JPH09511525A

JPH09511525A - 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用

Info

Publication number: JPH09511525A
Application number: JP8509908A
Authority: JP
Inventors: モルドト，ペテル; ワトイエン，フランク
Original assignee: ノイロサーチアクティーゼルスカブ
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1997-11-18
Anticipated expiration: 2015-09-12
Also published as: DE69514533D1; JP3164372B2; AU686888B2; CA2199614C; ATE188701T1; US5801174A; EP0781285A1; FI970785A0; AU3566595A; FI970785A; NO308851B1; EP0781285B1; NO970903D0; NO970903L; CA2199614A1; DE69514533T2; FI112486B; EE03772B1; NZ293266A; WO1996008495A1

Abstract

(57)【要約】本特許出願は式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキルまたはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但しＲ⁴は水素、ＯＨ又はアルキルである）であり、ｎは０または１であり、Ｒ⁶はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”及びＣＯＲ”’〔但し、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、アルキルまたは−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシ又はメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）であるかあるいはＲ’とＲ”とは一緒になって（ＣＨ₂）_rＺ（ＣＨ₂）_s（但し、ｒおよびｓは各々独立して、０、１、２、３、４、５または６でありそしてＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ””（但し、Ｒ””は水素、アルキルまたは−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）である）である）であり、そしてＲ”’は水素、アルキル、アルコキシ、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレイジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてよいフェニルである〕からなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されているフェニルであり、Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合された５個〜７個の原子の環である）を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩を開示する。本化合物は例えば脳血管障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用本発明はグルタメートのような興奮性アミノ酸類の生物学的作用を拮抗することが出来る新規な環融合化合物、それを用いての治療方法、その化合物を含む製薬組成物に関しそして本発明の新規な化合物の製造方法に関する。発明の目的本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物における障害または病気の治療において有用であるそして特にグルタメートおよび（または）アスパルテートの受容体拮抗薬に応答性である、障害または病気の治療に有用である新規なグルタメート拮抗薬を提供することである。本発明の他の目的は、必要とする哺乳動物に本発明の化合物を投与することからなる、グルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の障害または病気を治療する方法を提供することである。本発明の第３の目的は、グルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の障害または病気の治療のための新規な製薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は以後、当業者に明らかとなるだろう。発明の背景神経伝達物質による過度の興奮は、神経細胞（ニューロン）の退化および死を生ずる。この退化は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、その２− アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体およびそのカイネート受容体での興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）、グルタメートおよびアスパルテートの興奮毒性作用により一部分媒介される。この興奮毒性作用は、溺死に近い状態、肺手術および脳外傷からのような、血栓塞栓発作または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖、心停止、てんかん状態、周生期窒息、酸素欠乏のような範囲の症状から生ずる脳虚血または脳梗塞のような脳血管障害、ならびにいたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病およびハンチントン病においての神経細胞（ニューロン）の損失に応答性である。本発明の化合物はまた筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、精神分裂症、パーキンソン症、てんかん、不安症、疼痛および薬物依存症の治療に有用であり得る。発明の概要したがって本発明はとり分け、次の事項の単独または組み合わせからなる：式（式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキルまたはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但しＲ⁴は水素、ＯＨまたはアルキルである）であり、ｎは０または１であり、Ｒ⁶はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”及びＣＯＲ”’〔但し、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、アルキル、または−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但しｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシ又はメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）であるかあるいはＲ’とＲ”とは一緒になって（ＣＨ₂）_rＺ（ＣＨ₂）_s（但し、ｒおよびｓは各々独立して、０、１、２、３、４、５または６でありそしてＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ”” （但し、Ｒ””は水素、アルキル、又は−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但しｐは０、１、２、３、４、５まはた６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）である）である）であり、そしてＲ”’は水素、アルキル、アルコキシ、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂ 、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてよいフェニルである〕からなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されているフェニルであり、Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合されそして次の二価の基により形成される５個〜７個の原子の環である：（但し、Ｒ¹²は水素、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはアルキルである））を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩；式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上に記載した意味を有する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬的に許容出来る塩；式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上に記載した意味を有する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬的に許容出来る塩；式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上に記載した意味を有する）を有する上記のとおりの化合物あるいはその製薬的に許容出来る塩；８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３ −オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−６，７，８，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン −オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−メチルオキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−フェニル）− ６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン− ２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジノスルホニル） −フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕− イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−Ｏ−メチルオキシム、７−エチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、７−エチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）−フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２，３−ジオン−３−オキシム、対応する２，３−ジオン類、またはそれらの製薬的に許容出来る塩、である上記のとおりの化合物；任意の上記のとおりの化合物の有効な量を、必要とする患者に投与することからなる、障害または病気がグルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療する方法；いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害が治療される上記方法；少なくとも１種の製薬的に許容出来る担体または希釈剤と一緒に任意の上記のとおりの化合物の治療的に有効な量を含む製薬組成物；障害または病気がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療するための医薬を製造するために任意の上記のとおりの化合物の使用；いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害を治療するための医薬を製造するために上記のとおりの化合物の使用；ａ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹、Ｙ、ｎおよびＲ⁶は上に記載した意味を有する）を有する化合物を、ＮＨ₂ＯＲ² （式中、Ｒ²は上に記載した意味を有する）と、またはその反応性誘導体と反応させて本発明の化合物を形成するか；またはｂ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上に記載した意味を有する）を有する化合物を修酸またはその反応性誘導体と反応させて本発明の化合物を形成するか；またはｃ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、およびＲ⁶は上に記載した意味を有する）を有する化合物をクロラールまたはその反応性誘導体と反応させて本発明の化合物を形成する；工程からなる、任意の上記のとおりの化合物を製造する方法。製薬的に許容できる付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、けい皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、グルタミン酸塩、グルコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩および酢酸塩のような、無機酸および有機酸の付加塩を包含する。そのような塩は当業界に周知の方法で形成される。修酸のような他の酸は、それら自体では製薬的に許容できるものではないけれども、本発明の化合物およびそれらの製薬的に許容出来る酸付加塩を得るにあたっての中間体として有用な塩の製造において有用であろう。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素である。アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、を包含する（しかしそれらに限定されない）、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルあるいは３〜７個の炭素原子の環式アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好ましい基である。アルコキシはアルキルが上に定義したとおりのＯ−アルキルである。アミノは、ＮＨ₂あるいはＮＨ−アルキルまたはＮ−（アルキル）₂（但し、アルキルは上に定義したとおりである）である。この発明の化合物は非溶媒和形で存在してもよく、ならびに水、エタノール等のような製薬的に許容出来る溶媒との溶媒和形で存在してもよい。一般に溶媒和形は、この発明の目的のために非溶媒和形に均等であると考えられる。本発明の化合物のあるものは（＋）および（−）形で、ならびにラセミ形で存在する。ラセミ形は公知の方法により、例えば光学的に活性な酸を用いてそのジアステレオ異性体塩を分離しそして塩基で処理することにより光学的に活性なアミン化合物を遊離することにより、光学対掌体に分割されることが出来る。ラセミ体を光学的対掌体に分割する他の方法は光学的に活性なマトリックス上のクロマトグラフィに基づいている。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばｄ− または１−（酒石酸塩、マンデル酸塩またはしょうのうスルホン酸塩）の分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割されることが出来る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（ −）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導された酸のような光学的に活性な活性化されたカルボン酸と反応させることによりジアステレオ異性体アミドの形成によりあるいは本発明の化合物を光学的に活性なクロロ蟻酸塩等と反応させることによりジアステレオ異性体カルバミン酸塩を形成することにより分割されることが出来る。当業者に知られている光学的異性体を分割するための追加方法が用いられてよくそしてそのような方法は平均的当業者に明らかであろう。そのような方法はニューヨークのＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社発行の“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”（１９８１）においてＪ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎにより論じられている方法を包含する。さらに本発明の化合物がオキシム類であるので、それらは−Ｃ＝Ｎ−二重結合の周りの置換基の配置に依存して、２つの形態、シン形およびアンチ形で存在することが出来る。本発明は本発明の化合物のシン形およびアンチ形の両方を含み、その上同様に、それらの混合物を含む。酸類はアンチ−シン異性化に触媒作用する。本願において記載された方法のための出発物質は公知であるかあるいは市販の化学物質から慣用の方法により造られることが出来る。本明細書において記載された反応の生成物は抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィ等のような慣用の手段により単離される。生物学的活性本発明の化合物はＡＭＰＡ（（ＲＳ）−アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ− ５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）拮抗性質の故に価値のある生物学的性質を示す。