TW202003493A - 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 - Google Patents

基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明描述適用作基質金屬蛋白酶(MMP)、尤其巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑的基於乙內醯脲之化合物。亦描述使用該等化合物以抑制MMP-12且治療由MMP-12介導之疾病的相關組合物及方法，該等疾病係諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

Description

基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑及其使用方法
基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)係在器官形成、生長及正常組織轉化期間對於大多數細胞外基質蛋白之降解十分重要之蛋白酶類之超家族。亦咸信，MMP在結締組織之不受控制之分解中十分重要，其與諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、胃潰瘍、哮喘、肺氣腫及腫瘤轉移之少量疾病過程相關。因此，在此等疾病中一或多種MMP之抑制可具有益處。
人類巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)係特定MMP。MMP-12展現其他MMP之所有特徵，但較佳由浸潤至發生損傷或重塑之組織中之巨噬細胞產生，且降解細胞外基質。舉例而言，在肺氣腫發作期間已觀察到MMP-12含量增加。另外，MMP-12基因剔除小鼠模型展示在暴露於香煙煙霧超長時段之後不顯現肺氣腫(Hautamkai等人.Science , 1997, 277: 2002-2004)。此等數據表明MMP-12對肺氣腫之疾病進展起作用。根據哮喘之MMP-12缺乏模型中之研究，亦表明在顯現長期哮喘中涉及MMP-12 (Warner等人.Am J Pathol. 2004; 165(6): 1921-1930)。在Fas誘發之急性肺損傷模型中，MMP12缺乏小鼠被保護免於顯現肺纖維化(Matute-Bello等人,Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 37(2): 210-221)。在由曼森氏住血吸蟲(Schistosoma mansoni)感染誘導之肺部及肝臟纖維化模型中，MMP-12在肺及肝臟中具有促纖維化活性(Madala等人.J Immunol 2010;184:3955-3963)。MMP-12亦可藉由裂解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白而促使特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)致病，因為在患有IPF之患者中由MMP-12產生之IV型膠原蛋白片段之BALF含量增加(Sand等人.PLoS One 2013; 8:e84934)，且人類MMP-12可在活體外裂解多種人類ECM蛋白質(Owen等人.J Leukoc Biol 1999;65:137-150)。總之，此等結果表明MMP-12之抑制劑可適用於治療肺病，諸如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺氣腫、哮喘、急性肺損傷：特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化及非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。
已展示MMP-12自吸煙者之肺泡巨噬細胞(Shapiro等人,Journal of Biological Chemistry , 1993, 268: 23824)、在動脈粥樣硬化病變中之泡沫細胞中(Matsumoto等人,Am. J. Pathol. , 1998, 153: 109)及在腎炎大鼠模型中(Kaneko等人,J. lmmunol. , 2003, 170:3377)分泌。MMP-12亦對冠狀動脈疾病起作用(Jormsjo等人,Circulation Research, 2000, 86: 998)。亦展示MMP-12在發炎性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者中以及在T細胞介導之結腸炎模型中有所上調且促使上皮細胞退化，且保護MMP-12−/−小鼠以抵抗TNBS誘發之結腸炎(Pender等人,Ann N Y Acad Sci. 2006, 1072:386-8.)。上皮細胞及基質MMP-12以及MMP-3及MMP-7在小兒發作性UC之囊黏膜中亦有所上調，從而表明MMP在小兒UC囊中之長期表現與IBD共享特徵(Mäkitalo等人,World J Gastroenterol. 2012, 18(30):4028-36)。綜合而言，此等觀察結果表明MMP-12可為治療此等疾病之標靶。
鑒於多種疾病中涉及MMP-12，已嘗試製備MMP-12之抑制劑。已知多種MMP-12抑制劑(參見例如國際專利申請公開案WO 00/40577；歐洲專利申請公開案EP 1 288 199 A1；美國專利第6,352,9761號及美國專利申請公開案第2004/0072871號；及歐洲專利申請案EP1394159)。
已描述之特定類別之MMP抑制劑係乙內醯脲衍生物。舉例而言，國際專利申請公開案WO 02/096426描述以下通式乙內醯脲衍生物：
Figure 02_image003
，其揭示為如MMP抑制劑一般具有活性，尤其抵抗腫瘤壞死因子-α轉化酶(tumor necrosis factor-alpha converting enzyme，TACE)及聚蛋白聚糖酶。所揭示之此等衍生物之結構之特徵係乙內醯脲環與其側鏈之間的螺-鍵聯。美國專利申請公開案第2004/0067996號及國際專利申請公開案WO 2004/108086描述以下通式之類似乙內醯脲衍生物：
Figure 02_image005
，其亦描述為MMP抑制劑，尤其用於TACE及聚蛋白聚糖酶。
國際專利申請公開案WO 02/074752描述MMP抑制劑之合成，且國際專利申請公開案WO 2004/020415揭示MMP-12抑制劑，其分別係以下通式之乙內醯脲衍生物：
Figure 02_image007
。一些本發明化合物展示MMP抑制活性，包括MMP-12抑制活性。
近年來，美國專利第7,179,831號已描述MMP-12抑制劑，其係以下通式之乙內醯脲衍生物：
Figure 02_image009
。
乙內醯脲衍生物係一類適用的MMP抑制劑。然而，在此項技術中仍需要鑑別具有改良之特異性、效能及藥理學特性之乙內醯脲衍生物。
本申請案藉由提供對MMP、尤其巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)具有高活性及特異性之乙內醯脲衍生物滿足此需要。
在一通用態樣中，本申請案係關於一種式(I)化合物：
Figure 02_image011
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物：
Figure 02_image013
