WO2020045982A1 - 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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amino
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전라옥
류재하
김효진
이화
김윤정
최용성
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숙명여자대학교산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a substituted indole derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , and PPAR ⁇ -related diseases including the same as an active ingredient.
  • PPARs Peroxisome proliferator-activated receptors
  • PPARs play a decisive role in the regulation of several genes that regulate glucose and lipid metabolism and energy homeostasis. Specifically, PPARs activated by binding to ligands bind to retinoid ex receptors (RXRs) to form heterodimers. Binding to the PPAR response gene sequence (PPRE) regulates the expression of target genes involved in lipid metabolism and maintenance of homeostasis.
  • PPAR response gene sequences (PPRE) are lipids such as acyl-CoA oxidase (AOX), fatty acid binding protein in liver (L-FABP), apolipoprotein C-III (apo C-III), or lipoprotein lipase (LPL). It has been identified at the promoter region of genes encoding proteins involved in the metabolism of lipoproteins, suggesting that PPARs play a pivotal role in fat production and lipid homeostasis.
  • AOX acyl-CoA oxidase
  • L-FABP fatty acid
  • PPAR is an important target for the development of therapeutic agents aimed at the treatment of hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and lipid maintenance.
  • PPAR is also a target of anti-cancer, anti-inflammatory development by exerting anti-inflammatory action by regulating the expression of free and inflammatory genes of anti-inflammatory factors.
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver and kidneys to regulate genes related to fatty acid oxidation and energy homeostasis.
  • PPAR ⁇ activation leads to: 1) increased fatty acid catabolism to reduce triglyceride biosynthesis, 2) increased expression of lipoprotein lipase directly at target organs, and 3) apolipoprotein C-III, a low-density lipoprotein (LDL) inhibitor Reducing expression eventually lowers blood triglyceride levels and reduces serum low density lipoprotein concentrations.
  • PPAR ⁇ ligands also increase serum high density lipoprotein concentrations by increasing the synthesis of Apolipoproteins A-I and A-II in the liver.
  • Fibrate class drugs that treat hyperlipidemia are well known PPAR ⁇ agonists. However, some PPAR ⁇ agonists have been reported to be carcinogenic due to peroxisome proliferation in rodent livers.
  • PPAR ⁇ is expressed mainly in adipocytes and plays a key role in the differentiation and formation of adipocytes, glucose metabolism, insulin sensitivity and storage of lipids.
  • the thiazolidinedione (TZD) family of drugs currently being marketed as a type 2 diabetes drug includes rosiglitazone (Avandia, Glaxo-Smith Kline) and pioglitazone (Actos, Takeda) as representative PPAR ⁇ agonists.
  • side effects of thiazolidinedione (TZD) family of drugs include weight gain due to adipocyte differentiation, fluid retention due to PPAR ⁇ activation, fracture increase, congestive heart failure, and myocardial infarction, especially when administered to cardiovascular patients. It is becoming.
  • PPAR ⁇ is diversely expressed in most tissues in vivo and its role is not well known for more than a decade after the discovery because no selective ligand is known.
  • the recent studies on the gene level of PPAR ⁇ and the selection of selective ligands have been reported to play a role in regulating fatty acid oxidation and glucose, increasing insulin sensitivity and HDL cholesterol.
  • PPAR ⁇ agonists may be utilized to improve dyslipidemia, obesity and insulin resistance.
  • PPAR ⁇ or PPAR ⁇ agonists have been developed and used for the treatment of hyperlipidemia and diabetes through the improvement of lipid metabolism and insulin sensitivity, respectively, but PPAR ⁇ / ⁇ due to various side effects recently identified.
  • Development of dual agonists, PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists, PPAR ⁇ activity modulators, PPAR ⁇ partial agonists and PPAR ⁇ agonists has been sought as a solution.
  • PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists have been considered as a good alternative to solve the side effects of weight gain in thiazolidinedione-based PPAR ⁇ agonists.
  • Representative groups of compounds include gragazar-based ragaglitazar, tesaglitazar, and parglitazar, which have been researched and developed for treating diabetes.
  • the glycazal-based compounds entering Phase II and III clinical trials have excellent effects in treating diabetes and metabolic syndrome by improving lipid / glycol metabolism.
  • carcinogenicity in rodents, lipid infiltration into bone marrow tissue, and leukocyte reduction Adverse events have been reported.
  • AstraZeneca's galida (Tesaglitazal), which had recently demonstrated excellent efficacy and toxicity considerations, was also discontinued due to the discovery of side effects of renal impairment during phase III testing.
  • the side effects of the glycazal family acting as a dual agonist on PPAR ⁇ / ⁇ may be based on the specificity of the structure, and the possibility of drug candidates for various structures of the compound is examined.
  • One object of the present invention is to provide substituted indole derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the substituted indole derivative.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched carboxyC 1-6 alkyl, allyl or straight or branched C 6-10 arylC 1-3 alkyl, wherein allyl and aryl are halogen and straight or branched C One or more substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl;
  • R 2 is hydrogen or straight or branched C 6-10 arylC 1-3 alkyl, wherein the aryl may be substituted one or more with —COOH;
  • R 3 is hydrogen, halogen or straight or branched C 1-6 alkyl
  • n is an integer from 0 to 5;
  • n is an integer from 1 to 5).
  • R 1 , R 2 , R 3 , m And n is as defined in Formula 1 above; And X is halogen).
  • any one selected from the group consisting of metabolic diseases, cardiovascular diseases, cancer and inflammation containing the compound represented by the formula (1), its optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient there is provided a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of one disease.
  • any one selected from the group consisting of metabolic diseases, cardiovascular diseases, cancer and inflammation containing the compound represented by the formula (1), its optical isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient Provided is a nutraceutical composition for the prevention or improvement of one disease.
  • a metabolic disease comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a method of preventing or treating a disease which is any one selected from the group consisting of cardiovascular disease, cancer and inflammation is provided.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable thereof in the prevention or treatment of a disease which is any one selected from the group consisting of metabolic disease, cardiovascular disease, cancer and inflammation
  • a pharmaceutical composition or nutraceutical composition containing a salt is provided.
  • PPAR agonists may be used to prevent or treat PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ related diseases such as metabolic disease, cardiovascular disease, cancer or inflammation. It can be usefully used and excellent in tumor growth inhibitory effect, and can be usefully used for the treatment of cancer.
