JPH09505035A - 新規ピラジンカルボキシアミド誘導体、その調製及び医薬組成物における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（I）で示される新規化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ピラジンカルボキシアミド誘導体、その調製及び医薬組成物における使用 本発明は、新規ピラジンカルボキシアミド誘導体、その調製法及び医薬組成物 におけるその使用に関するものである。 本発明の一つの観点に従い、式（I）の化合物とその酸添加塩を提供する。 式中、Ａは、窒素原子を介してピラジンカルボキシアミド系に結合する下記の 基の一つを示し： Ｒ₁は水素、フッ素、塩素、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル、Ｃ_1-4 −アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニル−低級アル キル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキニル又はフェノキシを 示し、ここで、いずれのフェニル基もＣ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、CF₃ 、Ｆ、Cl、CNまたはＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルから選ばれる置換基を３つまで含 んでもよく； Ｒ₂は、次式に示す基を表す。 ここで、 Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₄’は同一でも異なっていてもよく、水素またはＣ_1-4−アルキ ルを示すか、又はＲ₄およびＲ₄’はフェニル、ベンジルあるいはＣ_3-7−シクロ アルキルを示してもよく； Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロ キシあるいはハロゲンを示し； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-4−アルキル、ベンジル、あるいはベンジルオキシを示し； Ｒ₈及びＲ₉は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4−アルキル、フェニ ルあるいはハロゲンを示し； Ｒ₁₀は水素あるいはＣ_1-6アルキルを示し、このアルキル基はフェニルまたは メチル−、メトキシ−またはハロゲン置換フェニルで置換されていてもよく； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メトキ シ、フェニル、ベンジル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア ミノまたはカルバモイルを示し、又Ｒ₁₁はメチル、メトキシ、ハロゲン、CF₃ま たはCNの中から選ばれる置換基を３つまで含むことができる縮合ベンゼン環を示 してもよく； Ｒ₁₃は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4−アルキルを示し、このアルキル基はフェ ニル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよく； ＥおよびＧは同一でも異なっていてもよく、ＮまたはCHを示し； ｍは２，３，４，５または６を示し、 ｎは０または１を示し、 ｐは２，３または４を示す。 上述した定義におけるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレン基 は直鎖でも枝分かれしていてもよい。用語“低級”基は１から４の炭素原子、特 に１から３の炭素原子、とりわけ１または２の炭素原子を有する基を意味する。 ハロゲンのうち、フッ素、塩素および臭素、特にフッ素と塩素が好ましい。不飽 和炭化水素基はアリルおよびプロパルギルが好ましい。ｍは、好ましくは２，３ または４を示し、一方ｐは２または３を示すのが好ましい。 本発明の新規化合物が種々の立体異性体あるいはシス／トランス異性体として 存在できる場合には、上述した式は純粋な型およびそれらの混合物を示す。本発 明は全立体異性体および全シス／トランス異性体を含み、光学的に純粋であるか それらの混合物である。 Ｒ₂-Ａ-基は典型的には次に示す代表的な構造を有し、Ａが窒素原子を介して Ｒ₂基と結合している場合、一般にＡ基はＲ₂からの結合が、(II’)、(III’)、 および(IV’)のように、炭素原子から始まるような状態で存在する。 本発明の新規化合物は、本発明のさらなる特徴を含む、種々の方法により得る ことができる。そのような方法はそれ自体が既知の様々な工程を含む。 本発明の方法の例は次の通りである。 １）化合物(XVI)とアミン(XVII)との反応 式中、Ｒ₁およびＲ₂は上述したとおりである。 