JPH0623151B2 - ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents
ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体Info
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- JPH0623151B2 JPH0623151B2 JP1141987A JP14198789A JPH0623151B2 JP H0623151 B2 JPH0623151 B2 JP H0623151B2 JP 1141987 A JP1141987 A JP 1141987A JP 14198789 A JP14198789 A JP 14198789A JP H0623151 B2 JPH0623151 B2 JP H0623151B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、肝障害の治療・予防剤として有用な新規ビフ
ェニル化合物、その製法及びその合成中間体に関する。
ェニル化合物、その製法及びその合成中間体に関する。
（従来の技術） 肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵など、種々の機
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
能を有する重要な臓器であるが、ウイルス、薬物、アル
コール等の様々な原因により障害を受け、急性肝炎、慢
性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終的には、肝硬変
に至ることがある。特に、細胞の浸潤及び肝線維化等を
伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治療性の疾患として知ら
れている。
従来、このような肝障害の治療剤としては、例えば、ジ
メチル４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカル
ボキシレート（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェニ
ル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
メチル４，４′−ジメトキシ−５、６、５′，６′−ビ
ス（メチレンジオキシ）−２，２′−ビフェニルジカル
ボキシレート（ＤＤＢ）等の対称型オクタ置換ビフェニ
ル化合物が知られている〔特開昭60-209582号〕。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは、鋭意研究の結果、ＤＤＢの如き従来公知
の対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、次式の
非対称型ヘキサ置換ビフェニル誘導体が、肝障害に対し
優れた治療・予防効果を奏することを見出した。
の対称型オクタ置換ビフェニル化合物と異なり、次式の
非対称型ヘキサ置換ビフェニル誘導体が、肝障害に対し
優れた治療・予防効果を奏することを見出した。
（但し、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていても
よいアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいピペラジル基又はモ
ルホリノ基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３〜Ｒ８は、２
個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基である
か又は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレ
ンジオキシ基を形成することを表す。） 本発明のビフェニル化合物の具体例としては、一般式
（Ｉ）において、Ｒ１が低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基及びフェニル基から選ばれる基で置換され
たアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級ア
ルキル基で置換されたピペラジル基又はモルホリノ基で
ある化合物があげられる。
ル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていても
よいアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいピペラジル基又はモ
ルホリノ基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３〜Ｒ８は、２
個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基である
か又は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレ
ンジオキシ基を形成することを表す。） 本発明のビフェニル化合物の具体例としては、一般式
（Ｉ）において、Ｒ１が低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基及びフェニル基から選ばれる基で置換され
たアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級ア
ルキル基で置換されたピペラジル基又はモルホリノ基で
ある化合物があげられる。
また好ましい化合物は、Ｒ３〜Ｒ５の内、Ｒ３又はＲ５
の一方が水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基で
あるか又は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成し、さらにＲ６〜Ｒ８の内、Ｒ６又はＲ８の一方が
水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基であるか又
は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する
化合物である。
の一方が水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基で
あるか又は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成し、さらにＲ６〜Ｒ８の内、Ｒ６又はＲ８の一方が
水素原子であり他の２つが低級アルコキシ基であるか又
は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する
化合物である。
また、更に好ましい化合物は、Ｒ３及びＲ４が低級アル
コキシ基、Ｒ５及びＲ８が水素原子であるか又はＲ３及
びＲ８が水素原子、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して低級
アルキレンジオキシ基を形成し、かつＲ６及びＲ７が互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する化合
物、或いはＲ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４及びＲ５が互