  • Figure 2 is a graph showing the tumor size change of the mouse evaluated in Experimental Example 2.
  • Figure 4 is a photograph showing a tumor picture of the mouse confirmed in Experimental Example 2.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched carboxyC 1-6 alkyl, allyl or straight or branched C 6-10 arylC 1-3 alkyl, wherein allyl and aryl are halogen and straight or branched C One or more substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl;
  • R 2 is hydrogen or straight or branched C 6-10 arylC 1-3 alkyl, wherein the aryl may be substituted one or more with —COOH;
  • R 3 is hydrogen, halogen or straight or branched C 1-6 alkyl
  • n is an integer from 0 to 5;
  • n is an integer of 1-5.
  • R 1 is hydrogen, straight or branched carboxyC 1-3 alkyl, allyl or straight or branched phenylC 1-3 alkyl, wherein allyl and phenyl are halogen and straight or branched C 1-4, respectively One or more substituents selected from the group consisting of alkyl;
  • R 2 is hydrogen or straight or branched phenylC 1-3 alkyl, wherein the phenyl may be substituted one or more with —COOH;
  • R 3 is hydrogen, halogen or straight or branched C 1-4 alkyl
  • n 1 to 3;
  • n may be an integer from 1 to 3.
  • R 1 is hydrogen, carboxyC 1-2 alkyl, allyl or benzyl, wherein allyl and benzyl may each be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and C 1-2 alkyl;
  • R 2 is hydrogen or benzyl, said benzyl may be substituted one or more with —COOH;
  • R 3 is hydrogen, halogen or C 1-2 alkyl
  • n 1 or 2;
  • n can be an integer of 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, -CH 2 COOH, Or benzyl
  • R 2 is hydrogen, , or ego
  • R 3 is hydrogen or halogen
  • n 1 or 2;
  • n may be 1.
  • a substituent Means substituted at CH of phenyl and can be bonded, May be the same or different from each other.
  • Examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds:
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Sube Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlor
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and the excess acid may be distilled under reduced pressure, dried and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Chemical Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3).
  • R 1 , R 2 , R 3 , m And n is as defined in Formula 1 above;
  • X is halogen
  • Reaction Scheme 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by Formula 3, specifically, OH of the compound represented by Formula 2 and represented by Formula 3
  • the compound represented by Chemical Formula 1 is prepared by the reaction of the halogen of the compound.
  • Scheme 1 is not particularly limited as long as it is a condition that can form an ether by combining OH and commonly known halogen.
  • reaction was carried out by stirring in the presence of a base, but this is only an example, but is not limited thereto.
  • the base includes N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene ( Organic bases such as DBU), or inorganic bases such as cesium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, NaH, etc., which may be used alone or in combination, in equivalent or excess amounts. .
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • pyridine triethylamine
  • N, N-diisopropylethylamine 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • Organic bases such as DBU
  • inorganic bases such as cesium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, NaH, etc
  • Reaction solvents include lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol; Tetrahydrofuran (THF); Dioxane; Ether solvents including ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methylene chloride, dichloroethane, water, acetonizensulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, ethyl acetate, phenylacetate, phenylpropionate , Phenylbutyrate, cyclate, lactate, hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate,
  • any one selected from the group consisting of metabolic diseases, cardiovascular diseases, cancer and inflammation containing the compound represented by the formula (1), optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of phosphorus disease.
  • the disease which is any one selected from the group consisting of metabolic disease, cardiovascular disease, cancer and inflammation may be related to the activity of at least one receptor selected from the group consisting of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • the compound may activate one or more receptors selected from the group consisting of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • the metabolic diseases include obesity, diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease, hyperlipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, fatty liver, hyperuricemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome (Syndrome X), endothelial dysfunction and dyslipidemia It may be any one selected from the group consisting of.
  • the cardiovascular disease may be any one selected from the group consisting of arteriosclerosis, heart failure, myocardial infarction, hypertension, thrombosis, precoagulant state and atherosclerosis.
  • the cancer is kidney cancer, bladder cancer, liver cancer, thymic cancer, blood cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colon cancer, peritoneal metastases cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, lung cancer, osteosarcoma, fibrotic It may be any one selected from the group consisting of tumors and brain tumors.
  • Compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the ability to activate PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ (see Experimental Example 1), excellent tumor growth inhibitory effect (see Experimental Example 2).
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention is excellent in the ability to activate PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ -related diseases such as metabolic disease, cardiovascular disease, cancer or inflammation as a PPAR agonist It can be usefully used for prevention or treatment, and excellent in tumor growth inhibitory effect, and can be usefully used for the treatment of cancer.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and such solid form preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose) and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions.
  • the non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • compositions comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how to do it.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or suspension, which is an ampule or vial unit dosage form. It can be prepared by.
  • the compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • any one selected from the group consisting of metabolic diseases, cardiovascular diseases, cancer and inflammation containing the compound represented by the formula (1), optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient It provides a health functional food composition for the prevention or improvement of phosphorus disease.
  • the disease which is any one selected from the group consisting of metabolic disease, cardiovascular disease, cancer and inflammation may be related to the activity of at least one receptor selected from the group consisting of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • the compound may activate one or more receptors selected from the group consisting of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • the metabolic diseases include obesity, diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease, hyperlipidemia, hypertension, hyperinsulinemia, fatty liver, hyperuricemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, metabolic syndrome (Syndrome X), endothelial dysfunction and dyslipidemia It may be any one selected from the group consisting of.
  • the cardiovascular disease may be any one selected from the group consisting of arteriosclerosis, heart failure, myocardial infarction, hypertension, thrombosis, precoagulant state and atherosclerosis.
  • the cancer is kidney cancer, bladder cancer, liver cancer, thymic cancer, blood cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colon cancer, peritoneal metastases cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, lung cancer, osteosarcoma, fibrotic It may be any one selected from the group consisting of tumors and brain tumors.
  • Compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in the ability to activate PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , health for the prevention or improvement of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ -related diseases such as metabolic disease, cardiovascular disease, cancer or inflammation
  • the functional food composition may be added to health functional foods such as food and beverages.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be added to a food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of said natural carbohydrates is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be used in various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, such as flavoring agents, coloring agents and neutralizing agents (cheese, chocolate, etc.), pect Acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may contain a fruit flesh for the production of natural fruit juice and fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • metabolic disease cardiovascular system comprising the step of administering a pharmaceutical composition or health functional food composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition or health functional food composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a method for preventing or treating a disease which is any one selected from the group consisting of a relationship disease, cancer and inflammation.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of a disease which is any one selected from the group consisting of metabolic disease, cardiovascular disease, cancer and inflammation It provides a use of a pharmaceutical composition or nutraceutical composition containing a.
  • Step 1 Preparation of methyl 2- (5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetate
  • Methyl 2- (5-hydroxy-1H-indol-3-yl) acetate was dissolved in anhydrous MeCN (0.5 M), Cs 2 CO 3 (1.5 equiv.) Was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Cs 2 CO 3 1.5 equiv.
  • To the reaction mixture was added the compound (1.2 equiv.) Prepared in Preparation Example 1, and stirred until the reaction was completed. After this time, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Preparation of 2- (5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetic acid
  • Step 1 Preparation of Methyl 2- (6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetate
  • Methyl 2- (6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. Acetate was obtained.
  • Step 2 Preparation of 2- (6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of Methyl 2- (1-benzyl-5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetate
  • Step 2 Preparation of 2- (1-benzyl-5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of Methyl 2- (1-benzyl-6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetate
  • Step 2 Preparation of 2- (1-benzyl-6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-3-yl) acetic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of methyl 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Methyl 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. ) Methyl) benzoate was obtained.
  • Step 2 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of Methyl 2-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Step 2 Preparation of 2-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of methyl 3-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Methyl 3-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. ) Methyl) benzoate.
  • Step 2 Preparation of 3-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of methyl 3-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Methyl 3-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. ) Methyl) benzoate.
  • Step 2 Preparation of 3-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of methyl 4-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Methyl 4-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. ) Methyl) benzoate.
  • Step 2 Preparation of 4-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 Preparation of Methyl 4-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate
  • Methyl 4-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl was carried out in a similar manner to step 1 of Example 1 above. ) Methyl) benzoate.
  • Step 2 Preparation of 4-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 of methyl 2-((3-benzyl-5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate Produce
  • Step 2 2-((3-benzyl-5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid Produce
  • Step 1 of methyl 2-((3-benzyl-6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoate Produce
  • Step 2 2-((3-benzyl-6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -1 H -indol-1-yl) methyl) benzoic acid Produce
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 methyl 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1
  • Step 1 methyl 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1
  • Step 2 2-((5- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1 H Preparation of Indo-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Step 1 methyl 2-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1
  • Step 1 methyl 2-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1
  • Step 2 2-((6- (2-((2,4-dichlorophenyl) amino) -2-oxoethoxy) -3- (3-methylbut-2-en-1-yl) -1 H Preparation of Indo-1-yl) methyl) benzoic acid
  • a target compound was obtained by performing a method similar to Step 2 of Example 1, above.
  • Renal cells CV-1 cells were cultured in DMEM medium containing 10% calf serum (FBS) at 5% carbon dioxide, 37 ° C., and 1.5 ⁇ 10 5 cells per well were inoculated into 48 well plates for use in this experiment. And incubated for 24 hours.
  • the plasmid DNAs of reporter DNA (tk-PPREx3-luc), PPAR ⁇ (pCMX-mPPARa), PPAR ⁇ (pCMX-mPPARd), and PPAR ⁇ (pCMX-mPPARg) with luciferase activity were converted into Lipofectamine LTX reagent and PLUS reagent. Transformed at 37 ° C. for 6 hours.
  • the ⁇ -galactosidase plasmid was transformed together. After diluting the above example compound prepared at 30 ⁇ M concentration with DMSO as a solvent to a concentration of 0.001, 0.01, 0.1, 1 and 10 ⁇ M using a culture solution, and incubated for 400 hours by treating 400 ⁇ L in a cell culture system, The culture was removed and 50 ⁇ L of lysis buffer was added to lyse the cells while shaking for 20 minutes. 20 ⁇ L of cell lysate and 50 ⁇ L of luciferase assay reagent were added, and the luminescence value was measured using a luminometer.
  • Luciferase activity in the cell lysis was measured using a luciferase assay system (Promega Corp., Madison, Wis.), And ⁇ -galactosidase activity was measured by absorbance at 410 nm using an ELISA plate reader. . The data are shown as relative luciferase activity divided by ⁇ -galactosidase activity.
  • As a negative control 0.1% DMSO was used.
  • As a positive control 1 ⁇ M of PPAR ⁇ agonist GW7647, 1 ⁇ M of PPAR ⁇ agonist rosiglitazone, and 0.1 ⁇ M of PPAR ⁇ agonist GW0742 were used, respectively.
  • Experimental results were expressed as a% Max value expressed relative to the value of the sample relative to the maximum value of the positive control, which is shown in Table 2 below. The% Max value is a value calculated by Equation 1 below.
  • % Max 100 ⁇ (sample activity-negative control activity) / (positive control activity-negative control activity)
  • Example compounds according to the present invention can be seen to activate PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • the compounds of Examples 4 and 11 exhibited a% Max value of 50 or more with respect to PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , confirming excellent activation of PPAR ⁇ and PPAR ⁇ .
  • a nude mouse xenograft animal model of human-derived colorectal cancer cell line (HT 29) was prepared, and repeated oral administration of the compound of Example 5 and rosiglitazone, which is well known to bind PPAR as a comparative example, showed anticancer efficacy. Evaluated.
  • the specific experimental method is as follows.
  • the human-derived colon cancer cell line HT-29 colon cancer cell line
  • the experimental animal model used SPF BALB / C strain and nude female mice from Nara Biotech Co., which was 4 weeks old at the time of acquisition, 5 weeks old at the time of cancer cell transplantation, and 6 weeks old at the start of drug administration. It was five weeks old.
  • SPF BALB / C strain and nude female mice from Nara Biotech Co., which was 4 weeks old at the time of acquisition, 5 weeks old at the time of cancer cell transplantation, and 6 weeks old at the start of drug administration. It was five weeks old.
