PT726899E

PT726899E - Novos derivados de pirazinocarboxamida sua preparacao e sua utilizacao em medicamentos

Info

Publication number: PT726899E
Application number: PT94931018T
Authority: PT
Inventors: Wolf-Dietrich Bechtel; Walter Losel; Georg Speck; Otto Roos; Doetrich Arndts
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int; Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1993-11-04
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 2000-04-28
Also published as: WO1995012592A1; ES2140565T3; DK0726899T3; EP0726899B1; JPH09505035A; CN1134151A; ZA948669B; DE4337609A1; DE59409094D1; AU690588B2; KR960705815A; AU7993694A; CO4290432A1; NZ274848A; CA2175837A1; ATE188965T1; GR3033034T3; EP0726899A1; PL314187A1

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIRAZINOCARBOXAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a novos derivados de pirazinocarboxamida, à sua preparação de acordo com métodos convencionais e à sua utilização em medicamentos ou na preparação de medicamentos.

Os novos compostos correspondem à fórmula o NH

(I) R2-a

e podem encontrar-se como bases ou na forma de sais com ácidos. Na fórmula I A significa um dos grupos bivalentes, sempre ligado através de um átomo de azoto ao sistema pirazinocarboxamida, NR4- ~Cm^2m_N^4 CpH2p~NR' 4 NR4 ^-ni^2in NR' 4

1 V Γ u

Ri significa hidrogénio, flúor, cloro, alquilo-C1-C4, alcooxilo-C1-C4, trifluorometilo, fenilo, benzilo, fenil-alquilo de cadeia curta, fenil-alcenilo de cadeia curta, fenil-alcinilo de cadeia curta, fenoxi, em que os grupos fenilo podem conter até três substituintes de entre o grupo alquilo-C1-C4, alcooxilo-C1-C4, CF3, F, Cl, CN, ou cicloalquilo-C3-C7, R2 significa um grupo de fórmula

(II) (III) (IV)

2

R (IX)

3 Γ

(XII)

(XIII) (XIV) em que R3, R4 e R1 4, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo-C1-C4, R4 e R'4 significam também fenilo, benzilo e cicloalquilo-C3-C7, R5 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo ou halogénio, R7 significa hidrogénio, alquilo-C1-C4, benzilo ou benziloxi, R3 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo-C1-C4, fenilo ou halogénio, R10 significa hidrogénio ou alquilo-C^-Cg, que pode ainda estar substituído por fenilo ou metilo, por metoxi ou fenilo halo-substituído,

Rn e R12, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, metilo, metoxi, fenilo, benzilo, nitro, ciano, halogénio, trifluorometilo, amino, NR10Ri3/ 1-pirrolidinilo, 1- pirazolinilo, 1-imidazolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ou carbamoilo, Rn significa ainda um anel benzénico condensado, que pode conter até três substituintes de entre o grupo metilo, metoxi, halogénio, CF3 e CN, 4 R13 significa hidrogénio, alquilo-C1-C4, que pode também estar substituído por fenilo, feniloxi ou benziloxi, ou halogénio e E e G, que podem ser iguais ou diferentes, significam N ou CH, m é 2, 3, 4, 5 ou 6, n é 0 ou 1 e p é 2, 3 ou 4, com a condição de que, no caso em que

Rl significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa -CmH2m-NR4- ou -HN-CH2-CH2-NH-, R4 significa hidrogénio ou alquilo-Ci~C4 e R2 não pode significar um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII) ou (XIV), bem como com a condição de que, no caso em que R]_ significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa um grupo piperazino -N N- w no qual R4 e R'4 significam hidrogénio, R2 não pode significar um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII) ou (XIV), bem como com a condição de que, no caso em que

Rl significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa uma ponte -CH2-CH2-NH-, R2 não pode significar fenilo.

