FI112486B - Pyrroloisokinoliini- ja bensodipyrrolidionioksiimijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö - Google Patents

Description

112486

Pyrroloisokinoliini- ja bensodipyrrolidionioksiimijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö

Keksintö koskee uusia rengasfuusioituja yhdis-5 teitä, jotka kykenevät antagonisoimaan kiihottavien aminohappojen, kuten glutamaatin, biologisen vaikutuksen, yhdisteiden farmaseuttisia koostumuksia, ja menetelmää keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohde 10 Keksinnön eräänä kohteena on aikaansaada uusia glutamaatti-antagonisteja, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa häiriöitä tai sairauksia nisäkkäillä, mukaan lukien ihmisellä, ja erityisesti hoidettaessa häiriöitä tai sairauksia, joilla on vastetta glutamaatti- ja/tai 15 aspartaattireseptoriantagonisteille.

Toinen keksinnön kohde on aikaansaada menetelmä hoitaa häiriöitä tai sairauksia nisäkkäillä, mukaan lukien ihmisellä, joilla on vastetta glutamiini- ja/tai aspara-giinihapporeseptoriantagonisteille, jossa menetelmässä 20 sitä tarvitsevalle nisäkkäälle annetaan keksinnön yhdis- . tettä.

’h.' Kolmas keksinnön kohde on aikaansaada uusia farma- seuttisia koostumuksia häiriöiden tai sairauksien hoitoon • " nisäkkäillä, mukaan lukien ihmisellä, joilla on vastetta ·,,,'· 25 glutamiini- ja/tai asparagiinihapporeseptoriantagonisteil- ; ’ ‘ · le.

:: : Keksinnön muut kohteet käyvät ilmi ammattimiehelle seuraavasta.

Keksinnön tausta

• I

t f ,··, 30 Neurotransmitterien liiallinen kiihottaminen voi ^ aiheuttaa hermosolujen rappeutumista ja kuolemaa. Usko- : " taan, että tätä rappeutumista aiheuttavat osaksi kiihotta- vien aminohappojen (EAA) , glutamaatin ja aspartaatin, ek-sitotoksiset vaikutukset N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) ; 35 2-amino-3-(3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli)propio- 112486 2 nihappo (AMPA) -reseptorilla ja kainaattireseptorilla. Tämä eksitotoksinen vaikutus on vastuussa hermosolujen menetyksestä aivoverisuonihäiriöissä kuten aivojen iske-miassa tai aivoinfarktissa, joka on seurausta tiloista, 5 kuten tromboembolinen - tai verenvuotohalvauskohtaus, ai-voverisuonenkouristus, hypoglykemia, sydämenpysähdys, jatkuva epilepsiakohtaus, syntymää edeltävä asfyksia, hapenpuute esimerkiksi vesionnettomuuksissa, keuhkokirurgia ja aivovamma, kuten myös Lathyrus-herneen aiheuttama myrky- 10 tys, Alzheimerin ja Huntingtonin taudit.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla hyödyllisiä myös hoidettaessa amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS), skitsofreniaa, Parkinsonin tautia, epilepsiaa, ahdistuneisuutta, kipua ja lääkeriippuvuutta.

15 Keksinnön yhteenveto Täten keksintö koskee 6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-, -[2,3-f]isokinoliini- ja 1,6,7,8-tet- rahydrobenso[2,1-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni- ja -3-ok-siimijohdannaisia, joiden kaava on 20 H / . . N'"\

<XJ (D

25 JS

tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin 30 X on O tai NOH,

* I

• R6 on -S02NR'R'', jossa R' ja R'' tarkoittavat toisistaan : ” riippumatta vetyä, Ci-6-alkyyliä, hydroksialkyyliä, alkyyliaminoalkyyliä, dialkyyliaminoalkyyliä, fenyyliä , tai fenyylialkyyliä, tai R' ja R" muodostavat yhdessä ; 35 morfolino-, piperidioni- tai piperatsinorenkaan, jossa 112486 3 toinen typpiatomi voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, hydroksialkyylillä, fenyylillä tai bents-yylillä, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla tai metyleenidioksilla; tai 5 R6 on -SO2CH2COOR"' , -COOR"’ tai -CON(R"')2, jossa R"' on alempi alkyyli; ja A on -N (R12) -CH2"N(R12)- tai -N (R12)-CH2-, jolloin R12 on

Ci-6-alkyyli.

Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat 10 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2 h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-ok-siimi, 8-metyyli-5-(4-(sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2 —h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 15 8-metyyli-5-(4-(Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)sulfamoyyli)fenyyli) -6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(etoksikarbonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 20 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9- , , tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-0- *;·_ metyylioksiimi, 8-metyyli-5- (4- (N-t-butylsulfamoyyli) fenyyli) -6, 7,8,9-tet- » * » _1 U rMTvv-Λΐ /-> Γ "7 O V-» 1 4 ^ 4 n-nl 4 4 m 4 — O ^ — rl ΐ nn i — *3 — L·· σ 4 4 — • _Lli ^ -L J_ W _J_ w L'-'f AAJ ruwj\.ruuxxi.iix i— j v-a _i_ ^ j. j. _i_ «_/ xx 25 mi, : 8-metyyli-5- (4-(morfolinosulfonyyli) fenyyli)-6, 7,8,9-tet- rahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] -isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-mi, 8-metyyli-5- (4- (N- (2-hydroksietyyli) sulfamoyyli) fenyyli) -30 6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini-2,3-di- '! oni-3-oksiimi, • ’·· 8-metyyli-5- (4- (N, N-dimetyylikarbamoyyli) fenyyli) -6, 7,8,9- :tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-ok- siimi, Λ’; 35 112486 4 8-metyyli-5-(4-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsinosulfonyy-li)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2—h]-isokino-liini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-5 tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-0-t-butyylioksiimi, 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet-rahydro-lH-pyrrolo[3,2—h]-isokinoliini-2,3-dioni, 8-metyyli-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-dietyyliamino)etyyli) sulfa-10 moyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-iso- kinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(piperidinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet-rahydro-lH-pyrrolo(3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-mi, 15 8-metyyli-5-(4-(N-fenyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet- rahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-mi, 8-metyyli-5-(4-(N,N-dietyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-ok-20 siimi, . , 8-metyyli-5-(4-(N-metyyli-N-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyy- *;/’ li) sulfamoyyli) fenyyli) -6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo- [3,2-h] isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, • O —ΓΓΐθ Lyy ll“J“ \ ** “ \‘i"MUUiiicnyyii / pipci acoj_iiwou._L-Lwiiyyj.j-y 25 fenyyli)-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h ]-isokinolii-! ni-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5- (4-(4-(3, 4-metyleenidioksibentsyyli) piperat-sinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h] -isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, • » t·. 30 8-metyyli-5- (4- (N- (etoksikarbonyylimetyyli) sulfamoyyli) - fenyyli) -6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini-! '* 2,3-dioni-3-oksiimi, 7-metyyli-5- (4- (morfolinosulfonyyli) fenyyli) -6, 7,8,9-tet-rahydro-lH-pyrrolo [2,3-f ] isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, ! 35 7-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet- i * 5 112486 rahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni-3-0-metyy-lioksiimi, 7- etyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-1,6,7,8-tetra-hydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni-3-oksiimi, 5 7-etyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-1,6,7,8- tetrahydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni-3-oksii-mi, 8- metyyli-5-(4-(N,N-dibentsyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dio- 10 ni-3-oksiimi, vastaavat 2,3-dionit tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksintö koskee myös farmaseuttista koostumusta, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa.

Keksintö koskee lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttöä valmistettaessa lääkettä, jolla hoidetaan häiriötä tai sairautta nisäkkäällä, mukaan lukien ihmisellä, jolla häiriöllä tai sairaudella on 20 vastetta glutamiini- ja/tai asparagiinihapporesepto- , , riantagonisteha kohtaan.

* Keksintö koskee edelleen kaavan (I) mukaisten ‘•V yhdisteiden käyttöä valmistettaessa lääkettä, joka on I i • * T DfViwrno-^prnppn mi n Konftqmqn m t rv* L-τ τ-f- wl/non » l- Cl i_ JVO j. l- l- l. la jju on j a. uu liC j. nCCii uj.iil.ul. u luillcu ia mj j. l.^ JVOCil^ •.,.: 25 Alzheimerin taudin, Huntingtonin taudin, amyotrofisen j lateraaliskleroosin (ALS) , skitsofrenian, Parkinsonin taudin, epilepsian, pelon, kivun, lääkeriippuvuuden tai aivoverenkierron häiriöiden hoitoon.

Keksintö koskee lisäksi menetelmää kaavan (I) 30 mukaisten johdannaisten valmistamiseksi. Menetelmälle on h’ tunnusomaista, että se käsittää vaiheet, joissa i *

» i I

* t ^ ! I 1 t I i » 1 i> 6 112486 a) yhdiste, jonka kaava on NHa 5 VA/ (VII)

Q

10 jossa A ja R6 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, saatetaan reagoimaan kloraalin kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen; tai b) yhdiste, jonka kaava on 15 9 H X*0 n y* /Ύ j (v) 20 rh ;v r® ' jossa A ja R6 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, • “ saatetaan reagoimaan yhdisteen NH2OH kanssa tai sen 25 reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan * '·· (I) mukainen yhdiste.

: Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä addi- tiosuoloista ovat mm. epäorgaaniset ja orgaaniset happoad-ditiosuolat kuten vetykloridi, vetybromidi, fosfaatti, 30 nitraatti, perkloraatti, sulfaatti, sitraatti, laktaatti, tartraatti, maleaatti, fumaraatti, mandelaatti, bentsoaat- ·’ '* ti, askorbaatti, kinnamaatti, bentseenisulfonaatti, metaa- nisulf onaatti, stearaatti, sukkinaatti, glutamaatti, gly-kolaatti, tolueeni-p-sulfonaatti, formiaatti, malonaatti, , ·.'; 35 7 112486 naftaleeni-2-sulfonaatti, salisylaatti ja asetaatti. Sellaiset suolat muodostetaan tekniikan alalla hyvin tunnetuilla menettelytavoilla.

Muita happoja, kuten oksaalihappo, vaikka eivät 5 itse ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, saattavat olla hyödyllisiä valmistettaessa suoloja, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloj a.

10 Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.

Alkyyli tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta ketjua, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, mukaan lukien, mutta näihin rajoittumatta, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, 15 pentyyli ja heksyyli. Metyyli, etyyli, propyyli ja iso propyyli ovat edullisia ryhmiä.

Tämän keksinnön yhdisteet saattavat esiintyä sekä liukenemattomassa että liuotetussa muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävissä liuottimissa kuten vesi, etanoli ja 20 vastaavat. Yleisesti ottaen tämän keksinnön kannalta ; liuenneet muodot ovat samanarvoisia liukenemattomien muo- IV tojen kanssa.

' Jotkut keksinnön mukaisista yhdisteistä esiintyvät * (t) ]u ( ) muodois s a, s amo m ku m ra s eemr sis s a muodo rs s a.

'··* 25 Raseemiset muodot voidaan erottaa optisiksi amtipodeikseen : '· tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi erottamalla diaste- V : reomeeriset suolat siitä optisesti aktiivisella hapolla ja vapauttamalla optisesti aktiivisen amiiniyhdisteen emäskä-*’ * *: sittelyllä. Eräs toinen menetelmä rasemaattien erottami- 30 seksi optisiksi antopodeiksi perustuu kromatografiaan optisesti aktiivisella matriisilla. Täten keksinnön mukaisia • " raseemisia yhdisteitä voidaan erottaa optisiksi antipo- deikseen esimerkiksi f raktiokiteyttämällä esimerkiksi d-; tai 1-(tartraatti-, mandelaatti- tai kamferisulfonaatti)- ,·. : 35 suoloilla. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös erottaa muodostamalla diastereomeerisiä amideja keksinnön 112486 8 raukaisten yhdisteiden reaktiolla optisesti aktiivisen aktivoidun karboksyylihapon kuten (+)- tai (-)-fenyyliala-niinista, ( + )- tai (-)-fenyyliglysiinistä, ( + )- tai (-)-kamferihaposta johdetun aktivoidun karboksyylihapon kans-5 sa, tai muodostamalla diastereomeerisiä karbamaatteja keksinnön mukaisten yhdisteiden reaktiolla optisesti aktiivisen klooriformiaatin tai vastaavan reagenssin kanssa.

Voidaan käyttää muita ammattimiesten tuntemia menetelmiä optisten isomeerien erottamiseksi, ja ne ovat 10 ammattimiehelle selviä. Näitä menetelmiä ovat mm. ne, jotka kuvataan teoksessa J. Jaques, A. Collet, ja S. Wilen "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Edelleen, koska keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 15 oksiimeja, ne voivat esiintyä kahdessa muodossa, syn- ja anti-muodossa, riippuen substituenttien järjestäytymisestä -C=N—kaksoissidoksen ympärille. Keksintöön luetaan mukaan keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä syn- että anti-muoto, samoin kuin niiden seokset. Happo katalysoi anti-syn-iso-20 merisoitumista.

: ,·, Keksinnön mukaisten yhdisteiden lähtöaineet ovat tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa tavanomaisin menetel-* min kaupallisesti saatavista kemikaaleista.

Tässä kuvatut reaktiotuotteet erotetaan tavanomai-··' 25 silla tavoilla, kuten uuttamalla, kiteyttämällä, tislaa- : *’ maila, kromatografoimalla, ja vastaavilla menetelmillä.

V ; Biologinen aktiivisuus

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia johtuen niiden voimakkaista 30 kiihottavalle aminohapolle (EAA) antagonistisista ominaisuuksista AMPA((RS)-a-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-• *’ isoksatsolipropionihappo) -sitoumiskohdassa.

‘ In vitro-aktiivisuus (reseptoriaffiniteetti) :

Keksinnön yhdisteillä on sitoutumisaf f initeettia : 35 AMPA reseptoriin kuten on kuvattu julkaisussa: T. Honore et ai.; Neuroscience Letters 54, 27 - 32 (1985), ICso-ar- 112486 9 voilla nM-tasoilta alhaisille μΜ-tasoille, katso taulukkoa 1.

Keksinnön mukaiset yhdisteet on myös testattu seu-raavassa testissä niiden kyvyn suhteen estää GABArn erit-5 tyrnistä viljellyillä aivokuoren hermosoluilla: 3 H-GABA:n erittyminen, aivokuoren hermosolut

Tausta: Hermosolut, jotka ekspressoivat kiihotta vien aminohappojen reseptoreita, voidaan depolarisoida sellaisilla yhdisteillä, ja tämä depolarisaatio johtaa 10 lopulta välittäjäaineen vapautumiseen hermosoluista. Viljellyt hermosolut, jotka on saatu 15-päiväisen hiiren alkion aivokuoresta, ovat pääasiassa GABAergisiä ja ekspressoivat kaikkia kiihottavien aminohapporeseptorien tyyppejä. Tämä tarkoittaa, että ne voidaan stimuloida korkealla 15 kaliummäärällä tai kiihottavilla aminohapoilla, NMDA:lla, AMPA:11a ja kainaatilla, jolloin ne vapauttavat neuro-transmitteri-GABA:aansa.

3H-GABA:aa voidaan käyttää hermosolujen GABA-trans- mitteripoolin vapautumisen merkitsemiseen, ja 3H-GABA:n 20 erittymistä hermosoluista voidaan käyttää yksinkertaisena ; funktionaalisena mallina kiihottavien aminohappojen ja niiden antagonistien vaikutuksia tutkittaessa.

(i* ·’ Menetelmä: 16-päiväisten hiiren alkioiden aivo- * « " kuoria paloillaan 0,4 x 0,4 mm:n kuutioiksi. Solukko dis- 25 sosioidaan laimella trypsinisaatiolla (0,1 % (paino/tila- • vuus) trypsiiniä, 37 °C, 15 min), ja siirrostetaan seu- : : raavaksi poly-L-lysiinillä päällystetyille 3-cm: isille

Petrimaljoille, joissa hieman modifioitua DMEM:ää IV. (24,5 mM KCl:ää, 30 mM glukoosia) ja lisäksi p-aminobent- .·*’, 30 soaattia (7 μΜ) , insuliinia (100 mU/1) ja 10 % (tila- vuus/tilavuus) hevosen seerumia. Soluja kasvatetaan 5 - * “ 7 päivää lisäten antimitoottista ainetta, sytosiiniar- binosidia (40 μΜ) , 2. päivästä lähtien in vitro hermojen s.1, tukisolukon kasvun estämiseksi. Katso yksityiskohtia ja ,·, : 35 viitteitä varten julkaisua: Drejer et ai.; Exp. Brain

Res. 47, 259 (1982) .

112486 10

Vapautumiskokeet suoritetaan käyttämällä mallia, joka on kuvattu j ulkauisussa: Drejer et ai.; Life Sei.

38, 2077 (1986). Petrimaljoilla (30-mm) kasvatetuille aivokuoren hermosoluille lisätään 100 μΜ γ-vinyyli-GABA:-5 aa tunti ennen koetta estämään GABA:n hajoamista hermosoluissa. 30 min ennen koetta kuhunkin kasvatukseen lisätään 18,5 MBq (5 pCi) 3H-GABA:a, ja tämän esipanostus-ajanjakson jälkeen yksisolukerros maljan pohjalla peitetään nylonverkon palalla solujen suojaamiseksi mekaani-10 seita vauriolta ja dispergoimisen auttamiseksi soluker-roksen päällä. Esipanostusväliaine poistetaan, ja Petri-maljat asetetaan superfuusiojärjestelmään, joka koostuu peristalttisesta pumpusta, joka kuljettaa jatkuvasti ter-mostoitua 37 °C:ssa olevaa superfuusioväliainetta, HEPES-15 puskuroitu suolaliuos(HBS):10 mM HEPESiiä, 135 mM NaCliää, 5 mM KClrää, 0,6 mM MgS04:ää, 1,0 mM CaCl2:ta ja 6 mM D-glukoosia; pH 7,4) säiliöstä hieman kallistettujen Petrimaljojen päälle. Väliainetta kerätään jatkuvasti maljan alaosasta ja kuljetetaan fraktionkerääjään. Aluksi 20 solut superfusoidaan HBS:11a 15 min ajan (virtausnopeus . ^ 2 ml/min). Sitten soluja stimuloidaan 30 s ajan joka 4. min vaihtamalla superfuusiovälianeen HBS:stä vastaa-vaan väliaineeseen, joka sisältää antagonisteja.

