JP2021523240A - マトリックスメタロプロテイナーゼ(mmp)阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、2018年5月15日に出願の米国仮特許出願第62/671,753号への優先権の権利がある。
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)
に関する。
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミン、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミン、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)
に関する。
(式中、
R1は、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
R3は、水素、-F、-Cl又はCH3であり、
Xは、S、SO又はSO2であり、
Yは、O、NH、CH2又はNHCH3であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R2は、-CH3、-CH2OH、-OH、CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2又は-CH2CH(CH3)2であり、
nは、0又は1である)
に関する。
(式中、
R1、R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
R3は、水素であり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nは、0又は1である)
に関する。
(式中、
R1は、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
R3は、水素、-F、-Cl又はCH3であり、
Xは、S、SO又はSO2であり、
Yは、O、NH、CH2又はNHCH3であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R2は、-CH3、-CH2OH、-OH、CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2又は-CH2CH(CH3)2であり、
nは、0又は1である)
に関する。
(式中、
R1、R3、R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nは、0又は1である)
に関する。
(式中、
環Bは、ピリジニルであり、
Qは、CH又はNであり、
R1は、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHからなる群から選択され、
Xは、Sであり、
Yは、Oである)
に関する。
一般的な態様では、本出願は、式(I-b)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)
に関する。
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2である)
が提供される。
環Cが、フェニル又はピリジニルであり、
R1が、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4が、水素又は-CH3であり、
R5が、水素又は-CH3であり、
Xが、S、S(O)又はSO2であり、
R3が、水素、-CH3、-F又は-Clであり、
Yが、O、NH、CH2又は-NH3であり、
Zが、CH2であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、C1〜3アルコキシ、C1〜4アルキル、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3又は-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2であり、
mが、1であり、
nが、1である、
式(II)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
R1が、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
Xが、S、S(O)又はSO2であり、
R3が、水素、-CH3、-F又は-Clであり、
Yが、O、NH、CH2又は-NH3であり、
Zが、CH2であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、C1〜3アルコキシ、C1〜4アルキル、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3又は-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2であり、
nが、1である、
式(II-a)、(II-b)、(II-c)若しくは(II-d)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
R1、R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
Xが、Sであり、
Yが、Oであり、
Zが、CH2であり、
R3が、水素であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nが、1である、
式(IV)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
R1、R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
Xが、Sであり、
Yが、Oであり、
Zが、CH2であり、
R3が、水素であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nが、1である、
式(V)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
R1、R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
Xが、Sであり、
Yが、Oであり、
Zが、CH2であり、
R3が、水素であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nが、1である、
式(VI)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
R1、R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
Xが、Sであり、
Yが、Oであり、
Zが、CH2であり、
R3が、水素であり、
環Dが、フェニル又はピリジニルであり、
R2が、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nが、1である、
式(VII)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
環Bが、ピリジニルであり、
Qが、CH又はNであり、
R1、R4及びR5がそれぞれ、水素であり、
