TWI797645B - 新穎之酸分泌抑制劑及其用途 - Google Patents

新穎之酸分泌抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI797645B
TWI797645B TW110122142A TW110122142A TWI797645B TW I797645 B TWI797645 B TW I797645B TW 110122142 A TW110122142 A TW 110122142A TW 110122142 A TW110122142 A TW 110122142A TW I797645 B TWI797645 B TW I797645B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methoxy
reaction
compound
methyl
mmol
Prior art date
Application number
TW110122142A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202214588A (zh
Inventor
尹洪哲
朴俊泰
李政祐
安敬美
林亞郎
全羽真
許宰豪
洪昌希
朴貞恩
孫泰翼
洪大輝
金正鎬
辛宰儀
兪英蘭
張旼桓
諸仁奎
姜洙延
宋潤性
李周衍
Original Assignee
南韓商日東製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商日東製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商日東製藥股份有限公司
Publication of TW202214588A publication Critical patent/TW202214588A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI797645B publication Critical patent/TWI797645B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種化學式2表示之新穎之化合物、或其藥劑學上可容許之鹽。本發明之新穎之化合物表現出優異之酸分泌抑制效果。

Description

新穎之酸分泌抑制劑及其用途
本發明係關於一種新穎之酸分泌抑制劑及其用途。
於臨床上，廣泛使用以抑制胃酸分泌之奧美拉唑為代表之質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor，PPI)。然而，現有之PPI於效果及副作用方面存在問題。詳細而言，現有之PPI於酸性條件下不穩定，因此有時會劑型化成腸溶劑，於該情形時，在開始發揮作用前需要數小時，因此於藉由連續投予而發揮最大功效前需要約5天時間。又，現有之PPI表現出因代謝酶多態性引起之治療效果之偏差、及與如安定等藥劑之藥物相互作用，因此需要進行改善。
又，PPI係因胃酸而活化之前驅藥物(Prodrug)，僅對活性質子泵發揮作用，因此存在如下等缺點：最大藥效表現時間較遲，夜間抑制酸分泌之效果較差，且需飯前服用。又，PPI主要藉由CYP2C19酶而代謝，但CYP2C19酶具有基因多態性，因此藥效因人而異。
為了改善如上所述之PPI之缺點，鉀竟爭性胃酸分泌抑制劑(Potassium-Competitive Acid Blocker，P-CAB)備受關注。鉀竟爭性胃酸分泌抑制劑係使K +離子可逆且競爭地與胃壁細胞中參與胃酸分泌最終階段之酶即質子泵(H +/K +-ATPase)結合，從而強烈且快速地抑制胃酸分泌。與PPI製劑相比，此種P-CAB製劑於胃內通常之酸度(pH值1～3)下表現出強烈之抑制效果。然而，要求P-CAB製劑具有pH值越高則抑制能力越低之藥理活性，但一部分P-CAB製劑之藥理活性係即使pH值變高，亦維持藥理活性，因此已報告因此種藥理活性引起之一部分副作用等。又，P-CAB製劑主要藉由CYP3A4酶代謝，故對每個人之藥效差異並不大，與藉由CYP2C19酶代謝之藥物產生相互作用之虞相對較低。
於國際專利公開公報WO2019/013310A1中，揭示有作為鉀竟爭性酸分泌抑制劑之沃諾拉贊。
然而，確認到與作為現有之PPI藥物之蘭索拉唑相比，沃諾拉贊誘發嚴重之高胃泌素血症。此種高胃泌素血症會引發如下等問題：腸嗜鉻樣(ECL)-細胞增生；壁細胞增生(parietal cell hyperplasia)；胃底腺息肉(fundic gland polyp)；骨質損失、受損骨質及骨折。實際上，曾於小鼠及大鼠致癌性試驗中報告，沃諾拉贊與胃之神經內分泌細胞瘤之產生有關。然而，停止投予如沃諾拉贊之P-CAB或PPI系藥物會再次使胃酸過多而引發消化不良等，故即使存在如上所述的問題，亦不可輕易停止藥物之投予。
另一方面，PPI用於預防因投予非甾體抗炎藥(NSAID)引起之胃潰瘍、十二指腸潰瘍。然而，曾報告沃諾拉贊具有如下問題，即：使因各種NSAID誘發之小腸損傷進一步惡化。例如，存在如下問題：NSAID誘發之胃腸道損傷包括浮腫、紅斑、黏膜下出血、糜爛、潰瘍等，於長期持續使用NSAID之患者中發現多個小腸黏膜病灶等。就此種觀點而言，於臨床上，沃諾拉贊在與NSAID藥物同時使用之方面存在諸多限制事項。
已知如NSAID之藥物或酒精等引發胃腸道黏膜損傷之機制大致有兩種，即：局部刺激效應及全身效應。局部刺激效應係因離子阱(ion-trap)及粒線體損傷而引發，全身效應係因前列腺素(prostaglandin)與NO(nitric oxide，氧化氮)減少而引發。又，若除因氧化應力(oxidative stress)引起之粒線體損傷以外，血管內皮細胞受損，則微循環血流受阻，從而胃腸道黏膜非常容易受損，阻礙黏膜損傷恢復機制。因此種機制之複合作用而會使胃腸道黏膜受損、即會發生胃潰瘍(gastric ulcer)、腸疾(enteropathy)等或加重病情。
因此，即使考慮沃諾拉贊之抑制胃酸分泌之效果，亦因如上所述之潛在問題而上述沃諾拉贊之使用受限。
另外，已知幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)為導致慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等消化器官疾病之主要原因之一。於韓國，因幽門螺旋桿菌導致之發病率呈逐漸減少之趨勢，但仍報告有50%以上之發病率。特別是，幽門螺旋桿菌與消化器官疾病有關，因此除菌治療藥劑之重要度日益變高。特別是，根據多個研究結果可知，對幽門螺旋桿菌之除菌治療會減少消化性潰瘍之出血現象，因此許多國家建議對此類患者群進行除菌治療。通常，為了進行此種除菌療法，患者連同如PPI之胃酸抑制劑一併服用克拉黴素(clarithromycin)及胺羥苄青黴素(amoxicillin)等作為一次治療劑。為了進行PPI劑及抗生劑之多種藥物療法，藥物間之相互作用之危險程度需較小，此種相互作用之危險程度可藉由體外(in vitro)之CYP(Cytochrome P450，細胞色素P450)抑制(inhibition)、CYP/UGT(UDP-glucuronosyltransferases，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶)分型(phenotyping)、及CYP誘導(induction)試驗等來推測。
然而，於進行二次、三次治療前，需追加或重複服用各種抗生劑，已報告因此引起之副作用及耐性。因此，需要開發一種如下之藥物：藉由降低胃酸度來增加抗生劑對幽門螺旋桿菌(H.pylori)之除菌效果，能夠長期服用且表現出降低胃酸度(例如,質子-鉀泵阻礙能力等)及於各種幽門螺旋桿菌菌株中之除菌活性。
又，於經口藥物之情形時，測定所投予之藥物進入至全身循環系統而被生物利用之比率即生物可用性。生物可用性越高，則藥物之活性成分或一部分被吸收而被其作用部位利用之速度及程度越高，故高生物可用性為經口藥物之必要要素之一。通常，由胃腸道實現之吸收率越高且初次通過效果之程度越低，則此種生物可用性越高，此種生物可用性於投予時受食物之影響，於服用多種藥物時受藥物相互作用之影響，藥物性質受藥物之溶解度、結晶多態性、粒子之尺寸及形態、粒子表面積等之影響。
又，不僅循環系統內之生物可用性較為重要，而且於靶器官(於該情形時為胃組織)內維持藥物之濃度亦較為重要。因此，認為於開發P-CAB藥物時，藥物於作為靶器官之胃組織內之分佈及維持為重要之藥動學特性。
另一方面，已知生長抑素亦為GHIH(growth hormone-inhibiting hormone，生長激素-抑制激素)，其係於胃腸道、胰腺、下丘腦及中樞神經系統中表現之環狀肽。上述生長抑素由腸胃及胰腺之D細胞分泌而作為胃酸分泌之旁分泌調節劑(paracrine regulator)發揮作用，抑制胃之G細胞之胃泌素分泌及壁細胞(parietal cell)之酸分泌而抑制胃酸分泌作用。藉由生長抑素類似物及生長抑素受體作用劑實現之生長抑素受體之活化會抑制胃泌素分泌，藉此調節ECL細胞之組織胺之釋放，抑制酸分泌。曾報告於實際之動物模型及高胃泌素血症患者中，生長抑素類似物減少胃泌素分泌，減少胃酸反應，藉此減少胃酸分泌總量。
藉由服用PPI等藥物來抑制胃酸時，藉由反饋機制而抑制D細胞之生長抑素分泌，促進G細胞之胃泌素分泌，因此誘發高胃泌素血症。胃泌素促進上皮細胞生長，因此於胃體部誘發酸分泌細胞增殖(oxyntic cell hyperplasia)，增加壁細胞質量(parietal cell mass)。因此，引起腺瘤細胞之增殖、ECL細胞之增生，而這會增加神經內分泌腫瘤之風險。再者，已知於十二指腸產生之腫瘤中，神經內分泌腫瘤之頻度相對較高，於十二指腸產生之神經內分泌腫瘤中，因胃泌素分泌引起之腫瘤為最常見之形態，佔據整體之大致65%。曾確認到沃諾拉贊用藥組具有如下傾向：因按照所需以上抑制胃酸之反饋機制而血液中之胃泌素數值高於現有之PPI製劑用藥組。高胃泌素血症刺激腸內分泌細胞，會增加神經內分泌腫瘤之風險，因此正在進行與長期使用時之安全性相關之研究。
曾報告藉由使生長抑素受體活化來抑制胃泌素分泌時，阻止ECL細胞過增殖。實際上，曾報告以如肢端肥大症、神經內分泌腫瘤(NETs)之內分泌疾病、如上部胃腸道出血之消化器官系統疾病等為適應症之生長抑素之合成肽類似物Sandostatin®(乙酸奧曲肽(octreotide acetate))及Somatuline® Depot(蘭瑞肽(lanreotide))於胃神經內分泌腫瘤中抑制胃泌素分泌來阻止ECL細胞過增殖。
又，亦曾報告藉由使生長抑素受體活化而實現之抗炎症反應。生長抑素係抑制神經炎症之神經肽中之一種，調節激素與神經傳遞質之分泌。已知上述生長抑素抑制神經源性炎症，干預痛覺，亦由胃腸道神經細胞及神經內分泌黏膜細胞釋放而發揮抗炎症作用。已知生長抑素調節激素及神經傳遞質之分泌而抑制神經源性炎症，干預痛覺。生長抑素不僅控制神經內分泌系統，而且抑制T淋巴球及顆粒球增殖。已知生長抑素類似物增加抗炎症因子IL-10之表現，抑制作為促炎因子之IFN-γ及TNF-α之表現。其結果，主要與炎症性腸疾(IBD)相關地研究生長抑素之抗炎症作用。已知IBD患者中腸內生長抑素位準降低，腸道內炎症位準越高，則生長抑素位準越降低。實際上，曾報告作為生長抑素類似物之乙酸奧曲肽於患者及動物模型中緩解IBD症狀。
於此種背景下，合成對質子泵之阻礙活性優異之新穎之化合物而完成了本發明。
[發明所欲解決之問題]
本發明提供一種化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
又，本發明提供一種包含化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽之藥劑學組合物。
又，本發明提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之藥劑學組合物，其包含化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
又，本發明提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
又，本發明提供一種化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽之用途，其用於製造用以治療以酸分泌抑制劑為處方之疾病或症狀、例如胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之藥劑。
又，本發明提供一種胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之治療方法，其包括將治療學上有效量之化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽投予至需要其之對象體的步驟。
又，本發明提供一種包含化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽之胃酸分泌抑制劑。 [解決問題之技術手段]
本發明係關於一種下述化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
[化學式1]
Figure 02_image001
於上述化學式1中，
Figure 02_image003
係經取代或未經取代之吡啶基(此處，經取代之吡啶基係經至少一個以上之-OH、-O(C 1～C 4烷基)、-(C 1～C 4烷基)、鹵素、或-CN取代者)； X 1為F、Cl、Br或I等鹵素； X 2為氫或F、Cl、Br或I等鹵素；且 R 1為甲基或乙基。
根據本發明之其他實施態樣， 上述
Figure 02_image005
例如可為經取代或未經取代之吡啶-3-基、或經取代或未經取代之吡啶-2-基。
更具體而言，上述
Figure 02_image007
可為
Figure 02_image009
，此處，R 2為-O(C 1～C 4烷基)或-(C 1～C 4烷基)。
根據本發明其他實施態樣，本發明之上述化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽可為下述化學式2表示之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
[化學式2]
Figure 02_image011
於上述化學式2中， X 1為F； X 2為氫或F； R 1為甲基或乙基；且 R 2為-O(C 1～C 4烷基)或-(C 1～C 4烷基)。
根據本發明之其他實施態樣， 於上述化學式2中，上述-O(C 1～C 4烷基)具體可為甲氧基或乙氧基。上述-(C 1～C 4烷基)具體可為甲基或乙基。
即，上述R 2可為甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。R 2可更佳為甲氧基或甲基。
更具體而言，於上述化學式2中，
Figure 02_image013
可為
Figure 02_image015
或
Figure 02_image017
