JP2023524172A - 新規な酸分泌抑制剤及びその用途 - Google Patents

新規な酸分泌抑制剤及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規の化学式２で示される化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。本発明による新規化合物は、優れた酸分泌抑制効果を示す。

Description

新規な酸分泌抑制剤及びその用途に関する。
胃酸の分泌を抑制するオメプラゾールに代表されるプロトンポンプ抑制剤（Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＰＰＩ）が臨床状況において広く使用されている。ところが、既存のＰＰＩは、効果及び副作用の側面において不都合を伴う。詳しくは、既存のＰＰＩは、酸性条件の下で不安定であるため、腸溶剤として剤形化される場合が度々あり、その場合、作用の開始前まで数時間が必要で、連続投与によって最大の効能を発揮するまで約５日を必要とする。また、既存のＰＰＩは、代謝酵素多型性による治療効果の偏差及びジアゼパムなどのような薬剤との薬物相互作用を示すので、改善が望まれる。
さらに、ＰＰＩは、胃酸によって活性化される前駆薬物（Ｐｒｏｄｒｕｇ）であって、活性型プロトンポンプにのみ作用するため、最大の薬効発現時間が遅く、夜間酸分泌の抑制には効果が落ち、食前に服用しなければならないというなどのデメリットが存在する。また、ＰＰＩは、主にＣＹＰ２Ｃ１９酵素により代謝されるが、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素の遺伝子多型性によって、個人間に大きな薬効の差を有する。
上記のようなＰＰＩのデメリットを改善するために、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｃｉｄ Ｂｌｏｃｋｅｒ、Ｐ－ＣＡＢ）が注目されている。カリウムイオン競合型アシッドブロッカーは、胃壁細胞において胃酸分泌の最終段階に関与する酵素であるプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）にＫ＋イオンと可逆的、競合的に結合して、強力にかつ素早く胃酸分泌を抑制する。かかるＰ－ＣＡＢ製剤は、ＰＰＩ製剤に比べて、胃内の一般的な酸度（ｐＨ１～３）で強力な抑制を見せる。但し、ｐＨが高くなるほど抑制能が落ちる薬理的活性が胃Ｐ－ＣＡＢ製剤において求められるが、一部のＰ－ＣＡＢ製剤では、ｐＨが高くなっても薬理的活性が維持される薬理的活性を見せ、これと係わる副作用などが一部報告されている。また、Ｐ－ＣＡＢ製剤は、主にＣＹＰ３Ａ４酵素により代謝されるため、個人間の薬効差が相対的に大きくなく、ＣＹＰ２Ｃ１９酵素により代謝される薬物との相互作用に対する恐れが相対的に低い。
国際特許公開公報ＷＯ２０１９／０１３３１０Ａ１においては、カリウムイオン競合型アシッドブロッカーとして、ボノプラザンを開示している。
しかしながら、ボノプラザンは、既存のＰＰＩ薬物であるランソプラゾールに比べて、ひどい高ガストリン血症を誘発することが確認された。このような高ガストリン血症は、腸クロム親和性様（ＥＣＬ）－細胞の過形成；壁細胞の過形成（ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）；胃底腺ポリープ（ｆｕｎｄｉｃ ｇｌａｎｄ ｐｏｌｙｐ）；骨欠損、損傷された骨質及び骨折などの問題を引き起こす。実際に、マウス及びラットの発癌性試験において、ボノプラザンが胃の神経内分泌細胞の腫瘍の発生に関連すると報告されている。但し、ボノプラザンのようなＰ－ＣＡＢまたはＰＰＩ系列の薬物投与の中断は、胃酸過多を回復させて消化不良などを誘発するため、上述のような問題にもかかわらず、簡単に薬物投与を中断することはできない。
一方、ＰＰＩは、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の投与による胃、十二指腸潰瘍の予防に使用される。ところが、ボノプラザンは、様々な種類のＮＳＡＩＤによって誘発される小腸損傷をさらに悪化させるという問題が報告されている。例えば、ＮＳＡＩＤ誘発の胃腸管損傷は、浮腫、紅斑、粘膜下出血、びらん、潰瘍などが含まれるが、長期間持続的にＮＳＡＩＤを使用した患者において、多数の小腸粘膜病巣などが確認されるという問題がある。このような観点から、臨床的にボノプラザンの場合、ＮＳＡＩＤ薬物との併用に相当な制限事項を有し得る。
ＮＳＡＩＤのような薬物やアルコールなどが胃腸管粘膜の損傷を引き起こすメカニズムは、大きく局所的な刺激効果と全身的な効果との二つのメカニズムが知られている。局所的な刺激効果は、イオン－トラップ（ｉｏｎ－ｔｒａｐ）とミトコンドリア損傷により発生し、全身的には、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）とＮＯ（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）の減少により発生する。また、酸化的ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）によるミトコンドリア損傷の外にも、血管内皮細胞に損傷が与えられると、微細血流循環の障害が生じて、胃腸管粘膜が損傷に非常に脆弱となり、粘膜の損傷回復メカニズムを妨害する。このようなメカニズムの複合的な作用により、胃腸管粘膜の損傷、即ち、胃潰瘍（ｇａｓｔｒｉｃ ｕｌｃｅｒ）、腸疾患（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ）などが発生するか、悪化し得る。
これによって、胃酸分泌抑制の側面におけるボノプラザンの効果を考慮しても、上述のような潜在的問題により、その使用が非常に制限されるしかない。
これとは別途に、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）は、慢性胃炎と消化性潰瘍及び胃癌などの消化器疾患の主な原因の一つとして知られている。韓国におけるヘリコバクター・ピロリによる有病率は、徐々に減りつつあるが、依然として、５０％以上の有病率が報告されている。特に、ヘリコバクター・ピロリは、消化器疾患に関連しており、除菌治療薬剤の重要度が日々高まっている。特に、様々な研究結果で報告されているように、ヘリコバクター・ピロリの除菌治療は、消化性潰瘍の出血発生を減少させるため、諸国では、かかる患者群における除菌治療を勧告している。このような除菌療法のために、通常、患者には、ＰＰＩのような胃酸抑制剤とともにクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）とアモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）などの服用が１次治療剤として提示されている。ＰＰＩ剤及び抗生剤の多剤服用のためには、薬物間相互作用の危険度が低いことが求められ、かかる相互作用の危険度は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ内におけるＣＹＰ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＣＹＰ／ＵＧＴ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ、及び、ＣＹＰ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ試験などを通じて予測することができる。
ところが、２、３次治療に至るまで様々な抗生剤の追加または繰り返し服用が求められ、これによる副作用及び耐性が報告されている。したがって、胃酸度を減少させることによって、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗生剤の除菌効果を増強させ、長期的に服用可能な胃酸度減少、例えば、プロトン－カリウムポンプ阻害能などと、様々なヘリコバクター・ピロリ菌株における除菌活性を見せる薬物の開発の必要性が浮上している。
また、経口剤薬物の場合、投与された薬物が全身循環系に入り、生体で利用される割合である生体利用率を測定することになる。生体利用率が高いほど薬物の活性成分または一部が吸収され、その作用部位において利用される速度及び程度が高いため、高い生体利用率は、経口剤薬物の必須要素の一つである。このような生体利用率は、一般的に、胃腸管を介した吸収率が高いほど、初回通過効果の程度が低いほど高くなり、投与時には食べ物の影響、多剤服用時の薬物の相互によって、薬物の性質においては、薬物の溶解度、結晶多形性、粒子の大きさ及び形態、粒子の表面積などの影響を受ける。
さらに、循環系における生体利用率だけでなく、ターゲット臓器、この場合は、胃組織内における薬物の濃度が維持されることが重要である。したがって、ターゲット臓器である胃組織における薬物分布及び維持がＰ－ＣＡＢ薬物の開発において重要な薬物動態学的な特性として判断される。
一方、ソマトスタチンは、ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨＩＨ）としても知られており、胃腸管、膵臓、視床下部及び中枢神経系において発現される環状ペプチドである。これは、胃腸及び膵臓のＤ細胞によって分泌され、胃酸分泌の傍分泌調節制（ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）として作用し、胃Ｇ細胞のガストリン分泌と壁細胞（ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｅｌｌ）の酸分泌とを抑制して、胃酸分泌作用を抑制する。ソマトスタチン類似体及びソマトスタチン受容体の作用剤によるソマトスタチン受容体の活性化は、ガストリン分泌を抑制することによってＥＣＬ細胞のヒスタミン放出を調節し、酸分泌を抑制する。実際、動物モデル及び高ガストリン血症の患者において、ソマトスタチン類似体は、ガストリン分泌を減少させ、胃酸反応を減少させることによって、総胃酸分泌量を減少させたと報告されている。
ＰＰＩなどの薬物服用による胃酸抑制は、フィードバックメカニズムによって、Ｄ細胞のソマトスタチン分泌を抑制し、Ｇ細胞のガストリン分泌を促進して高ガストリン血症を誘発する。ガストリンは、上皮細胞の成長を促進して胃体部において酸分泌細胞増殖（ｏｘｙｎｔｉｃ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）を誘発し、体壁細胞質量（ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ）を増加させる。これにより、腺腫細胞の増殖、ＥＣＬ細胞の過形成を引き起こし、これは、神経内分泌腫瘍の危険性を増加させ得る。これに加えて、十二指膓で発生する腫瘍のうち神経内分泌腫瘍の頻度が相対的に高い方であり、十二指膓で発生する神経内分泌腫瘍において、ガストリン分泌によるものが最も多い形態であり、全体の略６５％を占めると知られている。ボノプラザン投薬群は、必要以上の胃酸抑制のフィードバックメカニズムにより、既存ＰＰＩ製剤の投薬群より血中ガストリン数値がより高い傾向があると確認されている。
高ガストリン血症は、腸内分泌細胞を刺激し、神経内分泌腫瘍の危険が増加する恐れがあり、長期使用の安全性に関連して研究が進行されている。
ソマトスタチン受容体の活性化を通じたガストリン分泌抑制は、ＥＣＬ細胞の過増殖を阻害すると報告されている。実際、先端巨大症、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴｓ）のような内分泌疾患、上部胃腸管出血のような消化器系疾患などを適応症として有するソマトスタチンの合成ペプチド類似体Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）及びＳｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標） Ｄｅｐｏｔ（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）は、胃神経内分泌腫瘍でガストリン分泌を抑制して、ＥＣＬ細胞の過増殖を阻害すると報告されている。
また、ソマトスタチン受容体活性化を通じた抗炎症反応についても報告されている。ソマトスタチンは、神経性炎症を抑制するニューロペプチドの一種であり、ホルモンと神経伝達物質との分泌とを調節する。神経来由性炎症を抑制し、痛覚に関与すると知られており、胃腸管神経細胞と神経内分泌粘膜細胞によっても放出されて、抗炎症の作用を果たす。ソマトスタチンは、ホルモンと神経伝達物質との分泌を調節して、神経来由性炎症を抑制し、痛覚に関与すると知られている。炎症ソマトスタチンは、神経内紛秘系を制御するとともに、Ｔリンパ球及び顆粒球の増殖を抑制する。ソマトスタチン類似体は、抗炎症因子ＩＬ－１０の発現を増加させ、前炎症因子であるＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－αの発現を抑制すると知られている。その結果、ソマトスタチンの抗炎症の役割は、主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と関連して研究が報告されている。ＩＢＤ患者において、腸内のソマトスタチンレベルは減少していると知られており、腸管内の炎症レベルが高いほどソマトスタチンレベルは減少すると知られている。実際、ソマトスタチン類似体のｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅは、患者及び動物モデルにおいてＩＢＤ症状を改善したと報告されている。
このような背景の下で、本発明では、プロトンポンプに対する阻害活性に優れた新たな化合物を合成することで、本発明を完成した。
本発明は、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、また、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、薬剤学的組成物を提供する。
本発明は、また、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明は、また、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療に使用するための化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、また、酸分泌抑制剤が処方される疾患あるいは症状、例えば、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療のための薬剤の製造において、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供する。
本発明は、また、治療学的に有効な量の化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療方法を提供する。
本発明は、また、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃酸分泌抑制剤を提供する。
本発明は、下記化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩に関する：
Figure 2023524172000001
 前記化学式１において、
Figure 2023524172000002
 は、置換もしくは非置換されたピリジニル基であり（ここで、置換されたピリジニル基は、少なくとも一つ以上の－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、ハロゲン、または－ＣＮに置換されるものであり）；
Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲンであり；
Ｘ２は、水素、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲンであり；及び、
Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
本発明の他の実施様態によれば、前記
Figure 2023524172000003
 は、例えば、置換もしくは非置換されたピリジン－３－イル、または、置換もしくは非置換されたピリジン－２－イルであり得る。
より具体的に、前記
Figure 2023524172000004
 は、
Figure 2023524172000005
 であり得るし、ここで、Ｒ２は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
本発明の他の実施様態によれば、本発明による前記化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、下記化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩に関するものであり得る：
