JP2008524213A - 新規なピラゾール誘導体及びニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents

新規なピラゾール誘導体及びニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

Ａ1、Ａ2、Ｄ及びＥが本明細書中に記載される通りである式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含む薬学的組成物、並びに治療におけるそれらの使用、特にニコチン伝達の減少に関連した状態を処置するためのそれらの使用。
【化１】

Description

本発明は、化合物又はその薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含む薬学的組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のポジティブモジュレーターに関し、このようなポジティブモジュレーターは、ニコチン受容体アゴニストの有効性を増大する能力を有する。
コリン作動性受容体は、通常内因性の神経伝達物質、アセチルコリン（ＡＣｈ）に結合し、それによってイオンチャネルの開口を引き起こす。哺乳動物の中枢神経系のＡＣｈ受容体は、ムスカリン及びニコチンのアゴニスト活性に基づいて、それぞれムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）サブタイプ及びニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに分類され得る。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットを含むリガンド依存性イオンチャネルである。ｎＡＣｈＲサブユニットの遺伝子ファミリーのメンバーは、そのアミノ酸配列に基づいて２つの群に分類されており、第一の群は、いわゆるβサブユニットを含み、そして第二の群は、αサブユニットを含む。αサブユニットの３種、α７、α８及びα９は、単独で発現されると機能的受容体を形成することが示されており、従ってホモオリゴマーの五量体の受容体を形成すると推定されている。
ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルが展開されており、これは、少なくとも静止状態、活性化状態及び受容体がアゴニストに対して非感受性になるプロセスである「脱感作された」閉じたチャネル状態を含む。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、それらが優先的に結合する受容体のコンホメーション状態を安定化し得る。例えば、アゴニストであるＡＣｈ及び（−）−ニコチンはそれぞれ、活性化状態及び脱感作状態を安定化する。
ニコチン受容体の活性の変化は、多くの疾患に結び付けられている。これらのうちのいくつか、例えば重症筋無力症及びＡＤＮＦＬＥ（常染色体優性夜間前頭葉てんかん）は、受容体数の減少又は脱感作の増大のいずれか故に、ニコチン伝達活性の減少に関連している。ニコチン受容体の減少はまた、アルツハイマー病及び統合失調症のような疾患に見られる認知欠損をもたらすという仮説が立てられている。
タバコ由来のニコチンの効果はまた、ニコチン受容体によって媒介され、そしてニコチンの効果は受容体を脱感作状態で安定化することなので、ニコチン受容体の活性の増大は、喫煙欲求を減少し得る。
ｎＡＣＨｒに結合する化合物は、コリン作動性機能の減少、例えばアルツハイマー病、認知障害又は注意障害、注意欠陥過活動性障害、不安、うつ病、喫煙休止、神経保護、統合失調症、痛覚脱失、ツレット症候群及びパーキンソン病を含む範囲の障害を処置することが示唆されている。
しかし、ＡＣｈと同じ部位で作用するニコチン受容体アゴニストを用いた処置は問題が多い。なぜならＡＣｈは、脱感作及び不競合的な遮断を含むプロセスを通じて受容体活性を活性化するだけでなくまたブロックするからである。さらに、活性化の持続は、持続性の不活性化を誘導するようである。従ってＡＣｈのアゴニストは、活性の減少と同時にこの活性の増強が期待され得る。
一般にニコチン受容体において、そして特筆すべきはα７−ニコチン受容体において、脱感作は、適用されたアゴニストの作用の持続を制限する。
本発明者らは、特定の化合物が、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）において、アゴニストの有効性を増大し得ることを見出した。このタイプの作用を有する化合物は、次の式Ｉの化合物である。
Figure 2008524213
 式中、
Ａ1及びＡ2は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルから独立して選択されるか、又はＡ1はＡ2と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、そしてｊ及びｋは、独立して各々１、２又は３であり；
Ｄ及びＥは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、そして
Ｄ及びＥが、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分構造で１、２若しくは３回置換され得；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩、これらを含む薬学的組成物及び処方物、疾患及び状態を単独又は他の治療に有効な化合物若しくは物質と併用してのいずれかで処置するためにこれらを使用する方法、これらを製造するために使用される方法及び中間体、薬剤としてのこれらの使用、薬剤の製造におけるこれらの使用、並びに診断及び分析目的でのこれらの使用を包含する。
本発明の化合物は、ニコチン伝達の減少に関連した状態の処置に特に有用であると思われるポジティブモジュレーターである。治療背景において、このような化合物は、一時性の活性化プロフィールに影響を及ぼすことなく通常の介在ニューロン伝達を回復し得る。さらにポジティブモジュレーターは、アゴニストを持続して適用する場合とは異なり、受容体の長期不活性化を生じさせることは期待されない。
一局面において、本発明は、次の式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を包含する。
Figure 2008524213
 式中、
Ａ1及びＡ2は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルから独立して選択されるか、又はＡ1はＡ2と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、そしてｊ及びｋは、独立して各々１、２又は３であり；
Ｄ及びＥは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、そして
Ｄ及びＥが、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分構造で１、２若しくは３回置換され得；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
本発明のこの局面の特定の実施態様は、次の式ＩＩの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を含む。
Figure 2008524213
 式中、
Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1から選択され；