。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，R 1可為甲基。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，R 1可甲基，且R 2為甲氧基或甲基。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，X 1可為F，X 2為F，R 1為甲基，且R 2為甲氧基或甲基。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，X 1可為F，X 2為氫，R 1為甲基，且R 2為甲氧基或甲基。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，X 1可為F，X 2為氫或F，R 1為甲基，且R 2為甲氧基。
根據本發明之又一實施態樣，於上述化學式2中，X 1可為F，X 2為氫或F，R 1為甲基，且R 2為甲基。
本發明之又一實施態樣係關於一種獨立地選自下述中之一個或任一組合中之化合物或其藥學上可容許之鹽： 1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
本發明之更佳之其他實施態樣係關於一種上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，即，關於一種獨立地選自下述中之一個種或任一組合中之化合物或其藥學上可容許之鹽： 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
本發明之進而較佳之其他實施態樣係關於一種上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，即，關於一種獨立地選自下述中之一個或任一組合中之化合物或其藥學上可容許之鹽： 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
於本發明中，藥劑學上可容許之鹽是指醫藥業界通常使用之鹽，例如有：利用鈣、鈉等製造之無機離子鹽；利用磷酸、溴酸、碘酸、硫酸等製造之無機酸鹽；利用乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、乙醇酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等製造之有機酸鹽；利用甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等製造之磺酸鹽；利用甘胺酸、精胺酸等製造之胺基酸鹽；及利用三甲胺、三乙胺等製造之胺鹽等；但本發明中所指之鹽之種類並不限定於以上所列舉之鹽。
於本發明之又一實施態樣中，提供一種藥劑學組合物，其包含本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
於本發明之又一實施態樣中，提供一種藥劑學組合物，其包含：本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥劑學上可容許的鹽；及藥學上可容許之載體。
於本發明之又一實施態樣中，提供一種用於預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之藥劑學組合物，其包含本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
又，本發明包含下述實施態樣： 一種本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用作藥劑； 一種本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用於預防或治療本發明中所述之胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病； 一種胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之治療方法，其包括將本發明所述之任一實施態樣中定義之治療學上有效量之化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽投予至需要其之對象體的步驟； 一種本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許之鹽的用途，其用於製造用以治療以酸分泌抑制劑為處方之疾病或症狀、例如胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病； 一種本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用於治療以酸分泌抑制劑為處方之疾病或症狀； 一種包含本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許之鹽的藥劑學組合物，其用於治療以酸分泌抑制劑為處方之疾病或症狀；或 一種胃酸分泌抑制劑，其包含本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
以上所提及之化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽較佳為化學式2表示之化合物或其藥劑學上可容許的鹽。
所有例或其藥學上可容許之鹽可個別地申請，或與本發明所述之所有實施態樣之任一個數組合而以組合形式申請。
又，本發明係關於一種用於預防及/或治療本發明所述之胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之藥劑學組合物，其包含本發明所述之任一實施態樣中定義之化學式1之化合物或其藥學上可容許的鹽。
具體而言，上述胃腸道潰瘍是指於包含胃及腸在內之消化器官發生之潰瘍。例如，包含消化潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、由NSAID誘發之潰瘍、急性壓力性潰瘍、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)等，但並不限制於此。若上述潰瘍加重，則會演變成癌。例如，於上述胃潰瘍之情形時，隨著病情加重，會發展成胃癌。
特別是，胃腸道潰瘍可包含由藥劑或酒精等誘發之胃黏膜損傷或小腸黏膜損傷。特別是，可為由NSAID或酒精誘發之胃黏膜損傷或小腸黏膜損傷。
上述胃腸道炎症疾病是指因胃腸道之炎症引發之疾病。
例如，幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎(例如，急性出血性胃炎、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎)、炎症性腸疾、胃MALT(Mucosa Associated Lymphoid Tissue，黏膜相關淋巴組織)淋巴瘤等，但並不限制於此。
上述與胃酸相關之疾病是指因胃酸分泌過多引發之疾病。例如，包含糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、反流食道炎、症狀性胃食道反流疾病(症狀性GERD)、功能性消化不良、胃酸過多症、因侵襲性壓力引起之上部胃腸道出血等，但並不限制於此。
根據本發明，上述胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病可為選自由消化潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、由NSAID引發之潰瘍、急性壓力性潰瘍、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染症、胃炎、糜爛性食道炎、非糜爛性食道炎、反流食道炎、炎症性腸疾、症狀性胃食道反流疾病(症狀性GERD)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、胃酸過多症、及因侵襲性壓力引起之上部胃腸道出血所組成之群中之任一種以上。
本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽直接可逆地阻礙質子泵，因此不僅迅速地發揮藥效，而且藥物相互作用較少，故於藥理學安全性方面亦表現出優異之效果。具體而言，於安全性方面而言，上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽不抑制作為主要之肝臟代謝酶之CYP酶，因此判斷產生藥物-藥物相互作用之可能性較低。
本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽於胃內的分佈較高，因此可於胃內維持高濃度而適當地控制長時間之胃酸活動，藉此具有如下優點：不僅於抑制夜間酸分泌之方面表現出優異之效果，而且於服用時點亦能夠具有流動性。又，本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽於經口投予路徑上表現出高生物利用率，因此於藥動學方面表現出非常優異之效果。即，本發明之化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽不僅具有優異的胃內分佈圖，而且亦具有經口投予時之優異之生物利用率，因此即便使用少量之藥物，亦能夠表現出足夠優異之胃酸分泌抑制效果。特別是，胃內藥物濃度維持在適當之位準以上，因此表現出充分之功效，並且表現出不會產生因過度之補償作用引起之消化不良、腹痛、高胃泌素血症等風險之優異效果。
特別是，本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽表現出優異的生長抑素受體作用劑活性。藉此，有效地抑制胃泌素分泌，從而可調節酸分泌而不存在高胃泌素血症之風險。又，藉由調節血液中之胃泌素濃度而將高胃泌素血症之風險最小化。特別是，於調節酸分泌而不存在會因高胃泌素血症等引起之增生(hyperplasia)及神經內分泌腫瘤等副作用或問題之方面而言，表現出優異之功效。
本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽於如下方面表現出優異的效果：於低pH值下，快速地作用於質子泵而表現出抑制能力，與此同時，表現出可逆地(於適當之pH值下)恢復質子泵之酶活性之作用。
本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽藉由優異之生長抑素受體作用劑之活性而對因除胃酸以外之其他原因引發之包含胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病之胃腸道損傷表現出優異的治療效果。例如，可對因藥劑誘發之胃黏膜損傷或小腸黏膜損傷表現出優異之炎症緩解及胃黏膜改善效果。具體而言，可對NSAID誘發性胃腸道損傷及胃腸道炎症疾病、酒精誘發性胃腸道損傷及胃腸道炎症疾病表現出優異之腸胃膜黏膜改善效果。又，對NSAID誘發性胃腸道損傷及胃腸道炎症疾病、酒精誘發性胃腸道損傷及胃腸道炎症疾病明顯地改善炎症細胞介素及ROS(Reactive Oxygen Species，活性含氧物)數值，因此能夠表現出優異之疾病治療效果。
特別是，本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽藉由優異之生長抑素受體作用劑活性而對胃腸道潰瘍及胃腸道炎症疾病表現出優異的治療效果。具體而言，於食道炎或十二指腸潰瘍之情形時，將潰瘍病變最小化且明顯地改善炎症細胞介素及ROS數值，藉此能夠表現出優異之疾病治療效果。
特別是，與現有P-CAB藥物不同，本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽藉由優異之生長抑素受體作用劑活性而以不使因如NSAID之藥物誘發之小腸損傷進一步惡化之方式發揮治療效果，因此不僅能夠擴大可使用藥物之患者群之範疇，而且能夠對包含炎症性腸疾(IBD)在內之腸疾表現出治療效果。
本發明之上述化學式2之化合物或其藥劑學上可容許之鹽降低胃酸度而增加抗生劑對幽門螺旋桿菌(H.pylori)之除菌效果，因此有效地預防及治療因幽門螺旋桿菌引起之慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等消化器官疾病。
本發明中使用之用語及符號之含義如下。 PG：保護基 DMF：二甲基甲醯胺 EA：乙酸乙酯 DCM：二氯甲烷 TFA：三氟乙酸(Trifluoroacetic acid) NaH：氫化鈉 NaBH 4：硼氫化鈉 NaHCO 3：碳酸氫鈉 Na 2S 2O 3：硫代硫酸鈉 Boc：第三丁氧基羰基保護基 DIBAL-H：二異丁基氫化鋁 DMP：戴斯-馬丁高碘烷 THF：四氫呋喃
於本發明中，用語“鹵素”是指氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物。
於本發明中，用語“烷基”是指結構式為-C nH (2n ＋ 1)之直鏈或支鏈烴基。其非限制性之示例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基等。例如，“C 1～C 4烷基”可指如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、異丙基之烷基。
於本發明中，用語“烷氧基”是指“-O-烷基”或“烷基-O-”，此時，烷基如上所述。
於本發明中，符號“
Figure 02_image019
”可為經取代或未經取代之吡啶基。
經取代之吡啶基如上所述。
於本發明中，用語“吡啶基”是指包含1個氮原子及5個碳原子之6價雜芳基化合物。吡啶基之非限制性示例包含：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
。
於本發明中，在符號“
Figure 02_image027
”經取代之情形時，具體而言，在為經取代之吡啶基之情形時，可為經一個或兩個-O(C 1～C 4烷基)或-(C 1～C 4烷基)取代者。具體而言，上述-O(C 1～C 4烷基)可為甲氧基或乙氧基。具體而言，上述-(C 1～C 4烷基)可為甲基或乙基。
更佳可為
Figure 02_image029
，此處，R 2為-O(C 1～C 4烷基)或-(C 1～C 4烷基)。具體而言，上述-O(C 1～C 4烷基)可為甲氧基或乙氧基。具體而言，上述-(C 1～C 4烷基)可為甲基或乙基。
例如，於本發明中，在符號“
Figure 02_image031
”經取代之情形時，其非限制性之示例包含：
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
； 於本發明中，在符號“
Figure 02_image039
”未經取代之情形時，其非限制性之示例包含： 吡啶-3-基、或吡啶-2-基。
於又一實施態樣中，本發明包含藥劑學組合物。
