JPH0660142B2 - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents
ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用な新規ビフ
ェニル誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。
ェニル誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。
（従来の技術） 肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
従来、このような肝障害の治療剤としては、例えば、ジ
メチル〔４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−
ビス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカ
ルボキシレート〕（ＤＤＢ）等対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
メチル〔４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−
ビス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカ
ルボキシレート〕（ＤＤＢ）等対称型オクタ置換ビフェ
ニル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは鋭意研究の結果、ＤＤＢの如き従来公知の
対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、非対称型
ビフェニル化合物を含む次式のヘキサ又はヘプタ置換ビ
フェニル誘導体が、肝障害に対し優れた治療・予防効果
を奏することを見出した。
対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、非対称型
ビフェニル化合物を含む次式のヘキサ又はヘプタ置換ビ
フェニル誘導体が、肝障害に対し優れた治療・予防効果
を奏することを見出した。
（但し、Ｒ１は、ヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及び
Ｃ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で
置換されていてもよいアミノカルボニル基、アミノチオ
カルボニル基、Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シアノ
基又は式： で示される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一
方が水素原子又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２
つがＣ1-6低級アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコ
キシ基もしくは水酸基であるか又は互いに結合してＣ
1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６
は互いに結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形
成し、Ｒ７は水素原子であり、Alk1はＣ1-6低級アルキ
レン基を表す。） 本発明のビフェニル誘導体の具体例としては、一般式
（Ｉ）においてＲ１がヒドロキシＣ1-6低級アルキル基
及びＣ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の
基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；アミノ
チオカルボニル基；Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シ
アノ基又は４，４−ジＣ1-6低級アルキル−４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル基である化合物をあげること
ができる。
Ｃ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で
置換されていてもよいアミノカルボニル基、アミノチオ
カルボニル基、Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シアノ
基又は式： で示される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一
方が水素原子又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２
つがＣ1-6低級アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコ
キシ基もしくは水酸基であるか又は互いに結合してＣ
1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６
は互いに結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形
成し、Ｒ７は水素原子であり、Alk1はＣ1-6低級アルキ
レン基を表す。） 本発明のビフェニル誘導体の具体例としては、一般式
（Ｉ）においてＲ１がヒドロキシＣ1-6低級アルキル基
及びＣ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の
基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；アミノ
チオカルボニル基；Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シ
アノ基又は４，４−ジＣ1-6低級アルキル−４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル基である化合物をあげること
ができる。
また、更に好ましい化合物は、 Ｒ２及びＲ３がＣ1-6低級アルコキシ基もしくは互い
に結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ４が水素原子であるか； Ｒ２が水素原子であって、Ｒ３及びＲ４が互いに結合
してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成するか； Ｒ２〜Ｒ４が共にＣ1-6低級アルコキシ基であるか； Ｒ２がＣ1-6低級アルコキシ基であって、Ｒ３及びＲ
４が互いに結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を
形成するか又はＲ３がフェニルＣ1-6低級アルコキシ
基、Ｒ４が水素原子であるか； 或いはＲ２がＣ1-6低級アルコキシ基、Ｒ３が水酸
基、Ｒ４が水素原子であり、 かつＲ５及びＲ６が互いに結合してＣ1-6低級アルキレ
ンジオキシ基を形成し、Ｒ７が水素原子である化合物で
ある。
に結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ４が水素原子であるか； Ｒ２が水素原子であって、Ｒ３及びＲ４が互いに結合
してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成するか； Ｒ２〜Ｒ４が共にＣ1-6低級アルコキシ基であるか； Ｒ２がＣ1-6低級アルコキシ基であって、Ｒ３及びＲ
４が互いに結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を
形成するか又はＲ３がフェニルＣ1-6低級アルコキシ
基、Ｒ４が水素原子であるか； 或いはＲ２がＣ1-6低級アルコキシ基、Ｒ３が水酸
基、Ｒ４が水素原子であり、 かつＲ５及びＲ６が互いに結合してＣ1-6低級アルキレ
ンジオキシ基を形成し、Ｒ７が水素原子である化合物で
ある。
ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。
本発明によれば、目的物（Ｉ）の内、Ｒ１がヒドロキシ
Ｃ1-6低級アルキル基及びＣ1-6低級アルキル基から選ば
れる１もしくは２の基で置換されていてもよいアミノカ
ルボニル基又はＣ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基である化
合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物、そのカルボ
キシル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ８−Ｈ （III） （但し、Ｒ８はヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及びＣ
1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で置
換されていてもよいアミノ基又はＣ1-6低級アルコキシ
基で置換されていてもよいＣ1-6低級アルコキシ基を表
す。） で示される化合物又はその塩とを反応させて製造するこ
とができる。
Ｃ1-6低級アルキル基及びＣ1-6低級アルキル基から選ば
れる１もしくは２の基で置換されていてもよいアミノカ
ルボニル基又はＣ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基である化
合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物、そのカルボ