Ｄ及びＥは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、ここでアリールは、フェニル又はナフチルから選択され、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はキノリニルから選択され、そしてヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はペルヒドロピリミジニルから選択され；
各々のＤ若しくはＥが、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分構造で１、２若しくは３回置換され得るとき、ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−で、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
本発明のこの局面のより特定の実施態様は、次の式ＩＩの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を含む。
Figure 2008524213
 式中、
Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1から選択され；
Ｄ及びＥは、フェニル又はピリジルから独立して選択され；
ここでＲ1は、本明細書中で定義される通りであり；
各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2若しくは−ＣＦ3から独立して選択される１つの部分構造で置換されるか、又は
各々のＤ若しくはＥは、−Ｒ2及び−Ｒ3で置換され、ここでＲ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、ここで
ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
なお別の局面において、本発明は、次の式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を包含する。
Figure 2008524213
 式中、
Ａ1及びＡ2は、水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され；
Ｄ及びＥは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、そして
Ｄ及びＥが、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分構造で１、２若しくは３回置換され得、ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−で、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
この局面の特定の実施態様において、本発明は、次の式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を包含する。
Figure 2008524213
 式中、
Ａ1は、Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａ2は、水素又はＣ1-6アルキルから選択され；
Ｄ及びＥは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、ここでアリールは、フェニル又はナフチルから選択され、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はキノリニルから選択され、そしてヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はペルヒドロピリミジニルから選択され；
各々のＤ若しくはＥが、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分構造で１、２若しくは３回置換され得るとき、ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−で、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり、そして
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
この局面の特定の実施態様において、本発明は、次の式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩を包含する。
Figure 2008524213
 式中、
Ａ1は、Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａ2は水素であり；
Ｄ及びＥは、フェニル又はピリジルから独立して選択され；
ここでＲ1は、本明細書中で定義される通りであり；
各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2若しくは−ＣＦ3から独立して選択される１つの部分構造で置換されるか、又は
各々のＤ若しくはＥは、−Ｒ2及び−Ｒ3で置換され、ここでＲ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、ここで
ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
本発明のなお別の実施態様は、ＬがＯ＝Ｓ＝Ｏである式ＩＩの酸化型化合物を含む。
本発明の最も独特の化合物は、本明細書中に記載される化合物である。
別の局面において、本発明は、精神病性障害、知的欠陥障害又はα７ニコチン受容体の調節が有益な疾患若しくは状態を処置又は予防する方法であって、この方法は、治療有効量の上記の式Ｉのポジティブモジュレーター又はそのジアステレオ異性体、鏡像異性体若しくは薬学的に受容可能な塩を投与することを包含する。
本発明の方法の特定の局面は、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥過活動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎又は過敏性腸症候群を処置する方法である。
本発明の処置方法は、唯一の活性物質としてポジティブモジュレーターを投与し、従って内因性のニコチン受容体アゴニスト、例えばアセチルコリン若しくはコリンの活性を調節すること、又はニコチン受容体アゴニストと併用してポジティブモジュレーターを投与することのいずれかを含む。
本発明のこの局面の特定の形態において、この処置方法は、本明細書中に記載されるα７−ニコチン受容体モジュレーター及びα７−ニコチン受容体アゴニストを用いた処置を含む。好適なα７−ニコチン受容体アゴニストの例は、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オンである。本発明のポジティブモジュレーターと組み合わせた処置に有用な他のα７−ニコチン受容体アゴニストは、国際公開ＷＯ ９６／０６０９８、ＷＯ ９７／３０９９８及びＷＯ ９９／０３８５９に記載されている。
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の製造方法を含む。
本発明のポジティブモジュレーターは、毒性がより低い、より有効である、より長時間作用する、より広範な活性を有する、より強力である、副作用がより少ない、より容易に吸収される、又は他の有用な薬理学的性質を有するという利点を有する。
