CN1134151A - 新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制备方法及其在药物组合物中的应用 - Google Patents

新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制备方法及其在药物组合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如说明书所述的新的式(I)化合物，它可通过多种方法制备。这些化合物可用于药物组合物。

Description

新的吡嗪甲酰胺衍生物，其制备方 法及其在药物组合物中的应用
本发明涉及吡嗪甲酰胺衍生物，其制备方法和在其制备药物组合物方面的应用。
本发明一方面提供了式(I)化合物及其酸加成盐其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团：-CmH2m-NR4-  -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-    -NR4-CmH2m-NR4′
Figure A9419401600102
R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基团
Figure A9419401600112
Figure A9419401600131
Figure A9419401600141
其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基；R5和R6可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素；R7表示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基；R8和R9相同或不同，表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素；R10表示氢或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基，及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环；R13表示氢、卤素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
在上述定义中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基可为直链或支链的。术语“低级”是指具有1-4个，特别是1-3个，更特别是1-2个碳原子。卤素是指氟、氯和溴，而氟和氯是特别优选的。优选的不饱和烃基是指烯丙基和炔丙基。字母m优选表示2、3或4，而p优选表示2或3。
该新化合物可以不同的立体异构体或顺/反-异构体的形式存在，上面的通式表示其纯的形式和其混合物。本发明包括所有的立体异构体或顺/反-异构体形式，不论它是光学纯的或以其混合物形式存在的。
具有下面所示的结构的典型的R2-A-基团是有代表性的：
Figure A9419401600161
Figure A9419401600171
而且，如果A通过氮原子连接到R2基团上，那么基团A通常存在，其中，R2连键从碳原子开始，如式(II′)、(III′)和(IV′)所示。
可通过多种方法制备该新化合物，这些方法构成了本发明的另-方面。这些方法包括本身已知的多种方法。
本发明方法的实例如下a)使下式化合物
Figure A9419401600192
与下式胺反应
R2-A-H    (XVII)其中，R1和R2的定义如上；
该反应是在不含水的极性溶剂或其混合物中进行的，特别是指二甲亚砜、二甲基甲酰胺，优选是在碱如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶的存在下在升温的条件下进行。
b)为了制备其中R2是式II、式III或式IV的式(I)化合物，可通过基团R2的另一氮原子连接。例如，其中R2表示式II基团的化合物可通过使通式XVIII的酰胺(其中A′表示通过氮原子连接到R2的A基团，如式II′、III′和IV′)(其中R1的定义如上)
Figure A9419401600201
与喹唑啉衍生物反应合成
Figure A9419401600202
采用的是步骤(a)所述的步骤c)使下式化合物其中R表示低级烷基或苄基、和R1、R2和A的定义如上所述与胍反应。
在反应(c)中，反应不仅局限于其中R如上述定义的酯，本领域熟练技术人员应该很万便地采用易于制备的酯，如甲酯或乙酯，或指从酯中得到的醇不影响反应或生成时不产生问题的酯。
反应中优选使用在酯中也含有的醇作为溶剂，例如在其沸点下使式XX的甲基酯在甲醇中反应。这-方法是最适合于制备本发明化合物的。
当式(I)化合物是以立体异构体或其它异构形式出现时，应采用相应的起始原料。或者，可能在制备过程中形成的经分离可得到各个组分的混合物。
未知的起始原料也可通过常规方法得到，例如，用相应的酯代替式XVI或XVII的N-脒基-甲酰胺，得到式XIX起始原料。
式I化合物可用作药物组合物中的活性物质，或用作制备这些活性物质的中间体。这里，新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-交换。本发明化合物可用作抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和癌症稳定剂(cancerostatics)；它们也可用于治疗与局部缺血有关的疾病(例如心脏、大脑、胃肠道、肺和肾的局部缺血，肝局部缺血，或全身肌肉系统的局部缺血)。相应的疾病包括，例如冠状动脉心脏病、胸绞痛、肺循环中的栓塞、急性或慢性肾衰竭、肾机能不全、脑血栓(例如与t-PA，链激酶、尿激酶等结合的，在血栓打开之后血液通过脑的再循环后出现的血栓)，脑的急性和慢性的血流障碍。为了补偿局部缺血的心脏(例如在心绞痛或心肌梗塞发作之后)，在受到影响的区域出现心肌细胞的不可逆损伤。除此之外，本发明化合物在这些情况下特别用于心脏保护。新化合物的优越性在于其极小的副作用，α1-和/或α2-作用实质不存在是特别值得注意的。
有关局部缺血的应用领域也包括对于移植相关损伤的保护(例如在移植过程中和移植后对移植器官的保护)。
活性物质可以常规剂型施用，常规剂型如普通片剂或涂覆的片剂，胶囊，粒剂，注射液或可能的话，经鼻施用的制剂。每单位剂量的活性物质的含量通常是1-200mg，优选20-100mg。含有与本发明化合物结合的生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物构成了本发明的另一方面内容。
这些药物剂型可根据已知的方法制备，并通过下面的非限制性实施例说明。
药物实施例
1、片剂(组合物)
实施例化合物    40.0mg
玉米淀粉       144.0mg
sec磷酸钙      115.0mg
硬脂酸镁         1.0mg
                 300mg
2、明胶胶囊
胶囊是由50.0mg的本发明化合物和150.0mg的玉淀粉组成的。
下面的合成实施例说明了本发明的一方面内容。