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、羥基、鹵基及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2， 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係吡啶基或吡啶基N-氧化物。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係烷基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Z係CH2 。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n係1；且R2 係烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基或醯胺。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n係1；且R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
在一實施例中，本申請案係關於式(III)化合物：
Figure 02_image015
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或C1-4 烷基； X係S； Y係O、CH2 、NH或N(CH3 )； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、醯胺及羥基烷基； 各R3 係氫、烷基或鹵基； 環D係苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物； R4 及R5 中之各者係氫； R7 係氫或甲基；及 n係1或2。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(IV)化合物：
Figure 02_image017
或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係C1-4 烷基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image019
其中： R1 係烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、烷氧基、羥基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係C1-4 烷基。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：表1中所列舉之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：表1中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一通用態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本申請案之其他通用態樣係關於抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法及治療有需要個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法。
在一實施例中，本申請案係關於一種抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法，其包含向個體投與本申請案之化合物或醫藥組合物。
在一實施例中，本申請案係關於一種治療有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法，其包含向個體投與本申請案之化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。
本文亦提供一種本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物、或本申請案之組合物，其係用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法。在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
本文亦提供一種本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物、或本申請案之組合物，其係用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之藥物。較佳地，該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
在又一通用態樣中，本申請案係關於一種製備本申請案之醫藥組合物之方法，其包含組合本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
相關申請案的交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2018年5月15日申請之美國臨時專利申請案第62/671,753號之優先權，其解釋內容以引用的方式併入本文中。
先前技術及本說明書通篇引用或描述各種出版物、文章及專利；此等參考文獻各自以全文引用的方式併入本文中。對於本說明書中所包括之文件、行為、材料、裝置、物品及其類似物之論述係出於為本發明提供背景之目的。此類論述並非承認任何或所有此等內容形成關於所揭示或所主張之任何發明之現有技術的一部分。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。另外，本文中使用之某些術語具有如本說明書中所述之含義。本文中所引用之所有專利、公開之專利申請案及公開案均以引用的方式併入，就如同在本文中完整闡述一般。
必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。
除非另外指明，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指系列中之每一要素。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。本發明意欲涵蓋此類等效物。
在本說明書通篇及隨後申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所述整數或步驟或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群。當在本文中使用時，術語「包含」可用術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，用術語「具有」取代。
當在本文中使用時，「由……組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由……組成」不排除並不大體上影響申請專利範圍之基本及新穎特徵之材料或步驟。每當本文中在本申請案之態樣或實施例之上下文中使用時，前述術語「包含」、「含有」、「包括」及「具有」中之任一個可用術語「由……組成」或「基本上由……組成」替代以改變本發明之範疇。
如本文所用，在多個所述要素之間的連接性術語「及/或」係理解為涵蓋個別與組合選擇。舉例而言，當兩個要素藉由「及/或」連結時，第一個選擇係指第一要素之適用性，不含第二要素。第二個選擇係指第二要素之適用性，不含第一要素。第三個選擇係指第一要素與第二要素一起之適用性。此等選擇中之任一者應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足如本文所用之術語「及/或」之要求。該等選擇中多於一者之同時適用性亦應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
除非另外規定，否則任何數值，諸如本文所述之濃度或濃度範圍，應理解為在所有情況下以術語「約」修飾。因此，一個數值通常包括所述值之±10%。舉例而言，「10倍」之敍述包括9倍及11倍。除非上下文另外明確地指示，否則如本文所用，使用的數值範圍明確地包括所有可能的子範圍、在該範圍內之所有個別數值，包括此類範圍內之整數及該等值之分數。