  • the experimental cell model was prepared by injecting the adjusted cell culture medium subcutaneously between the scapula and the chest wall at 0.3 ml (9 ⁇ 10 6 cells / mouse) per mouse.
  • Example 5 Dimethylacetamide (DMAC) corresponding to 10% of the total input solvent volume was added to a sample of the compound and rosiglitazone, and a stock solution was prepared. Tween 80 corresponding to 10% of the input solvent volume was added and vortexed. Finally, 80% of distilled water for injection was added and vortexed to prepare a final concentration of 30 mg / ml. The prepared materials were completely orally administered orally repeated daily for 14 times, 0.2 ml (10 ml / kg) per 20 g of mice (days 0-13).
  • DMAC Dimethylacetamide
  • the average tumor size of each group reached 52.9 mm 3 , and measured three directions using the vernier caliper for each of the seven individuals until the 14th day, and then the length ⁇ width ⁇ height / Calculated by the formula 2, the tumor volume (tumor volume) was measured, the tumor weight was also measured and the results are shown in Table 5 and Figures 2-4. In addition, the inhibition rate was calculated and shown in Table 6.
  • ⁇ t Vt-Vo, Vt (measured tumor size), Vo (first tumor size)
  • Example 5 and Figure 2-4 it was confirmed that the tumor size and weight decrease in Example 5 and rosiglitazone administration group compared to the solvent control (vehicle). Specifically, at the last day, the Example compound showed a tumor size reduction effect of 51.4% (p ⁇ 0.05) and rosiglitazone 27.3% (p ⁇ 0.05), and the Example 5 compound of the present invention was about 2 times greater than rosiglitazone. Excellent effect. In addition, at the last day, the Example compound showed a tumor weight reduction effect of 40.8% (p ⁇ 0.05) and rosiglitazone of 12.3% (p ⁇ 0.05), and the Example 5 compound of the present invention was about 3.3 times better than rosiglitazone. Effect. From this, it can be seen that the compound of the present invention is excellent in tumor growth inhibitory effect.
  • the substituted indole derivatives according to the present invention have excellent ability to activate PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ -related diseases such as metabolic disease, cardiovascular disease, cancer or inflammation as PPAR agonists or It can be usefully used for the treatment and excellent tumor growth inhibitory effect, it can be useful for the treatment of cancer.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • an injection was prepared by containing the above components in the contents shown.
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixture is a composition suitable for a relatively healthy food in a preferred embodiment, but may be arbitrarily modified by the blending ratio, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • the granules may be prepared and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • composition ratio is mixed with a component suitable for a preferred beverage in a preferred embodiment, the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • Substituted indole derivatives according to the present invention as a PPAR agonist can be usefully used to prevent or treat PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ -related diseases such as metabolic disease, cardiovascular disease, cancer or inflammation, and can be useful for the treatment of cancer. Can be.

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Abstract

치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 치환된 인돌 유도체는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있고, 종양성장 억제효과가 우수한 바, 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)는 핵 수용체 수퍼패밀리(nuclear receptor superfamily)에 속하는 전사 인자이다. PPAR-α, -γ 및 -δ(β)로 지정된 세 가지 아형의 PPAR이 있으며, 각각 특징적인 조직 분포를 보이며 지질 대사 및 에너지 균형의 유지에 중요한 역할을 한다.
PPARs는 포도당과 지질 대사 및 에너지 항상성을 조절하는 여러 유전자의 조절에 결정적인 역할을 하며, 구체적으로, 리간드와 결합하여 활성화된 PPAR는 레티노이드 엑스 수용체(RXR)와 결합하여 이형결합체(heterodimer)를 구성하고 PPAR 응답 유전자서열(PPRE)에 결합함으로써 지질대사 및 항상성 유지에 관여하는 표적유전자들의 발현을 조절한다. PPAR 응답 유전자서열(PPRE)은 acyl-CoA 산화효소(AOX), 간 내 지방산 결합단백 (L-FABP), 아포지질단백 C-III(apo C-III) 또는 지질단백 리파아제(LPL)와 같이 지질이나 지단백의 대사와 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 프로모터 부위에서 확인된 바 있으며, 이는 PPAR이 지방 생성 및 지질 항상성 유지에 중추적으로 작용함을 암시한다.
따라서 PPAR은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)과 제2형 당뇨병 치료효과, 지질항상성 유지 등을 목적으로 하는 치료제 개발의 중요한 타겟이다. 한편, PPAR은 항염증 인자들의 유리 및 염증관련 유전자들의 발현을 조절함으로써 항염증작용을 발휘하여 항암, 항염증제 개발의 타겟이기도 하다.
PPARα는 주로 간이나 신장 등에서 발현되어 지방산의 산화와 에너지 항상성과 관련된 유전자를 조절하는 역할을 한다. PPARα 활성화는 1)지방산의 이화를 증가시켜 중성지방 생합성을 감소시키고, 2)표적장기에서 직접적으로 지질단백리파아제의 발현을 증가시키고, 3)저밀도 지질단백(LDL)저해제인 아포지질단백 C-III 발현을 감소시킴으로써 최종적으로 혈중 중성지방농도를 낮추고, 혈청 중 저밀도 지질단백농도를 감소시킨다. 또한, PPARα 리간드는 간에서 아포지질단백 A-I, A-II의 합성을 증가시킴으로써 혈청 고밀도 지질단백 농도를 증가시킨다. 고지질증 치료제인 피브레이트 계열 약물은 잘 알려진 PPARα 효능제이다. 그러나 일부 PPARα 효능제의 경우, 설치류의 간에서 퍼옥시좀 증식(peroxisome proliferation)으로 인한 발암성이 보고되기도 하였다.
PPARγ는 주로 지방세포에서 발현하고, 지방세포의 분화와 형성, 당대사, 인슐린감수성 및 지질의 저장에 있어서 핵심적인 역할을 수행한다. 현재 제2형 당뇨병 치료제로서 판매되고 있는 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물은 대표적인 PPARγ 효능제로서 로시글리타존(Avandia, Glaxo-Smith Kline)과 피오글리타존(Actos, Takeda)이 이에 속한다. 그러나 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물의 부작용으로 지방세포 분화에 따른 체중증가, PPARγ 활성화에 따른 체액저류, 골절 증가, 울혈성심부전, 심근경색 등이 있으며, 특히 심혈관질환자에의 투여는 금기시되고 있다.