Os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo ou alquileno mencionados nas definições anteriores podem ser lineares ou ramificados. Como grupos de "cadeia curta" designam-se aqueles com 1 a 4, em especial 1 a 3 e principalmente 1 ou 2 átomos de carbono. De entre os halogénios preferem-se flúor, cloro e bromo, principalmente flúor e cloro. Os grupos hidrocarboneto insaturados preferidos são alilo e propargilo. 0 índice m tem de preferência o valor 2, 3 ou 4 e p o valor 2 ou 3. 5 r~ Lc, —a. v! '

Sempre que os novos compostos puderem existir em várias formas estereoisoméricas ou cis/trans, as fórmulas anteriores referem-se tanto às formas puras como às suas misturas.

Os grupos R2-A- têm tipicamente estruturas como as seguintes:

(V) 6 Γ u κ t

(VIII’)

HO

(IX1)

JW 'l3\

(ΧΊ R3^- >Ν= 12

J

(XI’ ) 7 (XII')

(XIII')

(XIV ) (XV) r3

Quando A se encontra ligado a um átomo de azoto do grupo R2, o tal grupo A encontra-se em geral de tal forma que a ligação a R2 parte de um átomo de carbono como em II', III' e IV .

Os compostos deste tipo são já conhecidos do estado da técnica. Encontram-se descritos no registo de patente internacional WO-A-93/04048 bem como na patente US N° 3 313 813 compostos com uma estrutura básica idêntica. Além disso, sabe-se também do estado da técnica [L. Simchowitz e E.J. Gragoe Jr., Molecular Pharmacology, 30 (1986) 113 e G.J. Kaczorowski et al., Biochemistry 2A_ (1984) 1394] que os derivados de pirazina deste 8

u tipo possuem uma actividade diurética e provocam uma inibição da permuta Na+/H+. 0 objectivo que está na base da presente invenção é o de disponibilizar derivados de pirazina que, em relação aos ingredientes activos conhecidos do estado da técnica, se distingam por uma eficácia melhorada. Atinge-se este objectivo com os derivados de pirazinocarboxamida de acordo com a invenção.

Os novos compostos preparam-se de acordo com métodos usuais, em especial segundo os processos seguintes. 1.

Reacção de um composto de fórmula o NH

(XVI) com uma amina de fórmula R2-A-H (XVII) em que R} e R2 possuem o significado acima indicado. A reacção efectua-se num solvente ou numa mistura de solventes polar, tanto quanto possível isenta de água, em especial em sulfóxido dimetílico, dimetilformamida, de preferência na presença de uma base como trietilamina, N-metilpiperidina, piridina, sob aquecimento. 2. Para a preparação dos compostos em que R2 representa um grupo de fórmula II, II ou IV pode efectuar-se também o acoplamento através de um outro átomo de azoto do grupo R2. Por exemplo, obtêm-se compostos com R2 igual a II, fazendo reagir uma amina de fórmula 9

(XVIII) (em que A' é um grupo A ligado a R2 através de um átomo de azoto, como em II', III' e IV) (em que possui o significado anterior) com o derivado de quinazolina de fórmula

(XIX) como descrito em 1. 3. Reacção de um composto de fórmula o

Ws* VSN5Í#^NH, (XX)

R,-A (R igual a um grupo alquilo de cadeia curta, benzilo) com guanidina. A reacção não está limitada aos ésteres com R nos significados mencionados, podendo o especialista empregar convenientemente um éster facilmente preparável, como um éster metilico ou etílico, ou um éster de cuja reacção resulte um álcool não problemático.

De preferência utiliza-se o álcool correspondente ao contido no grupo éster, fazendo reagir por exemplo um éster metilico de fórmula XX em metanol à temperatura de ebulição. Este processo é particularmente adequado para a preparação dos compostos de acordo com a invenção.

Quando os compostos podem existir em formas estereoisoméricas utilizam-se os reagentes de partida 10 p L· ^^ apropriados ou separam-se, conforme o caso, as misturas formadas na preparação nos seus componentes.

