JP2003513071A - ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター - Google Patents

ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター

Info

Publication number
JP2003513071A
JP2003513071A JP2001534771A JP2001534771A JP2003513071A JP 2003513071 A JP2003513071 A JP 2003513071A JP 2001534771 A JP2001534771 A JP 2001534771A JP 2001534771 A JP2001534771 A JP 2001534771A JP 2003513071 A JP2003513071 A JP 2003513071A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
nicotine
disorder
alkyl
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2001534771A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003513071A5 (ja
Inventor
デイヴィッド・ガーリー
トマス・ランソーン
ジョン・マーコー
ジェイムズ・ロザモンド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2003513071A publication Critical patent/JP2003513071A/ja
Publication of JP2003513071A5 publication Critical patent/JP2003513071A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 次の式Ｉ： 【化１】 〔式中：Ｒ1及びＲ3は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し；Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＨ2Ｃ(Ｗ)＝ＣＨ2、（ＣＨ2)nＡｒ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＡｒ、ＣＨ2ＣＯＰｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、Ｃ(Ｕ)ＮＨ(ＣＨ2)mＡｒ又は（ＣＨ2)dＹ(ＣＨ2)eＡｒを表し；Ｕは、Ｏ又はＳを表し；Ｗは、ハロゲンを表し；Ｘ及びＹは、独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5を表し；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか；又はＲ3及びＲ5を、一緒にして環を形成し；ｎ及びｍは、独立して０〜４であり；ｄは、１〜３であり；ｅは、０〜１であり；Ａｒは、フェニル、ナフチル又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜１個の酸素を含む５又は６員の複素環式環；Ａｒは、場合により水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＯＲ9から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され：Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ11、ＳＯ2Ｒ12であるか又は；Ｒ7及びＲ8を、一緒にして（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであり；ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ13又は結合であり；ｊは、２〜４であり；ｋは、０〜２であり；Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はヘテロアリールである）の化合物又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びに治療、特にニコチン伝達中の減少に関連する状態の治療のためのそれらの使用。本発明の化合物は、ニコチン受容体において作用薬の有効性を高める。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、新規な化合物又はその医薬上許容しうる塩、それらの製造方法、そ
れらを含んでいる医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。記載さ
れた新規化合物は、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターであり、前記正
のモジュレーターは、前記ニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を有する
。
【０００２】
【背景技術】
コリン作動性受容体は、通常、内因性神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）
と結合し、イオンチャネルの開口を誘発する。哺乳動物中枢神経系中のＡＣｈ受
容体は、それぞれ、ムスカリン及びニコチンの作用薬活性に基づくムスカリン性
（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性（ｎＡＣｈＲ）サブタイプ分類することができる
。ニコチン性アセチルコリン受容体は、５つのサブユニットを含む、リガンド依
存性イオンチャネル（総説については、Colquhon等 (1997) Advances in Pharma
cology 39, 191-220; Williams等 (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-22
3; Doherty等 (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50参照
）である。ｎＡＣｈＲ遺伝子系統群の構成メンバーは、その配列に基づいて２つ
の群に分類されている：一方の群の構成メンバーは、βサブユニットとみなされ
、第２の群は、αサブユニットとして分類される（総説については、Karlin & A
kabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 1
6, 403-443参照）。３つのサブユニットα７、α８及びα９は、単独で発現した
ときに機能性受容体を形成し、これによっておそらく、ホモオリゴマー受容体を
形成する。
【０００３】 ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルには、少なくとも休止状態、活性
状態及び「脱感作された（desensitized）」閉鎖チャネル状態（Williams等、前
出；Karlin & Akabas、前出）が含まれる。したがって、それぞれのｎＡＣｈＲ
リガンドは、それらが優先して結合する配座状態を区別して安定化することがで
きる。例えば、作用薬ＡＣｈ及び（−）−ニコチンは、活性状態及び脱感作状態
を安定化させる。
【０００４】 ニコチン受容体の活性の変化は、多くの疾病に関与していることがわかってい
る。これらのうちのいくつか、例えば重症筋無力症及びＡＤＮＦＬＥ（常染色体
優位な夜行性の前頭葉癲癇）(Kuryatov等 (1997) J. Neurosci. 17(23): 9035-4