キシル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ８−Ｈ （III） （但し、Ｒ８はヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及びＣ
1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で置
換されていてもよいアミノ基又はＣ1-6低級アルコキシ
基で置換されていてもよいＣ1-6低級アルコキシ基を表
す。） で示される化合物又はその塩とを反応させて製造するこ
とができる。
また、Ｒ１がＣ1-6低級アルコキシ基で置換されていて
もよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基である目的
物（Ｉ）は、一般式 （但し、Alk2はＣ1-6低級アルキレン基、Arlはアリーレ
ン基、ｎは０又は１を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。） で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、一般式 Ｒ９−Ｈ （Ｖ） （但し、Ｒ９はＣ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ基を表す。） で示されるアルコール化合物とを反応させて製造するこ
ともできる。
もよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基である目的
物（Ｉ）は、一般式 （但し、Alk2はＣ1-6低級アルキレン基、Arlはアリーレ
ン基、ｎは０又は１を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。） で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、一般式 Ｒ９−Ｈ （Ｖ） （但し、Ｒ９はＣ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ基を表す。） で示されるアルコール化合物とを反応させて製造するこ
ともできる。
目的物（Ｉ）のうち、Ｒ１が式： （但し、Alk1は前記と同一意味を有する。） で示される基である化合物は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビス（ヒドロキシアルキルアミド）化合物、
その反応性誘導体又はその塩を分子内閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
その反応性誘導体又はその塩を分子内閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
また、Ｒ１がシアノ基又はアミノチオカルボニル基であ
る目的物（Ｉ）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビス（カルボキサミド）化合物又はその塩を
脱水し、所望により硫化して製造することができる。
る目的物（Ｉ）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビス（カルボキサミド）化合物又はその塩を
脱水し、所望により硫化して製造することができる。
ビフェニルジカルボン酸化合物（II）の反応性誘導体と
化合物（III）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤
の存在又は非存在下に実施することができる。当該反応
性誘導体としては、慣用の反応性誘導体、例えば、対応
する酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を、ま
た、脱酸剤としては、例えば、トリアルキルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアニリン、Ｎ−アルキルモルホリン、水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ
金属等をいずれも好適に用いることができる。一方、遊
離のビフェニルジカルボン酸化合物（II）と化合物（II
I）との縮合反応は、例えば、縮合剤の存在又は非存在
下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用いることがで
きる。上記縮合反応はいずれも、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用の溶媒
中、冷却下〜室温付近、例えば０〜２０℃で好適に進行
する。
化合物（III）との縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤
の存在又は非存在下に実施することができる。当該反応
性誘導体としては、慣用の反応性誘導体、例えば、対応
する酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を、ま
た、脱酸剤としては、例えば、トリアルキルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアニリン、Ｎ−アルキルモルホリン、水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ
金属等をいずれも好適に用いることができる。一方、遊
離のビフェニルジカルボン酸化合物（II）と化合物（II
I）との縮合反応は、例えば、縮合剤の存在又は非存在
下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用いることがで
きる。上記縮合反応はいずれも、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用の溶媒
中、冷却下〜室温付近、例えば０〜２０℃で好適に進行
する。
また、環状ジエステル化合物（IV）とアルコール化合物
（Ｖ）との反応は、エステル交換の常法に従い、例え
ば、無溶媒又は適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下で実
施することができる。酸としては、硫酸、塩酸、ギ酸、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の
無機及び有機酸を、一方、塩基としては、水酸化アルカ
リ金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカリ金属
等の有機及び無機塩基を用いることができる。溶媒とし
ては、低級アルカノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等があげられる。当
該反応は、加温〜加熱下、例えば、３０〜８０℃で好適
に進行する。
（Ｖ）との反応は、エステル交換の常法に従い、例え
ば、無溶媒又は適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下で実
施することができる。酸としては、硫酸、塩酸、ギ酸、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の
無機及び有機酸を、一方、塩基としては、水酸化アルカ
リ金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカリ金属
等の有機及び無機塩基を用いることができる。溶媒とし
ては、低級アルカノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等があげられる。当
該反応は、加温〜加熱下、例えば、３０〜８０℃で好適
に進行する。
ビス（ヒドロキシアルキルアミド）化合物(I-a)又はそ
の反応性誘導体の分子内閉環反応は、常法に従い、無溶
媒又は適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下又は非存在
下で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例
えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン
等の慣用のものをいずれも用いることができ、溶媒とし
ては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等があげられる。当該反応は冷却下〜室温付近、例え
ば、−２０〜２０℃で好適に進行する。
の反応性誘導体の分子内閉環反応は、常法に従い、無溶
媒又は適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下又は非存在
下で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例
えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン
等の慣用のものをいずれも用いることができ、溶媒とし
ては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等があげられる。当該反応は冷却下〜室温付近、例え
ば、−２０〜２０℃で好適に進行する。
ビス（カルボキサミド）化合物(I-b)の脱水反応は、脱
水剤の存在下又は非存在下で実施することができる。脱
水剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化
リン、ベンゼンスルホン酸、塩化アルミニウム等の慣用
のものをいずれも用いることができる。反応は無溶媒又
は例えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等の適当な溶媒中のずれでも実施
