냈다.
본 발명의 목적은 각종 간 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규한 헥사- 또는 헵타-치환된 비페닐 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규한 비페닐 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 활성 성분으로서 신규한 비페닐 유도체를 함유하는 간 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 추가의 목적은 신규한 헥사- 또는 헵타-치환된 비페닐 유도체 제조에 유용한 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다. 하기의 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 상기한 목적 및 기타의 목적과 본 발명의 잇점을 명백하게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 신규한 헥사-또는 헵타-치환된 비페닐 유도체는 일반식이 다음과 같다 :
Figure kpo00002
상기식에서,
R1은 치환되거다 비치환된 아미노카보닐 그룹, 아미노티오카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹 또는 일반식
Figure kpo00003
의 그룹(여기서, Alk1은 저급 알킬렌 그룹이다)이고, R2내지 R7중의 하나 또는 둘은 수소원자이고, 나머지 그룹은 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알콕시 그룹, 페닐(저급)알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 이들의 인접한 두 그룹은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성한다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 비페닐 유도체는 R1이 하이드록시(저급)알킬 그룹 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개를 임의로 갖는 아미노카보닐 그룹; 아미노티오카보닐 그룹 : 저급 알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시카보닐 그룹 시아노 그룹; 또는 4,4-디(저급 알킬)-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴 그룹인 일반식(I )의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R2내지 R4중에서 R2내지 R4중의 하나가 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고 나머지 두 그룹은 저급 알콕시 그룹 또는 페닐(저급)알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 두 그룹이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며, R5와 R6이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고, R7이 수소원자인 일반식( I )의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물들은 하기(i) 내지 (v)의 모든 경우에 있어서, R5와 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고 R7은 수소원자이며,
(i) R2및 R3이 각각 저급 알콕시이거나, 두 그룹이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고, R4가 수소원자인 일반식( I )의 화합물;
(ⅱ) R2가 수소원자이고, R3과 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 일반식( I )의 화합물.
(ⅲ) R2내지 R4가 모두 저급 알콕시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물;
(ⅳ) R2저급 알콕시 그룹이고, R3과 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하거나, R3이 페닐(저급)알콕시 그룹이고 R4가 수소원자인 일반식( I )의 화합물 및
(v) R2가 저급 알콕시 그룹이고, R3이 하이드록시 그룹이고, R4가 수소원자인 일반식( I )의 화합물이다.
본 명세서에서, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 저급 알킬렌 그룹은 각각 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어지는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 및 알킬렌 그룹을 의미 한다.
본 발명의 화합물 가운데서, R1이 치환되거나 비치환된 아미노카보닐 그룹 또는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 비페닐디카복실산 또는 이의 카복실 그룹의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R2내지 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
R8은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹 또는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹이다.
R1이 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 사이클릭 디에스테르 화합물 또는 염을 하기 일반식(V)의 알콜 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서,
Alk2는 저급 알킬렌이고,
Ar1은 아릴렌 그룹이며,
n은 O 또는 1이고,
R2내지 R7은 위에서 정의한 바와 같으며,
R9는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹이다.
R1이 일반식
Figure kpo00006
의 그룹(여기서, Alk1은 위에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(I -a)의 비스(하이드록시 알킬아미드)화합물, 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 분자내 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서,
R2내지 R7및 Alk1은 위에서 정의한 바와 같다.
R1이 시아노 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(I-b)의 비스(카복스아미드)화합물 또는 이의 염을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R2내지 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
또한, R1이 아미노티오카보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물은 R1이 시아노 그룹인 일반식( I )의 화합물 또는 이의 염을 티오카보닐화시킴으로써 제조할 수 있다.