R2が、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
Xが、Sであり、
Yが、Oである、
式(I-a)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
本出願の別の態様は、本明細書に記載されている本出願の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
本出願はまた、本出願の化合物及び本出願の医薬組成物を使用する、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害する方法、及びMMPにより媒介される疾患を処置する方法を提供する。
実施形態1は、式(I-b)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Dは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、CH2、O、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)
である。
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミン、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミン、ヒドロキシル、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)
である。
式(VII)の化合物:
(式中、
環Bは、5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zは、CH又はNであり、
R1及びR4はそれぞれ、アルキル又は水素であり、
R5は、水素であり、
R2は、アルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ及びヒドロキシルアルキルからなる群から選択され、
X及びYは、S及びOからそれぞれ独立して選択される)
である。
本出願の以下の実施例は、本出願の性質をさらに例示することである。以下の実施例は、本出願を限定するものではなく、本出願範囲は、添付の特許請求の範囲によって決定されるべきであることを理解すべきである。
特に示さない限り、化学試薬及び合成条件に関する略称は、以下の通り、当分野で公知のその通常の意味を有する:
「LDA」とは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
「EA」とは、酢酸エチルを指す。
「PE」とは、石油エーテルを指す。
「r.t.」及び「rt」とは、室温を指す。
「THF」は、テトラヒドロフランを指す。
「DEAD」とは、ジエチルアゾジカルボキシレートを指す。
「TBAB」とは、臭化テトラブチルアンモニウムを指す。
「DCM」とは、ジクロロメタンを指す。
「HOBT」とは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
「LAH」とは、水素化アルミニウムリチウムを指す。
「TLC」とは、薄層クロマトグラフィーを指す。
「分取TLC」とは、分取薄層クロマトグラフィーを指す。
「TMS-I」とは、ヨウ化トリメチルシリルを指す。
「Hex」とは、ヘキサンを指す。
「DMF」とは、ジメチルホルムアミドを指す。
「h」とは、時間を指す。
「EDCI」とは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを指す。
「DMAP」とは、4-ジメチルアミノピリジンを指す。
「分取HPLC」とは、分取高速液体クロマトグラフィーを指す。
「DHP」とは、ジヒドロピランを指す。
「DPPF」とは、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
「DIEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
DMSO(500mL)中の化合物2a(68g、538.9mmol、1.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物をH2O(1000mL)により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮し、化合物FI-5(67g、99%)を得た。
アセトン(100mL)中の化合物FI-5(5g、19.97mmol、1.0当量)、化合物3b(7.39g、39.95mmol、2当量)及びK2CO3(11.04g、79.89mmol、4.0当量)からなる混合物を、窒素雰囲気下、60℃で4時間、撹拌した。次に、この混合物をH2O(1000mL)により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EA、10:1)によって精製し、化合物FI-6(8.7g、97%)を得た。
THF(100mL)中の化合物FI-6(10.7g、23.33mmol、1.0当量)の混合物に、PPh3(6.11g、23.33mmol、1当量)、TBAB(15.04g、46.66mmol、2当量)及び5%HCl(5mL)を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、室温で12時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EA、2:1)によって精製し、化合物4a-1(6.6g、56%)を得た。
MMP阻害アッセイ
組換えヒトMMP-12触媒ドメイン(Enzo、BML-SE138)による、蛍光性MMP基質(Enzo、BML-P128)の切断速度に及ぼす化合物の阻害作用を、当分野で公知の方法により行った。手短に述べると、96ウェル黒色不透明プレートの各ウェルに、ピペット操作によってすべての試薬を逐次、加え、最終反応物は、4nMの組換えヒトMMP-12触媒ドメイン、4μMの蛍光性MMP基質、並びに10mMのCaCl2、0.01%Brij(登録商標)35(ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル)及び0.1mg/mlのBSAを含有するHEPES緩衝液(pH7.5)中の様々な濃度(0.15nM〜10,000nM)の試験化合物希釈液を含有した。
選択性アッセイ
MMP選択性アッセイは、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及びMMP-14を含めた、他の組換えヒトMMPを使用することによって行った。他の組換えヒトMMPに関する化合物のIC50は、実施例1において上記の通りに求め、表2に示されている。
片側尿管閉塞(UUO)によるSDラット腎線維症モデルに及ぼすMMP-12阻害剤の有効性検討
この検討は、片側尿管閉塞(UUO)による腎線維症モデルに及ぼす、MMP-12阻害剤であるPC-16の治療的効力を評価するためのものである。雄のSprague Dawley(SD)ラット(180〜220g、n=71)をこの検討に使用した。動物は無作為に4つの群に分けた:ビヒクル群(群-1、n=8)、PC-16 2mg/kg/日の群(群-2、n=9)、PC-16 6mg/kg/日の群(群-3、n=10)、PC-16 20mg/kg/日の群(群-4、n=9)。動物は、2.5%のイソフルラン吸入(inhelation)を用いて麻酔にかけた。左尿管をライゲーションして、片側尿管閉塞(UUO)モデルを作製して、腎線維症を誘発させた。試験物品PC-16を、14日間、モデル化後に経口送達により1日2回、投与した。末梢血液血清を、モデル化前及び15日目(最後の投与後の1日目)に調製した。動物はすべて、左腎臓の病理検討を行うため、安楽死させて処置した。