如本文所用，「個體」意謂將利用根據本申請案之一實施例的方法治療或已利用該方法治療的任何動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。如本文所用，術語「哺乳動物」涵蓋任何哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、非人類靈長類動物(NHP)諸如猴或猿、人類等，更佳為人類。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂哺乳動物中對於表面使用安全且有效且具有所需生物活性的所關注之化合物之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括指定化合物中存在之基團之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸酯、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。本申請案中所用之某些化合物可與多種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合的鹼鹽包括(但不限於)鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鉍及二乙醇胺鹽。對於醫藥學上可接受之鹽的綜述參見Berge等人, 66J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)，其以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和單價非分支鏈或分支鏈烴鏈。烷基未經取代或經一或多個適合的取代基取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可具有指定數目之碳原子。當數目以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更特定定義特定烷基可含有之碳原子數目。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1-10 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。另外，例如「C1 至C6 烷基」或「C1-6 烷基」指示具有1至6個碳原子之烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中「烷基」如上文所定義。烷氧基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基可具有指定數目之碳原子。舉例而言，「C1 至C10 烷氧基」或「C1-10 烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷氧基。另外，例如「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」指示具有1至6個碳原子之烷氧基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基)等。烷氧基可未經取代或經一或多個適合的取代基取代。類似地，「烷基硫基」或「硫烷氧基」表示經由硫橋鍵連接之如上文所定義之烷基，例如-S-甲基、-S-乙基等。烷基硫基之代表性實例包括(但不限於)-SCH3 、-SCH2 CH3 等。
如本文所用，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。相應地，術語「鹵基」意指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。
術語「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。
術語「羧基」係指-COOH。
術語「氰基」係指-CN。
術語「胺基」係指-NH2 。術語「烷基胺基」係指連接至氮之氫原子中之一或兩者經烷基取代之胺基。舉例而言，烷基胺基包括甲胺基(-NHCH3 )、二甲胺基(-N(CH3 )2 )、-NHCH2 CH3 等。
如本文所用，術語「胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-4 胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之C1 、C2 、C3 及C4 烷基。胺基烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 及-CH2 CH(NH2 )CH3 。
如本文所用，「醯胺」係指-C(O)N(R)2 ，其中各R獨立地係烷基或氫。醯胺之實例包括(但不限於)-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 及-C(O)N(CH3 )2 。
術語「羥基烷基(hydroxylalkyl)」及「羥基烷基(hydroxyalkyl)」可互換使用，且係指經一或多個羥基取代之烷基。烷基可為分支鏈或直鏈脂族烴。羥基烷基之實例包括(但不限於)羥基甲基(-CH2 OH)、羥基乙基(-CH2 CH2 OH)等。
如本文所用，術語「芳基」係含有任何基於碳之芳族基團之基團，其包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基、菲基及其類似基團。芳基部分已熟知且描述於例如Lewis, R. J.編,Hawley's Condensed Chemical Dictionary , 第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)。芳基可經一或多個適合的取代基取代或未經取代。芳基可為單個環結構(亦即單環)或包含係稠環結構之多個環結構(亦即多環)。較佳地，芳基係單環芳基，例如苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」包括含至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基可為單環或多環的，例如雙環或三環的。含雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數係四個或更少且各環具有至少一個碳原子。對於雙環雜芳基，完成雙環基團之稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。多環，例如雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳環，但其他稠環可為芳族或非芳族的。雜芳基可在雜芳基之任何環之任何可用的氮或碳原子處連接。較佳地，術語「雜芳基」係指環中之至少一者中具有至少一個雜原子(O、S或N)之5或6員單環基團及9或10員雙環基團，其中含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及/或N之雜原子，更佳1或2個雜原子。雜芳基可未經取代，或經一或多個適合的取代基取代。雜芳基之氮雜原子可經取代或未經取代。雜芳基之氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O)r ，其中r係0、1或2)。
例示性單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基。例示性雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、㖕啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及四氫喹啉基。
根據此項技術中使用之協定：
Figure 02_image021