7)は、受容体数の減少又は高められた脱感作、受容体が作用薬に反応しなくなる
プロセスのいずれかを通してニコチン伝達活性の低下を伴う。また、ニコチン受
容体の減少は、アルツハイマー病及び精神分裂症といった疾病に見られる認識欠
陥に関与していると仮説されている（Williams等、前出）。また、喫煙によるニ
コチンの作用は、ニコチン受容体が介在している。ニコチン受容体の活性を高め
ると、喫煙に対する欲求を減らすことができる。
【０００５】 コリン作動性機能の低下を伴う障害、例えばアルツハイマー病、認識又は注意
障害、注意力欠陥過活動性障害、不安症、うつ病、禁煙、神経保護、精神分裂症
、無痛覚症、ツレット症候群及びパーキンソン病の治療における、ニコチン性ア
セチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonald等 (1995)“Nicotinic
Acetyicholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology"
, Annual Reports in Medicinal Chemistryの第5章, 第30巻,第41-50頁, Academ
ic Press Inc., San Diego, CA: 及びWilliams等、前出に論議されている。
【０００６】 しかし、ＡＣｈとして同じ部位で作用するニコチン受容体作用薬を用いた治療
は、問題を含んでおり、その理由はＡＣｈが活性化するだけでなく、脱感作（総
説については、Ochoa 等 (1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9, 141
-178参照）及び非競合的遮断（開口チャネル遮断）；Forman & Miller (1988) B
iophysical Journal 54(1): 149-58を含むプロセスを通して受容体の活性を妨げ
るからである。さらに、活性化が続くと、長期にわたる不活性を誘発すると考え
られる。したがって、ＡＣｈの作用薬は、活性を減らすと共に活性を高めること
が期待できる。一般に、ニコチン受容体において、そして特にα７ニコチン受容
体において脱感作すると、作用薬を適用する際に電流の持続時間が限定される。
【０００７】
【発明の詳述】
驚くべきことに、ある種の化合物は、ニコチン受容体において作用薬の有効性
を高めうることが見出された。この種の作用を有する化合物（以下「正のモジュ
レーター」と称する）は、特にニコチン伝達の減少に関連がある状態の治療に有
用であると考えられる。治療環境では、このような化合物は、活性化の時間的プ
ロフィールに影響を及ぼさずに正常介在ニューロンの伝達を回復するはずである
。さらに、作用薬を長期にわたって適用しても、それらの化合物は長期的に不活
化することがない。
【０００８】 本発明によれば、次の式Ｉ
【化２】 （式中：Ｒ1及びＲ3は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し； Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル
、ＣＨ2Ｃ(Ｗ)＝ＣＨ2、（ＣＨ2)nＡｒ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＡｒ、ＣＨ2ＣＯＰｈ
、ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、Ｃ(Ｕ)ＮＨ(ＣＨ2)mＡｒ又は（ＣＨ2)dＹ(ＣＨ2)eＡｒを
表し； Ｕは、酸素又は硫黄を表し； Ｗは、ハロゲンを表し； Ｘ及びＹは、独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5を表し； Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか； 又はＲ3及びＲ5を、一緒にして環を形成し； ｎ及びｍは、独立して０〜４であり； ｄは、１〜３であり； ｅは、０〜１であり；
【０００９】 Ａｒは、フェニル、ナフチル又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜１
個の酸素を含む５又は６員の複素環式環； Ａｒは、場合により水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル
、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＯＲ9から
選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され： Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ11、ＳＯ2Ｒ12であるか又は； Ｒ7及びＲ8を、一緒にして（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであり；ここで、 Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ13又は結合であり； ｊは、２〜４であり； ｋは、０〜２であり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリ
ール又はヘテロアリールである） の化合物又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩は、ニコチン受容体に
おける作用薬の有効性を高めることが見出された。
【００１０】 好ましい化合物には、以下： ５−シンナミルオキシインドール： ５−ベンジルオキシインドール−３−アセトニトリル； ５−（２−フェノキシエチルオキシ）インドール： ５−（２−ナフチルメンチルオキシ）インドール； ５−フェニルカルバモイルメチルインドール； １−フルフリル−３−（５−インドリル）−２−チオ尿素； 又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩が含まれる。
【００１１】 特に明記しない限り、本明細書に記載されたＣ1〜Ｃ4アルキル基、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｓ−ブチルは、直鎖状又は分枝状であることができ、そしてまたＣ3〜Ｃ4 アルキル基は、環状、例えばシクロプロピル、シクロブチルであることができる
。
【００１２】 特に明記しない限り、本明細書に記載されたＣ2〜Ｃ4アルケニル基は、１又は
２個の二重結合を含むことができ、例えばエテニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテ
ニル、ｉ−ブテニル、アリル、１,３−ブタジエニルである。 特に明記しない限り、本明細書に記載されたＣ2〜Ｃ4アルキニル基は、１個の
三重結合を含み、例えばエチニル、プロピニル１又は２−ブチニルである。
【００１３】 本明細書に記載されたハロゲンは、フルオリド、クロライド、ブロマイド又は
ヨージドであることができる。本発明の化合物は、毒性がより少なく、より効果
的であり、より長い間作用し、活性範囲が幅広く、より強力であり、副作用が少
なく、より容易に吸収され、又は他の有用な薬理学的性質を有するといった長所
を有する。
【００１４】 製造法 反応スキーム及び本明細書中では、以下のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＸは、特
に明記しない限り、式Ｉについて上記定義された通りである。式Ｉの化合物は、
スキーム１に説明された方法に従って製造することができる。
【００１５】
【化３】
【００１６】 式Ｉの化合物は、Ｒ4が水素であることを除いて式Ｉと同じものである式IIの