インビトロ活性（受容体親和性）本発明の化合物は、ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，５４２７ −３２（１９８５）においてＴ．Ｈｏｎｏｒｅ等により記載されているようにＡＭＰＡ受容体に対して結合親和性を示し、ナノモルからより低いミクロモルまでの範囲のＩＣ₅₀値を有し、表１参照。本発明の化合物は、また以下の試験において培養大脳皮質神経細胞からＧＡＢＡ放出を阻止するそれらの能力について試験された。 ³Ｈ−ＧＡＢＡ放出，皮質の神経細胞背景：興奮性アミノ酸に対する受容体を表す神経細胞（ニューロン）はそのような化合物により減極化されることが出来る（ｃａｎｂｅｄｅｐｏｌａｒｉｚｅｄ）そしてこの減極化（ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）は、神経細胞（ニューロン）から伝達物質の放出に究極的に導く。１５日令のマウスの胎児の皮質から得られた培養神経細胞（ニューロン）は主としてＧＡＢＡエルギック（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ）でありそしてすべてのタイプの興奮性アミノ酸受容体を表す。これはそれらが高いカリウムによりあるいは興奮性アミノ酸、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸塩により、刺激されてそれらの神経伝達物質ＧＡＢＡを放出することが出来る。 ³Ｈ−ＧＡＢＡは神経細胞（ニューロン）におけるＧＡＢＡ伝達物質プールを標識化するために用いられることが出来そして神経細胞（ニューロン）から³Ｈ −ＧＡＢＡの放出は興奮性アミノ酸およびそれらの拮抗薬の作用の研究のための単純な機能モデルとして用いられることが出来る。方法：１６日令のマウスの胎児の大脳皮質を０．４×０．４ｍｍの立方体に細かく切る。その組織をおだやかなトリプシン処理（０．１％（重量／容量）トリプシン、３７℃、１５分）により解離しそして次にｐ−アミノベンゾエート（７ μＭ）、インシュリン（１００ｍＵ／ｌ）および１０％（容量／容量）馬血清を補充したわずかに変性したＤＭＥＭ（２４．５ｍＭＫＣｌ、３０ｍＭグルコース）を含有するポリ−Ｌ−リシン被覆３−ｃｍペトリ皿中に接種する。グリアの増殖を防止するためにインピトロで２日目から細胞分裂防止剤シトシンアラビノシド（４０μＭ）を添加するとともに、細胞を５〜７日間培養に維持する。さらに詳しいことおよび文献はＤｒｅｊｅｒ等のＥｘｐ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．４７２５９（１９８２）を参照。ＬｉｆｅＳｃｉ．３８，２０７７（１９８６）にＤｒｅｊｅｒ等により記載されたモデルを用いて放出実験を行う。神経細胞（ニューロン）におけるＧＡＢＡの分解を防止するために実験１時間前にペトリ皿（３０ｍｍ）中に培養された大脳皮質神経細胞（ニューロン）に１００μＭγ−ビニル−ＧＡＢＡが加えられる。実験３０分前に各々の培養に、５μＣｉ ³Ｈ−ＧＡＢＡを加えるそしてこの予備装入期間の後に皿の底の細胞単一層をナイロンメッシュのピースでカバーして機械的損傷に対して細胞を保護しそして細胞層上の媒体の分散を容易にする。予備装入媒体を除去しそして貯めから、少し傾いたペトリ皿の頂部に、３７℃に恒温にした注入媒体ＨＥＰＥＳ緩衝塩水（ＨＢＳ）（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、０．６ｍＭＭｇＳＯ₄、１．０ｍＭのＣａＣｌ₂および６ｍＭＤ−グルコース；ｐＨ７．４）を連続的に送り込む蠕動ポンプからなる灌流（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）システム中にペトリ皿を置く。媒体を皿の低い部分から集めそして分別捕集器に送り込む。最初に細胞を１５分間ＨＢＳで灌流する（ｓｕｐｅｒｆｕｓｅ）（流速２ｍｌ／分）。次にＨＢＳから拮抗薬を含有する対応媒体に、灌流媒体（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎｍｅｄｉｕｍ）を変えることにより４分毎に３０秒間細胞を剌激する。試験物質を５０％ＤＭＳＯ、４８％エタノールに溶解する。検定における最終ＤＭＳＯおよびエタノールの濃度は０．１％を超えてはならない。 ³Ｈ−ＧＡＢＡ（ｃｐｍ）の剌激された放出は、剌激前および剌激後の平均基本放出（ｍｅａｎｂａｓａｌｒｅｌｅａｓｅ）（ｃｐｍ）について補正される。拮抗薬の存在下の刺激された放出は、剌激された放出に関連して表されそして拮抗薬についてのＩＣ₅₀値（剌激された³Ｈ−ＧＡＢＡ放出の５０％を阻止する試験物質の濃度（μＭ））が計算される。本発明の化合物をそれらのインビトロＡＭＰＡ受容体親和性およびＧＡＢＡ放出を阻止するそれらの能力ついて試験することにより得られた試験結果を次の表に示す：次の試験において、化合物、８−メチル-５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムはまた、ＡＭＰＡにより誘導されたクローン捕獲を阻止するその能力について試験された：インビボ活性（ＡＭＰＡ−誘導クローン捕獲）ＮＭＲＩマウスのｉｃｖ（脳内室）に与えられたＡＭＰＡ（１５μｇ／ｋｇ）は非ＮＭＤＡ受容体拮抗薬により阻止される筈であるクローン捕獲を誘導する。方法：１投与当たり１０匹の雌のＮＭＲＩマウス（重量２４〜２６ｇ）に試験化合物を静脈内に５分（または経口で３０分）を与え、その後に０．３μｇのＡＭＰＡをｉｃｖに投与した。次の５分内にクローン捕獲を受けるマウスの数を記した。クローン捕獲を有することからマウスの５０％を阻止する投与量として、ＥＤ₅₀値を計算した。また、次の全般的虚血の動物モデルにおいて、化合物、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムを試験した。一過性前脳虚血モデル（２−ＶＯあれちねずみ）あれちねずみをハロタンで麻酔し、右および左頸動脈を捜し出しそして４分間閉塞させた。加熱用ランプを用いて、操作前と操作後に動物を温かく維持した。操作中あれちねずみを加熱用板上に置き、体温をコントロールしそして３７±０．５℃に維持した。閉塞後あれちねずみを２つのグループに分けた。１つのグループは閉塞後３０分、６０分および９０分に腹腔内で３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を受けた（合計投与量は９０ｍｇ／ｋｇであった）。対照グループは同じ時間間隔で、５．５％グルコースを腹腔に受けた。４日後、動物を犠牲にし、脳を取り出しそして−７０℃に冷却した。その後、脳を２０ｍｍ厚さの断片に切断し、その中海馬組織を有する５〜７を選びそしてヘマトキシリンエオシン（ＨＥ）で染色した。海馬損傷の程度に基づいて、各々の海馬を４つのグループ（グループ１：ＣＡ１−層において損傷なし；グループ２：ＣＡ１−層が部分的に損傷した；グループ３：ＣＡ１−層が完全に損傷した；グループ４：ＣＡ１−層そのものより多く損傷した）の１つの範疇に入れた。合計の虚血スコアは、右スコアと左スコアとの合計として得られた、したがって２〜８の範囲にわたる虚血スコアになった。Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＲａｎｋＳｕｍテストを統計的評価のために用いた。試験結果を図１に示す。化合物、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムはあれちねずみ２−ＶＯモデルにおいて重要な神経細胞保護作用を示した。製薬組成物治療において使用するために、本発明の化合物は原料化学薬品そのままとして投与されることが出来るけれども、製薬配合物として活性成分を存在させることが好ましい。したがって、本発明は１種またはそれ以上の製薬的に許容出来る担体と一緒に、本発明の化合物またはその製薬的に許容出来る塩または誘導体および場合により他の治療成分および（または）予防成分を含む製薬配合物をさらに提供する。担体（１種または複数種）は、配合物の他の成分と相容性でありそしてその受容者に対して有害でない意味で“許容出来る”ものでなければならない。製薬配合物は、経口、経直腸、経鼻、（経頬、および舌下を包含する）局所、経膣、または（筋肉内、皮下および静脈内を包含する）非経口、投与のために適当な配合物、あるいは吸入または吹き込みによる投与のために適当な形での配合物を包含する。したがって、慣用の助剤、担体または希釈剤はと一緒に本発明の化合物は製薬組成物およびその単位投与量の形に置かれることが出来、そしてそのような形態において、すべて経口用のために、錠剤または充填カプセルのような固体としてあるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体またはそれらを充填したカプセルのような液体として；経直腸投与のための坐薬の形で；あるいは（皮下を包含する）非経口用のための滅菌注射可能な液体の形で使用されることが出来る。