酸付加塩はまた、本発明の範囲内である。このような塩としては、鉱酸塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、並びに有機酸と形成される塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が挙げられる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、この化合物である遊離塩基若しくはその塩、それらの鏡像異性体又は保護誘導体を、１当量又はそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、塩が不溶性の溶媒若しくは媒体、若しくは塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル、又は溶媒の混合物中で行われ得、これは、真空中又は凍結乾燥により除去され得る。この反応は、複分解工程であり得るか、又はイオン交換樹脂上で行われ得る。
式Ｉの化合物は、互変異性形態又は鏡像異性体形態で存在し得、これらのすべては、本発明の範囲内に含められる。種々の光学異性体は、従来技術、例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ混合物を分離することによって単離され得る。あるいは個々の鏡像異性体は、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で、適切な光学活性出発物質を反応させることによって生成され得る。
本発明のさらなる局面は、哺乳動物、好ましくはヒトのニコチン性アセチルコリン受容体の神経伝達の機能障害から生じる本明細書中に記載される状態又は障害を処置又は予防するための薬学的組成物を含む。このような薬学的組成物は、このような障害又は状態の処置又は予防に有効な治療有効量の式Ｉの化合物、その鏡像異性体又はその薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む。
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される式Ｉの化合物又はそのジアステレオ異性体、鏡像異性体若しくは薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの薬学的に受容可能な希釈剤又はキャリアとともに含む薬学的組成物である。
特に本発明のこの局面は、薬学的に受容可能な希釈剤又はキャリアと混合して、好ましくは本発明の化合物を８０質量％未満、そしてより好ましくは５０質量％未満含む薬学的組成物を提供する。
希釈剤及びキャリアの例は、次の通りである。
−錠剤及び糖剤：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸
−カプセル：酒石酸又はラクトース
−注射可能溶液：水、アルコール、グリセリン、植物油
−坐剤：天然又は硬化した油又は蝋。
本発明のなお別の薬学的組成物は、さらにニコチン受容体アゴニストを含む。
本発明の別の局面は、薬学的組成物の製造方法を提供し、この方法は、従来方法によって成分を組成物に包含することを含む。
本発明のなおさらなる局面は、薬剤の製造としての式Ｉの化合物、その鏡像異性体又はその薬学的に受容可能な塩の使用である。
本発明の特定の局面は、精神病性障害、知的欠陥障害、α７ニコチン受容体の調節が有益なヒトの疾患又は状態（アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥過活動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎又は過敏性腸症候群を含む）を処置又は予防するための薬剤の製造における本明細書中に記載の式Ｉの化合物又はそのジアステレオ異性体、鏡像異性体若しくは薬学的に受容可能な塩の使用である。
特定の形態において、本発明のこの局面は、本明細書中で言及される疾患又は状態のうちの１つであり得るニコチン受容体の密度の減少に関連した状態又はニコチン受容体伝達の減少に関連した状態を処置又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用であり、この処置は、治療有効量の本発明の化合物を含むこの薬剤を患者に投与することを包含する。
この使用が、内因性のニコチン受容体アゴニストの活性の調節をもたらす唯一の活性物質としてポジティブモジュレーターを含む薬剤の製造、又はニコチン受容体アゴニストと組み合わせてポジティブモジュレーターを含む薬剤の製造かのいずれかの薬剤の製造を含むことが理解される。従ってこの使用は、ポジティブモジュレーターを含む薬剤及びさらにニコチン受容体アゴニストを含む薬剤の製造に備える。
本発明のこの局面の特定の形態において、この薬剤又は薬学的組成物は、本明細書中で記載されるα７−ニコチン受容体モジュレーター及びα７−ニコチン受容体アゴニストを含む。好適なα７−ニコチン受容体アゴニストの例は、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オンである。本発明のポジティブモジュレーターと組み合わせる薬剤に有用な他のα７−ニコチン受容体アゴニストは、国際公開ＷＯ ９６／０６０９８、ＷＯ ９７／３０９９８及びＷＯ ９９／０３８５９に記載されている。
本発明のなおさらなる局面は、ニコチン性アセチルコリン受容体の神経伝達の機能障害から生じる本明細書中で言及される哺乳動物、及び特にヒトの状態又は障害を処置又は予防する方法である。
本発明のこの局面の特定の形態は、ニコチン伝達の減少に関連した状態を処置する方法を提供し、これは、このような処置を必要とする患者に、医学的に有効な量のニコチン受容体アゴニストのポジティブモジュレーターを投与することによって行い、このポジティブモジュレーターは、このニコチン受容体アゴニストの有効性を増大する能力を有する。
上述の組成物、使用及び方法において、使用される式Ｉの化合物の量はもちろん、使用される化合物、投与の様式及び所望される処置により変化する。しかし一般に、本発明の化合物が、動物の体重１ｋｇ当たりおよそ０.１ｍｇ〜およそ２０ｍｇの日用量を与えるように投与されるときに良好な結果が得られ、この用量は、一日当たり１〜４回の分割用量として、又は徐放性形態で与えられ得る。ヒトに関して、合計の日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇの範囲、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に好適な単位投薬形態は、固体又は液体の薬学的キャリア又は希釈剤と混合してこの化合物を２ｍｇ〜１,４００ｍｇ含む。
本発明の組成物、使用及び方法において、式Ｉの化合物、その鏡像異性体又はその薬学的に受容可能な塩は、経腸投与若しくは非経口投与に適した医薬製剤の形態でそれ自体で使用され得るか、又は他の薬理学的に活性な薬剤を含む組成物中で使用され得る。例えば、他の薬理学的に活性な薬剤を含む組成物は、式Ｉのポジティブモジュレーター化合物をニコチン受容体アゴニストとともに含み得る。
従って本発明は、唯一の活性物質としてポジティブモジュレーターを含み、従って内因性のニコチン受容体アゴニスト、例えばアセチルコリン又はコリンの活性を調節する組成物、及びポジティブモジュレーターをニコチン受容体アゴニストと組み合わせて含む組成物を含む。従って、ニコチン受容体アゴニストのポジティブモジュレーターを含むこの薬学的組成物は、さらにニコチン受容体アゴニストを含み得る。
本発明の局面が有用な疾患又は状態の例としては、統合失調症、躁病及び躁うつ病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、時差ボケ並びにニコチン嗜癖（ニコチン含有製品への曝露から生じるものを含む）が挙げられる。
