CN1134151A - 新的吡嗪甲酰胺衍生物,其制备方法及其在药物组合物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如说明书所述的新的式(I)化合物,它可通过多种方法制备。这些化合物可用于药物组合物。
Description
本发明涉及吡嗪甲酰胺衍生物,其制备方法和在其制备药物组合物方面的应用。
本发明一方面提供了式(I)化合物及其酸加成盐其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团:-CmH2m-NR4- -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′- -NR4-CmH2m-NR4′ R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基,其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基;R2表示下式基团 其中R3、R4和R4′可相同或不同,表示氢或C1-4-烷基,或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基;R5和R6可相同或不同,表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素;R7表示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基;R8和R9相同或不同,表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素;R10表示氢或C1-6-烷基,它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代;R11和R12可相同或不同,表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基,及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环;R13表示氢、卤素或C1-4-烷基,它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代;及E和G可相同或不同,表示N或CH;m表示2、3、4、5或6,n表示0或1和p表示2、3或4。
在上述定义中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基可为直链或支链的。术语“低级”是指具有1-4个,特别是1-3个,更特别是1-2个碳原子。卤素是指氟、氯和溴,而氟和氯是特别优选的。优选的不饱和烃基是指烯丙基和炔丙基。字母m优选表示2、3或4,而p优选表示2或3。
该新化合物可以不同的立体异构体或顺/反-异构体的形式存在,上面的通式表示其纯的形式和其混合物。本发明包括所有的立体异构体或顺/反-异构体形式,不论它是光学纯的或以其混合物形式存在的。
可通过多种方法制备该新化合物,这些方法构成了本发明的另-方面。这些方法包括本身已知的多种方法。
R2-A-H (XVII)其中,R1和R2的定义如上;
该反应是在不含水的极性溶剂或其混合物中进行的,特别是指二甲亚砜、二甲基甲酰胺,优选是在碱如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶的存在下在升温的条件下进行。
b)为了制备其中R2是式II、式III或式IV的式(I)化合物,可通过基团R2的另一氮原子连接。例如,其中R2表示式II基团的化合物可通过使通式XVIII的酰胺(其中A′表示通过氮原子连接到R2的A基团,如式II′、III′和IV′)(其中R1的定义如上)与喹唑啉衍生物反应合成采用的是步骤(a)所述的步骤c)使下式化合物其中R表示低级烷基或苄基、和R1、R2和A的定义如上所述与胍反应。
在反应(c)中,反应不仅局限于其中R如上述定义的酯,本领域熟练技术人员应该很万便地采用易于制备的酯,如甲酯或乙酯,或指从酯中得到的醇不影响反应或生成时不产生问题的酯。
反应中优选使用在酯中也含有的醇作为溶剂,例如在其沸点下使式XX的甲基酯在甲醇中反应。这-方法是最适合于制备本发明化合物的。
当式(I)化合物是以立体异构体或其它异构形式出现时,应采用相应的起始原料。或者,可能在制备过程中形成的经分离可得到各个组分的混合物。
未知的起始原料也可通过常规方法得到,例如,用相应的酯代替式XVI或XVII的N-脒基-甲酰胺,得到式XIX起始原料。
