JP2003513072A - ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター - Google Patents

ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター

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Abstract

(57)【要約】 次の式Ｉ 【化１】 （式中：Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3a及びＲ3bは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ2a及びＲ2bは、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し；Ａ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4aを表し；Ｂ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4bを表し；Ｒ 4aは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又はＲ3a及びＲ 4aを、一緒にして環を形成し；Ｒ4bは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又は、Ｒ3b及びＲ4bを、一緒にして環を形成し；Ａ2及びＢ2は、独立してＣ(Ｏ)、Ｃ(ＮＨ)、ＯＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｓ)、ＳＯ2又は結合を表し；Ｚは、（ＣＨ2)nＹ(ＣＨ2)mを表し；ｎ及びｍは、独立して０〜４であり；Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ5、ＣＨＲ6、Ａｒ又はＣｃｙを表し；Ｃｃｙは、シクロペンタン及びアダマンタンを含む５〜１０員炭素環を表し；Ａｒは、フェニル、ナフチル；又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜１個の酸素を含む５もしくは６員の複素環式環を表し、Ａｒは、場合により、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ 3、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9及びＣＯＯＲ10から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され；Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13であるか又は；Ｒ8及びＲ9を、一緒にして（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであることができ、ここで、Ｑは酸素、硫黄、ＮＲ14又は結合であり；ｊは、２〜４であり；ｋは、０〜２であり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はヘテロアリールである）の化合物又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び治療、特にニコチン伝達の減少と関連する状態の治療のためのそれらの使用。本発明の化合物は、ニコチン受容体で作用薬の有効性を高める。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、新規な化合物又はその医薬上許容しうる塩、それらの製造方法、そ
れらを含んでいる医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。記載さ
れた新規化合物は、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターであり、前記正
のモジュレーターは、前記ニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を有する
。
【０００２】
【背景技術】
コリン作動性受容体は、通常、内因性神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）
と結合し、イオンチャネルの開口を誘発する。哺乳動物中枢神経系中のＡＣｈ受
容体は、それぞれ、ムスカリン及びニコチンの作用薬活性に基づくムスカリン性
（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプ分類することができる
。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットを含む、リガンド依
存性イオンチャネル（総説については、Colquhon等 (1997) Advances in Pharma
cology 39, 191-220; Williams等 (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-22
3; Doherty等 (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50参照
）である。ｎＡＣｈＲ遺伝子系統群の構成メンバーは、その配列に基づいて２つ
の群に分類されている：一方の群の構成メンバーは、βサブユニットとみなされ
、第２の群は、αサブユニットとして分類される（総説については、Karlin & A
kabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 1
6, 403-443参照）。３つのサブユニットα７、α８及びα９は、単独で発現した
ときに機能性受容体を形成し、これによっておそらく、ホモオリゴマー受容体を
形成する。
【０００３】 ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルには、少なくとも休止状態、活性