本發明提供一種用於預防及治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病之藥劑學組合物，其包含化學式1表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
上述藥劑學組合物可連同本發明之化合物一併包含藥學上可容許之載體。可另外存在其他藥理活性成分。於本發明中，“藥學上可容許之載體”包含生理性混合性之任意及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑等。
本發明之組合物可呈各種形態。上述組合物例如為液體、半固體及固體投予形態，例如包含液體溶液(例如，能夠注射及注入之溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉末、脂質體及栓劑。上述形態取決於期望之投予方式及治療用途。
典型之組合物呈與能夠注射及注入之溶液相似之組合物形態。一種投予方式為非經口(例如，靜脈內、皮下、腹腔內、肌肉內)方式。
於固體投予形態之經口投予之情形時，例如可投予分別含有預先確定之量之本發明之化合物之一種以上的硬質或軟質膠囊、丸劑、藥囊、口含錠或錠劑。於又一實施態樣中，經口投予可為粉末或顆粒形態。
於又一實施態樣中，經口投予可為液體投予形態。經口投予用液體投予形態例如包含藥學上可容許之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，其等含有本領域通常使用之惰性稀釋劑(例如，水)。
於又一實施態樣中，本發明包含非經口投予形態。“非經口投予”例如包含皮下注射、靜脈內注射、腹腔內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及注入。能夠注射之製劑(即，無菌注射水溶液或油脂性懸浮液)可根據公知之技術，使用適當之分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑來劑型化。
亦可利用製藥技術領域內所公知之其他載體物質與投予方式。本發明之藥劑學組合物可藉由廣為人知之任意之製藥技術製造，例如藉由有效之劑型化及投予步驟來製造。
典型的是，本發明之化合物係按照有效地治療本發明所述之症狀之量來投予。本發明之化合物可投予化合物其本身，或者與此不同地投予其藥學上可容許之鹽。為了說明投予及投予量，將上述化合物本身或其藥學上可容許之鹽簡稱為本發明之化合物。
本發明之化合物係藉由任意適當之路徑、適於上述路徑之藥劑學組合物形態、及對所意欲之治療有效之投予量來投予。本發明之化合物可經口投予、直腸投予、陰道內投予、非經口投予、或局部投予。
本發明之化合物較佳為經口投予。於經口投予時，吞咽化合物以使其進入至胃腸道。
於又一實施態樣中，本發明之化合物亦可直接投予至血液、肌肉或內部器官。適於非經口投予之方法包含靜脈內投予、動脈內投予、腹腔內投予、肌肉內投予及皮下投予。
含有本發明之化合物及/或上述化合物之組合物之投予療法取決於包含患者之類型、年齡、體重、性別及醫學症狀；症狀之嚴重程度；投予路徑；及使用之特定化合物之活性在內的各種因素。因此，投予療法可大為不同。於一個實施態樣中，為了治療本發明所述之症狀，本發明之化合物之每日投予總量典型的是約0.001至約100 mg/kg(即，本發明之化合物相對於每kg體重之mg)。
本發明之適當之對象包含哺乳動物。於一個實施態樣中，適當之對象為人類。於對象為人類之情形時，可為男性或女性，且可為任意之成長階段。
製造
下文敍述之反應式用於對本發明之化合物之製造方法進行簡單說明。
本發明之化學式1之化合物包含以下製造之實施例之化合物。實施例之化合物可基於中間物之化合物而根據文獻中所述之各種方法及本領域之普通技術人員所熟知之技術常識來製造。實施例之化合物可基於中間物之化合物而根據文獻中所述之下述反應式1或反應式2之路徑或本領域之普通技術人員所熟知之技術常識來製造。
下文敍述之反應式1及2揭示一種利用中間物來製造化學式1之方法。下文敍述之反應式3揭示一種製造反應式1中使用之中間物(I)之方法。下文敍述之反應式4揭示一種製造反應式2中使用之中間物(VI)之方法。
合成路 徑
1.化學式1之化合物之合成路徑(1)
[反應式1]
Figure 02_image041
(1)步驟(I)之反應
可使用中間物(I)及下文敍述之中間物(V)而藉由步驟(I)所示之反應來製造中間物(II)。本反應係於存在惰性溶劑之條件下，使用鹼而導入適當之雜芳基磺醯基之過程。步驟(I)之反應中使用之溶劑較佳為如甲苯、苯之烴類、如四氫呋喃、二乙醚之醚類、N,N-二甲基甲醯胺等或其混合溶劑等，但並不限定於此。本反應中使用之鹼較佳為如氫氧化鈉之無機鹽、如碳酸銫之鹼性鹽、如甲醇鈉之金屬性鹽等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但通常為10分鐘至16小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但通常為0℃至140℃。為了適當地進行本反應，可於添加冠醚之條件下進行反應，冠醚之示例有15-冠-5-醚等。
Figure 02_image043
作為能夠商業性地購得、或能夠藉由通常所熟知之方法製造之物質，上述中間物(V)之環A與化學式1中定義之內容相同。上述中間物(V)之符號“X”是指鹵素元素，例如是指F、Cl及Br等鹵素元素。
(2)步驟(II)之反應
可藉由步驟(II)所示之反應而自中間物(II)製造中間物(III)。步驟(II)之反應係於存在惰性溶劑之條件下，使用還原劑進行還原之過程。本反應中使用之溶劑較佳為如甲苯、苯之烴類、如四氫呋喃、二乙醚之醚類等或其混合溶劑等，但並不限定於此。本反應中使用之還原劑較佳為二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但較佳為10分鐘至6小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為-78℃至25℃。
(3)步驟(III)之反應
可藉由步驟(III)所示之反應而自中間物(III)製造中間物(IV)。步驟(III)之反應係於存在惰性溶劑之條件下，使用氧化劑進行氧化之過程。本反應中使用之溶劑較佳為如二氯甲烷之有機鹵素溶劑等或其混合溶劑等，但並不限定於此。本反應中使用之氧化劑較佳為戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、吡啶氯鉻酸鹽等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但較佳為10分鐘至6小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為0℃至25℃。
(4)步驟(IV)之反應
可藉由步驟(IV)所示之反應而自中間物(IV)製造化學式1之化合物。步驟(IV)之反應係使用適當之胺及還原劑之還原性胺化過程。本反應中使用之溶劑較佳為如四氫呋喃、二乙醚之醚類、如甲醇、乙醇之醇類等或其混合溶劑等，但並不限定於此。於本反應中，藉由與適當之胺、例如甲基胺等反應適當之時間而生成亞胺，藉由添加適當之還原劑而使反應結束。本反應中使用之還原劑較佳為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但較佳為1小時至6小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為0℃至60℃。
2.化學式1之化合物之合成路徑(2)
[化學式1]之化合物亦可藉由下述反應式2之方法製造。
[反應式2]
Figure 02_image045
(1)步驟(I)之反應
可藉由與上述反應式1之步驟(I)之製造方法相同或相似之方法而自中間物(VI)製造中間物(VII)。
(2)步驟(V)之反應
可藉由步驟(V)所示之反應而自中間物(VII)製造化學式1之化合物。步驟(V)之反應係於適當之條件下，去除保護基之脫保護化過程。脫保護反應並不限定於特定之酸或鹼之條件，例如可列舉氯化氫-1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸-二氯甲烷、碳酸鉀-甲醇溶液等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，較佳為10分鐘至6小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為0℃至25℃。
3.反應式1之中間物(I)之合成路徑
可藉由下述反應式3而製造上述反應式1之中間物(I)。
[反應式3]
Figure 02_image047
(1)步驟(VI)之反應
可藉由步驟(VI)所示之反應而自中間物(VIII)製造中間物(IX)。步驟(VI)之反應係將保護基導入至中間物(VIII)之胺基之過程。保護基導入反應例如可藉由格林(T.W.Green)所提出之多種方法(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. 2007, Wiely & Sons)等眾所周知之方法等來實施。
(2)步驟(VII)之反應
可藉由步驟(VII)所示之反應而自中間物(IX)製造中間物(X)。步驟(VII)之反應係於羧酸中合成β-酮酯之克來森縮合反應。上述克來森縮合反應係如下之反應：於藉由適當之脫離基、例如羰基二咪唑等來活化後，利用TurboGrignard、例如氯化鎂等進行縮合，之後於適當之酸度、例如酸性條件下進行去羧化。本反應中使用之溶劑較佳為如四氫呋喃、二乙醚之醚類等或其混合溶劑等，但並不限定於此。本反應根據化合物而不同，但較佳為於室溫下進行3小時至24小時，但並不限定於此。
(3)步驟(VIII)之反應
可藉由步驟(VIII)所示之反應而自中間物(X)製造中間物(XI)。步驟(VIII)之反應係於適當之條件下進行之吡咯環化反應。上述環化係如下之反應：於存在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之條件下，生成β-酮酯基質活化之亞甲基，藉由分子內之氮之親核攻擊進行環化。本反應中使用之溶劑較佳為如甲苯、苯之烴類、如1,4-二噁烷之醚類等或其混合溶劑等，但並不限定於此。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但較佳為2小時至12小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為40℃以上，視情形而為100℃以上。
(4)步驟(IX)之反應
可藉由步驟(IX)所示之反應而自中間物(XI)製造中間物(XII)。步驟(IX)之反應係將化合物之羥基烷基化之反應。本反應中使用之溶劑較佳為如四氫呋喃、二乙醚之醚類、如甲醇、乙醇之醇類、N,N-二甲基甲醯胺等或其混合溶劑等，但並不限定於此。上述烷基化可藉由如下方式進行：於存在適當之鹼之條件下，例如於碳酸鉀等中與硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等進行反應；或使用三甲基矽烷化重氮甲烷等烷基化劑來進行。本反應之較佳之反應時間根據化合物而不同，但較佳為3小時至24小時。本反應之較佳之反應溫度根據化合物而不同，但較佳為0℃至50℃。
(5)步驟(V)之反應
可藉由與上述反應式2之步驟(V)之製造方法相同或相似之方法而自中間物(XII)製造中間物(I)。
4.反應式2之中間物(VI)之合成路徑
上述反應式2之中間物(VI)之化合物可藉由下述反應式4而製造。
[反應式4]
Figure 02_image049
(1)步驟(II)之反應
可藉由與反應式1之步驟(II)之製造方法相同或相似之方法而自中間物(XII)製造中間物(XIII)。
(2)步驟(III)之反應
可藉由與反應式1之步驟(III)之製造方法相同或相似之方法而自中間物(XIII)製造中間物(XIV)。
(3)步驟(V)之反應
可藉由與反應式2之步驟(V)之製造方法相同或相似之方法而自中間物(XIV)製造中間物(XV)。
(4)步驟(IV)及(VI)之反應
可經由反應式1、3之兩個步驟即步驟(IV)、(VI)而藉由相同或相似之方法來自中間物(XV)製造中間物(VI)。 [發明之效果]
本發明之新穎之化合物或其藥劑學上可容許之鹽直接可逆地阻礙質子泵，因此藥效較快且藥物之相互作用較小。另外，由於具有高生物可用性，因此即使投予較少之量，亦能夠表現出高藥理效果，由於化合物於胃內之分佈較高且於胃內維持適當之位準以上之濃度，因此能夠控制長時間之胃酸活動。另外，不僅有效地預防或治療胃腸道潰瘍、胃腸道炎症疾病或與胃酸相關之疾病，而且減少胃酸度而增加抗生劑對幽門螺旋桿菌(H.pylori)之除菌效果，藉此有效地預防及治療因幽門螺旋桿菌引起之慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌等消化器官疾病。又，表現出生長抑素受體作用劑活性，抑制胃泌素分泌，因此與現有之PPI相比，能夠有效地抑制胃酸分泌而不存在高胃泌素血症之風險。
以下，詳細地對本發明之製造方法及實驗例進行說明。然而，本發明並不限定於該等製造方法及實施例。
若未特別說明，則以下所提及之試劑及溶劑係自Sigma-Aldrich、TCI購得者。
所有化合物之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)測定係使用Bruker Avance TMNEO( 1H為400 MHz， 13C為100 MHz)完成。質量分析係使用基於Masslynx系統(system)及Waters UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatograph，超高效液相層析法)之LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry，液相層析/質譜分析)系統而完成，純度係藉由使用Waters e2695系統之反相HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)而測得。若未另作說明，則HPLC分析條件如下。
[HPLC方法(Method)I]
流動相A：包含0.1% TFA(Trifluoroacetic Acid，三氟乙酸)之乙腈；流動相B：包含0.1% TFA之H 2O 濃度梯度組成(Gradient elution) 初始條件：A：10%；B：90% 自A：10%、B：90%至A：100%、B：0%(t＝0 min至t＝20 min) 維持A：100%、B：0%(t＝20 min至t＝30 min) 自A：100%、B：0%至A：10%、B：90%(t＝30 min至t＝30.10 min) 維持A：10%、B：90%(t＝30.10 min至t＝40 min) 流速：1.0 mL/min；注入體積(injection volume)：10 μl