反応は、極性溶媒または本質的に水を含まない混合溶媒中、特にジメチルスホ キシド又はジメチルホルムアミド中で、かつ好ましくは、例えばトリメチルアミ ン、Ｎ−メチルピペリジンあるいはピリジンのような塩基の存在下、高温下にお いて行う。 ２）Ｒ₂が式II、III又はIVの基を表す式（I）の化合物を調製する事を目的とす る場合、Ｒ₂基の別の窒素原子を介して結合し得る。例えば、Ｒ₂がIIで表される 化合物は、（I）に記載した方法により、 （XVIII）のアミン(式中、Ａ’基は窒素原子を介して式II’、III’およびIV’ のようなＲ₂と結合しているＡ基であり、)（Ｒ₁は上述したとおりである）キナ ゾリン（chinazoline）誘導体とを反応させることにより合成することができる 。 ３）化合物(XX)とグアニジンとの反応 式中、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡは上に 定義した通りである。 上記（3）の反応において、反応は、式中でＲを上に定義したようなエステル のみに限定されない。当業者は、メチル−又はエチルエステルのような容易に準 備できるようなエステル、あるいは反応に影響を与えないか又は生成の際問題を 生じないようなアルコールを生成するようなエステルを用いるのが好都合である 。 反応に用いる溶媒としては、例えば、式（XX）のメチルエステルをメタノール 中で沸点において反応させるようにエステル基中に含まれるアルコールを用いる ことが好ましい。この方法は本発明の化合物を調製するのに最適である。 式（Ｉ）の化合物が立体異性体や他の異性体で生じる場合、対応する出発物質 を用いる。又は、製造中に生成するかもしれない任意の混合物をその成分に分け ることができる。 これらの既知でない出発物質は従来方法でも得ることできる。例えば、式XVI やXVIIIに示すＮ−アミジノ−カルボキシアミドの代わりに対応するエステルを 用いた場合、式XIXの出発物質が得られる。 式Ｉの化合物は医薬組成物において活性物質として使用可能であり、あるいは そのような活性物質を調製するための中間物質として使用してもよい。とりわけ 、本発明の新規化合物はNa⁺/H⁺およびNa⁺/Li⁺の交換を抑制する。本発明による 活性物質は抗高血圧薬、粘液分解、利尿、癌静止剤(cancerostatics)として使用 可能である。これらの薬剤は、虚血に関する疾病（例えば、心臓、大脳、胃腸、 肺、腎臓、肝臓、骨格筋系の虚血）の治療に使用してもよい。関連する疾病とし ては、例えば、冠状血管心臓病、狭心症、肺循環における塞栓症、急性あるいは 慢性の腎臓欠陥、慢性腎臓機能不全、脳梗塞（例えば、血管に詰まっていたもの がt-PA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等と共に流れ出した後に、脳内を血 液が再循環した後）、急性および慢性の脳内血液不整循環を含む。心臓虚血の再 灌流において（例えば、狭心症の発作や心筋梗塞の後）、元に戻らないような損 傷が患部の心臓伸縮性細胞(cardiomyocytes)において誘発されるかもしない。本 発明による化合物はとりわけ心臓保護(cardioprotection)に使用可能である。本 発明の新規化合物は副作用が最小であることに特色があり、事実上α₁−及び／ 又はα₂の影響がないということが特に注目すべき点である。 虚血に関する適用分野は、移植に関連して起こりうる損傷を防ぐこと（例えば 、移植中あるいは移植後の移植臓器の保護）も含む。 本発明の活性物質は、普通のあるいはコーティングした錠剤、カプセル、顆粒 剤、注射用溶液あるいは可能ならば点鼻薬というように、慣用の形状で投与でき 、一ユニットあたりの活性物質の量は普通１から200mg、好ましくは20-100mgと する。生理的に受入れ可能な担体、希釈剤あるいは賦形剤とともに本発明の化合 物を含有する医薬組成物は本発明のさらなる特徴を含む。 こういった医薬の形態は既知の方法で調製可能であり、次に示す非限定的な実 施例により具体的に示す。調剤例 １．錠剤（組成） 実施例の化合物 40.0mg コーンスターチ 144.0mg 第二リン酸カルシウム 115.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg ２．ゼラチンカプセル カプセルの内容物は本発明の化合物50.0mgとコーンスターチ150.0mgからなる 。後に示す合成例は本発明の態様を示す。 次に示す表に、次式（Ia）から誘導した化合物を示す。 実施例１（方法１） N-[2(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル-N'-[5-[2-(N-アミジノ-カルバモイル)- 3-アミノ-6-クロロ］ピラジニル]-N',N'-ピペラジン-塩酸塩 3-アミノ-5,6-ジクロロピラジノイル-2-グアニジン-塩酸塩285.5mg(1mmol)を 、3-ピペラジニル-(6,7-ジメトキシ-キナゾリネン(chinazolinen)-4--塩酸塩326 .8mgとともにジメチルホムアミド10ml中、トリエチルアミン100mgの存在下、２ 時間90-100℃まで加熱する。 