비페닐디카복실산 화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ)의 축합반응은 적합한 용매 속에서 산스캐빈저의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응성 유도체에는 통상적인 반응성 유도체, 예를 들면, 상응하는 산 할라이드, 혼합 산무수물, 활성 에스테르 등이 포함된다. 산 스캐빈저에는, 예를 들면 피리딘, N,N-디알킬아닐린, N-알킬 모르폴린, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염; N,N-디알킬아미노피리딘의 존재 또는 부재하의 트리알킬아민 등이 포함된다. 또한, 유리 비페닐디카복실산 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 축합반응은, 예를 들면, 축합제의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 축합제에는 통상의 축합제, 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등이 포함된다. 상기한 두 축합반응은 통상의 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등) 중에서 냉각온도 내지 실온(예 : 0℃ 내지 20℃)에서 수행한다.
사이클릭 디에스테르 화합물(Ⅳ)과 알콜 화합물(V)의 반응은, 예를 들어, 산 또는 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 또는 용매 없이 통상적인 에스테르 교환 반응으로 수행할 수 있다. 산에는 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 황산, 염산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등이 포함되고, 염기에는 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 등이 포함된다. 용매에는 저급 알콜, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등이 포함된다. 반응은 온화한 또는 가열 온도에서, 바람직하게는 30 내지 80℃에서 수행할 수 있다.
비스(하이드록시알질아미드) 화합물( I -a) 또는 이의 반응성 유도체의 분자내 폐환반응은 할로겐화제의 존재 또는 부재하에 적합한 용매 속에서 또는 용매 없이 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 할로겐화제에는 통상적인 제제, 예를 들면, 염화티오닐, 오염화인, 옥시염화인 등이 포함된다. 용매에는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등이 포함된다. 반응응 바람직하게는 냉각온도 내지 실온(예 : -20℃ 내지 20℃)에서 진행된다.
비스(카복스아미드) 화합물(I -b)의 탈수반응은 탈수제의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 탈수제에는 통상적인 제제, 예를 들어, 옥시염화인, 염화티오닐, 오염화인, 벤젠설폰산, 염화알루미늄 등이 포함된다. 반응응 용매를 사용하지 않거나 적합한 용매(예 : 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포함아미드, 피리딘 등) 중에서 바람직하게는 가열(예 : 60℃ 내지 100℃에서)하에 수행할 수 있다.
R1이 시아노 그룹인 일반식(I)의 화합물의 티오카보닐화는 화합물을 적합한 용매 속에서 산 스캐빈저의 존재 또는 부재하에 티오카보닐화제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 티오카보닐화제에는, 예를 들면, 황화수소 기체, 오염화인, p-메톡시페닐티오노포스핀 설파이드의 이량체 등과 같은 모든 통상적인 제제가 포함된다. 산 스캐빈저에는 위에서 언급한 바와 같은 물질이 포함된다. 용매에는 바람직하게는 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 반응은 바람직하게는 실온 내지 가열온도(예 : 20℃ 내지 100℃)에서 진행된다.
또한, R2내지 R7중이 하나가 페닐(저급) 알콕시 그룹(예 : 벤질 그룹)인 일반식(I)의 화합물은 상기 그룹이 하이드록시 그룹인 일반식(I)의 상용하는 환원 생성물로 전환시킬 수 있다. 환원을 통상적인 방법으로, 예를 들면, 수소 기체 스트림 중에서 적합한 촉매(예 : Pd/C)의 존재하에 촉매 수소화함으로써 수행할 수 있다. 용매에는 통상적인 용매(예 : 저급 알칸올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)가 포함된다. 반응은 바람직하게는 대기압하에 실온 내지 가열온도(예 : 10℃ 내지 50℃)에서 진행된다.