1H核磁共振(NMR)頻譜於所有情形時均符合所提出之構造。以經氘化之溶劑中之殘留質子信號之ppm(part-per-million，百萬分之一)(CDCl 3：7.27 ppm；CD 2HOD：3.31 ppm；DMSO(Dimethyl Sulfoxide，二甲基亞碸)-d 6：2.50 ppm)表示特徵性之化學移動(δ)，指定主要峰值時之通常之簡稱如下。例如，s：單峰；d：雙峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：寬峰。若未提及，則使用400 MHz之電場強度獲得 1H NMR頻譜。
合成例
合成例1.中間物1至4之合成
[中間物1]5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
(1)步驟：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸之合成
將2-胺基-2-(2-氟苯基)乙酸(1.0 eq.，2.0 g，11.82 mmol)溶解於THF/H 2O＝1：1(70 mL)後，添加碳酸氫鈉(3.0 eq.，2.98 g，35.47 mmol)，攪拌30分鐘。於添加二碳酸二第三丁酯(1.2 eq.，3.10 g，14.18 mmol)後，在室溫下攪拌一夜。對反應溶液進行減壓而去除THF後，利用1N HCl水溶液來將pH值調節成2.5左右。添加EA並進行兩個提取後，利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉此獲得淡黃色固體之2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(3.0 g，94%)。
(2)步驟：4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯之合成
將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)乙酸(1.0 eq.，30.0 g，111.4 mmol)及羰基二咪唑(1.03 eq.，18.6 g，114.7 mmol)溶解於乙腈(300 mL)，於室溫下攪拌1小時。將丙二酸單甲酯鉀鹽(1.03 eq.，17.9 g，114.7 mmol)、無水氯化鎂(1.03 eq.，10.94 g，114.7 mmol)、乙腈(300 mL)、及三乙基胺(1.03 eq.，16 mL，114.7 mmol)加入至另一燒瓶，於室溫下攪拌1小時。利用套管(cannula)來混合事先準備好之兩個燒瓶之反應物質，於80℃下進行1小時之回流反應。於反應結束後，冷卻至室溫，添加水。於利用冰進行冷卻後，攪拌1小時。將所獲得之固體過濾，添加EA及水，之後利用1N HCl來將pH值調節成～5左右。利用EA來進行兩個提取，利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉此獲得固體之4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(19.0 g，52%)。
(3)步驟：5-(氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯之合成
將4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.0 eq.，15.4 g，47.33 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3.0 eq.，19 mL，142.00 mmol)加入至甲苯(300 mL)，於40℃下攪拌4小時而結束反應。為了去除甲苯而進行減壓來使其蒸發，添加EA及水。利用1N HCl來將pH值中和成7左右後，利用EA進行兩次提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉此獲得固體之5-(氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(14.28 g，90%)。
(4)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯之合成
將5-(氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(1.0 eq.，14.28 g，42.58 mmol)、碳酸鉀(2.0 eq.，11.8 g，85.17 mmol)及硫酸二甲酯(1.13 eq.，4.56 mL，48.12 mmol)加入至丙酮(213 mL)，於50℃下攪拌一夜。於添加水而使反應結束後，進行減壓蒸發而去除多餘之丙酮。於添加EA及水後，利用1N HCl來將pH值中和成7左右，之後利用EA進行兩次提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(14.00 g，94%)。
(5)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成(中間物1)
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(1.0 eq.，7.0 g，20.0 mmol)及三氟乙酸(10.0 eq.，15.3 mL，200.4 mmol)溶解於二氯甲烷(35 mL)，於室溫下攪拌6小時。於利用冰水冷卻至0～5℃後，添加水，利用50% NaOH水溶液來將pH值調節成7.0。利用EA進行兩次提取並使其蒸發後，添加正己烷，並攪拌1小時，之後進行過濾，藉此獲得淡粉色固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.6 g，92%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.46(s, 1H), 7.64(dt, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.24(m, 4H), 3.73(s, 6H).
[中間物2]第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯
(1)步驟：2-(2-氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯之合成
將二異丁基氫化鋁(1M己烷溶液，5 eq.，64.4 mL，64.4 mmol)溶解於四氫呋喃(200 mL)，於0℃下緩緩地滴加5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(4.5 g，12.9 mmol)，於室溫下攪拌1小時。依序滴加水及1N NaOH水溶液，加入無水硫酸鎂來進行乾燥，之後利用矽藻土進行過濾而濃縮。利用管柱層析法對濃縮殘渣進行精製，藉此以無色油之形態獲得2-(2-氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1.7 g，41.1%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.41-7.33(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.19(dt, J=7.4 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.10(dt, J=9.0 Hz, J=0.8 Hz, 1H), 4.61(d, J=4.8 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 1.32(s, 9H)
(2)步驟：2-(2-氟苯基)-4-甲醯基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯之合成
將2-(2-氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1.7 g，5.3 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)，緩緩地滴加戴斯-馬丁高碘烷(1 eq.，2.24 g，5.3 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將矽藻土加入至反應水並進行濃縮後，利用管柱層析法進行精製，藉此以無色油之形態獲得(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.23 g，72.8%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 9.89(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.22(dt, J=7.5 Hz, J=0.9 Hz, 1H), 7.12(dt, J=9.2 Hz, J=0.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 1.38(s, 9H)
(3)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將2-(2-氟苯基)-4-甲醯基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1.2 g，3.8 mmol)溶解於水/甲醇(1/3，20 mL)溶液，滴加碳酸鉀(3 eq.，1.6 g，11.3 mmol)，之後於100℃下攪拌2.5小時。於反應水中利用無水硫酸鈉進行乾燥後過濾，藉此獲得黃色固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(800.0 mg，97.1%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 9.87(s, 1H), 9.11(brs, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.34(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 3.98(s, 3H)
(4)步驟：第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯之合成(中間物2)
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(800 mg，3.65 mmol)溶解於甲醇(50 mL)，滴加40%甲基胺溶液(2.3 eq.，0.86 mL，8.4 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應水冷卻至0℃，滴加硼氫化鈉(1.5 eq.，207.1 mg，5.5 mmol)，之後於室溫下攪拌30分鐘。將水(150 mL)滴加至反應水，於相同溫度下攪拌1小時，之後滴加鹽水，並利用EA進行提取。利用無水硫酸鈉對提取之有機層進行乾燥、過濾、濃縮。將濃縮殘渣溶解於乙腈(40 mL)後，滴加二碳酸二第三丁酯(1.2 eq.，955.7 mg，4.4 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將水及EA滴加至反應水來進行提取，利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾、濃縮。利用管柱層析法對濃縮殘渣進行精製，藉此獲得淡褐色固體之第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(946.8 mg，78.9%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 8.55(brs, 1H), 8.07(dt, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.20-7.06(m, 1H), 6.62(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.86(s, 3H), 1.50(s, 9H)
[中間物3]5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
(1)步驟：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸之合成
將2-胺基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(1.0 eq.，7.22 g，38.6 mmol)溶解於THF/H 2O(1：1，200 mL)後，冷卻至0℃。加入NaHCO 3(3.0 eq.，9.74 g，116 mmol)、Boc 2O(1.2 eq.，10.64 mL，46.3 mmol)後，於室溫下攪拌一夜，之後將水加入至反應溶液而將pH值調整成2.5後，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，不另外進行精製而獲得白色固體之2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(17.35 g，99%)。[M+Na] +：310
(2)步驟：4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯之合成
將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(1.0 eq.，38.6 mmol)及羰基二咪唑(1.1 eq.，6.89 g，42.5 mmol)溶解於乙腈(100 mL)。於另一燒瓶中，將甲基丙二酸鉀(1.1 eq.，6.64 g，42.5 mmol)、三乙基胺(1.1 eq.，5.97 mL，42.5 mmol)、氯化鎂(1.1 eq.，4.05 g，42.5 mmol)溶解於乙腈(100 mL)。將各溶液於室溫下攪拌1小時後，混合兩種溶液，之後於80℃下攪拌3小時。加入H 2O(100 mL)後，於室溫下攪拌2小時，過濾所產生之固體。將EA及水加入至所過濾之固體並於室溫下攪拌10分鐘後，利用aq.HCl將pH值中和成7。利用無水硫酸鎂對藉由EA提取之有機層進行乾燥、過濾、濃縮，不另外進行精製而獲得褐色液體之4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(12.64 g，95%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.33-7.28(m, 1H), 6.97-6.87(m, 2H), 5.85(brs, 1H), 5.67(d, J=6.8 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.53(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.75(d, J=16.0 Hz, 1H), 1.34(s, 9H).