状態及び「脱感作された（desensitized)」閉鎖チャネル状態（Williams等、前
出；Karlin & Akabas、前出）が含まれる。したがって、それぞれのｎＡＣｈＲ
リガンドは、それらが優先して結合する配座状態を区別して安定化することがで
きる。例えば、作用薬ＡＣｈ及び（−）−ニコチンは、活性状態及び脱感作状態
を安定化させる。
【０００４】 ニコチン受容体の活性の変化は、多くの疾病に関与していることがわかってい
る。これらのうちのいくつか、例えば重症筋無力症及びＡＤＮＦＬＥ（常染色体
優位な夜行性の前頭葉癲癇）(Kuryatov等 (1997) J. Neurosci. 17(23): 9035-4
7)は、受容体数の減少又は高められた脱感作、受容体が作用薬に反応しなくなる
プロセスのいずれかを通してニコチン伝達活性の低下を伴う。また、ニコチン受
容体の減少は、アルツハイマー病及び精神分裂症といった疾病に見られる認識欠
陥に関与していると仮説されている（Williams等、前出）。また、喫煙によるニ
コチンの作用は、ニコチン受容体が介在している。ニコチン受容体の活性を高め
ると、喫煙に対する欲求を減らすことができる。
【０００５】 コリン作動性機能の低下を伴う障害、例えばアルツハイマー病、認識又は注意
障害、注意力欠陥過活動性障害、不安症、うつ病、禁煙、神経保護、精神分裂症
、無痛覚症、ツレット症候群及びパーキンソン病の治療における、ニコチン性ア
セチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonald 等 (1995)“Nicotini
c Acetyicholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology
", Annual Reports in Medicinal Chemistryの第5章, 第30巻，第41-50頁, Acad
emic Press Inc., San Diego, CA: 及びWilliams 等、前出に論議されている。
【０００６】 しかし、ＡＣｈとして同じ部位で作用するニコチン受容体作用薬を用いた治療
は、問題を含んでおり、その理由はＡＣｈが活性化するだけでなく、脱感作（総
説については、Ochoa等 (1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9, 141-
178参照）及び非競合的遮断（開口チャネル遮断)；Forman & Miller (1988) Bio
physical Journal 54(1): 149-58を含むプロセスを通して受容体の活性を妨げる
からである。さらに、活性化が続くと、長期にわたる不活化を誘発すると考えら
れる。したがって、ＡＣｈの作用薬は、活性を減らすと共に活性を高めることが
期待できる。一般に、ニコチン受容体において、そして特にα７ニコチン受容体
において脱感作すると、作用薬を適用する際に電流の持続時間が限定される。
【０００７】
【発明の詳述】
驚くべきことに、ある種の化合物は、ニコチン受容体において作用薬の有効性
を高めうることが見出された。この種の作用を有する化合物（以下「正のモジュ
レーター」と称する）は、特にニコチン伝達の減少に関連がある状態の治療に有
用であると考えられる。治療環境では、このような化合物は、活性化の時間的プ
ロフィールに影響を及ぼさずに正常介在ニューロンの伝達を回復するはずである
。さらに、作用薬を長期にわたって適用しても、それらの化合物は長期的に不活
化することがない。
【０００８】 本発明によれば、次の式Ｉ
【化２】 （式中：Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3a及びＲ3bは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表
し； Ｒ2a及びＲ2bは、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し； Ａ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4aを表し； Ｂ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4bを表し； Ｒ4aは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又はＲ3a及
びＲ4aは、一緒になって環を形成し； Ｒ4bは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又は、Ｒ3b 及びＲ4bは、一緒になって環を形成し； Ａ2及びＢ2は、独立してＣ(Ｏ)、Ｃ(ＮＨ)、ＯＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(
Ｓ)、ＳＯ2又は結合を表し； Ｚは、（ＣＨ2)nＹ(ＣＨ2)mを表し； ｎ及びｍは、独立して０〜４であり； Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ5、ＣＨＲ6、Ａｒ又はＣｃｙを表し； Ｃｃｙは、シクロペンタン及びアダマンタンを含む５〜１０員炭素環を表し;
【０００９】 Ａｒは、フェニル、ナフチル；又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜
１個の酸素を含む５もしくは６員の複素環式環を表し、 Ａｒは、場合により、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9及びＣＯＯＲ1 0 から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され； Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロア
リール、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13であるか又は；Ｒ8及びＲ9を、一