式I化合物可用作药物组合物中的活性物质,或用作制备这些活性物质的中间体。这里,新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-交换。本发明化合物可用作抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和癌症稳定剂(cancerostatics);它们也可用于治疗与局部缺血有关的疾病(例如心脏、大脑、胃肠道、肺和肾的局部缺血,肝局部缺血,或全身肌肉系统的局部缺血)。相应的疾病包括,例如冠状动脉心脏病、胸绞痛、肺循环中的栓塞、急性或慢性肾衰竭、肾机能不全、脑血栓(例如与t-PA,链激酶、尿激酶等结合的,在血栓打开之后血液通过脑的再循环后出现的血栓),脑的急性和慢性的血流障碍。为了补偿局部缺血的心脏(例如在心绞痛或心肌梗塞发作之后),在受到影响的区域出现心肌细胞的不可逆损伤。除此之外,本发明化合物在这些情况下特别用于心脏保护。新化合物的优越性在于其极小的副作用,α1-和/或α2-作用实质不存在是特别值得注意的。
有关局部缺血的应用领域也包括对于移植相关损伤的保护(例如在移植过程中和移植后对移植器官的保护)。
活性物质可以常规剂型施用,常规剂型如普通片剂或涂覆的片剂,胶囊,粒剂,注射液或可能的话,经鼻施用的制剂。每单位剂量的活性物质的含量通常是1-200mg,优选20-100mg。含有与本发明化合物结合的生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物构成了本发明的另一方面内容。
这些药物剂型可根据已知的方法制备,并通过下面的非限制性实施例说明。
药物实施例
1、片剂(组合物)
实施例化合物 40.0mg
玉米淀粉 144.0mg
sec磷酸钙 115.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
300mg
2、明胶胶囊
胶囊是由50.0mg的本发明化合物和150.0mg的玉淀粉组成的。
下面的合成实施例说明了本发明的一方面内容。
使285.5mg(1mmol)的3-氨基-5,6-二氯吡嗪酰基-2-胍-氢氯化物与326.8mg 3-哌嗪基-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)氢氯化物一起在10ml二甲基甲酰胺中,在100mg三乙胺存在下,加热2小时至90-100℃。
冷却到室温后,过滤结晶的产物得到480mg反应产物。将产物悬浮于5ml甲醇中,并加入甲醇盐酸以生成相应的氢氯化物。加入2.5ml水温热(warning up)得到澄清的溶液,冷却后从中得到350mg的标题化合物,熔点260-263℃。
实施例2N-[2-(4-氨基-6,7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[5-[2-(N-脒基-氨基甲酰基)-3-氨基-6-氯]吡嗪基]-N,N′-二甲基-1,2-二氨基乙烷-氢氯化物*a)使7.2g(30mmol)1-氨基-3-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉,13.2g(150mmol)N,N′-二甲基乙二胺在60ml正戊醇中回流1小时,然后蒸除溶剂并将残留物溶于100ml乙腈溶液中,过滤。通过冷却反应6.05g中间粗产物结晶出来,再将其溶于60ml回流的水中,加80ml后重结晶产物,分离得到3.9g的纯的N-[(4-氨基-6,7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N,N′-二甲基-1,2-二氨基乙烷。b)将5.83(20mmol)的N-[(4-氨基-6,7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N,N′-二甲基-1,2-二氨基乙烷,4.44g(20mmol)的3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯和2.75ml(20mmol)的三乙胺溶于30ml二甲亚砜中,并在搅拌下加热2小时至80℃。冷却后,加入60ml水,通过吸滤分离沉淀的反应产物。干燥后,不需进一步纯化使得到的物质(产物9.1g)反应,制备出胍衍生物。c)室温下,使9.07g(95mmol)胍-盐酸盐在95ml(95mmol)1N甲醇化的甲醇钠溶液中搅拌30分钟,通过吸滤除去氯化钠沉淀。使滤液与9.1g(19.1mmol)3-氨基-6-氯-5-[2-[(4-氨基-6,7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-1-(N,N′-二甲基-1,2-二氨基乙基)]-吡嗪-2-羧酸甲酯在50ml二甲基甲酰胺中混合并在100-110℃加热3小时,蒸除溶剂后得到的残留物在硅胶柱上纯化,洗脱剂:乙酸乙酯70/异丙醇30/NH4OH 10.将纯化后的物质溶于乙醇并用醚中的盐酸酸化,通过加入乙醚结晶盐酸盐。产率5.4g,熔点227-230℃。
下表中所列的化合物可根据上述实施例和/或说明书的数据制备得到。
表1