そのような製薬組成物およびその単位投与量形は、追加の活性化合物またはプリンシプル（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）と共にあるいはそれら無しで、慣用の性質の慣用の成分を含んでよく、そしてそのような単位投与量形は使用されるべき意図した毎日の投与量範囲に適合して任意の有効量の活性成分を含有することが出来る。したがって１つの錠剤当たり１０ミリグラムの活性成分またはより広くは１つの錠剤当たり０．１〜１００ミリグラムの活性成分を含有する配合物は適当な代表的な単位投与量形である。本発明の化合物は広い種々の経口および非経口投与量形で投与されることが出来る。以下の投与形は本発明の化合物または本発明の化合物の製薬的に許容出来る塩のいずれかを、活性成分として含むことが出来ることは当業者に明らかであろう。本発明の化合物から製薬組成物を造るために、製薬的に許容出来る担体は、固体または液体のいずれかであることが出来る。固体形製剤は粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、坐薬、および分散性顆粒を包含する。固体担体は、また希釈剤、香味料、溶解化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化用材料として働くことが出来る１種またはそれ以上の物質であることが出来る。粉末において、担体は微粉砕活性成分との混合物にある微粉砕固体である。錠剤において、活性成分は適当な割合で必要な結合能力を有する担体と結合されそして所望の形および寸法にコンパクト化される。好ましくは粉末および錠剤は５からまたは１０〜約７０％の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。用語“製剤”は、担体と共にまたは担体無しで、活性成分が担体に取り囲まれ、したがってそれと組み合わされているカプセルを提供する担体としてのカプセル化用材料を用いて活性化合物を配合することを包含することが意図される。同様に、カシェーおよび舐剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェーおよび舐剤は経口投与のために適当な固体形として使用されることが出来る。坐薬を造るために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低い融点のワックスがまず溶融されそしてかき混ぜることによるように、活性成分はその中に均一に分散される。溶融した均質な混合物を次に都合のよい寸法の型に注入し、冷却させそしてそれにより固化させる。膣投与のために適当な配合物は活性成分に加えて、適当であると当業界に知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーとして提供されることが出来る。液体形製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または水−プロピレングリコール溶液を包含する。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合されることが出来る。したがって、本発明に従う化合物は、（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために配合されてよく、そしてアンプル、予備充填シリンジ、小容量注入においての単位投与量形で提供されてもよくあるいは添加保存料と共に多投与量容器で提供されてもよい。本組成物は油ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、そして懸濁剤、安定剤および（または）分散剤のような配合用剤を含有してよい。別法として、活性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば無菌、発熱性物質不含有の水を用いて構成するための、無菌固体の無菌単離によりあるいは溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形であってよい。経口用途のために適当な水溶液は水中に活性成分を溶解しそして所望に応じて適当な着色料、香味料、安定剤および増粘剤を加えることにより造られることが出来る。経口用途のために適当な水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤のような粘稠な物質を用いて水中に微粉砕活性成分を分散させることにより造られることが出来る。使用の少し前に経口投与のための液体形製剤に転換されることを意図する固体形製剤もまた包含される。そのような液体形は溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。これらの製剤は活性成分に加えて着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解化剤等を含有してもよい。表皮に局所投与するために、本発明に従う化合物は軟膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮パッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈ）として配合されてよい。軟膏およびクリームは、例えば適当な増粘剤および（または）ゲル化剤の添加とともに水性または油状基材を用いて配合されてよくそして一般に１種またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。口内に局所投与するために適当な配合物は香味づけ基材、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性剤含む舐剤：ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖ような不活性な基材中に活性成分を含むパステル剤；そして適当な液体担体中に活性成分を含むうがい剤を包含する。溶液または懸濁液は慣用手段により、例えば滴下器、ピペットまたはスプレーを用いて直接に鼻腔内に適用される。その配合物は単一投与形または多投与形で提供されることが出来る。滴下器またはピペットの後者の場合において、このことは溶液または懸濁液の適当な予め定められた容量を投与する患者により行われる。スプレーの場合において、これは例えば計量噴霧用スプレーポンプにより行われる。呼吸道への投与はまた、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な推進薬を有する加圧パック中に活性成分が提供されるエーロゾル配合物により行われることが出来る。エーロゾルは、レシチンのような界面活性剤をまた含有するのが都合がよいだろう。薬剤の投与量は計量バルブを設けることによりコントロールされることが出来る。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形、例えばラクトース、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなでんぷん誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基材中の本化合物の粉末混合物の形で提供されることが出来る。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中の単位投与量形であるいは吸入器により粉末を投与することが出来るブリスタパックで提供されてもよい。鼻内配合物を包含する呼吸道への投与のために意図される配合物において、本化合物は、一般に例えば５ミクロンまたはそれ以下の程度の小さな粒子寸法を有する。そのような粒子寸法は当業界に知られている手段により、例えば微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により得られることが出来る。所望の場合、活性成分の持続放出（徐放性）を与えるのに適した配合物が使用されてよい。製薬製剤は単位投与量形であるのが好ましい。そのような形において、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に、小区分に分けられる。単位投与量形は、小包にされた錠剤、カプセルおよび小瓶またはアンプル中の粉末のような、包装が別々の量の製剤を含有する包装製剤であることが出来る。また、単位投与量形はカプセル、錠剤、カシェーまたは舐剤、それ自体であることが出来るかあるいはこれらの任意の数を包装した形であることが出来る。経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体が好ましい組成物である。治療方法この発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連して、中枢神経系の障害の治療において非常に有用である。したがってこの発明の化合物は、その化合物の生物学的活性に伴って、障害または病気の治療、緩和または排除を必要とする、ヒトを含む対象に投与されることが出来る。