(3)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯之合成
將4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.0 eq.，12.64 g，36.8 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(3 eq.，14.7 mL，110.4 mmol)溶解於甲苯(184 mL)，於40℃下攪拌5小時。於進行濃縮後，加入EA及水，利用1N HCl將pH值中和成7。利用無水硫酸鎂對藉由EA提取之有機層進行乾燥、過濾、濃縮，不另外進行精製而獲得褐色液體之5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.75(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(dt, J=8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.84(m, 2H), 3.92(s, 3H), 1.41(s, 9H).
(4)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(1.0 eq.，36.8 mmol)、碳酸鉀(2.0 eq.，10.2 g，73.6 mmol)、硫酸二甲酯(1.2 eq.，4.2 mL，44.2 mmol)溶解於丙酮(184 mL)，於40℃下攪拌一夜。加入EA及水，利用1N HCl將pH值中和成7。利用無水硫酸鎂對藉由EA提取之有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由矽膠層析法進行精製，藉此獲得黃色液體之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(12.86 g，95%)。[M+H] +：367
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.90(s, 1H), 7.36(dt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.99-6.86(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.70(s, 3H), 1.41(s, 9H).
(5)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成(中間物3)
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(1.0 eq.，12.8 g，34.8 mmol)、三氟乙酸(10 eq.，26 mL，348 mmol)溶解於二氯甲烷(70 mL)，於室溫下攪拌5小時。於0℃下加入水(100 mL)，利用1N NaOH將pH值中和成7。利用EA對反應液進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，利用己烷及EA進行固體化，不另外進行精製而獲得淡粉色固體之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.98 g，54%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 8.82(brs, 1H), 8.14(dt, J=9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.01-6.87(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H).
[中間物4]第三丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯
(1)步驟：2-(2,4-二氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-1,3-二羧酸1-(第三丁基)3-甲酯(1.0 eq.，10.02 g，27.3 mmol)溶解於THF(137 mL)後，冷卻至0℃。將1.0M DIBAL-H緩緩地加入至THF(8.0 eq.，219 mL，219 mmol)中。將反應液於室溫下攪拌2小時。於冷卻至0℃後，依序加入H 2O(8.76 mL)、15% NaOH(8.76 mL)、H 2O(22 mL)。此後，於室溫下攪拌20分鐘後，加入無水硫酸鎂並攪拌20分鐘，進行矽藻土過濾。於濃縮後，藉由矽膠層析法進行精製，藉此獲得2-(2,4-二氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(5.13 g，55%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 7.35(dt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 6.97-6.85(m, 2H), 4.6(s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.37(s, 9H).
(2)步驟：2-(2,4-二氟苯基)-4-甲醯基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯之合成
將2-(2,4-二氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1.0 eq.，5.13 g，15.1 mmol)溶解於二氯甲烷(76 mL)後，冷卻至0℃。添加DMP(1.1 eq.，7.04 g，16.6 mmol)後，於室溫下攪拌30分鐘。利用aq.NaOH沖洗反應液後，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由矽膠層析法進行精製，藉此獲得黃色固體之2-(2,4-二氟苯基)-4-甲醯基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(3.56 g，70%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 9.88(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.36(dt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.00-6.90(m, 2H), 3.75(s, 3H), 1.41(s, 9H).
(3)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將2-(2,4-二氟苯基)-4-甲醯基-3-甲氧基-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1.0 eq.，3.56 g，10.6 mmol)、碳酸鉀(3 eq.，4.40 g，31.8 mmol)溶解於甲醇/H 2O(3：1，104 mL)後，於110℃下攪拌1小時。於進行濃縮後，利用丙酮進行過濾，利用二氯甲烷及己烷進行固體化，從而不另外進行精製而獲得橙色固體之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(2.17 g，86%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 9.86(s, 1H), 8.97(brs, 1H), 8.12(dt, J=9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.03-6.91(m, 2H), 3.96(s, 3H).
(4)步驟：第三丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯之合成(中間物4)
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲醛(1.0 eq.，2.17 g，9.15 mmol)、THF(10 eq.，46 mL，91.5 mmol)中之2.0M甲基胺溶解於甲醇(90 mL)後，於室溫下攪拌30分鐘。添加NaBH 4(5 eq.，1.73 g，45.8 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘後，加入水而進一步攪拌30分鐘。利用鹽水(brine)沖洗反應液，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮。此後，立即溶解於乙腈(46 mL)後，緩緩地加入Boc 2O(1.2 eq.，2.53 mL，11.0 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將水加入至反應液，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由矽膠層析法進行精製，藉此獲得褐色固體之第三丁基((5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2.46 g，76%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl 3): δ 8.45(brs, 1H), 8.05(dt, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 6.98-6.85(m, 2H), 6.63(brs, 1H), 4.37(brs, 2H), 3.73(s, 3H), 2.88(s, 3H), 1.52(s, 9H).
利用所合成之上述中間物1至4來合成下述實施例1至6之化合物。該等化合物之合成方法係以上述反應式1及2為基礎。作為製造上述實施例化合物之一例，具體記載下述實施例1至6之製造方法。
以下，具體地對實施例1至6之合成方法進行說明。
合成例1.實施例1之合成
[實施例1]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中間物1，1.0 eq.，1.2 g，4.8 mmol)溶解於THF(20.0 mL)後，於0℃下滴加NaH(2.0 eq.，384.8 mg，9.6 mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。於添加6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(1.5 eq.，1.6 g，7.2 mmol)後，於室溫下攪拌1小時。將水添加至反應溶液後，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得淡褐色固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.85 g，91.6%)。
(2)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇之合成
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0 eq.，1.0 g，2.38 mmol)溶解於THF(5.0 mL)，於0℃下將DIBAL 1.0M滴加至正己烷溶液(5.0 eq.，11.9 mL，11.9 mmol)中後，在室溫下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至0℃，利用洛瑟耳鹽水溶液來使反應結束，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以黃色油之形態獲得5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(654.8 mg，70.2%)。
(3)步驟：5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0 eq.，500.0 mg，1.3 mmol)、及戴斯-馬丁高碘烷(1.0 eq.，540.4 mg，1.3 mmol)溶解於DCM(10.0 mL)後，於室溫下攪拌1小時。將反應水濃縮後，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得淡青色固體之5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(388.2 mg，78.1%)。
(4)步驟：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0 eq.，385.0 mg，0.99 mmol)溶解於THF(5.0 mL)，將甲基胺2.0M添加至THF(10 eq.，4.9 mL，9.9 mmol)中。於室溫下攪拌1小時後，將反應水冷卻至0℃，添加NaBH 4(10 eq.，373.4 mg，9.9 mmol)後，於室溫下攪拌1小時。將6.0N氯化氫水溶液緩緩地滴加至反應溶液而生成之固體過濾。將過濾之固體溶解於水中，添加1N氫氧化鈉水溶液後，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉此獲得白色固體之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(125.8 mg，28.3%)。[M+H] +：405
合成例2.實施例2之合成
[實施例2]1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中間物3，1.0 eq.，802 mg，3.00 mmol)、及NaH(1.5 eq.，180 mg，4.5 mmol)溶解於無水DMF(15.0 mL)後，於室溫下攪拌10分鐘。於添加6-甲氧基吡啶-3-磺醯氯(1.5 eq.，934 mg，4.50 mmol)後，在室溫下攪拌1小時。將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.09 g，83%)。
(2)步驟：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0 eq.，1.09 g，2.49 mmol)溶解於無水THF(13.0 mL)後，於0℃下將DIBAL 1.0M滴加至THF溶液(5.0 eq.，12.4 mL，12.4 mmol)中。此後，於室溫下攪拌4小時。將0.50 mL之水、0.5 mL之1N氫氧化鈉水溶液、1.25 mL之水依序加入至反應溶液後，攪拌30分鐘，加入無水硫酸鎂，攪拌30分鐘。進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(869 mg，85%)。
(3)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0 eq.，869 mg，2.12 mmol)、及戴斯-馬丁高碘烷(1.1 eq.，988 mg，2.33 mmol)溶解於DCM(21.0 mL)後，於室溫下攪拌30分鐘。將NaHCO 3水溶液添加至反應溶液後，利用Na 2S 2O 3水溶液進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(824 mg，95%)。
(4)步驟：1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0 eq.，824 mg，2.02 mmol)溶解於THF(20.0 mL)，將甲基胺2.0M添加至THF(20 eq.，20.2 mL，40.4 mmol)中。於室溫下攪拌3小時後，添加NaBH 4(10 eq.，764 mg，20.2 mmol)，之後攪拌18小時。於將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以紅色糖漿之形態獲得1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(90.0 mg，10%)。[M+H] +：423