其中R2-A是式II′基团的式Ia化合物No. m R4 R4 Mp.[℃]1 2 H H >2202 2 CH3 H3 2 H CH34 2 CH3 CH3 227-305 2 CH3 C2H56 2 C2H5 CH37 2 C2H5 C2H58 2 i-C3H7 CH39 2 CH3 i-C3H710 2 i-C3H7 i-C3H711 3 H CH312 3 CH3 H13 3 CH3 CH314 3 C2H5 CH315 3 CH3 C2H516 3 C2H5 C2H517 3 i-C3H7 CH318 3 CH3 i-C3H719 3 i-C3H7 i-C3H720 6 CH3 CH3 190-221 3 n-C4H9 n-C4H9
表2
其中R2-A是式III′基团的式Ia化合物No. R4′ R4 构型 Mp.[℃]1 H H cis2 CH3 H cis3 H CH3 cis4 CH3 CH3 cis5 n-C3H7 n-C3H7 cis6 H H trans7 CH3 H trans8 H CH3 trans9 CH3 CH3 trans10 n-C3H7 n-C3H7 trans11 i-C4H9 H cis/trans12 H t-C4H9 cis/trans
注:cis为顺式,trans为反式
表3
其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No. m n R4 Mp.[℃]1 2 0 H2 2 0 CH33 2 0 C2H54 2 0 i-C3H75 2 0 C6H56 2 1 H7 2 1 CH38 2 1 C2H59 2 1 i-C3H710 2 1 C6H511 3 0 H12 3 0 CH313 3 0 C2H514 3 0 i-C3H715 3 0 C6H516 3 1 H17 3 1 CH318 3 1 C2H519 3 1 i-C3H720 3 1 C6H5
表4
其中R2-A是式V′基团,R3是氢和p是2的式Ia化合物No. m R4′ R4 Mp.[℃]1 2 H H2 2 CH3 CH33 2 C2H5 C2H54 2 i-C3H7 i-C3H75 2 C6H5 CH36 3 H H7 3 CH3 CH38 3 C2H5 C2H59 3 i-C3H7 i-C3H710 3 C6H5 CH311 2 n-C4H9 CH312 2 C6H5 C6H5
表5
其中R2-A是式VI′基团的式Ia化合物No. m R4 R3 Mp.[℃]1 2 H H2 2 CH3 CH33 2 C2H5 C2H54 2 i-C3H7 i-C3H75 2 C6H5 CH36 3 H H7 3 CH3 CH38 3 C2H5 C2H59 3 i-C3H7 i-C3H710 3 C6H5 CH311 2 n-C4H9 CH312 2 C6H5 C6H5
表6
表7
其中R2-A表示式VIII′基团的式Ia化合物No. R9 Mp.[℃]1 H2 Cl3 CH3
表8
其中R2-A表示式IX′基团的式Ia化合物(R11/R12的
定位是相对于苯基而言的)No. R10 R11 R12 Mp.[℃]1 H H H2 H 3-Cl H3 H 2-F 3-F4 H 4-NO2 H5 H 4-CN H6 H 3-OCH3 4-OCH37 H CH3 H8 H 4-F 3-C2H59 H 4-CH2-C6H5 H10 H 4-OCH3 2-CH2-C6H511 CH3 H H12 CH3 3-Cl H13 CH3 2-F 3-F14 CH3 4-NO2 H15 CH3 4-CN H16 CH3 3-OCH3 4-OCH317 CH3 CH3 H18 CH3 4-F 3-C2H519 CH3 4-CH2C6H5 H20 CH3 4-OCH3 2-CH2-C6H521 C2H5 H H22 C2H5 3-Cl H23 C2H5 2-F 3-F24 C2H5 4-NO2 HNo. R10 R11 R12 Mp.[℃]25 C2H5 4-CN H26 C2H5 3-OCH3 4-OCH327 C2H5 CH3 H28 C2H5 4-F 3-C2H529 C2H5 4-CH2C6H5 H30 C2H5 4-OCH3 2-CH2-C6H531 i-C3H7 H H32 n-C6H13 4-F H33 4-F-C6H4 4-F H34 CH2-C6H5 4-F H35 C2H5 4-F H36 n-C4H9 2-CH3 6-CH3
表9
其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物(R3和R9表示H)No. R8 R13 Mp.[℃]1 H H2 C2H5 H3 H CH34 i-C3H7 H5 H CH36 H Br7 Br H8 CH3 H
表9a