化合物から、適切な塩基及び溶媒の存在下で、式III（式中、Ｌは、ハロゲン、
トリフレート（ＴｆＯ）、メタンスルホネート（ＭｓＯ）又はｐ−トルエンスル
ホネート（ｐＴｓＯ）を表す適切な脱離基であり、そしてＲ4は式Ｉに定義され
た通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切
な塩基には、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、炭
酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又はＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれる。反応の適切な溶媒には、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニ
トリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）が含まれる。反応は、好ましくは０〜１００℃の温度、そして最も好
ましくは周囲温度で実施される。
【００１７】 また、式Ｉの化合物は、Ｒ4が水素であること除いて式Ｉと同じである式IIの
化合物から、適切な酸及び溶媒の存在下で、式III〔式中、Ｒ4は、（ＣＨ2)nＡ
ｒ（ここで、ｎは０であり、Ａｒは式Ｉに定義された通りである）であり、そし
てＬは、ＮＨ2を表す適切な脱離基である〕の化合物と反応させることによって
製造することができる。適切な酸には、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）又はｐ−トルエンス
ルホン酸（ｐＴｓＯＨ）が含まれる。反応の適切な溶媒には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、
ＤＭＳＯ又はＴＨＦが含まれる。反応は、好ましくは０〜２００℃の温度、そし
て最も好ましくは１００℃で実施される。場合により、反応は溶媒のない溶融物
として実施される。
【００１８】 式Ｉの化合物は、Ｒ4が水素であることを除いて式Ｉと同じである式IIの化合
物から、適切な溶媒の存在下で式IV（式中、Ｕ、ｎ及びＡｒは、式Ｉにおいて定
義された通りである）の化合物と縮合（スキーム２に説明した）することによっ
て製造することができる。反応の適切な溶媒には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホ
ルム、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）又はメタノール（Ｍ
ｅＯＨ）が含まれる。反応は、好ましくは０〜１００℃の温度、そして最も好ま
しくは１００℃で実施される。
【００１９】
【化４】
【００２０】 式IIの化合物は、商業的に入手可能であるか又は当業者に知られている方法に
よって製造することができる（例えば、‘Heterocyclic Chemistry’第3版中の
‘Indoles: Reactions and Synthesis’, J. A. Joule, K. Mills, 及び G F. S
mith, (Pub.) Stanley Thornes Ltd. (1998)並びにその中の参考文献を参照のこ
と）。
【００２１】 ＸがＮＲ5（式中、Ｒ3及びＲ5は、一緒にして環を形成する）を表す式IIの化
合物は、当業者に知られている方法によって製造することができる（例えば、J.
E. Macor, J. T. Froman, R. J Post, K. Ryan, Tetrahedron Lett., 38, 1673
-1676, 1997参照）。
【００２２】 式IIIの化合物は、商業的に入手可能であるか又は当業者に知られている方法
によって製造することができる。 式IVの化合物は、商業的に入手可能であるか又は当業者に知られている方法に
よって製造することができる。 必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性基は、標準テキスト(‘Pro
tecting Groups in Organic Synthesis’, 第3版, T. W. Greene 及び P. G. M.
Wuts, 1999, J Wiley & Sons, Inc.）に説明したように、保護基を用いて保護
することができる。
【００２３】 特に明記しない限り、前述の反応は、通い常、約１〜約３気圧の圧力、好まし
くは周囲圧力（約１気圧）で実施される。 特に明記しない限り、前述の反応は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気
下で実施される。 本発明の化合物及び中間体は、標準技術によってそれらの反応混合物から単離
することができる。
【００２４】 挙げることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、無機酸の塩、例えば塩酸塩
及び臭化水素酸塩；及び有機酸と形成された塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が含まれる。式Ｉの化合物の酸付
加塩は、遊離塩基もしくは塩、鏡像異性体又はそれらの保護された誘導体を１当
量又はそれ以上の適当な酸と反応させることによって形成できる。反応は、塩が
不溶性の溶媒もしくは媒体中、又は塩が可溶性の溶媒中、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル又は溶媒の混合
物中で実施することができ、これら溶媒は、真空中で又は凍結乾燥によって除去
することができる。反応は、複分解プロセスであってもよいし、又はイオン交換
樹脂上で実施することもできる。
【００２５】 式Ｉの化合物は、互変異性体又は鏡像異性体の形態で存在し、これらはすべて
本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば分別結
晶又はキラルＨＰＬＣを使用して化合物のラセミ混合物を分離することによって
単離できる。別法として、それぞれの鏡像異性体は、適当な光学活性出発物質を
、ラセミ化が起こらない反応条件下で反応させることによって製造することがで
きる。
【００２６】 医薬組成物 本発明の更なる態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてニコチン性アセチ
ルコリン受容体神経伝達の機能不全から生じる以下に例示された障害又は状態を
治療又は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、その鏡像異性体又はその医薬上
許容しうる塩、並びに不活性な医薬上許容しうる担体を含む、このような状態も
しくは障害を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【００２７】 上述の使用について、当然のことながら、投与する投薬量は、使用する化合物
、投与方式及び所望の治療に応じて変化する。しかし、一般に、本発明の化合物
が、動物の体重１kg当たり約０.１mg〜約２０mgの１日投薬量で、好ましくは１
日に１〜４回の分割された用量で又は持続性の放出様態で投与する時、満足な結
果が得られる。ヒトについて、総日用量は、５mg〜１,４００mg、より好ましく
は、１０mg〜１００mgの範囲であり、そして経口投与の適切な単位剤形は、固体
もしくは液体の医薬担体又は希釈剤と混合された化合物２mg〜１,４００mgから
なる。
【００２８】 式Ｉの化合物、又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩は、それ自体
で、又は腸内の又は非経口の投与のための適当な医薬製剤の形態で使用すること