これは、特にグルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の精神病、グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の酸素欠乏症、グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の虚血、グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性のパーキンソン病、グルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の全身痙攣そしてグルタメートおよび（または）アスパルテート依存性を包含する興奮性アミノ酸依存性の片頭痛ならびにＡＬＳを包含する。適当な投与量範囲は、通常のとおり、投与の確実な方法、投与される形、投与が向けられる指示、包含する対象および包含する対象の体重そしてさらに担当医者または獣医の好みおよび経験に依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラムそして特に１日当たり３０〜１００ミリグラムである。以下の非限定的例は本発明をさらに例示する。例１：トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中の４−アセトアミド−２−メチル−２Ｈ− −１，３−ジヒドロ−イソインドール（１０ｇ）及び臭素（３．０ｇ）の溶液を４０時間５０℃でかき混ぜた。溶液を真空蒸発させた。残留物を水（３００ｍｌ）中に溶解しそして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃を用いて中性になるまでｐＨを調節した。この処理は生成物の結晶沈殿物を提供し、これを濾過により集めた。収量９ｇ、融点１４５〜１４８℃。同様な方法で次の化合物を造った：２−メチル−５−アセトアミド−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。例２：２ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄中の硝酸カリウム（１．７８ｇ、８．５６ミリモル）の溶液を、１２ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄中の５−ブロモイソキノリンの溶液中にゆっくりと加えた。３時間かき混ぜた後に、反応混合物を氷上に注入しそして濃水酸化アンモニウムで中和した。黄色の沈殿物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出しそして合併した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチル）にかけて５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンを得た。例３：無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（０．９９ｇ、３．９１ミリモル）および硫酸ジメチル（０．４１ｍｌ）の混合物を２４時間８０℃に加熱した。ＤＭＦを真空除去後、イソキノリンメチルアンモニウム塩を得た（これをさらに精製することなしに用いた）。同様な方法で次の化合物を造った：硫酸ジエチルとの反応により２−エチル−５−ブロモ−８−ニトロキノリニウムエチルサルフェート。例４：該イソキノリニウム塩（３．９ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解しそして水素化硼素ナトリウム（０．１５ｇ、３．９７ミリモル）を加えた。２４時間かき混ぜた後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物で希釈しそして炭酸カリウムを少しづつ加えて酢酸を中和した。水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）にかけて弱い敏感性の２−メチル５−ブロモ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４７ｇ、４５％収率）を得た。同じ方法にしたがって、５−ブロモ−２−エチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを造った。融点５２〜５３℃。例５：ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１２．５ｇ）の÷２０℃冷却かき混ぜ溶液にブチルリチウム（２０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。添加後、混合物を１５分間かき混ぜそして次に÷５０℃に冷却し、その後、１０分間の時間にわたって硼酸トリブチル（１６．７ｇ）を加えた。反応混合物を放置して室温に到達させた。塩酸（１Ｎ、６５ｍｌ）を加えた。有機相を水性ＮａＯＨ（２Ｎ３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、合併した水性相を次に（ＨＣｌで）酸性にして、生成物の結晶沈殿物を得た。収量７．６ｇ。例６：４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（０．２ｇ）、フェニルボロン酸（１３７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム〔０〕（２６ｍｇ）、ＮａＨＣＯ₃（３１５ｍｇ）の混合物を水（３．７５ｍｌ）とジメトキシエタン（７．５ｍｌ）との混合物中で９０分間還流温度でかき混ぜた。室温に冷却後、反応混合物をＡｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と水性ＮａＯＨ（２ｘ５ｍｌ１Ｎ）とに分配した。次に有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして蒸発させて４−アセトアミド−７−フェニル−２− メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドールを得た。融点１６０〜１６２ ℃。同様な方法で、適当な臭化物およびボロン酸から以下の化合物を造った：４−アセトアミド−２−エチル-７−フェニル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール、融点６７〜６８℃。４−アセトアミド−２−メチル−５−ニトロ−７−フェニル−２Ｈ−１，３− ジヒドロ−イソインドール、融点２７０〜２７２℃。５−アセトアミド−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−イソキノリン、融点２１４〜２１７℃。フェニルボロン酸と５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリンとの間の反応から２−メチル−８−ニトロ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点７５〜７８℃。４−カルボエトキシフェニルボロン酸と５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンとの反応から５−（４−カルボエトキシフェニル）−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン、融点１６０〜１６２℃。５−アセトアミド−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１４０〜１４３℃。２−メチル−８−ニトロ−５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。２−メチル−８−ニトロ−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。例７：４−アセトアミド−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（２．６ｇ）を硫酸（６６％、２５ｍｌ）中で４８時間８０℃でかき混ぜ、その後、溶液を氷上に注入しそして次に水性ＮａＯＨで中和した。沈殿した生成物を濾過により集めそして水で洗浄した。融点１５４〜１５５℃。同様な方法での脱アセチル化反応により下記の化合物を得た：４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−７−フェニル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール、融点１７０〜１７２℃。５−アミノ−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１２８〜１３０℃。