Os reagentes de partida podem preparar-se também, quando não são já conhecidos, de acordo com processos convencionais. Se se empregarem por exemplo, em vez das N-amidinocarboxamidas de fórmula XVI ou de fórmula XVII, os ésteres correspondentes, obtêm-se os reagentes de partida de fórmula XX.

Os compostos de fórmula I são utilizáveis como ingredientes activos em medicamentos ou podem empregar-se como produtos intermediários para a preparação desses ingredientes activos. Entre outros efeitos, os novos compostos inibem a permuta Na+/H+ e Na+/Li+. Os ingredientes activos de acordo com a invenção podem utilizar-se como anti-hipertensores, mucoliticos, diuréticos e cancerostáticos; podem ainda empregar-se em doenças relacionadas com estados isquémicos (exemplos: isquémia cardíaca, cerebral, gastrointestinal, pulmonar, renal, isquémia do fígado, isquémia da musculatura do esqueleto). As doenças correspondentes são por exemplo doença cardíaca coronária, angina de peito, embolia na circulação pulmonar, insuficiência renal aguda ou crónica, enfarte cerebral (por exemplo após reperfusão de áreas cerebrais após dissolução das obstruções dos vasos, também em combinação com estreptoquinases t-PA, uroquinases, etc.), perturbações de irrigação do cérebro agudas ou crónicas. Na reperfusão do coração isquémico (por exemplo após um ataque de angina de peito ou um enfarte cardíaco), podem ocorrer danos irreversíveis nos cardiomiócitos nas regiões atingidas. Os compostos de acordo com a invenção podem, entre outros, num tal caso ser utilizados para a protecção cardíaca. Os novos compostos distinguem-se por reduzidos efeitos secundários, sendo de referir a ausência continuada de um efeito oc-l e/ou a2.

No âmbito de aplicação isquémia deve também incluir-se a inibição de lesões em transplantados (por exemplo como protecção dos transplantados antes, durante e após a implantação) que podem ocorrer associadas às transplantações. 11

Para a utilização dos ingredientes activos são adequadas formulações usuais, como comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, soluções injectáveis e ainda, conforme o caso, preparações para aplicação nasal, em que a quantidade da substância activa para uma toma única se situa em geral entre 1 e 200 mg, de preferência entre 20 e 100 mg. A preparação destas formas medicamentosas efectua-se de modo em si conhecido.

Exemplos 1. Comprimidos (composição) composto de acordo com o exemplo 40,0 mg amido de milho 144,0 mg fosfato de cálcio sec. 115,0 mg estearato de magnésio 1,0 mg 300,0 mg 2. Cápsulas de gelatina O conteúdo de uma cápsula é constituído por 50,0 mg de um composto de acordo com a invenção e 150,0 mg de amido de milho.

Os exemplos de síntese seguintes destinam-se a ilustrar detalhadamente a invenção.

Nas Tabelas que se lhes seguem apresentam-se compostos derivados da fórmula (Ia) seguinte:

o NH

(Ia) 12 V Γ u

Exemplo 1 (Método 1)

Cloridrato de N-[2-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinonil)]-N1-[5-[2-(N-amidino-carbamoil)-3-amino-6-cloro]pirazinil]-N,N'-piperazina

NH NH,

Aquecem-se 285,5 mg (1 mMol) de cloridrato de 3-amino-5,6-dicloropiperazinoil-2-guanidina com 326,8 mg de cloridrato de 3-piperazinil-(6,7-dimetoxi)-4-quinazolinona em 10 ml de dimetilformamida, sob adição de 100 mg de trietilamina, durante 2 horas a 90-100°C.

Após arrefecimento até à temperatura ambiente filtra-se o produto reaccional cristalino obtendo-se 480 mg de produto bruto; suspende-se este em 5 ml de metanol e acidifica-se com ácido clorídrico metanólico para a formação do sal. Após adição de 2,5 ml de água obtém-se uma solução límpida por aquecimento, a partir da qual se obtêm por arrefecimento 350 mg do composto do título na forma cristalina de P.f. 260-263°C.