合成例3.實施例3之合成
[實施例3]1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中間物3，1.0 eq.，534 mg，2.0 mmol)、及NaH(1.5 eq.，120 mg，3.0 mmol)溶解於無水DMF(10.0 mL)後，於50℃下攪拌50分鐘。於添加6-甲基吡啶-3-磺醯氯(1.5 eq.，575 mg，3.0 mmol)後，在50℃下攪拌16小時。於將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(614 mg，73%)。
(2)步驟：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0 eq.，614 mg，1.45 mmol)溶解於無水THF(7.27 mL)後，於0℃下將DIBAL 1.0M滴加至THF溶液(5.0 eq.，7.27 mL，7.27 mmol)中。此後，於室溫下攪拌30分鐘。將0.29 mL之水、0.29 mL之15%氫氧化鈉水溶液、0.73 mL之水依序加入至反應溶液後，攪拌14小時，加入無水硫酸鎂，攪拌30分鐘。進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得黃色固體之(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(494 mg，86%)。
(3)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0 eq.，494 mg，1.25 mmol)、及戴斯-馬丁高碘烷(1.1 eq.，583 mg，1.38 mmol)溶解於DCM(12.0 mL)後，於室溫下攪拌40分鐘。將氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液後，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(422 mg，86%)。
(4)步驟：1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0 eq.，422 mg，1.07 mmol)溶解於MeOH(5.0 mL)，將甲基胺2.0M添加至THF(10 eq.，5.2 mL，10.7 mmol)中。於室溫下攪拌30分鐘後，添加NaBH 4(5 eq.，204 mg，5.38 mmol)，之後攪拌10分鐘。於將NaHCO 3水溶液添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得黃色固體之1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(176 mg，40%)。[M+H] +：408
合成例4.實施例4之合成
[實施例4]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯之合成
將第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(中間物2，100.0 mg，0.3 mmol)、NaH(24.0 mg，0.6 mmol)及15-冠-5-醚(0.9 mL，0.5 mmol)溶解於無水THF(1.5 mL)後，於50℃下攪拌10分鐘。於添加6-甲基吡啶-3-磺醯氯(86.0 mg，0.5 mmol)後，在室溫下攪拌30分鐘。於將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以淡黃色油之形態獲得第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(60.9 mg，42%)。
(2)步驟：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(60.0 mg，0.1 mmol)、乙酸乙酯溶液(2.0 mL)中之氯化氫1.0M溶解於乙醇(1.0 mL)，於室溫下攪拌4小時。於將NaHCO 3水溶液添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此獲得淡黃色固體之1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(49.8 mg，62%)。[M+H] +：390
合成例5.實施例5
[實施例5]1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(中間物3，1.0 eq.，400.0 mg，1.5 mmol)、及NaH(1.5 eq.，90.0 mg，2.25 mmol)溶解於無水DMF(10.0 mL)後，於室溫下攪拌30分鐘。於添加6-甲基-吡啶-2-磺醯氯(1.5 eq.，430 mg，2.25 mmol)後，在室溫下攪拌5小時。將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以透明糖漿之形態獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(442.0 mg，70%)。
(2)步驟：(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0 eq.，439.0 mg，1.04 mmol)溶解於無水THF(5.0 mL)後，於0℃下將DIBAL 1.0M滴加至THF溶液(3.0 eq.，3.12 mL，3.12 mmol)中。此後，於室溫下攪拌2小時。於將MeOH添加至反應溶液後，利用洛瑟耳鹽水溶液進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，不另外進行精製，藉此以黃色糖漿之形態獲得(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(417.0 mg，102%)。
(3)步驟：5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛之合成
將(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(1.0 eq.，398.0 mg，1.01 mmol)、及戴斯-馬丁高碘烷(1.0 eq.，428.0 mg，1.01 mmol)溶解於DCM(10.0 mL)後，於室溫下攪拌5小時。於將NaHCO 3水溶液添加至反應溶液後，利用Na 2S 2O 3水溶液進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以黃色糖漿之形態獲得5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(331.0 mg，84%)。
(4)步驟：1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.0 eq.，331.0 mg，0.84 mmol)溶解於MeOH(8.5 mL)，將甲基胺9.8M添加至MeOH(20 eq.，1.72 mL，16.9 mmol)中。於室溫下攪拌1小時後，添加NaBH 4(10 eq.，318.0 mg，8.4 mmol)，之後攪拌30分鐘。於將NaHCO 3水溶液添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以黃色糖漿之形態獲得1-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(185.0 mg，54%)。[M+H] +：407
合成例6.實施例6之合成
[實施例6]1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺
(1)步驟：第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯之合成
將第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基碳酸酯(中間物2，1.0 eq.)、NaH(1.5 eq.，90.0 mg，2.25 mmol)及15-冠-5-醚(觸媒量)溶解於無水THF(10.0 mL)後，於室溫下攪拌30分鐘。於添加吡啶-2-磺醯氯(1.5 eq.，430 mg，2.25 mmol)後，在室溫下攪拌5小時。將蒸餾水添加至反應溶液後，利用鹽水進行沖洗，利用EA進行提取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥、過濾、濃縮，藉由管柱層析法進行精製，藉此以褐色油之形態獲得第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(80mg，55%)。
(2)步驟：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺之合成
將第三丁基((5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(0.17 eq.，80 mg)、三氟乙酸(10.0 eq.，0.88 mL，11.54 mmol)溶解於二氯甲烷(2.3 mL)，於室溫下攪拌6小時。藉由減壓蒸餾來去除溶劑，利用冰水冷卻至0～5℃後，添加水，利用NaHCO 3水溶液來將pH值調節成7.0。利用EA進行兩次提取並使其蒸發後，添加正己烷，攪拌1小時，之後進行過濾，藉此以黃色油之形態獲得1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺(17 mg，28%)。[M＋H] +：376
藉由與以上所記載之方法相同或相似之方法而使用能夠商業性地利用之適當之起始物質及中間物來合成下述表1中所列舉的化合物。所製造之中間物及實施例係使用業者公知之方法進行精製，上述方法並不侷限於矽膠層析法、再結晶化等。又，可利用中性鹽、酸鹽或鹼鹽將自反應混合水獲得之最終化合物分離。
[表1]
實施例 化合物名稱 NMR化學位移 HPLC 停留時間 (分鐘) LC-MS值 [M+H] + 中間物 (反應路徑)
1 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.12(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.25(dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.94(s, 2H), 3.46(s, 3H), 2.64(s, 3H). 9.067 405 1 (反應式1)
2 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.16(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60(dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.26-7.19(m, 1H), 6.93(dt, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.82(dt, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.73(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.57(s, 3H). 9.495 423 3 (反應式1)
3 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.44(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15(q, J=7.7 Hz, 1H), 6.99(brs, 1H), 6.89(dt, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80(dt, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.43(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.56(s, 3H). 8.593 408 3 (反應式1)
4 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.42(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.12(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.23-7.13(m, 3H), 7.04(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.44(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.50(s, 3H). 8.453 390 2 (反應式2)
5 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.92(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 7.08-7.05(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.32(s, 3H). 8.793 407 3 (反應式1)
6 1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 8.62(dd, J=1.6, 5.3 Hz, 1H), 7.77-7.72(m, 1H), 7.50-7.31(m, 4H), 7.21-7.03(m, 2H), 6.98(dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.70-3.67(m, 2H), 3.44(s, 3H), 2.49(s, 3H). 8.407 376 2 (反應式2)
於下述試驗例中，利用本發明之實施例1至4之化合物中之任一種以上來進行實驗。
[試驗例1]對質子泵(H +/K +-ATPase)之阻礙活性
以如下方式測定所製造之化合物對質子泵(H +/K +-ATPase)之阻礙活性。根據文獻Methods Mol Biol. 2016; 1377: 19-27來製造自豬胃分離之胃腸道小泡(gastric vesicles)。利用BCA(Bicinchoninic Acid，二喹啉甲酸)套組(kit)(Sigma Aldrich，BCA1)對胃腸道小泡之蛋白質內容物進行定量。向96孔板之各孔中添加125 ng之小泡、DMSO或不同濃度之物質(最終DMSO濃度為1%)、包含5 mM之MgCl 2及10 mM之KCl之50 mM之Tris(Trishydroxymethyl aminomethane，三羥甲基胺基甲烷)-HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-羥乙基哌嗪乙磺酸緩衝液)緩衝液(pH值為6.5)70 μl，於37℃下進行30分鐘之預培養。此後，向各孔分別添加10 μl之2 mM ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)，於37℃下進行40分鐘之酶反應。添加20 μl之孔雀綠試劑(malachite green reagent)(Sigma Aldrich，MAK307)來停止反應，於常溫下靜置30分鐘。利用酶標儀(Microplate reader)(Biotek，Synergy H4)於吸光度620 nm下進行測定，藉此測定因ATP分解而游離之無機磷之量，並檢測酶活性。測定未添加KCl而進行酶反應之樣品之吸光度，並自所有測定值去除。假設經1%之DMSO處理之組(DMSO對照組)為100%H +/K +-ATPase酶活性，假設未添加KCl之組(KCl對照組)為0%H +/K +-ATPase酶活性，從而按照下述式1來算出%抑制。