• ” Testiaineet liuotetaan seokseen, jossa on 50 % 25 DMSO:ta ja 48 % etanolia. Lopullinen DMSO- ja etanolikon- • ’·. sentraatio määrityksessä ei saa ylittää 0,1 %:a.

: Stimuloitu 3H-GABA:n vapautuminen (cpm) on korjat tu keskimääräisen perusvapatumisen (cpm) suhteen ennen jV. stimulaatiota ja sen jälkeen.

.···, 30 Stimuloitu vapatuminen antagonistien läsnä ollessa '·* ilmaistaan suhteessa stimuloituun vapatumiseen, ja laske- » * : " taan antagonistille ICso-arvo (testiaineen konsentraatio (μΜ) , joka estää 50 % stimuloidusta 3H-GABA:n vapautumi-, ·. , sesta) .

t I ! ,·, ; 35 Keksinnön yhdisteitä testaamalla saadut koetulok set niiden in vitro-AMPA-reseptoriaffiniteetissa ja nii- 112486 11 den kyky estää GABA:n vapautumista esitetään seuraavassa taulukossa:

Taulukko 1

Yhdiste Sitoutu- GABA:n va- 5 uinen pautuminen IC50 (μΜ) ICso (V>M) 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfa- 0,020 0,12 moyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-10 3-oksiimi 8-metyyli-5-(4-(sulfamoyyli)fenyyli)- 0,025 0,27 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2—h] — isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 15 8-metyyli-5-(4-(N,N-bis(2-hydroksietyyli)- 0,050 0,13 sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 20 ; ,·, 8-metyyli-5-(4-(etoksikarbonyyli)fenyyli)- 0,10 3,70 . . 6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-iso- ' kinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi *···* 25 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli) - 0,20 1,70 ; " fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo- ·,’ ·' [3, 2-h]-isokinoliini-2, 3-dioni-3-0-metyyli- oksiimi 30 8-metyyli-5-(4-(N-t,butyylisulfamoyyli)- 0,03 0,24 fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-• ” [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyy- 0,04 0,03 35 li)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] -isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 8-metyyli-5-(4 -(N-(2-hydroksietyyli)sulfa- 0,04 0,33 12 112486 moyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 5 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli) - 0,14 0,19 fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 10 8-metyyli-5-(4-(4-(2-hydroksietyyli)piper- 0,019 0,1 atsinoli)sulfonyyfenyyli)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 15 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli) - 0,47 5,5 fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-0-t-butyylioksiimi 20 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyy- 0,82 2,16 . . li)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]- isokinoliini-2,3-dioni * *' 8-metyyli-5- (4- (N, N-di (?-(N,N-dietyyliami- 0,038 0,45 25 n ) etyyli)sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9- ; *· tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini- ) l .* 2,3-dioni-3-oksiimi I‘.· 8-metyyli-5-(4-(piperidinosulfonyyli) - 0,027 0,24 ,**·, 30 fenyyli)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-l-pyrrolo- [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi *,,,· 8-metyyli-5-(4-(N-fenyylisulfamoyyli)- 0,066 0,38 . ‘. ‘, fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo ,*t ; 35 [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 8-metyyli-5-(4-(N,N-dietyylisulfamoyyli) - 0,018 0,16 13 112486 fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 5 8-metyyli-5-(4-(N-metyyli-N-(2-(N,N-dime- 0,19 0,31 tyyliamino) etyyli)sulfamoyyli)fenyyli) -6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2—h] — isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 10 8-metyyli-5-(4-(4- (4-kloorifenyyli) piper- 0,068 0, 877 atsinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 15 8-metyyli-5-(4- (4-(3,4-metyleenidioksi- 0,13 0,50 bentsyyli)piperatsinosulfonyyli)fenyyli) -6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2, 3-dioni-3-oksiimi 20 8-metyyli-5-(4-(N-(etoksikarbonyylimetyy- 0,034 0,34 ; li)sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetra- , , hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3- dioni-3-oksiimi *...' 25 7-metyyli-5-(4-(morfolinosulf onyyli) fenyy- 0,11 0,25 ; · li)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]- • ! ·' isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi • * · ’ · 7-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyy- 0,22 1,6 30 li)-6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]- ϊ 1 t isokinoliini-2,3-dioni-3-O-metyylioksiimi ‘,,,· 7-etyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyy- 0,14 0,50 .V, 11)1,6,7, 8-tetrahydrobentso [l,2-b:3,4-c]- .*, ; 35 dipyrroli-2,3-dioni-3-oksiimi 112486 7-etyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)- 1,6 4,5 14 fenyyli)-1,6,7,8-tetrahydrobentso[1,2-b: 3,4-c]-dipyrroli-2,3-dioni-3-oksiimi 5 8-metyyli-5-(4-(N,N-dibentsyylisulfa- 0,54 1,9 moyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2—h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi 10 Yhdisteen 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyy- li)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2 ,3-dioni-3-oksiimi kyky estää AMPA:n indusoimat klooniset tautikohtaukset on testattu seuraavassa kokeessa : 15 In vivo -aktiivisuus (AMPA:11a indusoidut klooni set tautikohtaukset) AMPA indusoi NMRI-hiirille aivoverisuonensisäises-ti (icv) annettaessa (15 pg/kg) kloonisia tautikohtauk-sia, joiden pitäisi olla estettävissä ei-NMDA-resepto- 20 riantagonisteilla.

. Menetelmä: Testiyhdistettä annettiin laskimon- sisäisesti (i.v.) 5 min (tai p.o. 30 min) ennen 0,3- ’ pg:ista AMPA:n icv-annostusta 10: lie naaraspuoliselle * “ NMRI-hiirelle (24 - 26-g;isia) annosta kohden. Kloonisia it 25 tautikohtauksia seuraavan 5 min aikana saaneiden hiirten • lukumäärä merkittiin muistiin. EDso-arvo laskettiin an- -: noksena, joka esti 50 %:a hiiristä saamasta kloonisia tautikohtauksia.

t 1 I

30 Taulukko 2

Yhdiste ED50 (mg/kg) : " 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)- 3 fenyyli) -6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-.[3,2-h] -isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi ,‘V: 35 112486 15

Testattiin myös yhdiste 8-metyyli-5-(4-(N,N-di-metyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrro-lo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi seuraavassa globaalin iskemian eläinmallissa: 5 Ohimenevä etuaivojen iskemiamalli (2-VO-gerbiilit)

Gerbiilejä nukutettiin halotaanilla, oikean- ja vasemmanpuoleinen päänvaltimo paikannettiin ja tukittiin 4 min ajaksi. Eläimet pidettiin ennen operaatiota ja sen jälkeen lämpiminä lämpölamppuja käyttämällä. Gerbiilit 10 sijoitettiin operaation ajaksi lämpölevyille, kehonlämpöä tarkkailtiin, ja se pidettiin 37 ± 0,5 °C:ssa. Tukkimisen jälkeen gerbiilit jaettiin kahteen ryhmään. Toinen ryhmä sai 30 mg/kg testiyhdistettä i.p. 30, 60 ja 90 min tukkimisen jälkeen (kokonaisannos oli 90 mg/kg). Kontrolliryh-15 mä sai 5,5-%:ista glukoosia i.p. samoilla aikaväleillä. 4 päivää myöhemmin eläimet tapettiin, aivot poistettiin, ja jäähdytettiin -70 °C:seen. Sen jälkeen aivot leikattiin 20 mm paksuiksi leikkeiksi, joista valittiin 5-7, joissa oli aivotursokudosta, ja värjättiin hematoksyliinieo-20 siinilla (HE).

, . Aivoturson vaurioasteen pohjalta kukin aivoturso /V luokiteltiin yhteen neljästä ryhmästä (ryhmä 1: ei vau- ; ·’ riota Cal-kerroksessa; ryhmä 2: Cal-kerros osittain vau- ·’ “ rioitunut; ryhmä 3: Cal-kerros täysin vaurioitunut; ja 25 ryhmä 4: vauriota on enemmän kuin vain Cal-kerroksessa).

* *·, Kokonaisiskemiapistemäärä saatiin oikean ja vasemman puo- : ! Ien pisteiden summana, antaen täten tulokseksi iskemia- pisteet alueella 2-8. Tilastolliseen arviointiin käy-tettiin "Mann-Whitney Rank Sum"-testiä. Testitulokset ,··’, 30 esitetään kuviossa 1.

Yhdisteellä 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamo- yyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isoki- noliini-2,3-dioni-3-oksiimi nähtiin merkittävä hermoja ,··. suojaava vaikutus gerbiili-2-V0-mallissa.

35 112486 16

Farmaseuttiset koostumukset

Vaikka on mahdollista, että keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa terapiassa käyttöön raakana kemikaalina, on edullista valmistaa ja jakaa aktiivinen 5 valmistusaine farmaseuttisena formulaationa. Täten kek sinnössä aikaansaadaan edelleen farmaseuttisia formulaa-tioita, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai johdannaista yhdessä sen yhden tai usean farmaseuttisesti hy-10 väksyttävän väliaineen ja, mahdollisesti, muiden tera peuttisten ja/tai ennalta estävien valmistusaineiden kanssa. Väliaine(id)en on oltava "hyväksyttäv(i)ä" siinä mielessä, että ne ovat yhteensopivia formulaation muiden valmistusaineiden kanssa eivätkä ole vastaanottajalleen 15 haitallisia.