緒にして（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであることができ、 ここで、Ｑは酸素、硫黄、ＮＲ14又は結合であり； ｊは、２〜４であり； ｋは、０〜２であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、アリール又はヘテロアリールである）の化合物又はその鏡像異性体及びそ
の医薬上許容しうる塩は、ニコチン受容体において作用薬の有効性を高めること
が見出された。
【００１０】 本発明の好ましい化合物には、以下 １,３−ビス（インドリル−５−オキシメチル）ベンゼン； Ｎ,Ｎ′−ジ（５−インドリル）−１,３−アダマンタンジカルボキサミド； 又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩が含まれる。 特に明記しない限り、本明細書に記載されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｓ−ブチルは、直鎖状又は分枝状であることができ、そしてまたＣ3〜Ｃ4ア
ルキル基は、環状、例えばシクロプロピル、シクロブチルであることができる。
【００１１】 特に明記しない限り、本明細書に記載されたＣ2〜Ｃ4アルケニル基は、１又は
２個の二重結合を含むことができ、例えばエテニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテ
ニル、ｉ−ブテニル、アリル、１,３−ブタジエニルである。特に明記しない限
り、本明細書に記載されたＣ2〜Ｃ4アルキニル基は、１個の三重結合を含み、例
えばエチニル、プロピニル１又は２−ブチニルである。本明細書に記載されたハ
ロゲンは、フルオリド、クロライド、ブロマイド又はヨージドである。本発明の
化合物は、毒性がより少なく、より効果的であり、より長い間作用し、活性範囲
が幅広く、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収され、又は他の有
用な薬理学的性質を有するといった長所を有する。
【００１２】 製造方法 反応スキーム及び本明細書中では、以下のＲ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ 3b 、Ａ1、Ａ2、Ｂ1、Ｂ2及びＺは、特に明記しない限り、式Ｉに上記定義された
通りである。式Ｉの化合物は、スキームＩ及びIIに説明した方法に従って製造す
ることができる。
【００１３】 式Ｉの化合物は、式IIIa又はIIIb（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ 3b 、Ａ1、Ａ2、Ｂ1及びＢ2は、式Ｉに定義された通りである）の化合物から、適
切な塩基及び溶媒の存在下で、式IIa又はIIb（式中、Ｌa又はＬbは、ハロゲン、
トリフレート（ＴｆＯ）、メタンスルホネート（ＭｓＯ）又はｐ−トルエンスル
ホネート（ｐＴｓＯ）を表す適切な脱離基であり、そしてＲ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ 2b 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ａ1、Ａ2、Ｂ1、Ｂ2及びＺは、式Ｉに定義された通りである）
の中間体と反応させることによって製造することができる。式IIa又はIIbの中間
体は、式IIIa又はIIIb（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ3b、Ａ1及び
Ｂ1は、式Ｉに定義された通りである）の化合物から、適切な塩基及び溶媒の存
在下で、式IV（式中、Ｌa及びＬbは、独立してハロゲン、トリフレート（ＴｆＯ
）、メタンスルホネート（ＭｓＯ）又はｐ-トルエンスルホネート（ｐＴｓＯ）
を表す適切な脱離基であり、そしてＡ2、Ｂ2及びＺは、式Ｉに定義された通りで
ある）の化合物の脱離基の一つとの選択反応によって製造することができる。適
切な塩基には、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、
炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又はＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれる。反応の適切な溶媒には、Ｎ,Ｎ-
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニ
トリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）が含まれる。反応は、好ましくは０〜１００℃の温度、そして最も好
ましくは周囲温度で実施される。
【００１４】
【化３】
【００１５】 式IIａ又はIIｂの中間体は式IIIａ又はIIIｂ（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ａ1及びＢ1は、式Ｉに定義された通りである）の化合物から、適
切な溶媒の存在下での、式IVa又はIVb（式中、Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、イソシアネート基
であり、そしてＬa又はＬbは、ハロゲン、トリフレート（ＴｆＯ）、メタンスル
ホネート（ＭｓＯ）又はｐ−トルエンスルホネート（ｐＴｓＯ）を表す適切な脱
離基（又は合成前駆体）であり、そしてＡ2、Ｂ2及びＺは、式Ｉに定義された通
りである）の化合物との縮合によって製造することができる。反応の適切な溶媒
には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノー
ル（ＥｔＯＨ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）が含まれる。反応は、好ましくは０
