WO2021256861A1 - 신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2021256861A1
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ulcer
methoxy
gastric
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윤홍철
박준태
이정우
안경미
임아랑
전우진
허재호
홍창희
박정은
손태익
홍다해
김정호
신재의
유영란
장민환
제인규
강수연
송윤성
이주연
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • PPIs Proton pump inhibitors
  • omeprazole which inhibit gastric acid secretion
  • existing PPIs are accompanied by problems in terms of effectiveness and side effects. Specifically, since existing PPIs are unstable under acidic conditions, they are often formulated as enteric agents. in need. In addition, the existing PPI exhibits variation in therapeutic effect due to metabolic enzyme polymorphism and drug interaction with drugs such as diazepam, so improvement is desired.
  • PPI is a prodrug activated by gastric acid and acts only on the active proton pump, the maximum drug expression time is delayed, the effect of suppressing acid secretion at night is poor, and it has disadvantages such as having to take it before meals. exist.
  • PPI is mainly metabolized through the CYP2C19 enzyme, and there is a large difference in efficacy between individuals due to the genetic polymorphism of the CYP2C19 enzyme.
  • a potassium-competitive gastric acid secretion inhibitor (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB) is attracting attention.
  • Potassium competitive gastric acid secretion inhibitor strongly and rapidly inhibits gastric acid secretion by reversibly and competitively binding with K + ions to proton pump (H + /K + -ATPase), an enzyme involved in the final stage of gastric acid secretion in parietal cells.
  • P-CAB formulations show strong inhibition of the normal acidity (pH 1-3) in the stomach compared to the PPI formulations.
  • P-CAB preparations are mainly metabolized through the CYP3A4 enzyme, the difference in efficacy between individuals is relatively small, and concerns about interactions with drugs metabolized by the CYP2C19 enzyme are relatively low.
  • vonoprazan induces severe hypergastrinemia compared to the existing PPI drug lansoprazole.
  • hypergastrinemia can include enterochromaffin-like (ECL)-cell hyperplasia; parietal cell hyperplasia; fundic gland polyp; It can cause problems such as bone loss, damaged bone quality, and fractures.
  • ECL enterochromaffin-like
  • Verietal cell hyperplasia parietal cell hyperplasia
  • fundic gland polyp It can cause problems such as bone loss, damaged bone quality, and fractures.
  • vonoprazan is associated with the development of gastric neuroendocrine tumors in carcinogenicity studies in mice and rats.
  • discontinuation of administration of P-CAB or PPI-based drugs such as vonoprazan restores excess gastric acid and causes indigestion, so despite the above problems, drug administration cannot be easily stopped.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • bonoprazan aggravates the damage to the small intestine caused by various types of NSAIDs.
  • NSAID-induced gastrointestinal damage includes edema, erythema, submucosal hemorrhage, erosion, and ulceration. From this point of view, clinically, in the case of vonoprazan, there may be significant limitations in combination with NSAID drugs.
  • a local irritant effect occurs due to ion-trap and mitochondrial damage, and systemically due to the decrease in prostaglandin and NO (nitric oxide).
  • NO nitric oxide
  • damage to vascular endothelial cells causes microcirculation disorders, making the gastrointestinal mucosa very vulnerable to damage and interfering with the mucosal damage recovery mechanism. Due to the combined action of these mechanisms, damage to the mucous membrane of the gastrointestinal tract, ie, gastric ulcer, enteropathy, etc. may occur or be severe.
  • H. pylori is known as one of the main causes of gastrointestinal diseases such as chronic gastritis and peptic ulcer and gastric cancer.
  • gastrointestinal diseases such as chronic gastritis and peptic ulcer and gastric cancer.
  • H. pylori is related to digestive diseases, and the importance of antibacterial treatment agents is increasing day by day.
  • antibacterial treatment of Helicobacter pylori reduces the occurrence of bleeding in peptic ulcer.
  • patients take clarithromycin and amoxicillin along with gastric acid inhibitors such as PPI as the first-line treatment.
  • the bioavailability which is the rate at which the administered drug enters the systemic circulation and is used in the body.
  • High bioavailability is one of the essential elements of oral drugs because the higher the bioavailability, the higher the rate and extent to which the active ingredient or part of the drug is absorbed and utilized at the site of action. In general, such bioavailability increases as absorption through the gastrointestinal tract is higher and the degree of first-pass effect is lower. , is affected by the size and shape of the particles, and the surface area of the particles.
  • the concentration of the drug in the target organ, in this case the gastric tissue is maintained as well as the bioavailability in the circulatory system. Therefore, drug distribution and maintenance to the target organ, gastric tissue, is judged to be an important pharmacokinetic characteristic in P-CAB drug development.
  • somatostatin also known as growth hormone-inhibiting hormone (GHIH)
  • GHIH growth hormone-inhibiting hormone
  • Gastric acid suppression by taking drugs such as PPI suppresses somatostatin secretion by D cells and promotes gastrin secretion by G cells by a feedback mechanism to induce hypergastrinemia.
  • Gastrin promotes epithelial cell growth to induce oxyntic cell hyperplasia in the gastric body and increase parietal cell mass. This leads to proliferation of adenoma cells and hyperplasia of ECL cells, which may increase the risk of neuroendocrine tumors.
  • the frequency of neuroendocrine tumors among tumors occurring in the duodenum is relatively high, and it is known that gastrin secretion is the most common form in neuroendocrine tumors occurring in the duodenum, accounting for approximately 65% of the total.
  • Somatostatin is a type of neuropeptide that suppresses neurogenic inflammation and regulates the secretion of hormones and neurotransmitters. It is known to inhibit neurogenic inflammation and to be involved in nociception. Somatostatin is known to control the secretion of hormones and neurotransmitters to suppress neuronal inflammation and to be involved in nociception. Inflammatory somatostatin inhibits the proliferation of T lymphocytes and granulocytes in addition to controlling the neuroendocrine system. Somatostatin analogs are known to increase the expression of the anti-inflammatory factor IL-10 and inhibit the expression of the pro-inflammatory factors IFN- ⁇ and TNF- ⁇ .
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the present invention was completed by synthesizing a new compound having excellent inhibitory activity against the proton pump in the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease, or gastric acid-related disease, comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases, or gastric acid-related diseases.
  • the present invention also provides a compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition for which an acid secretion inhibitor is prescribed, for example, gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease, or gastric acid-related disease. Possible uses of salts are provided.
  • the present invention also relates to a gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease, or gastric acid-related disease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof treatment methods are provided.
  • the present invention also provides a gastric acid secretion inhibitor comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • substituted pyridinyl group is a substituted or unsubstituted pyridinyl group, wherein the substituted pyridinyl group is at least one or more -OH, -O(C 1 -C 4 alkyl), -(C 1 -C 4 alkyl), halogen, or -CN will be replaced with);
  • X 1 is halogen, which is F, Cl, Br or I;
  • X 2 is hydrogen or halogen which is F, Cl, Br or I;
  • R 1 is methyl or ethyl.
  • remind can be, for example, substituted or unsubstituted pyridin-3-yl, or substituted or unsubstituted pyridin-2-yl.
  • the Is can be, wherein R 2 is —O(C 1 -C 4 alkyl) or —(C 1 -C 4 alkyl).
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may relate to a compound represented by the following Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 is F
  • X 2 is hydrogen or F
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is —O(C 1 -C 4 alkyl) or —(C 1 -C 4 alkyl).
  • -O(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methoxy or ethoxy.
  • the -(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methyl or ethyl.
  • R 2 may be methoxy, ethoxy, methyl or ethyl. More preferably R 2 may be methoxy or methyl.
  • R 1 may be methyl
  • R 1 may be methyl
  • R 2 may be methoxy or methyl
  • X 1 is F
  • X 2 is F
  • R 1 is methyl
  • R 2 may be methoxy or methyl
  • X 1 is F; X 2 is hydrogen; R 1 is methyl; and R 2 may be methoxy or methyl.
  • X 1 is F
  • X 2 is hydrogen or F
  • R 1 is methyl
  • R 2 may be methoxy
  • X 1 is F
  • X 2 is hydrogen or F
  • R 1 is methyl
  • R 2 may be methyl
  • Another embodiment of the present invention relates to a compound independently selected from one or any combination of the following: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Another more preferred embodiment of the present invention relates to a compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and relates to a compound independently selected from one or any combination of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. :
  • Another more preferred embodiment of the present invention relates to a compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and relates to a compound independently selected from one or any combination of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof relates to a compound independently selected from one or any combination of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, an inorganic ionic salt prepared with calcium, sodium, etc., phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, sulfuric acid, etc.
  • Organic acid salts prepared from inorganic acid salts, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, glycolic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, etc., methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.
  • amino acid salts prepared from sulfonate salts, glycine, arginine, etc., and amine salts prepared from trimethylamine, triethylamine, etc., but the types of salts implied in the present invention are not limited by these listed salts.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the prevention or treatment of gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease comprising the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any embodiment described in the present invention;
  • a therapeutic pharmaceutical composition is provided.
  • Gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammation comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any of the embodiments described in the present invention. a method of treating a disease or a stomach acid-related disease;
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 as defined in any embodiment described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating a disease or condition for which an acid secretion inhibitor is prescribed; or
  • a gastric acid secretion inhibitor comprising a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any of the embodiments described in the present invention.
  • the above-mentioned compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a compound represented by Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a compound of formula 1 as defined in any embodiment described herein, or a pharmaceutical thereof, for use in and/or prophylaxis of gastrointestinal ulcers, gastrointestinal inflammatory diseases or gastric acid-related diseases as discussed herein. It relates to a pharmaceutical composition comprising an acceptable salt.
  • the gastrointestinal ulcer refers to an ulcer occurring in the digestive system including both the stomach and intestines.
  • examples include, but are not limited to, peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, and the like. If the ulcer becomes severe, it can lead to cancer. For example, the gastric ulcer may develop into gastric cancer as the disease severity increases.
  • the gastrointestinal ulcer may include damage to the gastric mucosa or damage to the small intestine mucosa caused by drugs or alcohol.
  • it may be gastric mucosal damage or small intestinal mucosa induced by NSAIDs or alcohol.
  • the gastrointestinal inflammatory disease refers to a disease caused by inflammation of the gastrointestinal tract.
  • Helicobacter pylori Helicobacter pylori
  • gastritis e.g., acute hemorrhagic gastritis, chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis
  • gastric MALT lymphoma gastric MALT lymphoma, and the like.
  • the gastric acid-related disease refers to a disease caused by excessive secretion of gastric acid. Examples include, but are not limited to, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, hyperacidity, upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress, etc. does not
  • the gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease or gastric acid-related disease is peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, acute stress ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, Helicobacter pylori Helicobacter pylori infection, gastritis, erosive esophagitis, non-erosive esophagitis, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD), functional dyspepsia, gastric cancer, gastric MALT lymphoma, hyperacidity, And it may be any one or more selected from the group consisting of upper gastrointestinal bleeding due to invasive stress.
  • symptomatic GERD symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention directly and reversibly inhibits the proton pump, thereby exhibiting a rapid pharmacological effect and low drug interaction, thereby exhibiting an excellent effect in terms of safety in pharmacological terms. .
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not inhibit the CYP enzyme, which is a major liver metabolizing enzyme, so it is judged that the possibility of exhibiting drug-drug interaction is low.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has a high intragastric distribution and is maintained at a high concentration in the stomach to appropriately control gastric acid activity for a long period of time. It has an advantage in that it exhibits an excellent effect and can have fluidity at the time of administration.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits high bioavailability in the oral administration route, thereby exhibiting a very excellent effect in terms of pharmacokinetics. That is, the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has excellent bioavailability upon oral administration along with excellent distribution in the stomach.
  • the drug concentration in the stomach is maintained at an appropriate level or higher, showing sufficient efficacy, and exhibiting excellent effects without the risk of indigestion, abdominal pain, hypergastrinemia, etc. due to excessive compensatory action.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits excellent somatostatin receptor agonist activity. Accordingly, acid secretion can be controlled without the risk of hypergastrinemia by effectively inhibiting gastrin secretion. In addition, the risk of hypergastrinemia is minimized by controlling the concentration of gastrin in the blood. In particular, it shows excellent efficacy in regulating acid secretion without side effects or problems such as hyperplasia and neuroendocrine tumors that may occur due to hypergastrinemia.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits inhibitory ability by acting on the proton pump within a short time at low pH, and at the same time reversibly (at an appropriate pH) recovers the enzymatic activity of the proton pump. It shows an excellent effect in terms of showing the action.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has excellent therapeutic effect on gastrointestinal damage including gastrointestinal ulcers and gastrointestinal inflammatory diseases caused by causes other than gastric acid through excellent somatostatin receptor agonist activity indicates For example, it can exhibit an excellent effect of improving inflammation and improving gastric mucosa in the gastric mucosa or the small intestine mucosa induced by the drug. Specifically, it can exhibit an excellent effect of improving the mucous membrane of the gastrointestinal tract against NSAID-induced gastrointestinal damage and gastrointestinal inflammatory disease, alcohol-induced gastrointestinal injury and gastrointestinal inflammatory disease. In addition, it can exhibit an excellent effect in disease treatment by remarkably improving the inflammatory cytokine and ROS levels for NSAID-induced gastrointestinal injury and gastrointestinal inflammatory disease, alcohol-induced gastrointestinal injury and gastrointestinal inflammatory disease.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits excellent therapeutic efficacy against gastrointestinal ulcers and gastrointestinal inflammatory diseases through excellent somatostatin receptor agonist activity.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits excellent therapeutic efficacy against gastrointestinal ulcers and gastrointestinal inflammatory diseases through excellent somatostatin receptor agonist activity.
  • esophagitis or duodenal ulcer by minimizing the ulcer lesion and remarkably improving the inflammatory cytokine and ROS levels, it can exhibit an excellent effect in the treatment of diseases.
