CN112424192A - 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其应用方法 - Google Patents

基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其应用方法 Download PDF

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杨文津
张凯为
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Abstract

本申请描述了用作基质金属蛋白酶(MMP)，特别是巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP‑12)抑制剂的基于乙内酰脲的化合物。还描述了相关组合物和使用所述化合物抑制MMP‑12并治疗MMP‑12介导的疾病的方法，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。

Description

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂及其应用方法
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请享有2018年5月15日提交的美国临时专利申请第62/671,753号的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)是蛋白酶的超家族，对器官形成，生长和正常组织更新过程中大多数细胞外基质蛋白的降解非常重要。MMP在结缔组织不受控制的分解中也被认为是重要的，结缔组织分解与一些疾病有关，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、胃溃疡、哮喘、肺气肿和肿瘤转移。因此，抑制一种或多种MMP在这些疾病中可能是有益的。
人巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)是一种特定的MMP。MMP-12具有其他MMP的所有特征，但优先由浸润到发生损伤或重塑的组织中的巨噬细胞产生，并降解细胞外基质。例如，在肺气肿发作期间已观察到MMP-12水平升高。此外，MMP-12基因敲除小鼠模型在长时间暴露于香烟烟雾后没有发生肺气肿(Hautamkai等人.科学，1997，277：2002-2004)。这些数据表明，MMP-12在肺气肿的疾病进展中起作用。根据对MMP-12缺乏型哮喘模型的研究，提出了MMP-12参与慢性哮喘的发生(Warner等.美国病理学杂志(Am J Pathol.)2004；165(6):1921–1930)。在Fas诱导的急性肺损伤模型中，MMP12缺陷型小鼠受到保护没有发展为肺纤维化(Matute-Bello等.美国呼吸细胞与分子生物学杂志(Am J Respir Cell Mol Biol.).2007；37(2):210–221)。在曼氏血吸虫感染引起的肺纤维化和肝纤维化模型中，MMP-12在肺和肝中具有纤维化活性(Madala等.免疫学杂志(J Immunol)2010；184：3955-3963)。因为IPF患者中MMP-12产生的IV型胶原片段的BALF水平升高，MMP-12还可能通过裂解细胞外基质(ECM)蛋白来促进特发性肺纤维化(IPF)发病机理(Sand等.PLoS One，2013年；8：e84934)，而人类MMP-12可以在体外裂解许多人ECM蛋白(Owen等.白细胞生物学杂志(JLeukoc Biol)，1999；65：137–150)。总之，这些结果表明，MMP-12抑制剂可用于治疗肺部疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、哮喘、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
MMP-12是由吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro等.生物化学杂志(Journal ofBiological Chemistry)，1993，268：23824)，在动脉粥样硬化的泡沫细胞中(Matsumoto等.美国病理学报(Am.J.Pathol.)1998，153：109)，以及在肾炎大鼠模型中(Kaneko等.免疫学杂志(J.lmmunol.)，2003，170：3377)分泌的。MMP-12在冠状动脉疾病中也起作用(Jormsjo等，循环研究(Circulation Research)，2000，86：998).已知MMP-12在炎症性肠病(IBD)患者以及T细胞介导的结肠炎模型中上调，并有助于上皮细胞降解，MMP-12-/-小鼠受到保护免于TNBS诱导的结肠炎(Pender等.纽约科学院年鉴(Ann NY Acad Sci.)2006，1072：386-8.)。上皮和基质MMP-12以及MMP-3和MMP-7在小儿发作性UC水泡(pouch)黏膜中上调，这表明MMP小儿UC水泡的长期表达与IBD享有共同的特征(
Figure BDA0002899042150000024
等，世界胃肠病学杂志(WorldJ Gastroenterol.)2012，18(30)：4028-36)。综上所述，这些观察结果表明，MMP-12可能成为这些疾病的治疗靶标。
鉴于MMP-12参与多种疾病，已经尝试制备MMP-12的抑制剂。已知许多MMP-12抑制剂(例如，参见国际专利申请公开WO 00/40577；欧洲专利申请公开EP 1 288 199 A1；美国专利号6,352,9761和美国专利申请号2004/0072871；和欧洲专利申请公开EP1394159)。
已经公开的一类特定的MMP抑制剂是乙内酰脲衍生物。例如，国际专利申请公开WO02/096426记载了以下通式的乙内酰脲衍生物：
Figure BDA0002899042150000021
其被公开作为具有MMP抑制剂活性，尤其是针对肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)和聚集蛋白聚糖酶。这些衍生物的公开结构的特征是乙内酰脲环与其侧链之间的螺环链接。美国专利申请公开号2004/0067996和国际专利申请公开号WO2004/108086记载了类似的下述通式的乙内酰脲衍生物：
Figure BDA0002899042150000022
也被称为MMP抑制剂，尤其是用于TACE和聚集蛋白聚糖酶。
国际专利申请公开WO 02/074752记载了MMP抑制剂的合成，国际专利申请公开WO2004/020415公开了MMP-12抑制剂，它们分别是具有如下通式的乙内酰脲衍生物：
Figure BDA0002899042150000023
一些公开的化合物显示出MMP抑制活性，包括MMP-12抑制活性。
最近，在美国专利号7,179,831中记载了MMP-12抑制剂，其是如下通式的乙内酰脲衍生物：
Figure BDA0002899042150000031
乙内酰脲衍生物是一类有用的MMP抑制剂。然而，本领域中需要鉴定具有改善的特异性、效力和药理学性质的乙内酰脲衍生物。
发明内容
本申请通过提供对MMP，特别是巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)具有高活性和特异性的乙内酰脲衍生物来满足该需求。
在一个总的方面，本申请涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002899042150000032
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环D为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：CH2、O、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢；和
q为0、1或2，
限定条件：当环D为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物：
Figure BDA0002899042150000033
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为芳基或杂芳基；
环D为芳基或杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：CH2、O、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6；
各R3独立地选自下组：氢、烷基和卤素；
R4为氢或烷基；
R5为氢；
各R6独立地选自下组：氢和烷基，其中，烷基为未取代的或被一个或多个独立地选自下组的基团取代：氨基、羟基、卤素和烷氧基；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1或2，
限定条件：当环D为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环C为苯基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D为吡啶基或吡啶基N-氧化物。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4为氢。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为烷基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S和Z为CH2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S，Y为O，和Z为CH2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为1；和R2为烷基、烷氧基、羟基、羟烷基或酰胺基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为1；且R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(III)的化合物：
Figure BDA0002899042150000051
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或C1-4烷基；
X为S；
Y为O、CH2、NH或N(CH3)；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基和羟烷基；
各R3为氢、烷基或卤素；
环D为苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物；
R4和R5各自为氢；
R7为氢或甲基；和
n为1或2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(IV)的化合物：
Figure BDA0002899042150000052
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、羟基、烷氧基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
在一个实施方式中，本申请涉及式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为C1-4烷基。
在一个实施方式中，本申请涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002899042150000061
其中：
R1为烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、烷氧基、羟基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
在一个实施方式中，本申请涉及式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
在一个实施方式中，本申请涉及式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为C1-4烷基。
在一个实施方式中，本申请涉及选自下组的化合物：表1中所列化合物，或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本申请涉及选自下组的化合物：表1所列化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，本申请涉及药物组合物，其包含如本文所述的本申请的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体。
本申请的其他总体方面涉及在有需要的受试者中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，和在有需要的受试者中治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法。
在一个实施方式中，本申请涉及一种在需要其的受试者中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，其包括向所述受试者施用本申请的化合物或药物组合物。
在一个实施方式中，本申请涉及在有需要的受试者中治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用本申请的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、和特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
本申请还提供了化合物或其互变异构体、立体异构体，药学上可接受的盐或溶剂化物，或组合物，用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)或治疗由介导的疾病巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法。在一些实施方式中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、和特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
本申请还提供了本申请的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或本申请的组合物的用途，用于制备抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)或治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导疾病的药物。优选地，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、和特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
在又一个总体方面，本申请涉及一种制备本申请的药物组合物的方法，包括将本申请的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种药学上可接受的载体组合。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及以下对本发明的详细描述。应当理解，本发明不限于附图中所示的精确实施方式。
在图中：
图1A-1K描述了根据本申请实施方式的MMP-12抑制剂在博莱霉素诱导的斯普拉格-杜勒(SD)大鼠单侧肺纤维化模型中用于特发性肺纤维化(IPF)的治疗功效研究的结果(如实施例3所述)；图1A显示了根据后文表3.2和3.3标准，对纤维化核心和纤维化板区细支气管和肺小动脉损伤及炎性细胞浸润进行评分的苏木精和伊红(H&E)染色切片；图1B显示了根据后文表3.4所述标准对肺纤维化进行评分的马松(Masson)三色切片；肺纤维化评分的组织学特征标准：A组：正常，B组：1分，C组：2分，D组：3分，E组：4分，F组：5分，G组：6分，H组：7分，I组：8分；图1C显示了放大200倍下的经H&E染色的实验SD大鼠纤维化核心中的支气管和小动脉损伤；组A：假手术组(sham)(第1组)、组B：模型组(第2组)，组C：FC-4组(第4组，10mg/kg天)、组D：FC-4组(第5组，30mg/kg/天)，组E：FC-4组(第6组，100mg/kg/天)；“a”是指肺小动脉，“b”是指支气管；图1D显示了经H&E染色、x200放大倍数下的实验SD大鼠纤维化边界中的支气管和小动脉损伤；组A：假手术组(第1组)，组B：模型组(第2组)，组C：FC-4组(第4组，10mg/kg天)，组D：FC-4组(第5组，30mg/kg/天)，组E：FC-4组(第6组，100mg/kg/天)；“a”是指肺小动脉，“b”是指支气管；图1E以图形方式显示了实验SD大鼠纤维化核心中的支气管和小动脉损伤评分；单向ANOVA：***p<0.001vs模型组；图1F显示纤维化边界中的支气管和小动脉损伤评分；单向ANOVA：***p<0.001vs.模型，**p<0.01vs.模型；图1G显示了通过马尾松三色染色的SD大鼠肺纤维化的组织学变化；组A：假手术组(第1组)，组B：模型组(第2组)，组C：FC-4组(第4组，10mg/kg天)，组D：FC-4组(第5组，30mg/kg/天)，组E：FC-4组(第6组，100mg/kg/天)；图1H以图形方式显示了根据Ashcraft评分对实验SD大鼠的左肺纤维化评分；单向ANOVA：与模型组相比**p<0.01，与模型组相比***p<0.001；图1I以图形方式显示了根据Ashcraft评分对实验动物SD大鼠的左肺纤维化评分的比率。双向ANOVA：与模型组相比***p<0.001；图1J显示了通过H&E染色在x200的放大倍数下的实验SD大鼠的胶原蛋白沉积、MMP-12表达、TGF-β1表达和弹性蛋白表达的组织学变化；(I)显示了胶原蛋白I沉积在纤维化核心中的肺泡壁上，如箭头所示，(II)显示了胶原蛋白IV沉积在纤维化核心中，如箭头所示，(III)显示了MMP-12在纤维化核心中的表达，箭头指示纤维化核心中在肺泡壁上和炎性细胞上的MMP-12表达，(IV)显示了纤维化核心中TGF-β1的表达，箭头指示纤维化核心中炎性细胞中的TGF-β1表达，(V)显示了在纤维化核心中的弹性蛋白表达，箭头指示在纤维化核心中的肺泡壁上的弹性蛋白表达；对于(I)-(V)中的每一个，组A：假手术组(第1组)、组B：模型组(第2组)、组C：FC-4组(第4组，10mg/kg天)、组D：FC-4组(第5组，30mg/kg/天)、组E：FC-4组(第6组，100mg/kg/天)；图1K显示了实验SD大鼠的胶原蛋白I沉积、胶原蛋白IV沉积、MMP-12表达、TGF-β1表达和弹性蛋白表达的阳性染色评分；(I)-(V)对应于如图1J所示的(I)-(V)；(I)-(V)的每一个的组A-F中对应于图1J中描述的组A-F；与模型组相比#p<0.05；与模型组相比##p<0.01；与模型组相比###p<0.001；与假手术组相比**p<0.01；与假手术组相比***p<0.001；和