ができる。本発明のさらに別の態様では、不活性な医薬上許容しうる希釈剤又は
担体との混合物中で、本発明の化合物を好ましくは８０重量％未満、そしてより
好ましくは５０重量％未満を含む医薬組成物が提供される。
【００２９】 希釈剤及び担体の例は、 ・錠剤及び糖衣錠には：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸； ・カプセル剤には：酒石酸又はラクトース； ・注射液には：水、アルコール、グリセリン、植物油；坐剤には：天然の又は
硬化された油又はロウ である。 また、成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造方法が提供さ
れる。
【００３０】 医薬組成物は、医薬上許容しうる担体と共にニコチン受容体作用薬の正のモジ
ュレーターを含み、前記正のモジュレーターは、前記受容体作用薬の有効性を高
める能力を有することは理解される。本発明の目的では、「正のモジュレーター
」又は「ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター」の用語は、ニコチン受容
体作用薬の有効性を最高に高める能力を有する化合物として理解される。
【００３１】 本発明は、単独の活性物質としての正のモジュレーターを含み、これによって
内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコリンもしくはコリンの活性を調
節するか、又はニコチン受容体作用薬と組み合わせて正のモジュレーターを含む
組成物を包含する。したがって、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターを
含む前記医薬組成物は、さらにニコチン受容体作用薬を含むことができる。
【００３２】 本発明の好ましい態様では、前記ニコチン受容体作用薬は、７−ニコチン受容
体作用薬である。７−ニコチン受容体作用薬の例は、（−）−スピロ[１−アザ
ビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジン]−２*−オンである。
いくつかの７−ニコチン受容体作用薬は、当分野で、例えばWO 96／06098、 WO
97／30998及びWO 99／03859から知られている。
【００３３】 本発明のさらなる態様は、ニコチン伝達の減少に関連した状態の治療を必要と
する患者に、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターの医学的に有効な量を
投与することによってニコチン伝達の減少に関連した状態の治療方法を提供し、
前記正のモジュレーターは、前記ニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を
有する。
【００３４】 本発明の治療方法は、正のモジュレーターを単独の活性物質として含み、これ
によって内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコリン又はコリンの活性
を調節するか、又は正のモジュレーターをニコチン受容体作用薬と共に投与する
ことを含むかいずれかであることが理解される。
【００３５】 本発明の別の好ましい様態では、前記治療方法には、α７ニコチン受容体作用
薬であるニコチン受容体作用薬が含まれる。α７ニコチン受容体作用薬の例は、
（−）−スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジ
ン]−２*−１である。いくつかのα７ニコチン受容体作用薬は、例えばWO 96／0
6098、WO 97／30998及びWO 99／03859から当分野で知られている。
【００３６】 有用性 本発明の更なる態様は、本発明の化合物の治療上有効な量を患者に投与するこ
とからなる、以下に記載した疾患又は状態の一つでありうる、ニコチン受容体伝
達の減少と関連した状態又はニコチン密度の減少と関連した状態を治療又は予防
するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００３７】 使用する際には、内因性ニコチン受容体作用薬の活性を調節する単独の活性物
質として正のモジュレーター、又はニコチン受容体作用薬と組み合わせた正のモ
ジュレーターのいずれかを含む組成物が含まれることは理解される。したがって
、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーターを含む医薬組成物の前記使用は、
さらにニコチン受容体作用薬を含むことができる。
【００３８】 本発明の好ましい様態において、前記ニコチン受容体作用薬の使用は、α７ニ
コチン受容体作用薬によって代表される。α７ニコチン受容体作用薬の例は、（
−）−スピロ[１−アザビシクロ[２.２.２.]オクタン−３,５*−オキサゾリジン
]−２*−オンである。いくつかのα７ニコチン受容体作用薬は、例えばWO 96／0
6098、WO 97／30998及びWO 99／03859から、当分野で知られている。
【００３９】 疾患又は状態の例としては、精神分裂症、躁病及び躁うつ病、不安症、アルツ
ハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆、
注意力欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、
時差ぼけ、及びニコチン中毒（ニコチンを含む生成物にさらされて生じたものを
含む）が含まれる。
【００４０】 前記正のモジュレーターは、内因性ニコチン受容体作用薬、例えばアセチルコ
リンもしくはコリンに作用する目的で、又は外因性ニコチン受容体作用薬と組み
合わせて投与することができることは理解される。
【００４１】 本発明の更なる態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてニコチン性アセチ
ルコリン受容体の神経伝達の機能不全から生じる上記の状態又は障害を治療又は
予防するための化合物に関するものであって、組成物は、単独の活性物質として
正のモジュレーターを含み、これによって内因性ニコチン受容体作用薬の活性を
調節するか、又は正のモジュレーターをニコチン受容体作用薬と組み合わせて含
むかいずれかである。したがって、ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター
を含む医薬組成物の前記使用では、さらに、このような障害もしくは状態を治療
又は予防する際に有効なニコチン受容体作用薬及び不活性な医薬上許容しうる担
体を含むことができる。
【００４２】 実験方法 本発明の化合物の活性は、以下に説明した試験で評価することができる： （ａ） アフリカツメガエル卵母細胞の電流の記録 アフリカツメガエル卵母細胞は、リガンド作動型イオンチャネルのサブユニッ
トであると考えられるタンパク質の機能を評価する強力な手段である。適当な受
容体サブユニットをコード化しているｃＤＮＡクローンから転写されたＲＮＡを
注射するか、又はコード配列がプロモータの下流にあるｃＤＮＡを注射すること
で卵母細胞の表面上に機能性リガンド作動型イオンチャネルが現れる（例えばBo
ulter等 (1987) Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763-7767参照）。
【００４３】 従って、ニコチン有効性の増進を評価する１つの便利な技術は、ｃＲＮＡから
α７ニコチン受容体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞からの２電極電圧ク
ランプ記録である。 ０.１５％トリカインを用いてアフリカツメガエル（アフリカツメガエルＩ、K
alamazoo、MI）に麻酔をかけた。卵母細胞をＯＲ2溶液（８２mM ＮａＣｌ、２.