PPARδ는 생체 내 대부분의 조직에서 다양하게 발현되며 선택적인 리간드가 알려지지 않아서 발견 후 10여 년 동안 그 역할이 잘 밝혀지지 않았다. 그러나 최근 PPARδ에 대한 유전자 수준의 연구 및 선택적인 리간드의 도출로 지방산의 산화와 글루코오스를 조절하고 인슐린 민감성과 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 역할이 보고되면서 대사성 질환 치료제 개발을 위한 가능성이 높은 타겟으로 인식되고 있다. PPARδ 효능제는 이상지질혈증(dyslipidemia), 비만 및 인슐린 저항성을 개선하는데 활용될 수 있다.
현재, PPARα 또는 PPARγ 작용물질은 각각 지질대사 개선 및 인슐린 민감성의 향상을 통한 고지혈증 및 당뇨치료제로 피브레이트 계열 및 티아졸리딘디온 계열 약물이 개발되어 사용되고 있으나, 최근 확인된 각종 부작용으로 인해 PPARα/γ 이중효능제, PPARγ/δ 이중효능제, PPARγ 활성조절제, PPARγ 부분효능제 및 PPARδ 효능제 개발이 해결방안으로서 모색되고 있다.
이 중, PPARα/γ 이중효능제는 티아졸리딘디온 계열의 PPARγ 효능제에서 나타나는 체중증가의 부작용을 해결할 수 있는 좋은 대안으로 검토되었다. 대표적인 화합물군으로 글리타잘(glitazar)계열의 라가글리타잘(ragaglitazar), 테사글리타잘(tesaglitazar), 파르글리타잘(farglitazar) 등이 있으며, 이들은 당뇨치료제로 연구 개발이 진행되었다. 그러나 임상 2상, 3상에 진입한 글리타잘 계열 화합물에서 지질/당대사의 개선을 통한 당뇨병치료 및 대사성증후군 개선 효과는 우수하나 설치류에서의 발암성, 골수조직으로의 지방질침윤, 백혈구감소 등의 부작용이 보고되었다. 최근 효능 및 독성에 대한 고려에서 우수한 양상을 보였던 아스트라제네카의 갈리다(테사글리타잘)도 3상 시험 과정에서 신장기능 손상의 부작용이 발견되어 개발이 중단되었다. 이와 같이 PPARα/γ에 대해 이중효능제로 작용하는 글리타잘 계열의 부작용은 구조의 특이성에 기반한 것일 수 있다는 제안과 함께 다양한 구조의 화합물에 대해 약물후보물질로서의 가능성이 검토되고 있다.
본 발명의 일 목적은 치환된 인돌 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 인돌 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 PPAR 수용체의 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 치환된 인돌 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 PPAR 수용체의 활성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000001
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 카복시C1-6알킬, 알릴 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 알릴 및 아릴은 각각 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 아릴은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
m은 0 내지 5의 정수이고; 및
n은 1 내지 5의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000002
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및 X는 할로겐이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 치환된 인돌 유도체는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있고, 종양성장 억제효과가 우수한 바, 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험예 2에서 평가한 마우스 체중변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 2에서 평가한 마우스의 종양크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 2에서 평가한 마우스의 종양무게 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 2에서 확인한 마우스의 종양 사진을 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 카복시C1-6알킬, 알릴 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 알릴 및 아릴은 각각 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 아릴은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
m은 0 내지 5의 정수이고; 및
n은 1 내지 5의 정수이다.
상기 R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 카복시C1-3알킬, 알릴 또는 직쇄 또는 분지쇄의 페닐C1-3알킬이고, 상기 알릴 및 페닐은 각각 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 페닐C1-3알킬이고, 상기 페닐은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고;
m은 1 내지 3의 정수이고; 및
n은 1 내지 3의 정수일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 카복시C1-2알킬, 알릴 또는 벤질이고, 상기 알릴 및 벤질은 각각 할로겐 및 C1-2알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 벤질이고, 상기 벤질은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고;
m은 1 또는 2의 정수이고; 및
n은 1 또는 2의 정수일 수 있다.
또한, R1은 수소, -CH2COOH,
Figure PCTKR2019011000-appb-I000004
또는 벤질이고;
R2는 수소,
Figure PCTKR2019011000-appb-I000005
,
Figure PCTKR2019011000-appb-I000006
또는
Figure PCTKR2019011000-appb-I000007
이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
m은 1 또는 2의 정수이고; 및
n은 1일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 치환기
Figure PCTKR2019011000-appb-I000008
은 페닐의 CH에 치환되어 결합될 수 있음을 의미하고, 각 위치에 결합된
Figure PCTKR2019011000-appb-I000009
는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
<2> 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
<3> 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
<4> 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
<5> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<6> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<7> 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<8> 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<9> 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<10> 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<11> 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<12> 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<13> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
<14> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000010
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
X는 할로겐이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 OH와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 할로겐이 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 반응식 1은 통상적으로 알려진 할로겐과 OH를 결합시켜 에테르(ether)를 형성할 수 있는 조건이라면 특히 한정되지 않는다.
본 발명에서는 염기 존재하에 교반시켜 반응시켰으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염기로는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기 또는 세슘카보네이트, 포타슘카보네이트, 수산화포타슘, 수산화리튬, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 수산화소듐, NaH 등의 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
반응 용매는 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 아세토나이트릴 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체의 활성과 관련된 것일 수 있다.
또한, 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체를 활성화시킬 수 있다.
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state) 및 아테롬성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하고(실험예 1 참조), 종양성장 억제효과가 우수하다(실험예 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있고, 종양성장 억제효과가 우수한 바, 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체의 활성과 관련된 것일 수 있다.
또한, 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체를 활성화시킬 수 있다.
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state) 및 아테롬성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-클로로- N -(2,4-디클로로페닐)아세트아마이드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000011
트리클로로아민 (1.1 equiv.)을 2,4-클로로아닐린의 CH2Cl2 (0.5 M)에 첨가하고, 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 온도를 유지하면서 클로로아세틸 클로라이드 (1.2 equiv.)를 적하첨가하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세번 세척하였다. 이후, 소금물(brine) 및 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축하엿다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane:EtOAc (5:1))를 사용하여 정제하여 정량적인 수율로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ164.0, 132.5, 130.2, 129.1, 128.1, 124.1, 122.0, 43.2.