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention treats the small intestine damage caused by drugs such as NSAIDs, unlike existing P-CAB drugs, through excellent somatostatin receptor agonist activity without deterioration
  • drugs such as NSAIDs
  • somatostatin receptor agonist activity without deterioration
  • the therapeutic efficacy for intestinal diseases including inflammatory bowel disease (IBD)
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the compound of Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention enhances the antibacterial effect of an antibiotic against Helicobacter pylori (H.pylori ) by reducing gastric acidity, thereby increasing chronic gastritis and peptic ulcer and gastric cancer caused by Helicobacter pylori It is useful for the prevention and treatment of digestive diseases such as
  • Boc tert -butoxycarbonyl protecting group
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • halogen refers to fluoride, chloride, bromide, or iodide.
  • alkyl in the present invention means a straight-chain or branched hydrocarbon group of the formula -C n H (2n+1).
  • Non-limiting examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-methyl-propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl and hexyl, and the like.
  • C 1 -C 4 alkyl may refer to an alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methyl-propyl, and isopropyl.
  • alkoxy means “-O-alkyl” or “alkyl-O-”, where alkyl is as defined above.
  • the symbol “ " may be a substituted or unsubstituted pyridinyl group.
  • the substituted pyridinyl group is as defined above.
  • pyridinyl group refers to a 6-membered heteroaryl compound containing 1 nitrogen atom and 5 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of pyridinyl groups include:
  • the -O(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methoxy or ethoxy.
  • the -(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methyl or ethyl.
  • R 2 is —O(C 1 -C 4 alkyl) or —(C 1 -C 4 alkyl).
  • the -O(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methoxy or ethoxy.
  • the -(C 1 -C 4 alkyl) may be specifically methyl or ethyl.
  • the present invention comprises a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating gastrointestinal ulcer, gastrointestinal inflammatory disease, or gastric acid-related disease, comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition may include a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible.
  • composition of the present invention may be in various forms. These include, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms, such as liquid solutions (eg, injectable and infusible solutions), dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes and suppositories.
  • liquid solutions eg, injectable and infusible solutions
  • dispersions or suspensions tablets, pills, powders, liposomes and suppositories.
  • tablets, pills, powders, liposomes and suppositories The form depends on the intended mode of administration and the therapeutic use.
  • compositions are in the form of compositions similar to injectable and infusible solutions.
  • One mode of administration is parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular).
  • Oral administration of solid dosage forms may be presented, for example, as hard or soft capsules, pills, cachets, lozenges or tablets, each containing a predetermined amount of one or more compounds of the present invention.
  • oral administration may be in powder or granular form.
  • oral administration may be in a liquid dosage form.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing an inert diluent (eg, water) commonly used in the art.
  • parenteral dosage forms in another embodiment, encompasses parenteral dosage forms.
  • Parenteral administration includes, for example, subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intrasternal injection, and infusion.
  • injectable preparations ie, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions
  • suitable dispersing, wetting and/or suspending agents may be formulated according to known techniques using suitable dispersing, wetting and/or suspending agents.
  • compositions of the present invention may be prepared by any of the well known pharmaceutical techniques, such as effective formulation and administration procedures.
  • the compounds of the present invention are administered in an amount effective to treat the conditions described herein.
  • a compound of the present invention may be administered as the compound itself or, alternatively, as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound itself, or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be referred to simply as a compound of the present invention.
  • the compounds of the present invention are administered by any suitable route, in the form of a pharmaceutical composition suitable for such route, and in a dosage effective for the intended treatment.
  • the compounds of the present invention may be administered orally, rectally, vaginally, parenterally, or topically.
  • the compounds of the present invention may preferably be administered orally.
  • Oral administration may involve swallowing the compound to enter the gastrointestinal tract.
  • the compounds of the invention may also be administered directly into the bloodstream, into a muscle or an internal organ.
  • Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular and subcutaneous.
  • the compound of the present invention and/or a composition containing the compound may be administered according to the type, age, weight, sex, and medical condition of the patient; severity of symptoms; route of administration; and the activity of the particular compound employed. Accordingly, dosing regimens may vary widely.
  • the total daily dosage of a compound of the invention is typically from about 0.001 to about 100 mg/kg (i.e., mg of a compound of the invention per kg body weight) for the treatment of a given condition discussed herein. )to be.
  • Suitable subjects according to the present invention include mammalian subjects.
  • a human is a suitable subject.
  • a human subject can be male or female and at any stage of growth.
  • the compound of Formula 1 of the present invention includes the compounds of Examples prepared below.
  • the compounds of the examples may be prepared or prepared based on various methods described in the literature based on the compounds of the intermediates and common knowledge known to those skilled in the art.
  • the compounds of the examples may be prepared or prepared based on the routes of the following Scheme 1 or Scheme 2 described in the literature based on the compounds of the intermediates, or on the basis of common technical knowledge known to those skilled in the art.
  • Schemes 1 and 2 to be described below disclose a method for preparing Formula 1 through an intermediate.
  • Scheme 3 to be described below discloses a method for preparing the intermediate (I) used in Scheme 1.
  • Scheme 4 described below discloses a method for preparing the intermediate (VI) used in Scheme 2.
  • Intermediate (II) can be prepared through the reaction shown in step (I) using Intermediate (I) and Intermediate (V) to be described later.
  • This reaction is a process for introducing an appropriate heteroarylsulfonyl group using a base in the presence of an inert solvent.
  • the solvent used in the reaction of step (I) is preferably toluene, hydrocarbons such as benzene, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, N,N -dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, but is not limited thereto.
  • the base used in this reaction is preferably an inorganic salt such as sodium hydroxide, a basic salt such as cesium carbonate, or a metallic salt such as sodium methoxide, but is not limited thereto.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is generally from 10 minutes to 16 hours.
  • the preferred reaction temperature for this reaction varies depending on the compound, but is generally 0°C to 140°C.
  • the reaction may be carried out under addition of a crown ether, and examples of the crown ether include 15-crown-5-ether.
  • Ring A of the intermediate (V) is as defined in Formula 1 above.
  • the symbol “X” of the intermediate (V) means a halogen element, for example, a halogen element such as F, Cl, and Br.
  • Step (III) can be prepared from Intermediate (II) through the reaction represented by Step (II).
  • the step (II) reaction is a process of reduction using a reducing agent in the presence of an inert solvent.
  • the solvent used in this reaction is preferably hydrocarbons such as toluene and benzene, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof, but is not limited thereto.
  • the reducing agent used in this reaction is preferably diisobutylaluminum hydride, lithium aluminumhydride, or the like, but is not limited thereto.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the preferred reaction temperature of this reaction varies depending on the compound, but is preferably -78°C to 25°C.
  • Step (III) reaction is a process of oxidation using an oxidizing agent in the presence of an inert solvent.
  • the solvent used in this reaction is preferably an organic halogen solvent such as dichloromethane or a mixed solvent thereof, but is not limited thereto.
  • the oxidizing agent used in this reaction is preferably Dess-Martin periodinane, pyridium chlorochromate, or the like, but is not limited thereto.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the preferred reaction temperature for this reaction varies depending on the compound, but is preferably 0°C to 25°C.
  • the compound of formula 1 can be prepared from the intermediate (IV) through the reaction represented by step (IV).
  • Step (IV) reaction is a reductive amination process using an appropriate amine and a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is preferably, but not limited to, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof.
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • a mixed solvent thereof preferably, but not limited to, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof.
  • an imine is produced through a reaction with a suitable amine, for example, methylamine, etc. for an appropriate time, and a suitable reducing agent is added to complete the reaction.
  • the reducing agent used in this reaction is preferably sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or sodium triacetoxyborohydride, but is not limited thereto.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 1 hour to 6 hours.
  • the preferred reaction temperature of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 0°C to 60°C.
  • Intermediate (VII) can be prepared from Intermediate (VI) according to the same or similar method to the preparation method of step (I) of Scheme 1 above.
  • the compound of formula (1) can be prepared from the intermediate (VII) through the reaction represented by step (V).
  • Step (V) reaction is a deprotection process that removes the protecting group under suitable conditions.
  • the deprotection reaction is not limited to specific acid or base conditions, for example, hydrogen chloride-1,4-dioxane solution, trifluoroacetic acid-dichloromethane, potassium carbonate-methanol solution, etc., but is not limited thereto. .
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the preferred reaction temperature of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 0°C to 25°C.
  • Step (IX) can be prepared from intermediate (VIII) through the reaction indicated by step (VI).
  • Step (VI) reaction is a process for introducing a protecting group to the amine group of intermediate (VIII).
  • the protecting group introduction reaction may be carried out according to, for example, well-known methods such as various methods suggested by T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons).
  • Step (X) can be prepared from Intermediate (IX) through the reaction represented by Step (VII).
  • Step (VII) reaction is a Kleison condensation reaction for synthesizing beta-ketoesters from carboxylic acids. It is a reaction in which activation through an appropriate leaving group, for example, carbonyldiimidazole, etc., followed by condensation via Turbo Grignard, for example, magnesium chloride, etc., followed by decarboxylation at an appropriate acidity, for example, acidic conditions .
  • the solvent used in this reaction is preferably ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or other mixed solvents, but is not limited thereto. Although this reaction varies depending on the compound, it is preferably from 3 hours to 24 hours at room temperature, but is not limited thereto.
  • Step (VIII) reaction is a pyrrole cyclization reaction proceeding under suitable conditions.
  • the cyclization is a reaction in which a beta-ketoester substrate generates an activated methylene group in the presence of N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, and cyclization proceeds by nucleophilic attack of nitrogen in the molecule.
  • the solvent used in this reaction is preferably hydrocarbons such as toluene and benzene, etheths such as 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, but is not limited thereto.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 2 hours to 12 hours.
  • the preferred reaction temperature of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 40°C or higher, and in some cases 100°C or higher.
  • Step (IX) reaction is the alkylation of the hydroxyl group of the compound.
  • the solvent used in this reaction is preferably, but not limited to, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, alcohols such as methanol and ethanol, N,N -dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the alkylation may be carried out in the presence of an appropriate base, for example, by reacting with diethyl sulfate, dimethyl sulfate, etc. in potassium carbonate, or by using an alkylating agent such as trimethylsilyl diazomethane.
  • the preferred reaction time of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 3 hours to 24 hours.
  • the preferred reaction temperature of this reaction varies depending on the compound, but is preferably 0°C to 50°C.
  • Intermediate (I) can be prepared from Intermediate (XII) according to the same or similar method to the preparation method of step (V) of Scheme 2 above.
  • Intermediate (XIII) can be prepared from Intermediate (XII) according to the same or similar method to the preparation method of step (II) of Scheme 1.
  • Intermediate (XV) can be prepared from Intermediate (XIV) according to the same or similar method to the preparation of step (V) of Scheme 2.
  • Intermediate (VI) can be prepared from Intermediate (XV) according to the same or similar method over two steps of Schemes 1 and 3, Steps (IV) and (VI).
  • novel derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention reversibly inhibits the direct proton pump, thereby exhibiting a rapid pharmacological effect and low drug interaction.
  • a high pharmacological effect can be exhibited even with a small dose, and the compound has a high intragastric distribution and is maintained at an appropriate level or higher in the stomach to control gastric acid activity for a long period of time.
  • Methyl 4-(( tert -butoxycarbonyl)amino)-4-(2-fluorophenyl)-3-oxobutanoate (1.0 eq., 15.4 g, 47.33 mmol) and N,N -dimethylformamide Dimethyl acetal (3.0 eq., 19 mL, 142.00 mmol) was added to toluene (300 mL) and stirred at 40° C. for 4 hours to complete the reaction. It was evaporated under reduced pressure to remove toluene, and EA and water were added. After neutralization to about pH 7 using 1 N HCl, it was extracted twice with EA.
  • 2-amino-2-(2,4-difluorophenyl)acetic acid (1.0 eq., 7.22 g, 38.6 mmol) was dissolved in THF/H 2 O (1:1, 200 mL) and then cooled to 0° C. .
  • NaHCO 3 (3.0 eq., 9.74 g, 116 mmol)
  • Boc 2 O (1.2 eq., 10.64 mL, 46.3 mmol) was added, and after stirring at room temperature overnight, water was added to the reaction solution to adjust the pH to 2.5. Extracted with EA.
  • Boc 2 O (1.2 eq., 2.53 mL, 11.0 mmol) was slowly added thereto and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and purified by silica chromatography, followed by tert -butyl ((5-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy- 1H -pyrrol-3-yl). )methyl)(methyl)carbamate (2.46 g, 76%) was obtained as a brown solid.
  • Examples 1 to 6 were synthesized below. Their synthesis method is based on Schemes 1 and 2 above. The preparation methods of Examples 1 to 6 below are specifically described as an example of preparation for the compounds of Examples above.
  • Methyl 5- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((6-methoxypyridin-3-yl) sulfonyl) -1 H-pyrrole-3-carboxylate (1.0 eq, 1.0. g, 2.38 mmol) was dissolved in THF (5.0 mL), DIBAL 1.0 M in n -hexane solution (5.0 eq., 11.9 mL, 11.9 mmol) was added dropwise at 0 °C, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 °C, the reaction was terminated with an aqueous Rochelle salt solution, and extraction was performed with EA.
  • Methyl 5-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrole-3-carboxylate (intermediate 3, 1.0 eq., 802 mg, 3.00 mmol) and NaH (1.5 eq., 180 mg, 4.5 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (15.0 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • 6-Methoxypyridine-3-sulfonyl chloride 1.5 eq., 934 mg, 4.50 mmol was added and stirred at room temperature for 1 hour. After adding distilled water to the reaction solution, it was washed with brine and extracted with EA.
  • Methyl 5-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrole-3-carboxylate (intermediate 3, 1.0 eq., 534 mg, 2.0 mmol) and NaH (1.5 eq., 120 mg, 3.0 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10.0 mL) and stirred at 50° C. for 50 minutes.
  • 6-methylpyridine-3-sulfonyl chloride 1.5 eq., 575 mg, 3.0 mmol was added, followed by stirring at 50° C. for 16 hours. After adding distilled water to the reaction solution, it was washed with brine and extracted with EA.
  • tert -butyl ((5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrol-3-yl)methyl)(methyl)carbamate (intermediate 2, 100.0 mg, 0.3 mmol), NaH (24.0 mg, 0.6 mmol) and 15-crown-5-ether (0.9 mL, 0.5 mmol) were dissolved in anhydrous THF (1.5 mL) and stirred at 50° C. for 10 minutes.