图2A-2H描述了实施例4中描述的MMP-12抑制剂对单侧输尿管闭塞(UUO)的SD大鼠肾纤维化模型的效果研究的结果；图2A显示每个实验SD大鼠组与手术前(pre-OP)相比，在2周时血清BUN的变化；图2B显示每个实验SD大鼠组与手术前(pre-OP)相比，在2周时血清肌酸的变化；图2C显示了200倍的放大倍数下H&E染色的肾脏的组织学图像；组A：作为正常对照的右肾，组B：经媒介物处理的动物，组C：FC-4处理的动物(2mg/kg/天)，组D：FC-4处理的动物(6mg/kg/天)，组E：经FC-4处理的动物(20mg/kg/天)；图2D显示了每个实验SD大鼠组的肾小管损伤评分(I)和肾间质炎症评分(II)。(I)中的T检验：与模型组相比***p<0.05，与模型组相比***p<0.001，与FC-4(2mg/kg/天)相比##p<0.01，(II)中的T检验：与模型组相比**p<0.05，与模型组相比***p<0.001，与FC-4(6mg/kg/天)相比##p<0.01，与FC-4(2mg/kg/天)相比$$$p<0.001；图2E显示了200倍的放大倍数下马松三色(Masson Trichrome)染色在肾脏中的组织学图像。组A-H对应于图2C中描述的组A-H；图2F显示了肾皮质间质纤维化的间质纤维化评分；T检验：与模型组相比**p<0.01，与模型组相比***p<0.05，与FC-4(2 mg/kg/天)相比#p<0.05；图2G显示通过IHC染色以200倍的放大倍数下的左肾皮质区域的胶原蛋白I沉积(I)和胶原蛋白IV沉积(II)；组A-H对应于图2C中描述的组A-H；图2H显示了通过图2G中IHC染色确定的左肾皮质区域的胶原蛋白I沉积阳性染色(％)(I)和胶原蛋白IV沉积阳性染色(％)(II)；单向ANOVA：相对于正常对照***p<0.001；T检验：与模型组相比#p<0.05，与模型组相比##p<0.01，与模型组相比###p<0.001。
具体实施方式
背景技术和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一个均通过引用整体并入本文。本说明书中已经包括的对文件、法令、材料、装置、文章等的讨论是为了提供本发明的背景。对于所公开或要求保护的任何发明，这种讨论并不意味着所有这些或任何这些问题构成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。否则，本文中使用的某些术语具有说明书中阐述的含义。本文引用的所有专利、公开的专利申请和出版物均通过引用并入本文，如同在本文中完全阐述一样。
必须注意的是，除非上下文另外清楚地指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代物。
除非另有说明，否则一系列要素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中的每个要素。仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的本发明的特定实施方式的许多等同方案。本发明意在涵盖这样的等同方案。
在整个本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包括了”和“包含”之类的变体将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤组。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含”或“包括”代替，或者有时在本文中使用时用术语“具有”代替。
当在本文中使用时，“由...组成”不包括未在权利要求要素中指定的任何要素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由...组成”不排除不会实质性影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。每当在本申请的一个方面或实施方式的上下文中使用了任何上述的术语“包含”、“含”、“包括”和“具有”时，可以用术语“由……组成”或“基本上由...组成”以改变本公开的范围。
如本文中所用，多个列举的元素之间的连接术语“和/或”应理解为涵盖单独和组合的选项。例如，在两个元素由“和/或”连接的情况下，第一个选项是指第一元素适用而没有第二元素。第二个选项是指第二元素适用而没有第一元素。第三个选择是指第一和第二元素一起适用。这些选项中的任何一个应理解为落入该含义内，并因此满足本文所用的术语“和/或”的要求。同时应用选项中的一个以上也应理解为在其含义之内，因此满足术语“和/或”的要求。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，在任何情况下均应理解为由术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值的±10％。例如，所述“10倍”包括9倍和11倍。如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则数值范围的使用明确地包括所有可能的子范围，该范围内的所有单个数值，包括该范围内的整数以及该值的分数。
如本文所用，“受试者”是指将要或已经通过根据本申请的实施方式的方法治疗的任何动物，优选为哺乳动物，最优选为人。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人类灵长类动物(NHP)，例如猴子或猿猴，人类等，更优选人类。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指所关注的化合物的那些对于在哺乳动物中局部使用是安全且有效的并且具有所需的生物学活性的盐。药学上可接受的盐包括特定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、过磷酸盐、异烟酸、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐(fumarate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。本申请中使用的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于：铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铋盐和二乙醇胺盐。有关药学上可接受的盐的综述，请参见Berge等人，66医药科学学报(J.Pharm.Sci.)，1-19(1977)，通过引用并入本文。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、一价的直链或支链的烃链。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可具有指定数目的碳原子。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，该下标更加明确地定义了特定烷基可以包含的碳原子数。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基通过氧原子连接至母体分子。烷氧基可具有指定数目的碳原子。例如，“C1至C10烷氧基”或“C1-10烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷氧基。另外，例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)等。烷氧基可以未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的烷基，例如-S-甲基、-S-乙基等。烷硫基的代表性实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3等。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
术语“羟基”和“羟基”可以互换使用，是指–OH。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指–NH2。术语“烷基氨基”是指氨基中连接至氮的氢原子中的一个或两个被烷基取代。例如，烷基氨基包括：甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)、-NHCH2CH3等。
如本文所用，术语“氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4氨基烷基”旨在包括被一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH(NH2)CH3。
如本文所用，“酰胺”是指–C(O)N(R)2，其中，各R独立地为烷基或氢。酰胺的实例包括但不限于：-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2。
术语“羟基烷基”和“羟烷基”可互换使用，并且是指被一个或多个羟基取代的烷基。烷基可以是支链或直链脂族烃。羟烷基的实例包括但不限于：羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)等。
如本文所用，术语“芳基”是含有任何基于碳的芳族基团的基团，包括但不限于：苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基部分是众所周知的，并且在例如在Lewis，R.J.编的霍利的缩编化学词典(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary)，第13版，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约(1997)中描述。芳基可以被一个或多个合适的取代基取代或未被取代。芳基可以是单环结构(即单环)或包含多个稠合环结构的环结构(即多环)。优选地，芳基是单环芳基，例如苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”包括稳定的单环和多环芳族烃，其包含至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基可以是单环或多环(例如双环或三环)的。含有杂原子的杂芳基的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。对于双环杂芳基，使双环基团完整的稠合环可以仅包含碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。多环杂芳基(如双环或三环杂芳基)必须包括至少一个完全芳香性环但另一个稠合环可以是芳香性的或非芳香性的。杂芳基可以在杂芳基的任何环的任何可利用的氮或碳原子上连接。优选地，术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的5或6元单环基团和9或10元双环基团，其中，含杂原子的环优选具有1、2或3个杂原子，更优选为1或2个选自O、S和/或N的杂原子。杂芳基可以是未取代的，或被一个或多个合适的取代基取代。杂芳基的氮杂原子可以被取代或未被取代。杂芳基的氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)r，其中，r为0、1或2)。
示例性的单环杂芳基基团包括但不限于：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。示例性的双环杂芳基基团包括但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并二恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基(furopyridinyl)、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
根据本领域使用的惯例本文中的结构式中使用：
Figure BDA0002899042150000121
描述部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
当与取代基连接的键被显示为跨过连接环中两个原子的键时，则该取代基可与环上的任何原子键合。
如本文所指，术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团取代，只要保持所有正常价并且该取代产生稳定的化合物即可。当特定基团为“取代的”时，该基团可以具有独立地选自取代基列表的一个或多个取代基，优选地1至5个取代基，更优选地1至3个取代基，最优选地1至2个取代基。当涉及取代基使用时，术语“独立地”是指当可能有多个这样的取代基时，这些取代基可以彼此相同或不同。合适的取代基的例子包括但不限于：烷基、卤素、烷氧基、酰胺基、烷硫基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羟烷基、羟基、羧基等，例如C1-4烷基、C1-3烷氧基、-OH、-COOH、-F、-Cl、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2。
当任何变量在用于化合物的任何组成或化学式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义均独立于在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示为被0-3个R基团取代，那么所述基团可以为任选地被多达三个R基团取代，并且在每次出现时，R均独立于R的定义而选择。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以但不必发生，并且这种描述包括其中的事件或状况发生或不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指取代基可以，但不必需存在，并且这种描述包括以下情况：芳基被合适的取代基取代和芳基未被任何取代基取代。
本领域技术人员将认识到，在某些实施方式中，本申请的化合物在其结构中可具有一个或多个不对称碳原子。如本文所用，具有仅以实线显示而不以实心楔形或散列楔形键表示或以其他指示在一个或多个原子周围具有特定构型(例如R或S)的方式表示的任何化学式均考虑了每种可能的立体异构体，或两种或多种立体异构体的混合物。换句话说，如果未指定结构的立体化学，则该结构旨在涵盖所有单独的立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体是互为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是外消旋物或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是指不是对映异构体的立体异构体，即它们非镜像相关，并当化合物的两个或多个立体异构体在一个或多个等效立体中心具有不同构型且彼此不是镜像时产生。取代基(例如烷基、杂环基等)可以包含R或S构型的立体中心。
因此，本发明化合物的立体化学纯的异构体形式(即单一对映异构体或单一非对映异构体)以及包括其外消旋体的混合物包括在本发明的范围内。当指定特定的立体异构体时，这意味着该立体异构体基本上不含其他异构体，即与小于50％，优选小于20％，更优选小于5％，特别是小于2％，以及最优选小于1％的其他立体异构体联合。例如，当化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体。本文描述的本申请的化合物可以用作外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体富集的混合物，或用作对映异构体或非对映异构体纯的单个立体异构体。
鉴于本公开，可以通过本领域已知的技术获得立体化学纯的异构体形式。例如，非对映异构体可以通过物理分离方法例如分步结晶和色谱技术来分离，以及对映异构体可以通过用旋光酸或碱对非对映异构体盐的选择性结晶或通过手性色谱法彼此分离。纯的立体异构体也可以由合适的立体化学纯的起始原料合成或通过使用立体选择性反应制备。
本申请的化合物还可形成互变异构体。术语“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子的位置会改变的化合物。互变异构体是易于相互转化的化合物的结构异构体，通常导致质子(氢)的重新定位。因此，通过π电子和一个原子(通常是氢)的运动，两个结构可以处于平衡状态。本申请的化合物的所有互变异构形式和互变异构体的混合物都包括在本申请的范围内。
本申请的化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”是指本申请化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合，例如通过氢键。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。本申请的化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于：水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
在本申请的范围内还包括在本申请的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的那些，用合适的同位素标记试剂代替其他使用非标记试剂。
如本文所用，化合物的名称旨在涵盖该化合物的所有可能的存在的异构形式(例如，旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物)、互变异构体和药学上可接受的盐。
化合物
在总的方面，本申请涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002899042150000141
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环D为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：CH2、O、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢；和
q为0、1或2，
限定条件：当D环为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0002899042150000142
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为芳基或杂芳基；