상기 반응에 있어서, 출발 화합물은 이들이 있는 상태대로 또는 이의 염 형태로 사용할 수 있다. 예를 들면, 일반식(Ⅱ), (Ⅴ) 및 (I-a)의 출발 화합물, 및 하이드록시 그룹을 갖는 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (1 -b)의 출발 화합물은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염 형태로 사용할 수 있고, 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 무기 또는 유기산 부가염 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 신규한 것이며, 간 질환의 예방과 치료에 탁월한 특성을 가지고 약제로 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물(I)은 각종 간손상(예 : 간 세포의 변성 및 괴사, 간 섬유증, 지방 정체)에 대해 탁월한 치료, 회복 및 보호효과가 있으며, 만성 간염, 급성, 지방 간, 간 을혈 및 간경변증의 치료 또는 예방 약물로서 유용하다. 예를 들면, 시험 화합물을 마우스에 경구투여하고, 이어서 사염화탄소를 경구 투여한 다음, 혈장 글루타민 피루브상 트랜스 아미나제(GDP), 즉 간 질환 지수의 증가를 측정한다. 결과로서, 본 발명의 목적화합물(I)인 디메틸 5,6-메틸렌디옥시-4'-메톡시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비스페닐티카복실레이트 및 N,N,N',N'-테트라에틸-5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2-비페닐비스카복스아미드는 100mg/kg의 투여량에서 혈장 GPT 활성의 증가에 대해 90%이상의 억제율을 나타낸다.
본 발명의 혼합물(I)은 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 약물로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 또는 유기 염기 염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예 : 칼슘염 동), 암모늄염(예 : 테트라메필암모늄염, 테트라에틸암모늄염 등)이 포함된다.
본 발명의 화합물(I)은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여한다. 화합물은 통상적인 약제학적 제제 형태로, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제 및 주사액제로 사용할 수 있다.
화합물(1)의 투여량은 환자의 연령, 체중 또는 상태, 질병의 중증도 등에 따라 변할 수 있으나, 일반적으로 0.1 내지 500mg/kg/1일, 바람직하게는 1 내지 300mg/kg/1일 범위이다.
본 발명의 목적 화합물(I)의 제조방법에서 사용되는 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 출발 화합물은 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 2-할로게노벤조산 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(Ⅷ)의 화합물과 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 디할로게노 화합물을 수득하고, 수득된 일반식(Ⅸ)의 화합물, 예를 들면, 구리 분말 또는 요오드화구리(I)등의 존재하게 분자내 폐환반응시킨 다음, 임의로 가수분해시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서,
X는 할로겐 원자이고,
R2내지 R7, Arl, n 및 Alk1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이에 의해 제한되지는 않는다.
(실시예 1)
(1-a) 피페로날(500g) 및 사이클로헥실아민(300g)을 벤젠에 용해시키고, 딘엔 슈타크(Diene Schtrk) 장치를 사용하여 탈수시키면서 당해 혼합물을 약 3시간 동안 환류시킨다. 반응 화합물로부터 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 이소프로필에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 -(3,4-메틸렌디옥시벤)-N-사이클로헥실아민(507g)을 수득한다.
생성물(158g)을 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액에 2.5Mn-부틸리튬(30ml)을 -50℃이하에서 가한 다음, 테트라하이드로푸란중의 요오드(172g) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 물에 붓는다. 침전된 결정을 여과시켜 분리하고, 물로 세척하며 디옥산, 아세트산 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 밤세 정치시켜 둔다. 용매를 혼합물로부터 증류시켜 제거하고, 잔사를 물로 희석시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 세척한 다음, 건조시켜 2-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤즈탈데하이드(118g)를 수득한다. 용접 124 내지 126℃.
(1-b) 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데하이드 디메틸아세탈(59g)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -70℃에서 냉각시키면서 여기에 2.5M n-부틸리튬(8(ml)을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 -50℃이하로 유지하고, 여기에 테트라하이드로푸란 중의 요오드(51.4g) 용액을 -50℃ 이하에서 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 유지시키고 수성 아세트산을 가하여 용액의 pH를 2로 조절한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 용매를 반응 혼합물로부터 증류시켜 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액올 세척하고 건조시키며, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-요오도-4,5-디메톡시벤즈알데하이드(43g)를 수득한다. 용접 139 내지 141℃.