  • 6-methylpyridine-3-sulfonyl chloride (86.0 mg, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After adding distilled water to the reaction solution, it was washed with brine and extracted with EA.
  • Methyl 5-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrole-3-carboxylate (intermediate 3, 1.0 eq., 400.0 mg, 1.5 mmol) and NaH (1.5 eq., 90.0 mg, 2.25 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 6-Methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride 1.5 eq., 430 mg, 2.25 mmol was added and stirred at room temperature for 5 hours. After adding distilled water to the reaction solution, it was washed with brine and extracted with EA.
  • Methyl 5- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-1 - ((6-methylpyridin-2-yl) sulfonyl) -1 H-pyrrole-3-carboxylate (1.0 eq,. 439.0 mg, 1.04 mmol) was dissolved in anhydrous THF (5.0 mL), and then DIBAL 1.0 M in THF solution (3.0 eq., 3.12 mL, 3.12 mmol) was added dropwise at 0 °C. Then, it was stirred at room temperature for 2 hours. MeOH was added to the reaction solution, washed with an aqueous Rochelle salt solution, and extracted with EA.
  • tert -butyl ((5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1 H -pyrrol-3-yl)methyl)(methyl)carbamate (intermediate 2, 1.0 eq.), NaH (1.5 eq. , 90.0 mg, 2.25 mmol) and 15-crown-5-ether (catalytic amount) were dissolved in anhydrous THF (10.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Pyridine-2-sulfonyl chloride (1.5 eq., 430 mg, 2.25 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. After adding distilled water to the reaction solution, it was washed with brine and extracted with EA.
  • the compounds listed in Table 1 were synthesized in the same or similar manner as described above, using commercially available appropriate starting materials and intermediates.
  • the prepared intermediates and examples were purified using methods well known to those skilled in the art, which are not limited to silica gel chromatography, recrystallization, and the like.
  • the final compound obtained from the reaction mixture can be isolated as a neutral, acid or base salt.
  • the proton pump (H + /K + -ATPase) inhibitory activity of the prepared compound was measured as follows. Gastrointestinal vesicles isolated from pig stomach are described in Methods Mol Biol . 2016;1377:19-27. The protein content of the gastrointestinal endoplasmic reticulum was quantified with a Bicinchoninic Acid (BCA) kit (Sigma Aldrich, BCA1). Add 70 ⁇ l of 50 mM Tris-HEPES buffer (pH 6.5) containing 125 ng of vesicles, DMSO or each concentration (final DMSO concentration of 1%), 5 mM MgCl 2 and 10 mM KCl to each well of a 96-well plate.
  • BCA Bicinchoninic Acid
  • %inhibition [1-(OD treatment group -OD KCl control group )/(OD DMSO control group -OD KCl control group ))]*100.
  • IC 50 was analyzed for nonlinear regression of the GraphPad Prism7 program using the %inhibition value for each concentration, and the results are shown in Table 2 below.
  • the compounds according to the present invention have an excellent effect on inhibiting acid secretion without side effects on hypergastrinemia.
  • the agonism effect on SSTR4 was confirmed by cell-based cAMP functional assay. Using CHO cells in which human SSTR4 is stably expressed, test substances were treated by concentration, reacted at 37°C for 30 minutes, and the amount of cAMP produced was measured by the HTRF detection method. % response compared to the reference control agonist (sst-14, 10 nM) was calculated, and EC 50 was calculated through the concentration-response curve, and the results are shown in Table 5 below.
  • the compounds according to the present invention exhibited excellent effects as SSTR4 agonists.
  • the inhibitory efficacy of the prepared compound on basal gastric acid secretion was measured by applying the Shay's rat model [Shay H, et al., Gastroenterology, 1945, 5, 43-61].
  • the example compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 10 mg/10 mL/kg and administered orally.
  • the rats were sacrificed under Zoletil and Xylazine anesthesia, the abdominal cavity was incised to remove the gastric contents, and the obtained contents were centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes to separate only the supernatant and gastric juices were collected. 1 mL of the collected gastric juice was taken into a beaker and pH was measured using an electrode pH meter. To 1 mL of gastric juice, 0.03 mL each of 0.5% dimethylaminoazobenzene alcohol solution and 1% phenolphthalein alcohol solution was added to give a red color, and then 0.1N NaOH solution was added to determine the volume until a rose color appeared. The total acid output was obtained by multiplying the acidity of the stomach by the amount of gastric juice. The % inhibitory activity of the Example compound was calculated according to Equation 2 below, and the results are shown in Table 6 below.
  • Example compound [(total gastric acid secretion in control group - total gastric acid secretion in group treated with Example compound) / total gastric acid secretion in control group] X 100
  • Ghosh &Schild's method [Ghosh MN, et al., Br J Pharmacol Chemother ., 1958, 13(1), 54 ⁇ 61] was applied for the inhibitory efficacy of the prepared compound on histamine-stimulated gastric acid secretion. It was measured in a rat (Lumen perfused rat, LPR) model.
  • a silicone tube was intubated between the stomach and esophagus of fasted male Sprague Dawley (SD) rats, and physiological saline was allowed to perfuse at the same time.
  • SD Sprague Dawley
  • a silicone tube was intubated between the pylorus and the duodenum to allow the perfusate that had passed through the stomach to come out.
  • histamine was injected at the same time through a syringe pump to stabilize the pH in the stomach to about 2.5.
  • methyl cellulose was administered to the control group through the jugular vein or duodenum, and for the PPI control group, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole was administered.
  • the other groups were injected with the example compound by the same route.
  • the perfusate was collected by 7.5 mL every 15 minutes after drug administration, and the pH was measured.
  • control group was orally administered with a 0.5% methylcellulose solution
  • example compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 10 mg/10 mL/kg. Orally administered.
  • Indomethacin was orally administered 1 hour after oral administration of the compound of Example, and after 5 hours, the test animals were killed and the stomach was enucleated. After washing the excised surface of the stomach, the large portion of the stomach was incised. After the incised stomach was widely spread and fixed, the area of the damaged area on the gastric mucosa and the total area of the stomach were calculated using ImageJ software (NIH, Bethesda) to determine the ratio of the damaged area. It was calculated according to Equation 3, and the results are shown in Table 7 below.
  • % inhibitory activity of Example compound [(Ratio of gastric injury area in control group - Ratio of gastric injury area in group treated with Example compound) / (Ratio of gastric injury area in control group)] X 100
  • Alcohol can directly cause damage and bleeding to the gastric mucosa, and indirectly promote the secretion of inflammatory cytokines, lipopolysaccharides, endotoxins, or free radicals through infiltration of macrophages and neutrophils to induce both gastric ulcer and gastrointestinal inflammation. do.
  • a model of alcohol-induced gastric injury and in a rat model of gastrointestinal inflammatory disease to evaluate the gastric ulcer inhibitory efficacy and gastrointestinal anti-inflammatory efficacy of the Example compound, the following procedure was performed.
  • control group was orally administered with a 0.5% methylcellulose solution
  • other groups were orally administered by suspending the Example compound in a 0.5% methylcellulose solution.
  • control group was orally administered with a 0.5% methylcellulose solution
  • other groups were orally administered by suspending the Example compound in a 0.5% methylcellulose solution.
  • the test animal was anesthetized, and then the pyloric region of the stomach and the boundary region between the dislocation of the stomach and the body were further ligated to allow gastric acid to reflux into the esophagus.
  • the stomach and esophagus of the test animal were carefully removed, the contents of the stomach were collected, the gastric juice was collected, and the pH of the gastric juice and the amount of gastric juice were measured.
  • the extracted esophagus was incised in the longitudinal direction and fixed to expose the mucous membrane. Esophageal injury area was analyzed using ImageJ software (NIH, Bethesda).
  • control group was orally administered with 0.5% methylcellulose solution
  • other groups were orally administered by suspending the Example compound in 0.5% methylcellulose solution.
  • Example compound mepirizole was orally administered, and after a certain period of time, the test animals were sacrificed and the duodenum was removed. After washing the surface of the excised duodenum with physiological saline, the damaged area was analyzed using ImageJ software (NIH, Bethesda).
  • Example compound according to the present invention In order to observe changes in gastrin in the blood after administration of the Example compound according to the present invention, it was carried out as follows.
  • control group was orally administered with a 0.5% methylcellulose solution
  • other groups were orally administered by suspending the Example compound in a 0.5% methylcellulose solution.
  • the control group was intraperitoneally administered 0.5% methylcellulose solution, and the other groups were intraperitoneally administered by suspending the Example compound in 0.5% methylcellulose solution every day for a certain period of time. my dose.
  • indomethacin was orally administered to induce inflammation of the small intestine.
  • test animals were sacrificed and the small intestine was removed. After the surface of the excised small intestine was washed with physiological saline, damage to the small intestine such as bleeding and inflammation was analyzed through histological analysis.
  • the extracted small intestine tissue was homogenized, centrifuged, and total RNA was obtained from the small intestine tissue from the supernatant, and the amount of inflammatory cytokine mRNA in the small intestine tissue was measured.
  • Example compound was administered to Sprague Dawley rats, the control group was orally administered with 0.5% methylcellulose solution, and the other groups were orally administered daily for 2 years by suspending a high dose of Example compound in 0.5% methylcellulose solution. After a certain period of time, the test animals were killed, the stomach and duodenum were excised and fixed, and then, ECL cell hyperplasia and the development of neuroendocrine tumors were observed by histopathological analysis, and this was compared with the control group.
  • the time-wise distribution in the stomach was measured as follows.
  • the prepared compound was dissolved in distilled water containing 0.5% methylcellulose to 0.2 mg/mL, and then orally administered at a dosage of 4 mg/kg.
  • blood was exsanguinated through the heart and perfused with physiological saline, the gastric tissue was excised and the weight was measured.
  • the compound in the gastric tissue was extracted using a homogenizer. After taking the supernatant from the extract and precipitating the protein using acetonitrile, the amount of the Example compound was measured using LC-MS/MS.
  • Example 1 showed an excellent intragastric distribution, and the concentration in the stomach at all time points exceeded the in vitro H + /K + ATPase inhibition assay IC 50 .
  • AUC last, stomach obtained after a single administration of the compound of Example 1 at a dose of 4 mg/kg
  • Acetonitrile containing an internal standard was added to the collected blood sample for protein precipitation.
  • the sample extracted through protein precipitation was centrifuged, and then the supernatant was injected into LC-MS/MS to quantitatively analyze the blood concentration of the compound of Example. Based on the blood concentration-time profile obtained as a result, the AUC for each administration route was calculated, and based on this, the bioavailability (F) at the time of oral administration was calculated.

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Abstract

본 발명은 신규의 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 화합물은 우수한 산 분비 억제 효과를 나타낸다.

Description

신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도
신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
위산의 분비를 억제하는 오메프라졸로 대표되는 프로톤 펌프 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI)가 임상 상황에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 기존의 PPI는 효과 및 부작용 측면에서 문제점을 수반한다. 상세하게는, 기존의 PPI는 산성 조건 하에서 불안정하므로, 장용제로서 제형화되는 경우가 종종 있고, 그 경우 작용의 개시 전까지 수 시간이 필요하여, 연속 투여에 의해 최대 효능을 발휘하기까지 약 5 일을 필요로 한다. 또한, 기존의 PPI는 대사 효소 다형성으로 인한 치료 효과의 편차 및 디아제팜 등과 같은 약제와의 약물 상호작용을 나타내므로, 개선이 요망된다.
또한, PPI는 위산에 의해 활성화되는 전구약물 (Prodrug)이고, 활성형 프로톤 펌프에만 작용하므로, 최대 약효 발현 시간이 늦고, 야간 산분비의 억제에는 효과가 떨어지고, 식전에 복용해야 한다는 등의 단점이 존재한다. 또한, PPI는 주로 CYP2C19 효소를 통해 대사되는데 CYP2C19 효소의 유전자 다형성으로 인해 개인간 큰 약효 차이를 갖는다.
상기와 같은 PPI의 단점을 개선하기 위해 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)가 주목받고 있다. 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제는 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 K+이온과 가역적, 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산분비를 억제한다. 이러한 P-CAB 제제는 PPI 제제에 비해 위 내의 일반적인 산도 (pH 1~3)에서 강력한 억제를 보인다. 다만, pH가 높아질수록 억제능이 떨어지는 약리적 활성이 위 P-CAB 제제에서 요구되는데, 일부 P-CAB제제에서는 pH가 높아지더라도 약리적 활성이 유지되는 약리적 활성을 보여 이와 관련된 부작용 등이 일부 보고되고 있다. 또한 P-CAB 제제는 주로 CYP3A4 효소를 통해 대사되기 때문에 개인간 약효 차이가 상대적으로 크지 않으며, CYP2C19 효소로 대사되는 약물과의 상호작용에 대한 우려가 상대적으로 낮다.
국제특허공개공보 WO2019/013310 A1에서는 칼륨-경쟁적 산 분비 억제제로서 보노프라잔을 개시한다.
그러나, 보노프라잔은 기존 PPI약물인 란소프라졸 대비 심한 고가스트린혈증을 유발하는 것으로 확인되었다. 이러한 고가스트린혈증은 장크롬친화성-유사 (ECL)-세포 과다형성; 벽세포 과다형성 (parietal cell hyperplasia); 위저선 용종 (fundic gland polyp); 골손실, 손상된 골질 및 골절 등의 문제를 일으킬 수 있다. 실제로 마우스 및 랫드 발암성 시험에서 보노프라잔이 위의 신경내분비세포 종양 발생과 관련된 것으로 보고된 바 있다. 다만 보노프라잔과 같은 P-CAB 또는 PPI 계열 약물 투여의 중단은 위산 과다를 회복시키고 소화불량 등을 유발하기 때문에 위와 같은 문제점에도 불구하고 쉽게 약물 투여를 중단할 수 없다.
한편, PPI는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)의 투여에 의한 위, 십이지장 궤양의 예방에 사용된다. 그런데, 보노프라잔은 다양한 종류의 NSAID에 의해 유발되는 소장 손상을 더 악화시킨다는 문제점이 보고된 바가 있다. 예를 들어, NSAID 유발 위장관 손상은 부종, 홍반, 점막하 출혈, 미란, 궤양 등이 포함되는데 장기간 지속적으로 NSAID를 사용한 환자에서 다수의 소장 점막 병소 등이 확인되는 문제가 있다. 이러한 관점에서, 임상적으로 보노프라잔의 경우 NSAID 약물과 병용에 상당한 제한 사항을 가질 수 있다.
