JPH037277A - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用な新規ビフ
ェニル化合物、その製法及びその合成中間体に関する。

（従来の技術） 肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウィルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け〈急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。

特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を伴う慢性肝炎及び肝
硬変は、難治原性の疾患として知られている。

従来、このような肝障害の治療剤としては、例えば、ジ
メチル４，４°−ジメトキシ−５，６，５°　　６°　
−ビス（メチレンジオキシ）−２，２’−ビフェニルジ
カルボキシレート　（ＤＤＢ）等の対称型オクク置換ビ
フェニル化合物が知られている〔特開昭６０−２０９５
８２号〕。

（発明の構成及び効果） 本発明者らは、鋭意研究の結果、ＤＤＢの如き従来公知
の対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、次式の
非対称型へキサ置換ビフェニル誘導体が、肝障害に対し
優れた治療・予防効果を奏することを見出した。

ｓ （但し、Ｒ１は置換もしくは非置換アミノ基又は置換も
しくは非置換含窒素複素単環式基、Ｒ２は低級アルキル
基、Ｒ３−Ｒ１１は、２個が水素原子であり他のものが
低級アルコキシ基であるか又は隣接する２つの基が互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成することを
表す。）本発明のビフェニル化合物の具体例としては、
一般式（１）において、Ｒ′が低級アルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる基で置
換されたアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ
低級アルキル基で置換されたピペラジル基又はモルホリ
ノ基である化合物があげられる。

また好ましい化合物は、Ｒ１−Ｒ５の内、Ｒｚ又はＲＳ
の一方が水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基で
あるか又は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成し、さらにＲ６−Ｒ１の内、Ｒ６又はＲ１の一方が
水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基であるか又
は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する
化合物である。

また、更に好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４が低級アル
コキシ基、ＲＳ及びＲ１が水素原子であるか又はＲ３及
びＲ・が水素原子、Ｒ４及びＲｓが互いに結合して低級
アルキレンジオキシ基を形成し、かつＲ＆及びＲ７が互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する化合
物、或いはＲ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４及びＲＳが互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７
及びＲ１１が低級アルコキシ基である化合物である。

ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コキシ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるビフェニル誘
導体は、一般式 （但し、Ｙは低級アルキリデン基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示される環状ジエステル化合物を還元し、得られる一
般式 Ｒ３ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体又はその塩と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを縮合反応させて製造することがで
きる。

化合物（ｎ）の還元反応は、常法に従い、実施すること
ができる。例えば、当該還元反応は、ラネーニフケル、
白金、ロジウム又はパラジウム系触媒の存在下、接触還
元によって実施できる。溶媒としては、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、低級アルカノール等慣用の溶媒を用
いることができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温下、
例えば１０〜５０℃で好適に進行する。

ビフェニルカルボン酸化合物（ＩＩ［）のカルボキシル
基における反応性誘導体と化合物（ＴＶ）との縮合反応
は、例えば、脱酸剤の存在又は非存在下に実施すること
ができる。当該反応性誘導体としては、例えば、対応す
る酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を、また
脱酸剤としては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、Ｎ、　Ｎ−ジアル
キルアミノピリジン、ピリジン、トリアルキルアミン、
ＮＮ−ジアルキルアニリン及びＮ−アルキルモルホリン
等をいずれも好適に用いることができる。

一方、遊離のカルボン酸化合物（ＩＩＩ）と化合物（■
）との縮合反応は、例えば、縮合剤の存在又は非存在下
で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ
、Ｎ’　　−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ゛　−モルホリノカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’　　−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド等慣用の縮合剤をいずれも好適に用いる
ことができる。上記縮合反応はいずれも、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン
、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等慣用
の溶媒中、冷却下〜室温付近、例えば０〜２０°Ｃで好
適に進行する。

上記反応において、原料化合物は、そのまま又は塩のい
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物（
ＩＩＩ）及び水酸基を有する化合物（■）は、所望によ
り、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等として、また化合物（ＴＶ）は、無機及び有機酸
付加塩として反応に一供することもできる。

かくして得られた本発明の目的物（ｒ）は、ビフェニル
骨格上にそれぞれ異なる置換基が結合した非対称型構造
を持つ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニル
化合物とは、化学構造が異なる新規化合物であり、かつ
種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、
脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるい
は保護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例えば
、マウスに検体を経口投与後、四塩化炭素を経口投与し
て、肝障害の指標となる血漿グルタミック・ビルビック
・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性の上昇を調べたと
ころ、本発明の目的物である２−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジニルカルボニル）−５，６−メチレ
ンジオキシ−２゛（２−メチルフェニルオキシカルボニ
ル）−４゛５゛　−ジメトキシビフェニルは、１００ｍ
ｇ／ｋｇ投与で、血５１　ＧＰＴ活性の上昇を９０％以
上抑制した。本発明の目的物（１）は、かかる薬効に基
づき、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬
変等の治療・予防剤として用いることができる。