其中R2-A表示式X′基团的式Ia化合物(R3和R9表示H)No. R8 R13 Mp.[℃]1 H H2 C2H5 H3 H CH34 i-C3H7 H5 i-C3H7 CH36 H Br7 Br H8 CH3 H
表10
其中R2-A表示式XI′基团的式Ia化合物No. R11 R12 Mp.[℃]1 NH2 H 275-82 CONH2 H3 Cl H4 Cl Cl5 H H 288-906 H CH37 CH3 H8 CN H 239-419 CH3 CH3
表11
其中R2-A表示式XII′或XIII′基团的式Ia化合物其中R14和R15分别表示基团R3和R4,但也可共同表示-CH2-CH2-CH2-CH2-No. R14 R15 Form Mp.[℃]1 H CH32 CH3 H3 CH3 CH3 顺4 CH3 CH3 反5 C2H5 CH3 顺/反6 C2H5 C2H5 顺7 C2H5 C2H5 反8 H H x2HCl 295-310(D)9 H i-C3H710 -CH2-CH2-CH2-CH2- 顺11 -CH2-CH2-CH2-CH2- 反
表12
其中R2-A表示式XIV′基团的式Ia化合物,R5和R6的定位是相对于喹唑啉酮环系而言的No. R7 R5 R6 Mp.[℃]1 H H H 260-32 H 6-OCH3 7-OCH33 H 8-OCH3 H4 H 6-OH 7-OH5 H 7-OH H6 H 8-OH H7 H 6-Cl H8 H 6-CH3 7-CH39 CH3 H H10 CH3 6-OCH3 7-OCH311 CH3 8-OCH3 H12 CH3 6-OH 7-OH13 CH3 7-OH H14 CH3 8-OH H15 CH3 6-Cl H16 CH3 6-CH3 7-CH3
表13
其中R2-A表示式XV′基团的式Ia化合物No. m R3 Mp.[C]1 2 H 260-2622 2 CH33 2 H4 2 CH35 2 n-C4H96 2 H7 3 H8 3 CH39 3 H10 3 CH311 3 n-C4H912 3 H
表14
表15
R2为式III′基团和A的定义如下的式Ia化合物
Claims (8)
1、式(I)化合物及其酸加成盐,以及其单一的立体异构体或顺/反-异构体和/或这些异构体的混合物:其中A表示通过氮原子连接于吡嗪甲酰胺系统的下述基团:-CmH2m-NR4-,-CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-,
-NR4-CmH2m-NR4′- R1表示氢、氟、氯、C1-4-烷基、C3-7环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、苯基、苄基、苯基-低级烷基、苯基-低级链烯基、苯基-低级炔基或苯氧基,其中苯基可含至多3个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3、F、Cl或CN的取代基;R2表示下式基团 其中R3、R4和R4′可相同或不同,表示氢或C1-4-烷基,或R4或R4′也可表示苯基、苄基或C3-7-环烷基;R5和R6可相同或不同,表示氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素;R7示氢、C1-4-烷基、苄基或苄氧基;R8和R9相同或不同,表示氢、C1-4-烷基、苯基或卤素;R10表示氢或C1-6-烷基,它也可被苯基或甲基-、甲氧基-或卤素-取代的苯基所取代;R11和R12可相同或不同,表示氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑啉、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲酰基,及R11也可表示含有至多3个选自甲基、甲氧基、卤素、CF3和CN的取代基的稠合苯环;R13表示氢、卤素或C1-4-烷基,它也可被苯基、苯氧基或苄氧基取代;及E和G可相同或不同,表示N或CH;m表示2、3、4、5或6,n表示0或1和p表示2、3或4。
2、权利要求1所述的式(I)化合物,其中R2-A表示式II′至式XV′基团和R3、R4和R4′可相同或不同,表示氢或C1-C3烷基。
3、权利要求1所述的式(I)化合物,其中R2表示式XI基团和G或E表示N。
5、含有权利要求1-4任一所述化合物和生理上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。
6、权利要求1-4任一所述的化合物在制备药物组合物中的应用。
7、权利要求1-4任一所述的化合物作为抗高血压剂、粘液溶解剂、利尿剂和cancerostatic剂,在治疗与局部缺血有关的疾病,脑血栓,急性和慢性脑循环疾病,在心脏保护和在防止移植损害方面的应用。
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