[式1] %抑制＝[1-(OD 物 質處 理 組-OD KCl 對照組)/(OD DMSO 對照組-OD KCl 對照組))]*100。
IC 50係使用各濃度下之%抑制之值進行GraphPad Prism7程式之非線性回歸(nonlinear regression)分析，其結果如下述表2。
[表2]
實施例 IC 50(μM)
1 +++
2 +++
3 +++
4 +++
(*於IC 50值為0.3 μM以下之情形時，表示為+++)
根據上述內容可知，本發明之化合物對質子泵(H +/K +-ATPase)具有優異之阻礙活性。
[試驗例2]與pH值對應之對質子泵(H +/K +-ATPase)之阻礙活性及可逆性評估
為了測定所製造之化合物之與pH值對應之質子泵(H +/K +-ATPase)阻礙活性的變化，於pH值6.5、pH值7.0、pH值7.5等三個條件下，藉由與試驗例1相同之方法進行實驗。於實施例1及3之情形時，確認到弱酸性條件下之抑制能力高於與中性條件。藉此可知於酸性條件下，對胃酸泵之抑制力更優異，於胃內pH值恢復後，抑制能力恢復。
又，為了確認所製造之化合物之質子泵(H +/K +-ATPase)抑制能力之可逆性，藉由跳躍稀釋(jump dilution)方法進行實驗。對自豬胃分離之胃腸道小泡(gastric vesicles)6.25 μg及0.2 μM之各化合物進行120分鐘之預培養(pre-incubation)後，按照各反應時間來對稀釋前之酶活性與稀釋50倍後之酶活性進行比較，對可逆性進行評估。於實施例1及實施例3中，在反應20分鐘後，均確認到50%以上之抑制能力。相反地，於稀釋50倍後進行60分鐘之反應時，實施例1及實施例3之酶活性均恢復至90%以上，且具有可逆性。
強烈之胃酸抑制係因補償機制而血清胃泌素上升，而該血清胃泌素上升非常容易引起高胃泌素血症等風險。
然而，於實施例1及3之情形時，表現出如下之可逆性：於低pH值下，短時間內作用於質子泵而表現出抑制能力後，迅速恢復酶活性。
上述可逆性表現出容易自質子泵解離而恢復酸分泌之可逆特徵，引發高胃泌素血症之可能性較低。
即，根據本發明之實驗結果，可期待本發明之化合物具有優異之酸分泌抑制效果而對高胃泌素血症無副作用。
[表3]
   pH值6.5 pH值7.0 pH值7.5
實施例1 +++ +++ ++
實施例3 +++ ++ ++
(*於IC 50值為0.1 μM以下之情形時，表示為+++，於超過0.1 μM且為1 μM以下之情形時，表示為++)
[表4]
   %抑制
反應時間 20 min 60 min 120 min
稀釋 稀釋前 稀釋後 稀釋前 稀釋後 稀釋前 稀釋後
實施例1 +++ ++ +++ + +++ +
實施例3 +++ ++ +++ + +++ +
(*於%抑制之值為50%以上之情形時，表示為+++，於20%以上且未達50%之情形時，表示為++，於未達20%之情形時，表示為+)
[試驗例3]SSTR4(Somatostatin Receptor，生長抑制素受體4)作用劑之效果之評估(cAMP(Cyclic adenosine monophosphate，環單磷酸腺苷)分析(assay))
藉由基於細胞之cAMP功能分析(functional assay)來確認對SSTR4之激動作用(agonism effect)。利用穩定地表現人類SSTR4之CHO(Chinese Hamster Ovary，中國倉鼠卵巢)細胞(cell)來按照各濃度對試驗物質進行處理，於37℃下反應30分鐘後，藉由HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，均相時間分辨螢光)檢測方法(detection method)測定生成之cAMP之量。算出相對於參考對照激動劑(Reference control agonist)(sst-14，10 nM)之%反應(response)，根據濃度-反應曲線算出EC 50，將其結果示於下述表5。
[表5]
實施例 EC 50(μM)
1 0.78
3 3.9
根據上述內容可知，本發明之化合物作為SSTR4作用劑而表現出優異之效果。
[試驗例4]對幽門-結紮(pylorus-ligated)大鼠之基礎胃酸分泌(basal gastric acid secretion)之抑制能力之評估
利用謝伊大鼠(Shay's rat)模型[Shay H, et al., Gastroenterology, 1945, 5, 43～61]來測定所製造之化合物對基礎胃酸分泌之抑制效果。
按照每組8隻來對雄性史-道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠進行分組，於24小時僅供給水而使其絕食後，在進行幽門結紮1小時前將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物按照10 mg/10 mL/kg之用量懸浮至0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
於結紮5小時後，在利用舒泰(Zoletil)及甲苯噻嗪(Xylazine)麻醉之狀態下，使大鼠死亡，切開腹腔而摘除胃內容物，以3,000 rpm對所獲得之內容物進行10分鐘之離心分離，僅分離上清液而獲取胃液。將所獲取之胃液1 mL放入至燒杯，利用電極Ph計(electrode pH meter)來測定pH值。將0.5%二甲胺基偶氮苯醇(dimethylaminoazobenzene alcohol)溶液及1%酚酞醇(phenolphthalein alcohol)溶液分別按照0.03 mL加入至胃液1 mL而使其呈紅色後，添加0.1N NaOH溶液，從而將呈玫瑰色調為止之體積設為總酸度，對胃液之酸度乘以胃液量而求出胃酸分泌總量(total acid output)。根據下述式2計算實施例化合物之%抑制活性，將其結果示於下述表6。
[式2] 實施例化合物之%抑制活性＝[(對照組之胃酸分泌總量－實施例化合物處理組之胃酸分泌總量)/對照組之胃酸分泌總量]×100
[表6]
   pH值 抑制活性(%)
媒劑對照組 1.74±0.30   
實施例1 8.25±0.16 +++
實施例2 8.04±0.16 +++
實施例3 8.08±0.24 +++
90%以上：+++；80%以上且未達90%：++；70%以上且未達80%：+
[試驗例5]對胃腔灌流大鼠之刺激胃酸分泌之抑制能力之評估
於利用Ghosh & Schild之方法[Ghosh MN, et al., Br J Pharmacol Chemother., 1958, 13(1), 54～61]之胃腔灌流大鼠(Lumen perfused rat，LPR)模型中測定所製造之化合物對組織胺-刺激胃酸分泌之抑制效果。
將矽膠管插入至絕食之雄性史-道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠之胃與食道之間，等速灌流生理鹽水。另外，將矽膠管插入至幽門與十二指腸之間，使通過胃之灌流液流出。此後，利用注射泵來等速注入組織胺，將胃內之pH值穩定成2.5左右。將pH值穩定後，僅將0.5%甲基纖維素頸動脈或十二指腸投予至對照組，將奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑等投予至PPI對照組。藉由相同之路徑將實施例化合物注入至其他組。於投予藥物後，每隔15分鐘收集一次7.5 mL之灌流液來測定pH值。
[試驗例6]對因吲哚美辛而誘發胃損傷(Indomethacin-induced gastric damage)之大鼠之胃損傷抑制效果之評估
於因作為NSAID系之一藥物之吲哚美辛(Indomethacin)誘發胃損傷之大鼠模型中，以如下方式對實施例化合物之胃潰瘍抑制效果實施評估。
對於絕食之雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物以10 mg/ 10 mL/kg之容量懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
於經口投予實施例化合物1小時後，經口投予吲哚美辛，於5小時後，使試驗動物死亡而摘除胃。於清洗所摘除之胃之表面後，切開胃大彎部。將切開之胃擴展固定後，利用ImageJ軟體(software)(NIH，Bethesda)對胃黏膜面上受損之部位之面積與胃整體面積求出胃損傷面積之比率，根據下述式3計算實施例化合物之%抑制活性，將其結果示於下述表7。
[式3]
實施例化合物之%抑制活性＝[(對照組之胃損傷面積比率－實施例化合物處理組之胃損傷面積比率)/(對照組之胃損傷面積比率)]×100
[表7]
   抑制活性(%)
投予量 10 mg/kg
實施例1 +++
實施例3 +++
97%以上：+++；90%以上且未達97%：++；80%以上且未達90%：+
[試驗例7]對因乙醇誘發之胃損傷及胃腸道炎症疾病之效果之評估
酒精能夠直接導致胃黏膜層受損及出血，且間接地因巨噬細胞及嗜中性白血球之浸潤而促進炎症細胞介素、脂多糖、內毒素或自由基之分泌，從而誘發胃潰瘍及胃腸道炎症。於作為因酒精誘發胃損傷之模型之胃腸道炎症疾病大鼠模型中，以如下方式對實施例化合物之胃潰瘍抑制效果及胃腸道抗炎症效果實施評估。
對於絕食之雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
經口投予實施例化合物1小時後，經口投予100%乙醇，於1小時後，將試驗動物麻醉並切腹，自後大靜脈採血。於室溫下靜置約15分鐘使血液凝固後，進行離心分離而分離血清。於採血結束後，將胃摘除。利用生理鹽水清洗所摘除之胃後，切開胃大彎部。將切開之胃放置於固定台，一面利用鑷子擴展，一面利用固定針進行固定後，利用ImageJ軟體(NIH，Bethesda)對胃黏膜面上受損之部位之面積及胃整體面積進行分析。將胃組織均質化而進行離心分離後，自上清液獲得胃組織蛋白質而對胃組織內之炎症細胞介素濃度進行測定，藉由ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素結合免疫吸附分析)方法而於所分離之血清中測定血液炎症細胞介素濃度。
[試驗例8]對因反流胃酸誘發之反流性食道炎之效果之評估
於因反流胃酸誘發之反流性食道炎大鼠中，以如下方式對實施例化合物之食道損傷抑制效果進行評估。
對於絕食之雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
經口投予實施例化合物1小時後，將試驗動物麻醉，之後進行切腹而進一步結紮胃之幽門部及胃之前胃與身體之間的交界部位，從而使胃酸向食道反流。經過一段時間後，謹慎地摘除試驗動物之胃與食道，回收胃內容物而採集胃液，測定胃液之pH值及胃液量。縱向切開所摘除之食道，以露出黏膜部位之方式進行固定。利用ImageJ軟體(NIH，Bethesda)對食道損傷面積進行分析。
[試驗例9]對因嘧吡唑誘發之十二指腸損傷之效果之評估
於因作為NSAID系之一藥物之嘧吡唑(Mepirizole)誘發之十二指腸損傷大鼠模型中，以如下方式對實施例化合物之十二指腸潰瘍之抑制效果進行評估。
對於雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
經口投予實施例化合物1小時後，經口投予嘧吡唑，經過一段時間後，使試驗動物死亡，摘除十二指腸。利用生理鹽水清洗十二指腸之表面後，利用ImageJ軟體(NIH，Bethesda)對損傷面積進行分析。
[試驗例10]投予實施例化合物後之血中胃泌素變化之測定
於投予本發明之實施例化合物後，以如下方式觀察血液中胃泌素之變化。
對於絕食之雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而經口投予至其他組。
於經口投予實施例化合物5小時、8小時、12小時或24小時後，自試驗動物之頸動脈採集約0.5 mL之血液。藉由ELISA方法而於所採集之血液中測定血液中胃泌素之濃度。
[試驗例11]對因吲哚美辛誘發之小腸炎症之抗炎症效果之評估
於因作為NSAID系之一藥物之吲哚美辛(Indomethacin)誘發小腸炎症之大鼠中，以如下方式對投予實施例化合物後之炎症變化進行測定。
對於雄性C57BL/6小鼠或雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液腹腔內投予至對照組，將實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而於一段時間內每天腹腔內投予至其他組。於投予實施例化合物之最後一天，經口投予吲哚美辛而誘發小腸炎症。
經過一段時間後，使試驗動物死亡，摘除小腸。利用生理鹽水清洗所摘除之小腸之表面後，藉由組織學分析而分析出血、炎症等小腸損傷。將所摘除之小腸組織均質化而進行離心分離後，於上清液中自小腸組織獲得總(total)RNA(Ribonucleic acid，核糖核酸)，測定小腸組織內之炎症細胞介素之mRNA(messenger Ribonucleic acid，信使核糖核酸)之量。
[試驗例12]長期投予實施例化合物後，觀察胃腸道神經內分泌腫瘤
長期投予實施例化合物後，以如下方式觀察因胃泌素分泌變化引起之胃腸道神經內分泌腫瘤之發病程度。
對於史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠，將0.5%甲基纖維素溶液經口投予至對照組，將高容量之實施例化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液而以每天經口投予之方式投予兩年。經過一段時間後，使試驗動物死亡，摘除胃及十二指腸並進行固定後，藉由組織病理學分析來觀察ECL細胞之增生及神經內分泌腫瘤之發病程度，將觀察結果與對照組進行比較。
[試驗例13]胃內分佈試驗
於將實施例化合物經口投予至正常大鼠後，以如下方式按照各時間測定胃內分佈。以成為0.2 mg/mL之方式將所製造之化合物溶解於含有0.5%甲基纖維素之蒸餾水後，按照4 mg/kg之投予量進行經口投予。於投予後，在1小時、6小時、12小時、24小時之時點使大鼠死亡，之後藉由心臟釋放血液且利用生理鹽水灌流，然後，切除胃組織而進行測定後，於零下80℃之條件下進行保管，直至開始進行分析。以胃組織重量與PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水)緩衝液(buffer)之比率成為1：4之方式加入PBS緩衝液後，利用均質器來提取胃組織內之化合物。採集提取液中之上清液，利用乙腈使蛋白沈澱後，利用LC-MS/MS(Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry，液相層析-串聯質譜法)測定實施例化合物之量。
所算出之胃內暴露度AUC last, stomach示於下述表8。於實施例1中，表現出卓越之胃內分佈圖，於所有時間段，胃內濃度高於體外H +/K +ATPase抑制分析(inhibition assay)IC 50。
[表8]以4 mg/kg之用量單次投予實施例1之化合物後獲得之AUC last, stomach
AUC last,stomach(nmol/kg tissue*hr)
化合物 實施例1
AUC last, stomach 171、252
根據以上結果，確認到本案發明之化合物具有優異之胃內分佈圖之效果。
[試驗例14]於大鼠及米格魯犬中之藥動試驗
將實施例化合物溶解於含有5% DMSO、20%羥基丙基(hydroxypropyl，HP)β-環糊精(beta cyclodextrin)之PBS後，以5 mg/kg之投予量靜脈投予至大鼠，懸浮於含有0.5%甲基纖維素(Methylcellulose)之蒸餾水後，以10 mg/kg之投予量經口投予至大鼠。將實施例化合物溶解於含有5% DMSO、20%羥基丙基(HP)β-環糊精之PBS後，以5 mg/kg之投予量靜脈投予至米格魯犬，懸浮於含有0.5%甲基纖維素之蒸餾水後，以10 mg/kg之投予量經口投予至米格魯犬。將實施例化合物單次靜脈投予、經口投予至正常之大鼠及米格魯犬後，於計劃之時點採集血液試樣。向採集之血液試樣添加含有內部標準物質之乙腈而使蛋白沈澱。藉由蛋白沈澱而提取到之試樣於離心分離後，將上清液注入至LC-MS/MS而對實施例化合物之血中濃度進行定量分析。其結果，基於獲得之血中濃度-時間分佈而按照各投予路徑算出AUC，據此計算經口投予時之生物可用性(F)。
將其結果示於表9及表10。
[表9]將實施例化合物單次經口投予至大鼠後計算之藥動參數