Exemplo 2 (Método 3)

Cloridrato de N-[2-(4-amino-6,7-dimetoxi)quinazolinil]-N1 -[5-[2-(N-amidino-carbamoil)-3-amino-6-cloro]pirazinil]-N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano

13 V Γ u

a) Aquecem-se 7,2 g (30 Mol) de l-amino-3-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, 13,2 g (150 mMol) de N,N'-dimetiletilenodiamina em 60 ml de álcool n-amílico, durante 1 hora sob agitação a refluxo. Destila-se o solvente em vácuo, dissolve-se o resíduo sob aquecimento em 100 ml de acetonitrilo e filtra-se. Ao arrefecer cristalizam 6,05 g do produto intermediário bruto, que se dissolvem em 60 ml de água em ebulição e recristalizam após adição de 80 ml de acetona. Obtêm-se 3,9 g de N-[(4-amino-6,7-dimetoxi)-2-quinazolinil]-N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano puro. b) Dissolvem-se 5,83 g (20 mMol) de N-[(4-amino-6,7-dimetoxi)-2-quinazolinil]-N,Ν'-dimetil-1,2-diaminoetano, 4,44 g (20 mMol) de éster metílico do ácido 3-amino-5,6-dicloropirazin-2-carboxílico e 2,75 ml (20 mMol) de trietilamina em 30 ml de sulfóxido dimetílico e aquece-se durante 2 horas a 80°C sob agitação. Após arrefecimento adicionam-se 60 ml de água e isola-se o produto reaccional precipitado por filtração. Após secagem, transforma-se a substância (rendimento 9,1 g) sem mais purificação no derivado de guanidina. c) Agitam-se 9,07 g (95 mMol) de cloridrato de guanidina com 95 ml (95 mMol) de uma solução IN de metóxido de sódio metanólico, durante 30 minutos à temperatura ambiente. Remove-se por filtração o cloreto de sódio precipitado. Mistura-se o filtrado com uma solução de 9,1 g (19,1 mMol) de éster metílico do ácido 3-amino-6-cloro-5-[2-[(4-amino-6,7-dimetoxi)-2-quinazolinil]-1-(N,N'-dimetil-1,2-diaminoetil)]-pirazina-2-carboxílico em 50 ml de dimetilformamida e aquece-se durante 3 horas a 100-110°C. Após destilação do solvente purifica-se o resíduo resultante através de uma coluna de sílica gel.

Eluente: acetato de etilo 70 / isopropanol 30 / NH4OH 10. A substância purificada dissolve-se em etanol, acidifica-se com cloreto de hidrogénio etéreo e cristaliza-se o cloridrato por adição de éter dietílico.

Rendimento: 5,4 g; P.f. 227-30°C. 14

Os compostos apresentados nas Tabelas seguintes podem preparar-se de acordo com os exemplos anteriores e/ou os dados indicados na memória descritiva.

Tabela 1

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula II' N° m 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 2 10 2 11 3 12 3 13 3 14 3 15 3 16 3 17 3 18 3 19 3 20 6 21 3 _5i H H ch3 H H ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5 c2h5 ch3 c2h5 c2h5 í-C3H7 ch3 ch3 Í-C3H7 1-C3H7 Í-C3H7 H ch3 ch3 H ch3 ch3 C2h5 ch3 ch3 c2h5 C2H5 c2h5 Í-C3H7 ch3 ch3 Í-C3H7 Í-C3H7 Í-C3H7 ch3 ch3 n—C4H9 n-C4H9 P.f. [°C] >220 227-30 190-2 15

V (Γ

V

Tabela 2

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula III' _RJj__Forma_P.f. [°C] 1 H H cis 2 ch3 H cis 3 H CH3 cis 4 ch3 ch3 cis 5 n-C3H7 n-C3H7 cis 6 H H trans 7 ch3 H trans 8 H CH3 trans 9 ch3 ch3 trans 10 n-C3H7 n-C3H7 trans 11 Í-C4H9 H cis/trans 12 H 1-C4H9 cis/trans 16