Farmaseuttisia formulaatioita ovat mm. sellaiset, jotka soveltuvat oraaliseen, rektaaliseen, nasaaliseen, paikalliseen (mukaan lukien bukkaaliseen ja kielenalai-seen), vaginaaliseen tai parenteraaliseen (mukaan lukien 20 lihaksensisäiseen, ihonalaiseen ja laskimonsisäiseen) . . antoon, tai muodossa, joka soveltuu inhalaatiolla tai insufflaatiolla antoon.

’·'·* Keksinnön mukaiset yhdisteet, yhdessä tavanoimai- ! " sen apuaineen, väliaineen tai 1a imennu s a i ne e n kanssa, 25 voidaan täten saattaa farmaseuttisten koostumusten ja ; '·. niiden yksikköannosten muotoon, ja niitä voidaan käyttää ; sellaisessa muodossa kiinteinä, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä kuten liuoksina, . suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai kapseleina, t···, 30 jotka on täytetty näillä, ja jotka ovat kaikki oraaliseen käyttöön, peräpuikkojen muodossa rektaaliseen antoon; tai ; *· steriilien injisoitavien liuosten muodossa, jotka on tar- koitettu parenteraaliseen (mukaan lukien ihonalaiseen) käyttöön. Sellaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden . 35 yksikköannosmuodot voivat käsittää tavanomaisia valmis- 112486 17 tusaineita tavanomaisissa suhteissa, muiden aktiivisten yhdisteiden tai lääkkeen tärkeimpien ainesosien kanssa, ja sellaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä hyvänsä tehokkaan määrän aktiivista valmistusainetta aio-5 tun käytettävän päivittäisannostelualueen kanssa oikeassa suhteessa. Formulaatiot, jotka sisältävät 10 mg aktiivista valmistusainetta tai, yleisemmin, 0,1 - 100 mg, tablettia kohden, ovat näin ollen sopivia edustavia yksikkö-annosmuotoj a.

10 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa laa jassa joukossa erilaisia oraalisia ja parenteraalisia annostelumuotoja. Ammatimiehille on selvää, että seuraa-vat annostelumuodot voivat sisältää aktiivisena komponenttina joko keksinnön mukaista yhdistettä tai kek-15 sinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi keksinnön mukaisista yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävät väliaineet voivat olla joko kiinteitä tai nestemäi-20 siä. Kiinteässä muodossa olevia valmisteita ovat mm. jau- ; ·_ heet, tabletit, pillerit, kapselit, kapselit (cachets), peräpuikot ja dispergoitavat rakeet. Kiinteä väliaine voi ’ olla yhtä tai useaa ainetta, jotka voivat myös toimia • " liuottimina, aromiaineina, liuottavina aineina, voitelu- 25 aineina, suspendoimisaineina, sideaineina, säilöntäainei- • *· na, tablettien hajoamista edistävinä aineina tai kapse- *_· : lointimateriaalina.

Jauheissa väliaine on hienojakoista kiinteää ai-netta, joka seoksena hienojakoisen aktiivisen komponentin 30 kanssa.

» 4 C

Tableteissa aktiivinen komponentti on sekoitettu • sopivissa osuuksissa välttämättömän sitomiskapasiteetin omaavan väliaineen kanssa, puristettuna haluttuun muotoon ja kokoon.

Λ ; 35 112486 18

Jauheet ja tabletit sisältävät 5 tai 10 - noin 70 % aktiivista yhdistettä. Sopivia väliaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, 5 traganttikumi, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyy- liselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulavaa vahaa, kaa-kaovoita, ja vastaavia. Käsite "valmistus" on tarkoitettu sisältämään aktiivisen yhdisteen formuloinnin kapseloin-timateriaalilla väliaineena, joka aikaansaa kapselin, 10 jossa aktiivinen komponentti, väliaineiden kanssa tai ilman, on väliaineen ympäröimänä, joka on täten sen kanssa yhteydessä. Samalla lailla luetaan mukaan kapselit (cachets) ja pastillit. Tabletteja, jauheita, kapseleita (capsules), pillereitä, kapseleita (cachets) ja pastille-15 ja voidaan käyttää kiinteinä muotoina, jotka soveltuvat oraaliseen antoon.

Peräpuikkojen valmistamiseksi alhaisessa lämpötilassa sulavaa vahaa, kuten rasvahappoglyseridien tai kaa-kaovoin seosta, sulatetaan ensin, ja aktiivinen kompo-20 nentti dispergoidaan siihen homogeenisesti, kuten sekoit- . _ tamalla. Sitten sulatettu homogeeninen seos kaadetaan 1 7 sopivankokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä, ja täten ‘ kiinteytyä.

• " Vaginaaliseen antoon sopivat formulaatiot voidaan 25 valmistaa ja jaella pessaareina, tampooneina, emulsiovoi- • -· teinä, geeleinä, tahnoina, vaahtoina tai suihkeina, jotka : sisältävät aktiivisen valmistusaineen lisäksi sellaisia väliaineita, jotka tunnetaan tekniikan alalla sopivina.

. Nestemuotoisia valmisteita ovat mm. liuokset, sus- ,···, 30 pensiot ja emulsiot, esimerkiksi vesi tai vesi-propylee- niglykoli -liuokset. Esimerkiksi parenteraaliset injek-; " tionestevalmisteet voidaan formuloida liuoksiksi vesipoh- jäiseen polyetyleeniglykoliliuokseen.

, u. Täten keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formu- 35 loida parenteraaliseen antoon (esimerkiksi injektiolla, 112486 19 esimerkiksi bolusinjektiolla tai jatkuvana infuusiona), ja ne voidaan valmistaa ja jaella yksikköannosmuodossa ampulleissa, esitäytetyissä ruiskuissa, pienitilavuisessa infuusiossa tai moniannosastioissa, joissa on lisättyä 5 säilöntäainetta. Koostumukset voivat olla sellaisissa muodoissa kuten suspensiot, liuokset tai emulsiot öljy-tai vesivehikkeleissä, ja ne voivat sisältää formuloin-tiaineita, kuten suspendoimis-, stabilointi- ja/tai dis-pergoimisaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen valmistus-10 aine voi olla j auhemuodossa, joka on saatu eristämällä aseptisesti steriiliä kiinteää ainetta, tai lyofilisoi-malla liuoksesta, liuotettavaksi ennen käyttöä uudelleen sopivalla vehikkelillä, esimerkiksi steriilillä, pyro-geenittömällä vedellä.

15 Vesiliukoisia, jotka soveltuvat oraaliseen käyt töön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiivisen komponentin veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, aromiaineita, stabilointiaineita ja sakeutusaineita.

Vesisuspensioita, jotka sopivat oraaliseen käyt-20 töön, voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoisen ak- ; =_ tiivisen komponentin veteen viskoosin materiaalin, kuten luonnon- tai synteettisten kumien, hartsien, metyylisel-j luloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan tai muiden • " hyvin tunnettujen suspendoimisiaineden kanssa.

25 Mukaan luetaan myös kiinteässä muodossa olevat '·. valmisteet, jotka on tarkoitettu muutettavaksi vähän en- : nen käyttöä oraaliseen antoon tarkoitetuiksi nestemuotoi- siksi valmisteiksi. Sellaisia nestemuotoja ovat mm. jV. liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä valmisteet voivat 30 sisältää aktiivisen komponentin lisäksi väriaineita, aro- t · * • meja, stabilointiaineita, puskuroimisaineita, keinotekoi- : “ siä ja luonnollisia makeutusaineita, dispergoimisaineita, ·,,,· sakeutusaineita, liuotusaineita ja vastaavia.

Paikalliseen orvaskedelle antoon keksinnön mukai- • · * ,·, ; 35 set yhdisteet voidaan formuloida salvoiksi, emulsiovoi- 112486 20 teiksi tai huuhtelunesteiksi tai iholle vapauttavaksi laastariksi. Salvat ja emulsiovoiteet voidaan formuloida esimerkiksi vesipohjaisella tai öljypohjaisella perusaineella lisäten sopivia sakeutus- ja/tai hyytelöimisainei-5 ta. Huuhtelunesteet voidaan formuloida vesi- tai öljypohjaisella perusaineella, ja ne sisältävät yleisesti ottaen myös yhtä tai useaa emulgoimisiainetta, stabilointiainetta, dispergoimisainetta, suspendoimisiainetta, sakeutus-ainetta tai väriainetta.

10 Paikallisesti suuhun antoon sopivia formulaatioita ovat mm. poskipastillit, jotka sisältävät aktiivisen aineen aromipitoisessa perusaineessa, tavallisesti sakkaroosissa ja akaasiassa tai traganttikumissa; pastillit, jotka sisältävät aktiivisen valmistusaineen inertissä 15 perusaineessa kuten gelatiinissa ja glyserolissa tai sakkaroosissa ja akaasiassa; ja suuhuuhtelunesteet, jotka sisältävät aktiivisen valmistusaineen sopivassa nestemäisessä väliaineessa.