室温まで冷却した後、結晶生成物をろ過すると、反応生成物480mgが得られる 。この生成物をメタノール5mlに懸濁し、メタノリック(methanolic)塩酸を添加 して対応する塩酸塩を生成する。水2.5mlを添加し、温めることにより透明溶液 が得られ、冷却後、融点260-263℃の表題の化合物350mgが得られる。実施例２（方法３） N-[2-(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)キナゾリニル]-N'-[5-[2-(N-アミジノ-カル バモイル)-3-アミノ-6-クロロ］ピラジニル]-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノエタ ン-塩酸塩 （ａ）1-アミノ-3-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン7.2g(30mmol)、N,N'-ジメ チルエチレンジアミン13.2g(150mmol)をn-アミルアルコール60ml中で１時間還流 する。次に、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル100mlに添加し、ろ過する 。冷却することにより粗中間生成物6.05gを結晶化させ、もう一度還流水60mlに 溶かす。アセトン80mlを添加し、生成物を再結晶する。純粋なN-[(4-アミノ-6,7 -ジメトキシ)-2-キナゾリニル]-N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノ-エタン3.9gが得ら れる。 （ｂ）N-[(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)-2-キナゾリニル]-N,N'-ジメチル-1,2-ジ アミノエタン5.83g(20mmol)、3-アミノ-5,6-ジクロロピラジン-2-カルボン酸メ チルエステル4.44g(20mmol)およびトリメチルアミン2.75ml(20mmol)をジメチル スルホキシド30mlに溶解し、攪拌しながら80℃まで2時間加熱する。冷却後、60m lの水を添加し、沈殿した反応生成物を吸引ろ過により単離する。乾燥後、物質 （収量9.1g）をさらに精製せずに反応させ、グアニジン誘導体を生成する。 （ｃ）グアニジン−塩酸塩9.07g(95mmol)を1規定メタノリック(methanolic)ナト リウムメトキシド溶液95ml(95mmol)と一緒に30分間室温下で攪拌する。塩化ナト リウム沈殿物を吸引ろ過により除去する。ろ液を、9.1g(19.1mmol)の3-アミノ-6 -クロロ-5-[2-[(4-アミノ-6,7-ジメトキシ)-2-キナゾリニル]-1-(N,N'-ジメチル -1,2-ジアミノエチル)]-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルをジメチルホル ムアミド50mlに溶かした溶液と混合し、２時間還流する。溶媒を留去した後、残 留物をシリカゲルカラムを通し精製する。 溶離剤：酢酸エチル70/イソプロパノール30/アンモニア水5。 精製物はエタノールに溶解し、エーテル性(ethereal)塩酸で酸性にし、得られた 塩酸塩をジエチルエーテルを添加することにより結晶化する。 収量:5.4g、融点:227-230℃ 次の表に示した化合物は、上記の実施例および／または明細書のデータに従っ て得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＸ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＸ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ 403/14 ２３９ 9159−4Ｃ 403/14 ２３９ 487/04 １４５ 9271−4Ｃ 487/04 １４５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レーゼル ヴァルター ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ ア ルゲスハイム イム ヘルツェナッカー 26 (72)発明者 アルンドツ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アッペン ハイム ミュールシュトラーセ ７ (72)発明者 ベヒテル ヴォルフ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アッペン ハイム ミュールシュトラーセ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物（I）、その酸添加塩およびすべての個々の立体異性体またはシス／ トランス−異性体および／またはそのような異性体の混合物。 