V

u

Tabela 3

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula IV N° m n r4 1 2 0 H 2 2 0 ch3 3 2 0 c2h5 4 2 0 Í-C3H7 5 2 0 C6H5 6 2 1 H 7 2 1 ch3 8 2 1 c2h5 9 2 1 í-C3H7 10 2 1 c6h5 11 3 0 H 12 3 0 ch3 13 3 0 c2h5 14 3 0 í-c3h7 15 3 0 c6h5 16 3 1 H 17 3 1 ch3 18 3 1 c2h5 19 3 1 í-C3H7 20 3 1 c6h5 P.f. [°C] 17

Tabela 4

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula V, R3 é igual a H e p é igual a 2 N° m R'4 r4 P.f. t°C] 1 2 H H 2 2 ch3 ch3 3 2 c2h5 c2h5 4 2 Í-C3H7 Í-C3H7 5 2 c6h5 ch3 6 3 H H 7 3 ch3 ch3 8 3 c2h5 c2h5 9 3 Í-C3H7 Í-C3H7 10 3 c6h5 ch3 11 2 n-C4H9 ch3 12 2 c6h5 c6h5 Tabela 5 Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula VI' N° m r4 r3 P.f. [°C] 1 2 H H 2 2 ch3 ch3 3 2 c2h5 c2h5 4 2 Í-C3H7 Í-C3H7 5 2 c6h5 ch3 6 3 H H 7 3 ch3 ch3 8 3 c2h5 c2h5 9 3 Í-C3H7 í-C3H7 10 3 c6h5 ch3 11 2 n-C4H9 ch3 12 2 c6h5 c6h5 18

Tabela 6

Compostos de fórmula Ia, em que 1½-¾- é um grupo de fórmula VII' V\ * í

R

(Vila) N° r8 r9 1 H H 2 ch3 Cl 3 Cl Cl 4 ch3 ch3

Tabela 7

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula VIII'

(VlIIa) N° r9 1 H 2 Cl 3 ch3 19

u

Tabela 8

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula IX' (os dados de posição para R11/R12 referem-se ao grupo fenilo)

N° R10 R11 R12 1 H H H 2 H 3-C1 H 3 H 2-F 3-F 4 H 4-N02 H 5 H 4-CN H 6 H 3-OCH3 4-OCH3 7 H ch3 H 8 H 4-F 3-C2H5 9 H 4-CH2-C6H5 H 10 H 4-OCH3 2-CH2-C6H 11 ch3 H H 12 ch3 3-C1 H 13 ch3 2-F 3-F 14 ch3 4-N02 H 15 ch3 4-CN H 16 ch3 3-OCH3 4-OCH3 17 ch3 ch3 H 18 ch3 4-F 3-C2H5 19 ch3 4-CH2-C6H5 H 20 ch3 4-OCH3 2-CH2-C6H. 21 c2h5 H H 22 c2h5 3-C1 H 23 c2h5 2-F 3-F 24 c2h5 4-N02 H 25 c2h5 4-CN H 26 c2h5 3-OCH3 4-OCH3 27 c2h5 ch3 H 28 c2h5 4-F 3-C2H5 29 c2h5 4-CH2-C6H5 H 30 c2h5 4-OCH3 2-CH2-C6H 31 Í-C3H7 H H 20

N° *10 R11 R12 32 n_C6H13 4-F H 33 4-F-C6H5 4-F H 34 ch2-c6h5 4-F H 35 c2h5 4-F H 36 n-C4H9 2-CH3 6-CH C.ompostos de fórmula Ia,

Tabela 9 em que R2-A- é um grupo de fórmula X'

(Xa)

(R3 e R9 igual a H) N° R8 R13 1 H H 2 c2h5 H 3 H ch3 4 Í-C3H7 H 5 Í-C3H7 ch3 6 ' H Br 7 Br H 8 ch3 H 21