〜１００℃の温度、そして最も好ましくは周囲温度で実施される。
【００１６】
【化４】
【００１７】 式IIIａ及びIIIｂの化合物は、商業的に入手可能であるか又は当業者に知られ
ている方法によって製造することができる（例えば、‘Heterocyclic Chemistry
' 第3版中の‘Indoles: Reactions and Synthesis', J. A. Joule, K. Mills,及
び G F. Smith, (Pub.) Stanley Thornes Ltd. (1998)及びその中の参考文献参
照）。式IIIa及びIIIb〔式中、Ａ1はＮＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは、一緒に
環を形成する）を表し、そして／又はＢ1はＮＲ4b（ここで、Ｒ3b及びＲ4bは、
一緒に環を形成する）を表す〕の化合物は、当業者に知られている方法によって
製造することができる（例えば、J. E. Macor, J. T. Froman, R. J Post, K. R
yan, Tetrahedron Lett., 38, 1673-1676, 1997参照）。
【００１８】 式IV、IVａ及びIVｂの化合物は、商業的に入手可能であるか又は当業者に知ら
れている方法によって製造することができる。必要に応じてヒドロキシ、アミノ
又は他の反応基は、標準テキスト‘Protecting Groups in Organic Synthesis',
第3版, T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, 1999, J Wiley & Sons, Inc.に説
明されたように、保護基を用いて保護することができる。上記反応は、特に明記
しない限り、通常約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実
施される。特に明記しない限り、上記反応は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素
雰囲気下で実施される。
【００１９】 本発明の化合物及び中間体は、標準技術によってそれらの反応混合物から単離
することができる。 挙げることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、無機酸の塩、例えば塩酸塩
及び臭化水素酸塩、並びに有機酸と共に形成された塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩。及びフマル酸塩が含まれる。式Ｉの化
合物の酸付加塩は、遊離塩基もしくは塩、鏡像異性体又はその保護された誘導体
を一当量又はそれ以上の適当な酸と反応させることによって形成することができ
る。反応は、塩が不溶性の溶媒又は媒体中、又は塩が可溶性の溶媒中、例えば、
水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル又
は溶媒の混合物中で実施することができ、これら溶媒は、真空中で又は凍結乾燥
によって除去することができる。反応は、複分解プロセスであってもよいし、又
はイオン交換樹脂上で実施することもできる。式Ｉの化合物が、互変異性体又は
鏡像異性体の形態で存在し、これらは、すべて本発明の範囲内に包含される。種
々の光学異性体は、慣用の技術（例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣを使用して
化合物のラセミ混合物を分離することによって単離できる別法として、それぞれ
の鏡像異性体は、適当な光学活性出発物質を、ラセミ化が起こらない反応条件下
で反応させることによって製造することができる。
【００２０】 式Ｉの化合物、又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩は、それ自体
で、又は腸内の又は非経口の投与のための適当な医薬製剤の形態で使用すること
ができる。本発明のさらに別の態様では、不活性な医薬上許容しうる希釈剤又は
担体との混合物中で、本発明の化合物を好ましくは８０重量％未満、そしてより
好ましくは５０重量％未満を含む医薬組成物が提供される。
【００２１】 希釈剤及び担体の例は、 ・錠剤及び糖衣錠には：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸； ・カプセル剤には：酒石酸又はラクトース； ・注射液には：水、アルコール、グリセリン、植物油；坐剤には：天然の又は
硬化された油又はロウ である。 また、成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造方法が提供さ
れる。
【００２２】 医薬組成物は、医薬上許容しうる担体と共にニコチン受容体作用薬の正のモジ
ュレーターを含み、前記正のモジュレーターは、前記受容体作用薬の有効性を高
める能力を有することは理解される。本発明の目的では、「正のモジュレーター
」又は「ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター」の用語は、ニコチン受容
体作用薬の有効性を最高に高める能力を有する化合物として理解される。
【００２３】 本発明は、単独の活性物質としての正のモジュレーターを含み、これによって
内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコリンもしくはコリンの活性を調
節するか、又はニコチン受容体作用薬と組み合わせて正のモジュレーターを含む
組成物を包含することは理解される。ニコチン受容体作用薬の正のモジュレータ
ーを含む前記医薬組成物は、さらにニコチン受容体作用薬を含むことができる。
【００２４】 本発明の好ましい態様では、前記ニコチン受容体作用薬は、７−ニコチン受容
体作用薬である。７−ニコチン受容体作用薬の例は、（−）−スピロ[１−アザ
ビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジン]−２*−オンである。