环D为芳基或杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：O、CH2、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟基烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6；
各R3独立地选自下组：氢、烷基和卤素；
R4为氢或烷基；
R5为氢；
各R6独立地选自下组：氢和烷基，其中，烷基为未取代的或被一个或多个独立地选自下组的基团取代：氨基、羟基、卤素和烷氧基；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1或2，
限定条件：当D环为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环C为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环C为任选取代的杂芳基，优选任选取代的吡啶基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，m为1，并且R3独立地为氢、烷基或卤素，优选为氢、-CH3、-F或-Cl，更优选为氢。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环C为苯基，m为1，并且R3为氢。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D为任选取代的芳基，优选为任选取代的苯基。在环D为苯基的此类实施方式中，至少满足以下条件之一：(i)R1为烷基；(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和/或(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环D为任选取代的杂芳基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，优选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自下组：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6，其中，p为0、1、2、3、4或5。取代基如果存在的话，可以连接在环D的任何位置。优选地，环D被一个取代基取代。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，相对于与变量Z键合的键，环D为在间位被一个取代基取代的单环芳基或单环杂芳基，优选为间位取代的苯基或吡啶基。对于环D而言，特别优选的取代基包括：甲基(-CH3)、酰胺基(-C(O)NH2)、甲氧基(-OCH3)、羟基(-OH)和羟甲基(-CH2OH)。
在一个特定的实施方式中，环D为苯基。
在另一个特定的实施方式中，环D为吡啶基。
在另一个特定的实施方式中，环D为吡啶基N-氧化物。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为1且R2为C1-4烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2)、C1-4烷基(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3。优选地，R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环D为：
Figure BDA0002899042150000161
根据本申请的实施方式，乙内酰脲部分的手性碳原子可以是未取代的(即，R1为氢)或被取代的。当被取代时，R1取代基优选为烷基。取代乙内酰脲部分的手性碳原子的优选烷基，包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢。
乙内酰脲部分的氮原子也可以被取代。根据本申请的实施方式，R4和R5各自独立地为氢或烷基。优选的烷基包括甲基。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4为氢或-CH3，并且R5为-CH3。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4和R5都为氢。
根据本申请的实施方式，X、Y和Z各自独立地选自下组：O、NRx、CH2和S(O)q，其中，q为0、1或2，并且Rx为氢或烷基。因此，连接基X、Y和Z各自独立地选自：O、S、S(O)、SO2、NH、N-烷基和CH2。优选地，X、Y和Z各自独立地选自：S、S(O)、S(O)2、CH2和O，更优选地为S、CH2和O。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S；Y为O、CH2、NH或NH(CH3)；Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为O，Y为O，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S，Y为S，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为O，Y为S，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S，Y为O，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，Z为O，Y为CH2，并且X为S。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，Z为S，Y为CH2，并且X为O。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S(O)，Y为O，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S(O)2，Y为O，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S，Y为NH，并且Z为CH2。
在一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S，Y为N(CH3)，并且Z为CH2。
在一个优选的实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X和Y中的一个为S，另一个为O。
在一个更优选的实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S且Y为O。
根据本申请的实施方式，环B为任选取代的呋喃基。可以使用呋喃基环的任何位置或区域异构体，这意味着乙内酰脲部分和X连接基可以在呋喃基环上的任何可取代的碳原子上连接至呋喃基。例如，相对于呋喃基环的氧杂原子，乙内酰脲部分和X连接基可以以2，3-取代模式、2，4-取代模式、2，5-取代模式、3，4-取代模式等连接至呋喃基环。
在一些实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环B(即，呋喃基环)是被取代的。环B(即呋喃基环)可以在呋喃基环的任何可取代的碳原子上取代。例如，环B可以被烷基(例如甲基)取代。
在一些实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环B为未取代的呋喃基环。
在一些实施方式中，提供了式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环B是被-CH3取代的呋喃基。
在一个实施方式中，提供了式(III)化合物：
Figure BDA0002899042150000181
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，R7为氢或甲基；其余的可变基团如上对式(II)化合物的定义。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R3为氢、烷基或卤素，优选为氢、-CH3、-F或-Cl，更优选为氢。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D为任选取代的苯基，限定条件是(i)R1为烷基；(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和/或(iii)环C不为未取代的苯基。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环D为任选取代的杂芳基。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D为任选取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，环D任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，优选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6，其中，p为0、1、2、3、4或5。如果存在的话，取代基可以连接在环D的任何位置。优选地，环D被一个取代基取代(即n为1)。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，相对于与变量Z键合的键，环D为在间位被一个取代基取代的单环芳基或单环杂芳基，优选为间位取代的苯基或吡啶基。对于环D而言，特别优选的取代基包括：甲基(-CH3)、酰胺基(-C(O)NH2)、甲氧基(-OCH3)、羟基(-OH)和羟甲基(-CH2OH)。
在一个特定的实施方式中，环D为苯基。
在另一个特定的实施方式中，环D为吡啶基。
在另一个特定的实施方式中，环D为吡啶基N-氧化物。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为1且R2为C1-4烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2)、C1-4烷基(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3。优选地，R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，环D为：
Figure BDA0002899042150000191
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢或C1-4烷基。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4为氢或-CH3，并且R5为-CH3。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4和R5都为氢。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X和Y各自独立地选自下组：O、NRx、CH2和S(O)q，其中，q为0、1或2，并且Rx为氢或烷基(例如甲基)。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X为S；Y为O、CH2、NH或NH(CH3)。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为O且Y为O。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S且Y为S。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为O且Y为S。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S且Y为O。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S(O)且Y为O。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S(O)2且Y为O。
在一个实施方案中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体，立体异构体，药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为S且Y为NH。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S且Y为N(CH3)。
在一个优选的实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X和Y中的一个为S，另一个为O。
在一个更优选的实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为S且Y为O。
在一个实施方式中，提供了式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-4烷基；
X为S；
Y为O、CH2、NH或N(CH3)；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基和羟烷基；
各R3为氢、烷基或卤素；
环D为苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物；
R4和R5各自为氢；
R7为氢或甲基；和
n为1或2。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物：
Figure BDA0002899042150000211
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，R7为氢或甲基；其余的可变基团如上对式(II)或式(III)的化合物的定义。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R2为C1-4烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2)、C1-4烷基(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。优选地，R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为C1-4烷基。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4为氢或-CH3，并且R5为-CH3。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4和R5各自为氢。
在一个实施方式中，提供了式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、羟基、烷氧基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物：
Figure BDA0002899042150000221
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，R7为氢或甲基；其余的可变基团如上对式(II)或式(III)的化合物的定义。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R2为C1-4烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2)、C1-4烷基(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2)、-CH2OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。优选地，R2为-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或OH。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为C1-4烷基。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为氢。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4为氢或-CH3，并且R5为-CH3。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4和R5各自为氢。
在一个实施方式中，提供了式(V)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、烷氧基、羟基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
本申请的示例性化合物包括但不限于下表1中列出的化合物及其任何互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。MMP-12 IC50值是根据以下实施例1中所述的测定方法确定的。IC50值如下报告：A＝小于10nM，B＝10nM至100nM，C＝100nM至1000nM，D＝大于1000nM。
表1：本申请的示例性化合物
Figure BDA0002899042150000231
Figure BDA0002899042150000241
Figure BDA0002899042150000251
Figure BDA0002899042150000261
Figure BDA0002899042150000271
Figure BDA0002899042150000281
Figure BDA0002899042150000291
Figure BDA0002899042150000301
Figure BDA0002899042150000311
Figure BDA0002899042150000321
本申请的化合物可以通过如下大致所述的以及通过本文后面的示例性实施例更具体地说明的多种方法来制备。例如，本申请的化合物可以根据一般制备方案1至3中的任何一种来制备。本领域普通技术人员将认识到，可以根据示例性实施例和本领域的常识来修改通用制备方案1至3，以获得本申请的化合物。
通用制备方案1
Figure BDA0002899042150000322
1R3为氢、烷基或卤素；R7为氢或烷基；环D为任选取代的芳基或杂芳基；X为卤素
向LDA溶液中加入Int-A，并将混合物在-78℃下搅拌约1小时。然后加入Int-B，并将混合物再搅拌3小时。将反应淬灭并萃取。洗涤有机层，干燥，真空浓缩，残余物通过柱色谱法纯化，得到Int-C。在0℃下，将NaH加入至Int-C和Int-D的混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，加入HCl以将pH调节至6，并将混合物过滤以得到Int-E。在DEAD和三苯基膦的存在下，将Int-E与Int-F1反应，得到Int-G。或者，在碳酸钾存在下，将Int-E与Int-F2反应，得到Int-G。然后，将Int-G与(NH4)2CO3和氰化钾(KCN)在乙醇水溶液中反应过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，然后萃取。将有机层干燥并蒸发，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到根据本申请的实施方式的化合物。