下表列出了从式(Ia)衍生的化合物：
Figure A9419401600231
*实施例1(方法a)N-[2-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲酰基)-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N哌嗪-氢氯化物
Figure A9419401600232
使285.5mg(1mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪酰基-2-胍-氢氯化物与326.8mg 3-哌嗪基-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)氢氯化物一起在10ml二甲基甲酰胺中，在100mg三乙胺存在下，加热2小时至90-100℃。
冷却到室温后，过滤结晶的产物得到480mg反应产物。将产物悬浮于5ml甲醇中，并加入甲醇盐酸以生成相应的氢氯化物。加入2.5ml水温热(warning up)得到澄清的溶液，冷却后从中得到350mg的标题化合物，熔点260-263℃。
实施例2N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲酰基)-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷-氢氯化物*a)使7.2g(30mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，13.2g(150mmol)N，N′-二甲基乙二胺在60ml正戊醇中回流1小时，然后蒸除溶剂并将残留物溶于100ml乙腈溶液中，过滤。通过冷却反应6.05g中间粗产物结晶出来，再将其溶于60ml回流的水中，加80ml后重结晶产物，分离得到3.9g的纯的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷。b)将5.83(20mmol)的N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷，4.44g(20mmol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯和2.75ml(20mmol)的三乙胺溶于30ml二甲亚砜中，并在搅拌下加热2小时至80℃。冷却后，加入60ml水，通过吸滤分离沉淀的反应产物。干燥后，不需进一步纯化使得到的物质(产物9.1g)反应，制备出胍衍生物。c)室温下，使9.07g(95mmol)胍-盐酸盐在95ml(95mmol)1N甲醇化的甲醇钠溶液中搅拌30分钟，通过吸滤除去氯化钠沉淀。使滤液与9.1g(19.1mmol)3-氨基-6-氯-5-[2-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-1-(N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙基)]-吡嗪-2-羧酸甲酯在50ml二甲基甲酰胺中混合并在100-110℃加热3小时，蒸除溶剂后得到的残留物在硅胶柱上纯化，洗脱剂：乙酸乙酯70/异丙醇30/NH4OH 10.将纯化后的物质溶于乙醇并用醚中的盐酸酸化，通过加入乙醚结晶盐酸盐。产率5.4g，熔点227-230℃。
下表中所列的化合物可根据上述实施例和/或说明书的数据制备得到。
       表1
其中R2-A是式II′基团的式Ia化合物No.  m    R4       R4         Mp.[℃]1    2    H         H           ＞2202    2    CH3      H3    2    H         CH34    2    CH3      CH3        227-305    2    CH3      C2H56    2    C2H5    CH37    2    C2H5    C2H58    2    i-C3H7  CH39    2    CH3      i-C3H710   2    i-C3H7  i-C3H711   3    H          CH312   3    CH3       H13   3    CH3       CH314   3    C2H5     CH315   3    CH3       C2H516   3    C2H5     C2H517   3    i-C3H7   CH318   3    CH3       i-C3H719   3    i-C3H7   i-C3H720   6    CH3        CH3       190-221   3    n-C4H9    n-C4H9
           表2
其中R2-A是式III′基团的式Ia化合物No.   R4′      R4     构型    Mp.[℃]1    H          H         cis2    CH3       H         cis3    H          CH3      cis4    CH3       CH3      cis5    n-C3H7  n-C3H7  cis6    H          H         trans7    CH3       H         trans8    H          CH3      trans9    CH3       CH3      trans10    n-C3H7   n-C3H7 trans11    i-C4H9   H         cis/trans12    H          t-C4H9  cis/trans
注：cis为顺式，trans为反式
       表3
其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No.   m    n    R4   Mp.[℃]1    2    0    H2    2    0    CH33    2    0    C2H54    2    0    i-C3H75    2    0    C6H56    2    1    H7    2    1    CH38    2    1    C2H59    2    1    i-C3H710    2    1    C6H511    3    0    H12    3    0    CH313    3    0    C2H514    3    0    i-C3H715    3    0    C6H516    3    1    H17    3    1    CH318    3    1    C2H519    3    1    i-C3H720    3    1    C6H5
             表4