<실시예 1> 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000012
단계 1: 메틸 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
메틸 2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세테이트를 무수 MeCN (0.5 M)에 용해시키고, Cs2CO3 (1.5 equiv.)를 첨가하여 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 상기 제조예 1에서 제조한 화합물 (1.2 equiv.)을 첨가하고, 반응이 종료될 때 까지 교반시켰다. 이 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 소금물(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하여 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-hexane 및 EtOAc)를 사용하여 정제하여 메틸 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 167.2, 151.7, 132.9, 132.3, 129.6, 129.0, 128.1, 127.9, 124.6, 123.9, 122.1, 112.7, 112.5, 108.7, 103.1, 68.9, 52.2, 31.3.
단계 2: 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물의 THF/MeOH/H2O (1 M, 2:1:1 v/v/v)에 LiOH·H2O (1.5 equiv.)를 첨가하고 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 1N HCl 용액으로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 소금물(brine)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하여 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CHCl3 및 MeOH)를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.71 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 391.0263 [M-H]- (calcd for C18H13Cl2N2O4 = 391.0258).
<실시예 2> 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000013
단계 1: 메틸 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.7, 167.0, 153.8, 136.6, 132.7, 129.6, 129.0, 128.0, 123.8, 123.02, 122.97, 122.0, 120.1, 110.0, 108.5, 96.3, 68.4, 52.2, 31.2.
단계 2: 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 391.0256 [M-H]- (calcd for C18H13Cl2N2O4 = 391.0258).
<실시예 3> 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000014
단계 1: 메틸 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.74 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 167.2, 151.6, 137.3, 132.9, 132.8, 129.5, 128.98, 128.95, 128.6, 128.5, 128.1, 127.9, 126.9, 123.8, 122.1, 112.4, 111.2, 107.4, 103.4, 68.9, 52.2, 50.5, 31.2.
단계 2: 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 481.0724 [M-H]- (calcd for C25H19Cl2N2O4 = 481.0727).
<실시예 4> 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000015
단계 1: 메틸 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 166.9, 153.8, 137.0, 132.8, 129.6, 129.0, 128.0, 127.9, 127.2, 126.9, 123.9, 123.8, 122.1, 120.5, 109.6, 107.8, 95.3, 68.5, 52.2, 50.3, 31.2.
단계 2: 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.74 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 481.0726 [M-H]- (calcd for C25H19Cl2N2O4 = 481.0727).
<실시예 5> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000016
단계 1: 메틸 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 151.6, 140.1, 133.1, 132.9, 132.7, 131.2, 130.1, 129.1, 129.0, 128.1, 127.8, 127.4, 127.1, 123.8, 122.1, 121.0, 112.2, 111.0, 104.9, 101.8, 95.9, 68.9, 52.4, 49.0.
단계 2: 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.66 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0549 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 6> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000017
단계 1: 메틸 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 153.6, 139.8, 136.9, 133.0, 132.8, 131.2, 129.5, 128.9, 128.7, 128.0, 127.8, 127.4, 127.0, 124.4, 123.8, 122.2, 122.0, 109.9, 102.0, 95.2, 68.5, 52.4, 48.8.
단계 2: 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.63 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0550 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 7> 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000018
단계 1: 메틸 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 151.5, 137.8, 132.7, 132.3, 131.1, 130.7, 129.4, 129.3, 129.2, 128.99 128.95, 128.8, 127.92, 127.88, 123.6, 121.9, 112.0, 110.7, 104.9, 101.8, 68.7, 52.2, 50.1.
단계 2: 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0558 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 8> 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000019
단계 1: 메틸 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 153.6, 137.6, 136.6, 132.7, 131.2, 130.9, 129.5, 129.10, 129.09, 128.9, 128.2, 128.03, 127.99, 124.5, 123.7, 122.3, 122.0, 109.8, 102.2, 95.1, 68.5, 52.3, 50.0.
단계 2: 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.63 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0557 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 9> 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000020
단계 1: 메틸 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 151.7, 142.6, 132.9, 132.5, 130.3, 129.8, 129.7, 129.5, 129.3, 129.0, 128.1, 126.6, 123.8, 122.1, 120.0, 112.3, 110.9, 105.1, 102.0, 68.8, 52.3, 50.3.
단계 2: 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.68 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0545 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 10> 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000021
단계 1: 메틸 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 153.7, 142.3, 136.7, 132.7, 130.3, 129.8, 129.6, 128.9, 128.3, 128.0, 126.6, 124.5, 123.7, 122.3, 122.0, 109.9, 102.3, 95.0, 68.5, 52.3, 50.1.
단계 2: 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.64 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 467.0549 [M-H]- (calcd for C24H17Cl2N2O4 = 467.0571).
<실시예 11> 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000022
단계 1: 메틸 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 7H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.5, 167.2, 151.3, 141.0, 140.3, 133.3, 133.0, 132.9, 131.1, 129.5, 129.0, 128.7, 128.52, 128.48, 128.42, 128.0, 127.8, 127.3, 127.0, 126.1, 123.8, 122.1, 114.9, 112.1, 111.0, 103.6, 68.9, 52.3, 48.8, 31.7.
단계 2: 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
＊276상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.19 (m, 6H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.03 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 557.1010 [M-H]- (calcd for C31H23Cl2N2O4 = 557.1040).
<실시예 12> 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000023
단계 1: 메틸 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 7H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.5, 166.9, 153.8, 141.2, 140.0, 137.5, 133.0, 132.8, 131.2, 129.6, 129.0, 128.8, 128.5, 128.0, 127.9, 127.4, 127.04, 126.95, 126.1, 124.0, 123.8, 122.1, 120.7, 115.4, 109.3, 95.3, 68.6, 52.4, 48.7, 31.7.
단계 2: 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.43 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.99 (s, 2H); HRMS(ESI): m/z 557.1010 [M-H]- (calcd for C31H23Cl2N2O4 = 557.1040).