(2-a) 디옥산(400ml)중의 (1-a)에서 수득한 생성물(15g) 용액 및 레조르시놀(7.8g)을 0.2N 아세테이트 완충액(200ml)에 가하고, 여기에 아염소산나트륨(5.9g)을 교반시키면서 점차적으로 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 혼합물의 pH를 진한 염산로 pH 1로 조절하고, 침전된 결정을 여과시켜 분리하고, 세척한 다음, 건조시켜 2-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤조산(14g)을 수득한다.
상기 생성물(13g), 티오닐 클로라이드(16ml) 및 피리딘(0.lml)을 디옥산에 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 추가로 톨루엔으로 공비중류시켜 2-요오드-3,4-메틸렌디옥시벤조산 클로라이드(14.5g)를 수득한다. 융점 69 내지 70℃.
(2-b) (1-b)에서 수득한 생성물(2-a)에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 2-요오도-4, 5-디메톡시벤조산클로라이드를 수득한다. 융점 151 내지 154℃.
(3) 살리실 올코올(22.4g)을 디메틸아세트아미드(150ml)에 용해시키고 여기에 질소 기체 스트림하에서 트리에틸아민 (64.lml)과 4-디메틸아미노피리디엔(100ml)을 가한 다음, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 당해 혼합물에 디메틸아세트아미드(100ml)중의 (2-a)에서 수득한 생성물(62.lg)의 현탁액을 -25℃이하에서 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시키고 반응 온도를 점차적으로 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 더 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 여기에 트리메틸아민(30.7ml)을 적가한 다음, 디메틸아세트아미드(100ml)중의 (2-b)에서 수득한 생성물(52.8g)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물-아세트산의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고, 세척하며, 건조시키고 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 2-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤조산 2-[(2-요오도-4,5-디메톡시페닐)카보닐옥시]벤질 에스테르(89.4g)를 수득한다. 융점 128 내지 130℃.
(4) 디메틸포름아미드(1.5ℓ)중의 구리 분말(413g)의 현탁액을 교반하면서 환류시킨다. 당해 현탁액에 디메틸포름아미드(1,000ml)중의 (3)에서 수득한 생성물(89.5g)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용해되지 않은 물질을 반응 혼합물로부터 여과시켜 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 자사에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세척하며, 건조시키고 감압착에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2'-(2-하이드록시메틸페닐옥시카보닐)-2-비페닐카복실산락톤(53.7g)을 수득한다. 융점 176 내지 179℃.
(5) (4)에서 수득한 생성물(1.5g), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(30ml) 및 황산(lml)을 100℃에서 60시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)와 물(200ml)의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리한다. 유기층을 세척하고, 건조시키며 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 2)]하여 정제하고, 용출액을 감압하에 증류시켜 용매를 제거하며, 잔사를 디에틸 에테르-디이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산 비스(메톡시에틸) 에스테르(900mg)를 무색 결정으로서 수득한다. 융점 59 내지 61℃
(실시예 2)
(1) 2-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드(4.66g), 1,3-프로판디올(9.0g) 및4-디메틸아미노피리딘(50ml)을 테트라하이드로푸란(70ml)과 트리에틸아민(4.2ml)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출한다. 용액을 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 증발 건조시켜 무색 결정(3.84g)을 수득한다. 결정을 테트라하이드로푸란(50ml)과 트리에틸아민(2. 95m1)의 혼합물에 용해시킨다. 광해 용액에 4-디메틸아미노피리딘(50mg)을 가한 다음, -30℃에서 디메틸아세트아미드(50ml)중의 2-요오드-4,5-디메톡시-벤조일 클로라이드(3.5g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부은 다음, 유기층을 분리한다. 유기층을 세척하고, 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에테르로부터 재결정화시켜 2-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤조산 2-[(2-요오도-4,5-디메톡시페닐)카보닐옥시]프로필에스테르(4.82g)을 수득한다. 융점 131 내지 133℃.
(2) (1)에서 수득한 생성물을 실시예 1-(4)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산 트리메틸렌 에스테르(1.8g)를 수득한다. 융접 197 내지 199℃.