其中R2-A是式V′基团，R3是氢和p是2的式Ia化合物No.   m    R4′     R4   Mp.[℃]1    2    H         H2    2    CH3      CH33    2    C2H5    C2H54    2    i-C3H7  i-C3H75    2    C6H5    CH36    3    H         H7    3    CH3      CH38    3    C2H5    C2H59    3    i-C3H7  i-C3H710    3    C6H5    CH311    2    n-C4H9  CH312    2    C6H5    C6H5
         表5
其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No.   m    R4        R3   Mp.[℃]1    2    H          H2    2    CH3       CH33    2    C2H5     C2H54    2    i-C3H7   i-C3H75    2    C6H5     CH36    3    H          H7    3    CH3       CH38    3    C2H5     C2H59    3    i-C3H7   i-C3H710    3    C6H5     CH311    2    n-C4H9   CH312    2    C6H5     C6H5
       表6
其中R2-A表示式VII′基团的式Ia化合物
Figure A9419401600311
No.  R8    R9   Mp.[℃]1     H     H2    CH3   Cl3    Cl     Cl4    CH3   CH3
        表7
其中R2-A表示式VIII′基团的式Ia化合物No.  R9   Mp.[℃]1    H2    Cl3    CH3
              表8
其中R2-A表示式IX′基团的式Ia化合物(R11/R12的
定位是相对于苯基而言的)No.   R10   R11           R12   Mp.[℃]1    H      H              H2    H      3-Cl           H3    H      2-F            3-F4    H      4-NO2         H5    H      4-CN           H6    H      3-OCH3        4-OCH37    H      CH3           H8    H      4-F            3-C2H59    H      4-CH2-C6H5  H10    H      4-OCH3        2-CH2-C6H511    CH3   H              H12    CH3   3-Cl           H13    CH3   2-F            3-F14    CH3   4-NO2         H15    CH3   4-CN           H16    CH3   3-OCH3        4-OCH317    CH3   CH3           H18    CH3   4-F            3-C2H519    CH3   4-CH2C6H5  H20    CH3   4-OCH3        2-CH2-C6H521    C2H5 H              H22    C2H5 3-Cl           H23    C2H5 2-F            3-F24    C2H5 4-NO2         HNo.    R10          R11           R12   Mp.[℃]25     C2H5        4-CN           H26     C2H5        3-OCH3        4-OCH327     C2H5        CH3           H28     C2H5        4-F            3-C2H529     C2H5        4-CH2C6H5  H30     C2H5        4-OCH3        2-CH2-C6H531     i-C3H7      H              H32     n-C6H13      4-F           H33     4-F-C6H4    4-F            H34     CH2-C6H5   4-F            H35     C2H5        4-F            H36     n-C4H9      2-CH3         6-CH3
        表9
  其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物(R3和R9表示H)No.    R8       R13    Mp.[℃]1      H         H2      C2H5    H3      H         CH34      i-C3H7  H5      H         CH36      H         Br7      Br        H8      CH3      H
       表9a
其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物(R3和R9表示H)No.    R8        R13   Mp.[℃]1      H          H2      C2H5    H3      H          CH34      i-C3H7  H5      i-C3H7  CH36      H          Br7      Br         H8      CH3       H
      表10
其中R2-A表示式XI′基团的式Ia化合物
Figure A9419401600371
No.   R11       R12  Mp.[℃]1     NH2      H     275-82     CONH2    H3     Cl        H4     Cl        Cl5     H         H     288-906     H         CH37     CH3      H8     CN        H     239-419     CH3      CH3
              表11
其中R2-A表示式XII′或XIII′基团的式Ia化合物
Figure A9419401600381