でき、加熱下、例えば、６０〜１００℃で好適に進行す
る。
水剤の存在下又は非存在下で実施することができる。脱
水剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化
リン、ベンゼンスルホン酸、塩化アルミニウム等の慣用
のものをいずれも用いることができる。反応は無溶媒又
は例えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン等の適当な溶媒中のずれでも実施
でき、加熱下、例えば、６０〜１００℃で好適に進行す
る。
上記反応で得られた生成物の硫化反応は、適当な溶媒
中、脱酸剤の存在下又は非存在下、硫化剤で処理して実
施することができる。硫化剤としては、例えば硫化水素
ガス、五硫化リン、p-メトキシフェニルチオノホスフィ
ンスルフィドの二量体等慣用のものをいずれも好適に用
いることができる。脱酸剤としては、前述のものをいず
れも好適に用いることができ、溶媒としては、ジオキサ
ン、ピリジン等を用いるのが好ましい。当該反応は室温
〜加熱下、例えば２０〜１００℃で好適に進行する。
中、脱酸剤の存在下又は非存在下、硫化剤で処理して実
施することができる。硫化剤としては、例えば硫化水素
ガス、五硫化リン、p-メトキシフェニルチオノホスフィ
ンスルフィドの二量体等慣用のものをいずれも好適に用
いることができる。脱酸剤としては、前述のものをいず
れも好適に用いることができ、溶媒としては、ジオキサ
ン、ピリジン等を用いるのが好ましい。当該反応は室温
〜加熱下、例えば２０〜１００℃で好適に進行する。
また、本発明によれば、R2〜R7のいずれかがフェニルＣ
1-6低級アルコキシ基（例えば、ベンジル基等）である
目的物（Ｉ）は、還元して、当該置換基が水酸基である
目的物（Ｉ）に変換することもできる。当該還元反応
は、常法に従い、例えば、水素気流中、適当な触媒（例
えば、パラジウム−炭素）の存在下、接触水素添加して
実施することができる。溶媒としては、低級アルカノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等慣用の溶媒を用
いることができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温下、
例えば１０〜５０℃で好適に進行する。
1-6低級アルコキシ基（例えば、ベンジル基等）である
目的物（Ｉ）は、還元して、当該置換基が水酸基である
目的物（Ｉ）に変換することもできる。当該還元反応
は、常法に従い、例えば、水素気流中、適当な触媒（例
えば、パラジウム−炭素）の存在下、接触水素添加して
実施することができる。溶媒としては、低級アルカノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等慣用の溶媒を用
いることができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温下、
例えば１０〜５０℃で好適に進行する。
なお、上記各反応において、原料化合物は、そのまま又
は塩のいずれの形でも使用することができる。例えば、
原料化合物（II）、（Ｖ）及び(I-a)並びに水酸基を有
する化合物（III）、（IV）及び(I-b)は、所望により、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
等として、また置換又は非置換アミノ基を有する化合物
（III）は、無機及び有機酸付加塩として反応に供する
こともできる。
は塩のいずれの形でも使用することができる。例えば、
原料化合物（II）、（Ｖ）及び(I-a)並びに水酸基を有
する化合物（III）、（IV）及び(I-b)は、所望により、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
等として、また置換又は非置換アミノ基を有する化合物
（III）は、無機及び有機酸付加塩として反応に供する
こともできる。
本発明の目的物（Ｉ）は新規化合物であり、かつ肝障害
の治療・予防剤として優れた諸特性を具備する有用な医
薬化合物である。具体的には、本発明の目的物（Ｉ）
は、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維
化、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あ
るいは保護効果を発揮し、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪
肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤として用いる
ことができる。例えば、マウスに、検体を経口投与後、
四塩化炭素を経口投与して、肝障害の指標となる血漿グ
ルタミック・ピルビック・トランスアミナーゼ(GPT)活
性の上昇を調べたところ、本発明の目的物（Ｉ）である
５，６−メチレンジオキシ−４′−メトキシ−５′，
６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカル
ボン酸ジメチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラエチル−５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−ジ
メトキシ−２−２′−ビフェニルビスカルボキサミド
は、100mg/kg投与で、血漿GPT活性の上昇を90%以上抑制
した。また、５，６−メチレンジオキシ−５′，６′−
メチレンジオキシ−２，２′−ビス（４，４−ジメチル
−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル
は、１００ｍｇ／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性の上昇を７
９．３％抑制し、５，６−メチレンジオキシ−５′，
６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカル
ボニトリルは、１００ｍｇ／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性
の上昇を６７．５％抑制した。更に、５，６−メチレン
ジオキシ−５′，６′−メチレンジオキシ−２，２′−
ビフェニルビス（チオカルボキサミド）は、１００ｍｇ
／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性の上昇を３５．７％抑制し
た。
の治療・予防剤として優れた諸特性を具備する有用な医
薬化合物である。具体的には、本発明の目的物（Ｉ）
は、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維
化、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あ
るいは保護効果を発揮し、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪
肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤として用いる
ことができる。例えば、マウスに、検体を経口投与後、
四塩化炭素を経口投与して、肝障害の指標となる血漿グ
ルタミック・ピルビック・トランスアミナーゼ(GPT)活
性の上昇を調べたところ、本発明の目的物（Ｉ）である
５，６−メチレンジオキシ−４′−メトキシ−５′，
６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカル
ボン酸ジメチルエステル及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラエチル−５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−ジ
メトキシ−２−２′−ビフェニルビスカルボキサミド
は、100mg/kg投与で、血漿GPT活性の上昇を90%以上抑制
した。また、５，６−メチレンジオキシ−５′，６′−
メチレンジオキシ−２，２′−ビス（４，４−ジメチル
−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル
は、１００ｍｇ／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性の上昇を７
９．３％抑制し、５，６−メチレンジオキシ−５′，
６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカル
ボニトリルは、１００ｍｇ／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性
の上昇を６７．５％抑制した。更に、５，６−メチレン
ジオキシ−５′，６′−メチレンジオキシ−２，２′−
ビフェニルビス（チオカルボキサミド）は、１００ｍｇ
／ｋｇ投与で血漿ＧＰＴ活性の上昇を３５．７％抑制し
た。
本発明の目的物（Ｉ）は遊離の形でも、又その薬理的に
許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。
薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基との
塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩等）、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム
塩、テトラエチルアンモニウム塩等）があげられる。