在本文之結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環上之任何原子。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持所有正常價數且該取代產生穩定化合物。當特定基團「經取代」時，基團可具有一或多個取代基，較佳一至五個取代基，更佳一至三個取代基，最佳一至兩個取代基，該等取代基獨立地選自取代基之清單。術語「獨立地」在關於取代基使用時，意謂當可能存在此類取代基中之多於一者時，此類取代基可彼此相同或不同。適合的取代基之實例包括(但不限於)烷基、鹵素、烷氧基、醯胺、烷硫基、胺、烷基胺、胺基烷基、羥基烷基、羥基、羧基等，諸如C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、-OH、-COOH、-F、-Cl、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若基團展示為經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。
「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂所描述事件或情形隨後可發生但不必需發生，且此類描述包括其中事件或情形可能存在或可能不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂取代基可存在但不必需存在，且此類描述包括芳基經適合的取代基取代且芳基未經任何取代基取代之情形。
熟習此項技術者將認識到在某些實施例中，本申請案之化合物在其結構中可具有一或多個不對稱碳原子。如本文所用，任何具有僅以實線且不以實心楔形鍵或散列楔形鍵所示之鍵，或另外表示為圍繞一或多個原子具有特定組態(例如R或S)的化學式涵蓋各可能的立體異構體或兩種或更多種立體異構體之混合物。換言之，若結構之立體化學並未指定，則結構意欲涵蓋所有個別立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。對映異構體係作為彼此不可重疊之鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非對映異構體(或非對映異構體)係不為對映異構體之立體異構體，亦即其不係鏡像關係，且在化合物之兩種或更多種立體異構體在等效立體異構中心中之一或多者處具有不同組態且彼此不係鏡像時存在。取代基(例如烷基、雜環基等)在R或S組態中可含有立體異構中心。
因此，本發明之範疇內包括本發明化合物之立體化學純異構形式(亦即單一對映異構體或單一非對映異構體)以及包括其外消旋體之其混合物。當標識特定立體異構體時，此意謂立體異構體實質上不含其他立體異構體，亦即結合小於50%、較佳小於20%、更佳小於5%、尤其小於2%且最佳小於1%之其他立體異構體。舉例而言，當化合物例如指定為(R)時，此意謂該化合物實質上不含(S)異構體。本文所述之本申請案之化合物可呈外消旋混合物、對映異構性或非對映異構性增濃混合物、或對映異構性或非對映異構性純個別立體異構體形式使用。
立體化學純異構形式可藉由此項技術中已知之技術鑒於本發明獲得。舉例而言，非對映異構體可藉由物理分離方法分離，諸如分步結晶及層析技術，且對映異構體可藉由非對映異構鹽與光學活性酸或鹼之選擇性結晶、或藉由對掌性層析彼此分離。純立體異構體亦可以合成方式由適當立體化學純的起始物質或藉由使用立體選擇性反應物製備。
本申請案之化合物亦可形成互變異構體。術語「互變異構體」係指係特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。互變異構體係化合物之容易相互轉變，通常導致質子(氫)再定位之構造異構體。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常係H)之移動保持平衡。所有互變異構形式及本申請案之化合物之互變異構體之混合物包括在本申請案之範疇內。
本申請案之化合物可以溶劑化及非溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」意謂本申請案之化合物與一或多個溶劑分子例如藉由氫鍵合物理性締合。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。本申請案之化合物可與水(亦即，水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般在此項技術中已知。
本申請案之範疇內亦包括本申請案之化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13 C及14 C。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代另外使用的未標記試劑來製備。
如本文所用，化合物之名稱意欲涵蓋化合物之所有可能的現有異構形式(例如光學異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物)、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽。
化合物
在一通用態樣中，本申請案係關於一種式(I)化合物：
Figure 02_image023
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物：
Figure 02_image025
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH2 、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、羥基、鹵基及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2， 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係視情況經取代之芳基，較佳係視情況經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係視情況經取代之雜芳基，較佳係視情況經取代之吡啶基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中m係1，且R3 獨立地係氫、烷基或鹵基，較佳係氫、-CH3 、-F或-Cl，更佳係氫。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基，m係1，且R3 係氫。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之芳基，較佳係視情況經取代之苯基。在環D係苯基之此類實施例中，滿足以下條件中之至少一者：(i) R1 係烷基；(ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及/或(iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之雜芳基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基，較佳1或2個取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ，其中p係0、1、2、3、4或5。取代基若存在，則可在環D之任何位置連接。較佳地，環D經一個取代基取代。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係相對於與變數Z之鍵在間位經一個取代基取代之單環芳基或單環雜芳基，較佳在間位經取代之苯基或吡啶基。環D之尤其較佳取代基包括甲基(-CH3 )、醯胺(-C(O)NH2 )、甲氧基(-OCH3 )、羥基(-OH)及羥基甲基(-CH2 OH)。
在一特定實施例中，環D係苯基。
在另一特定實施例中，環D係吡啶基。