いに結合し低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７及
びＲ８が低級アルコキシ基である化合物である。
コキシ基、Ｒ５及びＲ８が水素原子であるか又はＲ３及
びＲ８が水素原子、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して低級
アルキレンジオキシ基を形成し、かつＲ６及びＲ７が互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する化合
物、或いはＲ３及びＲ６が水素原子、Ｒ４及びＲ５が互
いに結合し低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ７及
びＲ８が低級アルコキシ基である化合物である。
ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コシキ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。
ルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキル基、アル
コシキ基及びアルキレン基をあげることができ、炭素数
１〜４のものがとりわけ好ましい。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるビフェニル誘
導体は、一般式 （但し、Ｙは低級アルキリデン基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示される環状ジエステル化合物を還元し、得られる一
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ１−Ｈ （IV） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させて製造す
ることができる。
導体は、一般式 （但し、Ｙは低級アルキリデン基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。） で示される環状ジエステル化合物を還元し、得られる一
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ１−Ｈ （IV） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させて製造す
ることができる。
化合物（II）の還元反応は、常法に従い、実施すること
ができる。例えば、当該還元反応は、ラネーニッケル、
白金、ロジウム又はパラジウム系の触媒の存在下、接触
還元によって実施される。溶媒としては、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、低級アルカノール等慣用の溶媒を
用いることができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温
下、例えば１０〜５０℃で好適に進行する。
ができる。例えば、当該還元反応は、ラネーニッケル、
白金、ロジウム又はパラジウム系の触媒の存在下、接触
還元によって実施される。溶媒としては、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、低級アルカノール等慣用の溶媒を
用いることができ、反応は常圧〜加圧下、室温〜加温
下、例えば１０〜５０℃で好適に進行する。
ビフェニルカルボン酸化合物（III）のカルボキシル基
における反応性誘導体と化合物（IV）との縮合反応は、
例えば、脱酸剤の存在又は非存在下に実施することがで
きる。当該反応性誘導体としては、例えば、対応する酸
ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を、また脱酸
剤としては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノピリジン、ピリジン、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアニリン及びＮ−アルキルモルホリン等を
いずれも好適に用いることができる。一方、遊離のカル
ボン酸化合物（III）と化合物（IV）との縮合反応は、
例えば、縮合剤の存在又は非存在下で実施することがで
きる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モ
ルホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等慣用の縮合剤
をいずれも好適に用いることができる。上記縮合反応は
いずれも、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル等慣用の溶媒中、冷却下〜室温付
近、例えば０〜２０℃で好適に進行する。
における反応性誘導体と化合物（IV）との縮合反応は、
例えば、脱酸剤の存在又は非存在下に実施することがで
きる。当該反応性誘導体としては、例えば、対応する酸
ハライド、混合酸無水物、活性エステル等を、また脱酸
剤としては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノピリジン、ピリジン、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアニリン及びＮ−アルキルモルホリン等を
いずれも好適に用いることができる。一方、遊離のカル
ボン酸化合物（III）と化合物（IV）との縮合反応は、
例えば、縮合剤の存在又は非存在下で実施することがで
きる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モ
ルホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等慣用の縮合剤
をいずれも好適に用いることができる。上記縮合反応は
いずれも、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル等慣用の溶媒中、冷却下〜室温付
近、例えば０〜２０℃で好適に進行する。
上記反応において、原料化合物は、そのまま又は塩のい
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物
（III）及び水酸基を有する化合物（IV）は、所望によ
り、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等として、また化合物（IV）は、無機及び有機酸付
加塩として反応に供することもできる。
ずれの形でも使用することができる。例えば、化合物
（III）及び水酸基を有する化合物（IV）は、所望によ
り、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等として、また化合物（IV）は、無機及び有機酸付
加塩として反応に供することもできる。
かくして得られた本発明の目的物（Ｉ）は、ビフェニル
骨格上にそれぞれ異なる置換基が結合した非対称型構造
を持つ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニル
化合物とは、化学構造が異なる新規化合物であり、かつ
種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、
脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるい
は保護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例え
ば、マウスに検体を経口投与後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害の指標となる血漿グルタミック・ピルビッ
ク・トランスアミナーゼ(GPT)活性の上昇を調べたとこ
ろ、本発明の目的物である２−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジニカルボニル〕−５，６−メチレンジ
オキシ−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニ
ル）−４′，５′−ジメトキシビフェニルは、100mg/kg
投与で、血漿GPT活性の上昇を90%以上抑制した。本発明
の目的物（Ｉ）は、かかる薬効に基づき、慢性肝炎、急
性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤
として用いることができる。
骨格上にそれぞれ異なる置換基が結合した非対称型構造
を持つ点で、ＤＤＢの如き従来公知の対称型ビフェニル
化合物とは、化学構造が異なる新規化合物であり、かつ
種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、肝の線維化、
脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるい
は保護効果を発揮する有用な医薬化合物である。例え
ば、マウスに検体を経口投与後、四塩化炭素を経口投与
して、肝障害の指標となる血漿グルタミック・ピルビッ
ク・トランスアミナーゼ(GPT)活性の上昇を調べたとこ
ろ、本発明の目的物である２−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジニカルボニル〕−５，６−メチレンジ
オキシ−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニ
ル）−４′，５′−ジメトキシビフェニルは、100mg/kg
投与で、血漿GPT活性の上昇を90%以上抑制した。本発明
の目的物（Ｉ）は、かかる薬効に基づき、慢性肝炎、急
性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療・予防剤
として用いることができる。
本発明の目的物（Ｉ）は遊離の形でも、またその薬理的
に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基
との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチ
ルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩等）が
あげられる。
に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基
との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチ
ルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩等）が
あげられる。
本発明の目的物（Ｉ）は経口的にも非経口的にも投与す
ることができるが、とりわけ、経口投与するのが好まし
く、また、常法により、例えば、錠剤、カプセル剤、散
剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用することが
できる。
ることができるが、とりわけ、経口投与するのが好まし
く、また、常法により、例えば、錠剤、カプセル剤、散
剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用することが
できる。
本発明の目的物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００mg/kgであり、好ましく
は１〜３００mg/kgである。
状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日
当りの投与量は０．１〜５００mg/kgであり、好ましく
は１〜３００mg/kgである。
尚、本発明の原料化合物である環状ジカルボン酸エステ
ル化合物（II）は、新規化合物であり、一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味の有する。） で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物（VIII）
を、例えば、銅粉、ヨウ化銅（Ｉ）等の存在下、分子内
閉環反応させて製造することができる。
ル化合物（II）は、新規化合物であり、一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） で示される２−ハロゲノ安息香酸化合物又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させて一般式 （但し、記号は前記と同一意味の有する。） で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物（VIII）
を、例えば、銅粉、ヨウ化銅（Ｉ）等の存在下、分子内
閉環反応させて製造することができる。
実施例１ (1)５、６−メチレンジオキシ−４′、５′−ジメトキ
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン３１．４
ｇをジオキサン１．２に溶解し、該溶液に１０％パラ
ジウム−炭素９．２ｇを加え、３気圧水素中で水素添加
する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残
渣をエーテルで粉末化してろ取することにより、５，６
−メチレンジオキシ−４′，５′−ジメトキシ−２′−
（２−メチルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェ
ニルカルボン酸２５．３ｇを得る。
シ−２′−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカル
ボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン３１．４
ｇをジオキサン１．２に溶解し、該溶液に１０％パラ
ジウム−炭素９．２ｇを加え、３気圧水素中で水素添加
する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残
渣をエーテルで粉末化してろ取することにより、５，６
−メチレンジオキシ−４′，５′−ジメトキシ−２′−
（２−メチルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェ
ニルカルボン酸２５．３ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃ (2)上記(1)の生成物２０ｇをジオキサン２３０mlに溶解
し、該溶液にチオニルクロリド１０ml及びジメチルホル
ムアミド０．５mlを加え、３時間加熱還流する。反応液
から溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加え、溶媒を
減圧留去する。残渣をエーテル及び石油エーテルの混液
から再結晶することにより、５，６−メチレンジオキシ
−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニル）−
４′，５′−ジメトキシ−２−ビフェニルカルボン酸ク
ロリド２．０６ｇを得る。
し、該溶液にチオニルクロリド１０ml及びジメチルホル
ムアミド０．５mlを加え、３時間加熱還流する。反応液
から溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加え、溶媒を
減圧留去する。残渣をエーテル及び石油エーテルの混液
から再結晶することにより、５，６−メチレンジオキシ
−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニル）−
４′，５′−ジメトキシ−２−ビフェニルカルボン酸ク
ロリド２．０６ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃ (3)上記(2)生成物６．８ｇをテトラヒドロフラン６０ml
に溶解し、該溶液を２−アミノ−２−メチルプロピルア
ルコール２４．５ｇのテトラヒドロフラン３０ml溶液
に、撹拌下、−２０℃以下で滴下する。反応液を室温で
１時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及
びクエン酸水溶液の混液を加えて有機層を分取する。有
機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶することにより、Ｎ−（２−メチル−３
−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−メチレン
ジオキシ−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニ
ル）−４′，５′−ジメトキシ−２−ビフェニルカルボ
キサミド６．３ｇを得る。
に溶解し、該溶液を２−アミノ−２−メチルプロピルア
ルコール２４．５ｇのテトラヒドロフラン３０ml溶液
に、撹拌下、−２０℃以下で滴下する。反応液を室温で
１時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及
びクエン酸水溶液の混液を加えて有機層を分取する。有
機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶することにより、Ｎ−（２−メチル−３
−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６−メチレン
ジオキシ−２′−（２−メチルフェニルオキシカルボニ
ル）−４′，５′−ジメトキシ−２−ビフェニルカルボ
キサミド６．３ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１７７〜１８１℃ 実施例２〜７ (1)対応原料化合物を実施例１−(3)と同様に処理するこ
とにより、下記第１表記載の化合物を得る。
とにより、下記第１表記載の化合物を得る。
実施例８及び９ (1)対応原料化合物を実施例１−(1)と同様に処理するこ
とにより、下記第２表記載の化合物を得る。
とにより、下記第２表記載の化合物を得る。
(2)対応原料化合物を実施例１−(2)及び(3)と同様に処
理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。
理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。
〔原料化合物の調製〕 参考例１ (1-a)ピペロナール５００ｇ及びシクロヘキシルアミン
を含むベンゼン溶液を、ディーン・シュタルク装置で脱
水しながら還流する。反応液から溶媒を留去し、残渣を
イソプロピルエーテル及びヘキサンの混液から再結晶し
て、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−
Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを得る。
を含むベンゼン溶液を、ディーン・シュタルク装置で脱
水しながら還流する。反応液から溶媒を留去し、残渣を
イソプロピルエーテル及びヘキサンの混液から再結晶し
て、Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−
Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７ｇを得る。
上記生成物１５８ｇのテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−
ブチルリチウムを冷却下加える。更に、同温でヨウ素の
テトラヒドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻
し、水に注ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、
酢酸及び水の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応
液から溶媒を留去し、水で希釈後、析出晶をろ取、洗
浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ
ベンズアルデヒド１１８ｇを得る。
ブチルリチウムを冷却下加える。更に、同温でヨウ素の
テトラヒドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温に戻
し、水に注ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサン、
酢酸及び水の混液に溶解し、室温で一夜放置する。反応
液から溶媒を留去し、水で希釈後、析出晶をろ取、洗
浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ
ベンズアルデヒド１１８ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃ (1-b)２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒ
ド・ジメチルアセタール５９のテトラヒドロフラン溶液
に、冷却下、ｎ−ブチルリチウムを加え放置した後、ヨ
ウ素のテトラヒドロフラン溶液を滴下して再び放置す
る。反応後に酢酸及び水を加え、ｐＨ２とした後、室温
に戻して一夜放置する。反応液から溶媒を留去し、残渣
を洗浄、乾燥後、酢酸エチルから結晶化して、２−ヨー
ド−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得
る。
ド・ジメチルアセタール５９のテトラヒドロフラン溶液
に、冷却下、ｎ−ブチルリチウムを加え放置した後、ヨ
ウ素のテトラヒドロフラン溶液を滴下して再び放置す
る。反応後に酢酸及び水を加え、ｐＨ２とした後、室温
に戻して一夜放置する。反応液から溶媒を留去し、残渣
を洗浄、乾燥後、酢酸エチルから結晶化して、２−ヨー
ド−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得
る。
Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃ (2-a)上記(1-a)の生成物１５ｇのジオキサン溶液及びレ
ゾルシノールを酢酸緩衝液に加え、更に撹拌下亜塩素酸
ナトリウムを徐々に加て撹拌後、濃縮する。濃塩酸でｐ
Ｈ１として、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、２−ヨ
ード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇを得
る。
ゾルシノールを酢酸緩衝液に加え、更に撹拌下亜塩素酸
ナトリウムを徐々に加て撹拌後、濃縮する。濃塩酸でｐ
Ｈ１として、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥して、２−ヨ
ード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸１４ｇを得
る。
上記生成物１３ｇ、チオニルクロリド及びピリジンをジ
オキサンに加え、還流する。反応液から溶媒を留去し、
更にトルエンと共沸して、２−ヨード−３，４−メチレ
ンジオキシ安息香酸クロリド１４．５ｇを得る。
オキサンに加え、還流する。反応液から溶媒を留去し、
更にトルエンと共沸して、２−ヨード−３，４−メチレ
ンジオキシ安息香酸クロリド１４．５ｇを得る。
Ｍ．ｐ．６９〜７０℃ (2-b)上記(1-b)の生成物を(2-a)と同様に処理して、２
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを得
る。
Ｍ．ｐ．１５１〜１５４℃ (3)サリチルアルコールのジメチルアセトアミド溶液
に、窒素ガス気流中トリエチルアミン及び４−ジメチル
アミノピリジンを加え、更に冷却攪拌下、(2-a)の生成
物６２．１ｇのジメチルアセトアミド懸濁液を滴下し、
攪拌後徐々に室温に戻し、更に攪拌する。反応後再び冷
却し、トリエチルアミンを加え、更に(2-b)の生成物５
２．８ｇのジメチルアセトアミド溶液を滴下する。混合
物を室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層
を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣
をトルエンから再結晶して、２−ヨード−３、４−メチ
レンジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４、−５−
ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジルエス
テル８９．４ｇを得る。
に、窒素ガス気流中トリエチルアミン及び４−ジメチル
アミノピリジンを加え、更に冷却攪拌下、(2-a)の生成
物６２．１ｇのジメチルアセトアミド懸濁液を滴下し、
攪拌後徐々に室温に戻し、更に攪拌する。反応後再び冷
却し、トリエチルアミンを加え、更に(2-b)の生成物５
２．８ｇのジメチルアセトアミド溶液を滴下する。混合
物を室温で一夜攪拌後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層
を分取する。有機層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣
をトルエンから再結晶して、２−ヨード−３、４−メチ
レンジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４、−５−
ジメトキシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジルエス
テル８９．４ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃ (4)銅粉のジメチルホルムアミド懸濁液を攪拌下、還流
した後、上記(1)の生成物８９．５ｇのジメチルホルム
アミド溶液を滴下し、還流する。反応液をろ過し、ろ液
を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、ろ
過する。ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をトル
エンから再結晶して、５、６−メチレンジオキシ−
４′、５′−ジメトキシ−２′−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトン５３．７ｇを得る。
した後、上記(1)の生成物８９．５ｇのジメチルホルム
アミド溶液を滴下し、還流する。反応液をろ過し、ろ液
を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、ろ
過する。ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をトル
エンから再結晶して、５、６−メチレンジオキシ−
４′、５′−ジメトキシ−２′−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトン５３．７ｇを得る。
Ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃ 参考例２及び３ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することによ
り、下記第４表記載の化合物を得る。
り、下記第４表記載の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 （但し、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていても
よいアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいピペラジル基又はモ
ルホリノ基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３〜Ｒ８は、２
個が水素原子であり、他のものが低級アルコキシ基であ
るか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキ
レンジオキシ基を形成することを表す。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩。 - 【請求項２】Ｒ１が低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されたア
ミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキ
ル基で置換されたピペラジル基又はモルホリノ基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ３〜Ｒ５は、Ｒ３及びＲ５の一方が水素
原子であって他の２つが低級アルコキシ基であるか又は
互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、さ
らにＲ６〜Ｒ８は、Ｒ６及びＲ８の一方が水素原子であ
って他の２つが低級アルコキシ基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成する請求項２記
載の化合物。 - 【請求項４】一般式 （但し、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３〜Ｒ８は、２個が
