JPH0272170A - ナフトエ酸ラクトン誘導体 - Google Patents

ナフトエ酸ラクトン誘導体

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JPH0272170A
JPH0272170A JP63310354A JP31035488A JPH0272170A JP H0272170 A JPH0272170 A JP H0272170A JP 63310354 A JP63310354 A JP 63310354A JP 31035488 A JP31035488 A JP 31035488A JP H0272170 A JPH0272170 A JP H0272170A
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acid lactone
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗脂血作用を有する新規ナフトエ酸ラク
トン誘導体に関する。
（従来の技術） 高脂血症、特に高コレステロール血症は成人病である動
脈硬化症の主要原因の１つであると考えられており、ク
ロフィブレート〔化学名：２−（４−クロロフェノキシ
）−２−メチルプロパン酸エチルエステル〕、プロブコ
ール（化学名：　４４’−（（１−メチルエチリデン）
ビス（チオ））ビス〔２，６−ビス（１，エージメチル
エチル）フェノール〕〕などの抗脂血剤がその治療・予
防剤として用いられている。
コレステロールは血中において超低比重リボ蛋白（ＶＬ
ＤＬ）コレステロール、低比重リボ蛋白（ＬＤＬ）コレ
ステロール、高比重リボ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール
等の形で存在するが、このうちＶＬＤＬ及びＬＤＬは動
脈壁へのコレステロールの沈着を促進し、動脈硬化症を
引き起こすが、ＨＤＬはむしろコレステロールの動脈壁
への沈着を妨げ、動脈硬化を治療・予防する効果を有す
ることが知られている［アナルズ・オブ・インターナル
・メディシン（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ
　Ｍｅｄｉ−ｃｉｎｅ）＋第９０巻、第８５〜９１頁（
１９７９年）〕。
従って、動脈硬化症の治療・予防の分野では、近年血中
の総コレステロール量を減少させると同時にＨＤＬ−コ
レステロール量は逆に増加させうるような抗脂血剤の開
発が望まれてきている。
また、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ
・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、）第３５
４頁（１９８０年）には、１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６
，７−メチレンジオキシ−２−ナフトエ酸ラクトンが、
またケミカル・アブストラクト　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ
、）第５３巻２００２５ｉ　（１９５９年）には１−（
３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル
−４−ヒドロキシ−６，７−シメトキシー２−ナフトエ
酸ラクトンが記載されているが、これら化合物の薬理効
果はこれまで全く知られていない。
（発明の構成及び効果） 本発明者は、公知の抗脂血剤と構造の全く異なる化学構
造を有し、抗脂血剤として優れた緒特性を有する次の一
般式で示される新規ナフトエ酸ラクトン誘導体及びその
薬理的に許容しうる塩を見出した。
０■ （式中、Ｒ１及びＲ１は一方が水素原子又は低級アルコ
キシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し、環
Ａは非置換ベンゼン環、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲ
ン原子から選ばれる１〜３個の基又は低級アルキレンジ
オキシ基で置換されたベンゼン環を表す。
但し、環Ａが式： で示される置換ベンゼン環である場合、Ｒ’及びＲ２の
いずれかが、水素原子又は炭素数２以上の低級アルコキ
シ基であることを表す。）本発明のナフトエ酸ラクトン
誘導体ＣＩ）又はその薬理的に許容しうる塩は、優れた
抗脂血作用を有し、とりわけ血中の総コレステロール値
は低下させるが、ＨＤＬ−コレステロール値を上昇させ
るという動脈硬化症の治療・予防剤として望ましい特長
を有する。
しかも、本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（Ｉ）は安
全性が高く、有効量では肝機能障害（例えば、脂肪肝）
を生ずる心配もない。例えば、マウスに１０００■／ｋ
ｇ経口投与し、５日間観察しても死亡例は認められず、
また体重増加の抑制もなかった。
本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体の具体例としては、
一般弐（Ｉ）において、環Ａが非置換べンゼン環又は低
級アルキレンジオキシ基置換ヘンゼン環であるか、或い
は、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェ
ニル−低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子から
選ばれる１〜３個の置換基を存するベンゼン環である化
合物があげられる。
このうち、薬効的に好ましいのは、環Ａが非置換ベンゼ
ン環、低級アルキレンジオキシ基又は１〜３個の低級ア
ルコキシ基で置換されたベンゼン環、ジハロゲンベンゼ
ン環或いは低級アルキル基で置換されたベンゼン環であ
る化合物であり、層好ましいのは上記において、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基が、それぞれ炭素数
１〜２のアルキレンジオキシ基、炭素数２〜５のアルコ
キシカルボニル基、炭素数１〜４の直鎖又は分枝アルキ
ル基及び炭素数１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基であ
る化合物である。
また、他の好ましい目的物（１）は１−（３４−ジ低級
アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸ラクトン並びにその６−低級
アルコキシ体、６．７−ジ低級アルコキシ体、６，７．
８−トリ低級アルコキシ体、７−低級アルキル体、６−
低級アルコ４・シー　７−フェニル−低級アルコキシ体
、６−ＩＷ級アルコキシ−７−ヒドロキシ体、７．８−
ジハロゲノ体、６．７−もしくは７，８−メチレンジオ
キシ体である。
本発明のナフトエ酸ラクトンｍ４体（Ｉ）は遊離の形で
も、その塩としても医薬用途に用いることができる。薬
理的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩（例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（
例えば、カルシウム塩）、第４級アンモニウム塩（例え
ば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモ
ニウム塩）等をあげることができる。
上記本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（１）及びその
塩は、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、動
脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動脈
硬化症）等の治療・予防に使用することができ、投与方
法は経口及び非経口投与のいずれであってもよい。投与
量は疾患の種類及び程度；患者の年令、体重及び状態な
どにもよるが、通常１日当たり１．　５〜３５ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ５〜２５＋ｎｇ／ｋｇであるのが好ましい
。
本発明によれば、ナフトエ酸ラクトン誘導体（Ｉ）は、
一般弐 （式中、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基を表し、ｆｆ１
Ａ、Ｒ’及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる２、３−ビス低級アルコキシカルボニルナフタレン
誘導体又はその塩を還元的ラクトン化反応に付すことに
より製造することができる。
還元的ラクトン化反応は、２，３−ビス低級アルコキシ
カルボニルナフタレン化合物（ＩＩ）又はその塩を常法
に従い還元剤で処理した後、生成物を酸処理して実施す
ることができる。還元剤としては、例えば、ボランコン
プレンクス、水素化ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素
−エーテルコンプレックス、水素化ホウ素カルシウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等
をいずれも適宜用いることができる。
還元生成物の酸処理は適当な溶媒中、無機酸（例えば、
塩酸、硫酸）又はを機酸（例えば、ギ酸、酢酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸）を用いて好適に実施す
ることができる。低級アルカノール、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジオキサンなどを溶媒とし、この酸処
理は触媒量の酸を用い、室温で充分実施できる。
環Ａがフェニル−低級アルコキシ基で置換されたベンゼ
ン環である２、３−ビス低級アルコキシカルボニルナフ
タレン化合物（ｎ）を原料として用いた場合は、所望に
より、生成物を更に接触水素添加してフェニル−低級ア
ルコキシ基を水酸基に変換した目的化合物（Ｉ）を得る
こともできる。
この反応は水素気流中、適当な触媒、例えば、パラジウ
ム−炭素の存在下、室温前後、例えば１０〜５０°Ｃで
好適に実施することができる。
尚、本発明の原料化合物である２、３−ビス低級アルコ
キシカルボニルナフタレン化合ｙ＃Ｊ（ＩＩ）は一般弐 （式中、Ｒ’及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で
示されるベンズアルデヒド化合物と、−Ｃ式％式％（） （式中、Ｒ５は低級アルキル基、Ｒ６はシクロアルキル
基又は分枝アルキル基、環Ｂは、一般弐で示される置換