４−アミノ−２−エチル−７−フェニル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール塩酸塩、融点２２２〜２２５℃。５−アミノ−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、融点２７３〜２７５℃。例８：４，５−ジアミノ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール、融点２３０〜２４０℃（分解）、５，６−ジアミノ−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、８−アミノ−２−メチル−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、融点２１０〜２２１℃、８−アミノ−２−メチル−５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。８−アミノ−２−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、そして５−（４−カルボエトキシフェニル）−２−メチル−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、はすべて触媒としてＰｄ／Ｃ（５％）および溶媒としてエタノールを用いての水素添加により得られた。例９：水（６０ｍｌ）中の４−アミノ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３− ジヒドロ−イソインドール（２．０ｇ、９ミリモル）、濃ＨＣｌ（０．８３ｍｌ）、１．５ｍｌのクロラール、１０ｇのＮａ₂ＳＯ₄、ＮＨ₂ＯＨ（２．０ｇ）の混合物を２時間還流させ、その後にそれを冷却しそして飽和ＮａＨＣＯ₃で中和した。水性溶液を油状残留物から傾瀉し、その残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解した。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタンスルホン酸（３ｍｌ）中に溶解し、そして３０分間１２０℃に加熱した。周囲の温度に冷却後、溶液を水（２０ｍｌ）で希釈しそして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で中和した。不純な生成物を濾過した。純粋な７−メチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン（融点１８７〜１９０℃）は、溶離剤として塩化メチレン：アセトン：メタノール（４：１：１）を用いてシリカゲル上でカラム精製後に得られた。同様な方法で、適当なアニリンから以下の化合物を造った、７−エチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１− ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン、融点＞２５０℃（分解）。８−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点２８０〜２８２℃。８−メチル−５−（４−カルボエトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点分解１８０℃。７−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃。８−メチル−５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点分解１９０℃。例１０：８−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオンの４ｇを少しづつ、氷冷クロロスルホン酸（２０ｍｌ）に加えた。溶液を１／２時間室温でかき混ぜながら放置し、その後に、氷上で冷却した。次に過剰のクロロスルホン酸を水で注意深く分解した。４０ｍｌの水の添加後、塩化スルホニルの重い沈殿物が得られた。この固体を濾過しそして水で洗浄し、その後、乾燥することなしにそれをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン中のジメチルアミン（１００ｍｌ、０．５Ｍ）の溶液を滴下して加えた。最終の混合物を３時間室温でかき混ぜそして次に蒸発させた。油状残留物を水／酢酸エチル間に分配した。有機相を１００ｍｌの０．５Ｎ塩酸で抽出した。水性相を分離しそしてｐＨを９に調節した。これは粗製生成物の沈殿を生じ、これをカラムクロマトグラフィにより精製することが出来た。融点＞３００℃（分解）。同様な方法で以下の生成物が造られる：８−メチル−５−（４−スルファモイルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。７−エチル−５−（４−スルファモイルフェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン塩酸塩。８−メチル−５−（４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃。８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点２２０℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン。８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３．２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−フェニル）− ６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン− ２，３−ジオン、融点＞３００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点２６５〜２７０℃（２００℃分解する）。８−メチル−５−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン。８−メチル−５−（４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、融点２７１〜２７５℃（１６０℃分解する）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点＞３００℃。（分解）。７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン、融点２２０〜２６０℃（分解）。７−エチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン。７−エチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）−フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２，３−ジオン。例１１：例１０の生成物（１５０ｍｇ）、ＮＨ₂ＯＨ、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）中で還流温度で１時間かき混ぜ、その後、沈殿した生成物を濾過した。融点２４２〜２４３℃。同様な方法で、以下の化合物が造られる：８−メチル−５−（４−スルファモイルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点２８０〜２８２℃。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム塩酸塩、融点＞３００℃。７−エチル−５−（４−スルファモイルフェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム塩酸塩、８−メチル−５−（４−カルボエトキシフエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、融点＞２００℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソノキノリン− ２，３−ジオン−３−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩、融点２８０℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、融点＞３００℃。８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点２６０〜２６５℃。８−メチル−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８、９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム塩酸塩、融点２６０℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点２４７℃（分解）。