Liuoksia tai suspensioita annetaan suoraan nenäon-20 kaloon tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi tippapullol- ; *t la, pipetillä tai suihkeella. Formulaatiot voidaan ai- 1 kaansaada yksinkertaisessa - tai moniannosmuodossa. Vii- * i ' meksi mainitussa tippapullon tai pipetin tapauksessa po- * ” tilas voi saavuttaa tämän ottamalla sopivan, ennalta mää- 25 rätyn tilavuuden liuosta tai suspensiota. Suihkeen ta- * ’· pauksessa tämä voidaan saavuttaa esimerkiksi annosteluin I atomisoijasuihkupumpun avulla.

Anto hengitysteihin voidaan myös saavuttaa ae-·*·'. rosoliformulaation avulla, jossa aktiivinen valmistusaine , 30 on varustettu paineistetussa pakkauksessa sopivan ponne aineen, kuten kloorifluorihiilen (CFC), esimerkiksi di- * " klooridifluorimetaanin, trikloorifluorimetaanin tai di- klooritetrafluorietaanin, hiilidioksidin tai muun sopivan 112486 21 kaasun kanssa. Aerosoli voi sopivasti sisältää myös punta-aktiivista ainetta, kuten lesitiiniä. Lääkkeen annosta voidaan kontrolloida varustamalla mittaventtiilin.

Vaihtoehtoisesti aktiiviset valmistusaineet voi-5 daan varustaa kuivan jauheen muodossa, esimerkiksi yhdisteen jauheseoksen sopivassa jauheperusaineessa kuten laktoosissa, tärkkelyksessä, tärkkelysjohdannaisissa kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosassa ja polyvinyylipyrro-lidonissa (PVP). Sopivasti jauheväliaine muodostaa geeliä 10 nenäontelossa. Jauhekoostumus voidaan valmistaa ja jaella yksikköannosmuodossa, esimerkiksi kapseleissa tai kaseteissa, esimerkiksi gelatiinista, tai rakkulapakkauksis-sa, joista jauhe voidaan antaa inhalaattorin avulla.

Hengitystiehyeisiin antoon tarkoitetuissa formu-15 laatioissa, mukaan lukien intranasaalisissa formulaati-oissa, yhdisteellä on yleensä pieni partikkelikoko esimerkiksi luokkaa 5 pm tai alle. Sellainen partikkelikoko voidaan saavuttaa tekniikan tasolla tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi mikronisoimalla.

20 Haluttaessa voidaan käyttää formulaatioita, jotka . . on sovitettu antamaan aktiivisen valmistusaineen jatkuvan vapautumisen.

Farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti yksik-" köannosmuodoissa. Sellaisessa muodossa valmiste jaetaan 25 yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktii-j vista komponenttia. Yksikköannosmuoto voi olla pakattua : i ; valmistetta, pakkauksen sisältäessä erilliset määrät val mistetta, kuten pakattuja tabletteja, kapseleita ja jau- : V; heitä lääkepulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto • » ,···, 30 voi myös olla itse kapseli, tabletti, kapseli (cachet) tai pastilli, tai se voi olla sopiva lukumäärä mitä hy-: " vänsä näistä pakatussa muodossa.

Oraaliseen antoon tarkoitetut tabletit tai kapse-,V, lit ja laskimonsisäiseen antoon tarkoitetut nesteet ovat ; 35 edullisia koostumuksia.

112486 22

Hoitomenetelmä

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat äärimmäisen hyödyllisiä hoidettaessa keskushermoston häiriöitä, jotka liittyvät niiden biologiseen aktiivisuuteen. Niinpä kek-5 sinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, mukaan lukien ihmiselle, joka tarvitsee häiriön tai sairauden hoitoa, parantamista tai poistoa, joka häiriö tai sairaus liittyy yhdisteiden biologiseen aktiivisuuteen. Tähän luetaan erityisesti kiihottavasta aminohaposta 10 riippuva, mukaan lukien glutamaatista ja/tai aspartaatis-ta riippuva psykoosi, kiihottavasta aminohaposta riippuva, mukaan lukien glutamaatista ja/tai aspartaatista riippuva hapenpuute, kiihottavasta aminohaposta riippuva, mukaan lukien glutamaatista ja/tai aspartaatista riippuva 15 ischemia, kiihottavasta aminohaposta riippuva, mukaan lukien glutamaatista ja/tai aspartaatista riippuva par-kinsonismi, kiihottavasta aminohaposta riippuvat, mukaan lukien glutamaatista ja/tai aspartaatista riippuvat kouristukset, ja kiihottavasta aminohaposta riippuva, mukaan 20 lukien glutamaatista ja/tai aspartaatista riippuva mig- . „ reeni, kuten myös amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS).

• S t ‘l/ Sopivia annostelualueita ovat 0, 1 - 1 000 mg päivässä, 10 - 500 mg päivässä ja erityisesti 30 - 100 mg päivässä, : “ riippuen kuten tavallista, täsmällisestä antotavasta, 25 antomuodosta, hoidonsyystä, jota vastaan anto on suunnat- t » • tu, osallisena olevasta kohteesta ja osallisena olevan ; i : kohteen kehonpainosta, ja edelleen hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin mieltymyksistä ja kokemuksesta.

: V, Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat kek- ,··>, 30 sintöä edelleen.

1 1 I

• «

I Ir I

I t 23 1Ί 2486

Esimerkki 1 NHAc NHAc 5 * 1^__^n—ch3

Br

Liuosta, jossa oli 4-asetamido-2-metyyli-2H-l,3-dihydro-isoindolia (10 g) ja bromia (3,0 g) trifluori-10 etikkahapossa (150 ml), sekoitettiin 40 tuntia 50 °C:ssa. Liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (300 ml), ja pH säädettiin kylläisellä Na2C03:lla emäksiseen pH-arvoon. Tällä käsittelyllä saatiin tuotteen kiteistä sakkaa, joka kerättiin suodattamalla. Saanto 9 g, 15 sp. 145 - 148 °C.

Samalla tavalla valmistetaan seuraava yhdiste: 2-metyyli-5-asetamido-8-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini.

Esimerkki 2 20

Br Br •V·· 25 ; ''* Liuos, jossa oli kaliumnitraattia (1,78 g, y .* 8,56 mmol) 2 ml:ssa konsentroitua H2S04:ää, lisättiin hi taasti liuokseen, jossa oli 5-bromi-isokinoliinia 12 mlrssa konsentroitua H2S04:ää. Kun oli sekoitettu 30 3 tuntia, reaktioseos kaadettiin jäihin, ja säädettiin konsentroidulla ammoniumhydroksidillä neutraaliin pH-ar- i t ' “ voon. Keltainen sakka uutettiin etyyliasetaatilla (3x) , ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä y; NaCl:llä, kuivattiin MgS04:lä, suodatettiin ja konsent- , : 35 roitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (40 % 112486 24 etyyliasetaattia heksaanissa eluenttina), jolloin saatiin 5-bromi-8-nitroisokinoliinia.

Esimerkki 3 5 ΒΓ ΒΓ

Il _I T il ch3so4

W / NN /N

ch3 no2 no2 10 Seosta, jossa oli 5-bromi-8-nitroisokinoliinia (0,99 g, 3,91 mmol) ja dimetyylisulfaattia (0,41 ml) vedettömässä DMF:ssä (20 ml), kuumennettiin 24 tunnin ajan 80 °C:ssa. Poistettiin DMF tyhjössä, jolloin saatiin iso-kinoliinimetyyliammoniumsuolaa (käytettiin enempää puh- 15 distamatta).

Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 2-etyyli-5-bromi-8-nitrokinoliniumetyylisulfaatti reaktiolla dietyylisulfaatin kanssa.

Esimerkki 4 20 Br Br · —* rV^ ch3 ch3 : " no2 no2 25 • h. Isokinoliniumsuola (3,9 mmol) liuotettiin etik- ; ; ; kahappoon (10 ml), ja lisättiin natriumborohydridiä (0,15 g, 3,97 mmol). Kun oli sekoitettu 24 tuntia, reak-h, . tioseos laimennttiin etyyliasetaatin ja veden seoksella, i 30 ja lisättiin erissä kaliumkarbonaattia etikkahapon neut-I raloimiseksi. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2x) , pestiin kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin MgSO^llä, y,,· suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin ,v, silikageelillä (30-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa ,</ 35 eluenttina), jolloin saatiin valolle herkkää 2-metyyli-5- 112486 25 bromi-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,47 g, saanto 45 %) .

5-bromi-2-etyyli-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoki-noliini valmistettiin samalla menettelytavalla. Sp. 52 -5 53 °C.

Esimerkki 5

Br B(OH)2

Js^.S02N(CH3)2 B(OC4H9)3 ^L/S02N(CH3)2 - U —* u Lämpötilassa -20 °C olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-bromi-N,N-dimetyyli-bentseenisulfonami-15 dia (12,5 g) dietyylieetterissä (150 ml), lisättiin ti-poittain butyylilitiumia (20 ml, 2,5 M heksaanissa). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 15 min ajan ja jäähdytettiin sitten -50 °C:seen, minkä jälkeen lisättiin tributyyliboraattia (16,7 g) 10 min aikana. Nyt reaktio-20 seoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötilan. Lisättiin ; ·, suolahappoa (1 N, 65 ml). Orgaaninen faasi pestiin NaOH:n vesiliuoksella (2 N 3 x 20 ml), sitten yhdistetty vesi-‘ faasi säädettiin happamaan pH-arvoon (HC1), jolloin saa- * tiin tuotteen kiteistä saostumaa. Saanto 7,6 g.