ベンゼン環を表し、Ｒ’　、Ｒ”及びＲｒは低級アルキ
ル基、Ｘｍ及びＸｂはハロゲン原子を表し、項八は前記
と同一意味を有する。）で示される２−ブロモベンズア
ルデヒド化合物のジアルキルアセクール又はイミン化合
物とを適当な溶媒中、アルキルリチウムの存在下に反応
させ、所望により、酸処理した後、生成物と一般式％式
％（） （但し、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）で
示されるアセチレン化合物とを反応させて製造すること
ができる。
実験例 （血清コレステロール値低下作用及びＨＤＬ−コレステ
ロール値上昇作用） 尖狂方抜 ＳＤ系雌雄性ラント体重：１１Ｏ〜１７０ｇ、１群５匹
）にコレステロールを２ｗ／ｗ％及びコール酸ナトリウ
ム０．５ｗ／ｗ％含有飼料を４日間自由摂取させた。こ
の後、対照群には上記飼料を、検体投与群には上記飼料
に下記第１表記載の検体化合物を１００■％の割合で混
合した飼料を継続して自由摂取させた。３日後、ラット
をエーテル麻酔し、体重測定及び腹部大動脈からの採血
を行った。該血液を室温に１時間放置後、遠心分離して
血清を得、この血清コレステロール量を酵素法〔クリニ
カル・ケミストリー（ＣＩｉｎ、Ｃｈｅｍ、）、第２０
巻、４７０頁（１９７４年）〕により測定した。一方、
ＨＤＬ−コレステロール量は、上記血清中のＶＬＤＬ−
及びＬＤＬ−コレステロールをデキストラン硫酸を用い
て沈澱除去したのち〔カナデイアン・ジャーナル・オプ
・バイオケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ、Ｂｉｏ　−ｃ、ｈ
ｅｍ）−第４７巻、１１）　４３頁（１９６９年）〕〕
ＨＤＬ−コレステロールを上記酵素法により測定した。
これら実験結果をもとに、下式に従って、検体化合物の
血清コレステロール低下串及びＩＩＤＬ−コレステロー
ル上昇率を求めた。
傘：対照群の平均血清コレステロールｍ　：　１５２〜
２３０ｍｇ／ｄ１傘傘：対照群の平均１１ＤＬコレステ
ロール量：　１３．６〜２７．６ｍｇ／Ｌ０Ｕ実ＭＡＬ
肢 実験結果を下記第１表に示す。
第　　１　　表 ＊：血゛漬コレステロール低下率 ネ＊：ＩＩＤＬ−コレステロール上昇率また上記実験に
おいて採血俊速やかに肝臓を摘出して計重旦を測定し、
先の体重測定の結果と併せて次式に従って相対計重■（
計重量Ｘ　ｌ　００／体重）を求め、検体投与群の平均
相対計重■を対照群のそれと比較したところ、第１表記
載の検体化合物を投与した群は相対計重■の実質的増加
を示さなかった。
実施例１ （１）２−ブロモベンズアルデヒド・ジメチルアセクー
ル９．２４ｇを含むテトラヒドロフラン３０ｄ溶液にか
（押下−７０〜−５０°Ｃにて、１．６５　Ｍ　ｎ−）
′チル−リチウムのヘキサン）容？（ｉ３１ｍを１５分
間要して加える。混液を−７０〜−６０°Ｃにて１５分
間かく押抜、該混液に３．４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド６．６５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＣｔ容ン夜
を−７０〜−５０°Ｃにて約１５分間装して加える。同
温にて１５分間か（押抜、反応液を水２００ｄに注ぎ、
更に酢酸エチル３００　ｍｌを加え、振とう後有機層を
分取する。該有機層を水洗、乾燥後無機物をろ去し、ろ
液より溶媒を減圧留去後、残渣をフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶媒：酢酸：ヘキサン（１
：２））で精製するこ・とにより、２−（３，４−シメ
トキシーα−ヒドロキシベンジル）ベンズアルデヒド・
ジメチルアセクールを無色シランブとして得る。
（２）上記（１）の生成物をベンゼン６ｄに溶解し、該
溶液にアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル６ｄ及
びＰ−トルエンスルホン酸・ｌ水和物５■を加え、２時
間加熱還流する。反応液を冷却後溶媒を減圧留去し、残
渣にメタノール３００ｄを加え、−３０°Ｃで一夜放置
する。析出晶をろ取し、酢酸エチルから再結晶すること
により、１−（３４−ジメトキシフェニル）−２，３−
ビス（メトキシカルボニル ６、０ｇを無色結晶として得る。
Ｍ，ｐ，１８２〜１８４°Ｃ （３）上記（２）の生成物３．９６ｇをテトラヒドロフ
ラン２　０　０　ｍｌに？容解する。ｊ亥？容）夜にボ
ラン−メチルスルフィドコンプレックス１　、　　２　
４　ｍｆｌ）ＪＩＪ工、４時間加熱還流する。反応液を
冷却後減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｄを
加えたメタノール１５０ｄに溶解し、室温で一夜か（押
抜、析出品をろ取することにより、１−（３、４−ジメ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸ラクトン３．３ｇを無色針状晶と
して得る。　収率：９８％Ｍ．　　ｐ．２６０°Ｃ（分
解） 実施例２ （１）Ｎ−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）
シクロヘキシルアミン９．２１のテトラヒドロフラン１
　０　０　ｍｌ溶液に、かく押下−７０〜６０°Ｃにて