本発明の目的物（１）は遊離の形でも、またその薬理的
に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる
。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシ
ウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルア
ンモニラム塩、テトラエチルアンモニウム塩等）があげ
られる。

本発明の目的物（ｒ）は、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、とりわけ、経口投与するのが好ま
しく、また、常法により、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用することが
できる。

本発明の目的物（１）の投与量は、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、好ま
しくは１〜３００　ｍｇ／ｋｇである。

尚、本発明の原料化合物である環状ジカルボン酸エステ
ル化合物（ＩＩ）は、新規化合物であり、一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体と一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを縮合
反応させて一般式（但し、記号は前記と同一意味の有す
る。）で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物（■
）を、例えば、銅粉、ヨウ化銅（ｒ）等の存在下、分子
内閉環反応させて製造することができる。

実施例　１ （１）５．６−メチレンジオキシ−４°、５゛　−ジメ
トキシ−２’　　−（２−ヒドロキシメチルフェニルオ
キシカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン
３１．４ｇをジオキサン１．２２に溶解し、該溶液に１
０％パラジウム−炭素９．２ｇを加え、３気圧水素中で
水素添加する０反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮
する。残渣をエーテルで粉末化してろ取することにより
、５，６メチレンジオキシー４”、５°　−ジメトキシ
−２゜−（２−メチルフェニルオキシカルボニル）−２
−ビフェニルカルボン酸２５．３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１９３〜１９５℃ （２）上記（１）の生成物２０ｇをジオキサン２３０　
ｍｌに溶解し、該溶液にチオニルクロリド１０ｍｆｆ１
及びジメチルホルムアミド０，５ｖｔｌを加え、３時間
加熱還流する０反応液から溶媒を減圧留去後、残渣にト
ルエンを加え、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテル及
び石油エーテルの混液から再結晶することにより、５，
６−メチレンジオキシ−２゛（２−メチルフェニルオキ
シカルボニル）−４゛５゛　−ジメトキシ−２−ビフェ
ニルカルボン酸クロリド２．０６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１４５〜１４７℃ （３）上記（２）の生成物６．８ｇをテトラヒドロフラ
ン６０ｒｎ１に溶解し、該溶液を２−アミノ−２−メチ
ルプロピルアルコール２４．５ｇのテトラヒドロフラン
３〇−溶液に、撹拌下、−２０”Ｃ以下で滴下する。反
応液を室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に
酢酸エチル及びクエン酸水溶液の混液を加えて有機層を
分取する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、Ｎ−（２
−メチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，
６−メチレンジオキシ−２’　　−（２−メチルフェニ
ルオキシカルボニル）−４”、５′　−ジメトキシ−２
−ビフェニルカルボキサミドロ、３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１７７〜１８１°Ｃ 実施例　２〜７ （１１対応原料化合物を実施例１−（３１と同様に処理
することにより、下記第１表記載の化合物を得る。

実施例　８及び９ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
することにより、下記第２表記載の化合物を得る。

第２表 （２）対応原料化合物を実施例１−（２）及び（３）と
同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物第
３表 〔原料化合物の調製〕 参考例　１ （１−ａ）　　ヒベロヂール５００ｇ及びシクロヘキシ
ルアミンを含むベンゼン溶液を、ディーン・シュタルク
装置で脱水しながら還流する。反応液から溶媒を留去し
、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサンの混液から
再結晶して、Ｎ−（３，４メチレンジオキシベンジリデ
ン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを得る。

上記生成物１５８ｇのテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−
ブチルリチウムを冷却下加える。更に、同温でヨウ素の
テトラヒドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻し
、水に注ぐ。析出界をろ取し、水洗後、ジオキサン、酢
酸及び水の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応液
から溶媒を留去し、水で希釈後、析出界をろ取、洗浄、
乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシベン
ズアルデヒド１１８ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、１３７〜１３　Ｂ　’ｃ （１−ｂ）　　２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド・ジメチルアセタール５９ｇのテトラヒドロ
フラン溶液に、冷却下、ｎ−ブチルリチウムを加え放置
した後、ヨウ素のテトラヒドロフラン溶液を滴下して再
び放置する。反応液に酢酸及び水を加え、ｐＨ２とした
後、室温に戻して一夜放置する。反応液から溶媒を留去
し、残渣を洗浄、乾燥後、酢酸エチルから結晶化して、
２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４３
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１３９〜１４１℃ （２−ａ）上記（１−ａ）の生成物１５ｇのジオキサン
溶液及びレゾルシノールを酢酸緩衝液に加え、更に撹拌
上亜塩素酸ナトリウムを徐々に加で撹拌後、濃縮する。