本発明のポジティブモジュレーターが、内因性のニコチン受容体アゴニスト、例えばアセチルコリン若しくはコリンの作用を調節するため、又は外因性のニコチン受容体アゴニストの作用を調節するためのいずれかの目的で投与され得ることが理解される。
実験方法
本発明の化合物の活性は、以下に示される試験において測定され得る：
（ａ）Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞の電流記録
Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞は、リガンド依存性イオンチャネルのサブユニットであると考えられているタンパク質の機能を評価する効果的な手段を提供した。適切な受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンから転写されたＲＮＡの注入、又はコード配列がプロモーターの下流に配置されたｃＤＮＡの注入は、この卵母細胞の表面上に機能的なリガンド依存性イオンチャネルの出現をもたらす（例えば、Ｂｏｕｌｔｅｒら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４、７７６３−７７６７を参照のこと）。
結果として、ニコチン効力の増強を評価する１つの簡便な技術は、ｃＲＮＡ由来のα７−ニコチン受容体を発現するＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞から記録する二電極の電圧固定法である。
Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓカエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ Ｉ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を、０.１５％トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）を用いて麻酔し得た。卵母細胞を、ＯＲ２溶液（８２ｍＭ ＮａＣｌ、２.５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１.５ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ７.４）に移した。この卵母細胞を、０.２％コラゲナーゼ１Ａ（Ｓｉｇｍａ）を含むＯＲ２ ２５ｍＬ中、１Ｈｚで振動するプラットフォーム上で６０分間、２回のインキュベーションによりろ胞除去し、そしてライボビッツＬ−１５培地（５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（ｇｅｎｔｏｍｙｃｉｎ）、１０単位／ｍｌペニシリン及び１０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）中で保管し得た。ｃＲＮＡおよそ５０ｎｇを、翌日各卵母細胞に注入した。
卵母細胞を、９０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＢａＣｌ2、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４からなる外部記録溶液中に置いた。二電極の電圧固定記録を、Ｏｏｃｙｔｅ Ｃｌａｍｐ増幅器（例えば、ＯＣ ７２５Ｃ；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いて行い得た。卵母細胞を、３Ｍ ＫＣｌで満たされた１〜２ＭΩのチップ抵抗の二電極で固定した。膜電位が、負〜−２０ｍＶの電位で安定になったときに記録を開始した（休止膜電位は、浸漬溶液中のＢａ++がＣａ++に取って代わるときにはより負の度合いが小さくなる）。膜電位を、−８０ｍＶで固定した。卵母細胞を、アセチルコリンを含むか又は含まない記録溶液で５ｍＬ／分で継続的に灌流した。
電流振幅を、ベースラインからピークまで測定した。最大効果であるＥＣ50値及びヒル勾配を、例えばＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてデータを論理式に当てはめることによって概算し得た。
ポジティブモジュレーターによって惹起されたアゴニスト有効性の増大を、２つの方法で計算し得た：
（１）１００（Ｉｍ−Ｉｃ）／Ｉｃとして定義される電流振幅のパーセント増強作用として（ここでＩｍは、モジュレーターの存在下での電流振幅であり、そしてＩｃは、モジュレーターの非存在下での電流である）。
（２）時間に対する正味の電流の積分であるアゴニストトレースの「曲線下領域」のパーセント増強作用として。曲線下領域は、チャネルを通じた合計のイオンフラックスの一般的表現である。
（ｂ）Ｃａ++フラックスイメージング
細胞系統で一過性に発現されたｎＡＣｈＲ α７受容体を通じたＣａ++フラックスのイメージングは、モジュレーター活性をアッセイする別の手段である。
α７受容体を発現する細胞（例えば、ＨＥＫ−２９３細胞又は細胞培養されたニューロン）を、９６ウェルプレート中で集密になるまで成長させ、そして蛍光性のカルシウム指示薬であるｆｌｕｏ−３を供給した。α７モジュレーター活性をスクリーニングするために、９６ウェルプレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に置き、そしてα７アゴニストとともに試験化合物を同時にすべてのウェルに与えた。受容体の活性化を、細胞へのカルシウム流入によって測定し、これは、ＦＬＩＰＲによって同時に記録された各ウェルの蛍光強度の増大によって定量化された。モジュレーター効果を、アゴニスト単独によって誘導された蛍光を超えた蛍光増大によって示した。同様に、ｎＡＣｈＲ α７アゴニスト活性を試験するために、α７モジュレーターとともに試験化合物を同時にすべてのウェルに与えた。受容体の活性化を、細胞へのカルシウム流入によって測定し、これは、各ウェルの蛍光強度の増大によって定量化された。アゴニスト効果を、モジュレーター単独によって誘導された蛍光を超えた蛍光増大によって決定した。
細胞培養されたニューロンを、次の通りに製造し得た。１８日齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胎仔（Ｅ−１８）を、屠殺された妊娠中の雌性ラットから無菌的に取り出し、脳の前頭皮質を取り出し、髄膜を剥離し、そして清浄にした皮質を、冷ＨＢＳＳ中に置いた。海馬組織が所望であれば、海馬を皮質から切り出し、次いで冷ＨＢＳＳ中に置いた。この組織を機械的に分散させ、ＨＢＳＳ中で１回洗浄し（４℃、２００ｇで３０分間）、グルタミン、抗生物質、塩化カリウム、インスリン、トランスフェリン、セレン及び５％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；内毒素を含まない）を補充したＳａｔｏ培地に再懸濁し、そして２４ウェルプレートの各々に置いた（ポリ−Ｌ−リジンでコーティングした）。このウェルは、ＰＬＬでまたコーティングされたグラスカバースリップを含み得た。このプレートを、ＣＯ2インキュベーター中３７℃でインキュベートした。２４時間後に培地を除去し、新鮮な培地を添加し、そして必要であれば栄養を与えながら、細胞を少なくともさらに１１日間成長させた。
本発明の化合物は、低濃度のアセチルコリン（３０μＭ）でベースラインからピークまで測定したときに、ベースラインの電流の２倍の増大（１００％の増強作用）を引き起こし、これは、有用な治療活性を有すると期待されることを示した。本発明の化合物はまた、Ｃａ２＋フラックス−イメージングアッセイに適用されるときに、Ｃａ++のフラックスを増大した。アゴニスト単独によって引き起こされるＣａ++フラックスと比較して、本発明の化合物によって引き起こされるＣａ++フラックスのあらゆる増大は（蛍光強度単位で測定）、有用な治療活性を有すると期待されることを示した。