動物:性別:雄のSDラット、180〜220g、合計71匹。証明書:11400700272659、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.、中国。動物保持:動物は、12時間の明/12時間の暗サイクルを有する温度管理環境に維持し、食物及び水を自由摂取させた。実験手順は、KCI(SuZhou)Biotech Inc.(KCI)動物研究施設におけるIACUCガイドラインに準拠して行った。モデル生成:合計で35匹の雄SDラットをこの検討に使用した。2.5%イソフルラン吸入による麻酔後、動物の腹部を外科的に開腹した。左尿管を露出させて、膀胱近くでライゲーションし、UUOモデルを作製した。出血がないことを確認した後、腹壁を層にして閉じた。動物は、麻酔からの回復の間、温度制御パッド(37℃)下に維持し、次に、いつもの食物及び水を備える保持用ケージに移した。
a)実験期間中の動物の生理的変化:実験期間中に数匹の動物は死亡し、これは、モデルの不具合、例えば、腹膜炎を誘発した手術中の尿管の破裂と考えられた。各群における動物の死亡数を表4.1に示した。
b)血清BUN及びクレアチニンの変化:UUO後、15日目に、モデル化前と比べて、すべての動物の血清BUNが向上した(P<0.001)。20mg/kg/日の用量でのPC-16処置は、同じ結果を示した(図1A)。データはすべて、モデル群と比べると、統計学的に有意な差異を示さなかった。血清クレアチニンレベルは、BUNと同様の、類似した変化を示した(図1B)。
c)左腎臓損傷の変化 - 尿細管損傷:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、骨盤腔の拡張を示した。腎臓皮質は、様々な程度の尿細管上皮細胞平坦化、尿細管拡張及び間質性炎症細胞の浸潤及びほとんどない尿細管壊死の病巣を伴う、有意な萎縮を示した(図1C)。PC-16処置は、明確な用量依存的効果を示し、20mg/kg/日における用量は、2mg/kg/日の用量よりも効果的であった(p<0.01)(図1D(I))。
d)左腎臓損傷の変化 - 間質性炎症:皮質における間質性炎症の半定量的評価は、PC-16の処置により有意な低下を示し、PC-16の用量依存的有効性を示した(図1D(II))。
e)左腎臓損傷の変化 - 皮質間質性線維症:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、深刻な間質性線維症を伴う、骨盤腔、髄質領域及び皮質領域を示した。皮質領域における間質性線維症を分析し、試験CPDの処置の場合、程度が異なることが示された(図1E)。皮質における間質性線維症の半定量的評価は、20mg/kg/日の用量でのPC-16の処置の場合、線維症スコアの有意な低下を示した(p<0.001)。PC-16処置群において、明確な用量依存的効果が存在した(図1F)。
f)左腎臓における複数のバイオマーカーの病理分析:コラーゲンI:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色の分析により、20mg/kg/日(p<0.05)の用量において、コラーゲンI沈着の有意な低下があることが示された。PC-16処置群における、用量依存的低下のトランス(図1G(I)及び図1H(I))。コラーゲンIV:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色により、20mg/kg/日の用量において、コラーゲンIV沈着の有意な低下があることが示された(p<0.05)。PC-16処置による、用量依存的低下のトランス(図1G(II)及び図1H(II))。
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Claims (21)
- 式(I)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)。 - 環Cがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Dがピリジニル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R4及びR5がそれぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- XがSであり、YがOであり、ZがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが、N、S及びOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリールであり、5員又は6員の単環式ヘテロアリールが、-CH3により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 環Bが、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はオキサゾリルであり、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル及びオキサゾリルがそれぞれ、-CH3により場合により置換されている、請求項7に記載の化合物。
- 環Bがピリジニルである、請求項7に記載の化合物。
- 式(II-a)の化合物、式(II-b)の化合物、式(II-c)の化合物及び式(II-d)の化合物:
(式中、
R1は、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
R3は、水素、-F、-Cl又はCH3であり、
Xは、S、SO又はSO2であり、
Yは、O、NH、CH2又はNHCH3であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R2は、-CH3、-CH2OH、-OH、CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2又は-CH2CH(CH3)2であり、
nは、0又は1である)。 - 環Bがチオフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- R1、R4及びR5がそれぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
- 請求項17に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害する方法であって、対象に請求項19に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)によって媒介される疾患を処置する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、方法。
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