在另一特定實施例中，環D係吡啶基N-氧化物。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n係1且R2 係C1-4 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或OH。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係：
Figure 02_image027
。
根據本申請案之實施例，乙內醯脲部分之對掌性碳原子可未經取代(亦即R1 係氫)或經取代。當經取代時，R1 取代基較佳係烷基。用於取代乙內醯脲部分之對掌性碳原子的較佳烷基包括C1-4 烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫。
乙內醯脲部分之氮原子之取代亦係可能的。根據本申請案之實施例，R4 及R5 各自獨立地係氫或烷基。較佳烷基包括甲基。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫或-CH3 且R5 係-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 及R5 中之各者係氫。
根據本申請案之實施例，X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、NRx 、CH2 及S(O)q ，其中q係0、1或2且Rx 係氫或烷基。因而，連接子單元X、Y及Z中之各者係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、NH、N-烷基及CH2 。較佳地，X、Y及Z中之各者係獨立地選自S、S(O)、S(O)2 、CH2 及O，更佳係S、CH2 及O。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S；Y係O、CH2 、NH或NH(CH3 )；且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係O，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係S，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X為O，Y係S，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係O，Y係CH2 ，且X係S。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係S，Y係CH2 ，且X係O。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)2 ，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係NH，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係N(CH3 )，且Z係CH2 。
在一較佳實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X及Y中之一者係S，且另一者係O。
在一更佳實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，且Y係O。
根據本申請案之實施例，環B係視情況經取代之呋喃基。可使用呋喃基環之任何位置或區位異構物，意謂乙內醯脲部分及X連接子可在呋喃基環上之任何可取代碳原子連接至雜芳基。舉例而言，乙內醯脲部分及X連接子可相對於呋喃基環之氧雜原子以2,3-取代模式、2,4-取代模式、2,5-取代模式、3,4-取代模式等連接至呋喃基環。
在一些實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B(亦即呋喃基環)經取代。環B(亦即呋喃基環)可在呋喃基環之任何可取代碳原子上經取代。舉例而言，環B可經烷基，例如甲基取代。
在一些實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係未經取代之呋喃基環。
在一些實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係經-CH3 取代之呋喃基。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物：
Figure 02_image029
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中R7 係氫或甲基；且變數群組中之其餘部分如上文針對式(II)化合物所定義。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R3 係氫、烷基或鹵基，較佳係氫、-CH3 、-F或-Cl，更佳係氫。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之苯基，其限制條件為(i) R1 係烷基；(ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及/或(iii)環C不係未經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之雜芳基。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之吡啶基或吡啶基N-氧化物。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基，較佳1或2個取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ，其中p係0、1、2、3、4或5。取代基若存在，則可在環D之任何位置連接。較佳地，環D經一個取代基取代(亦即n係1)。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係相對於與變數Z之鍵在間位經一個取代基取代之單環芳基或單環雜芳基，較佳在間位經取代之苯基或吡啶基。環D之尤其較佳取代基包括甲基(-CH3 )、醯胺(-C(O)NH2 )、甲氧基(-OCH3 )、羥基(-OH)及羥基甲基(-CH2 OH)。
在一特定實施例中，環D係苯基。
在另一特定實施例中，環D係吡啶基。
在另一特定實施例中，環D係吡啶基N-氧化物。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n係1且R2 係C1-4 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或OH。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係：
Figure 02_image031
。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫或C1-4 烷基。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫或-CH3 且R5 係-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 及R5 中之各者係氫。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X及Y中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、NRx 、CH2 及S(O)q ，其中q係0、1或2且Rx 係氫或烷基，例如甲基。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S；且Y係O、CH2 、NH或NH(CH3 )。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係O且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係S。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係O且Y係S。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)2 且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係NH。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係N(CH3 )。