１．５５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２８ｍｌ
を約１５分間装して加える。同温にて１５分間かく拌し
た後、３、４−ジメトキシベンズアルデヒド６．６５ｇ
のテトラヒドロフラン１５ｍ１溶液を同温にて約１５分
間装して加える。
更に同温で１５分間かく拌した後、反応液を水３００成
及びエチルエーテル３００戚の混液に注ぎ、を８１Ｎを
分取する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去して
黄色油状物を得る。核油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：水で飽和したベンゼン−エチルエ
ーテル（４：ｌ）〕に付し、溶出液から溶媒を減圧留去
して無色結晶を得る。該結晶を酢酸エチル−ヘキサン混
液から再結晶することにより、３．４−メチレンジオキ
シ−２−（３，４−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジ
ル）ベンズアルデヒド〔本島は重クロロホルム中で１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−６
，７−メチレンシオキシフタランとの平衡混合物である
）８．７ｇを無色針状晶として得る。
Ｍ、ｐ、１２９〜１３０°Ｃ （２）上記（１）の生成物６．５ｇをベンゼン１０．５
蔵に加熱溶解する。該溶液にアセチレンジカルボン酸ジ
メチルエステル６．５ｄ及ヒｐ　−トルエンスルホン酸
・ｌ水和物３　ｍｇを加え、３０分間還流する。反応液
に冷却後、メタノール３００　ｍｌを加え、−夜−３０
゛Ｃに放置する。析出品をろ取し、テトラヒドロフラン
−メタノール混液から再結晶することにより、１−（３
，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ビス（メトキシ
カルボニル）−４−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオ
キシナフタレン７．５ｇを淡黄色プリズム品として得る
。
Ｍ、ｐ、２２８〜２２９°Ｃ （３）上記（２）の生成物を実施例１−（３）と同様に
処理することにより、■−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ＝７．８
−メチレンジオキシ−２−ナフトエ酸うク１〜ンを黄色
結晶として得る。
Ｍ、ｐ、２７３’Ｃ（分解） 実施例３ （１）３．４−ジクロロヘンズアルデヒド１７．５ｇ及
びシクロヘキシルアミン１１．ｆ３Ｂｇをベンゼン１０
０　ｍｌにン容解し、ディーン・シュタルり脱水装置を
用いて４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮して、Ｎ
−（３，４−ジクロロヘンシリテン）シクロヘキシルア
ミン２５ｇを淡黄色シラツブとして得る。
（２）上記（１）の生成物１０．２４ｇのテトラヒドロ
フラン１００成溶液に、かく押下−７０°Ｃにて１５５
Ｍｎ−フ゛チルリチウムのヘキサン？容液２７雁を１５
分間間装て加える。混液を−７０〜−６０°Ｃにて９分
間かく押抜、該混液に３．４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド６．６５ｇのテトラヒドロフラン２０戚溶液を−７
０〜−５０゛ｃにて約１５分間装して加える。同温にて
１５分間が（押抜、反応液を水３００　ｍｌ及びエチル
エーテル３００ｄの混液に注ぎ、有機層を分取する。該
有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去して黄色油状物を
得る。該油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：　２）　）に付す
ことにより、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３
−シクロへキシルアミノ−６，７−シクロロフタラン８
．６ｇを無色結晶として得る。
Ｍ、　　ｐ、　　６８〜６９°Ｃ （３）上記（２）の生成物４．４２ｇをベンゼン４　ｍ
ｌ及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル３滅の
１昆液に？８解する。言亥？容液にメタンスルポン酸０
．９６ｍ１を加え、かく押下２時間加熱還流する。反応
液に冷却後メタノール１００滅を加え、３０″Ｃにて１
２時間放置した。析出品をろ取し、酢酸エチルから再結
晶することにより、１−（３４−ジメトキシフェニル）
−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−７，８ジクロロナフタレン１．９ｇを無色プリズム
品として得る。
Ｍ、ｐ、２０９〜２１０　”Ｃ （４）上記（３）の生成物を実施例１−（３）と同様に
処理することにより、１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ７．８−
ジクロロ−２−ナフトエ酸ラクトンを淡黄色結晶として
得る。
Ｍ、ｐ、２６０°Ｃ（分解） 実施例４ （１）６０％水素化ナトリウム４．８ｇを石油エーテル
で洗浄後、これにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄ
を加え、更に水冷、かく押下、３．４−ジヒドロキシベ