Figure 2023524172000006
 前記化学式２において、
Ｘ１は、Ｆであり；
Ｘ２は、水素またはＦであり；
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；及び、
Ｒ２は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
本発明の他の実施様態によれば、前記化学式２において、前記－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メトキシまたはエトキシであり得る。前記－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メチルまたはエチルであり得る。
すなわち、前記Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチルまたはエチルであり得る。より好ましくは、Ｒ２は、メトキシまたはメチルであり得る。
Figure 2023524172000007
 は、
Figure 2023524172000008
 であり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｒ１は、メチルであり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｒ１は、メチルであり、及び、Ｒ２は、メトキシまたはメチルであり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｘ１は、Ｆであり；Ｘ２は、Ｆであり；Ｒ１は、メチルであり；及び、Ｒ２は、メトキシまたはメチルであり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｘ１は、Ｆであり；Ｘ２は、水素であり；Ｒ１は、メチルであり；及び、Ｒ２は、メトキシまたはメチルであり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｘ１は、Ｆであり；Ｘ２は、水素またはＦであり；Ｒ１は、メチルであり；及び、Ｒ２は、メトキシであり得る。
本発明のまた他の実施様態によれば、前記化学式２において、Ｘ１は、Ｆであり；Ｘ２は、水素またはＦであり；Ｒ１は、メチルであり；及び、Ｒ２は、メチルであり得る。
本発明のまた他の実施様態は、独立して、下記のうち何れか一つまたは任意の組合せから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関するものである：
１－５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；及び
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン。
本発明のより好ましい他の実施様態は、上記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩に関するものであって、独立して、下記のうち何れか一つまたは任意の組合せから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関するものである：
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；及び
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン。
本発明のさらに好ましい他の実施様態は、前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩に関するものであって、独立して、下記のうち何れか一つまたは任意の組合せから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関するものである：
１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；及び
１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カルシウム、ナトリウムなどで製造された無機イオン塩、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニンなどで製造されたアミノ酸塩、及び、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙されたこれらの塩によって、本発明において意味する塩の種類が限定されるのではない。
本発明のまた他の実施様態において、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、薬剤学的組成物を提供する。
本発明のまた他の実施様態において、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩；及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬剤学的組成物を提供する。
本発明のまた他の実施様態において、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療用薬剤学的組成物を提供する。
本発明は、また下記の実施様態を含む：
薬剤として使用するための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
本発明で論議された胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療に使用するための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
本発明に記載された任意の実施様態で定義された治療学的に有効な量の化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療方法；
酸分泌抑制剤が処方される疾患あるいは症状、例えば、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療のための薬剤の製造のための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途；
酸分泌抑制剤が処方される疾患あるいは症状の治療に使用するための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；
酸分泌抑制剤が処方される疾患あるいは症状を治療するための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬剤学的組成物；または、
本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃酸分泌抑制剤。
上記言及された化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、好ましくは、化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩である。
すべての例またはその薬学的に許容可能な塩は、個別に、または、本発明に記載されたそれぞれのすべての実施様態の任意の個数との任意の組合せで合わせてグループで請求されることができる。
本発明は、また、本発明で論議された胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患及び／又は予防に使用するための、本発明に記載された任意の実施様態で定義された化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬剤学的組成物に関するものである。
具体的に、前記胃腸管潰瘍は、胃と腸とをすべて含んだ消化器官において発生する潰瘍を意味する。例えば、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤによって誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などを含むが、これに制限されるものではない。前記潰瘍がひどくなると、癌につながり得る。例えば、前記胃潰瘍の場合、疾患の程度がひどくなるにつれて胃癌に発展し得る。
特に、胃腸管潰瘍は、薬剤またはアルコールなどによって誘発された胃粘膜の損傷または小腸粘膜の損傷を含み得る。特に、ＮＳＡＩＤまたはアルコールによって誘導される胃粘膜の損傷または小腸粘膜の損傷であり得る。
前記胃腸管炎症疾患は、胃腸管の炎症によって発生する疾患を意味する。
例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎（例えば、急性出血性胃炎、慢性表在性胃炎、慢性萎縮性胃炎）、炎症性腸疾患、胃ＭＡＬＴリンパ腫などを含むが、これに制限されるものではない。
前記胃酸－関連疾患は、胃酸過多分泌によって発生する疾患を意味する。例えば、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃酸過多症、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血などを含むが、これに制限されるものではない。
本発明によれば、前記胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患は、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤ－誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、炎症性腸疾患、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃酸過多症、及び、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血でなる群から選択される何れか一つ以上であり得る。
本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、直接プロトンポンプを可逆的に阻害して、素早い薬理効果を示しながらも、低い薬物相互作用を示して、薬理学的な側面における安全性においても優れた効果を示す。具体的に、安全性の側面において、前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、主な肝代謝酵素であるＣＹＰ酵素を抑制することなく、薬物－薬物相互作用を示す可能性が少ないと判断される。
本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、胃内分布が高く、胃内で高い濃度に維持されて長期間の胃酸活動を適切に制御することができ、これにより、夜間酸分泌抑制の側面においても、優れた効果を示すとともに、服用時点に対しても、流動性を持ち得るという点でメリットを有する。また、本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、経口投与経路における高い生体利用率を示し、薬物動態学の側面において非常に優れた効果を示す。すなわち、本発明による化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れた胃内分布度とともに経口投与時の優れた生体利用率を有することによって、少ない量の薬物でも充分に優れた胃酸分泌抑制効果を示すことができる。特に、胃内の薬物濃度が適切レベル以上に維持されて充分な効能を示しながらも、過度な補償作用による消化不良、腹痛、高ガストリン血症などの発生危険のない優れた効果を見せる。
特に、本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたソマトスタチン受容体作用剤の活性を示す。これにより、ガストリン分泌を効果的に抑制することで、高ガストリン血症の危険性なしに酸分泌を調節することができる。また、血中ガストリン濃度を調節して、高ガストリン血症の危険性を最小化する。特に、高ガストリン血症などによって発生可能な過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、及び、神経内分泌腫瘍などの副作用や不都合なしに酸分泌を調節する点で優れた効能を示す。
本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、低いｐＨで短い時間内にプロトンポンプに作用して抑制能を見せるともに、可逆的に（適切なｐＨでは）プロトンポンプの酵素活性を回復する作用を見せるという点で、優れた効果を示す。
本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたソマトスタチン受容体作用剤の活性を通じて、胃酸以外のその他の原因で発生する胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患を含む胃腸管損傷に対する優れた治療効果を示す。例えば、薬剤によって誘発された胃粘膜の損傷または小腸粘膜の損傷に対して優れた炎症改善及び胃粘膜改善の効果を示すことができる。具体的に、ＮＳＡＩＤ誘発性胃腸管損傷及び胃腸管炎症疾患、アルコール誘発性胃腸管損傷及び胃腸管炎症疾患に対して、優れた胃腸膜の粘膜改善の効果を示すことができる。また、ＮＳＡＩＤ誘発性胃腸管損傷及び胃腸管炎症疾患、アルコール誘発性胃腸管損傷及び胃腸管炎症疾患に対して炎症サイトカイン、及び、ＲＯＳ数値を顕著に改善することで、疾患治療に優れた効果を示すことができる。
特に、本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたソマトスタチン受容体作用剤の活性を通じて、胃腸管潰瘍及び胃腸管炎症疾患に対して優れた治療効能を示す。具体的に、食道炎または十二指腸潰瘍に対して潰瘍病変を最小化し、炎症サイトカイン、及び、ＲＯＳ数値を顕著に改善することで、疾患治療に優れた効果を示すことができる。
特に、本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優れたソマトスタチン受容体作用剤の活性を通じて、既存のＰ－ＣＡＢ薬物らとは異なり、ＮＳＡＩＤのような薬物によって誘発される小腸損傷に対する悪化なしに治療効果を示すことで、薬物使用の可能な患者群の範疇を増加させるとともに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含んで、腸疾患に対する治療効能を合わせて示すことができる。
本発明による前記化学式２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、胃酸度を減少させて、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗生剤の除菌効果を増強させることで、ヘリコバクター・ピロリによる慢性胃炎と消化性潰瘍及び胃癌などの消化器疾患の予防と治療に有用である。
本発明において使用される用語及び記号の意味は、下記の通りである。
ＰＧ：保護基
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＡ：エチルアセテート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
本発明において、用語「ハロゲン」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、または、ヨージドを指称する。
本発明において、用語「アルキル」は、構造式－ＣｎＨ（２ｎ＋１）の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する。その非制限的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２－メチル－プロピル、１、１－ジメチルエチル、ペンチル、及び、ヘキシルなどを含む。例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」というと、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２－メチル－プロピル、イソプロピルのようなアルキルを言及する場合であり得る。
本発明において、用語「アルコキシ」は、「－Ｏ－アルキル」または「アルキル－Ｏ－」を意味し、そのとき、アルキルは、上記で定義した通りである。
本発明において、記号
Figure 2023524172000009
 は、置換もしくは非置換されたピリジニル基であり得る。
置換されたピリジニル基は、上記で定義した通りである。
本発明において、用語「ピリジニル基」は、１個の窒素原子及び５個の炭素原子を含む、６員環ヘテロアリール化合物を意味する。ピリジニル基の非制限的な例示は下記を含む：
Figure 2023524172000010
本発明において、記号
Figure 2023524172000011