５mM ＫＣｌ、５mM ＨＥＰＥＳ、１.５mM ＮａＨ2ＰＯ4、１mM ＭｇＣｌ2、０.
１mM ＥＤＴＡ；ｐＨ７.４）に移した。卵母細胞は、１Ｈｚで振動しているプラ
ットフォーム上で６０分間、０.２％コラゲナーゼ1Ａを含むＯＲ2（Sigma）２５
ml中で２回インキュベーションすることによって濾胞除去し、そしてLeibovitz'
s L-15培地（５０μg／mlゲントマイシン、１０単位／mlペニシリン及び１０μg
／mlストレプトマイシン）中に保存した。次の日、各卵母細胞に約５０ngのｃＲ
ＮＡを注射した。ｃＲＮＡは、Message Machine（Abionから購入）を用いてｃＤ
ＮＡから合成した。
【００４４】 外部記録溶液は、９０mM ＮａＣｌ、１mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ2、１mM Ｂ
ａＣｌ2及び５mM ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４からなる。２電極電圧クランプ記録は
、卵母細胞クランプ増幅器(OC 725C; Warner Instrument, Hamden, CT)を用いて
実施した。３Ｍ ＫＣｌで満たした時に先端抵抗が１〜２ＭΩの２つの電極を卵
母細胞に差し込んだ。膜電位が、負の電位で−２０ｍＶまで安定になった時（浴
溶液中でＢａ++をＣａ++で交換すると、静止膜電位は、あまり負ではなくなる）
に、記録を開始した。膜電位は、８０ｍＶで固定した。ＡＣｈは、Sigmaから購
入した。ＡＣｈを含有する又はしない記録溶液を卵母細胞に連続的に注いだ（５
ml／分）。
【００４５】 電流の振幅は、ベースラインからピークまで測定した。GraphPad Prism(Graph
Pad Software, Inc., San Diego, CA)を用いてデータをロジスティック曲線の式
に適合させることによってＥＣ50値（最大効果）及びヒルスロープを評価した。
【００４６】 正のモジュレーターによって誘発される作用薬の有効性の増加は、２つのやり
方で算出することができる： (１) １００（Ｉm−Ｉc）／Ｉc（ここで、Ｉmは、モジュレータがある場合の
電流の振幅であり、そしてＩｃは、モジュレータがない場合の電流である）とし
て定義される電流振幅の増加パーセントとして。 (２) 時間による正味電流の積分である、作用薬線の「曲線の下の面積」の増
加パーセントとして。曲線の下の面積は、チャネルによる総イオンフラックスの
一般的な表示である。
【００４７】 （ｂ） Ｃａ2+フラックスの画像化 細胞系中で一時的に発現されるｎＡＣｈＲα７受容体によるＣａ2+フラックス
の画像化は、モジュレーター活性を評価する別の手段である。 α７受容体を発現する細胞（例えばＨＥＫ−２９３細胞又は細胞培養されたニ
ューロン）を９６穴プレート中で密生するまで成長させ、フルオ−３、蛍光カル
シウム指示薬を入れた。α７モジュレーターの活性についてスクリーニングする
ため、９６穴プレートを蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）中に置き、
試験化合物をα７作用薬と共に全ての穴に同時に適用した。受容体活性化は、細
胞中へのカルシウム流入によって測定し、これは各穴の蛍光強度の増加によって
定量化すると同時にＦＬＩＰＲによって記録した。モジュレーターの効果は、作
用薬単独のものと比べた蛍光の増加によって測定される。同様に、ｎＡＣｈＲα
７作用薬の活性について試験するため、試験化合物をα７モジュレーターと共に
全ての穴に同時に適用した。受容体活性化は、細胞中へのカルシウム流入によっ
て測定され、これは各穴の蛍光強度の増加によって定量化しると同時にＦＬＩＰ
Ｒによって記録した。作用薬効果は、モジュレーター単独のものと比べた蛍光の
増加によって測定される。
【００４８】 細胞培養されたニューロンは、以下の方法に従って調製する：年齢１８日のSp
rague−Dawleyラット胎児（Ｅ−１８）を妊娠した雄から滅菌除去して殺し、脳
の前頭皮質を除去し、髄膜をはがし、そして洗浄した皮質を冷ＨＢＳＳに置いた
。海馬が必要な場合、海馬を皮質から切り離してから冷ＨＢＳＳ中に置いた。組
織を機械的に分散させて、ＨＢＳＳ（２００ｇ、４℃中で３０分間）中で一回洗
浄し、グルタミン、抗生物質、塩化カリウム、インシュリン、トランスフェリン
、セレニウム及び熱不活性化５％ウシ胎児血清（ＦＢ：遊離エンドトキシン）を
補充した改良型サトウ培地中で再懸濁し、そして２４穴プレート（ポリ−Ｌリジ
ンでコーティング）の各々に入れた。また、穴は、ＰＬＬでコーティングされた
ガラスカバーガラスを含んでいる。プレートをＣＯ2インキュベータ中、３７℃
で培養した。２４時間後、培地を除去し、新たな培地を加え、少なくともさらに
１１日細胞を成長させ、必要に応じて栄養補給した。
【００４９】 本発明の化合物は、アセチルコリン（３０μM）の低濃度で、ピークに対する
ベースラインを測定したとき、ベースラインの電流（上記の通り）の１００％増
強（２倍増加）を生じる化合物であり、それらの化合物は、有用な治療活性を有
すると予想されることがわかった。また、本発明の化合物は、上記のようにＣａ 2+ フラックス画像化アッセイ中を適用した場合、Ｃａ2+のフラックスを高める化
合物である。作用薬単独で生じたＣａ2+フラックス（蛍光強度装置中で測定）と
比較して本発明の化合物によって生じたＣａ2+フラックスの何らかの増加は、本
発明の化合物が有用な治療活性を有すると予想されることを示している。
【００５０】 本発明の化合物の使用は、本発明の化合物が、毒性があまりなく、より効果的
であり、より長い間作用し、活性の範囲がより幅広く、より強力であり、副作用
がより少なく、より容易に吸収され、又は他の有用な薬理学的性質を有するとい
った長所を有する。
【００５１】 一般的な実験方法 市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。質量スペクトルは、Hewlet
t Packard 5988A又はMicroMass Quattro-I質量分析器のいずれかを用いて記録し
、親分子イオンについてのｍ／ｚとして記録した。室温は、２０〜２５℃に相当
する。
【００５２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を説明する好ましい実施例であって、
限定するものではない。
【００５３】 実施例１ ５−シンナミルオキシインドール アセトニトリル（１０ml）中の５−ヒドロキシインドール（０.２５ｇ）の溶
液に炭酸セシウム（１.２２ｇ）及びシンナミルブロマイド（０.３７ｇ）を加え
た。懸濁液を窒素下、周囲温度で一夜撹拌した。セシウム塩を濾過により除去し
てアセトンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮して残った残留物をシリカ
ゲル上で酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いてクロマトグラフィー処理し、
ヘキサン入りのエーテルから結晶して標題化合物０.２３ｇを得た。ＭＳ ＣＩ（
ＭＨ+）＝２５０
【００５４】 実施例２ ５−ベンジルオキシインドール−３−アセトニトリル 標題化合物は、臭化ベンジル及び５−ヒドロキシインドール−３−アセトニト
リルから、実施例１に記載された方法と類似の方法によって製造した。ＭＳ Ｅ
ｓ（ＭＨ+)＝２６３
【００５５】 実施例３ ５−（２−フェノキシエチルオキシ）インドール 標題化合物は、２−フェノキシエチルブロマイド及び５−ヒドロキシインドー
ルから、実施例１に記載された方法と類似の方法によって製造した。ＭＳ Ｅｓ
（ＭＨ+)＝２５４
【００５６】 実施例４ ５−（２−ナフチルメチルオキシ）インドール 標題化合物は、２−ナフチルメチルクロライド及び５−ヒドロキシインドール
から、実施例１に記載された方法と類似の方法によって製造した。 ＭＳ Ｅｓ（ＭＨ+）＝２７４
【００５７】 実施例５ ５−フェニルカルバモイルメチルインドール 標題化合物は、クロロアセトアニリド及び５−ヒドロキシインドールから実施
例１に記載された方法と類似の方法によって製造した。ＭＳ ＣＩ（ＭＨ+）＝２
６７
【００５８】 実施例６ １−フルフリル−３−（５−インドリル）−２−チオ尿素 エタノール（１０ml）中の５−アミノインドール（０.２６ｇ）の溶液に、フ
ルフリルイソチオシアネート（０.２８ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で一夜撹
拌し、蒸発させて残留物を得、これを暖かいエタノール中に溶解し、水を用いて