NSAID와 같은 약물이나 알코올 등이 위장관 점막 손상을 일으키는 기전은 크게 국소적 자극 효과와 전신적인 효과의 두 가지 기전이 알려져 있다. 국소적 자극 효과는 이온-트랩 (ion-trap)과 미토콘드리아 손상으로 발생하며, 전신적으로는 프로스타글란딘 (prostaglandin)과 NO (nitric oxide)의 감소로 인해 발생한다. 또한 산화적 스트레스 (oxidative stress)로 인한 미토콘드리아 손상 외에도 혈관내피세포에 손상이 가해지면 미세혈류순환의 장애가 생겨, 위장관 점막이 손상에 매우 취약하게 되고 점막의 손상회복기전을 방해한다. 이러한 기전들의 복합적인 작용으로 위장관 점막 손상 즉, 위궤양 (gastric ulcer), 장질환 (enteropathy) 등이 발생하거나 심해질 수 있다.
이에 따라, 위산 분비 억제 측면에서의 보노프라잔의 효과를 고려하더라도 위와 같은 잠재적 문제점으로 인하여 그 사용이 매우 제한적일 수밖에 없다.
이와 별도로, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori, H. pylori)는 만성 위염과 소화성 궤양 및 위암 등의 소화기 질환의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다. 우리 나라에서의 헬리코박터 파일로리에 의한 유병률은 점차적으로 줄어드는 추세이나, 여전히 50% 이상의 유병률이 보고되고 있다. 특히, 헬리코박터 파일로리는 소화기 질환과 관련되어 있어, 제균 치료 약제의 중요도가 나날이 높아지고 있다. 특히, 여러 연구 결과에서 보고되듯이 헬리코박터 파일로리의 제균 치료는 소화성 궤양의 출혈 발생을 감소시키기에, 여러 나라에서는 이러한 환자군에서의 제균 치료를 권고하고 있다. 이러한 제균 요법을 위해 일반적으로 환자들은 PPI와 같은 위산 억제제와 함께 클라리스로마이신 (clarithromycin)과 아목시실린 (amoxicillin) 등의 복용이 1차 치료제로 제시되고 있다. PPI제 및 항생제의 다제복용을 위해서는 약물간 상호 작용의 위험도가 적어야 하며, 이러한 상호 작용의 위험도는 in vitro 내에서의 CYP inhibition, CYP/UGT phenotyping, 및 CYP induction 시험 등을 통해 예측해 볼 수 있다.
그러나 2, 3차 치료에 이르기까지 다양한 항생제의 추가 또는 반복 복용이 요구되며, 이로 인한 부작용 및 내성이 보고되어 있다. 따라서, 위산도를 감소시킴으로써 헬리코박터 파일로리 (H. pylori)에 대한 항생제의 제균 효과를 증강시키고 장기적으로 복용 가능한 위산도 감소, 예를 들어, 프로톤-칼륨 펌프 저해능 등과 다양한 헬리코박터 파일로리 균주에서의 제균 활성을 보이는 약물의 개발 필요성이 대두된다.
또한, 경구제 약물의 경우, 투여된 약물이 전신순환계에 들어가 생체에 이용되는 비율인 생체이용률을 측정하게 된다. 생체이용률이 높을수록 약물의 활성 성분 또는 일부가 흡수되어 그 작용 부위에서 이용되는 속도 및 정도가 높기 때문에, 높은 생체이용률은 경구제 약물의 필수 요소 중 하나이다. 이러한 생체이용률은 일반적으로 위장관을 통한 흡수율이 높을수록, 초회통과효과의 정도가 낮을수록 높아지며, 투여 시에는 음식물의 영향, 다제 복용 시 약물의 상호에 따라, 약물의 성질에서는 약물의 용해도, 결정다형성, 입자의 크기 및 형태, 입자 표면적 등의 영향을 받는다.
또한, 순환계에서의 생체이용률뿐만 아니라 타겟 장기, 이 경우에는 위 조직 내에서의 약물의 농도가 유지되는 것이 중요하다. 따라서, 타겟 장기인 위 조직으로의 약물 분포 및 유지가 P-CAB 약물 개발에 있어 중요한 약동학적 특성으로 판단된다.
한편, 소마토스타틴은 growth hormone-inhibiting hormone (GHIH)으로도 알려져 있으며 위장관, 췌장, 시상하부 및 중추 신경계에서 발현되는 고리형 펩타이드이다. 이는 위장 및 췌장의 D세포에 의해 분비되어 위산 분비의 측분비 조절제 (paracrine regulator)로서 작용하며 위 G세포의 가스트린 분비와 벽세포 (parietal cell)의 산분비를 억제하여 위산 분비 작용을 억제한다. 소마토스타틴 유사체 및 소마토스타틴 수용체 작용제에 의한 소마토스타틴 수용체의 활성화는 가스트린 분비를 억제함으로써 ECL 세포의 히스타민 방출을 조절하고 산 분비를 억제한다. 실제 동물모델 및 고가스트린혈증 환자에서 소마토스타틴 유사체는 가스트린 분비를 감소시키고 위산 반응을 감소시킴으로써 총 위산 분비량을 감소시킨 것으로 보고되었다.
PPI 등의 약물 복용에 의한 위산억제는 피드백 기전에 의해 D세포의 소마토스타틴 분비를 억제하고 G세포의 가스트린 분비를 촉진하여 고가스트린혈증을 유발시킨다. 가스트린은 상피세포의 성장을 촉진하여 위체부에서 산분비세포 증식 (oxyntic cell hyperplasia)을 유발하고 체벽세포 질량(parietal cell mass)을 증가시킨다. 이로 인해 샘종 세포의 증식, ECL 세포의 과다형성을 야기하며 이는 신경내분비 종양의 위험성을 증가시킬 수 있다. 더불어 십이지장에서 발생하는 종양 중 신경내분비 종양의 빈도가 상대적으로 높은 편이고, 십이지장에서 발생하는 신경내분비 종양에서 가스트린 분비에 의한 것이 가장 흔한 형태로 전체의 대략 65%를 차지한다고 알려져 있다. 보노프라잔 투약군은 필요 이상의 위산억제의 피드백 기전에 의해 기존 PPI 제제를 투약군보다 혈중 가스트린 수치가 더 높은 경향이 있는 것으로 확인된 바 있다. 고가스트린혈증은 장 내분비 세포를 자극하고 신경 내분비 종양의 위험이 증가할 수 있어 장기 사용의 안전성과 관련하여 연구가 진행 중이다.
소마토스타틴 수용체 활성화를 통한 가스트린 분비 억제는 ECL 세포의 과증식을 저해하는 것으로 보고되었다. 실제 말단비대증, 신경내분비종양 (NETs)와 같은 내분비질환, 상부 위장관 출혈과 같은 소화기계질환 등을 적응증으로 갖는 소마토스타틴의 합성 펩타이드 유사체 Sandostatin® (octreotide acetate) 및 Somatuline® Depot (lanreotide)은 위 신경내분비종양에서 가스트린분비를 억제하여 ECL 세포의 과증식을 저해하는 것으로 보고되었다.
또한, 소마토스타틴 수용체 활성화를 통한 항염증 반응에 대해서도 보고된 바가 있다. 소마토스타틴은 신경성 염증을 억제하는 뉴로펩티드의 일종이며 호르몬과 신경전달물질의 분비를 조절한다. 신경유래성 염증을 억제하고 통각에 관여하는 것으로 알려져 있으며 위장관 신경세포와 신경 내분비 점막세포에 의해서도 방출되어 항염증 작용을 한다. 소마토스타틴은 호르몬과 신경전달물질의 분비를 조절하여 신경유래성 염증을 억제하고 통각에 관여하는 것으로 알려져 있다. 염증 소마토스타틴은 신경 내분비계를 제어하는 것과 더불어 T 림프구 및 과립구의 증식을 억제한다. 소마토스타틴 유사체는 항염증 인자 IL-10의 발현을 증가시키고 전 염증인자인 IFN-γ및 TNF-α의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. 그 결과 소마토스타틴의 항염증 역할은 주로 염증성 장질환 (IBD)과 관련하여 연구가 보고되어 있다. IBD 환자에서 장 내 소마토스타틴 수준은 감소되어 있는 것으로 알려져 있으며, 장관 내 염증 수준이 높을수록 소마토스타틴 수준은 감소하는 것으로 알려져 있다. 실제 소마토스타틴 유사체 octreotide는 환자 및 동물모델에서 IBD 증상을 개선한 것으로 보고되었다.
이러한 배경 하에, 본 발명에서는 프로톤 펌프에 대한 저해 활성이 우수한 새로운 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상, 예를 들어 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위산 분비 억제제를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000002
는 치환되거나 비치환된 피리디닐기이며 (여기서, 치환된 피리디닐기는 적어도 하나 이상의 -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), 할로겐, 또는 -CN 으로 치환되는 것이며);
X1은 F, Cl, Br 또는 I인 할로겐이며;
X2는 수소, 또는 F, Cl, Br 또는 I인 할로겐이며; 및
R1은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 다른 실시 양태에 따르면,
상기
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000003
는 예를 들어 치환되거나 비치환된 피리딘-3-일, 또는 치환되거나 비치환된 피리딘-2-일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000004
는
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000005
일 수 있고, 여기서 R2는 -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)이다.
본 발명의 다른 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000006
상기 화학식 2에서,
X1은 F이며;
X2는 수소 또는 F이며;
R1은 메틸 또는 에틸이며; 및
R2는 -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)이다.
본 발명의 다른 실시 양태에 따르면,
상기 화학식 2에서 상기 -O(C1-C4알킬)는 구체적으로 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 상기 -(C1-C4알킬)은 구체적으로 메틸 또는 에틸일 수 있다.
즉, 상기 R2는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸일 수 있다. 보다 바람직하게 R2는 메톡시 또는 메틸일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 2에서
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000007
은
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000008
, 또는
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000009
일 수 있다
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 R1은 메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 R1은 메틸이며, 및 R2는 메톡시 또는 메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 X1은 F이며; X2는 F이며; R1은 메틸이며; 및 R2는 메톡시 또는 메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 X1은 F이며; X2는 수소이며; R1은 메틸이며; 및 R2는 메톡시 또는 메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 X1은 F이며; X2는 수소 또는 F이며; R1은 메틸이며; 및 R2는 메톡시일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 2에서 X1은 F이며; X2는 수소 또는 F이며; R1은 메틸이며; 및 R2는 메틸일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는, 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
1-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민.
본 발명의 보다 바람직한 다른 실시 양태는, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민.
본 발명의 보다 더 바람직한 다른 실시 양태는, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로서 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 나트륨 등으로 제조된 무기이온염, 인산, 브롬산, 요오드산, 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 젖산, 글리콜산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
본 발명에 논의된 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법;
산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상, 예를 들어 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도;
산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
산 분비 억제제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물; 또는
본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위산 분비 억제제.
상기 언급된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
모든 예 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 또는 본 발명에 기술된 각각의 모든 실시양태의 임의의 개수와의 임의의 조합으로 함께 그룹으로 청구될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에서 논의된 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 위장관 궤양은 위와 장을 모두 포함한 소화기관에서 발생하는 궤양을 의미한다. 예를 들어, 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 궤양이 심해지면, 암으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 상기 위궤양의 경우 질환 정도가 심해짐에 따라 위암으로 발전할 수 있다.
특히, 위장관 궤양은 약제 또는 알코올 등에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상을 포함할 수 있다. 특히 NSAID 또는 알코올에 의해 유도되는 위점막 손상 또는 소장점막 손상일 수 있다.
상기 위장관 염증질환은 위장관의 염증으로 인하여 발생되는 질환을 의미한다.
예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염 (예를 들어, 급성 출혈성 위염, 만성 표재성 위염, 만성 위축성 위염), 염증성 장질환. 위 MALT 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 위산-관련 질환 위산 과다 분비로 인하여 발생하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위산 과다증, 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 직접 프로톤 펌프를 가역적으로 저해하여, 빠른 약리 효과를 나타내면서도 낮은 약물 상호작용을 나타내어 약리학적 측면에서의 안전성에서도 우수한 효과를 나타낸다. 구체적으로, 안전성 측면에서 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 주된 간 대사 효소인 CYP 효소를 억제하지 않아 약물-약물 상호작용을 나타낼 가능성이 적을 것으로 판단된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 위내 분포가 높아 위 내에서 높은 농도로 유지되어 장기간의 위산 활동을 적절히 제어할 수 있으며, 이에 따라 야간 산분비의 억제 측면에서도 우수한 효과를 나타내고 복용 시점에 대해서도 유동성을 가질 수 있는 점에 장점을 가진다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여 경로에서의 높은 생체 이용률을 나타내어 약동학 측면에서 매우 우수한 효과를 나타낸다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 우수한 위내 분포도와 함께 경구 투여시의 우수한 생체 이용률을 가짐으로써 적은 양의 약물로서도 충분히 우수한 위산 분비 억제 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 위 내 약물 농도가 적절 수준 이상으로 유지되어 충분한 효능을 보이면서 과도한 보상작용으로 인한 소화불량, 복통, 고가스트린혈증 등의 발생위험이 없는 우수한 효과를 보인다.