通用制备方案21
Figure BDA0002899042150000331
1R1为烷基；R3为氢、卤素或烷基；X为卤素；环D为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基
在氮气氛下，于80℃下，将Int-D于DMSO中搅拌过夜。将混合物纯化，得到Int-H。在加热下搅拌Int-H、Int-F2和碳酸钾的混合物。将混合物纯化，得到Int-I，其在柱纯化后，与三苯基膦、TBAB和稀盐酸反应，得到Int-K。在氢化钠存在下，Int-C和Int-K反应，得到Int-G。然后，之后将Int-G与(NH4)2CO3和氰化钾(KCN)在乙醇水溶液中反应过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，然后萃取。将有机层干燥并蒸发，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到根据本申请的实施方式的化合物。
通用制备方案31
Figure BDA0002899042150000332
1R3为氢、烷基或卤素；R7为氢或烷基；环D为任选取代的芳基或杂芳基
Int-E与(CF3SO2)2O和TEA反应，纯化后，得到Int-L。向Int-L和Int-M溶液中，加入xantphose、Pd2(dba)3和Cs2CO3。纯化混合物后，获得Int-N。然后，之后将Int-GN与(NH4)2CO3和氰化钾(KCN)在乙醇水溶液中反应过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，然后萃取。将有机层干燥并蒸发，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到根据本申请的实施方式的化合物。
可以通过常规化学方法由含有酸性或碱性部分的母体化合物合成本申请化合物的药学上可接受的盐。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的酸或碱在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备。合适的有机溶剂的例子包括但不限于：乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
组合物
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的本申请的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请的组合物还可包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是无毒的，并且不应干扰活性成分的功效。药学上可接受的载体可以包括一种或多种赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、溶胀剂、助悬剂、乳化剂、湿润剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料、增溶剂和包衣。载体或其他材料的确切性质可以取决于给药途径，例如，肌内、皮内、皮下、口服、静脉内、皮肤、粘膜内(例如肠)、鼻内或腹膜内途径。对于液体注射制剂，例如悬浮剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、囊片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于鼻喷雾剂/吸入剂混合物、水溶液/悬浮液可包含水、二醇类、油类、润肤剂、稳定剂、湿润剂、防腐剂、芳香剂、调味剂等作为合适的载体和添加剂。
可以将本发明的组合物配制成适合于向受试者给药以促进给药并提高功效的任何物质，包括但不限于口服(肠胃)给药和肠胃外注射。肠胃外注射包括静脉内注射或输注、皮下注射、皮内注射和肌内注射。还可将本申请的组合物配制为用于其他给药途径，包括跨粘膜(transmucosal)、眼、直肠，长效植入、舌下给药、舌下、从口腔粘膜绕过门脉循环、吸入或鼻内给药。
在特定的实施方式中，将组合物配制用于口服施用。
本申请的另一方面涉及制备药物组合物的方法，该方法包括将本申请的化合物或和其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种药学上可接受的载体结合。鉴于本公开，可以通过本领域已知的任何方法来制备药物组合物，并且本领域普通技术人员将熟悉用于制备药物组合物的这种技术。例如，根据本申请的药物组合物可以通过根据常规药物混合技术将本申请的化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合来制备，所述常规药物混合技术包括但不限于：常规混合、溶解、制粒、乳化、包囊、包裹或冻干过程。
使用方法
本申请还提供了使用本申请的化合物和本申请的药物组合物抑制基质金属蛋白酶(MMP)和治疗由MMP介导的疾病的方法。
基质金属蛋白酶(MMP)，也称为基质蛋白，其是一类酶，它们共同负责器官发生、生长和正常组织更新过程中大多数细胞外基质蛋白的降解。MMP是钙依赖性的含锌内肽酶，属于一个称为甲硫氨酸锌蛋白(metzincin)超家族的较大的蛋白酶家族。MMP能够降解细胞外基质蛋白，但是也可以处理许多生物活性分子，并且已知参与例如细胞表面受体的裂解、凋亡配体的释放以及趋化因子/细胞因子的失活。MMP还被认为在细胞行为(例如细胞增殖、迁移(粘附/分散)、分化、血管生成、凋亡和宿主防御)中起主要作用。MMP被特定的内源性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)抑制，TIMP包括四种蛋白酶抑制剂家族：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。MMP的实例包括但不限于：MMP-1(间质胶原酶)、MMP-2(白明胶酶A)、MMP-3(溶基质素1(stromelysin 1))、MMP-7(基质溶素(matrilysin))、MMP-8(中性粒细胞胶原酶)、MMP-9(白明胶酶B)、MMP-10(溶基质素(stromelysin 2))、MMP-11(溶基质素(stromelysin3))、MMP-12(巨噬细胞弹性蛋白酶)、MMP-13(胶原酶3)、MMP-14(MT1-MMP)等。
在一个优选的实施方式中，本申请的化合物能够抑制小噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)和/或治疗由MMP-12介导的疾病。MMP-12，也称为巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME)或巨噬细胞弹性蛋白酶(ME)，由人的MMP12基因编码。在其他实施方式中，本申请的化合物能够选择性地抑制MMP-12。当结合或抑制特定MMP的活性使用时，术语“选择的”、“选择性”和“选择性地”是指化合物结合或抑制特定MMP的活性的程度大于所述化合物结合或抑制其他MMP的活性的程度。例如，对MMP-12具有选择性的化合物相比其他MMP(例如，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14等)在更大程度上抑制MMP-12的活性。
根据本申请的实施方式，对MMP-12具有选择性的化合物抑制MMP-12的活性相比一种或多种其他MMP大至少约10倍、100倍或1000倍，并且优选抑制MMP-12的活性相比至少一种其他MMP(例如MMP-1或MMP-7)大至少约1000倍。
本申请还提供了治疗由MMP-12介导的疾病的方法。根据本发明的实施方式，一种治疗由MMP-12介导的疾病的方法包括向受试者施用治疗有效量的本申请的化合物或和其任何互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或本申请的药物组合物。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗的”和“疗法”均旨在指改善或逆转与由MMP-12介导的疾病有关的至少一种可测量的物理参数，这不必须是在对象中是可辨别的，但可以在对象中辨别。术语“治疗”、“治疗的”和“疗法”也可以指引起由MMP-12介导的疾病的消退、防止其进展或至少减慢其进展。在一个具体的实施方式中，“治疗”、“治疗的”和“疗法”是指减轻与MMP-12介导的疾病有关的一种或多种症状的、预防其发展或发作或减少其持续时间。在一个特定的实施方式中，“治疗”、“治疗的”和“疗法”是指预防由MMP-12介导的疾病的复发。在一个具体的实施方式中，“治疗”、“治疗的”和“疗法”是指增加患有由MMP-12介导的疾病的受试者的存活率。在一个具体的实施方式中，“治疗”、“治疗的”和“疗法”是指消除受试者中由MMP-12介导的疾病。
如本文所用，“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他状况所寻求的在组织系统或受试者中引起生物学或医学反应的组合物或化合物的量，其可包括减轻所治疗疾病或病症的症状。治疗有效量可以根据多种因素而变化，例如受试者的身体状况、年龄、体重、健康状况等；以及要治疗的特定疾病。鉴于本公开，本领域普通技术人员可以容易地确定治疗有效量。
在本申请的特定实施方式中，治疗有效量是指足以抑制MMP-12或治疗由MMP-12介导的疾病的本申请的组合物或化合物的量。根据本申请的方法，可被治疗的由MMP-12介导的疾病包括但不限于：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、系统性硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎症性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、阿尔波特(Alport)综合症和肾炎。
实施方式
实施方式1为式(I)的化合物：
Figure BDA0002899042150000361
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
环D为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自：CH2、O、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢；和
q为0、1或2，
限定条件：当环D为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
实施方案2是式(II)化合物：
Figure BDA0002899042150000371
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为芳基或杂芳基；
环D为芳基或杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：O、CH、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟基烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6；
各R3独立地选自下组：氢、烷基和卤素；
R4为氢或烷基；
R5为氢；
各R6独立地选自下组：氢和烷基，其中，烷基为未取代的或被一个或多个独立地选自下组的基团取代：氨基、羟基、卤素和烷氧基；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1或2；
限定条件：当环D为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
实施方式3为实施方式1或实施方式2的化合物，其中，环C为苯基。
实施方式4为实施方式1或实施方式2的化合物，其中，环C为吡啶基。
实施方式5为实施方式2至4中任一项的化合物，其中，R3选自下组：氢、甲基、氟和氯。
实施方式6为实施方式1至5中任一项的化合物，其中，环D为吡啶基。
实施方式7为实施方式1至5中任一项的化合物，其中环D为苯基。
实施方式8为实施方式2至7中任一项的化合物，其中，R2选自下组：甲基、-CH2OH、羟基、-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)和C1-4烷氧基。
实施方式9是实施方式8的化合物，其中，R2选自下组：-CH2OH、羟基、-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)和C2-4烷氧基。
实施方式10为实施方式2至7中任一项的化合物，其中，R2选自下组：烷基、酰胺基、羟基、烷氧基和羟烷基。
实施方式11为实施方式10的化合物，其中，n为1；R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
实施方式12为实施方式1至5中任一项的化合物，其中，环D为：
Figure BDA0002899042150000381
实施方式13为实施方式1至12中任一项的化合物，其中，R4为氢。
实施方式14为实施方式1至12中任一项的化合物，其中，R4为烷基。
实施方式15为实施方式14的化合物，其中，R4为甲基。
实施方式16为实施方式1至15中任一项的化合物，其中，R1为氢。
实施方式17为实施方式1至15中任一项的化合物，其中，R1为烷基。
实施方式18为实施方式17的化合物，其中，R1为C1-4烷基。
实施方式19为实施方式18的化合物，其中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。
实施方式20为实施方式1至19中任一项的化合物，其中，X为S。
实施方式21为实施方式1至20中任一项的化合物，其中，Z为CH2。
实施方式22为实施方式1至19中任一项的化合物，其中，X为S，Y为O，且Z为CH2。
实施方式23为实施方式2的化合物，为式(III)的化合物：
Figure BDA0002899042150000382
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或C1-4烷基；
X为S；
Y为O、CH2、NH或N(CH3)；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基和羟烷基；
各R3为氢、烷基或卤素；
环D为苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物；
R4和R5各自为氢；
R7为氢或甲基；和
n为1或2。
实施方式24为式(IV)的化合物：
Figure BDA0002899042150000391
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、羟基、烷氧基和羟烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢；和
R7为甲基或氢。
实施方式25为实施方式24的化合物，其中，R4为氢。
实施方式26为实施方式24或25的化合物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
实施方式27为实施方式24至26中任一项的化合物，其中，R1为C1-4烷基。
实施方式28为式(V)的化合物：
Figure BDA0002899042150000392
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、烷氧基、羟基和
羟烷基；
R4为氢或烷基；
R5为氢；和
R7为甲基或氢。
实施方式29为实施方式28的化合物，其中，R4为氢。
实施方式30为实施方式28或实施方式29的化合物，其中，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
实施方式31为实施方式28-30中任一项的化合物，其中，R1为C1-4烷基。
实施方式32是实施方式1至31中任一项的化合物，其不是：
Figure BDA0002899042150000401
Figure BDA0002899042150000411
实施方式33为选自下组化合物：表1中的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物。
实施方式34为药物组合物，其包含实施方式1-33中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
实施方式35为在有需要受试者中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，所述方法包括向受试者施用实施方式34的药物组合物。
实施方式36是在有需要的受试者中治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用实施方式34的药物组合物。
实施方式37是实施方式36的方法，其中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
实施方式38为实施方式1-33中任一项的化合物或实施方式34的药物组合物，用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)。
实施方式39为实施方式1-33中任一项的化合物或实施方式34的药物组合物，用于治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病。
实施方式40是用于实施方式39的化合物或组合物，其中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
实施方式41为实施方式1-33中任一项的化合物或实施方式34的药物组合物在制备用于抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的药物中的用途。
实施方式42是实施方式1-33中任一项的化合物或实施方式34的药物组合物在制备用于治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)介导的疾病的药物中的用途。
实施方式43为实施方式42的用途，其中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
实施方式44为实施方式33的药物组合物的制备方法，其包括将化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体组合。
实施例
本申请的以下实施例将进一步说明本申请的性质。应当理解，以下实施例不限制本申请，并且本申请的范围由所附权利要求书确定。
合成方法
除非另有说明，否则化学试剂和合成条件的缩写具有本领域已知的一般含义，如下所示：