いくつかの７−ニコチン受容体作用薬は、当分野で、例えばWO 96／06098、 WO
97／30998及びWO 99／03859から知られている。
【００２５】 本発明のさらなる態様は、ニコチン伝達の減少に関連した状態の治療を必要と
する患者に、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターの医学的に有効な量を
投与することによってニコチン伝達の減少に関連した状態の治療方法を提供し、
前記正のモジュレーターは、前記ニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を
有する。
【００２６】 本発明の治療方法は、正のモジュレーターを単独の活性物質として含み、これ
によって内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコリン又はコリンの活性
を調節するか、又は正のモジュレーターをニコチン受容体作用薬と共に投与する
ことを含むかいずれかであることが理解される。
【００２７】 本発明の別の好ましい様態では、前記治療方法には、α７ニコチン受容体作用
薬であるニコチン受容体作用薬が含まれる。α７ニコチン受容体作用薬の例は、
（−）−スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジ
ン]−２*−１である。いくつかのα７ニコチン受容体作用薬は、例えばWO 96／0
6098、WO 97／30998及びWO 99／03859から当分野で知られている。
【００２８】 有用性 本発明の更なる態様は、本発明の化合物の治療上有効な量を患者に投与するこ
とからなる、以下に記載した疾患又は状態の一つでありうる、ニコチン受容体伝
達の減少と関連した状態又はニコチン密度の減少と関連した状態を治療又は予防
するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２９】 使用する際には、内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコリンもしく
はコリンの活性を調節する単独の活性物質として正のモジュレーター、又はニコ
チン受容体作用薬と組み合わせた正のモジュレーターのいずれかを含む組成物が
含まれることは理解される。したがって、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレ
ーターを含む医薬組成物の前記使用は、さらにニコチン受容体作用薬を含むこと
ができる。
【００３０】 本発明の好ましい様態において、前記ニコチン受容体作用薬の使用は、α７ニ
コチン受容体作用薬によって代表される。α７ニコチン受容体作用薬の例は、（
−）−スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジン
]−２*−オンである。いくつかのα７ニコチン受容体作用薬は、例えばWO 96／0
6098、WO 97／30998及びWO 99／03859から、当分野で知られている。
【００３１】 疾患又は状態の例としては、精神分裂症、躁病及び躁うつ病、不安症、アルツ
ハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆、
注意力欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、
時差ぼけ、及びニコチン中毒（ニコチンを含む生成物にさらされて生じたものを
含む）が含まれる。
【００３２】 前記正のモジュレーターは、内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコ
リンもしくはコリンに作用する目的で、又は外因性ニコチン受容体作用薬と組み
合わせて投与することができることは理解される。
【００３３】 本発明の更なる態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてニコチン性アセチ
ルコリン受容体の神経伝達の機能不全から生じる上記の状態又は障害を治療又は
予防するための化合物に関するものであって、組成物は、単独の活性物質として
正のモジュレーターを含み、これによって内因性ニコチン受容体作用薬の活性を
調節するか、又は正のモジュレーターをニコチン受容体作用薬と組み合わせて含
むかいずれかである。したがって、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター
を含む医薬組成物の前記使用では、さらに、このような障害もしくは状態を治療
又は予防する際に有効なニコチン受容体作用薬及び不活性な医薬上許容しうる担
体を含むことができる。
【００３４】 実験方法 本発明の化合物の活性は、以下に説明した試験で評価することができる： （ａ） アフリカツメガエル卵母細胞の電流の記録 アフリカツメガエル卵母細胞は、リガンド作動型イオンチャネルのサブユニッ
トであると考えられるタンパク質の機能を評価する強力な手段である。適当な受
容体サブユニットをコード化しているｃＤＮＡクローンから転写されたＲＮＡを
注射するか、又はコード配列がプロモータの下流にあるｃＤＮＡを注射すること
で卵母細胞の表面上に機能性リガンド作動型イオンチャネルが現れる（例えばBo
ulter等 (1987) Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763-7767参照）。 従って、ニコチン有効性の増進を評価する１つの便利な技術は、ｃＲＮＡから
α７ニコチン受容体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞からの２電極電圧ク
ランプ記録である。
【００３５】 ０.１５％トリカインを用いてアフリカツメガエル（アフリカツメガエルＩ、K
alamazoo、MI）に麻酔をかけた。卵母細胞をＯＲ2溶液（８２mM ＮａＣｌ、２.
５mM ＫＣｌ、５mM ＨＥＰＥＳ、１.５mM ＮａＨ2ＰＯ4、１mM ＭｇＣｌ2、０.