특히, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 소마토스타틴 수용체 작용제 활성을 나타낸다. 이에 따라, 가스트린 분비를 효과적으로 억제함으로써 고가스트린혈증의 위험성 없이 산분비를 조절할 수 있다. 또한, 혈중 가스트린 농도를 조절하여 고가스트린혈증의 위험성을 최소화한다. 특히, 고가스트린혈증 등으로 인하여 발생 가능한 과형성 (hyperplasia) 및 신경내분비 종양 등의 부작용이나 문제없이 산분비를 조절하는 점에서 우수한 효능을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 낮은 pH에서 빠른 시간 내에 프로톤 펌프에 작용하여 억제능을 보임과 동시에, 가역적으로 (적절한 pH에서는) 프로톤 펌프의 효소 활성을 회복하는 작용을 보이는 점에서 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 소마토스타틴 수용체 작용제 활성을 통해 위산 이외의 기타의 원인으로 발생하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환을 포함하는 위장관 손상에 대한 우수한 치료 효과를 나타낸다. 예를 들어, 약제에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상에 대해서 우수한 염증 개선 및 위점막 개선 효과를 나타낼 수 있다. 구체적으로, NSAID 유발성 위장관 손상 및 위장관 염증질환, 알코올 유발성 위장관 손상 및 위장관 염증질환에 대하여 우수한 위장막의 점막 개선 효과를 나타낼 수 있다. 또한, NSAID 유발성 위장관 손상 및 위장관 염증질환, 알코올 유발성 위장관 손상 및 위장관 염증질환에 대하여 염증 사이토카인 및 ROS 수치를 현저히 개선시킴으로써 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 소마토스타틴 수용체 작용제 활성을 통해 위장관 궤양 및 위장관 염증질환에 대하여 우수한 치료 효능을 나타낸다. 구체적으로, 식도염 또는 십이지장 궤양에 대하여 궤양 병변을 최소화시키고 염증 사이토카인 및 ROS 수치를 현저히 개선시킴으로써 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 소마토스타틴 수용체 작용제 활성을 통해 기존 P-CAB 약물들과 달리 NSAID와 같은 약물에 의해 유발되는 소장 손상에 대한 악화 없이 치료 효과를 나타냄으로써 약물 사용이 가능한 환자군 범주를 증가시킨 것과 함께 염증성 장질환 (IBD)을 포함하여 장질환에 대한 치료 효능을 함께 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 위산도를 감소시켜 헬리코박터 파일로리 (H.pylori)에 대한 항생제의 제균효과를 증강시킴으로써 헬리코박터 파일로리로 인한 만성 위염과 소화성 궤양 및 위암 등의 소화기 질환의 예방과 치료에 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 및 기호의 의미는 하기와 같다.
PG: 보호기
DMF: 디메틸포름아마이드
EA: 에틸아세테이트
DCM: 디클로로메탄
TFA: 트리플루오로아세트산 (Trifluoroacetic acid)
NaH: 수소화 나트륨
NaBH4: 수소화붕소나트륨
NaHCO3: 탄산수소나트륨
Na2S2O3: 싸이오황산 나트륨
Boc: 터트-부톡시카르보닐 보호기
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMP: 데스-마틴 퍼아이오디난
THF: 테트라히드로퓨란
본 발명에서 용어 "할로겐"은, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "알킬"은 구조식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸 및 헥실 등을 포함한다. 예컨대 “C1-C4알킬”이라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 이소프로필과 같은 알킬을 언급하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 “알콕시”는 "-O-알킬" 또는 "알킬-O-"을 의미하며, 이 때, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 기호 “
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000010
" 는 치환되거나 비치환된 피리디닐기, 일 수 있다.
치환된 피리디닐기는 앞서 정의한바와 같다.
본 발명에서 용어 "피리디닐기"는 1개의 질소 원자 및 5개의 탄소원자를 포함하는 6원 헤테로아릴 화합물을 의미한다. 피리디닐기의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000011
,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000012
,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000013
.
본 발명에서 기호 “
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000014
”가 치환된 경우, 구체적으로, 치환된 피리디닐기인 경우, 하나 또는 두개의 -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)로 치환된 것일 수 있다. 상기 -O(C1-C4알킬)는 구체적으로 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 상기 -(C1-C4알킬)은 구체적으로 메틸 또는 에틸일 수 있다.
보다 바람직하게,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000015
일 수 있고, 여기서 R2는 -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)이다. 상기 -O(C1-C4알킬)는 구체적으로 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 상기 -(C1-C4알킬)은 구체적으로 메틸 또는 에틸일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 기호 “
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000016
”가 치환된 경우, 이의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000017
,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000018
,
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000019
.
본 발명에서 기호 “
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000020
”가 비치환된 경우, 이의 비제한적 예시는 하기를 포함한다:
피리딘-3-일, 또는 피리딘-2-일.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함할 수 있다. 다른 약리학적 활성 성분이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전 결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명에 기술된 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투여량 목적을 위해, 상기 화합물 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간단히 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적합한 약제학적 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내 및 피하를 포함한다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물은 투여 요법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증상; 증상의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 다를 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 본 발명에서 논의되는 제시된 증상의 치료를 위해 약 0.001 내지 약 100 mg/kg(즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물의 mg)이다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간이 적합한 대상이다. 인간 대상은 남성 또는 여성 및 임의의 성장 단계일 수 있다.
제조
후술되는 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법론의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다.
본 발명 화학식 1의 화합물은 하기 제조되는 실시예의 화합물을 포함한다. 실시예의 화합물은 중간체의 화합물을 바탕으로 문헌에 기술된 다양한 방법과 이 분야 통상의 기술자들에게 알려진 기술 상식을 바탕으로 제조되거나 제조될 수 있다. 실시예의 화합물은 중간체의 화합물을 바탕으로 문헌에 기술된 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 경로 또는 이 분야 통상의 기술자들에게 알려진 기술 상식을 바탕으로 제조되거나 제조될 수 있다.
후술되는 반응식 1 및 2는 중간체를 통해 화학식 1을 제조하는 방법을 개시한다. 후술되는 반응식 3은 반응식 1에서 사용되는 중간체 (I)을 제조하는 방법을 개시한다. 후술되는 반응식 4는 반응식 2에서 사용되는 중간체 (VI)을 제조하는 방법을 개시한다.
합성경로
1. 화학식 1의 화합물의 합성 경로 (1)
[반응식 1]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000021
(1) 단계 (I) 반응
중간체 (II)는 중간체 (I)과 후술할 중간체 (V)를 사용하여, 단계 (I)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 본 반응은, 불활성 용매 존재 하에서, 염기를 사용하여, 적절한 헤테로아릴설포닐기를 도입하는 과정이다. 단계 (I) 반응에 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠과 같은 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, N,N-디메틸포름아마이드 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응에서 사용되는 염기는 수산화나트륨과 같은 무기염, 세슘카보네이트와 같은 염기성 염, 나트륨메톡사이드와 같은 금속성 염 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 일반적으로 10분 내지 16시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 일반적으로 0 ℃내지 140 ℃이다. 본 반응의 적절한 진행을 위해 크라운 에테르의 첨가 하에 반응이 실행될 수 있고, 크라운 에테르의 예는 15-크라운-5-에테르 등이 있다.
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000022
상업적으로 구입 가능하거나, 일반적으로 널리 알려진 방법을 통해 제조 가능한 물질로, 상기 중간체 (V)의 고리 A는 앞서 화학식 1에 정의된 바와 같다. 상기 중간체 (V)의 기호 “X”는 할로겐 원소, 예를 들어, F, Cl, 및 Br 등의 할로겐 원소를 의미한다.
(2) 단계 (II) 반응
중간체 (III)는 중간체 (II)로부터 단계 (II)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (II) 반응은 불활성 용매 존재 하에서, 환원제를 사용하여, 환원시키는 과정이다. 본 반응에 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠과 같은 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 에테르류 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응에 사용되는 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄히드라이드 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 10분 내지 6시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 -78℃내지 25℃이다.
(3) 단계 (III) 반응
중간체 (IV)는 중간체 (III)로부터 단계 (III)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (III) 반응은 불활성 용매 존재 하에서, 산화제를 사용하여, 산화시키는 과정이다. 본 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄과 같은 유기할로겐용매 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응에 사용되는 산화제는 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin　periodinane), 피리듐 클로로크로메이트 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 10분 내지 6시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 0℃내지 25℃이다.
(4) 단계 (IV) 반응
화학식 1의 화합물은 중간체 (IV)로부터 단계 (IV)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (IV) 반응은 적절한 아민과 환원제를 사용하는 환원성 아민화 과정이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응은 알맞은 아민 예를 들어 메틸아민 등과의 적절한 시간 동안의 반응을 통해 이민을 생성하고, 알맞은 환원제를 첨가하여 반응을 완결시킨다. 본 반응에 사용되는 환원제는 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로히드라이드, 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 1시간 내지 6시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 이다.
2. 화학식 1의 화합물의 합성 경로 (2)
[화학식 1]의 화합물은 하기 반응식 2의 방법으로도 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000023
(1) 단계 (I) 반응
중간체 (VII)는 중간체 (VI)로부터, 상기 반응식 1의 단계 (I)의 제조 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
(2) 단계 (V) 반응
화학식 1의 화합물은 중간체 (VII)로부터 단계 (V)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (V) 반응은 적절한 조건 하에서 보호기를 제거하는 탈보호화 과정이다. 탈보호반응은 특정 산이나 염기 조건으로 한정되지 않으며, 예를 들어, 염화수소-1,4 디옥산 용액, 트리플루오로아세트산-디클로로메탄, 탄산칼륨-메탄올 용액 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 10분 내지 6시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 이다.
3. 반응식 1의 중간체 (I)의 합성 경로
상기 반응식 1의 중간체 (I)은 하기 반응식 3과 같이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000024
(1) 단계 (VI) 반응
중간체 (IX)는 중간체 (VIII)로부터 단계 (VI)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (VI) 반응은 중간체 (VIII)의 아민기에 보호기를 도입하는 과정이다. 보호기 도입 반응은, 예를 들어, 그린(T.W. Green)이 제시한 여러 가지 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons) 등의 널리 알려진 공지된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
(2) 단계 (VII) 반응
중간체 (X)는 중간체 (IX)로부터 단계 (VII)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (VII) 반응은 카르복실산에서 베타-케토에스터를 합성하는 클레이슨 축합 반응이다. 적절한 이탈기, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 등을 통해 활성화한 후, 터보 그리냐르 예를 들어 염화마그네슘 등을 통해 축합한 후, 적절한 산도, 예를 들어 산성 조건에서 탈카르복실화하는 반응이다. 본 반응에서 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 에테르류 등 또는 이외 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 실온에서 3시간 내지 24시간이나, 이에 한정되지 않는다.
(3) 단계 (VIII) 반응
중간체 (XI)는 중간체 (X)로부터 단계 (VIII)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (VIII) 반응은 적절한 조건 하에서 진행되는 피롤 고리화 반응이다. 상기 고리화는 N,N-다이메틸포르아마이드 다이메틸아세탈 존재 하에서, 베타-케토에스터 기질이 활성화된 메틸렌 그룹을 생성하고 분자내 질소의 친핵성 공격으로 고리화가 진행되는 반응이다. 본 반응에서 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠과 같은 탄화수소류, 1,4-다이옥산과 같은 에테트류 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 2시간 내지 12시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 40℃ 이상이며 경우에 따라 100℃ 이상이다.
(4) 단계 (IX) 반응
중간체 (XII)는 중간체 (XI)로부터 단계 (IX)로 표시한 반응을 통해 제조할 수 있다. 단계 (IX) 반응은 화합물의 수산기를 알킬화하는 반응이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르와 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, N,N-디메틸포름아마이드 등 또는 이의 혼합 용매 등이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알킬화는 적절한 염기 존재 하, 예를 들어, 포타슘카보네이트 등에서 디에틸 설페이트, 디메틸설페이트 등과 반응하거나, 트리메틸실릴 다이아조메탄 등의 알킬화제를 사용하여 진행할 수 있다. 본 반응의 바람직한 반응 시간은 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 3시간 내지 24시간이다. 본 반응의 바람직한 반응 온도는 화합물에 따라 다르나, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
(5) 단계 (V) 반응
중간체 (I)는 중간체 (XII)로부터 상기 반응식 2의 단계 (V)의 제조 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
4. 반응식 2의 중간체 (VI)의 합성 경로
상기 반응식 2의 중간체 (VI)의 화합물은 하기 반응식 4와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000025
(1) 단계 (II) 반응
중간체 (XIII)는 중간체 (XII)로부터 반응식 1의 단계 (II)의 제조 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
(2) 단계 (III) 반응
중간체 (XIV)는 중간체 (XIII)로부터 반응식 1의 단계 (III)의 제조 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
(3) 단계 (V) 반응
중간체 (XV)는 중간체 (XIV)로부터 반응식 2의 단계 (V)의 제조 방법과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
(4) 단계 (IV) 및 (VI) 반응
중간체 (VI)는 중간체 (XV)로부터 반응식 1, 3의 단계 (IV), (VI)의 두 단계에 걸쳐 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 신규 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 직접 프로톤 펌프를 가역적으로 저해하여, 빠른 약리 효과 및 낮은 약물 상호작용을 나타낸다. 또한 높은 생체이용률로 인하여 적은 투약량으로도 높은 약리효과를 보일 수 있으며, 화합물의 위내 분포가 높고 위 내에서 적절 수준 이상의 농도로 유지되어 장기간의 위산 활동을 제어할 수 있다. 또한 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 쓰일 뿐만 아니라, 위산도를 감소시켜 헬리코박터 파일로리 (H.pylori)에 대한 항생제의 제균효과를 증강시킴으로써 헬리코박터 파일로리로 인한 만성 위염과 소화성 궤양 및 위암 등의 소화기 질환의 예방과 치료에 유용하다. 또한 소마토스타틴 수용체 작용제 활성을 보이며 가스트린 분비를 억제하여 기존 PPI 대비 고가스트린혈증의 위험성 없이 효과적으로 위산분비를 억제한다.
이하, 본 발명의 제조 방법과 실험예를 상세히 설명한다. 그러나, 이들 제조 방법과 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이다.
모든 화합물의 NMR 측정은 Bruker AvanceTM NEO (400 MHz for 1H, 100 MHz for 13C)을 사용하여 이루어졌다. 질량분석은 Masslynx system과 Waters UPLC를 기반으로 한 LC/MS 시스템을 사용하여 이루어졌으며, 순도는 Waters e2695 시스템을 사용한 역상 HPLC로 측정되었다. HPLC 분석 조건은 따로 명시하지 않는 한, 다음과 같다.