８−メチル−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムジメシラート四水和物、融点１９０℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−ｔ−ブチルオキシム塩酸塩、融点２８５℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトロヒドロ−１Ｈ− ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、融点＞３００℃。８−メチル−５−（４−（ピペラジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点２７０℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート三水和物、融点２３８〜２４０℃。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−フェニル）− ６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン− ２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点２７０〜２７５℃（分解）。８−メチル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムジメシラート、ガス発生７５〜８０℃。８−メチル−５−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点＞３００℃ 。８−メチル−５−（４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシムジメシラート、融点１７５〜１８０℃。８−メチル−５−（４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、融点＞３００℃。７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシムメシラート、融点２２０〜２６０℃（分解）。７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩、融点＞３００℃。７−エチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−１，６，７，８ −テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン −３−オキシムメシラート、融点２２０〜２４０℃。７−エチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシムメシラート、融点＞３００℃。８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）−フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２，３−ジオン−３−オキシムメシラート。８−メチル−５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２６４℃（分解）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年８月８日【補正内容】請求の範囲１．式（式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但しＲ⁴は水素、ＯＨ又はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルである）であり、ｎは０または１であり、Ｒ⁶はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”及びＣＯＲ”’〔但し、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル又は−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）であるかあるいはＲ’とＲ”とは一緒になって（ＣＨ₂）_rＺ（ＣＨ₂）_s（但し、ｒおよびｓは各々独立して、０、１、２、３、４、５または６でありそしてＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ””（但し、Ｒ ””は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、Ｃ₁ _-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）である）である）であり、そしてＲ”’は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてよいフェニルである〕からなる群から選ばれた置換基で1回またはそれ以上の回数で置換されているフェニルであり、Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合されそして次の二価の基により形成される５個〜７個の原子の環である：（但し、Ｒ¹²は水素、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキルである））を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩。２．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。３．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。４．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。５．８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３ −オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−６，７，８，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−メチルオキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル-５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−フェニル）− ６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン− ２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−Ｏ−メチルオキシム、７−エチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、７−エチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル-５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）−フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２，３−ジオン−３−オキシム、対応する２，３−ジオン類またはそれらの製薬的に許容出来る塩である、請求項１の化合物。６．請求項１の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することからなる、障害または病気がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療する方法。７．いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害が治療される、請求項６の方法。８．少なくとも一種の製薬的に許容出来る担体または希釈剤と一緒に請求項１の化合物の治療的に有効な量を含む、製薬組成物。９．障害または病気がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療するための医薬を製造するために請求項１の化合物の使用。 10．いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害を治療するための医薬を製造するために請求項１の化合物の使用。 11．