ンズアルデヒド７ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０Ｉｄ溶液を１５分間間装て加える。同温にて１５分間
かく押抜、更にヨウ化ｎ−プロピル５０ｇを１５分間間
装て加え、室温にて１２時間かく押抜、溶媒を減圧留去
する。
残渣をエーテル抽出し、水洗乾燥後、無機物をろ去し、
ろ液より溶媒を減圧留去することにより、３．４−ジプ
ロポキシベンズアルデヒド８．５ｇを淡黄色油状物とし
て得る。
Ｂ、　　ｐ、　　　１３０〜１３６”Ｃ（０，２ｍｍｌ
１ｇ）（２）上記（１）の生成物、２−ブロモ−３，４
，５トリメトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセクー
ル及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエステルを実施
例１−　（１）　＆　（２）と同様に処理することによ
り、１−（３，４−ジプロポキシフェニル）−２３−ビ
ス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−６，７，
８−トリメトキシナフタレンを無色針状晶として得る。
Ｍ、ｐ、１３２°Ｃ （３）上記（２）の生成物を実施例１−（３）と同様に
処理することにより、１−（３，４−ジプロポキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６，
７，８−トリメトキシ−２−ナフトエ酸ラクトンを無色
結晶として得る。
Ｍ、Ｐ、１２９〜１３２°Ｃ 実施例５〜１３ （１）２．３−ビス低級アルコキシ力ルポニルナフレン
ｉ禾゛″　　の　　′！１； 実施例１−（１）及び（２）、実施例２−（１）及び（
２）、実施例３−（１１〜（３）又は実施例４−（１）
及び（２）と同様に対応する２−プロモヘンズアルデヒ
ド化合物のジアルキルアセクール（ＴＶ）又はイミン化
合物（Ｖ）から下記第２表記載のナフタレン誘導体（Ｉ
Ｉ）を得る。
（但し、Ｒ１及びＲ４は実施例１３においてはエチル基
、実施例５〜１２においてはメチル基である。）（２）
　　　フ　　エ　　−ク　　戸　　　　　Ｉ　　の　　
′告上記（１）で得た２、３−ビス低級アルコキシカル
ボニルナフタレン誘導体（ＩＩ）を、実施例１−（３）
と同様に処理して下記第３表記載のナフトエ酸ラクトン
誘導体（１）を得る。
実施例１４ ■−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−４−ヒドロキシ−６−メドキシ７−ペンジルオ
キシー２−ナフトエ酸ラクトン４．５ｇを温テトラヒド
ロフラン２００成及びメタノールＬｏｏｍｌの混液に加
熱溶解し、該溶液を４０ｐｓｉの水素雰囲気中、１０％
パラジウム−炭素３ｇの存在下で２時間か（拌する。反
応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣をメタ
ノールから再結晶することにより、１−（３，４ジメト
キシフエニル）−３−ヒドロキシメチル４．７−シヒド
ロキシー６−メトキシー２−ナフトエ酸ラクトン３．２
ｇを無色微細針状晶として得る。　収率：８８％ Ｍ、ｐ、＞２７０″Ｃ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一方が水素原子又は低級ア
    ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し
    、環Ａは低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
    −低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子から選ば
    れる１〜３個の基で置換されてもよいベンゼン環である
    か、或いは低級アルキレンジオキシ基で置換されたベン
    ゼン環を表す。 但し、環Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ で示される置換ベンゼン環である場合、Ｒ＾１及びＲ＾
    ２のいずれかが水素原子又は炭素数２以上の低級アルコ
    キシ基であることを表す。） で示されるナフトエ酸ラクトン誘導体又はその薬理的に
    許容しうる塩。 ２、環Ａが低級アルキレンジオキシ基又は１〜３個の低
    級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である請求項１
    記載のナフトエ酸ラクトン誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩。３、環Ａが２個のハロゲン原子で置換された
    ベンゼン環である請求項１記載のナフトエ酸ラクトン誘
    導体又はその薬理的に許容しうる塩。 ４、環Ａが低級アルキル基で置換されたベンゼン環であ
    る請求項１記載のナフトエ酸ラクトン誘導体又はその薬
    理的に許容しうる塩。 ５、環Ａが非置換ベンゼン環である請求項１記載のナフ
    トエ酸ラクトン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。
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