[HPLC Method I]
이동상 A: 0.1% TFA in 아세토니트릴, 이동상 B: 0.1% TFA in H2O
농도구배 조성 (Gradient elution)
초기 조건: A: 10%, B: 90%
A: 10%, B: 90% 부터 A: 100%, B: 0% (t=0 min에서 t=20 min 까지)
A: 100%, B: 0% 유지 (t=20 min에서 t=30 min 까지)
A: 100%, B: 0% 부터 A: 10%, B: 90% (t=30 min에서 t=30.10 min 까지)
A: 10%, B: 90% 유지 (t=30.10 min에서 t=40 min 까지)
유속: 1.0 mL/min, injection volume: 10 ㎕
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우, 제안된 구조에 부합하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은, 중수소화된 용매 중의 잔류 양성자 신호에 대한 ppm(part-per-million)(CDCl3: 7.27 ppm; CD2HOD: 3.31 ppm; DMSO-d6: 2.50 ppm)으로 제시되며, 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어로 보고된다: 예를 들면, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음. 1H NMR 스펙트럼은, 언급되지 않는 한, 400 MHz의 전계 강도를 사용하여 수득되었다.
합성예
합성예 1. 중간체 1 내지 4의 합성
[중간체 1] 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카르복실레이트
(1) 단계 2-(( 터트 -부톡시카르보닐)아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산의 합성
2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (1.0 eq., 2.0 g, 11.82 mmol)을 THF/H2O=1:1 (70 mL)에 녹인 후, 탄산수소나트륨(3.0 eq., 2.98 g, 35.47 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 디-터트-부틸 디카르보네이트 (1.2 eq., 3.10 g, 14.18 mmol)을 첨가 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하여 THF를 제거한 후, 1N HCl 수용액으로 pH 2.5정도로 조절하였다. EA를 첨가하고 두 번 추출한 다음 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산을 연한 노란색 고체로 얻었다. (3.0 g, 94%)
(2) 단계 메틸 4-(( 터트 -부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트의 합성
2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (1.0 eq., 30.0 g, 111.4 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1.03 eq., 18.6 g, 114.7 mmol)을 아세토니트릴 (300mL)에 녹이고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다른 플라스크에 모노 메틸 포타슘 말로네이트 (1.03 eq., 17.9 g, 114.7 mmol), 무수 마그네슘 클로라이드(1.03 eq., 10.94 g, 114.7 mmol), 아세토니트릴 (300 mL), 및 트리에틸아민 (1.03 eq., 16 mL, 114.7 mmol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 먼저 준비한 두 플라스크의 반응 물질을 cannula를 이용하여 혼합하고, 80℃에서 1시간 동안 환류 반응하였다. 반응 종결 후, 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 얼음을 이용하여 냉각한 후, 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 EA와 물을 첨가한 후, 1N HCl을 이용하여 pH ~5 정도로 조절하였다. EA로 두 번 추출하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 메틸 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트를 고체로 얻었다. (19.0 g, 52%)
(3) 단계 1-( 터트 -부틸) 3-메틸 5-(플루오로페닐)-4-히드록시-1 H -피롤-1,3-디카르복실레이트의 합성
메틸 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트(1.0 eq., 15.4 g, 47.33 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.0 eq., 19 mL, 142.00 mmol)을 톨루엔 (300mL)에 넣고 40℃에서 4시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 톨루엔을 제거하기 위하여 감압하여 증발시키고, EA와 물을 첨가하였다. 1N HCl을 이용하여 pH 7 정도로 중성화 시킨 후, EA로 두 번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(플루오로페닐)-4-히드록시-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트를 고체로 얻었다. (14.28 g, 90%)
(4) 단계 1-( 터트 -부틸) 3-메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-1,3-디카르복실레이트의 합성
1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(플루오로페닐)-4-히드록시-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(1.0 eq., 14.28 g, 42.58 mmol), 탄산칼륨(2.0 eq., 11.8 g, 85.17 mmol) 및 디메틸 설페이트(1.13 eq., 4.56 mL, 48.12 mmol)을 아세톤 (213mL)에 녹이고 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 감압 증발하여 과량의 아세톤을 제거하였다. EA와 물을 첨가한 후, 1N HCl을 이용하여 pH 7 정도로 중성화 시킨 후, EA로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축, 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트를 고체로 얻었다. (14.00 g, 94%)
(5) 단계 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카르복실레이트의 합성 (중간체 1)
1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(1.0 eq., 7.0 g, 20.0 mmol) 및 트리플루오로 아세트산(10.0 eq., 15.3 mL, 200.4 mmol)을 디클로로메탄(35 mL)에 녹이고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음물을 이용하여 0~5℃로 냉각한 후, 물을 첨가하고 50% NaOH 수용액을 이용하여 pH를 7.0으로 조절하였다. EA로 두번 추출하고 증발시킨 후, n-헥산을 첨가하고 1시간 동안 교반 후, 여과하여 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르복실레이트를 연한 핑크색 고체로 얻었다. (4.6 g, 92%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.64 (dt, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 3.73 (s, 6H).
[중간체 2] 터트 -부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트
(1) 단계 터트 -부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1 H -피롤-1-카르복실레이트의 합성
디이소부틸알루미늄 히드라이드(1 M 헥산 용액, 5 eq., 64.4 mL, 64.4 mmol)을 테트라히드로퓨란(200 mL)에 녹이고, 1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트(4.5 g, 12.9 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 1 N NaOH 수용액을 차례로 적가하고, 무수 황산 마그네슘을 넣어 건조 후 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1H-피롤-1-카르복실레이트을 무색의 오일로 얻었다. (1.7 g, 41.1%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.33(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.19(dt, J= 7.4 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.10(dt, J= 9.0 Hz, J= 0.8 Hz, 1H), 4.61(d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 1.32(s, 9H)
(2) 단계 터트-부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-포밀-3-메톡시-1 H -피롤-1-카르복실레이트의 합성
터트-부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1H-피롤-1-카르복실레이트(1.7 g, 5.3 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 녹이고, 데스-마틴 퍼아이오디난(1 eq., 2.24 g, 5.3 mmol)을 천천히 적가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물에 셀라이트를 넣고 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)메탄올을 무색의 오일로 얻었다. (1.23 g, 72.8%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.22(dt, J= 7.5 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 7.12(dt, J= 9.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 1.38(s, 9H)
(3) 단계 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
터트-부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-포밀-3-메톡시-1H-피롤-1-카르복실레이트(1.2 g, 3.8 mmol)을 물/메탄올(1/3, 20 mL)용액에 녹이고 탄산칼륨(3 eq., 1.6 g, 11.3 mmol)을 적가 후 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물에 무수 황산 나트륨으로 건조 후 여과하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르발데히드를 노란색 고체로 얻었다. (800.0 mg, 97.1%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87(s, 1H), 9.11(brs, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.34(d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 3.98(s, 3H)
(4) 단계 터트 -부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트의 합성 (중간체 2)
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르발데히드(800 mg, 3.65 mmol)을 메탄올(50 mL)에 녹이고, 40% 메틸아민 용액(2.3 eq., 0.86 mL, 8.4 mmol)을 적가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨(1.5 eq., 207.1 mg, 5.5 mmol)을 적가 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 물(150 mL)를 적가하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반 후 염수를 적가하고 EA로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 아세토니트릴(40 mL)에 녹인 후 디-터트-부틸 디카보네이트(1.2 eq., 955.7 mg, 4.4 mmol)를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 물과 EA를 적가하여 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트를 연한 갈색 고체로 얻었다. (946.8 mg, 78.9%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55(brs, 1H), 8.07(dt, J= 7.9 Hz, J= 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.06(m, 1H), 6.62(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.86(s, 3H), 1.50(s, 9H)
[중간체 3] 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카복실레이트
(1) 단계 2-(( 터트 -부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산의 합성
2-아미노-2-(2,4-디플로오로페닐)아세트산 (1.0 eq., 7.22 g, 38.6 mmol)을 THF/H2O (1:1, 200 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. NaHCO3 (3.0 eq., 9.74 g, 116 mmol), Boc2O (1.2 eq., 10.64 mL, 46.3 mmol) 을 넣어준 뒤, 실온에서 밤새 교반 후 반응용액에 물을 넣고 pH를 2.5로 맞춘 뒤 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 별도의 정제 없이 2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산 (17.35 g, 99%)을 백색 고체로 얻었다. [M+Na]+ : 310
　(2) 단계 메틸 4-(( 터트 -부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트의 합성
2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산 (1.0 eq., 38.6 mmol)과 카르보닐디이미다졸 (1.1 eq., 6.89 g, 42.5 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 녹였다. 다른 플라스크에서 메틸 포타슘 말로네이트 (1.1 eq., 6.64 g, 42.5 mmol), 트리에틸아민 (1.1 eq., 5.97 mL, 42.5 mmol), 염화마그네슘 (1.1 eq., 4.05 g, 42.5 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 녹였다. 각각의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 두 용액을 합친 뒤 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 넣은 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하고 생기는 고체를 여과하였다. 여과한 고체를 EA와 물을 넣고 실온에서 10분간 교반한 뒤, aq. HCl로 pH 7로 중화하였다. EA로 추출한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 별도의 정제 없이 메틸 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트 (12.64 g, 95%)을 갈색 액체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.85 (brs, 1H), 5.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
(3) 단계 1-( 터트 -부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1 H -피롤-1,3-디카복실레이트의 합성
메틸 4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq., 12.64 g, 36.8 mmol), N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (3 eq., 14.7 mL, 110.4 mmol)을 톨루엔 (184 mL)에 녹여 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 농축한 후, EA와 물을 넣고 1N HCl 로 pH 7로 중화하였다. EA로 추출한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 별도의 정제 없이 1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1H-피롤-1,3-디카복실레이트를 갈색 액체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
(4) 단계 1-( 터트 -부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-1,3-디카복실레이트의 합성
1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-1H-피롤-1,3-디카복실레이트 (1.0 eq., 36.8 mmol), 포타슘 카보네이트 (2.0 eq., 10.2 g, 73.6 mmol), 디메틸 설페이트 (1.2 eq., 4.2 mL, 44.2 mmol)을 아세톤 (184 mL)에 녹여 40℃에서 밤새 교반하였다. EA와 물을 넣고 1N HCl로 pH 7로 중화하였다. EA로 추출한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 실리카 크로마토그래피법으로 정제하여 1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카복실레이트(12.86 g, 95%)를 노란색 액체로 얻었다. [M+H]+: 367
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.99-6.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
(5) 단계 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성 (중간체 3)
1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카복실레이트 (1.0 eq., 12.8 g, 34.8 mmol), 트리플루오로아세트산 (10 eq., 26 mL, 348 mmol)을 디클로로메탄 (70 mL)에 녹여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물 (100 mL)을 넣어 주고 1N NaOH 로 pH 7로 중화하였다. 반응액을 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 헥산 및 EA 로 고체화를 진행하여 추가 정제 없이 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트 (4.98 g, 54%)를 연한 분홍색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (brs, 1H), 8.14 (dt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
[중간체 4] 터트 -부틸 ((5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트
(1) 단계 터트 -부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1 H -피롤-1-카복실레이트의 합성
1-(터트-부틸) 3-메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-1,3-디카복실레이트 (1.0 eq., 10.02 g, 27.3 mmol)을 THF (137 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. THF (8.0 eq., 219 mL, 219 mmol) 내 1.0 M DIBAL-H 을 천천히 넣어주었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각해준 뒤, H2O (8.76 mL), 15% NaOH (8.76 mL), H2O (22 mL)을 차례로 넣어주었다. 이 후 실온에서 20분간 교반한 뒤, 무수 황산 마그네슘을 넣고 20분 동안 교반하고 셀라이트 여과를 진행하였다. 농축한 뒤 실리카 크로마토그래피법으로 정제를 진행하여 터트-부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1H-피롤-1-카복실레이트 (5.13 g, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(2) 단계 터트 -부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-포밀-3-메톡시-1 H -피롤-1-카복실레이트의 합성
터트-부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)-3-메톡시-1H-피롤-1-카복실레이트 (1.0 eq., 5.13 g, 15.1 mmol)을 디클로로메탄 (76 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. DMP (1.1 eq., 7.04 g, 16.6 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 aq. NaOH로 씻은 후 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 실리카 크로마토그래피법으로 정제하여 터트-부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-포밀-3-메톡시-1H-피롤-1-카복실레이트 (3.56 g, 70%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
(3) 단계 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-카보알데히드의 합성
터트-부틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4-포밀-3-메톡시-1H-피롤-1-카복실레이트 (1.0 eq., 3.56 g, 10.6 mmol), 포타슘 카보네이트 (3 eq., 4.40 g, 31.8 mmol)을 메탄올/H2O (3:1, 104 mL)에 녹인 후, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축한 후 아세톤으로 필터하고 디클로로메탄과 헥산으로 고체화하여 추가 정제 없이 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카보알데히드 (2.17 g, 86%)를 주황색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 8.97 (brs, 1H), 8.12 (dt, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
(4) 단계 터트 -부틸 ((5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트의 합성 (중간체 4)
5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카보알데히드 (1.0 eq., 2.17 g, 9.15 mmol), THF (10 eq., 46 mL, 91.5 mmol) 내 2.0 M 메틸 아민을 메탄올 (90 mL)에 녹인 후 실온에서 30분간 교반하였다. NaBH4 (5 eq., 1.73 g, 45.8 mmol) 을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 뒤, 물을 넣고 추가로 30분간 교반하였다. 반응액을 brine으로 씻고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 그리고 나서 바로 아세토니트릴 (46 mL)에 녹인 후, Boc2O (1.2 eq., 2.53 mL, 11.0 mmol)을 천천히 넣어주고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 넣고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 실리카 크로마토그래피법으로 정제하여 터트-부틸 ((5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트 (2.46 g, 76%)를 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (brs, 1H), 8.05 (dt, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 6.98-6.85 (m, 2H), 6.63 (brs, 1H), 4.37 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
상기 합성된 중간체 1 내지 4를 이용하여, 하기 실시예 1 내지 6의 화합물들을 합성하였다. 이들의 합성 방법은 위 반응식 1 및 2를 기초로 한다. 위 실시예 화합물에 대한 제조의 일예시로써 하기 실시예 1 내지 6의 제조 방법을 구체적으로 기재하였다.
이하 실시예 1 내지 6의 합성 방법에 대해 구체적으로 살핀다.