許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。
薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基との
塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ
ム塩等）、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム
塩、テトラエチルアンモニウム塩等）があげられる。
本発明の目的物（Ｉ）は、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、とりわけ、経口的に投与するのが
好ましく、また、常法により、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用する
ことができる。
することができるが、とりわけ、経口的に投与するのが
好ましく、また、常法により、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用する
ことができる。
本発明の目的物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００mg/kgであり、好ましく
は１〜３００mg/kgである。
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００mg/kgであり、好ましく
は１〜３００mg/kgである。
尚、本発明の原料化合物（II）及び（IV）は、一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はその反応性
誘導体と、一般式 HO-(Arl)n-Alk1-OH （VIII） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させて、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物（IX）を、
例えば銅粉、ヨウ化銅（Ｉ）等の存在下、分子内閉環反
応させ、所望により加水分解して製造することができ
る。
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はその反応性
誘導体と、一般式 HO-(Arl)n-Alk1-OH （VIII） （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させて、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物（IX）を、
例えば銅粉、ヨウ化銅（Ｉ）等の存在下、分子内閉環反
応させ、所望により加水分解して製造することができ
る。
実施例１ (1-a)ピペロナール５００ｇ及びシクロヘキシルアミン
３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタルク装
置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンの
混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを
得る。
３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタルク装
置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンの
混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを
得る。
上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに溶解し、該
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００mlを−５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１１８ｇを得る。
溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウム３００mlを−５０℃
以下で加える。更に、同温でヨウ素１７２ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し、水に注
ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢酸及び水
の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液から溶媒
を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥後
して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベンズア
ルデヒド１１８ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃ (1-b)２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒ
ド・ジメチルアセタール５９ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
８９mlを加える。反応液を−５０℃以下に３０分間保っ
た後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテトラヒドロフラン
溶液を−５０℃以下で滴下する。同温に１５分間保った
後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする。室温で一夜放置
後、反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を更に酢酸エチ
ルから結晶化して、２−ヨード−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド４３ｇを得る。
ド・ジメチルアセタール５９ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム
８９mlを加える。反応液を−５０℃以下に３０分間保っ
た後、反応液にヨウ素５１．４ｇのテトラヒドロフラン
溶液を−５０℃以下で滴下する。同温に１５分間保った
後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２とする。室温で一夜放置
後、反応液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を更に酢酸エチ
ルから結晶化して、２−ヨード−４，５−ジメトキシベ
ンズアルデヒド４３ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃ (2-a)上記(1-a)の生成物１５ｇのジオキサン４００ml溶
液及びレゾルシノール７．８ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２
００mlに加え、更に攪拌下亜塩素酸ナトリウム５．９ｇ
を徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。更に、濃塩酸
でｐＨ１とした後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇ
を得る。
液及びレゾルシノール７．８ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２
００mlに加え、更に攪拌下亜塩素酸ナトリウム５．９ｇ
を徐々に加え、２時間攪拌後、濃縮する。更に、濃塩酸
でｐＨ１とした後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、
２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇ
を得る。
上記生成物１３ｇ、チオニルクロリド１６ml及びピリジ
ン０．１mlをジオキサンに加え、３０分間還流する。反
応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸し
て、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリド１４．５ｇを得る。
ン０．１mlをジオキサンに加え、３０分間還流する。反
応液から溶媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸し
て、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリド１４．５ｇを得る。
Ｍ．ｐ．６９〜７０℃ (2-b)上記(1-b)の生成物を(2-a)と同様に処理して、２
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
Ｍ．ｐ．１５１〜１５４℃ (3)サリチルアルコール２２．４ｇをジメチルアセトア
ミド１５０mlに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルアミ
ン６４．１ml及び４−ジメチルアミノピリジン１００mg
を加え、−３０℃に冷却する。該混合物に攪拌下、(2-
a)の生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミド１００ml
懸濁液を−２５℃以下で滴下する。混合物を同温で３０
分間攪拌後、徐々に室温に戻し、更に５時間攪拌する。
反応後、反応液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