 が置換された場合、具体的に、置換されたピリジニル基の場合、１個または２個の－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）に置換されたものであり得る。前記－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メトキシまたはエトキシであり得る。前記－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メチルまたはエチルであり得る。
より好ましくは、
Figure 2023524172000012
 であり得るし、ここでＲ２は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。前記－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メトキシまたはエトキシであり得る。前記－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、具体的に、メチルまたはエチルであり得る。
例えば、本発明において、記号
Figure 2023524172000013
 が置換された場合、その非制限的な例示は、下記を含む：
Figure 2023524172000014
本発明において、記号
Figure 2023524172000015
 が非置換された場合、その非制限的な例示は、下記を含む：
ピリジン－３－イル、または、ピリジン－２－イル。
また他の実施様態において、本発明は、薬剤学的組成物を含む。
本発明は、化学式１で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患予防及び治療用薬剤学的組成物を提供する。
前記薬剤学的組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体とともに含み得る。他の薬理学的活性成分がさらに存在し得る。本発明において、「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に混和性である任意の及びすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性製剤及び吸収遅延剤などを含む。
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これは、例えば、液体、半－固体及び固体投与形態、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液、または、懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム及び坐剤を含む。前記形態は、投与の意図された方式及び治療用途に依存する。
典型的な組成物は、注射可能及び注入可能な溶液と類似した組成物の形態である。投与の一つの方式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。
固体投与形態の経口投与は、例えば、一つ以上の本発明の化合物の予め決められた量をそれぞれ含有する、硬質あるいは軟質のカプセル、丸薬、キャシェイ、ロズンジまたは錠剤で提供されることができる。また他の実施様態において、経口投与は、粉末または顆粒の形態であり得る。
また他の実施様態において、経口投与は、液体投与の形態であり得る。経口投与用液体投与の形態は、例えば、当分野において通常使用されている非活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容可能な乳化液、溶液、懸濁液、シロップ、及び、エリキシルを含む。
また他の実施様態において、本発明は、非経口投与の形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、及び、注入を含む。注射可能な製剤（すなわち、滅菌注射可能な水性または油脂性の懸濁液）は、適宜の分散制、湿潤制、及び／又は、懸濁剤を使用して、公知された技術によって剤形化されることができる。
製薬の技術分野において公知された他の担体物質と投与方式とがさらに利用されることができる。本発明の薬剤学的組成物は、任意の広く公知された製薬技術、例えば、効果的な剤形化及び投与手続きによって製造されることができる。
典型的に、本発明の化合物は、本発明に記載された症状を治療するに効果的な量で投与される。本発明の化合物は、化合物そのものとして、または、他には、薬学的に許容可能な塩として投与されることができる。投与及び投与量の目的のために、前記化合物そのもの、または、その薬学的に許容可能な塩は、簡単に本発明の化合物と指称する。
本発明の化合物は、任意の適合した経路で、前記経路に適合した薬剤学的組成物の形態で、及び、意図された治療に効果的な投与量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、膣内、非経口、または、局所投与されることができる。
本発明の化合物は、好ましくは、経口投与されることができる。経口投与は、化合物が胃腸管へ入るように飲むことを伴い得る。
また他の実施様態において、本発明の化合物は、さらに血流、筋肉、または、内部器官に直接投与されることができる。非経口投与に適合した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下を含む。
本発明の化合物及び／又は前記化合物を含有する組成物は、投与療法は、患者の類型、年齢、体重、性別、及び、医学的症状；症状の重症度；投与経路；及び、使用される特定化合物の活性を含めた様々な因子に基づく。したがって、投与療法は、幅広く異なり得る。一つの実施様態において、本発明の化合物の総一日投与量は、典型的に、本発明において論議される提示された症状の治療のために、約０.００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇ当たり本発明の化合物のｍｇ）である。
本発明による適合した対象は、哺乳動物対象を含む。一つの実施様態において、人間が適合した対象である。人間対象は、男性あるいは女性、及び、任意の成長段階であり得る。
製造
後述する反応式は、本発明の化合物の製造に使用される方法論の一般的な説明を提供するためのものである。
本発明の化学式１の化合物は、下記製造される実施例の化合物を含む。実施例の化合物は、中間体の化合物を基に、文献に記載された様々な方法と、当分野の通常の技術者に知られた技術常識を基に製造されるか、製造されることができる。実施例の化合物は、中間体の化合物を基に、文献に記載された下記反応式１または反応式２の経路、または、当分野の通常の技術者に知られた技術常識を基に製造されるか、製造されることができる。
後述する反応式１及び２は、中間体を介して化学式１を製造する方法を開示する。後述する反応式３は、反応式１で使用される中間体（Ｉ）を製造する方法を開示する。後述する反応式４は、反応式２で使用される中間体（ＶＩ）を製造する方法を開示する。
合成経路
１．化学式１の化合物の合成経路（１）
Figure 2023524172000016
（１）段階（Ｉ）反応
中間体（ＩＩ）は、中間体（Ｉ）と、後述する中間体（Ｖ）とを使用して、段階（Ｉ）で示した反応によって製造することができる。本反応は、不活性溶媒の存在下で、塩基を使用して、適切なヘテロアリールスルホニル基を導入する過程である。段階（Ｉ）反応で使用される溶媒は、トルエン、ベンゼンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドなど、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応で使用される塩基は、水酸化ナトリウムのような無機塩、セシウムカルボナートのような塩基性塩、ナトリウムメトキシドのような金属性塩などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、一般的に、１０分～１６時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、一般的に、０℃～１４０℃である。本反応の適切な進行のために、クラウンエーテルの添加下で反応が実行され得るし、クラウンエーテルの例としては、１５－クラウン－５－エーテルなどがある。
Figure 2023524172000017
商業的に購入可能であるか、一般的に広く知られた方法によって製造可能な物質であって、前記中間体（Ｖ）の環Ａは、上記の化学式１で定義された通りである。前記中間体（Ｖ）の記号“Ｘ”は、ハロゲン元素、例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒなどのハロゲン元素を意味する。
（２）段階（ＩＩ）反応
中間体（ＩＩＩ）は、中間体（ＩＩ）から段階（ＩＩ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＩＩ）反応は、不活性溶媒の存在下で、還元剤を使用して、還元させる過程である。本反応で使用される溶媒は、トルエン、ベンゼンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類など、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応で使用される還元剤は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリドなどが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、１０分～６時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、－７８℃～２５℃である。
（３）段階（ＩＩＩ）反応
中間体（ＩＶ）は、中間体（ＩＩＩ）から段階（ＩＩＩ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＩＩＩ）反応は、不活性溶媒の存在下で、酸化剤を使用して、酸化させる過程である。本反応で使用される溶媒は、ジクロロメタンのような有機ハロゲン溶媒など、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応で使用される酸化剤は、デス－マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ピリジニウムクロロクロメートなどが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、１０分～６時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、０℃～２５℃である。
（４）段階（ＩＶ）反応
化学式１の化合物は、中間体（ＩＶ）から段階（ＩＶ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＩＶ）反応は、適切なアミンと還元剤とを使用する還元性アミン化過程である。本反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類など、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応は、適宜のアミン、例えば、メチルアミンなどとの適切な時間の間の反応を通じてイミンを生成し、適宜の還元剤を添加して反応を完結する。本反応で使用される還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、または、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、１時間～６時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、０℃～６０℃である。
２．化学式１の化合物の合成経路（２）
［化学式１］の化合物は、下記反応式２の方法によっても製造されることができる。
Figure 2023524172000018
（１）段階（Ｉ）反応
中間体（ＶＩＩ）は、中間体（ＶＩ）から、前記反応式１の段階（Ｉ）の製造方法と同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
（２）段階（Ｖ）反応
化学式１の化合物は、中間体（ＶＩＩ）から段階（Ｖ）で示した反応によって製造することができる。段階（Ｖ）反応は、適切な条件下で保護基を除去する脱保護化の過程である。脱保護反応は、特定の酸や塩基条件に限定されず、例えば、塩化水素－１、４ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸－ジクロロメタン、炭酸カリウム－メタノール溶液などが挙げられるが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、１０分～６時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、０℃～２５℃である。
３．反応式１の中間体（Ｉ）の合成経路
前記反応式１の中間体（Ｉ）は、下記反応式３のように製造されることができる。
Figure 2023524172000019
（１）段階（ＶＩ）反応
中間体（ＩＸ）は、中間体（ＶＩＩＩ）から段階（ＶＩ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＶＩ）反応は、中間体（ＶＩＩＩ）のアミン基に保護基を導入する過程である。保護基導入反応は、例えば、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）が提示した様々な方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ Ｅｄ．２００７、Ｗｉｅｌｙ＆Ｓｏｎｓ）などの広く知られた公知の方法などによって実施されることができる。
（２）段階（ＶＩＩ）反応
中間体（Ｘ）は、中間体（ＩＸ）から段階（ＶＩＩ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＶＩＩ）反応は、カルボン酸でベータ－ケトエステルを合成するクライゼン縮合反応である。適切な脱離基、例えば、カルボニルジイミダゾールなどを介して活性化した後、ターボグリニャール、例えば塩化マグネシウムなどを介して縮合した後、適切な酸度、例えば、酸性条件において脱カルボキシル化する反応である。本反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類など、または、その他の混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応は、化合物によって異なるが、好ましくは、室温で３時間～２４時間であるが、これに限定されるものではない。
（３）段階（ＶＩＩＩ）反応
中間体（ＸＩ）は、中間体（Ｘ）から段階（ＶＩＩＩ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＶＩＩＩ）反応は、適切な条件下で進行されるピロール環化反応である。前記環化は、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下で、ベータ－ケトエステル基質が活性化されたメチレングループを生成し、分子内窒素の求核攻撃で環化が進行する反応である。本反応で使用される溶媒は、トルエン、ベンゼンのような炭化水素類、１、４－ジオキサンのようなエーテル類など、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、２時間～１２時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、４０℃以上であり、場合によっては１００℃以上である。
（４）段階（ＩＸ）反応
中間体（ＸＩＩ）は、中間体（ＸＩ）から段階（ＩＸ）で示した反応によって製造することができる。段階（ＩＸ）反応は、化合物の水酸基をアルキル化する反応である。本反応で使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドなど、または、その混合溶媒などが好ましいが、これに限定されるものではない。前記アルキル化は、適切な塩基の存在下で、例えば、炭酸カリウムなどで硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどと反応するか、トリメチルシリルジアゾメタンなどのアルキル化剤を使用して進行することができる。本反応の好ましい反応時間は、化合物によって異なるが、好ましくは、３時間～２４時間である。本反応の好ましい反応温度は、化合物によって異なるが、好ましくは、０℃～５０℃である。
（５）段階（Ｖ）反応
中間体（Ｉ）は、中間体（ＸＩＩ）から前記反応式２の段階（Ｖ）の製造方法と同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
４．反応式２の中間体（ＶＩ）の合成経路
前記反応式２の中間体（ＶＩ）の化合物は、下記反応式４のように製造されることができる。