25 Esimerkki 6 NHAc B(OH)2 y***0 | n—ch3 -h | —► I jj ,N ch3 . 30 I ..

·... Br

Seosta, jossa oli 4-asetamido-7-bromi-2-metyyli-; 2 H-1,3 - dihy dr o - i s o indol i a (0,2 g), f enyyliboronihappoa ; 35 (137 mg), tetrakis (trifenyylifosf iini) palladium [O] : ta (26 112486 26 mg), NaHCOsra (315 mg), sekoitettiin 90 min ajan palautus j äähdytyslämpötilassa seoksessa, jossa oli vettä (3,75 ml) ja dimetoksietaania (7,5 ml). Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos jaettiin 5 EtOAc:n (25 ml) ja NaOH:n vesiliuoksen (2 x 5 ml IN) välillä. Sitten orgaaninen faasi kuivattiin Na2SC>4:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-asetamido-7-fenyyli-2-metyyli-2H-l,3-dihydro-isoindolia, sp. 160 - 162 °C.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet 10 sopivista bromideista ja boronihapoista: 4-asetamido-2-etyyli-7-fenyyli-2H-l,3-dihydro-isoindoli, sp. 67 - 68 °C.

4-asetamido-2-metyyli-5-nitro-7-fenyyli-2H-l,3-dihydro-isoindoli, sp. 270 - 272 °C.

15 5-asetamido-2-metyyli-6-nitro-8-fenyyli-l,2,3,4-tetrahyd-ro-isokinoliini, sp. 214 - 217 °C.

2-metyyli-8-nitro-5-fenyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-isokino-liini, sp. 75 - 78 °C. fenyyliboronihapon ja 5-bromi-2-metyyli-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinin välises-20 tä reaktiosta.

; .( 5-(4-karboetoksifenyyli)-2-metyyli-8-nitro-l,2,3,4-tetra- hydro-isokinoliini, sp. 160 - 162 °C 4-karboetoksifenyy-‘ liboronihapon ja 5-bromi-2-metyyli-8-nitro-l,2,3,4-tetra- ’ " hydro-isokinoliin in välisestä reaktiosta.

25 5-asetamido-2-metyyli-8-fenyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-iso-* ’·* kinoliini, sp. 140 - 143 °C.

•‘(· ·’ 2-metyyli-8-nitro-5- (2- (N, N-dimetyylisulfamoyyli) fenyy- li)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini.

2-metyyli-8-nitro-5- (4- (N, N-dimetyylikarbamoyyli) fenyy-30 li)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini.

112486 27

Esimerkki 7 NH2 I N CH, -► [ |Γ” _nu 5 L >L^yN ch3 o o 10 4-asetamido-2-metyyli-7-fenyyli-2H-l,3-dihydro- isoindolia (2,6 g) sekoitettiin 48 tuntia 80 °C:ssa rikkihapossa (66-%:inen, 25 ml), minkä jälkeen liuos kaadettiin jäihin ja säädettiin sitten neutraaliin pH-arvoon NaOH:n vesiliuoksella. Saostunut tuote kerättiin suodat-15 tamalla ja pestiin vedellä. Sp. 154 - 155 °C.

Samalla tavalla suoritetuilla deasetyloinneilla saatiin: 4-amino-2-metyyli-5-nitro-7-fenyyli-2H-l,3-dihydro-isoin-doli, sp. 170 - 172 °C.

20 5-amino-2-metyyli-6-nitro-8-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-; isokinoliini, sp. 128 - 130 °C.

4-amino-2-etyyli-7-fenyyli-2H-l, 3-dihydro-isoindolihydro-' kloridi, sp. 222 - 225 °C.

" 5-amino-2-metyvli-8-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii- *·* 25 ni, sp. 273 - 275 °C.

: Esimerkki 8 nh2 nh2 :v. h2 ί··η 30 CHrNvJ^J ~► °ΗγΝ\ΑΑ

Λ A

:-: I I J

: 35 4,5-diamino-7-fenyyli-2-metyyli-2H-l, 3-dihydro- isoindoli, sp. 230 - 240 °C (hajoaa), 112486 28 5,5-diamino-2-metyyli-8-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-iso-kinoliini, 8-amino-2-metyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokino-liinihydrokloridi, sp. 210 - 221 °C, 5 8-amino-2-metyyli-5-(2-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyy- li)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini, 8-amino-2-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)fenyy-li)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini ja 5-(4-karboetoksifenyyli)-2-metyyli-8-amino-1,2,3,4-tetra-10 hydro-isokinoliini, saatiin kaikki hydrogenoimalla käyttäen Pd/C:tä (5-%:inen) katalysaattorina ja etanolia liuottimena. Esimerkki 9

O

15 nh2 V-nh ^|[^n-ch3 —► Ij|^^n-ch3 20 I I ] ; *' Seosta, jossa oli 4-amino-7-fenyyli-2-metyyli-2H- : " 1,3-dihydro-isoindolia (2,0 g, 9 mmol), konsentroitua 25 HCl:ää (0,83 ml), 1,5 ml kloraalia, 10 g Na2S04:ää, ; '·· NH20H:ta (2,0 g) vedessä (60 ml), keitettiin 2 tuntia : palautusjäähdyttimellä, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja säädettiin neutraaliin pH-arvoon kylläisellä NaHCCbrlla.

• V. Vesiliuos dekantoitiin öljyisestä jäännöksestä, joka • > .···. 30 liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml). Tämä liuos kui vattiin Na2S04*.llä, ja liuotin poistettiin haihduttamal-* ” la. Jäännös liuotettiin metaanisulfonihappoon (3 ml) ja ·,,,* kuumennttiin 30 min ajan 120 °C:seen. Jäähdytettiin ympä- ,v, ristön lämpötilaan, minkä jälkeen liuos laimennttiin ve- : 35 dellä (20 ml), ja säädettiin kylläisellä Na2C03:lla neut- 112486 29 raaliin pH-arvoon. Epäpuhdas tuote suodatettiin pois. Puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen metyleeniklo-ridi/asetoni/metanolia (4:1:1) eluenttina, jolloin saatiin puhdasta 7-metyyli-5-fenyyli-1,6,7,8-tetrahydrobent-5 so[2,1-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dionia, sp. 187 - 190 °C.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet sopivista aniliineista: 7- etyyli-5-fenyyli-l,6,7,8-tetrahydrobentso[2,1- b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni, sp. > 250 °C (hajoaa).

10 8-metyyli-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp. 280 - 282 °C.

8- metyyli-5-(4-karboetoksifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni, sp. hajoaa noin 180 °C:ssa.

15 7-metyyli-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni, sp. > 300 °C.

8-metyyli-5-(2-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni.

20 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)fenyyli)-, ,t 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3- ’( / dioni, sp. hajoaa noin 190 °C:ssa.

' Esimerkki 10 * p o ;V,: 25 CH ΝΗΛ Nh/ ciso3h CH3'n^Y^|0

W 2) (CH3)2NH

30 I | so2N(CH3)2 4 g 8-metyyli-5-fenyyli-6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyr-. 35 rolo [3,2-h] isokinoliini-2,3-dionia lisättiin erissä jää- 112486 30 kylmään kloorisulfonihappoon (20 ml). Liuoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin jäissä. Sitten ylimääräinen kloorisul-fonihappo tuhottiin varovasti vedellä. Lisättiin 40 ml 5 vettä, jolloin saatiin raskasta sulfonyylikloridin sakkaa. Tämä kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin vedellä, minkä jälkeen se liuotettiin, kuivaamatta, tetra-hydrofuraaniin (100 ml). Tähän liuokseen lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli dimetyyliamiinia tetrahydrofu-10 raanissa (100 ml, 0,5 M). Lopullista seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten. Öljyinen jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi uutettiin 100 ml :11a 0,5 N suolahappoa. Vesifaasi erotettiin, ja pH säädettiin emäksiseen 15 pH-arvoon 9. Tämän johdosta saostui raakatuotetta, joka voitiin puhdistaa pylväskromatografiällä. Sp. > 300 °C (hajoaa).

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-metyyli-5-(4-sulfamoyylifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-20 pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni, sp. > 300 °C (ha-. . joaa).

8-metyyli-5-(4-(Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)sulfamoyyli)fe-nyyli) -6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini-·* " 2,3-dioni, sp. > 300 °C (hajoaa).

25 7-etyyli-5- (4-sulfamoyylifenyyli) -1,6, 7,8-tetrahydrobent-j *·· so [2, 1-b: 3, 4-c] dipyrroli-2,3-dionihydrokloridi .

: 8-metyyli-5-(4-(N-t-butyylisulfamoyyli) fenyyli)-6, 7,8,9- tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp. ]*.*. > 300 °C.

,>· , 30 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet- rahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp.

: " 220 °C (hajoaa).