本発明の化合物は、より低毒性であり得る、より有効であり得る、より長時間作用し得る、より広範な活性を有し得る、より強力であり得る、より少ない副作用を生じ得る、より容易に吸収され得る、又は他の有用な薬理学的性質を有し得るという利点を有する。
一般的実験方法
本発明は、本明細書中に記載される実施例によって説明されるがこれに限定されず、この説明において、当てはまる場合、そして別段の通知がない限り、以下の用語、略語及び条件が使用される：
市販の試薬を、さらに精製せずに使用した。
以下の略語が、本明細書中で使用される：ａｑ．、水性；ａｔｍ、大気圧；ＢＯＣ、１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量スペクトル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ｐｓｉ、ポンド／平方インチ；ＲＴ、室温；ｓａｔ．、飽和；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
温度は、摂氏温度（℃）で与えられる；別段の通知がない限り、操作を、室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で行った。
有機溶液を、無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発を、６０℃までの槽温度で、減圧下（４.５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを用いて行った。
クロマトグラフィーは、別段の通知がない限り、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；溶媒混合物の組成は、体積百分率又は体積比として与えた。
与えられる場合、ＮＭＲデータは、３００ＭＨｚで測定された主要な特徴的なプロトンのδ値（内標準としてテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる）の形態である。
融点は未補正である。
質量スペクトルを、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８８Ａ又はＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ−１質量分析計のいずれかを用いて記録し、そして親分子イオンに対するｍ／ｚとして報告した。室温は、２０〜２５℃をいう。
本明細書中に記載される反応は、別段の通知がない限り、通常およそ１〜およそ３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（およそ１気圧）で行った。
別段の通知がない限り、この反応を、不活性雰囲気、好ましくは窒素雰囲気下で行った。
本発明の化合物及び中間体を、標準的な技術によってこれらの反応混合物から単離し得た。
本明細書中で使用される場合、別段の通知がない限り、「Ｃ1-6アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルなどが挙げられ、そしてＣ3-8アルキル部分構造は、直鎖、分枝又は環状、例えばシクロプロピル又はシクロブチルであり得る。
本明細書中で使用される場合、別段の通知がない限り、「Ｃ2-4アルケニル」としては、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、別段の通知がない限り、「Ｃ2-4アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を意味する。
実施例
本発明の化合物を、式Ｉの化合物に関して本明細書中のスキーム１に例示した方法によって一般的に生成し得た。本明細書中に記載されるすべての方法において、必要であれば、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性基を、当業者に理解されるように保護基を用いて保護し得た。
式Ｉの化合物を、スキーム１に略述されるように、ニトリルをアミンと反応させ、その後アミンをイソシアネートと反応させることによって製造し得た：
Figure 2008524213
以下の実施例を、適切な前駆物質の使用に応じて製造し得た。
中間体１：２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2008524213
 無水エタノール中の４−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１.００ｇ、７.８６ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン塩酸塩（１.２５ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）を、還流しながら２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過により収集し、０.１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、水（１回）、ヘキサン（１回）で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥させて、ベージュ色の固体として２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン（１.５５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２１８［Ｍ＋１］＋。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ７.６０−７.４０（４Ｈ，ｍ）、７.３６−７.２４（１Ｈ，ｍ）、５.３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）。
中間体２：２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2008524213
 グリコール酸エチル（５４０ｍｇ、４９５μＬ、５.１９ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル（３０３ｍｇ、３８０μＬ、５.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で０℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（９５％、１４９ｍｇ、６.２２ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。気体発生がなくなるまで、フェニルヒドラジン塩酸塩（７５０ｍｇ、５.１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を部分ずつ添加した。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして７０℃でさらに１.５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、そしてこの溶液を真空中で濃縮して、濃黄色の樹脂１.５ｇを得た。残留物を、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、生成物０.６２ｇを得た。この生成物を、自動化クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｓｑ１６ｘ、４０ｇシリカゲルカートリッジ、Ａ：ヘキサン／Ｂ：ＥｔＯＡｃ、５４ｍＬ／分、３０分間にわたる０−１００％Ｂの勾配）によって精製した。所望の生成物を含む画分（ＬＣ／ＭＳによる）を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、黄色シロップとして２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン（１１０ｍｇ、１０.５％収量）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０２［Ｍ＋１］＋。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７.５９−７.４５（４Ｈ，ｍ）、７.４１−７.３３（１Ｈ，ｍ）、４.８４（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例１：１−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−エトキシフェニル）尿素