<실시예 13> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000024
단계 1: 메틸 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
＊2931H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)
Figure PCTKR2019011000-appb-I000025
167.4, 166.9, 153.7, 140.1, 137.4, 132.9, 132.7, 132.1, 131.1, 129.4, 128.9, 127.9, 127.7, 127.2, 126.9, 125.7, 123.9, 123.7, 122.9, 122.0, 120.4, 115.7, 108.9, 95.2, 68.5, 52.2, 48.5, 25.7, 24.1, 17.8.
단계 2: 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J =5.6, 3.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.25 (3H, m), 6.88-6.85 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 5.6, 3.2 Hz), 5.70 (2H, s), 5.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.77 (3H, s), 1.76 (3H, s); HRMS(ESI): m/z 535.1178 [M-H]- (calcd for C29H25Cl2N2O4 = 535.1197).
<실시예 14> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
Figure PCTKR2019011000-appb-I000026
단계 1: 메틸 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 메틸 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸) 벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 6.1, 4.1 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 167.2, 151.1, 140.4, 133.2, 132.9, 132.8, 132.2, 131.0, 129.4, 128.9, 128.4, 127.9, 127.7, 127.3, 127.2, 127.0, 123.7, 122.8, 122.0, 115.2, 111.9, 110.8, 103.4, 68.9, 52.2, 48.6, 25.7, 24.1, 17.9.
단계 2: 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드의 제조
상기 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08-8.05 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31-7.26 (3H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.52-6.49 (1H, m), 5.71 (2H, s), 5.44 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 3.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, s), 1.77 (3H, s); HRMS(ESI): m/z 535.1177 [M-H]- (calcd for C29H25Cl2N2O4 = 535.1197).
상기 실시예 1 내지 15의 화학구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000027
<실험예 1> 화학식 1로 표시되는 화합물의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 활성화 능력 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 PPAR에 대한 활성화를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
신장세포 CV-1 세포를 5% 이산화탄소, 37 ℃ 조건에서 10% 송아지 혈청 (FBS)을 포함한 DMEM 배양액으로 배양하였으며, 본 실험에 사용하기 위해 48 웰 플레이트에 웰 당 1.5×105개의 세포를 접종하고 24시간 동안 배양하였다. 루시퍼라제(luciferase) 활성을 가진 리포터 DNA(tk-PPREx3-luc)와 PPARα(pCMX-mPPARa), PPARδ(pCMX-mPPARd), PPARγ(pCMX-mPPARg) 각각의 플라스미드 DNA를 Lipofectamine LTX 시약 및 PLUS 시약을 이용하여 37 ℃에서 6 시간 동안 형질전환하였다. 상기 형질 전환율을 정규화(nomalization)하기 위하여, β-갈락토시데이즈(β-galactosidase) 플라스미드를 같이 형질전환하였다. DMSO를 용매로 30 μM 농도로 제조한 상기 실시예 화합물을 배양액을 이용하여 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 농도로 희석하여 세포배양계에 400 μL씩 처리하여 40시간 동안 배양한 후, 배양액을 제거하고, 세포용해 완충액 50 μL를 가하여 20분 동안 진탕하면서 세포를 용해시켰다. 세포용해액 20 μL와 루시퍼레이즈 에세이시약 50 μL를 가하여 발광값을 발광계(luminometer)를 이용하여 측정하였다. 상기 세포용해에서 루시퍼레이즈의 활성은 루시퍼레이즈 assay system(Promega Corp., Madison, WI)을 사용하여 측정하였고, β-갈락토시데이즈의 활성은 ELISA plate reader를 사용하여 410nm에서의 흡광도로 측정하였다. 상기 데이터는 β-갈락토시데이즈 활성으로 나눈 상대적인 루시퍼레이즈 활성으로 나타내었다. 음성대조군으로는 0.1% DMSO를 사용하였으며, 양성대조군으로 PPARα 효능제 GW7647를 1 μM, PPARγ 효능제 로지글리타존(rosiglitazone)을 1 μM, PPARδ 효능제 GW0742를 0.1 μM씩 각각 사용하였다. 실험결과는 양성대조군의 최대값에 대한 시료의 값을 상대적으로 표현한 % Max 값으로 표시하였으며, 이를 하기 표 2에 나타내었다. 상기 % Max 값은 하기 수학식 1에 의해 계산된 값이다.
[수학식 1]
% Max = 100×(시료활성-음성대조군활성)/(양성대조군활성-음성대조군활성)
[표 2]
Figure PCTKR2019011000-appb-I000028
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 것을 알 수 있다.
구체적으로, 실시예 4 및 11의 화합물은 PPARγ 및 PPARδ에 대하여 50이상의 % Max 값을 나타내어, PPARγ 및 PPARδ를 우수하게 활성화 시키는 것을 확인하였다.
실시예 5, 6 및 8의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 전체에 대하여 50이상의 % Max 값을 나타내어, PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 모두 우수하게 활성화 시키는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 화학식 1로 표시되는 화합물의 함암효과 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 함암효과를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 인체유래 대장암세포주(HT 29)의 nude mouse 이종 이식 동물모델 제작하여, 실시예 5의 화합물 및 비교예로서 PPAR에 결합하여 약효를 나타내는 것으로 잘 알려진 rosiglitazone을 반복 경구 투여하여 항암 약효를 평가하였다. 구체적인 실험방법은 하기와 같다.
<실험방법>
먼저, 인체유래 대장암 세포주 HT-29(colon cancer cell line)을 사용하였다. 액체 질소 속에서 냉동보관 중이던 암세포를 해동한 후 CO2 incubator(Forma, USA)내에서 온도 37 ℃와 CO2 농도 5%로 맞춰서 배양하였다. 실험동물모델은 특정병원체 부재(SPF)BALB/C 계통 및 암컷 누드 마우스를 Nara Biotech Co.에서 공급받아 사용하였으며, 입수시 주령은 4 주령, 암세포 이식시 주령은 5 주령, 약물투여 개시시 주령은 5 주령이었다. 최종일에 모든 암세포를 수거하여 계수하고 serum free media 를 이용하여 세포 농도를 3×107 cells/ml로 조절 하였다. 조절된 세포 배양액을 마우스당 0.3 ml(9×106 cells/mouse)씩 우측의 견갑부와 흉벽 사이의 액와부위 피하에 주입하여 실험동물 모델을 제작하였다.