沈殿させて標題化合物０.３２ｇを得た。ＭＳ Ｅｓ（ＭＨ+）＝２７２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 39/02 39/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・マーコー アメリカ合衆国ニュージャージー州08543 −4000．プリンストン．ピー・オー・ボッ クス4000．ビーエムエス・ピーアールア イ．ディスカヴァリー・ケミストリ (72)発明者 ジェイムズ・ロザモンド アメリカ合衆国デラウェア州19850．ウィ ルミントン．ピー・オー・ボックス15437． コンコードパイク1800．アストラゼネカ・ ユー・エス Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC75 DD06 EE01 4C084 AA19 MA02 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA68 ZC39 ZC41 4C086 AA01 AA03 BC13 GA02 GA07 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA68 ZC39 ZC41 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 DB23 EB01 EB02 FB01 GB25 GB32

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ： 【化１】 （式中：Ｒ1及びＲ3は、独立して水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＨ2ＣＮを表し； Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル
    、ＣＨ2Ｃ(Ｗ)＝ＣＨ2、（ＣＨ2)nＡｒ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＡｒ、ＣＨ2ＣＯＰｈ
    、ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、Ｃ(Ｕ)ＮＨ(ＣＨ2)mＡｒ又は（ＣＨ2)dＹ(ＣＨ2)ｅＡｒ
    を表し； Ｕは酸素又は硫黄を表し； Ｗはハロゲンを表し； Ｘ及びＹは、独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5を表し； Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表すか； 又はＲ3及びＲ5は一緒になって環を形成し； ｎ及びｍは、独立して０〜４であり； ｄは１〜３であり； ｅは０〜１であり； Ａｒはフェニル、ナフチル又は０〜４個の窒素、０〜１個の硫黄及び０〜１個
    の酸素を含む５又は６員の複素環式環； Ａｒは、場合により水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル
    、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＯＲ9から
    選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換され： Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立してハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ11、ＳＯ2Ｒ12であるか又は； Ｒ7及びＲ8は一緒になって（ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであることができ；ここで、 ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ13又は結合であり； ｊは２〜４であり； ｋは０〜２であり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリ
    ール又はヘテロアリールである） の化合物又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 化合物は、 ５−シンナミルオキシインドール： ５−ベンジルオキシインドール−３−アセトニトリル； ５−（２−フェノキシエチルオキシ）インドール： ５−（２−ナフチルメンチルオキシ）インドール； ５−フェニルカルバモイルメチルインドール； １−フルフリル−３−（５−インドリル）−２−チオ尿素 である請求項１記載の化合物又はその鏡像異性体及びその医薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 治療に使用するための請求項１又は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 不活性な医薬上許容しうる希釈剤又は担体との混合物中に請
    求項１又は請求項２記載の化合物を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 さらにニコチン受容体作用薬を含む請求項４記載の医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 化合物がニコチン受容体作用薬の有効性を高める能力を有し
    ているヒトの疾患もしくは状態の治療又は予防に使用するための請求項４又は請
    求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 精神障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防に使用するた
    めの、請求項４又は請求項５記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしく
    は状態の治療又は予防に使用するための請求項４又は請求項５記載の医薬組成物
    。
  9. 【請求項９】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、記憶
    喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分裂症又は躁
    病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリ
    ン作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコチン
    を含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰
    瘍性大腸炎の治療又は予防に使用するための請求項７記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠陥、レ
    ーヴィ小体痴呆、記憶喪失又は注意力欠陥過活動性障害の治療又は予防に使用す
    るための請求項７記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 不安症、精神分裂症又は躁病もしくは躁うつ病の治療又は
    予防に使用するための請求項７記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群又はコ
    リン作動性シナプスの損失がある神経変性障害の治療又は予防に使用するための
    請求項７記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 時差ぼけ、ニコチンを含んでいる生成物にさらされること
    から生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防に使
    用するための請求項７記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 アルツハイマー病の治療又は予防に使用するための請求項
    ７記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 精神病障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防のための
    医薬の製造における請求項１又は請求項２記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もし
    くは状態の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１又は請求項２記載
    の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶
    喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分裂症、躁病
    もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン
    作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコチンを
    含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又は潰瘍
