JPWO2019222154A5 - - Google Patents
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結果:
a)実験期間中の動物の生理的変化:実験期間中に数匹の動物は死亡し、これは、モデルの不具合、例えば、腹膜炎を誘発した手術中の尿管の破裂と考えられた。各群における動物の死亡数を表4.1に示した。
b)血清BUN及びクレアチニンの変化:UUO後、15日目に、モデル化前と比べて、すべての動物の血清BUNが向上した(P<0.001)。20mg/kg/日の用量でのPC-16処置は、同じ結果を示した(図1A)。データはすべて、モデル群と比べると、統計学的に有意な差異を示さなかった。血清クレアチニンレベルは、BUNと同様の、類似した変化を示した(図1B)。
c)左腎臓損傷の変化 - 尿細管損傷:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、骨盤腔の拡張を示した。腎臓皮質は、様々な程度の尿細管上皮細胞平坦化、尿細管拡張及び間質性炎症細胞の浸潤及びほとんどない尿細管壊死の病巣を伴う、有意な萎縮を示した(図1C)。PC-16処置は、明確な用量依存的効果を示し、20mg/kg/日における用量は、2mg/kg/日の用量よりも効果的であった(p<0.01)(図1D(I))。
d)左腎臓損傷の変化 - 間質性炎症:皮質における間質性炎症の半定量的評価は、PC-16の処置により有意な低下を示し、PC-16の用量依存的有効性を示した(図1D(II))。
e)左腎臓損傷の変化 - 皮質間質性線維症:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、深刻な間質性線維症を伴う、骨盤腔、髄質領域及び皮質領域を示した。皮質領域における間質性線維症を分析し、試験CPDの処置の場合、程度が異なることが示された(図1E)。皮質における間質性線維症の半定量的評価は、20mg/kg/日の用量でのPC-16の処置の場合、線維症スコアの有意な低下を示した(p<0.001)。PC-16処置群において、明確な用量依存的効果が存在した(図1F)。
f)左腎臓における複数のバイオマーカーの病理分析:コラーゲンI:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色の分析により、20mg/kg/日(p<0.05)の用量において、コラーゲンI沈着の有意な低下があることが示された。PC-16処置群における、用量依存的低下のトランス(図1G(I)及び図1H(I))。コラーゲンIV:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色により、20mg/kg/日の用量において、コラーゲンIV沈着の有意な低下があることが示された(p<0.05)。PC-16処置による、用量依存的低下のトランス(図1G(II)及び図1H(II))。
参考文献
1. US 7179831
2. WO 02/096426
3. US 2004/0067996
4. WO 2004/108086
5. WO 02/074752
6. WO 2004/020415
（付記）
（付記１）
式(I)の化合物:
又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH 2 、NR x 及びS(O) q からなる群から独立して選択され、R x は、水素又はアルキルであり、
R 1 は、水素又はアルキルであり、
R 2 はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH 2 ) p C(O)OR 6 及び-(CH 2 ) p OC(O)R 6 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R 4 は、水素又はアルキルであり、
R 5 は、水素であり、
R 6 はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)。
（付記２）
環Cがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
（付記３）
環Dがピリジニル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
（付記４）
環Dが、
である、請求項1に記載の化合物。
（付記５）
R 1 、R 4 及びR 5 がそれぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
（付記６）
XがSであり、YがOであり、ZがCH 2 である、請求項1に記載の化合物。
（付記７）
環Bが、N、S及びOから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリールであり、5員又は6員の単環式ヘテロアリールが、-CH 3 により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
（付記８）
環Bが、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はオキサゾリルであり、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル及びオキサゾリルがそれぞれ、-CH 3 により場合により置換されている、請求項7に記載の化合物。
（付記９）
環Bがピリジニルである、請求項7に記載の化合物。
（付記１０）
式(II-a)の化合物、式(II-b)の化合物、式(II-c)の化合物及び式(II-d)の化合物:
からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
R 1 は、水素、-CH 3 又は-CH 2 CH 3 であり、
R 4 は、水素又は-CH 3 であり、
R 5 は、水素又は-CH 3 であり、
R 3 は、水素、-F、-Cl又はCH 3 であり、
Xは、S、SO又はSO 2 であり、
Yは、O、NH、CH 2 又はNHCH 3 であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-CH 2 OH、-OH、CH 2 OC(O)CH(NH 2 )CH(CH 3 ) 2 、-COOH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHCH 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 又は-CH 2 CH(CH 3 ) 2 であり、
nは、0又は1である)。
（付記１１）
環Bがチオフェニルである、請求項7に記載の化合物。
（付記１２）
式(IV)の化合物:
である、請求項11に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
R 1 、R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
R 3 は、水素であり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１３）
式(Va)の化合物、式(Vb)の化合物及び式(VI)の化合物:
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
R 1 、R 3、 R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１４）
式(VII-a)の化合物及び式(VII-b)の化合物:
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
R 1 、R 3 、R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１５）
式(I-a)の化合物:
である、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