(3) (2)에서 수득한 생성물을 실시예 1-(5)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산 비스(메톡시에틸)에 스테를 무색 결정으로서 수득한다.
본 생성물을 실시예 1의 생성물과 동일한 폴리화학적 특성을 지닌다.
실시예 3 내지 11
상응하는 출발 화합물을 실시예 1 또는 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 표1에 예시된 바와 같은 화합물을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
* Bz은 벤질 그룹이다.
(실시예 12)
(1-a) 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2'-(2-하이드록시메틸페닐옥시카보닐)-2-비페닐카복실산 락톤(4g)에 메탄올(100ml) 및 수산화칼륨(4g)의 수용액(50ml)을 가한다. 혼합물을 30본 동안 환류시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 10% 염산을 사용하여 생성된 수용액의 pH를 1로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고 건조시킨 다음, 감압착에서 농축 건조시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르를 사용하여 연마하여 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산(2.84g)을 수득한다. 융점 207 내지 210℃.
(1-b) 5,6-메틸렌디옥시-4',5'디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산 트리메틸렌에스테르를 상기한 방법(1-a)와 동일하게 처리하여 5,6-메틸렌디옥시-4',5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복실산(1.4g)을 수득한다.
당해 생성물의 물리화학적 특성은 실시예(1-a)의 것과 동일하다.
(2) (1-a) 또는 (1-b)에서 수득한 생성물 (1.3g)을 디옥산(10ml)에 용해시킨다. 당해 용액에 티오닐 클로라이드(1.76ml)와 디메틸포름아미드(0.2ml)를 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류시킨 다음, 잔사를 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 디에필아민 하이드로클로라이드(2. 06g), 트리에틸아민(2.8ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부은 다음, 유기층을 분리한다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 디에틸에테르와 헥상의 혼합물로부터 잔사를 재결정화시켜 N, N,N',N'-테트라에틸-5,6-메틸렌디옥시-4'-5'-디메톡시-2,2'-비페닐디카복스아미드(1. 23g)를 무색 결정으로서 수득한다. 융점 148 내지 149℃.
(실시예 13)
(1) 2-요오도-3, 4-메틸렌디옥시벤조산 클로라이드를 실시예 1-(3) 및 1-(4)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5,6-메틸렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2'-(2-하이드록시메틸페닐옥시카보닐)-2-비페닐카복실상 락톤을 수득한다. 융점 249 대지 252℃.
(2) (1)에서 수득한 생성물(4g)을 실시예12-(1-a)에서와 동일한 방법으로 처리하여 5,6-메틸렌디옥시 -5',6' -메필렌디옥시-2,2' -비페닐디카복실산(2.lg)을 수득한다. 융점 253 내 지 255℃.
(3) (2)에서 수득한 생성물(20g)을 디옥산에 현탁시킨다. 여기에 티오닐 클로라이드(20ml)를 가한 다음, 혼합물을 환류시킨다. 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 증류시킨 다음, 잔사를 톨루엔으로 공비 증류시킨 후에 디옥산(200ml)에 용해시킨다. 당해 용액에 진한 수성 암모니아(200ml)를 -20C에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류시킨 다음, 진한 염산을 사용하여 잔사의 pH를 2로 조절한다. 침전된 결정을 과시킴으로써 분리하고, 물로 세척한 다음, 메틸올로부터 재결정화시켜 5,6-메틸렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐디카복스아미드(1lg)를 무색 결정으로서 수득한다. 융점 249 내지 250℃.
(실시예 14 내지 16)
상용한 출발 화합물을 실시예 12 또는 13-(2) 및 -(3)과 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 나타낸 화합물을 수득한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(실시예 17)
N,N'-비스(3-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5,6-메틸렌디옥시-5′,6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐디카복스아미드(3g)를 티오닐 클로라이드(20ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜서 티오닐클로라이드를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 세척하고, 건조한 다음, 증류시켜 용매를 제거하고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜서 5, 6-메틸렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비스(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)비페닐(2g)을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 152 내지 154℃.