式中、Ａは、窒素原子を介してピラジンカルボキシアミド系に結合する下記の 基の一つを示し： Ｒ₁は水素、フッ素、塩素、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7-シクロアルキル、Ｃ_1-4- アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニル−低級アルキ ル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキニルまたはフェノキシを 示し、ここで、いずれのフェニル基もＣ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、CF_3, 、Ｆ、Cl、CNまたはＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルから選ばれる置換基を３つまで 含んでもよく； Ｒ₂は次式に示す基を表す。 ここで、 Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₄’は同一でも異なっていてもよく、水素またはＣ_1-4アルキ ルを示すか、又はＲ₄およびＲ₄’はフェニル、ベンジルあるいはＣ_3-7シクロア ルキルを示してもよく； Ｒ₅およびＲ₆は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロ キシあるいはハロゲンを示し； Ｒ₇は水素、Ｃ_1-4−アルキル、ベンジルあるいはベンジルオキシを示し； Ｒ₈およびＲ₉は同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4−アルキル、フェ ニルあるいはハロゲンを示し； Ｒ₁₀は水素あるいはＣ_1-6−アルキルを示し、このアルキル基はフェニルある いはメチル−、メトキシ−、またはハロゲン−置換フェニルで置換されていても よく； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メト キシ、フェニル、ベンジル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 アミノあるいはカルバモイルを示し、またＲ₁₁はメチル、メトキシ、ハロゲン、 CF₃およびCNの中から選ばれる置換基を３つまで含むことができる縮合ベンゼン 環を示してもよく； Ｒ₁₃は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルを示し、このアルキル基はフェニ ル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよく； ＥおよびＧは同一でも異なっていてもよく、ＮまたはCHを示し； ｍは２，３，４，５または６を示し、 ｎは０または１を示し、 ｐは２，３または４を示す。 ２．Ｒ₂-Ａが式II’からXV’の基を示し、Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₄’が、同一でも異 なっていてもよく、水素あるいはＣ_1-3アルキル基を表す請求項１に記載の式（I ）の化合物。 ３．Ｒ₂が式XIの基であり、ＧまたはＥがＮを表す請求項１に記載の式（I）の化 合物。 ４．式（Ia）の化合物。 （式中、Ｒ₂とＡは請求項１で定義したとおりである。） ５．生理的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体と混合してなる請 求項１から４のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。 ６．医薬組成物の製造における請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用 。 ７．請求項１から４のいずれかに記載の化合物の、抗高血圧剤、粘液分解、利尿 、癌静止剤、虚血に関する疾病の治療、脳梗塞、急性および慢性の脳内血液不整 循環、心臓保護および移植の損傷の防止における使用。 ８．以下の反応のいずれかを含む請求項１に記載の式（I）の化合物を調製する 方法: （a）式（XVI）の化合物と、アミン（XVII）との反応、または （式中、Ｒ₁は請求項１に記載されたとおりのものである。） （式中、ＡおよびＲ₂は請求項₁に記載された通りのものである。） （b）Ｒ₂が請求項１に記載の式（II）、（III）または（IV）基を表す式（I） の化合物を調製する事を目的とする場合、Ｒ₂基の別の窒素原子を介して結合 し得る。例えば、Ｒ₂がIIで表させる化合物は、（a）に記載した方法により、(X VIII)のアミン（式中、Ａ’基は窒素原子を介して式II’、III’、およびIV’の ようなＲ₂の炭素原子と結合しているＡ基であり、） （Ｒ₁は上述したとおりである）キナゾリン誘導体とを反応させることにより合 成できる。 （c）式（XX）の化合物とグアニジンとの反応であり、 （式中、Ｒは低級アルキルあるいはベンジル基を示す） 必要および／または所望により、得られた生成物を立体的に異なる型に分離し 、および／または得られた式（I）の任意の塩基を酸添加塩に転化し、または得 られた任意の塩を遊離塩基に転化する工程が続く。