Figure 2023524172000020
（１）段階（ＩＩ）反応
中間体（ＸＩＩＩ）は、中間体（ＸＩＩ）から反応式１の段階（ＩＩ）の製造方法と同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
（２）段階（ＩＩＩ）反応
中間体（ＸＩＶ）は、中間体（ＸＩＩＩ）から反応式１の段階（ＩＩＩ）の製造方法と同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
（３）段階（Ｖ）反応
中間体（ＸＶ）は、中間体（ＸＩＶ）から反応式２の段階（Ｖ）の製造方法と同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
（４）段階（ＩＶ）及び（ＶＩ）反応
中間体（ＶＩ）は、中間体（ＸＶ）から反応式１、３の段階（ＩＶ）、（ＶＩ）の二段階にかけて同一であるか、類似した方法によって製造することができる。
本発明の新規誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、直接プロトンポンプを可逆的に阻害して、素早い薬理効果及び低い薬物相互作用を示す。また、高い生体利用率により、少ない投薬量でも高い薬理効果を見せることができ、化合物の胃内分布が高く、胃内で適切レベル以上の濃度に維持され、長期間の胃酸活動を制御することができる。また、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患、または、胃酸－関連疾患の予防あるいは治療に有用に使用されるだけでなく、胃酸度を減少させて、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗生剤の除菌効果を増強させることで、ヘリコバクター・ピロリによる慢性胃炎と消化性潰瘍及び胃癌などの消化器疾患の予防と治療に有用である。さらに、ソマトスタチン受容体作用剤の活性を見せ、ガストリン分泌を抑制して、既存のＰＰＩに対して高ガストリン血症の危険性なしに効果的に胃酸分泌を抑制する。
以下、本発明の製造方法と実験例を詳しく説明する。しかし、これらの製造方法と実施例に本発明が限定されるものではない。
以下で言及された試薬及び溶媒は、特に言及がない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩから購入したものである。
すべての化合物のＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＴＭ ＮＥＯ（４００ＭＨｚ ｆｏｒ １Ｈ、１００ＭＨｚ ｆｏｒ １３Ｃ）を使用して行われた。質量分析は、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｓｙｓｔｅｍとＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣとを基盤にしたＬＣ／ＭＳシステムを使用して行われ、純度は、Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５システムを使用した逆相ＨＰＬＣで測定された。ＨＰＬＣ分析条件は、別途に明示しない限り、次の通りである。
［ＨＰＬＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ］
移動相Ａ：０.１％ ＴＦＡ ｉｎ アセトニトリル、移動相Ｂ：０.１％ ＴＦＡ ｉｎ Ｈ２Ｏ
濃度勾配組成（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ）
初期条件：Ａ：１０％、Ｂ：９０％
Ａ：１０％、Ｂ：９０％からＡ：１００％、Ｂ：０％（ｔ＝０ｍｉｎからｔ＝２０ｍｉｎまで）
Ａ：１００％、Ｂ：０％維持（ｔ＝２０ｍｉｎからｔ＝３０ｍｉｎまで）
Ａ：１００％、Ｂ：０％からＡ：１０％、Ｂ：９０％（ｔ＝３０ｍｉｎからｔ＝３０.１０ｍｉｎまで）
Ａ：１０％、Ｂ：９０％維持（ｔ＝３０.１０ｍｉｎからｔ＝４０ｍｉｎまで）
流速：１.０ｍＬ／ｍｉｎ、ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：１０ｕｌ
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合、提案された構造に合致した。特徴的な化学的移動（δ）は、重水素化された溶媒中の残留陽性子信号に対するｐｐｍ（ｐａｒｔ－ｐｅｒ－ｍｉｌｌｉｏｎ）（ＣＤＣｌ３：７.２７ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ：３.３１ｐｐｍ；ＤＭＳＯ－ｄ６：２.５０ｐｐｍ）で提示され、主要ピークの指定に対する通常的な略語で報告される：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広い。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、言及されない限り、４００ＭＨｚの電界強度を使用して修得された。
合成例
合成例１．中間体１～４の合成
［中間体１］メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩
（１）段階２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）酢酸の合成
２－アミノ－２－（２－フルオロフェニル）酢酸（１.０ｅｑ．、２.０ｇ、１１.８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（７０ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（３.０ｅｑ．、２.９８ｇ、３５.４７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１.２ｅｑ．、３.１０ｇ、１４.１８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧してＴＨＦを除去した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２.５程度に調節した。ＥＡを添加して二回抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）酢酸を淡い黄色の固体で得た。（３.０ｇ、９４％）
（２）段階メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸の合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２－フルオロフェニル）酢酸（１.０ｅｑ．、３０.０ｇ、１１１.４ｍｍｏｌ）、及び、カルボニルジイミダゾール（１.０３ｅｑ．、１８.６ｇ、１１４.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。他のフラスコにマロン酸モノメチルカリウム（１.０３ｅｑ．、１７.９ｇ、１１４.７ｍｍｏｌ）、無水マグネシウムクロリド（１.０３ｅｑ．、１０.９４ｇ、１１４.７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ）、及び、トリエチルアミン（１.０３ｅｑ．、１６ｍＬ、１１４.７ｍｍｏｌ）を入れて、室温で１時間撹拌した。先に準備した二つのフラスコの反応物質をｃａｎｎｕｌａを利用して混合し、８０℃で１時間還流反応した。反応終決した後、室温に冷却し、水を添加した。氷を利用して冷却した後、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥＡと水とを添加した後、１Ｎ ＨＣｌを利用して、ｐＨ～５程度に調節した。ＥＡで二回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸を固体で得た。（１９.０ｇ、５２％）
（３）段階１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩の合成
メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸（１.０ｅｑ．、１５.４ｇ、４７.３３ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３.０ｅｑ．、１９ｍＬ、１４２.００ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に入れて、４０℃で４時間撹拌して反応を完結した。トルエンを除去するために、減圧して蒸発させ、ＥＡと水とを添加した。１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ７程度に中性化した後、ＥＡで二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩を固体で得た。（１４.２８ｇ、９０％）
（４）段階１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１.０ｅｑ．、１４.２８ｇ、４２.５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.０ｅｑ．、１１.８ｇ、８５.１７ｍｍｏｌ）、及び、硫酸ジメチル（１.１３ｅｑ．、４.５６ｍＬ、４８.１２ｍｍｏｌ）をアセトン（２１３ｍＬ）に溶かして、５０℃で一晩撹拌した。水を添加して反応を終決させた後、減圧蒸発して過量のアセトンを除去した。ＥＡと水とを添加した後、１ＮＨＣｌを利用して、ｐＨ７程度に中性化した後、ＥＡで二回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩を固体で得た。（１４.００ｇ、９４％）
（５）段階メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成（中間体１）
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１.０ｅｑ．、７.０ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）、及び、トリフルオロ酢酸（１０.０ｅｑ．、１５.３ｍＬ、２００.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かして、室温で６時間撹拌した。 氷水を利用して０～５℃に冷却した後、水を添加して５０％ＮａＯＨ水溶液を利用してｐＨを７.０に調節した。ＥＡで二回抽出して蒸発させた後、ｎ－ヘキサンを添加して１時間撹拌した後、濾過してメチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を淡いピンク色の固体で得た。（４.６ｇ、９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１.４６（ｓ、１Ｈ）、７.６４（ｄｔ、Ｊ＝１.６、７.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.３６－７.２４（ｍ、４Ｈ）、３.７３（ｓ、６Ｈ）。
［中間体２］ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩
（１）段階ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩の合成
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサン溶液、５ｅｑ．、６４.４ｍＬ、６４.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（４.５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴加して、室温で１時間撹拌した。水と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液とを順に滴加し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥した後、セルライトを利用して濾過して濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩を無色のオイルで得た。（１.７ｇ、４１.１％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.４１－７.３３（ｍ、２Ｈ）、７.３０（ｓ、１Ｈ）、７.１９（ｄｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.１０（ｄｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）、４.６１（ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.６０（ｓ、３Ｈ）、１.３２（ｓ、９Ｈ）
（２）段階ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロフェニル）－４－ホルミル－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（１.７ｇ、５.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、デス－マーチンペルヨージナン（１ｅｑ．、２.２４ｇ、５.３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加して、１時間室温で撹拌した。反応物にセルライトを入れて濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールを無色のオイルで得た。（１.２３ｇ、７２.８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９.８９（ｓ、１Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.２２（ｄｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.１２（ｄｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.３８（ｓ、９Ｈ）
（３）段階５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロフェニル）－４－ホルミル－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（１.２ｇ、３.８ｍｍｏｌ）を水／メタノール（１／３、２０ｍＬ）溶液に溶かし、炭酸カリウム（３ｅｑ．、１.６ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）を滴加した後、１００℃で２.５時間撹拌した。反応物に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過して、５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを黄色の固体で得た。（８００.０ｍｇ、９７.１％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９.８７（ｓ、１Ｈ）、９.１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.１７－８.１３（ｍ、１Ｈ）、７.３４（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７－７.２３（ｍ、２Ｈ）、７.１９－７.１６（ｍ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、３Ｈ）
（４）段階ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩の合成（中間体２）
５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（８００ｍｇ、３.６５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、４０％メチルアミン溶液（２.３ｅｑ．、０.８６ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.５ｅｑ．、２０７.１ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温で３０分間撹拌した。反応物に水（１５０ｍＬ）を滴加して、同一温度で１時間撹拌した後、塩水を滴加し、ＥＡで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１.２ｅｑ．、９５５.７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）を滴加して、室温で２時間撹拌した。反応物に水とＥＡとを滴加して抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩を淡い茶色の固体で得た。（９４６.８ｍｇ、７８.９％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８.５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.０７（ｄｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０－７.０６（ｍ、１Ｈ）、６.６２（ｓ、１Ｈ）、４.３５（ｓ、２Ｈ）、３.７２（ｓ、３Ｈ）、２.８６（ｓ、３Ｈ）、１.５０（ｓ、９Ｈ）