V

L-Cj ^

Tabela 9a

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula X'

(R3 e R9 igual a H)

N° r8 R13 1 H H 2 c2h5 H 3 H ch3 4 Í-C3H7 H 5 Í-C3H7 ch3 6 H Br 7 Br H 8 ch3 H

Tabela 10

Compostos de fórmula Ia, em que 1¾-¾- é um grupo de fórmula XI'

(Xia) 22 Γ

L-L N° R11 R12 P.f. [°C] 1 nh2 H 275-8 2 conh2 H 3 Cl H 4 Cl Cl 5 H H - 288-90 6 H ch3 7 ch3 H 8 CN H 239-41 9 ch3 ch3

Tabela 11

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula XII' ou XIII'

(Xlla) em que R]_4 ou R15 significam os grupos R3 ou R4 e ainda em conjunto também -CH2-CH2-CH2-CH2- N° R14 R15 Forma P.f. [°C] 1 H ch3 2 ch3 H 3 ch3 ch3 cis 4 ch3 ch3 trans 5 c2h5 ch3 cis/trans 6 c2h5 c2h5 cis 7 c2h5 c2h5 trans 8 H H x 2 HC1 295-310 (decomp.) 9 H Í-C3H7 10 -ch2-ch2 -ch2-ch2- cis 11 -CH2-CH2 -CH2-CH2- trans 23 Γ

t

Tabela 12

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula XIV, referindo-se os dados de posição para R5 e R6 ao sistema cíclico quinazolinona N° R7 R5 R6 1 H H H 2 H 6-OCH3 7-OCH: 3 H 8-OCH3 H 4 H 6-OH 7-OH 5 H 7-OH . H 6 H 8-OH H 7 H 6-C1 H 8 H 6-CH3 7-CH3 9 ch3 H H 10 ch3 6-OCH3 7-OCH; 11 ch3 8-OCH3 H 12 ch3 6-OH 7-OH 13 ch3 7-OH H 14 ch3 8-OH H 15 ch3 6-C1 H 16 ch3 6-CH3 7-CH3 24

Tabela 13

Compostos de fórmula Ia, em que R2-A- é um grupo de fórmula XV

N° m r3 1 2 H 2 2 ch3 3 2 H 4 2 ch3 5 2 n-C4H! 6 2 H 7 3 H 8 3 ch3 9 3 H 10 3 ch3 11 3 n-C4H, 12 3 H _P.f. [°C] 260-262

Tabela 14

Compostos de fórmula Ia, com diferentes grupos de fórmula R2 e A significando

N° 1 2 3

P.f. [°C] 290-3 268-72 235-40 4 r~\ 205-8 25

Tabela 15 ψ - A com

Compostos de fórmula Ia, com o grupo R2 de fórmula III e os significados abaixo indicados N° 1

A

P.f. [°C] > 280 2

NH

> 280

ch3

Lisboa, 20 de Janeiro de 2000

AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 26

Claims

V REIVINDICAÇÕES r 1. Compostos de fórmula o NH VJL X (Τ' NH ^NH (I) R2-A 2 em que A significa um dos grupos bivalentes, sempre ligado através de um átomo de azoto ao sistema pirazinocarboxamida,

1 V V

u R]_ significa hidrogénio, flúor, cloro, alquilo-C1-C4, alcooxilo-C1-C4, trifluorometilo, fenilo, benzilo, fenil-alquilo de cadeia curta, fenil-alcenilo de cadeia curta, fenil-alcinilo de cadeia curta, fenoxi, em que os grupos fenilo podem conter até três substituintes de entre o grupo alquilo-C1-C4, alcooxilo-C1-C4, CF3, F, Cl, CN, ou cicloalquilo-C3-C7, R2 significa um grupo de fórmula

: ii)