“LDA”是指二异丙基氨基锂；
“EA”是指乙酸乙酯；
“PE”是指石油醚；
“r.t.”和“rt”是指室温；
“THF”是指四氢呋喃；
“DEAD”是指偶氮二羧酸二乙酯；
“TBAB”是指四丁基溴化铵
“DCM”是指二氯甲烷；
“HOBT”是指羟基苯并三唑；
“LAH”是指氢化铝锂；
“TLC”是指薄层色谱法；
“制备型TLC(prep-TLC)”是指制备型薄层色谱法；
“TMS-I”是指三甲基碘硅烷；
“Hex”是指己烷；
“DMF”是指二甲基甲酰胺；
“h”是指小时；
“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；
“Prep-HPLC”是指制备型高效液相色谱法；
“DHP”是指二氢吡喃；
“DPPF”是指1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁；和
“DIEA”是指二异丙基乙胺。
通用方案1：化合物FC-1的制备
Figure BDA0002899042150000431
化合物FI-2制备的通用步骤
Figure BDA0002899042150000441
在-78℃下，向二异丙基氨基锂(LDA)(68mL，68.04mmol，1.0eq)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液中加入化合物FI-1(10g，68.04mmol，1.0eq)的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后加入化合物1a，并将混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应用NH4Cl的饱和水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(EA)萃取三次(50mL×3)。有机层用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE：EA，10∶1)纯化，得到化合物FI-2(6.3g，53％)。
化合物FI-3制备的通用步骤
Figure BDA0002899042150000442
在0℃向化合物FI-2(5g，28.57mmol，1.0eq)、化合物2a(5.4g，42.86mmol，1.5eq)于THF(100mL)中的混合物中，加入NaH(1.37g，57.15mmol，2.0eq)，将混合物在室温(rt)，氮气气氛下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至溶剂量的一半，然后加入2.0N HCl以调节pH＝6，并过滤，得到化合物FI-3(2.5g，40％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物FC-1的制备：
Figure BDA0002899042150000443
在0℃下，向化合物FI-3(250mg，1.14mmol，1.0eq)在THF(10mL)中的溶液中加入化合物3-1(700mg，5.68mmol，5.0eq)、PPh3(600mg，2.28mmol，2.0eq)和DEAD(396mg，2.28mmol，2.0eq)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用H2O(10mL)淬灭，并用EA(10mL*2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，得到化合物FI-4(50mg，14％)。
向化合物FI-4(80mg，0.24mmol，1.0eq)于MeOH(10mL)中的混合物中加入KCN(32mg，0.24mmol，2.0eq)和(NH4)2CO3(92mg，0.48mmol，4.0eq)。在氮气氛中，40℃下，将混合物搅拌过夜。然后将混合物用H2O(10mL)淬灭，用EA(10mL*2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物FC-1(5.6mg，12％)。
化合物FC-2、FC-3和FC-4的制备：
使用与FC-1相同的步骤合成化合物FC-2、FC-3和FC-4，不同的是，原料3-a相应替换为化合物3-2、3-3和3-4：
Figure BDA0002899042150000451
化合物FC-5、FC-6和FC-7的制备：
使用与FC-1相同的步骤合成化合物FC-5、FC-6和FC-7，不同的是，原料3-a相应替换为中间体3-5、3-6和3-7：
Figure BDA0002899042150000452
中间体3-5的制备：
Figure BDA0002899042150000453
向化合物3-3(1g，8.13mmol，1.0eq)于DCM(10mL)中的混合物中加入m-CPBA(2.1g，12.195mmol，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物3-5(0.7g，62％)。
中间体3-6和3-7的制备：
使用与合成中间体3-5相同的步骤合成中间体3-6和3-7，除了将起始原料相应地替换为起始原料3-2和3-4。
通用方案2：化合物FC-II的制备
Figure BDA0002899042150000454
通用方案3：中间体4a-1的制备
Figure BDA0002899042150000461
中间体FI-5的合成：
在氮气气氛中，于80℃下，将化合物2a(68g，538.9mmol，1.0eq)于DMSO(500mL)中的混合物搅拌过夜。然后将混合物用H2O(1000mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物FI-5(67g，99％)。
中间体FI-6的合成：
在氮气气氛中，于60℃下，将化合物FI-5(5g，19.97mmol，1.0eq)、化合物3b(7.39g，39.95mmol，2eq)和K2CO3(11.04g，79.89mmol，4.0eq)于丙酮(100mL)中的混合物搅拌4h。然后将混合物用H2O(1000mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(PE/EA,10:1)纯化，得到化合物FI-6(8.7g，97％)。
化合物4a-1的合成：
向化合物FI-6(10.7g，23.33mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的混合物中加入PPh3(6.11g，23.33mmol，1eq)、TBAB(15.04g，46.66mmol，2eq)和5％HCl(5mL)。在氮气气氛中，于rt下，将混合物搅拌12h。然后将混合物浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(PE/EA,2:1)纯化，得到化合物4a-1(6.6g，56％)。
化合物FC-8的制备：
Figure BDA0002899042150000462
在氮气气氛下，于0℃下，向AlCl3(1.34g，10.2mmol，3.0eq)的DCM(15mL)溶液中缓慢加入AcCl(0.8g，10.2mmol，3.0eq)的DCM(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。然后缓慢加入化合物FI-1(0.5g，3.4mmol，1.0eq)于DCM(5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20min。然后将混合物温热至室温并搅拌10min。将混合物用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物FI-2a-1(0.6g，93％)。
在0℃下，向化合物FI-2a-1(0.2g，1.23mmol，1.0eq)和化合物4a-1(0.43g，1.85mmol，1.5eq)于THF(10mL)中的混合物中加入NaH(60mg,2.47mmol,2.0eq)。使混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌16h。然后将混合物浓缩至一半溶剂，并加入2N HCl以调节pH＝6，过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，得到化合物FI-7(0.3g，83％)。
向化合物FI-7(0.3g，0.888mmol，1.0eq)于MeOH(5mL)中的混合物中加入KCN(115mg，1.775mmol，2.0eq)和(NH4)2CO3(341mg，3.550mmol，4.0eq)。将混合物在室温搅拌12h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(prep-TLC)纯化，得到无色油状化合物FC-8(65mg，18％)。
制备中间体FI-2a的替代方法：
Figure BDA0002899042150000471
中间体FI-2a-2的制备：
Figure BDA0002899042150000472
向化合物FI-2(5g，30.9mmol，1.0eq)和异戊烯(9mL，77.2mmol，2.5eq)于叔丁醇(50mL)中的溶液中，缓慢加入NaClO2(8.1g，89.6mmol，3.0eq)和NaH2PO4·2H2O(10.3g，67.9mmol，2.2eq)的H2O(70mL)溶液。将混合物在室温搅拌16h。将混合物减压浓缩并用H2O稀释。然后将1M HCl加入至混合物中以调节pH＝1，并过滤，得到化合物FI-2.1(6.2g，100％)。
向化合物FI-2.1(5g，26.46mmol，1.0eq)和TEA(8g，79.37mmol，3.0eq)的混合物中加入N,O-二甲基羟胺(5.16g，52.91mmol，2.0eq)、HOBT(3.93g，29.1mmol，1.1eq)和EDCI(6.06g，31.75mmol，1.2eq)。将混合物搅拌5h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物FI-2.2(4.3g，67％)。
在氮气气氛中，于0℃下，向化合物FI-2.2(1g，4.29mmol，1.0eq)于无水THF(10mL)中的混合物中，滴加EtMgBr(1.0mol/L在THF中，8.6mL，8.58mmol，2.0eq)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物FI-2a-2(0.6g，69％)。
中间体FI-2a-3、FI-2a-4和FI-2a-5的制备：
Figure BDA0002899042150000481
FI-2a-3、FI-2a-4和FI-2a-5的制备过程与FI-2a-2的合成相似，不同之处在于相应地用i-BuMgBr、PrMgBr和i-PrMgBr代替EtMgBr。
化合物FC-9、FC-10、FC-11和FC-12的制备：
Figure BDA0002899042150000482
在0℃下，向化合物FI-2a-2(200mg，0.99mmol，1.0eq)和化合物4a-1(343mg，1.49mmol，1.5eq)于THF(10mL)中的混合物中加入NaH(79mg，1.98mmol，2.0eq)。使混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌16h。然后将混合物浓缩至一半溶剂，然后加入2N HCl以调节pH＝6，过滤并将滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物FI-7a(180mg，52％)。
向化合物FI-7a(180mg，0.511mmol，1.0eq)于MeOH(5mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(196mg，2.05mmol，4.0eq)和KCN(66mg，1.02mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节
Figure BDA0002899042150000483
并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＝6至7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(prep-TLC)纯化，得到无色油状FC-9(48mg，22％)。
FC-10、FC-11和FC-12的制备过程与FC-9的合成相似，不同之处在于将FI-2a-2相应替换为FI-2a-3、FI-2a-4和FI-2a-5。
制备化合物FC-13、FC-14、FC-15和FC16的通用方案：
Figure BDA0002899042150000491
向化合物3-8(750mg，3.876mmol，1.0eq)于DMF(15mL)中的混合物中依次加入化合物FI-3(895mg，3.876mmol，1.0eq)和K2CO3(2.14g，15.5mmol，4.0eq)。将混合物在氮气气氛下，于室温搅拌16h。然后加入3M HCl调节pH＝6至7。混合物用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA,1:1)纯化，得到化合物FI-8(610mg，36％)。
向化合物FI-8(500mg，1.419mmol，1.0eq)于MeOH(6mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(545mg，5.676mmol，4.0eq)和KCN(185mg，2.838mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。然后，向反应中加入3M HCl以调节pH＝1至2，并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＝6至7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(prep-TLC)纯化，得到白色固体状FC-13(350mg，58％)。
通过与FC-13相同的步骤合成化合物FC-14、FC15和FC-16，不同的是，中间体3-8相应替换为中间体3-9、3-10或3-11。
中间体3-8、3-9、3-10和3-11的制备：
Figure BDA0002899042150000492
中间体3-10的制备
首先，将H2SO4(2.5mL)加入2-氟异烟酸(5g，35.5mmol，1.0eq)于2-甲基-1-丙醇(75mL)中的混合物中。将混合物在115℃下搅拌16h。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入饱和NaHCO3溶液以调节pH＝8，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物3I-1(5g，56％)。
在氮气气氛下，于0℃下，向化合物3I-1(7g，25.8mmol，1.0eq)在干燥THF(100mL)中的混合物中快速加入LAH(1.96g,51.6mmol,2eq)。将混合物在0℃下搅拌1h。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。用Na2SO4·10H2O(7g，21.7mmol，0.8eq)淬灭反应，并将混合物搅拌0.5h。然后将混合物过滤，并将有机层真空浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(PE/EA,3:1)纯化，得到化合物3I-2(3g，60％)。
在氮气气氛下，于0℃下，向化合物3I-2(4g，18.5mmol，1.0eq)于DCM(100mL)中的混合物中，逐滴添加SOCl2(2.7mL，37.1mmol，2.0eq)。将混合物在0℃下搅拌1h。减压浓缩反应混合物，得到化合物3-10(4.2g，95％)。
通过与中间体3-10相同的步骤合成中间体3-8、3-9和3-11，除了将2-甲基-1-丙醇替换为甲醇(在中间体3-8的合成中)、乙醇(在中间体3-9的合成中)和异丙醇(在中间体3-11的合成中)。
化合物FC-17和FC-18的制备:
Figure BDA0002899042150000501
在0℃下，向化合物SM-17(1.7g，0.01mol，1.0eq)于DCM中的混合物中逐滴加入(COCl)2(2.5g，0.02mol，2.0eq)。将混合物搅拌1h，同时溶液变得澄清。然后将混合物减压浓缩。在-10℃下，向残余物的DCM混合物中加入NH3的THF溶液。将混合物搅拌0.5h，然后减压浓缩，得到化合物FI-17a(1.3g，77％)。
向化合物FI-17a(1.36g，5.92mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的混合物中依次加入化合物2a(1g，5.92mmol，1.0eq)和K2CO3(2.45g，17.76mmol，3.0eq)。将混合物在氮气气氛下，于室温搅拌16h。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然后将混合物用H2O(100mL)稀释，并用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用NH4Cl的饱和水溶液(3×100mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA，1：1)纯化，得到化合物FI-17b(850mg，30％)。
向化合物FI-17b(850mg，2.41mmol，1.0eq)于MeOH(10mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(934mg，9.64mmol，4.0eq)和KCN(313mg，4.82mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。然后，将3M HCl加入到反应中以调节pH＝1至2，并在室温下搅拌1h，然后加入NaHCO3饱和水溶液以调节pH＝6至7，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过制备型TLC(prep-TLC)纯化，得到白色固体状化合物FC-17(500mg，49％)。通过与制备FC-17相同的步骤合成化合物FC-18，不同之处在于用SM-18代替SM-17作为起始原料。
化合物FC-19:的制备
Figure BDA0002899042150000511
向化合物FC-13(500mg，1.21mmol，1.0eq)于CHCl3(30mL)溶液中加入TMS-I(1.7mL，12.1mmol，10.0eq)。将混合物在55℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物通过制备型TLC(prep-TLC)(EA:MeOH,10:1)纯化，得到白色固体状化合物FC-19(100mg，21％)。
中间体3-12、3-13和3-14的制备