8-metyyli-5- (4- (N- (2-hydroksietyyli) sulfamoyyli) fenyyli) - 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini-2,3-dio-; 35 ni, sp. > 300 °C (hajoaa).

112486 31 8-metyyli-5-(4-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsinosulfonyy-li)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-iso-kinoliini-2,3-dioni, sp. > 300 °C (hajoaa).

8-metyyli-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-dietyyliamino)etyyli)sul-5 famoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]- isokinoliini-2,3-dioni.

8-metyyli-5-(4-(piperidinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp.

> 300 °C (hajoaa) .

10 8-metyyli-5-(4-(N-fenyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9- tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp.

> 300 °C (hajoaa).

8-metyyli-5-(4-(N,N-dietyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinoliini-2,3-dioni, sp. 15 > 300 °C (hajoaa).

8-metyyli-5-(4-(N-metyyli-N-(2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli) sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni, sp. 265 - 270 °C (hajoaa 200 °C: ssa) .

20 8-metyyli-5-(4-(4-(4-klorofenyyli)piperatsinosulfonyyli)- ; ^ fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolii- ni-2,3-dioni 8-metyyli-5- (4- (4- (3, 4-metyleenidioksibentsyyli) piperat-: ' ’ sinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo- 25 [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni, sp. 271 - 275 °C (hajoaa • ' · 160 °C:ssa) .

'< : 8-metyyli-5-(4-(N-(etoksikarbonyylimetyyli) sulfamoyyli)- fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolii-ni-2,3-dioni, sp. > 300 °C (hajoaa).

, 30 7-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet- rahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni, sp.

11 220 - 260 °C (hajoaa) .

7-etyyli-5- (4- (morfolinosulfonyyli) fenyyli) -1,6,7,8-tet-. V. rahydrobentso[l,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni.

Λ': 35 112486 32 7- etyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-1,6,7,8-tetrahydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni.

8- metyyli-5-(4-(N,N-dibentsyylisulfamoyyli)fenyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3- 5 dioni.

Esimerkki 11

O O

Ch3 nh/

10 0 NH2OH, CH3-n^^Y N0H

l^VJ CH3SO3H

il il

15 T T

S02N(CH3)2 S02N(CH3)2

Esimerkin 10 tuotetta (150 mg), NH20H:ta, CH3S03H:a (100 mg) sekoitettiin 1 tunti palautusjäähdytyslämpöti-20 lassa etanolissa (5 ml) , minkä jälkeen saostunut tuote suodatettiin pois. Sp. 242 - 243 °C.

, Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: f; ’ 8-metyyli-5-(4-sulfamoyylifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH- : " pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni 3-oksiimi, mesylaat- h,7 25 ti, sp. 280 - 282 °C.

: * 8-metyyli-5-(4-(Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)sulfamoyyli)fe- ; : nyyli) -6, 7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini- 2,3-dioni-3-oksiimi, hydrokloridi, sp. > 300 °C !V 7-etyyli-5-(4-sulfamoyylifenyyli)-1,6,7,8-tetrahydrobent- .··1, 30 so [2,1-b: 3, 4-c] dipyrroli-2,3-dioni-3-oksiimihydrokloridi .

8-metyyli-5-(4-karboetoksifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, sp.

; , > 200 °C (hajoaa).

, ’. ·, 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)- 35 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3- 112486 33 dioni-3-O-metyylioksiimi, hydrokloridi, sp. 280 °C (hajoaa) .

8-metyyli-5-(4-(N-t-butyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-5 oksiimi, sp. > 300 °C.

8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet-rahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-mi, mesylaatti, sp. 260 - 265 °C.

8-metyyli-5-(4-(N-(2-hydroksietyyli)sulfamoyyli)fenyyli)-10 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-di- oni-3-oksiimi, hydrokloridi, sp. 260 °C (hajoaa). 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)fenyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, mesylaatti, sp. 247 °C (hajoaa).

15 8-metyyli-5-(4-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsinosulfonyy li ) fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-iso-kinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, dimesylaatti tetrahydraat-ti, sp. 190 °C (hajoaa).

8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-20 6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dio- ni-3-0-t-butyylioksiimi, hydrokloridi, sp. 285 °C (hajoaa) .

8-metyyli-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-dietyyliamino) etyyli)sul-! ’ famoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]- ·, · 25 isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, sp. > 300 °C.

• 8-metyyli-5-(4-(piperidinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9- : : tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3- oksiimi, mesylaatti, sp. 270 °C (hajoaa).

, 8-metyyli-5 - (4 - (N-fenyylisulfamoyyli) fenyyli) -6,7,8,9- , 30 tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3- oksiimi, mesylaatti trihydraatti, sp. 238 - 240 °C ; ' · 8-metyyli-5-(4-(N,N-dietyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9- : tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3- , oksiimi, mesylaatti, sp. 270 - 275 °C (hajoaa) .

; 35 8-metyyli-5-(4-(N-metyyli-N-(2-(N, N-dimetyyliamino) etyy- 112486 34 li)sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2—h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, dimesylaatti, gaasumnuodostusta 75 - 80 °C.

8-metyyli-5-(4-(4-(4-klorofenyyli)piperatsinosulfonyyli)-5 fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolii ni-2 , 3-dioni-3-oksiimi , mesylaatti, sp. > 300 °C. 8-metyyli-5-(4-(4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)piperatsinosulf onyyli ) fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, dimesylaatti, 10 sp. 175 - 180 °C.

8-metyyli-5-(4-(N-(etoksikarbonyylimetyyli)sulfamoyyli)-fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolii-ni-2,3-dioni-3-oksiimi, sp. > 300 °C.

7-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet-15 rahydro-lH-pyrrolo[2,3 — f]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-mi, mesylaatti, sp. 220 - 260 °C (hajoaa).

7- metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet-rahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni-3-0-me-tyylioksiimi, hydrokloridi, sp. > 300 °C.

20 7-etyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-1, 6, 7,8-tet-rahydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni-3-oksiimi, * mesylaatti, sp. 220 - 240 °C.

'•V 7-etyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-1,6,7,8- • ' tetrahydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni-3-oksii- 25 mi, mesylaatti, sp. > 300 °C.

8- metyyli-5- (4- (N, N-dibentsyylisulfamoyyli) fenyyli) - ;' ·6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dio-ni-3-oksiimi, mesylaatti.

:v, 8-metyyli-5-(2-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)- M 30 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]-isokinoliini-2,3-dio- ni-3-oksiimi, sp. 264 °C (hajoaa).

Claims (10)

112486 35 Pa tenttii vaatimukset: 1. 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-, - [2,3-f]isokinoliini- tai 1,6,7,8-tetrahydrobenso- 5 [2,1-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni- tai 3-oksiimijohdan- nainen, jonka kaava on H J? N—\ 10 R0 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, j olioin X on 0 tai NOH, R6 on -S02NR'R'', jossa R' ja R'' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Ci-6-alkyyliä, hydroksialkyyliä, 20 alkyyliaminoalkyyliä, dialkyyliaminoalkyyliä, fenyyliä . , tai fenyylialkyyliä, tai R' ja R" muodostavat yhdessä ‘ morfolino-, piperidioni- tai piperatsinorenkaan, jossa toinen typpiatomi voi olla substituoitu alemmalla : *’ alkyylillä, hydroksialkyyli1lä, fenyylillä tai bents- ·,,,·' 25 yylillä, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla tai metyleenidioksilla; tai R6 on -S02CH2C00R" ’, -COOR"' tai -CON(R"')2, jossa R"' on alempi alkyyli; ja , A on -N (R12) -CH2”N (R12) - tai -N (R12) -CH2-, jolloin R12 on

30 Ci-6-alkyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, i’ tunnettu siitä, että sen kaava on 112486 36 O H JL^X n R-N^T if (ID δ R® tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, 10 jolloin X, R6 ja R12 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt.

3. Derivat enligt patentkrav 1, kanne-t e c k n a t därav, att det har formeln 5 O hJL.x n y? R!f /wl / N (111)

10 VV R® eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid X, R6 och R12 är sä som definierats i patentkrav 1. 15 4. Derivat enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att det har formeln O fx (IV) : 1 R® .·" 25 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, ;·, varvid X, R6 och R12 är sä som definierats i patentkrav 1.

3. Patenttvaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että sen kaava on O

15 N^YX R12 1 / II (ΠΙ)

20 Q *; · tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin X, R6 ja R1" ovat patenttivaatimuksessa 1 : · määritellyt.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että sen kaava on !·:·. O H 1 X 30. l" (| (IV) - 6 :t: ; R® ! ', 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, 112486 37 jolloin X, R6 ja R12 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt .

5. Derivat enligt patentkrav 1, kanne-‘ t e c k n a t därav, att det är 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-* 30 tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, ’ 8-metyl-5-(4-(sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH- • ’ pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, - _ (< 8-metyl-5-(4-(N,N-bis(2-hydroxietyl)sulfamoylfenyl) - . ‘. ‘ 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion- 35 3-oxim, 112486 43 8-metyl-5-(4-(etoxikarbonyl)fenyl)-6, 7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokino1in-2,3-dion-3-metyloxim, 5 8-metyl-5-(4-(N-t-butylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra- hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(morfolinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N-(2-hydroxietyl)sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-10 tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(4-(2-hydroxietyl)piperatsinosulfonyl) -fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-15 2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-t-butyloxim, 8-metyl-5-(4-(morfolinosulfonyl)fenyl)-6, 7,8,9-tetra-: .' · 20 hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, ;y , 8-metyl-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-dietyliamino)etyli)sulfana moyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokino- ,·· lin-2,3-dion-3-oksim, ;·, 8-metyl-5- (4- (piperidinosulfonyl) fenyl) -6, 7,8,9-tetra- ,*; 25 hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N-fenylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-;·/ lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, - · 8-metyl-5-(4-(N,N-dietylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra- • hydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, * ' 30 8-metyl-5-(4-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)sulfa- ‘y moyl) fenyl) -6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokino- : ; : lin-2,3-dion-3-oxim, 112486 44 8-metyl-5-(4-(4-klorfenyl)piperazinosulfonyl)fenyl)- 6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion- 3-oxim, 8-metyl-5-(4-(4-(3,4-metylendioxibensyl)piperazinosul-5 fonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokino- lin-2,3-dion-3-oxim, 8-metyl-5-(4-(N-(etoxikarbonylmetyl)sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion- 3-oxim, 10 7-metyl-5-(4-(morfolinosulfonyl)fenyl)-6, 7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 7-metyl-5-(4-(morfolinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinolin-2,3-dion-3-0-metyloxim, 7-etyl-5-(4-(morfolinosulfonyl)fenyl)-1,6,7,8,-tetra-15 hydro-benso[l, 2-b : 3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim, 7- etyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-1,6,7,8,-tet-rahydro-benso[l, 2-b: 3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim, 8- metyl-5-(4-(N,N-dibensylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-oxim, 20 motsvarande 2,3-dioner eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 5 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)- 6.7.8.9- tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]isokinoliini-2,3-di-oni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(sulfamoyyli)fenyyli)-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 10 8-metyyli-5-(4-(N,N-bis(2-hydroksietyyli)sulfamoyyli)fen yyli ) -6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2, 3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(etoksikarbonyyli)fenyyli) -6, 7,8,9-tetra-hydro-lH-pyrrolo[3,2—h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 15 8-metyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)- 6.7.8.9- tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]isokinoliini-2,3-di-oni-3-O-metyylioksiimi, 8-metyyli-5-(4-(N-t-butyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-20 oksiimi, , , 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tet- *; · rahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii- ' mi, ; * 8-metyyli-5-(4-(N-(2-hvdroksietyy1i)sulfamoyyli)fenyyli)- 25 6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3,2-h] isokinoliini-2,3-di- : oni-3-oksiimi, 8-metyyli-5- (4- (N, N-dimetyylikarbamoyyli) fenyyli) - 6.7.8.9- tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, _·.._ 30 8-metyyli-5-(4-(4-(2-hydroksietyyli)piperatsinosulfonyy- i » Ί‘ li)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokino- : ’·’ liini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5- (4 - (N, N-dimetyylisulfamoyyli) fenyyli) -,V, 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]isokinoliini-2,3-di- . 35 oni-3-O-t-butyylioksiimi, 112486 38 8-metyyli-5-(4-(morfolinosulfonyyli) fenyyli)-6, 7, 8, 9-tet-rahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni, 8-metyyli-5-(4-(N,N-di(2-(N,N-dietyyliamino) etyyli)sul-famoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-5 isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(piperidinosulfonyyli) fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(N-fenyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-10 tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(N,N-dietyylisulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 15 8-metyyli-5-(4-(N-metyyli-N-(2-(N,N-dimetyyliamino) etyy li) sulfamoyyli)fenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, 8-metyyli-5-(4-(4-(4-klorofenyyli)piperatsinosulfonyyli)-fenyyli)-6,1,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolii-20 ni-2,3-dioni-3-oksiimi, , , 8-metyyli-5-(4-(4-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)piperat- ·’; · sinosulfonyyli) fenyyli)-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo- ‘ [3,2-h]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksiimi, : ' 8-metyyli-5-(4-(N-(etoksikarbonvylimetyyli)sulfamoyyli) - 25 fenyyli) -6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo [3, 2-h] isokinolii- j *.. ni-2,3-dioni-3-oksiimi, ; 7-metyyli-5- (4- (morfolinosulfonyyli) fenyyli) -6, 7,8,9-tet- rahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni-3-oksii-jV, mi, ,··, 30 7-metyyli-5- (4- (morfolinosulfonyyli) fenyyli) -6, 7,8,9-tet- T rahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isokinoliini-2,3-dioni-3-0-met- i yylioksiimi, :tij; 7-etyyli-5- (4- (morfolinosulfonyyli) fenyyli) -1, 6, 7,8-tet- rahydrobentso [l,2-b:3,4-c] dipyrrol i-2,3-dioni-3-oksi imi, , 35 7-etyyli-5-(4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)fenyyli)-1,6,7,8- 112486 39 tetrahydrobentso[1,2-b:3,4-c]dipyrroli-2,3-dioni-3-oksii-mi, 8-metyyli-5-(4-(N,N-dibentsyylisulfamoyyli)fenyyli) - 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2h]isokinoliini-2,3-di-5 oni-3-oksiimi, vastaavat 2,3-dionit tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Farmaceutisk komposition, känneteck- : n a d därav, att den innehäiler en terapeutiskt effek- tiv mängd av ett derivat enligt patentkrav 1 och minst ; '· 25 ett farmaceutiskt godtagbart bärarmaterial eller ut- : spädningsmedel.

6. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista johdannaista ja ainakin 10 yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta tai laimennusainetta.

7. Användning av ett derivat enligt patentkrav 1 •f; vid framställningav ett läkemedel avsett för behandling ,···, av störning eller sjukdom hos däggdjur, inkluderande 30 människa, varvid störningen eller sjukdomen ger respons " pä glutamin- och/eller asparaginsyrareceptorantagonister.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen johdannaisen käyttö valmistettaessa lääkettä, joka on tarkoitettu häiriön tai sairauden hoitoon nisäkkäällä, mukaan lukien 15 ihmisellä, jolloin häiriöllä tai sairaudella vastetta glutamiini- ja/tai asparagiinihapporeseptoriantagonisteja kohtaan.

8. Användning av ett derivat enligt patentkrav 1 vid f ramställningav ett läkemedel avsett för behandling ; av latyrism, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom, 112486 45 amytrofisk lateraliskleros (ALS), schizofreni, Parkinsons sjukdom, epilepsi, ängest, smärta, läkemedelsberoende eller cerebrovaskulära störningar.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen johdannaisen käyttö valmistettaessa lääkettä, joka on tarkoitettu

20 Lathyrus-herneen aiheuttaman myrkytyksen, Alzheimerin taudin, Huntingtonin taudin, amyotrofisen lateraa-* liskleroosin (ALS), skitsofrenian, Parkinsonin taudin, epilepsian, pelon, kivun, lääkeriippuvuun tai aivo-• verenkierron häiriöiden hoitoon. if>.; 25 9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen johdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) yhdiste, jonka kaava on 30 nh2 r \--C3 (vii) n' : 35 Cj R1 112486 40 g jossa A ja R ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, saatetaan reagoimaan kloraalin kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen; tai 5 b) yhdiste, jonka kaava on O f O R· jossa A ja R6 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, 15 saatetaan reagoimaan yhdisteen NH2OH kanssa tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. • 1 * I I 1 ,, 112486 41 1. 6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-, -[2 , 3-f]isokinolin- eller 1,6,7,8-tetrahydrobenso- 5 [2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion- eller -3-oximderivat med formeln H /? N-\ OLI! 10 (I) R® 15 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid X är 0 eller NOH; R6 är -S02NR’ r' ', där R och R betecknar oberoende av varandra väte, Ci-6-alkyl, hydroxialkyl, alkylaminoalkyl, 20 dialkylaminoalkyl, fenyl eller fenylalkyl, eller R* och R bildar tillsammanas en morfolino-, piperidion- eller piperazinoring, där den ena kväveatomen kan vara substituerad med lägre alkyl, hydroxialkyl, fenyl eller ‘ ” bensyl, varvid fenylringen kan vara substituerad med ', · 25 halogen eller metylendioxi; eller R6 är -S02CH2C00r" ', -COOR'" eller -C0N(R'")2, där r" ' är : lägre alkyl; och Δ är -N(R12)-, -CH2-N(R12) eller -N (R12)-CH2-, varvid R12 är Ci-6-alkyl. : 2. Derivat enligt patentkrav 1, k ä n n e - ,·· 30 t e c k n a t därav, att det har formeln ,i O fx R® (II) 112486 42 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid X, R6 och R12 är sa som definierats i patentkrav 1.

9. Förfarande för framställning av ett derivat 5 enligt patentkrav 1, kännetecknad därav, att det omfattar steg, där a) en förening med formeln NH2

10 A (VII) 15 ** där A och R6 är sa som definierats i patentkrav 1, omsätts med kloral eller ett reaktivt derivat därav, varvid erhälls ett derivat med formeln (I) ; eller b) en förening med formeln 20 9 HA_o n y* :Y: (V) 25 R® • där A och R6 är sä som definierats i patentkrav 1, omsätts med en förening med formeln NH2OH eller ett : 30 reaktivt derivat därav, varvid erhälls ett derivat med ·,,,' formeln (I) .