Figure 2008524213
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）及び４−エトキシフェニルイソシアネート（４９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、４０ｍＬ）で一晩粉砕した。この固体を濾過により収集し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、３回）で洗浄し、そして空気乾燥させて、白色固体として１−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−エトキシフェニル）尿素（８２ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６３［Ｍ＋１］＋。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８.７４（１Ｈ，ｓ）、８.２７（１Ｈ，ｓ）、７.５８−７.４６（４Ｈ，ｍ）、７.４４−７.３５（１Ｈ，ｍ）、７.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）、６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０）、６.１４（１Ｈ，ｓ）、３.９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.０）、１.９４−１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０）、０.９３−０.８３（２Ｈ，ｍ）、０.７４−０.６２（２Ｈ，ｍ）。
実施例２：１−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
Figure 2008524213
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン（６０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及び４−メチルフェニルイソシアネート（３８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、４０ｍＬ）で一晩粉砕した。この固体を濾過により収集し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、３回）で洗浄し、そして空気乾燥させて、ベージュ色の固体として１−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（３２ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３５５［Ｍ＋１］＋。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８.８１（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、７.５８−７.４７（４Ｈ，ｍ）、７.４７−７.３６（１Ｈ，ｍ）、７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１）、７.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、３.８９（２Ｈ，ｓ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）。
以下の化合物を、好適なアミン及びイソシアネートを使用することによって、実施例１又は実施例２と実質的に類似の方法で合成した。
実施例３：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例４：１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例５：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例６：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例７：１−（５，５−ジオキソ−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−５λ6−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
Figure 2008524213
実施例８：１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例９：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
実施例１０：１−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
Figure 2008524213
実施例１１：１−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−尿素
Figure 2008524213
実施例１２：１−（５−シクロプロピル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
Figure 2008524213
実施例１３：１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
 １−（４−エトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、実施例１に記載された方法を用いて７４％収量で得た。