３０．７mlを加え、更に(2-b)の生成物５２．８ｇのジ
メチルアセトアミド１００ml溶液を滴下する。混合物を
室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分
取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣
をトルエンから再結晶することにより、２−ヨード−
３、４−メチレンジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード
−４、５−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベ
ンジルエステル８９．４ｇを得る。
ミド１５０mlに溶解し、窒素ガス気流中トリエチルアミ
ン６４．１ml及び４−ジメチルアミノピリジン１００mg
を加え、−３０℃に冷却する。該混合物に攪拌下、(2-
a)の生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミド１００ml
懸濁液を−２５℃以下で滴下する。混合物を同温で３０
分間攪拌後、徐々に室温に戻し、更に５時間攪拌する。
反応後、反応液を−３０℃に冷却し、トリエチルアミン
３０．７mlを加え、更に(2-b)の生成物５２．８ｇのジ
メチルアセトアミド１００ml溶液を滴下する。混合物を
室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分
取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣
をトルエンから再結晶することにより、２−ヨード−
３、４−メチレンジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード
−４、５−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベ
ンジルエステル８９．４ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃ (4)銅粉４１３ｇのジメチルホルムアミド１．５懸濁
液を攪拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記(3)の生成
物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ml溶液を
３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反応液から
不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶し
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５３．７
ｇを得る。
液を攪拌下、加熱還流する。該懸濁液に上記(3)の生成
物８９．５ｇのジメチルホルムアミド１０００ml溶液を
３時間かけて滴下し、２時間加熱還流する。反応液から
不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗後、不溶物をろ去する。ろ液を洗浄、乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから再結晶し
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン５３．７
ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃ (5)上記(4)の生成物１．５ｇ、エチレングリコールモノ
メチルエーテル３０ml及び硫酸１mlを１１０℃で６０時
間加熱する。反応液を酢酸エチル２００ml及び水２００
mlの混液に注ぎ、有機層を分取する。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム〔溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〕で精製し、溶出
液から溶媒を減圧留去後、残渣をエーテル−イソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶することにより、５、６−
メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′
−ビフェニルジカルボン酸ビス（メトキシエチル）エス
テル９００mgを無色結晶として得る。
メチルエーテル３０ml及び硫酸１mlを１１０℃で６０時
間加熱する。反応液を酢酸エチル２００ml及び水２００
mlの混液に注ぎ、有機層を分取する。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム〔溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〕で精製し、溶出
液から溶媒を減圧留去後、残渣をエーテル−イソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶することにより、５、６−
メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′
−ビフェニルジカルボン酸ビス（メトキシエチル）エス
テル９００mgを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．５９〜６１℃ 実施例２ (1)２−ヨード−３、４−メチレンジオキシベンゾイル
クロリド４．６６ｇ、１，３−プロパンジオール９．０
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５０mgをテトラヒド
ロフラン７０ml及びトリエチルアミン４．２１mlの混液
に溶解し、室温で一夜攪拌する。反応液から溶媒を減圧
留去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄、乾燥
後溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該結晶を
テトラヒドロフラン５０ml及びトリエチルアミン２．９
５mlの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５０
mgを加え、更に、−３０℃で２−ヨード４，５−ジメト
キシベンゾイルクロリド３．５ｇのジメチルアセタミド
５０ml溶液を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌後、水
−酢酸エチル混液に注ぎ、有機層を分取する。該有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルから
再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メチレン
ジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４、５−ジメト
キシフェニル）カルボニルオキシ〕プロピルエステル
４．８２ｇを得る。
クロリド４．６６ｇ、１，３−プロパンジオール９．０
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５０mgをテトラヒド
ロフラン７０ml及びトリエチルアミン４．２１mlの混液
に溶解し、室温で一夜攪拌する。反応液から溶媒を減圧
留去し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、洗浄、乾燥
後溶媒を留去して無色結晶３．８４ｇを得る。該結晶を
テトラヒドロフラン５０ml及びトリエチルアミン２．９
５mlの混液に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５０
mgを加え、更に、−３０℃で２−ヨード４，５−ジメト
キシベンゾイルクロリド３．５ｇのジメチルアセタミド
５０ml溶液を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌後、水
−酢酸エチル混液に注ぎ、有機層を分取する。該有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルから
再結晶することにより、２−ヨード−３、４−メチレン
ジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４、５−ジメト
キシフェニル）カルボニルオキシ〕プロピルエステル
４．８２ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃ (2)上記(1)の生成物を実施例１−(4)と同様に処理する
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−
ジメトキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメ
チレンエステル１．８ｇを得る。
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−４′，５′−
ジメトキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメ
チレンエステル１．８ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃ (3)上記(2)の生成物を実施例１−(5)と同様に処理し
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸ビス（メトキシ
エチル）エステルを無色結晶として得る。
て、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸ビス（メトキシ
エチル）エステルを無色結晶として得る。
本品の物理化学的性質は実施例１のものと一致した。
実施例３〜１１ 対応原料化合物を実施例１又は２と同様に処理すること
により、下記第１表記載の化合物を得る。
により、下記第１表記載の化合物を得る。
実施例１２ (1-a)５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメト
キシ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカ
ルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン４ｇに
メタノール１００ml及び水酸化カリウム４ｇの水５０ml
溶液を加え、３０分間加熱還流する。反応液からメタノ
ールを減圧留去し、１０％塩酸でｐＨ１とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をイソプロピルエーテルで粉末化することによ
り、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸２．８４ｇを得
る。
キシ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカ
ルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン４ｇに
メタノール１００ml及び水酸化カリウム４ｇの水５０ml
溶液を加え、３０分間加熱還流する。反応液からメタノ
ールを減圧留去し、１０％塩酸でｐＨ１とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をイソプロピルエーテルで粉末化することによ
り、５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸２．８４ｇを得
る。
Ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃ (1-b)５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメト
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメチレン
エステルを上記(I-a)と同様に処理して、５、６−メチ
レンジオキシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′−ビ
フェニルジカルボン酸１．４ｇを得る。
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸トリメチレン
エステルを上記(I-a)と同様に処理して、５、６−メチ
レンジオキシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′−ビ
フェニルジカルボン酸１．４ｇを得る。
本品の物理化学的性質は(1-a)の生成物のものと一致し
た。
た。
(2)上記(1-a)又は(1-b)の生成物１．３ｇをジオキサン
１０mlに溶解し、該溶液にチオニルクロリド１．７６ml
及びジメチルホルムアミド０．２mlを加え、１時間加熱
還流する。反応液から溶媒を留去し、残渣をテトラヒド
ロフラン１００mlに溶解する。該溶液をジエチルアミン
・塩酸塩２．０６ｇ、トリエチルアミン２．８ml及びテ
トラヒドロフラン５０mlの混合物に攪拌下で加え、室温
で１夜攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル及び水の混液に注ぎ、有機層を分取する。該
有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエーテル
及びヘキサンの混液から再結晶することにより、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチル−５、６−メチレンジオ
キシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′−ビフェニル
ジカルボキサミド１．２３ｇを無色結晶として得る。
１０mlに溶解し、該溶液にチオニルクロリド１．７６ml
及びジメチルホルムアミド０．２mlを加え、１時間加熱
還流する。反応液から溶媒を留去し、残渣をテトラヒド
ロフラン１００mlに溶解する。該溶液をジエチルアミン
・塩酸塩２．０６ｇ、トリエチルアミン２．８ml及びテ
トラヒドロフラン５０mlの混合物に攪拌下で加え、室温
で１夜攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル及び水の混液に注ぎ、有機層を分取する。該
有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエーテル
及びヘキサンの混液から再結晶することにより、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチル−５、６−メチレンジオ
キシ−４′、５′−ジメトキシ−２，２′−ビフェニル
ジカルボキサミド１．２３ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃ 実施例１３ (1)２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸ク
ロリドを実施例１−(3)及び(4)と同様に処理して、５，
６−メチレンジオキシ−５′，６′−メチレンジオキシ
−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカルボ
ニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトンを得る。
ロリドを実施例１−(3)及び(4)と同様に処理して、５，
６−メチレンジオキシ−５′，６′−メチレンジオキシ
−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカルボ
ニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトンを得る。
Ｍ．ｐ．２４９〜２５２℃ (2)上記(1)の生成物４ｇを実施例１２−(1-a)と同様に
処理することにより、５，６−メチレンジオキシ−
５′，６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニル
ジカルボン酸２．１ｇを得る。
処理することにより、５，６−メチレンジオキシ−
５′，６′−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニル
ジカルボン酸２．１ｇを得る。
Ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃ (3)上記(2)の生成物２０ｇをジオキサンに懸濁し、チオ
ニルクロリド２０mlを加えて還流する。反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣をトルエンで共沸後、ジオキサン２
００mlに溶解する。該溶液に濃アンモニア水２００mlを
−２０℃で滴下し、室温で一夜攪拌する。反応液から溶
媒を留去後、残渣を濃塩酸でｐＨ２とし、析出晶をろ取
し、水洗後、メタノールから再結晶することにより、
５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレンジオ
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボキサミド１１ｇを
無色結晶として得る。
ニルクロリド２０mlを加えて還流する。反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣をトルエンで共沸後、ジオキサン２
００mlに溶解する。該溶液に濃アンモニア水２００mlを
−２０℃で滴下し、室温で一夜攪拌する。反応液から溶
媒を留去後、残渣を濃塩酸でｐＨ２とし、析出晶をろ取
し、水洗後、メタノールから再結晶することにより、
５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレンジオ
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボキサミド１１ｇを
無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２４９〜２５０℃ 実施例１４〜１６ 対応原料化合物を実施例１２又は１３−(2)及び(3)と同
様に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得
る。
様に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得
る。
実施例１７ Ｎ，Ｎ′−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
−２−イル）−５，６−メチレンジオキシ−５′，６′
−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボキ
サミド３ｇをチオニルクロリド２０mlに加え、室温で２
時間攪拌する。反応液からチオニルクロリドを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化するこ
とにより、５，６−メチレンジオキシ−５′，６′−メ