Figure BDA0002899042150000512
在室温下，将3-(羟甲基)苯酚(0.5g，4.0mmol)、溴乙烷(0.86g，8mmol)和K2CO3(2.2g，16mmol)于ACN(20mL)中的溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EA，并用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱EA/Hex(EA/Hex＝1:4)纯化，得到油状中间体3-12a(0.48g，79％)。
向中间体3-12a(0.18g，1.1mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入PBr3(0.15mL，1.5mmol，33％的乙酸溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入DCM和水，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱EA/Hex(EA/Hex＝1:4)纯化，得到白色固体状中间体3-12(0.16g，63％)。通过与制备中间体3-12相同的步骤合成中间体3-13和3-14，不同之处在于将溴乙烷替换为2-溴丙烷或1-溴丙烷作为起始原料。
中间体3-15、3-16和3-17的制备：
Figure BDA0002899042150000521
向1,4-苯二甲醇(0.14g，1mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加HBr(33％的乙酸溶液，0.18mL，1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC确定起始原料(SM)的斑点消失。向反应混合物中加入EA和水，并用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱EA/Hex(EA/Hex＝1:10至1:4)纯化，得到白色固体状中间体3-15(0.4g，52％)。中间体3-16和3-17通过相同的步骤合成，不同之处在于用中间体3-16a或3-17a代替中间体3-15a作为起始原料。
制备化合物FC-20至FC-25的通用方案：
Figure BDA0002899042150000522
将1-溴甲基-3-乙氧基-苯3-12(0.42g，1.96.mmol)、FI-3(0.43g，1.96.mmol)和K2CO3(0.83g)于ACN的溶液，于室温搅拌过夜。通过TLC(EA/Hex＝1/3)检查反应，并确定了苄基溴斑点消失。向反应混合物中加入EA和水，并用EA萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，并经硅胶柱纯化，得到中间体FI-20(0.52g，60％)。使用相同的步骤合成中间体FI-21、FI-22、FI-23，FI-24和FI-25，不同之处在于将起始原料3-12相应替换为起始原料3-13、3-14、3-15、3-16或3-17。
向FI-20(0.52g，1.41mmol)于EtOH/H2O(10mL/5mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(2.01g，21.0mmol)和KCN(0.16g，2.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分溶剂。向混合物中加入水，然后用EA萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥并蒸发。残留物通过快速色谱EA/己烷(EA/己烷＝1：1)纯化，得到浅黄色固体FC-20(0.22g，38％)。化合物FC-21、FC-22、FC-23、FC-24和FC-25通过相同的步骤合成，不同之处在于将中间体FI-20相应替换为中间体FI-21、FI-22、FI-23、FI-24或FI-25。
化合物FC-26的制备：
Figure BDA0002899042150000531
在冰浴中，向3-羟基苄醇(1.5g，12.1mmol)的DCM(45mL)溶液中滴加PBr3(1.5mL，15.8mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。通过TLC(EA/Hex＝1/10)监测反应至完成。然后向反应混合物中加入DCM和水，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用硅胶和MgSO4过滤，并在高度真空下蒸发。白色固体中间体3-18无需进一步纯化即可用于下一步骤(1.27g，57％)。
在室温下，向中间体3-18(1.27g，6.79mmol)和咪唑(0.92g，13.58mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加TBSC1的DCM溶液(1.53g，10.2mmol，5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入DCM和水，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，用硅胶过滤，并在高度真空下蒸发。油状化合物3-18a无需进一步纯化即可用于下一步骤(1.7g，84％)。
将化合物3-18a(1.7.g，5.8.mmol)、化合物FI-3(1.28mg，5.8mmol)和K2CO3(3.5.g，22.mmol)的ACN(10mL)溶液在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EA，并用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1∶4)纯化，得到化合物FI-026a(1.2g，47％)。
在室温下，向化合物FI-026a(1.03g)的DCM(25mL)溶液中滴加TFA(1mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后除去溶剂和TFA。向棕色油中加入NaHCO3和MeOH。然后再次除去溶剂。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1∶4)纯化，得到白色固体FI-026b(0.14g)。
向化合物FI-026b(0.2g，0.61mmol)的EtOH/H2O(5mL/2.5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(0.35g，3.66mmol)和KCN(47mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分溶剂。向混合物中加入水和EA，然后用EA萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用DCM/MeOH(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得到白色固体化合物FC-26(0.11g，45％)。
化合物FC-27的制备：
Figure BDA0002899042150000541
在0℃下，将炔丙醇(0.6ml，103.82mmol)、DHP(1.2ml，13.5mmol)和PPTS(21mg，0.1mmol，1mol％)的混合物搅拌1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(Hex：Et2O，30：1)直接纯化，得到FI-1b.1(11g，78％)。
-78℃下，向搅拌的THP保护的炔丙醇FI-1b.1(0.52g，3mmol)的THF(15mL)溶液中，加入正丁基锂溶液(1.5mL，3.6mmol，2.5M于己烷中)。将反应搅拌30min，然后加入乙醛(0.18mL，3.3mmol)。将混合物搅拌2h，然后在0℃下搅拌30min。用乙醚/NH4Cl(饱和)萃取反应混合物，并浓缩，得到油状FI-1b.2(0.12g，22％)。
在0℃下，向搅拌的FI-1b.2(0.12g，0.65mmol)的DCM(5mL)溶液中加入MnO2(67mg，0.78mmol)过夜。反应的TLC评估表明仍有起始原料。然后，加入另外的MnO2(0.15g)，并将溶液再搅拌16小时。将反应混合物用MgSO4和硅胶过滤。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1:4)纯化，得到油状FI-1b.3(0.1g，90％)。
向搅拌的FI-1b.3(1.8g，10mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入PPTS(0.5g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O和EA稀释。用EA萃取水相，将合并的有机部分用盐水洗涤，并除去溶剂。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝3:1)纯化，得到黄色液体FI-1b.4(1g，～100％)。
在室温下，向搅拌的FI-1b.4(0.1g，1mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入HBr(1mL,2MHBr(水溶液))。将混合物用甲苯和水稀释。用甲苯萃取水相。合并的有机部分用盐水洗涤。检查了甲苯溶液的粗NMR，表明存在所需的产物FI-1b(0.15g)。FI-1b的甲苯溶液无需进一步纯化即可用于下一步。
在室温下，将POCl3(0.1mL，1.1mmol)滴加到DMF(1mL)中。在搅拌下，将FI-1b(0.15g)的甲苯(5mL)溶液加入至DMF/POCl3溶液。2小时后，将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)中和并搅拌30min。将水相用EA萃取，将有机相液体合并，用盐水洗涤，经MgSO44干燥并除去溶剂。检查了粗NMR，表明存在所需的产物FI-2b(0.18g)。FI-2b无需进一步纯化即可用于下一步。向FI-2b(0.18g)的THF(5mL)溶液中加入NaOH(60mg)和4-巯基苯酚(0.13g，1mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用EA和水萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并除去溶剂。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1/4)纯化，得到作为用于合成FC-27和FC-28的中间体的所需产物FI-3b(0.14g，60％)。
将FI-3b(0.3g，1.28mmol)、3-甲基苄基溴(0.3mg，1.92mmol)和K2CO3(0.71g，5.12mmol)的ACN(6mL)溶液室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EA，并用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1:4)纯化，得到黄色油状FI-027(0.34g，79％)。
向FI-027(0.34g，1.0mmol)的EtOH/H2O(5mL/2.5mL)溶液中添加加入(NH4)2CO3(0.58g，6mmol)和KCN(78mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分溶剂。向混合物中加入水和EA，然后用EA萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用DCM/MeOH(DCM/MeOH＝50:1-30:1)纯化，得到黄色固体状的FC-27(105mg，25％)。
化合物FC-28的制备：
Figure BDA0002899042150000551
将FI-3b(0.3g，1.28mmol)、3-15(0.3mg，1.92mmol)、K2CO3(0.71g，5.12mmol)的ACN(6mL)溶液在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和EA，并用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用EA/Hex(EA/Hex＝1:4)纯化，得到黄色油状FI-028(0.34g，79％)。
向FI-028(0.34g，1.0mmol)的EtOH/H2O(5mL/2.5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(0.58g，6mmol)和KCN(78mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分溶剂。向混合物中加入水和EA，然后用EA萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥并在高度真空下蒸发。残余物通过快速色谱用DCM/MeOH(DCM/MeOH＝50:1-30:1)纯化，得到黄色固体FC-28(105mg，25％)。
化合物FC-29的制备：
Figure BDA0002899042150000561
0℃下，向化合物4-吡啶甲醇(5g，45.82mmol，1.0eq)和咪唑(7.97g，137.45mmol，3.0eq)的DCM(100mL)中的溶液中加入TBSCl(13.8g，91.64mmol，2.0eq)。将混合物在室温搅拌2h。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物FI-29a(7.2g，70％)。
在室温下，向化合物FI-29a(10g，44.76mmol，1.0eq)的DCM(150mL)溶液中加入m-CPBA(11.58g，67.14mmol，1.5eq)。将混合物在室温搅拌16h。反应混合物的TLC分析显示完全转化为所需产物。然后将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物FI-29b(8.1g，75％)。
向化合物FI-29b(10.3g，43.4mmol，1.0eq)于TEA(40mL)中的混合物中加入三甲基氰硅烷(13g，130.4mmol，3eq)。在氮气气氛中，将混合物在90℃下加热3小时。然后将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-29c(5.1g，47％)。
向FI-29c(5.1g，20.53mmol，1.0eq)的乙醇/H2O(100/17mL)溶液中加入NaOH(6.9g，172.5mmol，8.4eq)。将混合物在90℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，并用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将水层酸化至pH＝4～5，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-29d(3.2g，99％)。
向FI-29d(2.2g，14.36mmol，1.0eq)的DMF(100mL)溶液中依次加入NH4Cl(1.54g，28.73mmol，2.0eq)、HATU(5.46g，14.36mmol，1.0eq)和DIEA(5.57g，43.08mmol，3.0eq)。将混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水、水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-29e(0.6g，27％)。
在氮气气氛下，于0℃下向FI-29e(0.53g，3.48mmol，1.0eq)的DCM(50mL)混合物中逐滴加入SOCl2(0.83g，6.96mmol，2.0eq)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到FI-29f(0.47g，79％)。
向FI-29f(470mg，2.75mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入FI-3(607mg，2.75mmol，1.0eq)和K2CO3(759mg，5.5mmol，2eq)。将混合物在室温搅拌4h。然后将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-29g(210mg，22％)。
向FI-29g(250mg，0.71mmol，1.0eq)的MeOH(7mL)溶液中加入(NH4)2CO3(270mg，2.82mmol，4.0eq)和KCN(91mg，1.41mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节pH＝1～2，并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3的水溶液以调节pH＝7～8，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体状的FC-29(75mg，25％)。
化合物FC-30的制备：
Figure BDA0002899042150000581
在氮气氛中，于-78℃下，向化合物FI-3(13.9g，63.11mmol，1.0eq)的DCM(500mL)溶液中加入TEA(20.63g，189.34mmol，3eq)、(CF3SO2)2O(19.59g，69.42mmol，1.1eq)。将混合物在氮气氛下于-78℃搅拌2h。然后将混合物温热至0℃，并用饱和Na2CO3(200mL)溶液淬灭。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物FI-30a(9.7g，44％)。
在氮气氛下，向FI-30a(2.5g，7.12mmol，1.0eq)的二氧六环/H2O(5/1，60mL)溶液中依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.2g，7.83mmol，1.1eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.52g，0.71mmol，0.1eq)和CsF(2.8g，15.45mmol，2eq)。将混合物在85℃下搅拌16h。然后将反应冷却至室温，并用H2O(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-30b(1.3g，79％)。
向FI-30b(1.3g，5.65mmol，1.0eq)的DCM(50mL)溶液中加入2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.74g，6.21mmol，1.1eq)和哈维达-格拉布(Hoveyda-Grubbs)II试剂(354g，0.57mmol，0.1eq)。将混合物在氮气氛下于50℃搅拌14h。然后将混合物用DCM(100mL)稀释并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-30c(0.3g，16％)。