［中間体３］メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩
（１）段階２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２、４－ジフルオロフェニル）酢酸の合成
２－アミノ－２－（２、４－ジフルオロフェニル）酢酸（１.０ｅｑ．、７.２２ｇ、３８.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（３.０ｅｑ．、９.７４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１.２ｅｑ．、１０.６４ｍＬ、４６.３ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で一晩撹拌した後、反応溶液に水を入れて、ｐＨを２.５に合わせた後、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、別途の精製なしに、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２、４－ジフルオロフェニル）酢酸（１７.３５ｇ、９９％）を白色の固体で得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋：３１０ （２）段階メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２、４－ジフルオロフェニル）－３－オキソブタン酸の合成
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２、４－ジフルオロフェニル）酢酸（１.０ｅｑ．、３８.６ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１.１ｅｑ．、６.８９ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。別のフラスコにおいて、マロン酸カリウムメチル（１.１ｅｑ．、６.６４ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.１ｅｑ．、５.９７ｍＬ、４２.５ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１.１ｅｑ．、４.０５ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。それぞれの溶液を室温で１時間撹拌した後、二つの溶液を合わせた後、８０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を入れた後、室温で２時間撹拌して生じる固体を濾過した。濾過した固体をＥＡと水とを入れて室温で１０分間撹拌した後、ａｑ．ＨＣｌでｐＨ７に中和した。ＥＡで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、別途の精製なしにメチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２、４－ジフルオロフェニル）－３－オキソブタン酸（１２.６４ｇ、９５％）を茶色の液体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.３３－７.２８（ｍ、１Ｈ）、６.９７－６.８７（ｍ、２Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５.６７（ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、３.５３（ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.７５（ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ）、１.３４（ｓ、９Ｈ）。
（３）段階１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩の合成
メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２、４－ジフルオロフェニル）－３－オキソブタン酸（１.０ｅｑ．、１２.６４ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｅｑ．、１４.７ｍＬ、１１０.４ｍｍｏｌ）をトルエン（１８４ｍＬ）に溶かし、４０℃で５時間撹拌した。濃縮した後、ＥＡと水とを入れて、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。ＥＡで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、別途の精製なしに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩を茶色の液体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.７５（ｓ、１Ｈ）、７.５２（ｓ、１Ｈ）、７.４３（ｄｔ、Ｊ＝８.４、６.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.９８－６.８４（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）。
（４）段階１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１.０ｅｑ．、３６.８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.０ｅｑ．、１０.２ｇ、７３.６ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１.２ｅｑ．、４.２ｍＬ、４４.２ｍｍｏｌ）をアセトン（１８４ｍＬ）に溶かし、４０℃で一晩撹拌した。ＥＡと水とを入れて、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。ＥＡで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカクロマトグラフィー法で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１２.８６ｇ、９５％）を黄色の液体で得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.９０（ｓ、１Ｈ）、７.３６（ｄｔ、Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.９９－６.８６（ｍ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）。
（５）段階メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成（中間体３）
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１.０ｅｑ．、１２.８ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｅｑ．、２６ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かし、室温で５時間撹拌した。０℃で水（１００ｍＬ）を入れて、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。反応液をＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、ヘキサン及びＥＡで固体化を進行して、追加の精製なしにメチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（４.９８ｇ、５４％）を淡い桃色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８.８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.１４（ｄｔ、Ｊ＝９.１、６.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０１－６.８７（ｍ、２Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）。
［中間体４］ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩
（１）段階ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩の合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１、３－ジカルボン酸塩（１.０ｅｑ．、１０.０２ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３７ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＴＨＦ（８.０ｅｑ．、２１９ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）内の１.０Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈをゆっくり入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ（８.７６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（８.７６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）を順に入れた。その後、室温で２０分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを入れて２０分間撹拌し、セライト濾過を進行した。濃縮した後、シリカクロマトグラフィー法で精製を進行し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（５.１３ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.３５（ｄｔ、Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｓ、１Ｈ）、６.９７－６.８５（ｍ、２Ｈ）、４.６（ｓ、２Ｈ）、３.６０（ｓ、３Ｈ）、１.３７（ｓ、９Ｈ）。
（２）段階ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ホルミル－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（１.０ｅｑ．、５.１３ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７６ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＤＭＰ（１.１ｅｑ．、７.０４ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間撹拌した。反応液をａｑ．ＮａＯＨで洗った後、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカクロマトグラフィー法で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ホルミル－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（３.５６ｇ、７０％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９.８８（ｓ、１Ｈ）、７.９１（ｓ、１Ｈ）、７.３６（ｄｔ、Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.００－６.９０（ｍ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）。
（３）段階５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボアルデヒドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－ホルミル－３－メトキシ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸塩（１.０ｅｑ．、３.５６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３ｅｑ．、４.４０ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）をメタノール／Ｈ２Ｏ（３：１、１０４ｍＬ）に溶かした後、１１０℃で１時間撹拌した。濃縮した後、アセトンでフィルターし、ジクロロメタンとヘキサンに固体化して、追加の精製なしに、５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボアルデヒド（２.１７ｇ、８６％）をオレンジ色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９.８６（ｓ、１Ｈ）、８.９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.１２（ｄｔ、Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３－６.９１（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
（４）段階ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩の合成（中間体４）
５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボアルデヒド（１.０ｅｑ．、２.１７ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｅｑ．、４６ｍＬ、９１.５ｍｍｏｌ）内の２.０Ｍメチルアミンをメタノール（９０ｍＬ）に溶かした後、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（５ｅｑ．、１.７３ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）を添加して室温で３０分間撹拌した後、水を入れて、追加で３０分間撹拌した。反応液をｂｒｉｎｅで洗って、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。それからすぐにアセトニトリル（４６ｍＬ）に溶かした後、Ｂｏｃ２Ｏ（１.２ｅｑ．、２.５３ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）をゆっくり入れて、室温で１時間撹拌した。反応液に水を入れて、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカクロマトグラフィー法で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩（２.４６ｇ、７６％）を茶色の固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８.４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.０５（ｄｔ、Ｊ＝９.０、６.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.９８－６.８５（ｍ、２Ｈ）、６.６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、２.８８（ｓ、３Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ）。