水素原子であり他のものが低級アルコキシ基であるか又
は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレンジ
オキシ基を形成することを表す。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ１−Ｈ （但し、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていても
よいアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいピペラジル基又はモ
ルホリノ基を表す。）で示される化合物又はその塩とを
縮合反応させ、要すれば、生成物を薬理的に許容しうる
塩とすることを特徴とする、一般式 （但し、Ｒ１〜Ｒ８は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 - 【請求項５】一般式 （但し、Ｒ３〜Ｒ８は、２個が水素原子であり他のもの
が低級アルコキシ基であるか又は隣接する２つの基が互
いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｙは
低級アルキリデン基を表す。） で示される環状ジエステル化合物を還元し、得られる一
般式 （但し、R2は低級アルキル基、他の記号は前記と同一意
味を有する。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物、そのカルボキ
シル基における反応性誘導体又はその塩と一般式 Ｒ１−Ｈ （但し、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていても
よいアミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級
アルキル基で置換されていてもよいピペラジル基又はモ
ルホリノ基を表す。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ、要すれ
ば、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
する、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 - 【請求項６】Ｒ１が低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されたア
ミノ基；低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキ
ル基で置換されたピペラジル基又はモルホリノ基である
請求項４又は５記載の製法。 - 【請求項７】一般式 （但し、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３〜Ｒ８は、２個が
水素原子であり他のものが低級アルコキシ基であるか又
は隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレンジ
オキシ基を形成することを表す。） で示されるビフェニルカルボン酸化合物又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141987A JPH0623151B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1141987A JPH0623151B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037277A JPH037277A (ja) | 1991-01-14 |
| JPH0623151B2 true JPH0623151B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=15304761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1141987A Expired - Lifetime JPH0623151B2 (ja) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623151B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100657A (en) * | 1990-05-01 | 1992-03-31 | The Procter & Gamble Company | Clean conditioning compositions for hair |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5188986A (en) * | 1991-05-17 | 1993-02-23 | United Microelectronics Corporation | Hydrogen peroxide in basic solution to clean polycrystalline silicon after phosphorous diffusion |
| US6713467B2 (en) | 2000-11-07 | 2004-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
| US6906192B2 (en) | 2000-11-07 | 2005-06-14 | Bristol Myers Squibb Company | Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
| WO2002042273A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
| CN102250085B (zh) * | 2010-05-21 | 2014-01-22 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
| CN103059015B (zh) * | 2011-10-19 | 2016-01-13 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物、制备方法及其在治疗自身免疫性疾病中的应用 |
| CN103058982A (zh) * | 2011-10-19 | 2013-04-24 | 四川大学 | 含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其用途 |
-
1989
- 1989-06-02 JP JP1141987A patent/JPH0623151B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100657A (en) * | 1990-05-01 | 1992-03-31 | The Procter & Gamble Company | Clean conditioning compositions for hair |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH037277A (ja) | 1991-01-14 |
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