向FI-30c的甲醇溶液中添加Pd/C。将混合物在氢气气氛(20psi)下，于室温搅拌16h。将混合物过滤并将滤液浓缩并纯化，得到FI-30d。
向FI-30d溶液中加入(NH4)2CO3和KCN。将混合物在45℃下搅拌约16h。然后，在室温下加入3M HCl调节pH＝1-2经1h，然后加入NaHCO3饱和水溶液调节pH＝7-8。萃取混合物，残余物通过硅胶色谱纯化，得到FC-30。
化合物FC-31的制备：
Figure BDA0002899042150000591
将起始原料2-甲基异烟酸甲酯(20g，132.31mmol，1.0eq)溶解在NH3/MeOH(100mL，500mmol，3.78eq，5M)中，并在室温下在氮气氛下搅拌6h。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-31a(10.2g，56％)。
在氮气气氛中，于0℃下向FI-31a(7.65g，56.18mmol，1.0eq)的THF(250mL)混合物中加入LiAlH4(6.4g，168.56mmol，3eq)。将混合物在70℃下搅拌6h。然后将混合物冷却至0℃，并用饱和Na2SO4溶液(100mL)淬灭。过滤混合物，滤液用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-31b(0.9g，13％)。
在氮气气氛中，向FI-30a(400mg，1.13mmol，1.0eq)和FI-31b(183mg，1.13mmol，1.0eq)的二氧六环(20mL)溶液中依次加入xantphose(65mg,0.11mmol,0.1eq)、Pd2(dba)3(103mg,0.11mmol,0.1eq)和Cs2CO3(1.1g，3.4mmol，3eq)。将混合物在氮气氛下，于110℃搅拌16h。然后将混合物用H2O(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mLX3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-31c(80mg，22％)。
向FI-31c(180mg，0.55mmol，1.0eq)的MeOH(5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(213mg，2.22mmol，4.0eq)和KCN(72mg，1.11mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节
Figure BDA0002899042150000595
并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3的水溶液以调节
Figure BDA0002899042150000596
并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到黄色固体状的FC-31(33mg，15％)。
化合物FC-32的制备：
Figure BDA0002899042150000592
在0℃下，向FI-2a2(600mg，2.97mmol，1.0eq)和4-巯基苯酚(450mg，2.97mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的混合物中加入NaH(143mg，3.56mmol，1.2eq)。使混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌16h。然后将混合物浓缩至溶剂量的一半，然后加入2N HCl以调节pH＝6，过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物FI-32a(750mg，99％)。
向FI-32a(680mg，2.62mmol，1.0eq)和4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(557mg，3.94mmol，1.5eq)于DMF(20mL)中的混合物中加入K2CO3(1.08g，7.87mmol，3eq)。将混合物在氮气氛下，于70℃搅拌4h。然后将混合物用H2O(60mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mLX3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-32b(740mg，80％)。
向FI-32b(800mg，2.26mmol，1.0eq)的MeOH(20mL)溶液中加入(NH4)2CO3(870mg，9.06mmol，4.0eq)和KCN(294mg，4.5mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节pH＝1～2，并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3水溶液以调节pH＝7～8，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到白色固体状的FC-32(720mg，75％)。
化合物FC-33的制备：
Figure BDA0002899042150000601
向FI-30a(7.0g，19.87mmol，1.0eq)的甲苯(100mL)溶液中依次加入乙烷-1,2-二醇(24.6g，397.3mmol，20eq)和TsOH(0.16g,0.99mmol,0.05eq)。将混合物在氮气氛下加热回流12h。然后将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到FI-33a(3.78g，48％)。
在氮气气氛中，向FI-33a(3.78g，9.53mmol，1.0eq)和FI-31b(1.16g，9.53mmol，1.0eq)的二氧六环(100mL)溶液中依次加入xantphose(561mg,0.95mmol,0.1eq)、Pd2(dba)3(889mg,0.95mmol,0.1eq)和Cs2CO3(9.31g，28.59mmol，3eq)。将混合物在氮气氛下，于110℃搅拌16h。然后将混合物用H2O(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-33b(800mg，22％)。
向FI-33b(800mg，2.17mmol，1.0eq)的甲酸(10mL，40％)溶液中加入甲醛(13mg，4.34mmol，2.0eq)。将混合物在氮气氛下，于100℃搅拌16h。然后将混合物减压浓缩，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-33c(180mg，24％)。
向FI-31c(300mg，0.89mmol，1.0eq)的MeOH(5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(340mg，3.54mmol，4.0eq)和KCN(115mg，1.77mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节
Figure BDA0002899042150000614
并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3的水溶液以调节
Figure BDA0002899042150000615
并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到黄色固体FC-33(38mg，10％)。
化合物FC-34的制备：
Figure BDA0002899042150000611
在0℃下，向3-溴呋喃-2-甲醛(5.0g，28.57mmol，1.0eq)和4-巯基苯甲酸甲酯(4.8g，28.57mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的混合物中加入NaH(1.14g，28.57mmol，1.0eq，60％w/w)。使混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌4h。然后将混合物用冰水(100mL)淬灭，并加入2N HCl以调节pH＝7，并用EA(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-34a(2.7g，36％)。
向FI-34a(4.8g，18.3mmol，1.0eq)的甲苯(100mL)溶液中依次加入乙烷-1,2-二醇(22.7g，36.6mmol，20eq)和TsOH(0.16g,0.9mmol,0.05eq)。将混合物在氮气氛下加热回流12h。然后将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到FI-34b(2.4g，36％)。
在氮气氛中，于0℃下，向FI-34b(2.4g，7.83mmol，1.0eq)的THF(80mL)溶液中加入LiAlH4(0.89g，23.5mmol，3eq)。将混合物在室温搅拌2h。然后将混合物冷却至0℃，并用1NHCl(30mL)淬灭。将混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-34c(2.0g，22％)。
在氮气气氛中，于0℃下向FI-34c(1.0g，3.59mmol，1.0eq)的DCM(20mL)溶液中加入SOCl2(0.85g，7.18mmol，2eq)。将混合物在室温搅拌2h。然后将混合物减压浓缩，得到FI-34d(1.01g，99％)，将其直接用于下一步。
向FI-34d(0.7g，2.36mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入4-氨基-2-甲基吡啶(0.26g，2.36mmol，1.0eq)和K2CO3(0.65g，4.7mmol，2eq)。将混合物在45℃下搅拌12h。然后将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到FI-34e(0.5g，57％)。
将FI-34e(0.8g，2.17mmol，1.0eq)于HCl/THF(3.0M，3mL/3mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入饱和NaHCO3溶液以调节pH＝8，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到FI-34f(0.5g，70％)。
向FI-34f(0.5g，1.54mmol，1.0eq)的MeOH(5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(0.59g，6.16mmol，4.0eq)和KCN(0.2g，3.08mmol，2.0eq)。将混合物在45℃下搅拌16h。向反应物中加入3M HCl以调节
Figure BDA0002899042150000624
并在室温下搅拌1h，然后加入饱和NaHCO3的水溶液以调节
Figure BDA0002899042150000625
并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到黄色固体FC-34(41mg，6％)。
生物测试
实施例1：MMP抑制分析
化合物对通过重组人MMP-12催化结构域(Enzo，BML-SE138)裂解荧光MMP底物(Enzo，BML-P128)的速率的抑制作用通过本领域已知的方法进行。简而言之，将所有试剂依次通过移液添加到96孔黑色不透明平板的每个孔中，最终反应包含4nM重组人MMP-12催化域，4μM荧光MMP底物和各种浓度(0.15nM至10,000nM)的测试化合物在HEPES缓冲液(pH7.5)中的稀释液，HEPES缓冲液含有10mM CaCl2、0.01％
Figure BDA0002899042150000621
35(聚氧乙烯(23)月桂基醚)和0.1mg/ml BSA。
酶和化合物在振荡器上预温育，在孔中混合。混合一个小时后，将荧光底物添加到每个孔中。板上没有酶的反应用作空白对照。然后将板送入板读取器中，以在37℃下每10分钟在340nm/440nm的激发/发射波长下测量荧光强度至少1小时。通过使用在30分钟的时间点获得的读数来确定MMP-12抑制中每个化合物的IC50。表1列出了每个测试化合物的结果。
实施例2：选择性测定
通过使用其他重组人MMP(包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13和MMP-14)进行MMP选择性测定。化合物对其他重组人MMP的IC50采用如上文实施例1中所述测定，并如表2所示。
表2：根据本申请的实施例的化合物的MMP-12的选择概况
Figure BDA0002899042150000631
A＝小于10nM,B＝10nM至100nM，C＝100nM至1000nM，D＝1000nM至10000nM，E＝大于100001nM
上面表2中的结果表明，与包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13和MMP-14的其他MMP相比，根据本申请的实施方式的化合物对MMP-12具有高选择性。
实施例3：MMP-12抑制剂在博来霉素诱导的SD大鼠单侧肺纤维化模型中对特发性肺纤维化(IPF)的疗效研究
这项研究的目的是评估FC-4对博来霉素(BLM)诱导的斯普拉格-杜勒(SD)大鼠单侧肺纤维化模型的治疗作用。将雄性SD大鼠(n＝50)随机分为以下几组：假手术(Sham)组(n＝10)、模型组(n＝10)，以10mg/kg/天的剂量给药FC-4的组(n＝10)，以30mg/kg/天的剂量给药FC-4的组(n＝10)，并以100mg/kg/天的剂量给药FC-4的组(n＝10)。从建模的第8天开始，口服所有受试药物14天。假手术组和模型组每天一次盐溶液，药物治疗组每天两次FC-4。麻醉大鼠并暴露气管。在假手术组中，通过直接气管内注射来注射盐水，其他组的动物接受了注射剂量为3mg/kg，体积为1.0ml/kg的BLM。在预建模时以及建模的第3、7、11、14、18和21天时，使用EMMS全身体积描记系统对对所有动物进行无创肺功能测试。在最后一次给药后的第二天，所有动物的左肺用10％福尔马林灌注，并进行病理分析。
建模后，所有动物在潮气量(TV)、呼吸速率、每分钟吸气量(MV)和Penh指数中表现出的肺功能变化最小。在每个测试时间点，FC-4处理均未显著影响肺功能，并且与媒介动物相比，无显著性差异。组织学检查显示，模型组的肺纤维化显示出支气管和肺泡管上皮细胞增生，支气管腔内粘液量不同，以及炎性细胞浸润，特别是在外膜区域。由于肺泡上皮细胞脱落和再生，肺泡壁炎性细胞浸润和纤维化，导致纤维化核内肺泡受损，并观察到肺泡腔炎性细胞浸润并伴有纤维化肿块。与模型组相比，以10mg/kg/天的剂量FC-4处理的动物表现出对肺纤维化明显的治疗作用。将FC-4的剂量增加到30mg/kg/天和100mg/kg/天也显示出明显的治疗作用，但是未观察到明显的剂量依赖性作用。纤维化Ashcraft评分数据显示，FC-4的纤维化得分明显降低。使用免疫组化(IHC)进行的生物标记分析表明，FC-4处理在纤维化核心的胶原蛋白I和胶原蛋白IV沉积具有相似的减少；在纤维化核心中MMP-12、TGF-β1和弹性蛋白的表达也明显减少。
综上所述，成功建立BLM诱导的单侧肺纤维化模型。从肺纤维化模型的第8天开始的2周口服给药FC-4，在10mg/kg/天、30mg/kg/天或100mg/kg/天剂量下，均提供了显著的治疗效果。将所有剂量组与模型组相比，用FC-4治疗对肺纤维化也显示出显著治疗效果。纤维化相关的生物标志物分析表明，FC-4治疗降低了纤维化核心中相关的生物标志物表达和胶原蛋白沉积，表明了FC-4对IPF的治疗机制。
详细的实验方法
动物：物种和质量等级：SD大鼠，SPF级。性别和数量：雄性，93。购买体重范围：260-280g。公司证书编号：SCXX(Jing)2012-001，北京维通利华实验动物技术有限公司(BeijingVital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd)。动物饲养：将大鼠在南京生物科学有限公司(Nanjing BioSciKin Co.Ltd.)的动物设施中，按照国际标准的温度、湿度和光线控制系统进行饲养。动物使用规程已由凯斯艾生物科技(KCI Biotech Inc.)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准。所有实验程序均按照凯斯艾生物科技的机构指南进行。
模型建立：严格按照SOP机构对实验动物的护理和使用的准则进行这项研究。以50mg/kg的剂量腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。然后将大鼠颈部皮肤消毒并分层。小心暴露气管。通过套管将博来霉素(BLM)以3mg/kg体重的剂量以1.0ml/kg的体积，直接注射到左主支气管中。将分层的气管和皮肤封闭后，将动物移至在37℃的电热垫上，等待麻醉后醒来，然后返回笼子，自由取水和饮食。
实验分组：将大鼠分为5组：假手术组(第1组，n＝10)、模型组(第2组，n＝10)、FC-4-低剂量(第3组，10mg/kg/天，n＝10)、FC-4-中剂量(第4组，30mg/kg/天，n＝10)、FC-4-高剂量(第5组，100mg/kg/天，n＝10)(表1)。给药：测试品FC-4被设计为通过胃灌注口服给药。从建模的第8天开始，FC-4每天给药两次，共14天(表3.1)。
终点：a)无创肺功能检查：在研究期间的多个时间点(包括IPF建模前、IPF第3天、给药前IPF第7天、IPF第11天、IPF第14天、IPF第18天和处死动物之前IPF第21天)，用EMMS全身体积描记(WBP)系统对所有动物进行非创肺功能检查，重点关注以下参数：潮气量(TV)、呼吸速率、每分钟吸气量(MV)和Penh.指数。b)收集左肺用于病理分析：在最后一次检查肺功能后，根据KCI的标准SOP对所有动物实施安乐死。确认动物死亡后，每只动物接受10％甲醛溶液的全身灌注，然后收集左肺并再次用等体积的10％甲醛溶液(每只肺3ml)灌注。肺固定后进行肺病理检查。c)左肺病理分析：按照KCI病理SOP，将整个左肺脱水，并进行蜡包埋，然后以3μm的厚度切片。按照KCI病理学标准染色SOP进行苏木精和曙红(H&E)以及马松三色染色处理，染色后用滨松NanoZoomer数字病理学S210玻片扫描仪扫描整个玻片。根据表3.2和表3.3中列出的标准，用H&E染色的载玻片对纤维化核心和纤维化板区域中的细支气管和肺小动脉损伤以及炎性细胞浸润进行评分(另请参见图1A)。根据表3.4所示的标准和图1B，用马松三色染色的载玻片评估BLM诱导的左肺损伤区域和病理性纤维化评分。另外，随机从每组选择五只动物(从假手术组选择三只动物)用IHC方法进行生物标志物分析，例如胶原蛋白I(艾博抗(Abcam)，Cat#ab34710)、胶原蛋白IV(艾博抗，Cat#ab6586)、MMP-12(LSBio,Cat#LS-C497709)、TGF-β1(英杰公司(Invitrigen),Cat#MA5-16949)和弹性蛋白(艾博抗,Cat#GR134273-29)。根据KCI的IHC标准规程处理IHC染色。然后将染色的载玻片通过滨松NanoZoomer数字病理学S210载玻片扫描仪进行扫描，并使用该软件进行分析，以获得阳性染色面积/分析面积(％)。d)统计分析：使用Graphpad Prism 5.0软件进行统计分析。描述的结果表示为平均值±sem或平均值±sd。使用t检验、单向方差分析或双向方差分析检验进行统计比较。p<0.05被认为具有统计学意义。