濃塩酸でｐＨ１として、析出具をろ取し、洗浄、乾燥し
て、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１
４ｇを得る。

上記生成物１３ｇ、チオニルクロリド及びピリジンをジ
オキサンに加え、還流する０反応液から溶媒を留去し、
更にトルエンと共沸して、２−ヨード−３，４−メチレ
ンジオキシ安息香酸クロリド１４．５ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、６９〜７０℃ （２−ｂ）上記（１−ｂ）の生成物を（２−ａ）と同様
に処理して、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸
クロリドを得る。

Ｍ、ｐ、１５１〜１５４℃ （３）サリチルアルコールのジメチルアセトアミド溶液
に、窒素ガス気流中トリエチルアミン及び４−ジメチル
アミノピリジンを加え、更に冷却攪拌下、（２−ａ）の
生成物６２．１ｇのジメチルアセトアミド懸濁液を滴下
し、攪拌後徐々に室温に戻し、更に撹拌する。反応後再
び冷却し、トリエチルアミンを加え、更に（２−ｂ）の
生成物５２．８ｇのジメチルアセトアミド溶液を滴下す
る。混合物を室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液に注ぎ
、有機層を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をトルエンから再結晶して、２−ヨード−３，
４−メチレンジオキシ安息香酸２−（（２−ヨード−４
，５−ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジ
ルエステル８９．４ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１２８〜１３０°Ｃ （４）銅粉のジメチルホルムアミド懸濁液を攪拌下、還
流した後、上記（１）の生成物８９．５ｇのジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下し、還流する。反応液をろ過し、
ろ液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後
、ろ過する。ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣を
トルエンから再結晶して、５．６−メチレンジオキシ−
４’　、５’　−ジメトキシ−２’　　−（２−ヒドロ
キシメチルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニ
ルカルボン酸ラクトン５３．７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１７６〜１７９℃ 参考例　２及び３ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
、下記第４表記載の化合物を得る。

第４表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換アミノ基又は置換
   もしくは非置換含窒素複素単環式基、Ｒ＾２は低級アル
   キル基、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は、２個が水素原子であり、他
   のものが低級アルコキシ基であるか又は隣接する２つの
   基が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成す
   ることを表す。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容しう
   る塩。 ２、Ｒ＾１が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基及びフェニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基
   ；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基で
   置換されたピペラジル基又はモルホリノ基である請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｒ＾３〜Ｒ＾５は、Ｒ＾３及びＲ＾５の一方が水素
   原子であって他の２つが低級アルコキシ基であるか又は
   互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、さ
   らにＲ＾６〜Ｒ＾８は、Ｒ＾６及びＲ＾８の一方が水素
   原子であって他の２つが低級アルコキシ基であるか又は
   互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する請
   求項２記載の化合物。４、一般式 （但し、Ｒ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は、
   ２個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基であ
   るか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキ
   レンジオキシ基を形成することを表す。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
   シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ＾１−Ｈ （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換アミノ基又は置換
   もしくは非置換含窒素複素単環式基を表す。）で示され
   る化合物又はその塩とを縮合反応させ、要すれば、生成
   物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１〜Ｒ＾８は前記と同一意味を有する。）
   で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得
   る塩の製法。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は、２個が水素原子であり他の
   ものが低級アルコキシ基であるか又は隣接する２つの基
   が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、
   Ｙは低級アルキリデン基を表す。）で示される環状ジエ
   ステル化合物を還元し、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は低級アルキル基、他の記号は前記と同
   一意味を有する。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
   シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ＾１−Ｈ （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換アミノ基又は置換
   もしくは非置換含窒素複素単環式基を表す。）で示され
   る化合物又はその塩とを縮合反応させ、要すれば、生成
   物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製法
   。 ６、Ｒ＾１が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基及びフェニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基
   ；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基で
   置換されたピペラジル基又はモルホリノ基である請求項
   ４又は５記載の製法。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は、
   ２個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基であ
   るか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキ
   レンジオキシ基を形成することを表す。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物又はその塩。