在一較佳實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X及Y中之一者係S，且另一者係O。
在一更佳實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(III)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 係氫或C1-4 烷基； X係S； Y係O、CH2 、NH或N(CH3 )； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、醯胺及羥基烷基； 各R3 係氫、烷基或鹵基； 環D係苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物； R4 及R5 中之各者係氫； R7 係氫或甲基；及 n係1或2。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物：
Figure 02_image033
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中R7 係氫或甲基；且變數群組中之其餘部分如上文針對式(II)或式(III)之化合物所定義。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係C1-4 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 ，較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或OH。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係C1-4 烷基。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫或-CH3 且R5 係-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 及R5 中之各者係氫。
在一實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 係氫或烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物：
Figure 02_image035
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中R7 係氫或甲基；且變數群組中之其餘部分如上文針對式(II)或式(III)之化合物所定義。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係C1-4 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCH2 CH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或OH。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係C1-4 烷基。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫或-CH3 且R5 係-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 及R5 中之各者係氫。
在一實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 係烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、烷氧基、羥基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
例示性本申請案之化合物包括(但不限於)以下表1中所列舉之化合物及其任何互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。MMP-12 IC50 值根據以下實例1中所述之分析來測定。IC50 值如下報導：A = 小於10 nM，B = 10 nM至100 nM，C = 100 nM至1000 nM，D= 大於1000 nM。
表 1 ： 例示性本申請案之化合物
Figure 108116632-A0304-0001
本申請案之化合物可藉由如下文一般所述且更特定言之由本文下文之例示性實例說明之許多方法來製備。舉例而言，本申請案之化合物可根據通用製備流程1至3中之任一者來製備。一般熟習此項技術者將認識到，通用製備流程1至3可根據例示性實例及此項技術中之通用知識修改，以獲得本申請案之化合物。
通用製備流程 1
Figure 02_image107
1 R3 係氫、烷基或鹵基；R7 係氫或烷基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；X係鹵基
向LDA之溶液中添加中間物-A且在-78℃下攪拌混合物約1小時。接著添加中間物-B且再攪拌混合物三小時。淬滅反應且萃取。將有機層洗滌，乾燥，真空濃縮且殘餘物藉管柱層析由純化以獲得中間物-C。在0℃下將NaH添加至中間物-C及中間物-D之混合物且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著濃縮混合物，添加HCl以將pH值調節至6且過濾混合物，得到中間物-E。使中間物-E與中間物-F1在DEAD及三苯基膦存在下反應，得到中間物-G。或者，使中間物-E與中間物-F2在碳酸鉀存在下反應，得到中間物-G。接著，接著使中間物-G與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用製備流程 21
Figure 02_image109
1 R1 係烷基；R3 係氫、鹵基或烷基；X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌於DMSO中之中間物-D隔夜。將混合物純化，得到中間物-H。在加熱下攪拌中間物-H、中間物-F2及碳酸鉀之混合物。將混合物純化，得到中間物-I，使其與三苯基膦、TBAB及稀鹽酸反應，在管柱純化之後得到中間物-K。使中間物-C及中間物-K在氫化鈉存在下反應，以獲得中間物-G。接著，接著使中間物-G與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用製備流程 31
Figure 02_image111
1 R3 係氫、烷基或鹵基；R7 係氫或烷基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基
使中間物-E與(CF3 SO2 )2 O及TEA反應以在純化之後獲得中間物-L。向中間物-L及中間物-M於中之溶液中添加xantphose、Pd2 (dba)3 及Cs2 CO3 。在混合物純化之後，獲得中間物-N。接著，使中間物-N與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