(式中、
環Bは、ピリジニルであり、
Qは、CH又はNであり、
R 1 は、水素、-CH 3 又は-CH 2 CH 3 であり、
R 4 は、水素又は-CH 3 であり、
R 5 は、水素又は-CH 3 であり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHからなる群から選択され、
Xは、Sであり、
Yは、Oである)。
（付記１６）
R 1 、R 4 及びR 5 がそれぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
（付記１７）
からなる群から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（付記１８）
請求項17に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１９）
請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（付記２０）
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害する方法であって、対象に請求項19に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（付記２１）
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)によって媒介される疾患を処置する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、方法。
a)実験期間中の動物の生理的変化:実験期間中に数匹の動物は死亡し、これは、モデルの不具合、例えば、腹膜炎を誘発した手術中の尿管の破裂と考えられた。各群における動物の死亡数を表4.1に示した。
b)血清BUN及びクレアチニンの変化:UUO後、15日目に、モデル化前と比べて、すべての動物の血清BUNが向上した(P<0.001)。20mg/kg/日の用量でのPC-16処置は、同じ結果を示した(図1A)。データはすべて、モデル群と比べると、統計学的に有意な差異を示さなかった。血清クレアチニンレベルは、BUNと同様の、類似した変化を示した(図1B)。
c)左腎臓損傷の変化 - 尿細管損傷:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、骨盤腔の拡張を示した。腎臓皮質は、様々な程度の尿細管上皮細胞平坦化、尿細管拡張及び間質性炎症細胞の浸潤及びほとんどない尿細管壊死の病巣を伴う、有意な萎縮を示した(図1C)。PC-16処置は、明確な用量依存的効果を示し、20mg/kg/日における用量は、2mg/kg/日の用量よりも効果的であった(p<0.01)(図1D(I))。
d)左腎臓損傷の変化 - 間質性炎症:皮質における間質性炎症の半定量的評価は、PC-16の処置により有意な低下を示し、PC-16の用量依存的有効性を示した(図1D(II))。
e)左腎臓損傷の変化 - 皮質間質性線維症:UUOの15日後、左腎臓は、すべての動物において、深刻な間質性線維症を伴う、骨盤腔、髄質領域及び皮質領域を示した。皮質領域における間質性線維症を分析し、試験CPDの処置の場合、程度が異なることが示された(図1E)。皮質における間質性線維症の半定量的評価は、20mg/kg/日の用量でのPC-16の処置の場合、線維症スコアの有意な低下を示した(p<0.001)。PC-16処置群において、明確な用量依存的効果が存在した(図1F)。
f)左腎臓における複数のバイオマーカーの病理分析:コラーゲンI:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色の分析により、20mg/kg/日(p<0.05)の用量において、コラーゲンI沈着の有意な低下があることが示された。PC-16処置群における、用量依存的低下のトランス(図1G(I)及び図1H(I))。コラーゲンIV:PC-16により処置した動物の場合の左腎臓の皮質領域におけるIHC染色により、20mg/kg/日の用量において、コラーゲンIV沈着の有意な低下があることが示された(p<0.05)。PC-16処置による、用量依存的低下のトランス(図1G(II)及び図1H(II))。
参考文献
1. US 7179831
2. WO 02/096426
3. US 2004/0067996
4. WO 2004/108086
5. WO 02/074752
6. WO 2004/020415
（付記）
（付記１）
式(I)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH 2 、NR x 及びS(O) q からなる群から独立して選択され、R x は、水素又はアルキルであり、
R 1 は、水素又はアルキルであり、
R 2 はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH 2 ) p C(O)OR 6 及び-(CH 2 ) p OC(O)R 6 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R 4 は、水素又はアルキルであり、
R 5 は、水素であり、
R 6 はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)。
（付記２）
環Cがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
（付記３）
環Dがピリジニル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
（付記４）
環Dが、
（付記５）
R 1 、R 4 及びR 5 がそれぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
（付記６）
XがSであり、YがOであり、ZがCH 2 である、請求項1に記載の化合物。
（付記７）
環Bが、N、S及びOから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリールであり、5員又は6員の単環式ヘテロアリールが、-CH 3 により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
（付記８）
環Bが、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はオキサゾリルであり、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル及びオキサゾリルがそれぞれ、-CH 3 により場合により置換されている、請求項7に記載の化合物。
（付記９）
環Bがピリジニルである、請求項7に記載の化合物。
（付記１０）
式(II-a)の化合物、式(II-b)の化合物、式(II-c)の化合物及び式(II-d)の化合物:
(式中、
R 1 は、水素、-CH 3 又は-CH 2 CH 3 であり、
R 4 は、水素又は-CH 3 であり、
R 5 は、水素又は-CH 3 であり、
R 3 は、水素、-F、-Cl又はCH 3 であり、
Xは、S、SO又はSO 2 であり、
Yは、O、NH、CH 2 又はNHCH 3 であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-CH 2 OH、-OH、CH 2 OC(O)CH(NH 2 )CH(CH 3 ) 2 、-COOH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHCH 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 又は-CH 2 CH(CH 3 ) 2 であり、
nは、0又は1である)。
（付記１１）
環Bがチオフェニルである、請求項7に記載の化合物。
（付記１２）
式(IV)の化合物:
(式中、
R 1 、R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
R 3 は、水素であり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１３）
式(Va)の化合物、式(Vb)の化合物及び式(VI)の化合物:
(式中、
R 1 、R 3、 R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１４）
式(VII-a)の化合物及び式(VII-b)の化合物:
(式中、
R 1 、R 3 、R 4 及びR 5 はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHであり、
nは、0又は1である)。
（付記１５）
式(I-a)の化合物:
(式中、
環Bは、ピリジニルであり、
Qは、CH又はNであり、
R 1 は、水素、-CH 3 又は-CH 2 CH 3 であり、
R 4 は、水素又は-CH 3 であり、
R 5 は、水素又は-CH 3 であり、
R 2 は、-CH 3 、-C(O)NH 2 、-CH 2 OH、-OCH 3 又は-OHからなる群から選択され、
Xは、Sであり、
Yは、Oである)。
（付記１６）
R 1 、R 4 及びR 5 がそれぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
（付記１７）
（付記１８）
請求項17に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１９）
請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（付記２０）
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害する方法であって、対象に請求項19に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（付記２１）
それを必要とする対象におけるマクロファージエラスターゼ(MMP-12)によって媒介される疾患を処置する方法であって、請求項19に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、方法。
Claims (13)
- 式(I)の化合物:
(式中、
環Bは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、
環Cは、アリール又はヘテロアリールであり、
環Dは、アリール又はヘテロアリールであり、
X、Y及びZはそれぞれ、O、CH2、NRx及びS(O)qからなる群から独立して選択され、Rxは、水素又はアルキルであり、
R1は、水素又はアルキルであり、
R2はそれぞれ、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、アルキルアミン、アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pC(O)OR6及び-(CH2)pOC(O)R6からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、水素、アルキル及びハロからなる群から独立して選択され、
R4は、水素又はアルキルであり、
R5は、水素であり、
R6はそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、無置換であるか、又はアミノ、ヒドロキシル、ハロ及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されており、
mは、1、2、3又は4であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
pは、0、1、2、3、4又は5であり、
qは、0、1又は2であり、
但し、環Bはフラニルではないことを条件とする)。 - 環Cがフェニルである、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Dがピリジニル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Bが、N、S及びOから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する5員又は6員の単環式ヘテロアリールであり、5員又は6員の単環式ヘテロアリールが、-CH3により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 環Bが、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はオキサゾリルであり、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル及びオキサゾリルがそれぞれ、-CH3により場合により置換されている、請求項4に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式(II-a)の化合物、式(II-b)の化合物、式(II-c)の化合物及び式(II-d)の化合物:
(式中、
R1は、水素、-CH3又は-CH2CH3であり、
R4は、水素又は-CH3であり、
R5は、水素又は-CH3であり、
R3は、水素、-F、-Cl又はCH3であり、
Xは、S、SO又はSO2であり、
Yは、O、NH、CH2又はNHCH3であり、
環Dは、ピリジニル又はフェニルであり、
R2は、-CH3、-CH2OH、-OH、CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2又は-CH2CH(CH3)2であり、
nは、0又は1である)。 - 式(IV)の化合物:
(式中、
R1、R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
R3は、水素であり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nは、0又は1である)。 - 式(Va)の化合物、式(Vb)の化合物及び式(VI)の化合物:
(式中、
R1、R3、R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nは、0又は1である)。 - 式(VII-a)の化合物及び式(VII-b)の化合物:
(式中、
R1、R3、R4及びR5はそれぞれ、水素であり、
Xは、Sであり、
Yは、Oであり、
環Dは、フェニル又はピリジニルであり、
R2は、-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3又は-OHであり、
nは、0又は1である)。 -
からなる群から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- マクロファージエラスターゼ(MMP-12)を阻害するための請求項11に記載の医薬組成物。
- マクロファージエラスターゼ(MMP-12)によって媒介される疾患を処置するための請求項11に記載の医薬組成物であって、疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、急性肺損傷、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、全身性硬化症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、関節炎、がん、心臓疾患、炎症性腸疾患(IBD)、急性腎臓損傷(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、アルポート症候群及び腎炎からなる群から選択される、医薬組成物。
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