    性大腸炎の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１又は２記載の化合
    物の使用。
  18. 【請求項１８】 状態又は障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥
    、注意力欠陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆又は注意力欠陥過活動性障害である
    請求項１７記載の使用。
  19. 【請求項１９】 障害が、不安症、精神分裂症、躁病又は躁うつ病である請
    求項１７記載の使用。
  20. 【請求項２０】 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群又はコリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害である請求項１７記載の
    使用。
  21. 【請求項２１】 状態又は障害が、アルツハイマー病である請求項１７記載
    の使用。
  22. 【請求項２２】 状態又は障害が、時差ぼけ、ニコチンを含む生成物にさら
    されることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛及び潰瘍性大腸炎である請
    求項１７記載の使用。
  23. 【請求項２３】 ニコチン伝達の減少と関連する状態の治療を必要とする患
    者に、請求項１又は２記載の化合物の医学的に有効な量を投与することによる、
    ニコチン伝達の減少と関連する状態の治療方法であって、前記化合物がニコチン
    受容体作用薬の有効性を高める能力を有する方法。
  24. 【請求項２４】 化合物がニコチン受容体作用薬と共に投与される請求項２
    ３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 作用薬がα７ニコチン受容体作用薬である請求項２３又は
    ２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１又は２に定義された化合物の治療上有効な量を投
    与することからなる精神病障害もしくは知的欠陥障害の治療又は予防方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１又は２記載の化合物の治療上有効な量を投与する
    ことからなる、α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患もしくは状
    態の治療又は予防方法。
  28. 【請求項２８】 障害が、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力
    欠陥、記憶喪失、注意力欠陥過活動性障害、レーヴィ小体痴呆、不安症、精神分
    裂症、躁病又は躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、
    コリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害、時差ぼけ、喫煙の休止、ニコ
    チンを含む生成物にさらされることから生じるものを含むニコチン中毒、疼痛又
    は潰瘍性大腸炎である、請求項２３〜２７のいずれか一項記載の方法。
  29. 【請求項２９】 障害がアルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意力欠
    陥、記憶喪失、レーヴィ小体痴呆又は注意力欠陥過活動性障害である請求項２８
    記載の方法。
  30. 【請求項３０】 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群又はコリン作動性シナプスの損失がある神経変性障害である請求項２８記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 障害が、不安症、精神分裂症、躁病又は躁うつ病である請
    求項２８記載の方法。
  32. 【請求項３２】 障害が、時差ぼけ、ニコチン中毒、疼痛及び潰瘍性大腸炎
    である請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 障害が、アルツハイマー病である請求項２８記載の方法。
JP2001534771A 1999-11-03 2000-11-01 ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター Abandoned JP2003513071A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9903997A SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 New compounds
SE9903997-6 1999-11-03
PCT/SE2000/002148 WO2001032619A1 (en) 1999-11-03 2000-11-01 Positive modulators of nicotinic receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003513071A true JP2003513071A (ja) 2003-04-08
JP2003513071A5 JP2003513071A5 (ja) 2007-11-22

Family

ID=20417607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001534771A Abandoned JP2003513071A (ja) 1999-11-03 2000-11-01 ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6750242B1 (ja)
EP (1) EP1230216A1 (ja)
JP (1) JP2003513071A (ja)
KR (1) KR20020063176A (ja)
CN (1) CN1239482C (ja)
AU (1) AU783507B2 (ja)
BR (1) BR0015195A (ja)
CA (1) CA2387745A1 (ja)
CO (1) CO5251458A1 (ja)
IL (1) IL149098A0 (ja)
MX (1) MXPA02004232A (ja)
NO (1) NO323076B1 (ja)
NZ (2) NZ530161A (ja)
SE (1) SE9903997D0 (ja)
WO (1) WO2001032619A1 (ja)
ZA (1) ZA200203171B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535908A (ja) * 2005-04-13 2008-09-04 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP2011516598A (ja) * 2008-04-17 2011-05-26 グラクソ グループ リミテッド ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプアルファ−７１のモジュレータとしてのインドール
JP2012524043A (ja) * 2009-04-16 2012-10-11 プロキシマジェン エルティーディー α７ｎＡＣｈＲのインドール誘導体モジュレータ

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903998D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10234424A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
WO2004019943A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2499128C (en) 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
MXPA06010852A (es) 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
EP2010527B1 (en) * 2006-04-13 2013-08-14 Neuraxon Inc. 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity
US20090163451A1 (en) * 2007-11-16 2009-06-25 Frank Porreca Methods for treating visceral pain