本申請案之醫藥學上可接受之化合物之鹽可藉由習知化學方法由含有酸性或鹼性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。適合的有機溶劑之實例包括(但不限於)醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
組合物
本申請案之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
本申請案之組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑係無毒的且不應干擾活性成分之功效。醫藥學上可接受之載劑可包括一或多種賦形劑，諸如黏合劑、崩解劑、膨潤劑、懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、增溶劑及包覆劑。該載劑或其他材料之確切性質可取決於投與途徑，例如肌肉內、皮內、皮下、經口、靜脈內、皮膚、黏膜內(例如腸)、鼻內或腹膜內途徑。對於液體可注射製劑，例如懸浮液及溶液，適合的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、防腐劑、著色劑及其類似物。對於固體口服製劑，例如散劑、膠囊、囊片、膠囊錠及錠劑，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。對於鼻噴霧劑/吸入劑混合物，水溶液/懸浮液可包含水、乙二醇、油、潤滑劑、穩定劑、潤濕劑、防腐劑、芳族化合物、調味劑及其類似物作為適合的載劑及添加劑。
本申請案之組合物可用適於向個體投與之任何物質調配以有助於投與並改良功效，包括(但不限於)經口(腸)投與及非經腸注射。非經腸注射包括靜脈內注射或輸注、皮下注射、皮內注射及肌肉內注射。本申請案之組合物亦可調配用於其他投藥途徑，包括經黏膜、眼、經直腸、長效植入、舌下投與(即在舌頭下方，自口腔黏膜投與，繞過門脈循環)、吸入或鼻內投與。
在特定實施例中，組合物經調配用於經口投與。
本申請案之另一態樣係關於一種製備醫藥組合物之方法，其包含組合本申請案之化合物或其一或任一互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可藉由本領域中已知的任何方法鑒於本發明製備，及一般熟習此項技術者將熟悉用以製備醫藥組合物之此類技術。舉例而言，根據本申請案之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術混合本申請案之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑來製備，該等技術包括(但不限於)習知摻合、溶解、粒化、乳化、包封、包覆或凍乾過程。
使用方法
本申請案亦提供使用本申請案之化合物及本申請案之醫藥組合物抑制基質金屬蛋白酶(MMP)及治療由MMP介導之疾病之方法。
基質金屬蛋白酶(MMP)，亦稱為基質素，係在器官形成、生長及正常組織轉化期間對於大多數細胞外基質蛋白之降解一致十分重要之酶類群組。MMP係鈣依賴性含鋅內肽酶，且屬於稱為鋅依賴金屬蛋白酶超家族之較大蛋白酶家族。MMP能夠降解細胞外基質蛋白，但亦可處理多種生物活性分子，已知與例如細胞表面受體裂解、細胞凋亡配體釋放及趨化介素/細胞介素不活化有關。亦認為MMP在細胞特性中起主要作用，諸如細胞增生、遷移(黏著/分散)、分化、血管生成、細胞凋亡及宿主防禦。MMP藉由金屬蛋白酶(TIMP)之特異性內源性組織抑制劑抑制，該抑制劑包含四種蛋白酶抑制劑之家族：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。MMP之實例包括(但不限於)MMP-1(間質性膠原蛋白酶)、MMP-2 (明膠酶-A)、MMP-3 (基質溶素1)、MMP-7 (基質溶素)、MMP-8 (嗜中性球)、MMP-9 (明膠酶-B)、MMP-10 (基質溶素2)、MMP-11 (基質溶素3)、MMP-12 (巨噬細胞彈性蛋白酶)、MMP-13 (膠原蛋白酶3)、MMP-14 (MT1-MMP)等。
在一較佳實施例中，本申請案之化合物能夠抑制小噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)及/或治療由MMP-12介導之疾病。MMP-12，亦稱為巨噬細胞金屬彈性蛋白酶(MME)或巨噬細胞彈性蛋白酶(ME)，由人類中之MMP12 基因編碼。在其他實施例中，本申請案之化合物能夠選擇性抑制MMP-12。術語「選擇性的」、「選擇性」及「選擇性地」在關於結合或抑制特定MMP之活性使用時，意謂化合物結合或抑制特定MMP之活性，其結合或抑制程度大於該化合物結合或抑制其他MMP之活性。舉例而言，對MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性，其抑制程度大於其他MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14等。
根據本申請案之實施例，對MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性大於一或多種其他MMP至少約10倍、100倍或1000倍，且較佳抑制MMP-12之活性大於至少一種其他MMP (諸如MMP-1或MMP-7)至少約1000倍。
本申請案亦提供治療由MMP-12介導之疾病之方法。根據本發明之實施例，一種治療由MMP-12介導之疾病之方法包含向個體投與治療有效量之本申請案之化合物或及其任一互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物或本申請案之醫藥組合物。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」均意欲指改善或逆轉至少一個與由MMP-12介導之疾病相關之可量測身體參數，該可量測身體參數並非必需在個體中可觀察到，但可能在個體中可觀察到。術語「治療(treat/treating/treatment)」亦可係指造成由MMP-12介導之疾病之消退、預防其進展或至少減緩其進展。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解與由MMP-12介導之疾病相關之一或多個症狀、預防其顯現或發作或減少其持續時間。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指預防由MMP-12介導之疾病之復發。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指具有由MMP-12介導之疾病之個體之存活期增加。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指消除個體中由MMP-12介導之疾病。
如本文所用，術語「治療有效量」係指在組織系統或個體中引起研究人員、獸醫、醫生或其他身分所尋求之生物或醫學反應(其可包括緩解所治療之疾病或病症之症狀)的組合物或化合物之量。治療有效量可視多種因素而變化，諸如個體之身體條件、年齡、重量、健康狀況等；及待治療之特定疾病。治療有效量可容易藉由一般熟習此項技術者鑒於本發明進行測定。
在本申請案之特定實施例中，治療有效量係指足以抑制MMP-12或治療由MMP-12介導之疾病的本申請案之組合物或化合物之量。可根據本申請案之方法治療之由MMP-12介導之疾病包括(但不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。 實施例
實施例1係一種式(I)化合物：
Figure 02_image113
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
實施例2係一種式(II)化合物：
Figure 02_image115