(실시예 18)
5,6-메틸렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐디카복스아미드(8g)를 옥시염화인(70ml)중에서 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 빙수에 붓는다. 침전된 결정을 여과시켜서 분리하고 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거하여 5,6-메틸렌디옥시-5′,6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐디카보니트탈(6.5g)을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 213 내지 215℃.
(실시예 19)
5,6-메티렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐디카보니트릴(5g)을 피리딘(100ml)과 디옥산(100ml)의 혼합물에 현탁시키고, 여기에 트리에틸아민(4.7ml)을 가하고 추가로 황화수소 기체를 5시간에 결쳐서 혼합물에 통과시킨다. 반응 용기를 밀봉하고 실온에서 2시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 클로로포름을 사용하여 잔사를 추출한 다음, 추출물에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과시킴으로써 분리하여 5,6-메틸렌디옥시-5',6'-메틸렌디옥시-2,2'-비페닐 비스(티오카복스아미드)(5.5g)를 수득한다. 융점 237 내지 238℃(분해).
(실시예 20)
디메틸5,6-메틸렌디옥시-4'-매톡시-5'-벤질옥시-2,2'-비페닐디카복실레이트(1. 15g)를 테트라 하이드로푸란(50mI)과 메탄올(50ml)에 용해시킨 다음, 용액을 팔라듐-탄소(0.2g)의 존재하에 40psi 수소 기체 대기하에서 16시간 동안 교반한다. 반응시킨 후에, 촉매를 여과시키고, 여액을 감안하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 메탄올로 처리하여 디메틸 5,6-메틸렌디옥시-4'-메톡시-5'-하이드록시-2,2'-비페닐디카복실레이트(0.86g)를 무색 결정으로서 수득한다. 융점 172 내지 173℃.

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염.
    Figure kpo00015
    상기식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 아미노카보닐 그룹, 아미노티오카보닐 그룹, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹, 시아노 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00016
    의 그룹(여기서, Alk1은 저급 알킬렌 그룹이다)이고,
    R2내지 R4중에서 R2및 R4중 하나는 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고, 나머지 2개의 그룹은 저급 알콕시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 두 그룹이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며,
    R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고,
    R7은 수소 원자이며,
    단, R1이 저급 알콕시카보닐 그룹이고, R3및 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 경우, R2는 수소원자가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시(저급)알킬 그룹 및 저급 알킬그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 아미노카보닐 그룹; 아미노티오카보닐 그룹; 저급 알콕시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹; 시아노 그룹; 또는 4,4-디(저급알킬)-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴 그룹이며, 단, R1이 저급 알콕시카보닐 그룹이고, R3및 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 경우, R2는 수소원자가 아닌 화합물.
  3. (삭제)
  4. 제2항에 있어서, R2및 R3이 각각 저급 알콕시이거나 두 그룹이 결합하여 적급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고, R4는 수소원자이며, R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고, R7은 수소원자인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 하이드록시-저급 알킬 그룹 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 아미노카브닐 그룹; 아미노티오카보닐 그룹; 저급 알콕시-저급 알콕시카보닐 그룹 : 시아노 그룹 : 또는 4,4-디(저급 알킬)-4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴 그룹이며, R2가 수소원자이고, R5및 R6이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고, R7이 수소 원자인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R2내지 R4가 모두 저급 알콕시 그룹이고, R5및 R6이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며, R, R7이 수소원자인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R2가 저급 알콕시 그룹이고, R3및 R4는 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하거나, R3은 페닐(저급)알콕시 그룹이고 R4는 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하거나, R3은 페닐(저급)알콕시 그룹이고 R는 수소원자이며, R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며, R7이 수소원자인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 저급 탈족시 그룹이고, R3이 하이드록시 그룹이며, R4가 수소원자이고, R5및 R6이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며, R7이 수소원자인 화합물.