실시예 5 화합물 및 rosiglitazone의 시료에 총 투입용매 volume 의 10%에 해당하는 DMAC(Dimethylacetamide)을 넣어 stock solution을 조제한 뒤 하루 분씩 튜브에 분주 하여 냉동보관 후, 투여당일 튜브 한 개를 꺼내 녹인 다음 총 투입 용매 volume 의 10% 에 해당하는 tween80을 넣고 vortex하였으며, 마지막으로 80% 에 해당하는 주사용 증류수 넣고 vortex하여 최종 30 mg/ml 농도로 조제하였다. 조제된 물질들은 완전히 녹은 상태로 마우스 20 g당 0.2 ml(10 ml/kg)씩 총 14회 매일 반복 경구투여 하였다(days 0-13).
<통계학적 검사 방법>
통계분석은 GraphPad Software사의 GraphPad Prism software를 이용하여 분석하였다. 날짜에 따른 체중 및 종양부피 변화의 경우 two-way ANOVA 후 Bonferroni multiple comparison test를 사용하여 분석하였고, 최종일 종양 무게는 one-way ANOVA 후 Dunnett's multiple comparison test를 사용하여 분석하였다.
2-1. 일반증상 및 체중 변화 측정
HT29 세포 이식 nude mouse에 실시예 5 화합물 및 rosiglitazone을 30 mg/kg 용량으로 반복 경구 투여 시, 독성 정도를 알아보기 위해 투여기간 동안 동물의 일반증상 및 체중 관찰 하였다. 그 결과를 표 3 및 4, 도 1에 나타내었다.
[표 3]
마우스의 일반증상
Figure PCTKR2019011000-appb-I000029
Vehicle: DMAC 10% + Tween80 10% + D.W 80% 투여군
[표 4]
날짜별 마우스의 체중 변화(%)
Figure PCTKR2019011000-appb-I000030
Vehicle: DMAC 10% + Tween80 10% + D.W 80% 투여군
표 3 및 4, 도 1에 나타난 바와 같이, 모든 투여군에서 시험기간 동안 특이한 일반증상 및 통계적으로 유의한 체중 감소는 관찰되지 않았다. 이로부터, 본 발명의 화합물은 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
2-2. 종양크기 변화 평가
암세포 이식 후 군별평균 종양 크기가 52.9 mm3 도달 시부터, 14 일째까지 총 7회 개체별로 vernier caliper를 이용하여 3 방향을 측정한 후, 가로(length)×세로(width)×높이(height)/2의 계산식으로 계산하여, 종양크기(tumor volume)를 측정하였으며, 종양무게도 측정하여 그 결과를 표 5 및 도 2-4에 나타내었다. 또한 저해율을 계산하여 표 6에 나타내었다.
[표 5]
종양크기 변화 및 최종일 종양무게
Figure PCTKR2019011000-appb-I000031
*: p<0.05 (vs Vehicle)
a: △t=Vt-Vo, Vt(측정된 종양 크기), Vo(최초 종양 크기)
[표 6]
종양 부피 및 무게 증가 저해율
Figure PCTKR2019011000-appb-I000032
b: 저해율 (%, vs Vehicle)
표 5-6 및 도 2-4에 나타난 바와 같이, 용매대조군(vehicle)과 비교하여 실시예 5 및 rosiglitazone 투여군에서 종양 크기 및 무게가 줄어드는 것을 확인하였다. 구체적으로, 최종일 시점에, 실시예 화합물이 51.4%(p<0.05), rosiglitazone이 27.3%(p<0.05)의 종양크기 감소 효과를 나타내었으며, 본 발명의 실시예 5 화합물이 rosiglitazone보다 약 2배 우수한 효과를 나타낸다. 또한, 최종일 시점에, 실시예 화합물이 40.8%(p<0.05), rosiglitazone이 12.3%(p<0.05)의 종양무게 감소 효과를 나타내었으며, 본 발명의 실시예 5 화합물이 rosiglitazone보다 약 3.3배 우수한 효과를 나타낸다. 이로부터, 본원 발명의 화합물은 종양성장 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 치환된 인돌 유도체는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있고, 종양성장 억제효과가 우수한 바, 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
100 ㎎
옥수수전분
100 ㎎
유당
100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
100 ㎎
옥수수전분
100 ㎎
유당
100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트
70mg
비타민 E
1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2
0.15mg
비타민 B6
0.5mg
비타민 B12
0.2mg
비타민 C
10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드
1.7mg
엽산
50mg
판토텐산 칼슘
0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철
1.75mg
산화아연
0.82mg
탄산마그네슘
25.3mg
제1인산칼륨
15mg
제2인산칼슘
55mg
구연산칼륨
90mg
탄산칼슘
100mg
염화마그네슘
24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
500ng
구연산 1000mg
올리고당
100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체
900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명에 따른 치환된 인돌 유도체는 PPAR 효능제로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 또는 염증등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있고, 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000033
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 카복시C1-6알킬, 알릴 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 알릴 및 아릴은 각각 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C6-10아릴C1-3알킬이고, 상기 아릴은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고;
    m은 0 내지 5의 정수이고; 및
    n은 1 내지 5의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 카복시C1-3알킬, 알릴 또는 직쇄 또는 분지쇄의 페닐C1-3알킬이고, 상기 알릴 및 페닐은 각각 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 페닐C1-3알킬이고, 상기 페닐은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고; 및
    n은 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 카복시C1-2알킬, 알릴 또는 벤질이고, 상기 알릴 및 벤질은 각각 할로겐 및 C1-2알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 벤질이고, 상기 벤질은 -COOH로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-2알킬이고;
    m은 1 또는 2의 정수이고; 및
    n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, -CH2COOH,
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000034
    또는 벤질이고;
    R2는 수소,
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000035
    ,
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000036
    또는
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000037
    이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    m은 1 또는 2의 정수이고; 및
    n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> 2-(5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    <2> 2-(6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    <3> 2-(1-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    <4> 2-(1-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    <5> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <6> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <7> 3-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <8> 3-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <9> 4-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <10> 4-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <11> 2-((3-벤질-5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <12> 2-((3-벤질-6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드;
    <13> 2-((5-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드; 및
    <14> 2-((6-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조익 애시드.
  6. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2019011000-appb-I000038
    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, m 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
    X는 할로겐이다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체를 활성화 시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 수용체의 활성과 관련된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state) 및 아테롬성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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