2 r9

(VII) r

3

em que R3, R4 e R'4, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo-C]_-C4, R4 e R'4 significam também fenilo, benzilo e cicloalquilo-C3-C7, R5 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo ou halogénio, R7 significa hidrogénio, alquilo-C1-C4, benzilo ou benziloxi, R8 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo-C1-C4, fenilo ou halogénio, R10 significa hidrogénio ou alquilo-C^-Cg, que pode ainda estar substituído por fenilo ou metilo, por metoxi ou fenilo halo-substituído, Rn e R12, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, metilo, metoxi, fenilo, benzilo, nitro, ciano, halogénio, trifluorometilo, amino, NR10Ri3, 1- pirrolidinilo, 1-pirazolinilo, 1-imidazolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ou carbamoilo, R11 significa ainda um anel benzénico condensado, que pode conter até três substituintes de entre o grupo metilo, metoxi, halogénio, CF3 e CN, R13 significa hidrogénio, alquilo-C1-C4, que pode também estar substituído por fenilo, feniloxi ou benziloxi, ou halogénio e 4

r E e G, que podem ser iguais ou diferentes, significam N ou CH, m é 2, 3, 4, 5 ou 6, n é 0 ou 1 e p é 2, 3 ou 4, podendo os compostos de fórmula I existir como bases ou como sais e, conforme o caso, na forma dos estereoisómeros ou isómeros cis/trans isolados ou misturas de tais isómeros, com a condição de que, no caso em que % significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa -CmH2m-NR4- ou -HN-CH2-CH2-NH-, R4 significa hidrogénio ou alquilo-Ci-C4 e R2 não pode significar um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII) ou (XIV) , bem como com a condição de que, no caso em que Rl significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa um grupo piperazino *1 2 3V—VR’3 -N N- \_v no qual R4 e R'4 significam hidrogénio, R2 não pode significar um grupo de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII) ou (XIV), bem como com a condição de que, no caso em que Rl significa cloro e se encontra no anel fenilo na posição para em relação ao substituinte NH2 e A significa uma ponte -CH2-CH2-NH-, R2 não pode significar fenilo. 5 1 Compostos de fórmula I, em que R2-A significa um grupo de 2 fórmula II' a XV, R3, R4 e R'4, que podem ser iguais ou 3 diferentes, significam hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3

6

R„ (VIII')

11 R R

y (XI')

3. Compostos de fórmula I, em que R2 significa um grupo de fórmula XI e G ou E significam N.

4. Compostos de fórmula, de acordo com a reivindicação 1 o NH

em que R2 e A possuem o significado anterior.

5. Medicamento, caracterizado por um teor num composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, para além de aditivos e/ou veículos usuais.

6. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 na preparação de medicamentos. 8

7. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 como anti-hipertensores, mucolíticos, diuréticos, cancerostáticos, para o tratamento de doenças relacionadas com estados isquémicos, no enfarte cardíaco, perturbações da circulação cerebral agudas e crónicas, para a protecção cardíaca e para evitar lesões em transplantados.

7 (XII·)

(XV )

8. Processo para a preparação dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4, segundo métodos convencionais, caracterizado por (a) se fazer reagir um composto de fórmula o NH

(XVI) Cl '2 com uma amina de fórmula R2-A-H (XVII) em que Ri e R2 possuem o significado acima indicado, ou (b) se fazer reagir uma amina de fórmula o NH

(XVIII) h—a- (em que A' é um grupo A ligado a R2 através de um átomo de azoto, como em II', III' e IV) em que R]_ possui o significado anterior, com o derivado de quinazolina de fórmula NH„

(XIX) OU, (c) se fazer reagir um composto de fórmula 9 ο

OR ΙΧΧ) 7-ν^Ν,η, em que R significa um grupo alquilo-C1-C4, com guanidina, e se separarem os produtos obtidos eventualmente em formas estereoisoméricas diferentes e/ou, se se desejar, se transformarem as bases obtidas em sais com ácidos ou os sais obtidos nas bases livres. Lisboa, 20 de Janeiro de 2000 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

10