上記合成された中間体１～４を利用して、下記実施例１～６の化合物を合成した。これらの合成方法は、上記反応式１及び２を基にする。上記実施例の化合物に対する製造の一例示として、下記実施例１～６の製造方法を具体的に記載した。
以下、実施例１～６の合成方法について具体的に検討する。
合成例１．実施例１の合成
［実施例１］１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成
メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（中間体１、１.０ｅｑ．、１.２ｇ、４.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０.０ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨ（２.０ｅｑ．、３８４.８ｍｇ、９.６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１０分間撹拌した。６－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（１.５ｅｑ．、１.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を添加した後、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を淡い茶色の固体で得た。（１.８５ｇ、９１.６％）
（２）段階５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールの合成
メチル５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を（１.０ｅｑ．、１.０ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ヘキサン溶液（５.０ｅｑ．、１１.９ｍＬ、１１.９ｍｍｏｌ）内のＤＩＢＡＬ １.０Ｍを０℃で滴加した後、室温で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ロッシェル塩水溶液で反応を終結して、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールを黄色のオイルで得た。（６５４.８ｍｇ、７０.２％）
（３）段階５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドの合成
５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノール（１.０ｅｑ．、５００.０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）と、デス－マーチンペルヨージナン（１.０ｅｑ．、５４０．４ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０.０ｍＬ）に溶かした後、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製して、５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを淡い紺色の固体で得た。（３８８.２ｍｇ、７８.１％）
（４）段階１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（１.０ｅｑ．、３８５.０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ｍＬ）に溶かして、ＴＨＦ（１０ｅｑ．、４.９ｍＬ、９.９ｍｍｏｌ）内にメチルアミン２.０Ｍを添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ．、３７３.４ｍｇ、９.９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に６.０Ｎ塩化水素水溶液をゆっくり滴加して、生成された固体を濾過した。濾過した固体を水に溶かして、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを白色の固体で得た。（１２５.８ｍｇ、２８.３％）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５
合成例２．実施例２の合成
［実施例２］１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（中間体３、１.０ｅｑ．、８０２ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１.５ｅｑ．、１８０ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）とを無水ＤＭＦ（１５.０ｍＬ）に溶かした後、室温で１０分間撹拌した。６－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（１.５ｅｑ．、９３４ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を得た。（１.０９ｇ、８３％）
（２）段階（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールの合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（１.０ｅｑ．、１.０９ｇ、２.４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３.０ｍＬ）に溶かした後、ＴＨＦ溶液（５.０ｅｑ．、１２.４ｍＬ、１２.４ｍｍｏｌ）内にＤＩＢＡＬ １.０Ｍを０℃で滴加した。それから、室温で４時間撹拌した。反応溶液に０.５０ｍＬの水、０.５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１.２５ｍＬの水を順に入れた後、３０分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを入れて３０分間撹拌した。乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールを得た。（８６９ｍｇ、８５％）
（３）段階５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドの合成
（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノール（１.０ｅｑ．、８６９ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）と、デス－マーチンペルヨージナン（１.１ｅｑ．、９８８ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２１.０ｍＬ）に溶かした後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを得た。（８２４ｍｇ、９５％）
（４）段階１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（１.０ｅｑ．、８２４ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０.０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ（２０ｅｑ．、２０.２ｍＬ、４０.４ｍｍｏｌ）内にメチルアミン２.０Ｍを添加した。室温で３時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ．、７６４ｍｇ、２０.２ｍｍｏｌ）を添加して、１８時間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを赤色のシロップで得た。（９０.０ｍｇ、１０％）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３
合成例３．実施例３の合成
［実施例３］１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（中間体３、１.０ｅｑ．、５３４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨ（１.５ｅｑ．、１２０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）とを無水ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）に溶かした後、５０℃で５０分間撹拌した。６－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（１.５ｅｑ．、５７５ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加した後、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を得た。（６１４ｍｇ、７３％）
（２）段階（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールの合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（１.０ｅｑ．、６１４ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７.２７ｍＬ）に溶かした後、ＴＨＦ溶液（５.０ｅｑ．、７.２７ｍＬ、７.２７ｍｍｏｌ）内にＤＩＢＡＬ １.０Ｍを０℃で滴加した。それから、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に０.２９ｍＬの水、０.２９ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、０．７３ｍＬの水を順に入れた後、１４時間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを入れて３０分間撹拌した。乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールを黄色の固体で得た。（４９４ｍｇ、８６％）
（３）段階５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドの合成
（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノール（１.０ｅｑ．、４９４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）と、デス－マーチンペルヨージナン（１.１ｅｑ．、５８３ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１２.０ｍＬ）に溶かした後、室温で４０分間撹拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを得た。（４２２ｍｇ、８６％）
（４）段階１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（１.０ｅｑ．、４２２ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）に溶かして、ＴＨＦ（１０ｅｑ．、５.２ｍＬ、１０.７ｍｍｏｌ）内にメチルアミン２.０Ｍを添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（５ｅｑ．、２０４ｍｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを黄色の固体で得た。（１７６ｍｇ、４０％）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８
合成例４．実施例４の合成
［実施例４］１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩（中間体２、１００.０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２４.０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５－エーテル（０.９ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かした後、５０℃で１０分間撹拌した。６－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（８６.０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩を淡い黄色のオイルで得た。（６０.９ｍｇ、４２％）
（２）段階１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩（６０.０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、エチルアセテート溶液（２.０ｍＬ）内の塩化水素１.０Ｍをエタノール（１.０ｍＬ）に溶かして、室温で４時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを淡い黄色の固体で得た。（４９.８ｍｇ、６２％）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０
合成例５．実施例５
［実施例５］１－５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩の合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（中間体３、１.０ｅｑ．、４００.０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）と、ＮａＨ（１.５ｅｑ．、９０.０ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）とを無水ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）に溶かした後、室温で３０分間撹拌した。６－メチル－ピリジン－２－スルホニルクロリド（１.５ｅｑ．、４３０ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で５時間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩を透明なシロップで得た。（４４２.０ｍｇ、７０％）
（２）段階（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールの合成
メチル５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩（１.０ｅｑ．、４３９.０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５.０ｍＬ）に溶かした後、ＴＨＦ溶液（３.０ｅｑ．、３.１２ｍＬ、３.１２ｍｍｏｌ）内にＤＩＢＡＬ １.０Ｍを０℃で滴加した。それから、室温で２時間撹拌した。反応溶液にＭｅＯＨを添加した後、ロッシェル塩水溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、別途の精製なしに、（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノールを黄色のシロップで得た。（４１７.０ｍｇ、１０２％）
（３）段階５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドの合成
（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メタノール（１.０ｅｑ．、３９８.０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）と、デス－マーチンペルヨージナン（１.０ｅｑ．、４２８.０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０.０ｍＬ）に溶かした後、室温で５時間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを黄色のシロップで得た。（３３１.０ｍｇ、８４％）