ａ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹、Ｙ、ｎおよびＲ⁶は請求項１に記載の意味を有する）を有する化合物をＮＨ₂ＯＲ² （式中、Ｒ²は請求項１に記載の意味を有する）またはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成するか；またはｂ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上に記載の意味を有する）を有する化合物を、修酸またはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成するか；またはｃ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、およびＲ⁶は上に記載の意味を有する）を有する化合物を、クロラールまたはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成する；工程からなる請求項１に記載の化合物を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭＡＡＮ 9454−4ＣＡＡＮＡＢＲ 9454−4ＣＡＢＲＡＢＳ 9454−4ＣＡＢＳＡＤＱ 9454−4ＣＡＤＱ 31/435 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/435 ＡＢＮＣ０７Ｄ 487/04 １３７ 9271−4ＣＣ０７Ｄ 487/04 １３７１５０ 9271−4Ｃ１５０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】害の治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキルまたはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但しＲ⁴は水素、ＯＨ又はアルキルである）であり、ｎは０まはた１であり、Ｒ⁶はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”、ＣＯＮＲ’Ｒ”及びＣＯＲ”’〔但し、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）であるかあるいはＲ’とＲ”とは一緒になって（ＣＨ₂）_rＺ（ＣＨ₂）_s（但し、ｒおよびｓは各々独立して、０、１、２、３、４、５または６でありそしてＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮ””（但し、Ｒ””は水素、アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−Ｗ（但し、ｐは０、１、２、３、４、５または６でありそしてＷはヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよいフェニルである）である）である）であり、そしてＲ”’は水素、アルキル、アルコキシ、あるいはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシまたはメチレンジオキシからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてよいフェニルである〕からなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されているフェニルであり、Ａは、ａおよびｂで印された位置でベンゾ環と融合されそして次の二価の基により形成される５個〜７個の原子の環である：（但し、Ｒ¹²は水素、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはアルキルである））を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩。２．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。３．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。４．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求項１に記載した意味を有する）を有する請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。５．８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３ −オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−６，７，８，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−メチルオキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル-５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−Ｏ−ｔ−ブチルオキシム、８−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（ピペリジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−フェニル）− ６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン− ２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジノスルホニル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕 −イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）スルファモイル）−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン−３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−オキシム、７−メチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン −３−Ｏ−メチルオキシム、７−エチル−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、７−エチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔１，２−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム、８−メチル−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル）−フェニル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕−イソキノリン −２，３−ジオン−３−オキシム、対応する２，３−ジオン類またはそれらの製薬的に許容出来る塩である、請求項１の化合物。６．請求項１の化合物の有効量を、必要とする患者に投与することからなる、障害または病気がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療する方法。７．いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害が治療される、請求項６の方法。８．少なくとも一種の製薬的に許容出来る担体または希釈剤と一緒に請求項１の化合物の治療的に有効な量を含む、製薬組成物。９．障害または病気がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体拮抗薬に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の障害または病気を治療するための医薬を製造するために請求項１の化合物の使用。 10．いたちささげ中毒（ラチリスム）、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、精神分裂症、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害を治療するための医薬を製造するために請求項１の化合物の使用。 11．ａ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹、Ｙ、ｎおよびＲ⁶は請求項１に記載の意味を有する）を有する化合物をＮＨ₂ＯＲ² （式中、Ｒ²は請求項１に記載の意味を有する）またはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成するか；またはｂ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上に記載の意味を有する）を有する化合物を、修酸またはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成するか；またはｃ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、およびＲ⁶は上に記載の意味を有する）を有する化合物を、クロラールまたはその反応性誘導体と反応させて、請求項１の化合物を形成する；工程からなる請求項１に記載の化合物を製造する方法。