チレンジオキシ−２，２′−ビス（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル２ｇ
を無色結晶として得る。
−２−イル）−５，６−メチレンジオキシ−５′，６′
−メチレンジオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボキ
サミド３ｇをチオニルクロリド２０mlに加え、室温で２
時間攪拌する。反応液からチオニルクロリドを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化するこ
とにより、５，６−メチレンジオキシ−５′，６′−メ
チレンジオキシ−２，２′−ビス（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル２ｇ
を無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃ 実施例１８ ５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレンジオ
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボキサミド８ｇをオ
キシ塩化リン７０ml中で４時間加熱還流する。反応液を
冷却後、氷水に注ぐ。析出晶をろ取し、クロロホルムに
溶解する。該溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留去ことによ
り、５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレン
ジオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボニトリル６．
５ｇを無色結晶として得る。
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボキサミド８ｇをオ
キシ塩化リン７０ml中で４時間加熱還流する。反応液を
冷却後、氷水に注ぐ。析出晶をろ取し、クロロホルムに
溶解する。該溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留去ことによ
り、５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレン
ジオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボニトリル６．
５ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃ 実施例１９ ５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレンジオ
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボニトリル５ｇをピ
リジン１００ml及びジオキサン１００mlの混液に懸濁
し、トリエチルアミン４．７mlを加えた後、硫化水素を
５時間通気する。反応液を封緘後２時間室温で放置後、
反応液から溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルムで
抽出し、抽出液に水を加え、析出晶をろ取することによ
り、５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレン
ジオキシ−２，２′−ビフェニルビス（チオカルボキサ
ミド）５．５ｇを得る。
キシ−２，２′−ビフェニルジカルボニトリル５ｇをピ
リジン１００ml及びジオキサン１００mlの混液に懸濁
し、トリエチルアミン４．７mlを加えた後、硫化水素を
５時間通気する。反応液を封緘後２時間室温で放置後、
反応液から溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルムで
抽出し、抽出液に水を加え、析出晶をろ取することによ
り、５、６−メチレンジオキシ−５′、６′−メチレン
ジオキシ−２，２′−ビフェニルビス（チオカルボキサ
ミド）５．５ｇを得る。
Ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃（分解） 実施例２０ ５、６−メチレンジオキシ−４′−メトキシ−５′−ベ
ンジルオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸ジメ
チルエステル１．１５ｇをテトラヒドロフラン５０ml及
びメタノール５０mlに溶解し、該溶液を４０psiの水素
雰囲気中、パラジウム−炭素０．２ｇの存在下で１６時
間攪拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固す
る。残渣をメタノールで処理して、５、６−メチレンジ
オキシ−４′−メトキシ−５′−ヒドロキシ−２，２′
−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエステル０．８６ｇ
を無色結晶として得る。
ンジルオキシ−２，２′−ビフェニルジカルボン酸ジメ
チルエステル１．１５ｇをテトラヒドロフラン５０ml及
びメタノール５０mlに溶解し、該溶液を４０psiの水素
雰囲気中、パラジウム−炭素０．２ｇの存在下で１６時
間攪拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固す
る。残渣をメタノールで処理して、５、６−メチレンジ
オキシ−４′−メトキシ−５′−ヒドロキシ−２，２′
−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエステル０．８６ｇ
を無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/48 7106−4Ｈ 253/06 9357−4Ｈ 255/53 9357−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ 327/48 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/14 317/68 413/04 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/165 31/235 31/275 31/36 ＡＣＳ 31/42
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 （但し、Ｒ１は、ヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及び
Ｃ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で
置換されていてもよいアミノカルボニル基、アミノチオ
カルボニル基、Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シアノ
基又は式： で示される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一
方が水素原子又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２
つがＣ1-6低級アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコ
キシ基もしくは水酸基であるか又は互いに結合してＣ
1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６
は互いに結合してＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形
成し、Ｒ７は水素原子であり、Alk1はＣ1-6低級アルキ
レン基であることを表す。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩。 - 【請求項２】Ｒ１がヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及
びＣ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基
で置換されていてもよいアミノカルボニル基；アミノチ
オカルボニル基；Ｃ1-6低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいＣ1-6低級アルコキシ−カルボニル基、シア
ノ基又は４，４−ジＣ1-6低級アルキル−４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】一般式 （但し、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子
又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２つがＣ1-6低級
アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコキシ基もしく
は水酸基であるか又は互いに結合してＣ1-6低級アルキ
レンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６は互いに結合し
てＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７は水
素原子であることを表す。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物、そのカルボ
キシル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ８−Ｈ （但し、Ｒ８は、ヒドロキシＣ1-6低級アルキル基及び