実施例１４：１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン（５４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）及び４−エトキシフェニルイソシアネート（３９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、４０ｍＬ）で一晩粉砕した。この固体を濾過により収集し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：２、３回）で洗浄し、そして空気乾燥させて、淡褐色固体として１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素（３２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６５［Ｍ＋１］＋。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８.８３（１Ｈ，ｓ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、７.６２−７.４２（５Ｈ，ｍ）、７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９）、６.８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９）、４.８８（２Ｈ，ｓ）、４.７４（２Ｈ，ｓ）、３.９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.９）、１.３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９）。
実施例１５：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
Figure 2008524213
 表題化合物を、４−エトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、実施例１４と実質的に類似の方法で生成した。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008524213
     の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ａ1及びＡ2は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルから独立して選択されるか、又はＡ1はＡ2と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、そしてｊ及びｋは、独立して各々１、２又は３であり；
    Ｄ及びＥは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、そして
    Ｄ及びＥが、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、各々のＤ若しくはＥは、置換されていなくても又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分で１、２若しくは３回置換されていてもよく；
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
    Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり；
    ｎは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2008524213
     である請求項１に記載の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1から選択され；
    Ｄ及びＥは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、ここでアリールは、フェニル又はナフチルから選択され、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はキノリニルから選択され、そしてヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はペルヒドロピリミジニルから選択され；
    各々のＤ若しくはＥが、置換されていなくても又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分で１、２若しくは３回置換されていてもよいとき、ここで
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
    Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、ここでＬは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
    ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  3. 式ＩＩ：
    Figure 2008524213
     である請求項１に記載の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1から選択され；
    Ｄ及びＥは、フェニル又はピリジルから独立して選択され；
    ここでＲ1は、請求項１で定義される通りであり；
    各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2若しくは−ＣＦ3から独立して選択される１つの部分で置換されるか、又は
    各々のＤ若しくはＥは、−Ｒ2及び−Ｒ3で置換され、ここでＲ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、ここで
    ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  4. 式Ｉ：
    Figure 2008524213
     である請求項１に記載の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ａ1及びＡ2は、水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｄ及びＥは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、そして
    Ｄ及びＥが、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、各々のＤ若しくはＥは、置換されていなくても又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分で１、２若しくは３回置換されていてもよく、ここで
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
    Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
    ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  5. 式Ｉ：
    Figure 2008524213
     である請求項１に記載の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ａ1は、Ｃ3-8シクロアルキルであり；
    Ａ2は、水素又はＣ1-6アルキルから選択され；
    Ｄ及びＥは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立して選択され、ここでアリールは、フェニル又はナフチルから選択され、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はキノリニルから選択され、そしてヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はペルヒドロピリミジニルから選択され；
    各々のＤ若しくはＥが、置換されていなくても又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｒ2、−Ｒ3、−ＣＯＮＲ1Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）nＲ1、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ1、−ＣＨ2ＯＲ1若しくは−ＣＯ2Ｒ4から独立して選択される部分で１、２若しくは３回置換されていてもよいとき、ここで