MX2010005343A (es) * 2007-11-16 2010-08-09 Neuraxon Inc Compuestos indola 3, 5-sustituidos que tienen actividad inhibidora de la re-absorcion y el reciclo de nos y norepinefrina.
WO2009062319A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. Indole compounds and methods for treating visceral pain
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
RU2010137114A (ru) * 2008-02-07 2012-03-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Амидные производные как позитивные аллостерические модуляторы и способы их применения
CN103221411B (zh) * 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
TW201245185A (en) 2011-04-01 2012-11-16 Lundbeck & Co As H New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
AR086791A1 (es) 2011-07-01 2014-01-22 Lundbeck & Co As H Moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
WO2020045982A1 (ko) * 2018-08-29 2020-03-05 숙명여자대학교산학협력단 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2787551A (en) * 1954-02-24 1957-04-02 Eastman Kodak Co Compositions stabilized with hydroxyindole
BE758766A (fr) * 1969-11-17 1971-05-10 Ici Ltd Nouveaux derives de la morpholine et de la
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
EP0550507A1 (en) * 1990-09-13 1993-07-14 Beecham Group p.l.c. Indole ureas as 5 ht receptor antagonist
EP0619805B1 (en) * 1991-11-25 2000-03-15 Pfizer Inc. 5-(hetero- or carbocyclylamino)-indole derivatives, their preparation and their use as 5-ht1 agonists
WO1993018026A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Beecham Group Plc Indole ureas as 5-ht1c receptor antogonists
US5504101A (en) * 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
FR2722686B1 (fr) * 1994-07-22 1996-08-30 Oreal Set, procede, dispositif et composition de teinture des fibres keratiniques
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008535908A (ja) * 2005-04-13 2008-09-04 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP2015199745A (ja) * 2005-04-13 2015-11-12 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP2011516598A (ja) * 2008-04-17 2011-05-26 グラクソ グループ リミテッド ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプアルファ−７１のモジュレータとしてのインドール
JP2011516599A (ja) * 2008-04-17 2011-05-26 グラクソ グループ リミテッド ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７のモジュレーターとしてのインドール類
JP2012524043A (ja) * 2009-04-16 2012-10-11 プロキシマジェン エルティーディー α７ｎＡＣｈＲのインドール誘導体モジュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001032619A1 (en) 2001-05-10
US6750242B1 (en) 2004-06-15
AU783507B2 (en) 2005-11-03
EP1230216A1 (en) 2002-08-14
NO20022009D0 (no) 2002-04-26
NZ530161A (en) 2005-08-26
MXPA02004232A (es) 2002-10-17
CO5251458A1 (es) 2003-02-28
IL149098A0 (en) 2002-11-10
ZA200203171B (en) 2003-09-23
NZ518450A (en) 2004-04-30
CA2387745A1 (en) 2001-05-10
AU1426401A (en) 2001-05-14
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03
BR0015195A (pt) 2002-06-18
CN1387512A (zh) 2002-12-25
KR20020063176A (ko) 2002-08-01
CN1239482C (zh) 2006-02-01
NO323076B1 (no) 2006-12-27
NO20022009L (no) 2002-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003513071A (ja) ニコチン受容体作用薬の正のモジュレーター
US7402604B2 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
US20080081833A1 (en) Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors
US20080051441A1 (en) Aryl Sulphonamide Modulators
JP2008525524A (ja) アリールスルホンアミドモジュレーター
ZA200508860B (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
BR112020008664A2 (pt) composto macrocíclico que atua como inibidor de weel e aplicações do mesmo
US20070254874A1 (en) Modulators of Preripheral 5-Ht Receptors
US6756398B1 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
JP2003532724A (ja) ソマトスタチン誘導体に親和性を有する、ヒダントイン誘導体
US20090012127A1 (en) Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators
JPH11515030A (ja) シス−ベンズ［ｅ］インドール化合物のエナンチオマー、これらの製造、及びドーパミン−Ｄ３受容体選択的医薬としての利用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071001

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071001

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20090612