其中R14和R15分别表示基团R3和R4，但也可共同表示-CH2-CH2-CH2-CH2-No.      R14         R15       Form        Mp.[℃]1       H            CH32       CH3         H3       CH3         CH3        顺4       CH3         CH3        反5       C2H5       CH3        顺/反6       C2H5       C2H5      顺7       C2H5       C2H5      反8       H             H           x2HCl      295-310(D)9       H             i-C3H710  -CH2-CH2-CH2-CH2-         顺11  -CH2-CH2-CH2-CH2-         反
         表12
其中R2-A表示式XIV′基团的式Ia化合物，R5和R6的定位是相对于喹唑啉酮环系而言的No.    R7      R5        R6   Mp.[℃]1     H        H          H     260-32     H      6-OCH3    7-OCH33     H      8-OCH3      H4     H       6-OH      7-OH5     H       7-OH        H6     H       8-OH        H7     H       6-Cl        H8     H       6-CH3    7-CH39    CH3      H          H10    CH3    6-OCH3    7-OCH311    CH3    8-OCH3      H12    CH3     6-OH      7-OH13    CH3     7-OH        H14    CH3     8-OH        H15    CH3     6-Cl        H16    CH3     6-CH3    7-CH3
             表13
其中R2-A表示式XV′基团的式Ia化合物No.   m      R3    Mp.[C]1    2      H      260-2622    2     CH33    2      H4    2     CH35    2    n-C4H96    2      H7    3      H8    3     CH39    3      H10    3     CH311    3    n-C4H912    3      H
              表14
R2表示多种基团和A表示下式基团的式Ia化合物
Figure A9419401600411
Figure A9419401600412
              表15
R2为式III′基团和A的定义如下的式Ia化合物

Claims (8)

1、式(I)化合物及其酸加成盐，以及其单一的立体异构体或顺/反-异构体和/或这些异构体的混合物：
Figure A9419401600021
其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团：-CmH2m-NR4-，-CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-，
Figure A9419401600022
-NR4-CmH2m-NR4′-
Figure A9419401600031
R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基，其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基；R2表示下式基团
Figure A9419401600032
Figure A9419401600051
Figure A9419401600061
其中R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-4-烷基，或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基；R5和R6可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素；R7示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基；R8和R9相同或不同，表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素；R10表示氢或C1-6-烷基，它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代；R11和R12可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基，及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环；R13表示氢、卤素或C1-4-烷基，它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代；及E和G可相同或不同，表示N或CH；m表示2、3、4、5或6，n表示0或1和p表示2、3或4。
2、权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2-A表示式II′至式XV′基团和R3、R4和R4′可相同或不同，表示氢或C1-C3烷基。
3、权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2表示式XI基团和G或E表示N。
4、式(Ia)化合物
Figure A9419401600071
其中R2和A的定义如权利要求1。
5、含有权利要求1-4任一所述化合物和生理上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。
6、权利要求1-4任一所述的化合物在制备药物组合物中的应用。
7、权利要求1-4任一所述的化合物作为抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和cancerostatic剂，在治疗与局部缺血有关的疾病，脑血栓，急性和慢性脑循环疾病，在心脏保护和在防止移植损害方面的应用。
8、制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：(a)使式(XVI)化合物
Figure A9419401600081
其中R1的定义如权利要求1与式(XVII)胺反应
R2-A-H      (XVII)其中A和R2的定义如权利要求1；或(b)为了制备权利要求1定义的其中R2是式II，式III或式IV的式(I)化合物，使通式(XVIII)胺
Figure A9419401600082
其中A′表示通过氮原子连接到R2碳原子上的A基团，和R1的定义如权利要求1所述，与式(XIX)化合物反应或者(c)使式(XX)化合物
Figure A9419401600092
其中R表示低级烷基或苄基，与胍反应，随后，必要和/或需要时，分离产物得到其不同的立体形式和/或将任意的式(I)的碱转化成其酸加成盐，或将得到的盐转化为游离碱。
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