１mM ＥＤＴＡ；ｐＨ７.４）に移した。卵母細胞は、１Ｈｚで振動しているプラ
ットフォーム上で６０分間、０.２％コラゲナーゼ1Ａを含むＯＲ2（Sigma）２５
ml中で２回インキュベーションすることによって濾胞除去し、そしてLeibovitz'
s L-15培地（５０μg／ml ゲントマイシン、１０単位／mlペニシリン及び１０μ
g／mlストレプトマイシン）中に保存した。次の日、各卵母細胞に約５０ngのｃ
ＲＮＡを注射した。ｃＲＮＡは、Message Machine（Abionから購入）を用いてｃ
ＤＮＡから合成した。
【００３６】 外部記録溶液は、９０mM ＮａＣｌ、１mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ2、１mM Ｂ
ａＣｌ2及び５mM ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４からなる。２電極電圧クランプ記録は
、卵母細胞クランプ増幅器(OC 725C; Warner Instrument, Hamden, CT)を用いて
実施した。３Ｍ ＫＣｌで満たした時に先端抵抗が１〜２ＭΩの２つの電極を卵
母細胞に差し込んだ。膜電位が、負の電位で−２０ｍＶまで安定になった時（浴
溶液中でＢａ++をＣａ++で交換すると、静止膜電位は、あまり負ではなくなる）
に、記録を開始した。膜電位は、８０ｍＶで固定した。ＡＣｈは、Sigmaから購
入した。ＡＣｈを含有する又はしない記録溶液を卵母細胞に連続的に注いだ（５
ml／分）。
【００３７】 電流の振幅は、ベースラインからピークまで測定した。GraphPad Prism(Graph
Pad Software, Inc., San Diego, CA)を用いてデータをロジスティック曲線の式
に適合させることによってＥＣ50値（最大効果）及びヒルスロープを評価した。
【００３８】 正のモジュレーターによって誘発される作用薬の有効性の増加は、２つのやり
方で算出することができる： (１) １００（Ｉm−Ｉc）／Ｉc（ここで、Ｉmは、モジュレータがある場合の
電流の振幅であり、そしてＩcは、モジュレータがない場合の電流である）とし
て定義される電流振幅の増加パーセントとして。 (２) 時間による正味電流の積分である、作用薬線の「曲線の下の面積」の増
加パーセントとして。曲線の下の面積は、チャネルによる総イオンフラックスの
一般的な表示である。
【００３９】 （ｂ） Ｃａ2+フラックスの画像化 細胞系中で一時的に発現されるｎＡＣｈＲα７受容体によるＣａ2+フラックス
の画像化は、モジュレーター活性を評価する別の手段である。 α７受容体を発現する細胞（例えばＨＥＫ−２９３細胞又は細胞培養されたニ
ューロン）を９６穴プレート中で密生するまで成長させ、フルオ−３、蛍光カル
シウム指示薬を入れた。α７モジュレーターの活性についてスクリーニングする
ため、９６穴プレートを蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）中に置き、
試験化合物をα７作用薬と共に全ての穴に同時に適用した。受容体活性化は、細
胞中へのカルシウム流入によって測定し、これは各穴の蛍光強度の増加によって
定量化すると同時にＦＬＩＰＲによって記録した。モジュレーターの効果は、作
用薬単独のものと比べた蛍光の増加によって測定される。同様に、ｎＡＣｈＲα
７作用薬の活性について試験するため、試験化合物をα７モジュレーターと共に
全ての穴に同時に適用した。受容体活性化は、細胞中へのカルシウム流入によっ
て測定され、これは各穴の蛍光強度の増加によって定量化しると同時にＦＬＩＰ
Ｒによって記録した。作用薬効果は、モジュレーター単独のものと比べた蛍光の
増加によって測定される。細胞培養されたニューロンは、以下の方法に従って調
製する：年齢１８日のSprague−Dawleyラット胎児（Ｅ−１８）を妊娠した雄か
ら滅菌除去して殺し、脳の前頭皮質を除去し、髄膜をはがし、そして洗浄した皮
質を冷ＨＢＳＳに置いた。海馬が必要な場合、海馬を皮質から切り離してから冷
ＨＢＳＳ中に置いた。組織を機械的に分散させて、ＨＢＳＳ（２００ｇ、４℃中
で３０分間）中で一回洗浄し、グルタミン、抗生物質、塩化カリウム、インシュ
リン、トランスフェリン、セレニウム及び熱不活性化５％ウシ胎児血清（ＦＢ：
遊離エンドトキシン）を補充した改良型サトウ培地中で再懸濁し、そして２４穴
プレート（ポリ−Ｌリジンでコーティング）の各々に入れた。また、穴は、ＰＬ
Ｌでコーティングされたガラスカバーガラスを含んでいる。プレートをＣＯ2イ
ンキュベータ中、３７℃で培養した。２４時間後、培地を除去し、新たな培地を
加え、少なくともさらに１１日細胞を成長させ、必要に応じて栄養補給した。
【００４０】 本発明の化合物は、アセチルコリン（３０μM）の低濃度で、ピークに対する
ベースラインを測定したとき、ベースラインの電流（上記の通り）の１００％増
強（２倍増加）を生じる化合物であり、それらの化合物は、有用な治療活性を有
すると予想されることがわかった。また、本発明の化合物は、上記のようにＣａ 2+ フラックス画像化アッセイ中を適用した場合、Ｃａ2+のフラックスを高める化
合物である。作用薬単独で生じたＣａ2+フラックス（蛍光強度装置中で測定）と
比較して本発明の化合物によって生じたＣａ2+フラックスの何らかの増加は、本
発明の化合物が有用な治療活性を有すると予想されることを示している。
【００４１】 本発明の化合物の使用は、本発明の化合物が、毒性がより少なく、より効果的
であり、より長い間作用し、活性の範囲がより幅広く、より強力であり、副作用
がより少なく、より容易に吸収され、又は他の有用な薬理学的性質を有するとい
った長所を有する。
【００４２】 一般的な実験方法 市販の試薬は、さらに精製することなく用いた。質量スペクトルは、化学イオ
ン化（ＭＳ ＣＩ）又はエレクトロスプレー（ＭＳ Ｅｓ）イオン化法のいずれか
に従って記録し、そしてプロトン化されたカチオン親分子イオン（ＭＨ+）につ
いてｍ／ｚとして記録した。室温は、２０〜２５℃に相当する。
【００４３】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を具体化する好ましい実施例であって
、限定的なものではない。
【００４４】 実施例１ １,３−ビス（インドリル−５−オキシメチル）ベンゼン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の５−ヒドロキシインドール（０.