Ｃ1-6低級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で
置換されていてもよいアミノ基又はＣ1-6低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいＣ1-6低級アルコキシ基を
表す。） で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば、
生成物を薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニル化合物又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 - 【請求項４】一般式 （但し、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子
又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２つがＣ1-6低級
アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコキシ基もしく
は水酸基であるか又は互いに結合してＣ1-6低級アルキ
レンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６は互いに結合し
てＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７は水
素原子であり、Alk2はＣ1-6低級アルキレン基、Arlはア
リーレン基、ｎは０又は１を表す。） で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、一般式 Ｒ９−Ｈ （但し、Ｒ９はＣ1-6低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ1-6低級アルコキシ基を表す。） で示される化合物とを反応させ、要すれば、生成物を薬
理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニルジカルボン酸ジエステル化合物又
はその薬理的に許容し得る塩の製法。 - 【請求項５】Arlが１，２−フェニレン基である請求項
４記載の製法。 - 【請求項６】一般式 （但し、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子
又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２つがＣ1-6低級
アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコキシ基もしく
は水酸基であるか又は互いに結合してＣ1-6低級アルキ
レンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６は互いに結合し
てＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７は水
素原子であり、Alk1はＣ1-6低級アルキレン基を表
す。） で示されるビス（ヒドロキシアルキルアミド）化合物を
分子内閉環反応に付し、要すれば、生成物を薬理的に許
容しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩
の製法。 - 【請求項７】一般式 （但し、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子
又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２つがＣ1-6低級
アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコキシ基もしく
は水酸基であるか又は互いに結合してＣ1-6低級アルキ
レンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６は互いに結合し
てＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７は水
素原子であることを表す。） で示されるビフェニルビス（カルボキサミド）化合物を
脱水し、所望により硫化し、要すれば生成物をその薬理
的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、Ｒ10はシアノ基又はアミノチオカルボニル基を
表し、Ｒ２〜Ｒ７は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製
法。 - 【請求項８】一般式 （但し、Ｒ２〜Ｒ４は、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子
又はＣ1-6低級アルコキシ基であり他の２つがＣ1-6低級
アルコキシ基、フェニルＣ1-6低級アルコキシ基もしく
は水酸基であるか又は互いに結合してＣ1-6低級アルキ
レンジオキシ基を形成し、Ｒ５及びＲ６は互いに結合し
てＣ1-6低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７は水
素原子であることを表す。） で示されるビフェニルジカルボン酸化合物又はその塩。
Priority Applications (12)
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|---|---|---|---|
| JP1141988A JPH0660142B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| US07/529,792 US5103023A (en) | 1989-06-02 | 1990-05-29 | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor |
| CA002017897A CA2017897A1 (en) | 1989-06-02 | 1990-05-30 | Bephenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor |
| AT90401483T ATE110376T1 (de) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Biphenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren zwischenprodukte. |
| EP90401483A EP0401125B1 (en) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor |
| DK90401483.4T DK0401125T3 (da) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Biphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling af disse samt mellemprodukter derfor |
| DE69011748T DE69011748T2 (de) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Biphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Zwischenprodukte. |
| KR1019900008081A KR0130757B1 (ko) | 1988-06-02 | 1990-06-01 | 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 위한 중간체 |
| ES90401483T ES2063305T3 (es) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Derivados de bifenilo, procedimiento para la preparacion de los mismos e intermedios para los mismos. |
| US07/821,215 US5182404A (en) | 1989-06-02 | 1992-01-15 | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor |
| US07/955,133 US5233057A (en) | 1989-06-02 | 1992-10-01 | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor |
| HK174395A HK174395A (en) | 1989-06-02 | 1995-11-16 | Biphenyl derivatives process for preparing the same and intermediates therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037246A JPH037246A (ja) | 1991-01-14 |
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|---|---|---|---|
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-
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