（４）段階１－５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（１.０ｅｑ．、３３１.０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８.５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ（２０ｅｑ．、１.７２ｍＬ、１６.９ｍｍｏｌ）内にメチルアミン９.８Ｍを添加した。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１０ｅｑ．、３１８.０ｍｇ、８.４ｍｍｏｌ）を添加した後、３０分間撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１－５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－２－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを黄色のシロップで得た。（１８５.０ｍｇ、５４％）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７
合成例６．実施例６の合成
［実施例６］１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン
（１）段階ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩（中間体２、１.０ｅｑ．）、ＮａＨ（１.５ｅｑ．、９０.０ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）、及び、１５－クラウン－５－エト（触媒量）を無水ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）に溶かした後、室温で３０分間撹拌した。ピリジン－２－スルホニルクロリド（１.５ｅｑ．、４３０ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で５時間撹拌した。反応溶液に蒸溜水を添加した後、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩を茶色のオイルで得た。（８０ｍｇ、５５％）
（２）段階１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸塩（０.１７ｅｑ、８０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１０.０ｅｑ．、０.８８ｍＬ、１１.５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２.３ｍＬ）に溶かし、室温で６時間撹拌した。減圧蒸溜して溶媒を除去し、氷水を利用して０～５℃に冷却した後、水を添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液を利用して、ｐＨを７.０に調節した。ＥＡで二回抽出して蒸発させた後、ｎ－ヘキサンを添加して１時間撹拌した後、濾過して１－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンを黄色のオイルで得た。（１７ｍｇ、２８％）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６ 下記表１に列挙された化合物の合成は、上記記載されたものと同一であるか類似した方法により、商業的に利用可能な適切な出発物質と中間体とを使用して、合成した。製造された中間体及び実施例は、当業者に広く公知された方法を使用して精製されており、これは、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶化などに限らない。また、反応混合物から得られた最後の化合物は、中性、酸または塩基塩に分離することができる。
Figure 2023524172000021
Figure 2023524172000022
以下、試験例では、本発明による実施例１～４の化合物のうち何れか一つ以上を利用して実験を行った。
［試験例１］プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）に対する阻害活性
製造された化合物のプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）阻害活性を次のように測定した。豚の胃から分離した胃腸管消泡剤（ｇａｓｔｒｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）は、文献のＭｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１６；１３７７：１９－２７に従って製造した。胃腸管消泡剤のタンパク質内容物は、Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＢＣＡ）ｋｉｔ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＢＣＡ１）で定量した。９６ウェルプレートの各ウェルに１２５ｎｇの消泡剤、ＤＭＳＯあるいは濃度別の物質（最終ＤＭＳＯ濃度１％）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、そして、１０ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６.５）７０ｕｌを添加し、３７℃、３０分間事前培養した。その後、２ｍＭのＡＴＰを１０ｕｌずつ各ウェルに添加して、３７℃で４０分間酵素反応させた。２０ｕｌのｍａｌａｃｈｉｔｅ ｇｒｅｅｎ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＡＫ３０７）を添加して反応を止め、常温で３０分間放置した。Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ４）を利用して吸光度６２０ｎｍで測定することで、ＡＴＰ分解から遊離した無機インの量を測定し、酵素活性を測定した。ＫＣｌを添加せずに酵素反応したサンプルの吸光度を測定して、すべての測定値から差し引いた。１％のＤＭＳＯを処理した群（ＤＭＳＯ対照群）を１００％Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ酵素活性と仮定し、ＫＣｌが添加されない群（ＫＣｌ対照群）を０％Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ酵素活性と仮定して、下記式１のように％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎを算出した。
Figure 2023524172000023
ＩＣ５０は、各濃度別％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ値を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７プログラムのｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ分析し、その結果は、下記表２の通りである。
Figure 2023524172000024
 （＊ＩＣ５０値が０.３μＭ以下の場合、＋＋＋で示す。）
上記から確認できるように、本発明による化合物の優れたプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）に対する阻害活性を確認した。
［試験例２］ｐＨによるプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）に対する阻害活性及び可塑性の評価
製造された化合物のｐＨによるプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）阻害活性変化を測定するために、ｐＨ６.５、ｐＨ７.０、ｐＨ７.５の三つの条件で、試験例１と同一の方法で実験が行われた。実施例１と３との場合、中性条件に比べて、弱酸性条件でより高い抑制能が確認された。これは、胃酸ポンプに対する抑制力の程度が酸性条件でより優れており、胃内ｐＨが回復した後には、抑制能が回復することを見せる。
また、製造された化合物のプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ）抑制能の可塑性を確認するために、ｊｕｍｐ ｄｉｌｕｔｉｏｎ方法で実験が行われた。豚の胃から分離した胃腸管消泡剤（ｇａｓｔｒｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）６.２５μｇと０.２μＭの各化合物を１２０分間ｐｒｅ－ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎさせた後、希釈前の酵素活性と５０倍希釈後の酵素活性とを反応時間別に比較して、可塑性評価を行った。実施例１と実施例３の両方とも、２０分反応後に５０％以上の抑制能が確認された。これに対し、５０倍希釈後に６０分反応を進行したとき、実施例１と実施例３の両方とも、９０％以上に酵素活性が回復して、可逆的結果が確認された。
強力な胃酸抑制は、補償メカニズムによって血清ガストリンが上昇することになり、これは、高ガストリン血症などの危険性と関連が高い。
ところが、実施例１と３との場合、低いｐＨで短い時間内にプロトンポンプに作用して抑制能を見せた後、素早く酵素活性を回復する可塑性を見せた。
これは、プロトンポンプで容易に解離して酸分泌を回復する可逆的特徴を示し、高ガストリン血症の発生可能性が低いことを見せる。
すなわち、本発明の実験結果を通じて、本発明による化合物が高ガストリン血症に対する副作用なしに、酸分泌抑制に優れた効果があることが期待できる。
Figure 2023524172000025
 （＊ＩＣ５０値が０.１μＭ以下の場合、＋＋＋で示し、０.１μＭ超過１μＭ以下の場合、＋＋で示す。）
Figure 2023524172000026
 （＊％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ値が５０％以上の場合、＋＋＋で示し、２０％以上５０％未満の場合、＋＋で、２０％未満の場合、＋で示す。）
［試験例３］ＳＳＴＲ４作用剤の効果の評価（ｃＡＭＰ ａｓｓａｙ）
ＳＳＴＲ４に対するａｇｏｎｉｓｍ ｅｆｆｅｃｔを細胞基盤のｃＡＭＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙで確認した。人間ＳＳＴＲ４が安定して発現するＣＨＯ ｃｅｌｌを利用して、試験物質を濃度別に処理して３７℃で３０分間反応し、生成されるｃＡＭＰの量をＨＴＲＦ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄで測定した。Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｇｏｎｉｓｔ（ｓｓｔ－１４、１０ｎＭ）対比％ｒｅｓｐｏｎｓｅを算出して、濃度－反応曲線を通じてＥＣ５０算出し、その結果を下記表５に示した。
Figure 2023524172000027
上記から確認できるように、本発明による化合物は、ＳＳＴＲ４作用剤として優れた効果を示した。
［試験例４］幽門－結紮された（ｐｙｌｏｒｕｓ－ｌｉｇａｔｅｄ）ラットにおける基礎胃酸分泌（ｂａｓａｌ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）抑制能の評価
製造された化合物の基礎胃酸分泌に対する抑制効能をシェイラット（Ｓｈａｙ’ｓ ｒａｔ）モデル［Ｓｈａｙ Ｈ、ｅｔ ａｌ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９４５、５、４３～６１］を応用して測定した。
雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラットを総群当たり８匹に分け、２４時間水のみを供給しながら節食させた後、幽門結紮１時間の前に、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群を０.５％メチルセルロース溶液に１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で実施例化合物を懸濁して、経口投与した。
結紮５時間後に、ＺｏｌｅｔｉｌとＸｙｌａｚｉｎｅ痲酔の下でラットを致死して、腹腔を切開して胃の内容物を摘出し、得られた内容物を３,０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上層液のみを分離して胃液を採取した。採取した胃液１ｍＬをビーカーに取り、ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｐＨ ｍｅｔｅｒを利用してｐＨを測定した。胃液１ｍＬに０.５％ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｚｏｂｅｎｚｅｎｅ ａｌｃｏｈｏｌ溶液及び１％ｐｈｅｎｏｌｐｈｔｈａｌｅｉｎ ａｌｃｏｈｏｌ溶液をそれぞれ０.０３ｍＬずつ加えて、赤い色にした後、０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して、ローズ色調が現われるまでの体積を総酸度とし、胃液の酸度に胃液量を掛けて総胃酸分泌量（ｔｏｔａｌ ａｃｉｄ ｏｕｔｐｕｔ）を求めた。実施例化合物の％抑制活性は、下記式２によって計算し、その結果を下記表６に示した。
Figure 2023524172000028
Figure 2023524172000029
 ９０％以上：＋＋＋、８０％以上９０％未満：＋＋、７０％以上８０％未満：＋
［試験例５］胃腔－灌流されたラットにおける刺激胃酸分泌抑制能の評価
製造された化合物のヒスタミン－刺激胃酸分泌に対する抑制効能をＧｈｏｓｈ＆Ｓｃｈｉｌｄの方法［Ｇｈｏｓｈ ＭＮ、ｅｔａｌ．、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９５８、１３（１）、５４～６１］を応用した胃腔－灌流されたラット（Ｌｕｍｅｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ、ＬＰＲ）モデルで測定した。
節食した雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラットの胃と食道との間にシリコーン管を挿管し、生理食塩水が同速で灌流されるようにした。また、幽門と十二指膓との間にシリコーン管を挿管し、胃を通過した灌流液が出るようにした。その後、ヒスタミンをシリンジポンプを介して同速で注入して胃内ｐＨを２.５程度に安定化させた。ｐＨ安定化の後に、対照群は、０.５％メチルセルロースのみを頸静脈または十二指膓に投与し、ＰＰＩ対照群は、オメプラゾール、エスオメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールなどを投与した。他の群は、実施例化合物を同一経路で注入した。灌流液は、薬物投与後１５分ごとに、７.５ｍＬずつ収集してｐＨを測定した。
［試験例６］インドメタシンによって胃損傷が誘発された（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｄａｍａｇｅ）ラットにおける胃損傷抑制効能の評価
ＮＳＡＩＤ系列の一薬物であるインドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）で誘発された胃損傷ラットモデルにおいて、実施例化合物の胃潰瘍抑制効能を評価するために、次のように実施した。
節食した雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で懸濁して、経口投与した。
実施例化合物の経口投与１時間後に、インドメタシンを経口投与し、５時間後に試験動物を致死させて胃を摘出した。摘出した胃の表面を洗い流した後、胃の大彎部を切開した。切開した胃を広く広げて固定した後、胃の粘膜面において損傷された部位の面積と胃の全体面積とをＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ）を利用して胃損傷面積の割合を求め、実施例化合物の％抑制活性は、下記式３によって計算して、その結果を下記表７に示した。
Figure 2023524172000030
Figure 2023524172000031
［試験例７］エタノールで誘発された胃損傷と胃腸管炎症疾患に対する効能の評価
アルコールは、胃粘膜層に直接的に損傷及び出血を誘発することができ、間接的には、大食細胞と好中球の浸潤を通じて、炎症サイトカイン、リポ多糖体、内毒素または自由ラジカルの分泌を促進して、胃潰瘍と胃腸管炎症とをすべて誘発する。アルコールで誘発された胃損傷モデルとして、及び、胃腸管炎症疾患ラットモデルにおいて、実施例化合物の胃潰瘍抑制効能と胃腸管抗炎症効能とを評価するために、次のように実施した。
節食した雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を懸濁して経口投与した。