합성예 1. 실시예 1의 합성
[실시예 1] 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르복실레이트 (중간체 1, 1.0 eq., 1.2 g, 4.8 mmol)를 THF (20.0 mL)에 녹인 후, NaH (2.0 eq., 384.8 mg, 9.6 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 1.6 g, 7.2 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 연한 갈색 고체로 얻었다. (1.85 g, 91.6%)
(2) 단계 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 (1.0 eq., 1.0 g, 2.38 mmol)을 THF (5.0 mL)에 녹이고, n-헥산 용액 (5.0 eq., 11.9 mL, 11.9 mmol) 내 DIBAL 1.0 M을 0 ℃에서 적가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각하고 로셸염 수용액으로 반응을 종결하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 노란 오일로 얻었다. (654.8 mg, 70.2%)
(3) 단계 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 500.0 mg, 1.3 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.0 eq., 540.4 mg, 1.3 mmol)을 DCM (10.0 mL)에 녹인 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 연한 감색 고체로 얻었다. (388.2 mg, 78.1%)
(4) 단계 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민 의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 385.0 mg, 0.99 mmol)을 THF (5.0 mL)에 녹이고, THF (10 eq., 4.9 mL, 9.9 mmol) 내 메틸아민 2.0 M을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응물을 0 ℃로 냉각하고 NaBH4 (10 eq., 373.4 mg, 9.9 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 6.0 N 염화수소 수용액을 천천히 적가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과한 고체를 물에 녹이고 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 하얀색 고체로 얻었다. (125.8 mg, 28.3%) [M+H]+ : 405
합성예 2. 실시예 2의 합성
[실시예 2] 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트 (중간체 3, 1.0 eq., 802 mg, 3.00 mmol)과 NaH (1.5 eq., 180 mg, 4.5 mmol)을 무수 DMF (15.0 mL)에 녹인 후 실온에서 10 분동안 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 934 mg, 4.50 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 얻었다. (1.09 g, 83%)
(2) 단계 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 (1.0 eq., 1.09 g, 2.49 mmol)을 무수 THF (13.0 mL)에 녹인 후, THF 용액 (5.0 eq., 12.4 mL, 12.4 mmol) 내 DIBAL 1.0 M 을 0 ℃에서 적가하였다. 그리고나서, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 0.50 mL 물, 0.5 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액, 1.25 mL 물을 차례대로 넣어준 뒤, 30분 동안 교반하고 무수 황산 마그네슘을 넣고 30분 동안 교반하였다. 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 얻었다. (869 mg, 85%)
(3) 단계 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 869 mg, 2.12 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.1 eq., 988 mg, 2.33 mmol)을 DCM (21.0 mL)에 녹인 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, Na2S2O3 수용액으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 얻었다. (824 mg, 95%)
(4) 단계 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 824 mg, 2.02 mmol)을 THF (20.0 mL)에 녹이고, THF (20 eq., 20.2 mL, 40.4 mmol) 내 메틸아민 2.0M을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, NaBH4 (10 eq., 764 mg, 20.2 mmol)을 첨가한 뒤 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 빨간색 시럽으로 얻었다. (90.0 mg, 10%) [M+H]+ : 423
합성예 3. 실시예 3의 합성
[실시예 3] 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트 (중간체 3, 1.0 eq., 534 mg, 2.0 mmol)과 NaH (1.5 eq., 120 mg, 3.0 mmol)을 무수 DMF (10.0 mL)에 녹인 후 50℃에서 50분 동안 교반하였다. 6-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 575 mg, 3.0 mmol)을 첨가한 뒤, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 얻었다. (614 mg, 73%)
(2) 단계 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 (1.0 eq., 614 mg, 1.45 mmol)을 무수 THF (7.27 mL)에 녹인 후, THF 용액 (5.0 eq., 7.27 mL, 7.27 mmol) 내 DIBAL 1.0 M 을 0 ℃에서 적가하였다. 그리고나서, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 0.29 mL 물, 0.29 mL 의 15% 수산화나트륨 수용액, 0.73 mL 물을 차례대로 넣어준 뒤, 14시간 동안 교반하고 무수 황산 마그네슘을 넣고 30 분 동안 교반하였다. 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 노란색 고체로 얻었다. (494 mg, 86%)
(3) 단계 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 494 mg, 1.25 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.1 eq., 583 mg, 1.38 mmol)을 DCM (12.0 mL)에 녹인 후 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 얻었다. (422 mg, 86%)
(4) 단계 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 422 mg, 1.07 mmol)을 MeOH (5.0 mL)에 녹이고, THF (10 eq., 5.2 mL, 10.7 mmol) 내 메틸아민 2.0M을 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반 후, NaBH4 (5 eq., 204 mg, 5.38 mmol)을 첨가한 뒤 10분 동안 교반하였다. 반응용액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 노란색 고체로 얻었다. (176 mg, 40%) [M+H]+ : 408
합성예 4. 실시예 4의 합성
[실시예 4] 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 터트 -부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트의 합성
터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 2, 100.0 mg, 0.3 mmol), NaH (24.0 mg, 0.6 mmol) 및 15-크라운-5-에터 (0.9 mL, 0.5 mmol)를 무수 THF (1.5 mL)에 녹인 후 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 6-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (86.0 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 뒤, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트를 연한 노란색 오일로 얻었다. (60.9 mg, 42%)
(2) 단계 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트 (60.0 mg, 0.1 mmol), 에틸아세테이트 용액 (2.0 mL) 내 염화수소 1.0 M 을 에탄올 (1.0 mL)에 녹이고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 연한 노란색 고체로 얻었다. (49.8 mg, 62%) [M+H]+ : 390
합성예 5. 실시예 5
[실시예 5] 1-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트 (중간체 3, 1.0 eq., 400.0 mg, 1.5 mmol)과 NaH (1.5 eq., 90.0 mg, 2.25 mmol)을 무수 DMF (10.0 mL)에 녹인 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 6-메틸-피리딘-2-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 430 mg, 2.25 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트을 투명한 시럽으로 얻었다. (442.0 mg, 70%)
(2) 단계 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 (1.0 eq., 439.0 mg, 1.04 mmol)을 무수 THF (5.0 mL)에 녹인 후, THF 용액 (3.0 eq., 3.12 mL, 3.12 mmol) 내 DIBAL 1.0 M 을 0 ℃에서 적가하였다. 그리고나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 MeOH을 첨가한 뒤, 로셸염 수용액으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 별도의 정제 없이 (5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 노란색 시럽으로 얻었다. (417.0 mg, 102%)
(3) 단계 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1 H -피롤-3-카르발데히드의 합성
(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 398.0 mg, 1.01 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.0 eq., 428.0 mg, 1.01 mmol)을 DCM (10.0 mL)에 녹인 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, Na2S2O3 수용액으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 노란색 시럽으로 얻었다. (331.0 mg, 84%)
(4) 단계 1-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 331.0 mg, 0.84 mmol)을 MeOH (8.5 mL)에 녹이고, MeOH (20 eq., 1.72 mL, 16.9 mmol) 내 메틸아민 9.8M을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, NaBH4 (10 eq., 318.0 mg, 8.4 mmol)을 첨가한 뒤 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 노란색 시럽으로 얻었다. (185.0 mg, 54%) [M+H]+ : 407
합성예 6. 실시예 6의 합성
[실시예 6] 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민
(1) 단계 터트 -부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1 H -피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트의 합성
터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 2, 1.0 eq.), NaH (1.5 eq., 90.0 mg, 2.25 mmol) 및 15-크라운-5-에터 (촉매량)를 무수 THF (10.0 mL)에 녹인 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘-2-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 430 mg, 2.25 mmol)를 첨가한 뒤, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 첨가한 후, brine으로 세척하고 EA로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트를 갈색 오일로 얻었다. (80mg, 55%)
(2) 단계 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1 H -피롤-3-일)- N -메틸메탄아민의 합성
터트-부틸 ((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)(메틸)카바메이트 (0.17eq, 80mg), 트리플루오로 아세트산(10.0 eq., 0.88 mL, 11.54 mmol)을 디클로로메탄 (2.3 mL)에 녹이고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고, 얼음물을 이용하여 0~5℃로 냉각한 후, 물을 첨가하고 NaHCO3 수용액을 이용하여 pH를 7.0으로 조절하였다. EA로 두 번 추출하고 증발시킨 후, n-헥산을 첨가하고 1시간 동안 교반 후, 여과하여 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 노란색 오일로 얻었다. (17mg, 28%) [M+H]+ : 376
하기 표 1에 열거된 화합물의 합성은 상기 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법으로, 상업적으로 이용 가능한 적절한 출발 물질과 중간체를 사용하여 합성하였다. 제조된 중간체 및 실시예는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제되었으며 이는 실리카겔 크로마토그래피, 재결정화 등에 국한되지 않는다. 또한, 반응 혼합물로부터 얻어진 마지막 화합물은 중성, 산 또는 염기 염으로 분리될 수 있다.
[표 1]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000026
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000027
이하 시험예에서는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 화합물 중 어느 하나 이상을 이용하여 실험을 수행하였다.
[시험예 1] 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 대한 저해 활성
제조된 화합물의 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다. 돼지 위로부터 분리된 위장관 소포체 (gastric vesicles)는 문헌 Methods Mol Biol. 2016;1377:19-27에 따라 제조하였다. 위장관 소포체의 단백질 내용물은 Bicinchoninic Acid(BCA) kit (Sigma Aldrich, BCA1)으로 정량하였다. 96 웰 플레이트의 각 웰에 125 ng의 소포체, DMSO 혹은 농도 별 물질 (최종 DMSO 농도 1%), 5 mM MgCl2 그리고 10 mM KCl을 포함하는 50 mM Tris-HEPES 완충액 (pH 6.5) 70 ㎕를 첨가하고 37 °C, 30분간 사전 배양하였다. 이후 2 mM의 ATP를 10 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 37°C에서 40분간 효소 반응시켰다. 20 ㎕의 malachite green reagent (Sigma Aldrich, MAK307)를 첨가하여 반응을 멈추고 상온에서 30분간 방치하였다. Microplate reader (Biotek, Synergy H4)를 이용하여 흡광도 620 nm에서 측정함으로써 ATP 분해로부터 유리된 무기 인의 양을 측정하고 효소 활성 측정하였다. KCl을 첨가하지 않고 효소 반응한 샘플의 흡광도를 측정하여 모든 측정값에서 제하였다. 1%의 DMSO를 처리한 군 (DMSO 대조군)을 100% H+/K+-ATPase 효소 활성으로 가정하고, KCl이 첨가되지 않은 군(KCl 대조군)을 0% H+/K+-ATPase 효소 활성으로 가정하여 하기 식 1과 같이 %inhibition을 산출하였다.
[식 1]
%inhibition = [1-(OD물질처리군-ODKCl 대조군)/(ODDMSO 대조군- ODKCl 대조군))]*100.
IC50은 각 농도별 %inhibition 값을 사용하여 GraphPad Prism7 프로그램의 nonlinear regression 분석하였으며 그 결과는 하기 표 2와 같다.
[표 2]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000028
(*IC50 값이 0.3 μM 이하인 경우 +++로 표시)
상기 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 우수한 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 대한 저해 활성을 확인하였다.
[시험예 2] pH에 따른 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase)에 대한 저해 활성 및 가역성 평가
제조된 화합물의 pH에 따른 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 저해 활성 변화를 측정하기 위해 pH 6.5, pH 7.0, pH 7.5 세 조건에서 시험예 1과 동일한 방법으로 실험이 수행되었다. 실시예 1과 3의 경우 중성 조건 대비 약산성 조건에서 더 높은 억제능이 확인되었다. 이는 위산펌프에 대한 억제력 정도가 산성 조건에서 더 우수하며 위 내 pH가 회복된 후에는 억제능이 회복되는 것을 보여준다.
또한, 제조된 화합물의 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 억제능의 가역성을 확인하기 위하여 jump dilution 방법으로 실험 수행되었다. 돼지 위로부터 분리된 위장관 소포체 (gastric vesicles) 6.25 μg과 0.2 μM의 각 화합물을 120분 간 pre-incubation 시킨 후, 희석 전의 효소 활성과 50배 희석 후의 효소 활성을 반응 시간 별로 비교하고 가역성 평가를 하였다. 실시예 1과 실시예 3 모두 20분 반응 후 50%이상의 억제능이 확인되었다. 반면, 50배 희석 후 60분 반응을 진행하였을 때 실시예 1과 실시예 3은 모두 90%이상으로 효소 활성이 회복되며 가역적 결과가 확인되었다.
강력한 위산 억제는 보상 기전에 의해 혈청 가스트린이 상승하게 되며 이는 고가스트린혈증 등의 위험성과 관련이 높다.
그런데, 실시예 1과 3의 경우 낮은 pH에서 빠른 시간 내에 프로톤 펌프에 작용하여 억제능을 보인 후 빠르게 효소 활성을 회복하는 가역성을 보였다.
이는 프로톤 펌프에서 쉽게 해리되어 산 분비를 회복하는 가역적 특징을 나타내며 고가스트린 혈증 발생 가능성이 낮음을 보여준다.
즉, 본 발명의 실험결과를 통해 본 발명에 따른 화합물들이 고가스트린혈증에 대한 부작용 없이 산분비 억제에 우수한 효과가 있음을 기대할 수 있다.
[표 3]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000029
(*IC50 값이 0.1 μM 이하인 경우 +++로 표시, 0.1 μM 초과 1 μM 이하인 경우 ++로 표시)
[표 4]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000030
(*%inhibition값이 50%이상인 경우 +++로, 20%이상 50%미만인 경우 ++로, 20% 미만인 경우 +로 표기)
[시험예 3] SSTR4 작용제 효과 평가 (cAMP assay)
SSTR4에 대한 agonism effect를 세포 기반 cAMP functional assay로 확인하였다. 인간 SSTR4이 안정하게 발현되는 CHO cell을 이용하여 시험물질을 농도 별로 처리하여 37℃에서 30분간 반응하고 생성되는 cAMP의 양을 HTRF detection method로 측정하였다. Reference control agonist (sst-14, 10 nM) 대비 % response를 산출하고 농도-반응 곡선을 통해 EC50 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000031
위 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 SSTR4 작용제로 우수한 효과를 나타내었다.