In vivo Rat PO PK Parameters
化合物 Oral Dose(mg/kg) AUC inf(ng*hr/ mL) F(%)
實施例1 10 252.8 22.0
實施例3 10 275.4 27.3
[表10]將實施例化合物單次投予至米格魯犬後計算之藥動參數
In vivo Dog PO PK Parameters
化合物 Oral Dose(mg/kg) AUC inf(ng*hr/ mL) F(%)
實施例1 10 10176.3 71.7
實施例3 10 14455.4 83.8
根據上述表9及表10可知，本發明之化合物於經口投予時表現出非常卓越之生物可用性(F)，因此於藥動學方面表現出明顯優異之效果。
於本說明書中，省略了在本發明之技術領域內具有常識者充分理解且能夠推導出之內容，除本說明書中記載之具體示例以外，可於不變更本發明之技術思想或必要構成之範圍內，實現更多之變化。因此，於本發明之技術領域內具有常識者應可理解，本發明亦可藉由與本說明書中具體說明且例示之方式不同之方式來實施。

Claims (8)

  1. 一種下述化學式2表示之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，
    Figure 110122142-A0305-02-0064-1
     於上述化學式2中，X1為F；X2為氫或F；R1為甲基；且R2為甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中R2為甲氧基或甲基。
  3. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中X1為F； X2為F；R1為甲基；且R2為甲氧基或甲基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中X1為F；X2為氫；R1為甲基；且R2為甲氧基或甲基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中X1為F；X2為氫或F；R1為甲基；且R2為甲氧基。
  6. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中X1為F；X2為氫或F；R1為甲基；且R2為甲基。
  7. 如請求項1之化合物或其藥劑學上可容許之鹽，其中化學式2表示之化合物為選自由以下化合物所組成之群中的任一種：1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺； 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺；及1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷胺。
  8. 一種藥劑學組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其藥劑學上可容許之鹽。
TW110122142A 2020-06-17 2021-06-17 新穎之酸分泌抑制劑及其用途 TWI797645B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20200073900 2020-06-17
KR10-2020-0073900 2020-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202214588A TW202214588A (zh) 2022-04-16
TWI797645B true TWI797645B (zh) 2023-04-01

Family

ID=79176045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112109894A TWI839161B (zh) 2020-06-17 2021-06-17 新穎之酸分泌抑制劑及其用途
TW110122142A TWI797645B (zh) 2020-06-17 2021-06-17 新穎之酸分泌抑制劑及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112109894A TWI839161B (zh) 2020-06-17 2021-06-17 新穎之酸分泌抑制劑及其用途

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11767311B2 (zh)
EP (1) EP4148050A4 (zh)
JP (1) JP7404561B2 (zh)
KR (2) KR102432523B1 (zh)
CN (1) CN115884968B (zh)
AU (1) AU2021293694B2 (zh)
BR (1) BR112022025613A2 (zh)
CA (1) CA3182882A1 (zh)
CL (1) CL2022003601A1 (zh)
CO (1) CO2023000396A2 (zh)
DO (1) DOP2022000291A (zh)
EC (1) ECSP23002606A (zh)
MX (1) MX2022016515A (zh)
PE (1) PE20231652A1 (zh)
TW (2) TWI839161B (zh)
WO (1) WO2021256861A1 (zh)
ZA (1) ZA202213152B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7404561B2 (ja) 2020-06-17 2023-12-25 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規な酸分泌抑制剤及びその用途
CN118401510A (zh) * 2021-12-15 2024-07-26 日东制药株式会社 1-磺酰基吡咯衍生物的新颖盐类、其制备方法及包含其的药物组合物
CN118541361A (zh) * 2021-12-15 2024-08-23 日东制药株式会社 1-磺酰基吡咯衍生物的新型盐、其制备方法和包括其的药物组合物
KR20230102353A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 주식회사 대웅제약 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114539219A (zh) * 2022-03-17 2022-05-27 日照正济药业有限公司 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
WO2023211843A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Potassium-competitive acid blockers for the treatment of pathological hypersecretory conditions
WO2023229323A1 (ko) * 2022-05-23 2023-11-30 일동제약(주) 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법
WO2023229322A1 (ko) * 2022-05-23 2023-11-30 일동제약(주) 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175555A2 (en) * 2015-04-27 2016-11-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105845A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prodrugs of imidazole derivatives, for use as proton pump inhibitors in the treatment of e.g. peptic ulcers
EP2336107B1 (en) * 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
AR055144A1 (es) * 2005-08-30 2007-08-08 Takeda Pharmaceutical Inhibidor de secrecion acida
WO2007114338A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 酸分泌抑制薬
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
KR101629181B1 (ko) * 2008-08-27 2016-06-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤 화합물
EA019853B1 (ru) * 2009-03-26 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные 1-(пиридин-3-ил)-3-метиламинометил-5-фенилсульфонилпиразола
WO2014003199A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
MY176887A (en) * 2013-02-28 2020-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Method for producing sulfonyl chloride compound
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106432191A (zh) * 2015-08-10 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20170113040A (ko) 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
ES2861498T3 (es) * 2016-09-29 2021-10-06 Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo
PE20200442A1 (es) 2017-07-10 2020-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion que comprende vonoprazan
CN110396080B (zh) * 2018-04-24 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法
CN108558831B (zh) * 2018-06-08 2021-07-27 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
JP7404561B2 (ja) 2020-06-17 2023-12-25 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規な酸分泌抑制剤及びその用途
CN111943932B (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175555A2 (en) * 2015-04-27 2016-11-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN115884968B (zh) 2024-06-21
TWI839161B (zh) 2024-04-11
TW202325702A (zh) 2023-07-01
JP7404561B2 (ja) 2023-12-25
MX2022016515A (es) 2023-01-30
CA3182882A1 (en) 2021-12-23
PE20231652A1 (es) 2023-10-17
AU2021293694A1 (en) 2023-01-19
KR102432523B1 (ko) 2022-08-16
CO2023000396A2 (es) 2023-02-27
US11767311B2 (en) 2023-09-26
AU2021293694B2 (en) 2023-12-21
EP4148050A1 (en) 2023-03-15
US20230373954A1 (en) 2023-11-23
CN115884968A (zh) 2023-03-31
ECSP23002606A (es) 2023-03-31
WO2021256861A1 (ko) 2021-12-23
ZA202213152B (en) 2024-08-28
JP2023524172A (ja) 2023-06-08
TW202214588A (zh) 2022-04-16
CL2022003601A1 (es) 2023-07-07
KR20210156235A (ko) 2021-12-24
US20230192650A1 (en) 2023-06-22
EP4148050A4 (en) 2023-10-25
BR112022025613A2 (pt) 2023-01-17
DOP2022000291A (es) 2023-01-15
KR20210156234A (ko) 2021-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI797645B (zh) 新穎之酸分泌抑制劑及其用途
CN105358550B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
EP3567035B1 (en) N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer
EP1783116B1 (en) 2-phenylpyridine derivative
RU2733750C2 (ru) Производные карбоксизамещенных (гетеро)ароматических колец, способ их получения и применение
WO2007097403A1 (ja) 消化管潰瘍治療又は予防薬
KR20110071067A (ko) 피롤 화합물
TW202021967A (zh) 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型
JPWO2006022375A1 (ja) ２−フェニルチオフェン誘導体
JP2021523240A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
JP4975641B2 (ja) ベンゾチオフェン−２−カルボニルグアニジン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含む薬学的組成物
WO2019231290A1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
RU2815697C1 (ru) Новый ингибитор кислотной секреции и его применение
WO2023284159A1 (zh) 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
WO2024114765A1 (zh) 苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
WO2021017068A1 (zh) 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020114457A1 (zh) N-酰基磺酰胺盐类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途