実施例化合物の経口投与１時間後に、１００％エタノールを経口投与し、１時間後に試験動物を痲酔し、開腹して後大静脈から血液を採取した。約１５分間室温に放置して凝固した後、遠心分離して血清を分離した。採血が終わった後、胃を摘出した。摘出した胃の表面を生理食塩水で洗い流した後、胃の大彎部を切開した。切開した胃を固定台においてフォーセップを利用して広く広げながら固定ピンで固定した後、胃粘膜面において損傷した部位の面積及び胃の全体面積をＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ）を利用して分析した。胃組織を均質化して遠心分離後に上層液において胃組織タンパク質を得て、胃組織内の炎症サイトカイン濃度を測定し、分離した血清で血中炎症サイトカイン濃度をＥＬＩＳＡ技法により測定した。
［試験例８］逆流した胃酸で誘発された逆流性食道炎に対する効能の評価
逆流した胃酸で誘発された逆流性食道炎ラットにおいて、実施例化合物の食道損傷抑制効能を評価するために、次のように実施した。
節食した雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を懸濁して経口投与した。
実施例化合物の経口投与１時間後に試験動物を痲酔した後、開腹して胃の幽門部及び胃の前衛と胃体部との間の境界部位をさらに結紮して、胃酸が食道に逆流するようにした。一定時間の後に、試験動物の胃と食道とを注意深く摘出して、胃内容物を収去して胃液を採取し、胃液のｐＨと胃液量とを測定した。摘出した食道は、縦方向に切開して粘膜部位が露出するように固定した。食道損傷面積をＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ）を利用して分析した。
［試験例９］メピリゾールで誘導された十二指膓損傷に対する効能の評価
ＮＳＡＩＤ系列の一薬物であるメピリゾール（Ｍｅｐｉｒｉｚｏｌｅ）で誘発された十二指膓損傷ラットモデルにおいて、実施例化合物の十二指腸潰瘍の抑制効能を評価するために、次のように実施した。
雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を懸濁して経口投与した。
実施例化合物の経口投与１時間後にメピリゾールを経口投与し、一定時間の後に試験動物を致死させて十二指膓を摘出した。摘出した十二指膓の表面を生理食塩水で洗い流した後、損傷面積をＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ）を利用して分析した。
［試験例１０］実施例化合物の投与後の血中ガストリン変化の測定
本発明による実施例化合物投与後血中ガストリン変化を観察するために、次のように実施した。
節食した雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を懸濁して経口投与した。
実施例化合物の経口投与５時間、８時間、１２時間、または、２４時間後に、試験動物頸静脈から約０.５ｍＬの血液を採取する。採取した血液でＥＬＩＳＡ技法により、血中ガストリン濃度を測定した。
［試験例１１］インドメタシンで誘発された小腸炎症に対する抗炎症効能の評価
ＮＳＡＩＤ系列の一薬物であるインドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）で誘発された小腸炎症ラットにおいて、実施例化合物投与後の炎症変化を測定するために、次のように実施した。
雄性のＣ５７ＢＬ／６マウスまたは雄性のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を腹腔内投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に実施例化合物を懸濁して一定期間の間毎日腹腔内に投与した。実施例化合物投与の最後の日にインドメタシンを経口投与して、小腸炎症を誘発した。
一定時間の後に試験動物を致死させて小腸を摘出した。摘出した小腸の表面を生理食塩水で洗い流した後、組織学的分析によって出血、炎症など小腸損傷を分析した。摘出した小腸組織を均質化して遠心分離した後、上層液で小腸組織においてｔｏｔａｌ ＲＮＡを得て、小腸組織内の炎症サイトカインｍＲＮＡ量を測定した。
［試験例１２］実施例化合物の長期投与後、胃腸管神経内分泌腫瘍の観察
実施例化合物の長期投与後に、ガストリン分泌変化による胃腸管神経内分泌腫瘍の発生程度を観察するために、次のように実施した。
スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、対照群は、０.５％メチルセルロース溶液を経口投与し、他の群は、０.５％メチルセルロース溶液に高い用量の実施例化合物を懸濁して、２年間毎日経口投与した。一定期間後に試験動物を致死させて、胃と十二指膓とを摘出して固定した後、組織病理学的分析によりＥＣＬ細胞の過形成と神経内分泌腫瘍の発生程度とを観察し、これを対照群と比較した。
［試験例１３］胃内分布試験
実施例化合物の正常ラットにおいて、経口投与後、時間別の胃内分布を次のように測定した。製造された化合物を０.５％メチルセルロースを含有する蒸溜水に０.２ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した後、投与用量４ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与後１時間、６時間、１２時間、２４時間の時点でラットを犠牲させた後、心臓を通じて血液を放血及び生理食塩水で灌流させた後、胃組織を切除して重さを測定した後、分析時点まで零下８０℃の条件で保管した。胃組織の重さとＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒの割合が１：４となるように、ＰＢＳバッファを加えた後、均質機を利用して胃組織内の化合物を抽出した。抽出液のうち上層液を取り、アセトニトリルを利用してタンパク沈殿した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを利用して実施例化合物の量を測定した。
算出された胃内露出度ＡＵＣｌａｓｔ、ｓｔｏｍａｃｈは、下記表８に示した。実施例１において、優れた胃内分布度を見せ、すべての時間帯で胃内濃度がｉｎ ｖｉｔｒｏＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ＩＣ５０を上回った。
Figure 2023524172000032
上記の結果から、本願発明による化合物の優れた胃内分布度効果を確認した。
［試験例１４］ラット及びビーグル犬における薬物動態試験
ラットに、実施例化合物を５％ＤＭＳＯ、２０％ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ（ＨＰ）ｂｅｔａ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎを含有するＰＢＳに溶解した後、投与用量５ｍｇ／ｋｇで静脈投与、０.５％Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する蒸溜水に懸濁した後、投与用量１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。ビーグル犬に実施例化合物を５％ＤＭＳＯ、２０％ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ（ＨＰ）ｂｅｔａ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎを含有するＰＢＳに溶解した後、投与用量５ｍｇ／ｋｇで静脈投与、０.５％Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する蒸溜水に懸濁した後、投与用量１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。実施例化合物の正常ラット及びビーグル犬において単回静脈、経口投与した後、計画した時点で血液試料を採取した。採取した血液試料に内部標準物質を含有したアセトナイトリルを加えてタンパク沈殿した。タンパク沈殿によって抽出した試料は、遠心分離した後、上層液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して、実施例化合物の血中濃度を定量分析した。その結果得られた血中濃度－時間プロファイルを基盤に、投与経路別のＡＵＣを算出し、これを基に経口投与時の生体利用率（Ｆ）を計算した。
その結果を表９及び表１０に示した。
Figure 2023524172000033
Figure 2023524172000034
上記表９及び表１０から確認できるように、本発明による化合物の場合、経口投与時に生体利用率（Ｆ）が非常に優れており、薬物動態の側面において顕著に優れた効果を示した。
本明細書は、本発明の技術分野において通常の知識を持った者であれば、充分に認識して類推できるような内容は、その詳細な記載を省略しており、本明細書に記載された具体的な例示の以外に本発明の技術的思想や必須構成を変更しない範囲内でより様々な変形が可能である。したがって、本発明は、本明細書において具体的に説明して例示したものと異なる方式でも実施されることができ、それは、本発明の技術分野に通常の知識を持った者であれば、理解することができる事項である。

Claims (20)

  1. 下記化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2023524172000035
     前記化学式２において、
    Ｘ１は、Ｆであり；
    Ｘ２は、水素またはＦであり；
    Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；及び、
    Ｒ２は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。
  2. Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２は、メトキシまたはメチルである、請求項２に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は、メチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は、メチルであり、及び、
    Ｒ２は、メトキシまたはメチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  6. Ｘ１は、Ｆであり；
    Ｘ２は、Ｆであり；
    Ｒ１は、メチルであり；及び、
    Ｒ２は、メトキシまたはメチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  7. Ｘ１は、Ｆであり；
    Ｘ２は、水素であり；
    Ｒ１は、メチルであり；及び、
    Ｒ２は、メトキシまたはメチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  8. Ｘ１は、Ｆであり；
    Ｘ２は、水素またはＦであり；
    Ｒ１は、メチルであり；及び、
    Ｒ２は、メトキシである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  9. Ｘ１は、Ｆであり；
    Ｘ２は、水素またはＦであり；
    Ｒ１は、メチルであり；及び、
    Ｒ２は、メチルである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  10. 前記化学式２で示される化合物は、下記記載された化合物でなる群から選択される何れか一つである、請求項１に記載の化学式２で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    １－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
    １－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
    １－（５－（２、４－ジフルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；及び、
    １－（５－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン。
  11. 第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、薬剤学的組成物。
  12. 第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩；及び、薬学的に許容可能な担体を含む、薬剤学的組成物。
  13. 第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療用薬剤学的組成物。
  14. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患は、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤ－誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、炎症性腸疾患、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃酸過多症、及び、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血でなる群から選択される何れか一つ以上である、請求項１３に記載の胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療用薬剤学的組成物。
  15. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療のための薬剤の製造において、第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途。
  16. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患は、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤ－誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、炎症性腸疾患、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃酸過多症、及び、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血でなる群から選択される何れか一つ以上である、請求項１５に記載の用途。
  17. 治療学的に有効な量の第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の治療方法。
  18. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患は、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤ－誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、炎症性腸疾患、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃酸過多症、及び、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血でなる群から選択される何れか一つ以上である、請求項１７に記載の方法。
  19. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患の予防あるいは治療に使用するための、第１項ないし第１０項の何れか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  20. 胃腸管潰瘍、胃腸管炎症疾患または胃酸－関連疾患は、消化潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤ－誘導される潰瘍、急性ストレス性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、胃炎、びらん性食道炎、非びらん性食道炎、逆流食道炎、炎症性腸疾患、症候性胃食道逆流疾患（症候性ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃酸過多症、及び、侵襲性ストレスによる上部胃腸管出血でなる群から選択される何れか一つ以上である、請求項１９に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
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