[시험예 4] 유문-결찰된 (pylorus-ligated) 랫드에서의 기초 위산 분비 (basal gastric acid secretion) 억제능 평가
제조된 화합물의 기초 위산 분비에 대한 억제 효능을 샤이 랫드 (Shay's rat) 모델 [Shay H, et al., Gastroenterology, 1945, 5, 43~61]을 응용하여 측정하였다.
웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley, SD) 랫드를 총 군당 8마리로 나누고, 24시간 동안 물만 공급하면서 절식시킨 후, 유문 결찰 1시간 전에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 10 mg/10 mL/kg의 용량으로 실시예 화합물을 현탁하여 경구 투여하였다.
결찰 5시간 후에 Zoletil과 Xylazine 마취 하에 랫드를 치사시키고 복강을 절개하여 위 내용물을 적출하였으며, 얻어진 내용물을 3,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상층액만 분리해 위액을 채취하였다. 채취한 위액 1 mL을 비이커에 취하여 electrode pH meter를 이용하여 pH를 측정하였다. 위액 1 mL에 0.5 % dimethylaminoazobenzene alcohol 용액 및 1 % phenolphthalein alcohol 용액을 각각 0.03 mL씩 가해 붉은 색을 나타나게 한 후, 0.1N NaOH 용액을 첨가하여 장미 색조가 나타날 때까지의 부피를 총 산도로 하였고, 위액의 산도에 위액량을 곱하여 총 위산 분비량 (total acid output)을 구하였다. 실시예 화합물의 % 억제 활성은 하기 식 2에 따라 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
[식 2]
실시예 화합물의 % 억제 활성 = [(대조군의 총 위산 분비량산 - 실시예 화합물로 처리한 군의 총 위산 분비량) / 대조군의 총 위산 분비량산] X 100
[표 6]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000032
90 % 이상: +++, 80 % 이상 90 % 미만: ++, 70 % 이상 80 % 미만: +
[시험예 5] 위강-관류된 랫드에서의 자극 위산 분비 억제능 평가
제조된 화합물의 히스타민-자극 위산 분비에 대한 억제 효능을 Ghosh & Schild의 방법 [Ghosh MN, et al., Br J Pharmacol Chemother., 1958, 13(1), 54~61]을 응용한 위강-관류된 랫드 (Lumen perfused rat, LPR) 모델에서 측정하였다.
절식한 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley, SD) 랫드의 위와 식도 사이에 실리콘 관을 삽관하고, 생리식염수가 동속으로 관류되도록 하였다. 또한 유문과 십이지장 사이에 실리콘 관을 삽관하고 위를 통과한 관류액이 나오도록 하였다. 이후, 히스타민을 시린지 펌프를 통해 동속으로 주입하여 위 내 pH를 2.5 정도로 안정화시켰다. pH 안정화 후 대조군은 0.5% 메틸 셀룰로오스만을 경정맥 또는 십이지장 투여하였고, PPI 대조군은 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸 등을 투여하였다. 다른 군들은 실시예 화합물을 동일 경로로 주입하였다. 관류액은 약물 투여 후 15분마다 7.5 mL씩 수집하여 pH를 측정하였다.
[시험예 6] 인도메타신에 의해 위손상이 유발된 (Indomethacin-induced gastric damage) 랫드에서의 위손상 억제 효능 평가
NSAID 계열의 한 약물인 인도메타신 (Indomethacin)로 유발된 위 손상 랫드 모델에서 실시예 화합물의 위 궤양 억제 효능을 평가하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
절식한 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 10 mg/ 10 mL/kg 의 용량으로 현탁하여 경구투여하였다.
실시예 화합물의 경구 투여 1시간 후에 인도메타신을 경구 투여하고, 5시간 후에 시험동물을 치사시키고 위를 적출하였다. 적출한 위의 표면을 세척 후, 위의 대만부를 절개하였다. 절개한 위를 넓게 펼쳐 고정시킨 후, 위 점막면에서 손상된 부위의 면적과과 위 전체 면적을 ImageJ software (NIH, Bethesda)를 이용하여 위 손상면적 비율을 구하였고, 실시예 화합물의 % 억제 활성은 하기 식 3에 따라 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[식 3]
실시예 화합물의 % 억제 활성 = [ (대조군의 위 손상면적 비율 - 실시예 화합물로 처리한 군의 위 손상면적 비율) / (대조군의 위 손상면적 비율)] X 100
[표 7]
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000033
97 % 이상: +++, 90 % 이상 97 % 미만: ++, 80 % 이상 90 % 미만: +
[시험예 7] 에탄올로 유발된 위 손상과 위장관 염증 질환에 대한 효능 평가
알코올은 위점막층에 직접적으로 손상 및 출혈을 유발할 수 있으며, 간접적으로는 대식세포와 호중구의 침윤을 통해 염증 사이토카인, 지질 다당체, 내독소 또는 자유 라디칼의 분비를 촉진하여 위궤양과 위장관 염증을 모두 유발한다. 알코올로 유발된 위 손상 모델로서 및 위장관 염증 질환 랫드 모델에서 실시예 화합물의 위 궤양 억제 효능과 위장관 항염증 효능을 평가하기 위해 다음과 같이 실시하였다.
절식한 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 현탁하여 경구투여하였다.
실시예 화합물의 경구 투여 1 시간 후에 100% 에탄올을 경구 투여하고, 1시간 후에 시험동물을 마취하고, 개복하여 후대정맥에서 혈액을 채취하였다. 약 15분간 실온에 방치하여 응고시킨 후 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 채혈 종료 후 위를 적출하였다. 적출한 위의 표면을 생리식염수로 세척한 후, 위의 대만부를 절개하였다. 절개한 위를 고정대에 놓고 포셉을 이용하여 넓게 펼치면서 고정핀으로 고정시킨 후, 위 점막면에서 손상된 부위의 면적 및 위 전체 면적을 ImageJ software (NIH, Bethesda)를 이용하여 분석하였다. 위 조직을 균질화하여 원심분리 후 상층액에서 위 조직 단백질을 얻어 위 조직 내 염증 사이토카인 농도를 측정하였고, 분리한 혈청에서 혈중 염증 사이토카인 농도를 ELISA 기법을 통해 측정하였다.
[시험예 8] 역류한 위산으로 유발된 역류성 식도염에 대한 효능 평가
역류한 위산으로 유발된 역류성 식도염 랫드에서 실시예 화합물의 식도 손상 억제 효능을 평가하기 위해 다음과 같이 실시하였다.
절식한 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 현탁하여 경구투여하였다.
실시예 화합물의 경구 투여 1시간 후에 시험동물을 마취시킨 다음 개복하여 위의 유문부 및 위의 전위와 몸체 사이의 경계 부위를 추가로 결찰하여 위산이 식도로 역류하게 하였다. 일정한 시간 후에 시험동물의 위와 식도를 조심스럽게 적출하여 위 내용물을 수거하여 위액을 채취하고, 위액의 pH와 위액량을 측정하였다. 적출한 식도는 세로방향으로 절개하여 점막 부위가 노출되도록 고정하였다. 식도 손상 면적을 ImageJ software (NIH, Bethesda)를 이용하여 분석하였다.
[시험예 9] 메피리졸로 유도된 십이지장 손상에 대한 효능 평가
NSAID 계열의 한 약물인 메피리졸 (Mepirizole)로 유발된 십이지장 손상 랫드 모델에서 실시예 화합물의 십이지장 궤양의 억제 효능을 평가하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 현탁하여 경구투여하였다.
실시예 화합물의 경구 투여 1시간 후에 메피리졸을 경구 투여하고, 일정 시간 후에 시험동물을 치사시키고 십이지장을 적출하였다. 적출한 십이지장의 표면을 생리식염수로 세척한 후, 손상 면적을 ImageJ software (NIH, Bethesda)를 이용하여 분석하였다.
[시험예 10] 실시예 화합물 투여 후의 혈중 가스트린 변화 측정
본 발명에 따른 실시예 화합물 투여 후 혈중 가스트린 변화를 관찰하기 위해 다음과 같이 실시하였다.
절식한 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 현탁하여 경구투여하였다.
실시예 화합물의 경구 투여 5시간, 8시간, 12시간 또는 24시간 후에 시험동물 경정맥으로부터 약 0.5 mL의 혈액을 채취한다. 채취한 혈액에서 ELISA 기법을 통해 혈중 가스트린 농도를 측정하였다.
[시험예 11] 인도메타신으로 유발된 소장 염증에 대한 항염증 효능 평가
NSAID 계열의 한 약물인 인도메타신 (Indomethacin)로 유발된 소장 염증 랫드에서 실시예 화합물 투여 후의 염증 변화를 측정하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
웅성 C57BL/6 마우스 또는 웅성 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 복강 내 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 실시예 화합물을 현탁하여 일정 기간동안 매일 복강 내 투여하였다. 실시예 화합물 투여 마지막 날에 인도메타신을 경구 투여하여 소장 염증을 유발하였다.
일정 시간 후에 시험동물을 치사시키고 소장을 적출하였다. 적출한 소장의 표면을 생리식염수로 세척한 후, 조직학적 분석을 통해 출혈, 염증 등 소장 손상을 분석하였다. 적출한 소장 조직을 균질화하여 원심분리 후 상층액에서 소장 조직에서 total RNA을 얻어 소장 조직 내 염증 사이토카인 mRNA 양을 측정하였다.
[시험예 12] 실시예 화합물 장기 투여 후 위장관 신경내분비종양 관찰
실시예 화합물의 장기 투여 후 가스트린 분비 변화에 의한 위장관 신경내분비종양 발생 정도를 관찰하기 위해 다음과 같이 실시하였다.
스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 랫드에 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 높은 용량의 실시예 화합물을 현탁하여 2년동안 매일 경구투여하였다. 일정 기간 후에 시험동물을 치사시켜 위와 십이지장을 적출하여 고정한 뒤 조직병리학적 분석으로 ECL 세포의 과형성과 신경내분비종양의 발생 정도를 관찰하였고, 이를 대조군과 비교하였다.
[시험예 13] 위내 분포 시험
실시예 화합물의 정상 랫드에서 경구 투여 후 시간 별 위 내 분포를 다음과 같이 측정하였다. 제조된 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스를 함유하는 증류수에 0.2 mg/mL 이 되도록 용해 후 투여용량 4 mg/kg으로 경구투여 하였다. 투여 후 1시간, 6시간, 12시간, 24시간 시점에 랫드를 희생시킨 후 심장을 통해 혈액을 방혈 및 생리식염수로 관류시킨 후 위 조직을 절제하여 무게를 측정한 뒤 분석시점까지 영하 80℃ 조건에서 보관하였다. 위 조직 무게 와 PBS buffer의 비율이 1:4 가 되도록 PBS 버퍼를 가해 준 뒤 균질기를 이용하여 위 조직 내 화합물을 추출하였다. 추출액 중 상층액을 취하여 아세토니트릴을 이용하여 단백침전 후 LC-MS/MS를 이용하여 실시예 화합물의 양을 측정하였다.
산출된 위 내 노출도 AUClast, stomach는 하기 표 8에 나타내었다. 실시예 1에서 뛰어난 위내 분포도를 보여주었고, 모든 시간대에서 위 내 농도가 in vitro H+/K+ ATPase inhibition assay IC50를 상회하였다.
[표 8]
실시예 1의 화합물을 4 mg/kg의 용량으로 단회 투여 후 얻어진 AUClast, stomach
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000034
위 결과를 통해 본원 발명에 따른 화합물들의 우수한 위내 분포도 효과를 확인하였다.
[시험예 14] 랫드 및 비글견에서의 약물 동태 시험
랫드에 실시예 화합물을 5% DMSO, 20% hydroxypropyl (HP) beta cyclodextrin를 함유하는 PBS에 용해 후 투여용량 5 mg/kg 으로 정맥투여, 0.5% Methylcellulose를 함유하는 증류수에 현탁 후 투여용량 10 mg/kg 경구투여 하였다. 비글견에 실시예 화합물을 5% DMSO, 20% hydroxypropyl (HP) beta cyclodextrin를 함유하는 PBS에 용해 후 투여용량 5 mg/kg으로 정맥투여, 0.5% Methylcellulose를 함유하는 증류수에 현탁 후 투여용량 10 mg/kg으로 경구투여 하였다. 실시예 화합물의 정상 랫드 및 비글견에서 단회 정맥, 경구 투여한 후 계획된 시점에 혈액 시료를 채취하였다. 채취한 혈액 시료에 내부표준물질을 함유한 아세토나이트릴을 가하여 단백침전하였다. 단백침전을 통해 추출한 시료는 원심분리한 후 상등액을 LC-MS/MS에 주입하여 실시예 화합물의 혈중농도를 정량 분석하였다. 그 결과 얻어진 혈중농도-시간 프로파일을 기반으로 투여 경로별 AUC를 산출하였고 이를 바탕으로 경구 투여 시의 생체이용률(F)을 계산하였다.
그 결과를 표 9 및 표 10에 나타내었다.
[표 9]
실시예 화합물을 랫드에 단회 경구 투여한 후 계산된 약물동태 파라미터
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000035
[표 10]
실시예 화합물을 비글견에 단회 투여한 후 계산된 약물동태 파라미터
Figure PCTKR2021007572-appb-img-000036
상기 표 9 및 표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 경우 경구 투여 시 생체이용률(F)이 매우 우수하게 나와 약물 동태 측면에서 현저히 우수한 효과를 나타내었다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021007572-appb-img-000037
    상기 화학식 2에서,
    X1은 F이며;
    X2는 수소 또는 F이며;
    R1은 메틸 또는 에틸이며; 및
    R2는 -O(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)임.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 에틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 메톡시 또는 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이며, 및
    R2는 메톡시 또는 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 F이며;
    X2는 F이며;
    R1은 메틸이며; 및
    R2는 메톡시 또는 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X1은 F이며;
    X2는 수소이며;
    R1은 메틸이며; 및
    R2는 메톡시 또는 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X1은 F이며;
    X2는 수소 또는 F이며;
    R1은 메틸이며; 및
    R2는 메톡시인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    X1은 F이며;
    X2는 수소 또는 F이며;
    R1은 메틸이며; 및
    R2는 메틸인, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
    1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  15. 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 용도.
  17. 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 방법.
  19. 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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