  9. 일반식(Ⅱ)의 비페닐디카복실산 또는 이의 카복실 그룹의 반응성 유도체 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 임의로 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항에 기재한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서,
    R8은 치환되거나 비치환된 아미노카보닐 그룹 또는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹이고,
    R2내지 R4중에서 R2및 R4중 하나는 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고, 나지 2개의 그룹은 저급 알콕시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 두 그룹이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며,
    R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고,
    R7은 수소 원자이며,
    R6은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹 또는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹이고,
    단, R1이 저급 알콕시카보닐 그룹이고, R3및 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 경우, R2는 수소원자가 아니다.
  10. 제9항에 있어서, R8이 하이드록시(저급)알킬 그룹 및 저급 알킬 그룹으로부터 선대된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 아미노 그룹 또는 저급 알콕시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹인 방법.
  11. 일반식(Ⅳ)의 사이클릭 디에스테르 화합물 또는 이의 염을 일반식(V)의 알콜 화합물과 반응시킨 다음, 임의로 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항에 기재한 일반식(I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 그룹이고,
    R2내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    Alk2는 저급 알킬렌 그룹이고,
    Arl은 아릴렌 그룹이며,
    n은 0 또는 1이고,
    R9은 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹이며,
    단, Rl이 저급 알콕시카보닐 그룹이고, R3및 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 경우, R2는 수소원자가 아니다.
  12. 제11항에 있어서, R9가 저급 알콕시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 그룹이고, Ar1이, 1,2-페닐렌 그룹인 방법.
  13. 일반식( I -a)의 비스(하이드록시알킬아미드)화합물, 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 분자내 폐한시킨 다음, 임의로 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항에 기재한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서,
    R1은 일반식
    Figure kpo00020
    의 그룹(여기서, Alk1은 저급 알킬렌 그룹이다)이고,
    R2내지 R2은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Alk1은 위에서 정의한 바와 같다.
  14. 일반식(I -b)의 비페닐비스(카복스아미드)화합물 또는 이의 염을 탈수시키고, 임의로 티오카보닐화시킨 다음, 임의로 생성물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항에 기재한 일반식(I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서,
    R1은 시아노 그룹 도는 아미노티오카보닐 그룹이고,
    R2내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    일반식(Ⅱ)의 비페닐카복실산 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00023
    상기식에서,
    R2내지 R4중에서 R2및 R4중의 하나가 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고 나머지 2개의 그룹은 저급 알콕시그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 2개의 그룹이 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고,
    R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며,
    R7은 수소원자이고,
    단, R3및 R4가 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하는 경우, R2는 수소원자가 아니다.
  15. 일반식(Ⅵ)의 사이클릭 디에스테르 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00024
    상기식에서,
    Alk2는 저급 알킬렌 그룹이고,
    Arl은 아릴렌 그룹이며,
    R2내지 R4중에서 R2및 R4중의 하나가 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고 나머지 2개의 그룹은 저급 알콜시 그룹, 페닐-저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이거나, 2개의 그룹이 결합하여 저급알킬렌디옥시 그룹을 형성하고,
    R5및 R6은 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며,
    R7은 수소원자이고,
    n은 0 또는 1이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5530028A (en) * 1992-11-23 1996-06-25 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
US5344958A (en) * 1992-11-23 1994-09-06 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
US5612341A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Biotech Research Laboratories Brominated hexahydroxybiphenyl derivatives
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60209582A (ja) * 1984-04-04 1985-10-22 Isukura Sangyo Kk Ｄｄｂの合成方法
KR880701233A (ko) * 1986-05-27 1988-07-26 쓰무라 아끼라 새로운 비페닐 유도체와 그의 제조 방법 및 용도
EP0269754B1 (en) * 1986-06-13 1993-11-03 TSUMURA & CO. Novel biphenyl derivatives, process for their preparation, and their use
JPS63192771A (ja) * 1987-02-06 1988-08-10 Isukura Sangyo Kk ２，３，２′，３′−ビス（メチレンジオキシ）ビフエニル化合物、その製造法およびそれを含む肝疾患治療剤

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