表3.1.动物实验组
Figure BDA0002899042150000651
1CPD剂量＝化合物剂量
表3.2.细支气管损害和炎症细胞浸润的分级标准
Figure BDA0002899042150000652
Figure BDA0002899042150000661
Figure BDA0002899042150000662
表3.3.肺小动脉损伤和炎性细胞浸润的分级标准
Figure BDA0002899042150000663
Figure BDA0002899042150000664
表3.4.肺纤维化评分的组织学特征标准
Figure BDA0002899042150000665
Figure BDA0002899042150000671
结果：
a)实验过程中所有实验大鼠均无明显的生理和行为异常变化。
b)实验期间。除第1组大鼠外，所有大鼠的体重在手术后的前6至7天都略有减少。然后，所有大鼠体重开始随着实验过程逐渐恢复。CPD治疗组和模型组之间的身体恢复无显著性差异。
c)无创肺功能的变化：肺功能的测试参数表明，在单侧肺纤维化建模的第一周内，TV、MV、呼吸速率和Penh的变化很小。与媒介物处理的动物相比，用FC-4处理后，这些测试参数在处理过的动物中没有表现出任何显著性变化。
d)左肺细支气管和小动脉的病理分析：左肺组织学表现为明显的肺损伤，损伤板清晰可见，这表现为不同程度的支气管增生、末端细支气管和肺泡管上皮细胞增生，以及支气管腔内粘液数量不同。支气管壁上不同程度的炎症细胞浸润，尤其是在外膜区域；并且观察到部分支气管壁厚伴有肉芽肿。纤维化核心中的肺泡损伤表现为肺泡上皮脱落、再生、肺泡壁炎性细胞浸润和纤维化。伴随纤维化肿块的肺泡腔炎症渗出也被广泛识别。在具有不同程度炎症细胞浸润的纤维化核心和纤维化板中均观察到不同程度的小动脉内皮细胞脱落和增生，其大部分位于外膜区域(图1C和1D)。所有剂量的FC-4治疗均在减少纤维化核心和纤维化边界中的支气管和小动脉损伤方面具有显著的治疗作用(表3.7，图1E和1F)。
表3.7.左肺支气管和小动脉损伤
Figure BDA0002899042150000681
与模型组相比***p<0.001；与模型组相比**p<0.01
e)左肺纤维化核心的病理分析：使用马松三色染色，根据Ashcraft评分方法对左肺纤维化进行评分。可见明显的肺泡损伤伴纤维化(图1G)。Ashcraft评分数据表明，经FC-4处理后，纤维化明显减少(表3.8，图1H)。根据Ashcraft评分标准，将纤维化评分分为两部分，第I部分为评分≤3，这表示保留了原始肺泡结构，并伴有不同程度的损伤和纤维化，第II部分评分为≥4，即肺泡结构部分或全部受损，并伴有不同程度的损伤和纤维化。数据显示，在模型组中，超过百分之60(60％)的Ashcraft评分为≥4。所有药物治疗组的Ashcraft评分中约有百分之80(80％)评分为≤3。统计分析表明，FC-4治疗组与模型组之间存在显著性差异(图1J)。
表3.8.左肺纤维化评估
Figure BDA0002899042150000682
双向ANOVA：与模型组相比***p<0.001
f)左肺纤维化核心的多种生物标志物的病理分析：1)胶原蛋白I：对于用FC-4治疗的动物，纤维化核心中IHC染色的分析显示出胶原蛋白I沉积显著的剂量依赖性减少，并且在每个剂量治疗中显示出显著性差异(p＜0.05)(图1J(I)和图1K(I))；胶原蛋白IV：胶原蛋白IV IHC分析表明，经FC-4处理的动物中，纤维化核心中胶原蛋白IV的沉积均显著剂量依赖性降低(p<0.05)(图1J(II)和图1K(II))。3)MMP-12：MMP-12 IHC分析显示，经FC-4处理的动物中，纤维化核心中，MMP-12表达显著降低，且具有明显的剂量依赖性降低(p>0.05)(图1J(III)和图1K(III))。4)TGF-β1：TGF-β1 IHC分析显示，经FC-4处理的动物中，纤维化核心中TGF-β1的表达显著降低(p<0.05)(图1J(IV)和图1K(IV))。5)弹性蛋白：弹性蛋白IHC分析显示，经FC-4处理的动物中，纤维化核心中弹性蛋白的表达显著降低(p<0.05)(图1J(V)和图1K(组(V))。
实施例4：MMP-12抑制剂对单侧输尿管阻塞(UUO)SD大鼠肾纤维化模型的疗效研究
这项研究旨在评估MMP-12抑制剂FC-4对单侧输尿管闭塞(UUO)肾纤维化模型的治疗效果。本研究使用雄性斯普拉格-杜勒(SD)大鼠(180-220g，n＝71)。将动物随机分为4组：媒介物组(第1组，n＝8)、FC-4 2mg/kg/天组(第2组，n＝9)、FC-46mg/kg/天组(第3组，n＝9)、FC-4 20mg/kg/天组(第4组，n＝9)。用2.5％异氟烷吸入剂麻醉动物。结扎左输尿管以构建单侧输尿管闭塞(UUO)模型，诱导肾纤维化。建模后，每天两次通过口服给药给予受试品FC-4，经14天。在建模前和第15天(最后一次给药后一天)准备外周血血清。将所有动物安乐死并处理以进行左肾病理学研究。
与媒介物组相比，以20mg/kg/天的剂量的FC-4治疗对血液尿素氮(BUN)的升高有轻微限制，但是与模型组相比，所有数据均未显示出统计学上的显著性差异。血清肌酐水平确实显示出与BUN相似的变化。
组织学上，相对于UUO，左肾表现出明显的形态变化，包括盆腔扩张、肾髓质皮质萎缩、小管上皮细胞扁平、小管扩张、炎症和坏死。在骨盆壁、髓质和皮质中清楚地观察到间质纤维化。FC-4治疗表现出明显的剂量依赖性作用，并且20mg/kg/天的剂量比2mg/kg/天的剂量更有效(p<0.01)。皮质间质炎症的半定量评估表明，FC-4治疗后明显减少，且显示出FC-4的剂量依赖性效果。皮质间质纤维化的半定量评估表明，在所有剂量组中，经FC-4治疗后，纤维化评分均明显降低。在FC-4治疗组中都有明显的剂量依赖性作用。
对于接受FC-4治疗的动物，左肾皮质区域的免疫组织化学(IHC)染色分析显示，剂量为20mg/kg/天时，胶原蛋白I沉积明显减少(对于FC-4，p<0.001)，使用FC-4治疗时，呈剂量依赖性降低的趋势。还显示出，在FC-4的剂量为6mg/kg/天(p<0.05)、20mg/kg/天(p<0.001)下，胶原IV沉积的明显减少，呈剂量依赖性降低的趋势。
总之，在建模后的15天内，UUO引起了明显的肾皮质损害、炎症和间质纤维化。在肾脏损害、间质性炎症或间质性纤维化的限制上，FC-4的治疗具有明显的剂量依赖性效果。纤维化相关的生物标志物分析表明，FC-4治疗可减少受损肾脏皮质区域的相关胶原蛋白沉积(胶原蛋白I和IV)。
详细的实验方法
动物：性别：雄性SD大鼠180-220g，总计71。证书：11400700272659，北京维通利华实验动物技术有限公司，中国。动物饲养：将动物饲养在温度受控的环境中，12小时光照/12小时黑暗循环，可以自由获取食物和水。根据IACUC准则在KCI(苏州)生物技术有限公司(KCI)动物研究设施中进行实验程序。模型构建：本研究共使用36只雄性SD大鼠。用2.5％异氟醚吸入剂麻醉后，通过手术打开动物腹部。暴露左输尿管，并在膀胱附近结扎以构建UUO模型。确认无出血后，将腹部壁分层封闭。将动物保持在温度可控的垫子(37℃)下，以从麻醉中恢复，然后将它们转移到有常规食物和水的饲养笼中。
实验分组：UUO模型动物随机分为4组，分别为媒介组(第1组，n＝9)，FC-4 2mg/kg/天(第2组，n＝9)，FC-4 6mg/kg/天(第3组，n＝9)，FC-4 20mg/kg/天(第4组，n＝9)(表4.1)。给药方案：所有测试品均被设计为通过胃灌注口服给药。测试品设计为在造模的同一天开始，每天给药两次，经14天(表4.1)。终点：1)采血：从每组的所有动物中收集外周血，并在建模前和第15天(最后一次给药后的第1天)准备血清，并在-80℃下保存。根据KCI SOP对所有动物实施安乐死。在确认没有呼吸和心跳的动物死亡后，向左肾灌注冷PBS，然后灌注10％中性福尔马林，并收集以进行进一步的病理学研究。2)检测血清BUN和肌酐：用日立7060全自动生化分析仪和相关的检测试剂盒检测血清BUN和肌酐水平。3)肾脏病理检查：3a)肾脏H&E染色和分析：根据KCI的病理SOP，所有左肾在室温下用10％福尔马林固定至少24小时。固定后，将肾脏纵向切开以得到最大的表面，并在梯度乙醇中脱水，在二甲苯中清洗，并包埋在石蜡中。将薄切片(3-μm)安装在载玻片上，脱蜡，再与蒸馏水水合，并用苏木精和曙红(H&E)染色。用NanoZoomer数字病理学(S210，Hamamaci，日本)扫描仪扫描所有染色的载玻片。根据肾小管受累的百分比，对肾小管上皮变平和扩张程度的半定量评估从0-5分级：评分0＝无损伤；评分1＝1-10％的损害；评分2＝10-25％的损害；评分3＝25-50％的损害；评分4＝50-75％的损害；评分5＝75-100％的损害。根据肾小管受累的百分比，对肾小管坏死的半定量评估从0到3分级：评分0＝无坏死；评分1＝<25％坏死；评分2＝25-50％坏死；评分3＝>50％坏死。提出以肾小管扁平、扩张和坏死平均值作为总肾小管损伤。根据炎症细胞浸润的程度，将间质性炎症的半定量评估从0到4分级：评分0＝无炎性细胞；评分1＝轻度炎性细胞浸润；评分2＝中度炎性细胞浸润；评分3＝严重炎症细胞浸润；评分4＝大量的炎性细胞浸润。3b)肾脏马松三色法染色和分析：将薄切片(3-μm)安装在载玻片上，脱蜡，再与蒸馏水水合，然后用马松三色法染色。用NanoZoomer数字病理学(S210，Hamamaci，日本)扫描仪扫描所有染色的载玻片。从肾脏皮质中随机选择在x10放大倍率下五个不同的视野对皮质间质纤维化进行半定量评价，根据间质纤维化受累百分比，使用以下评分系统从0-4进行评估：评分0＝无纤维化；评分1＝<10％纤维化；评分2＝10-25％纤维化；评分3＝25-75％纤维化；评分4＝>75％纤维化。3c)肾脏IHC染色和分析：处理来自每组的所有左肾(来自模型组的八个右肾)使用IHC方法进行生物标记分析，例如胶原蛋白I(艾博抗,Cat#ab34710)、胶原蛋白IV(艾博抗,Cat#ab6586)。根据KCI的IHC的标准规程处理IHC染色。然后将染色的载玻片通过滨松NanoZoomer数字病理学S210载玻片扫描仪进行扫描，并使用该软件进行分析，以获得阳性染色面积/分析面积(％)。4)统计分析：使用Grap hpad，prism 5.0进行所有统计分析，p值<0.05被认为具有显著性。所有数据均报告为平均值±SEM。使用邦弗朗尼(Bonferroni)检验的ANOVA检验或学生T检验确定组之间的差异。
表4.1：动物实验组
组别 N OP CPD 溶度Mg/mL 剂量mL/kg 剂量mg/kg
第1组 9 UUO 溶媒 N/A 10 N/A
第2组 9 UUO FC-4 0.1mg/ml 10 2mg/kg/d，bid
第3组 9 UUO FC-4 0.3mg/ml 10 6mg/kg/d，bid
第4组 9 UUO FC-4 1mg/ml 10 20mg/kg/d，bid
结果：
a)实验期间动物的生理变化：在实验期间有几只动物死亡，这被认为是造模失败，例如手术中输尿管破裂导致腹膜炎。
b)血清BUN和肌酸的变化：与建模前相比，UUO后第15天所有动物的血清BUN均升高(p<0.001)。与媒介物组相比，以20mg/kg/天的剂量的FC-4治疗对BUN的升高有轻微限制，但是与模型组相比，均未显示出统计学上的显著性差异。血清肌酐水平确实显示出与BUN相似的变化(图2B)。
c)左肾损害的变化-肾小管损害：UUO 15天后，所有动物的左肾均显示盆腔扩张。肾皮质表现出明显的萎缩，伴有不同程度肾小管上皮细胞变平，肾小管扩张和间质性炎性细胞浸润，并且肾小管坏死灶很少(图2C)。FC-4治疗表现出明显的剂量依赖性作用，并且20mg/kg/d的剂量比2mg/kg/天的剂量更有效(p<0.01)(图2D(I))。
d)左肾损伤的变化-间质性炎症：皮质间质炎症的半定量评估表明，FC-4治疗后皮质间质炎症明显减少，且效果呈剂量依赖性(图2D(II))。
e)左肾损害的变化-皮质间质纤维化：UUO 15天后，左肾显示所有动物的骨盆腔、髓质区域和皮质区域伴有明显的间质纤维化。对皮质区域的间质纤维化进行了分析，并且，随着测试CPD的治疗，表现出不同程度的纤维化(图2E)。皮质间质纤维化的半定量评估表明，以剂量为20mg/kg/天的FC-4治疗，纤维化评分明显降低(p<0.001)。在FC-4治疗组中存在明显的剂量依赖性效果(图2F)。
f)左肾中多种生物标志物的病理分析：胶原蛋白I：对于接受FC-4治疗的动物，左肾皮质区域的IHC染色分析显示，剂量为20mg/kg/天时，胶原蛋白I沉积明显减少(p<0.05)，使用FC-4治疗时，呈剂量依赖性降低的趋势(图2G(I)和图2H(I))。胶原蛋白IV：对于接受FC-4治疗的动物，左肾皮质区域的IHC染色显示，剂量为20mg/kg/天时，胶原蛋白I沉积明显减少(p<0.001)，呈剂量依赖性降低的趋势(图2G(II)和图2H(I))。
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Claims (21)

1.式(II)化合物：
Figure FDA0002899042140000011
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
环B为任选取代的呋喃基；
环C为芳基或杂芳基；
环D为芳基或杂芳基；
X、Y和Z各自独立地选自下组：O、CH2、NRx和S(O)q，其中，Rx为氢或烷基；
R1为氢或烷基；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、氰基、羟烷基、-(CH2)pC(O)OR6和-(CH2)pOC(O)R6；
各R3独立地选自下组：氢、烷基和卤素；
R4为氢或烷基；
R5为氢；
各R6独立地选自下组：氢和烷基，其中，烷基为未取代的或被一个或多个独立地选自下组的基团取代：氨基、羟基、卤素和烷氧基；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；和
q为0、1或2；
限定条件：当环D为苯基时，以下至少有一个为真：
(i)R1为烷基；
(ii)R2不为甲氧基、氯或三氟甲基；和
(iii)环C不为未取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环C为苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环D为吡啶基或吡啶基N-氧化物。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为S，且Z为CH2。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为S，Y为O，且Z为CH2。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1；且R2为烷基、烷氧基、羟基、羟烷基或酰胺基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1；且R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
10.如权利要求1所述的化合物，其为式(III)化合物：
Figure FDA0002899042140000021
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或C1-4烷基；
X为S；
Y为O、CH2、NH或N(CH3)；
各R2独立地选自下组：氢、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基和羟烷基；
各R3为氢、烷基或卤素；
环D为苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物；
R4和R5各自为氢；
R7为氢或甲基；和
n为1或2。
11.式(IV)化合物：
Figure FDA0002899042140000022
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为氢或烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、羟基、烷氧基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1为C1-4烷基。
14.式(V)化合物：
Figure FDA0002899042140000031
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1为烷基；
R2选自下组：烷基、酰胺基、烷氧基、羟基和羟烷基；
R4和R5各自为氢；和
R7为甲基或氢。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为-CH3、C1-4烷氧基、-OH、-CH2OH或-C(O)NH2。
16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R1为C1-4烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其为选自下组的化合物：
Figure FDA0002899042140000032
Figure FDA0002899042140000041
Figure FDA0002899042140000051
或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
20.一种在有需要受试者中抑制巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求19所述的药物组合物。
21.一种在有需要的受试者中治疗由巨噬细胞弹性蛋白酶MMP-12介导的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿，急性肺损伤、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、全身性硬化症、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、关节炎、癌症、心脏病、炎性肠病(IBD)、急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)、奥尔波(Alport)综合征和肾炎。
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