１３３ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（０.６５２ｇ）及びα,α′−ジブロモ−ｍ
−キシレン（０.１３２ｇ）を加えた。懸濁液を、窒素下、周囲温度で一夜撹拌
した。セシウム塩を濾過して除き、アセトンで洗浄した。組わせた濾液と洗浄液
を濃縮して残った残留物を酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン入りのエーテルから沈殿させて標題化
合物０.１ｇを得た。ＭＳ ＣＩ（ＭＨ+）＝３６９
【００４５】 実施例２ Ｎ,Ｎ′−ジ（５−インドリル）−１,３−アダマンタンジカルボキサミド クロロホルム（１０ml）中の１,３−アダマンタンジカルボン酸（０.１１２ｇ
）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０.１８ｇ）を加えた。溶液を室温一夜かけ
て加温し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を乾燥テトラヒドロフランに
溶解し、２回以上濃縮して過剰の塩化チオニルを除去した。得られたテトラヒド
ロフラン（２０ml）中の酸塩化物の溶液に、０℃で５−アミノインドール（０.
１３ｇ）及びトリエチルアミン（０.１ｇ）を加え、得られた懸濁液を一夜かけ
て室温に加温した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過して除き、テトラヒ
ドロフランで洗浄された。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して残った残留物を酢
酸エチル及びヘキサンの混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して標題化合物０.１６ｇを得た。ＭＳ Ｅｓ（ＭＨ+）＝４５３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイヴィッド・ガーリー アメリカ合衆国デラウェア州19850．ウィ ルミントン．ピー・オー・ボックス15437． コンコードパイク1800．アストラゼネカ・ ユー・エス (72)発明者 ジェイムズ・ロザモンド アメリカ合衆国デラウェア州19850．ウィ ルミントン．ピー・オー・ボックス15437． コンコードパイク1800．アストラゼネカ・ ユー・エス Ｆターム(参考） 4C084 AA19 NA14 ZA022 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB14 GB32 【要約の続き】 ニコチン受容体で作用薬の有効性を高める。

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ： 【化１】 （式中：Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3a及びＲ3bは、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表
    し； Ｒ2a及びＲ2bは、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し； Ａ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4aを表し； Ｂ1は、酸素、硫黄又はＮＲ4bを表し； Ｒ4aは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又はＲ3a及
    びＲ4aは一緒になって環を形成し； Ｒ4bは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又は、Ｒ3b 及びＲ4bは一緒になって環を形成し； Ａ2及びＢ2は、独立してＣ(Ｏ)、Ｃ(ＮＨ)、ＯＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(Ｏ)、ＮＨＣ(
    Ｓ)、ＳＯ2又は結合を表し； Ｚは、（ＣＨ2)nＹ(ＣＨ2)mを表し； ｎ及びｍは、独立して０〜４であり； Ｙは、酸素、硫黄、ＮＲ5、ＣＨＲ6、Ａｒ又はＣｃｙを表し； Ｃｃｙは、シクロペンタン及びアダマンタンを含む５〜１０員炭素環を表し; Ａｒは、フェニル、ナフチル；又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜
    １個の酸素を含む５もしくは６員の複素環式環を表し、 Ａｒは、場合により、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9及びＣＯＯＲ1 0 から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され； Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロア
    リール、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、ＳＯ2Ｒ13であるか又は；Ｒ8及びＲ9は、一
    緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであることができ、 ここで、Ｑは酸素、硫黄、ＮＲ14又は結合であり； ｊは、２〜４であり； ｋは、０〜２であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル、アリール又はヘテロアリールである）の化合物又はその鏡像異性体及びそ
    の医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 化合物は： １,３−ビス（インドリル−５−オキシメチル）ベンゼン； Ｎ,Ｎ′−ジ（５−インドリル）−１,３−アダマンタンジカルボキサミド； 又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 治療に使用するための請求項１又は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 不活性な医薬上許容しうる希釈剤又は担体との混合物中に請
    求項１又は請求項２記載の化合物を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 さらにニコチン受容体作用薬を含む請求項４記載の医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 化合物がニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を有し
    ているヒトの疾患もしくは状態の治療又は予防に使用するための請求項４又は請
    求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 精神障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防に使用するた
    めの、請求項４又は請求項５記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしく
    は状態の治療又は予防に使用するための請求項４又は請求項５記載の医薬組成物
    。
  9. 【請求項９】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、記憶
    喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分裂症又は躁
    病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリ
    ン作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコチン
    を含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰
    瘍性大腸炎の治療又は予防に使用するための請求項７記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、レ
    ーヴィ小体痴呆、記憶喪失又は注意力欠陥過活動性障害の治療又は予防に使用す
    るための請求項７記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 不安症、精神分裂症又は躁病もしくは躁うつ病の治療又は
    予防に使用するための請求項７記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群又はコ
    リン作動性シナプスの損失がある神経変性障害の治療又は予防に使用するための
    請求項７記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 時差ぼけ、ニコチンを含んでいる生成物にさらされること
    から生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防に使
    用するための請求項７記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 アルツハイマー病の治療又は予防に使用するための請求項
    ７記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 精神病障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防のための
    医薬の製造における請求項１又は請求項２記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もし
    くは状態の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１又は請求項２記載
    の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶
    喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分裂症、躁病
    もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン
    作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコチンを
    含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰瘍
    性大腸炎の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１又は２に定義され
    た化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 状態又は障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥
    、注意力欠陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆又は注意力欠陥過活動性障害である
    請求項１７記載の使用。
  19. 【請求項１９】 障害が、不安症、精神分裂症、躁病又は躁うつ病である請
    求項１７記載の使用。
  20. 【請求項２０】 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群又はコリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害である請求項１７記載の
    使用。
  21. 【請求項２１】 状態又は障害が、アルツハイマー病である請求項１７記載
    の使用。
  22. 【請求項２２】 状態又は障害が、時差ぼけ、ニコチンを含む生成物にさら
    されることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛及び潰瘍性大腸炎である請
    求項１７記載の使用。
  23. 【請求項２３】 ニコチン伝達の減少と関連する状態の治療を必要とする患
    者に、請求項１又は２記載の化合物の医学的に有効な量を投与することによる、
    ニコチン伝達の減少と関連する状態の治療方法であって、前記化合物がニコチン
    受容体作用薬の有効性を高める能力を有する方法。
  24. 【請求項２４】 化合物がニコチン受容体作用薬と共に投与される請求項２
    ３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 作用薬がα７ニコチン受容体作用薬である請求項２３又は
    ２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１又は２記載の化合物の治療上有効な量を投与する
    ことからなる精神病の障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１又は２記載の化合物の治療上有効な量を投与する
    ことからなる、α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしくは状
    態の治療又は予防方法。
  28. 【請求項２８】 障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力
    欠陥、記憶喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分
    裂症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、
    コリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコ
    チンを含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又
    は潰瘍性大腸炎である、請求項２３〜２７のいずれか一項記載の方法。
  29. 【請求項２９】 障害がアルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠
    陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆又は注意力欠陥過活動性障害である請求項２８
    記載の方法。
  30. 【請求項３０】 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群又はコリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害である請求項２８記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 障害が、不安症、精神分裂症、躁病又は躁うつ病である請
    求項２８記載の方法。
  32. 【請求項３２】 障害が、時差ぼけ、ニコチン中毒、疼痛及び潰瘍性大腸炎
    である請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 障害が、アルツハイマー病である請求項２８記載の方法。
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