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、各々水素、ハロゲン、−Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4若しくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、又は
    Ｒ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−で、ここでＬは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり；
    ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２であり、そして
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  6. 式Ｉ：
    Figure 2008524213
     である請求項１に記載の化合物、並びにその立体異性体、鏡像異性体、インビボ加水分解性前駆物質及び薬学的に受容可能な塩。
    式中、
    Ａ1は、Ｃ3-8シクロアルキルであり；
    Ａ2は水素であり；
    Ｄ及びＥは、フェニル又はピリジルから独立して選択され；
    ここでＲ1は、請求項１で定義される通りであり；
    各々のＤ若しくはＥは、置換されないか又は−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2若しくは−ＣＦ3から独立して選択される１つの部分で置換されるか、又は
    各々のＤ若しくはＥは、−Ｒ2及び−Ｒ3で置換され、ここでＲ2はＲ3と結合して−（ＣＨ2）jＬ（ＣＨ2）k−であり、式中Ｌは、酸素、硫黄、ＮＲ4又は結合であり、ここで
    ｊ及びｋは、各々１、２又は３であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒ4は、各々水素、−Ｃ1-4アルキル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
  7. 以下：
    １−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−エトキシフェニル）尿素；
    １−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素；
    １−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−（５，５−ジオキソ−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−５λ6−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
    １−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（２−ｏ−トリル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
    １−（５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−尿素；
    １−（５−シクロプロピル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
    １−（４−エトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
    １−（４−エトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素、及び
    １−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−フェニル−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−尿素
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、α７ニコチン受容体の調節が有益な疾患又は状態を患う患者に投与することを包含する、該疾患又は状態を処置又は予防する方法。
  9. 疾患又は状態が、不安、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、請求項８に記載の方法。
  10. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、神経系障害、精神病性障害又は知的欠陥障害を処置又は予防する方法。
  11. 障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン嗜癖、欲求、疼痛又は潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の方法。
  12. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、喫煙の休止を誘導する方法。
  13. 請求項１に記載の化合物、及び薬学的に受容可能な希釈剤、潤滑剤又はキャリアを包含する薬学的組成物。
  14. 治療有効量の請求項１３に記載の薬学的組成物を、α７ニコチン受容体の活性化が有益な疾患又は状態を患う患者に投与することを包含する、該疾患又は状態を処置又は予防する方法。
  15. 疾患又は状態が、不安、統合失調症、躁病又は躁うつ病である、請求項１４に記載の方法。
  16. 治療有効量の請求項１３に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、神経系障害、精神病性障害又は知的欠陥障害を処置又は予防する方法。
  17. 障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害、時差ボケ、ニコチン嗜癖、欲求、疼痛又は潰瘍性大腸炎である、請求項１６に記載の方法。
  18. 有効量の請求項１３に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、喫煙の休止を誘導する方法。
  19. 神経系障害、精神病性障害、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、不安、統合失調症、躁病若しくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群又はコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性障害から選択されるα７ニコチン受容体の活性化が有益なヒトの疾患又は状態を処置又は予防する薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体又はその薬学的に受容可能な塩の使用。
  20. 時差ボケ、疼痛若しくは潰瘍性大腸炎を処置若しくは予防する薬剤、若しくは喫煙の休止を容易にする薬剤、又はニコチン嗜癖若しくはニコチン含有製品への曝露から生じるものを含む欲求を処置する薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
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