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺、羥基、鹵基及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2； 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不係甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不係未經取代之苯基。
實施例3係如實施例1或實施例2之化合物，其中環C係苯基。
實施例4係如實施例1或實施例2之化合物，其中環C係吡啶基。
實施例5係如實施例2至4中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯。
實施例6係如實施例1至5中任一項之化合物，其中環D係吡啶基。
實施例7係如實施例1至5中任一項之化合物，其中環D係苯基。
實施例8係如實施例2至7中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：甲基、-CH2 OH、羥基、-OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-COOH、-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(CH3 )及C1-4 烷氧基。
實施例9係如實施例8之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：-CH2 OH、羥基、-OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-COOH、-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(CH3 )及C2-4 烷氧基。
實施例10係如實施例2至7中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基。
實施例11係如實施例10之化合物，其中n係1；且R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
實施例12係如實施例1至5中任一項之化合物，其中環D係：
Figure 02_image117
。
實施例13係如實施例1至12中任一項之化合物，其中R4 係氫。
實施例14係如實施例1至12中任一項之化合物，其中R4 係烷基。
實施例15係如實施例14之化合物，其中R4 係甲基。
實施例16係如實施例1至15中任一項之化合物，其中R1 係氫。
實施例17係如實施例1至15中任一項之化合物，其中R1 係烷基。
實施例18係如實施例17之化合物，其中R1 係C1-4 烷基。
實施例19係如實施例18之化合物，其中R1 係-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 。
實施例20係如實施例1至19中任一項之化合物，其中X係S。
實施例21係如實施例1至20中任一項之化合物，其中Z係CH2 。
實施例22係如實施例1至19中任一項之化合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
實施例23係如實施例2之化合物，其係式(III)化合物：
Figure 02_image119
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或C1-4 烷基； X係S； Y係O、CH2 、NH或N(CH3 )； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、醯胺及羥基烷基； 各R3 係氫、烷基或鹵基； 環D係苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物； R4 及R5 中之各者係氫； R7 係氫或甲基；及 n係1或2。
實施例24係式(IV)化合物：
Figure 02_image121
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 R7 係甲基或氫。
實施例25係如實施例24之化合物，其中R4 係氫。
實施例26係如實施例24或25之化合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
實施例27係實施例24至26中任一項之化合物，其中R1 係C1-4 烷基。
實施例28係式(V)化合物：
Figure 02_image123
， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、烷氧基、羥基及羥基烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 R7 係甲基或氫。
實施例29係如實施例28之化合物，其中R4 係氫。
實施例30係如實施例28或實施例29之化合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
實施例31係如實施例28至30中任一項之化合物，其中R1 係C1-4 烷基。
實施例32係如實施例1至31中任一項之化合物，其不係：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
。
實施例33係一種選自由以下組成之群的化合物：表1中之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受的鹽或溶合物。
實施例34係一種醫藥組合物，其包含如實施例1至33中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
實施例35係一種抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法，該方法包含向該個體投與如實施例34之醫藥組合物。
實施例36係一種治療有需要個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法，該方法包含向該個體投與如實施例34之醫藥組合物。
實施例37係如實施例36之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例38係如實施例1至33中任一項之化合物或如實施例34之醫藥組合物，其係用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)。
實施例39係如實施例1至33中任一項之化合物或如實施例34之醫藥組合物，其係用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病。
實施例40係如實施例39所用之化合物或組合物，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例41係實施例1至33中任一項之化合物或如實施例34之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之藥物。
實施例42係如實施例1至33中任一項之化合物或如實施例34之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之藥物。
實施例43係如實施例42之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例44係一種製備如實施例33之醫藥組合物之方法，其包含使該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合。 實例
本申請案之以下實例進一步說明本申請案之性質。應理解，以下實例並不限制本申請案且本申請案之範圍係由隨附申請專利範圍決定。
合成方法
除非另外指明，否則化學試劑及合成條件之縮寫具有如下在此項技術中已知之其正常含義： 「LDA」係指二異丙胺基鋰； 「EA」係指乙酸乙酯； 「PE」係指石油醚； 「r.t.」及「rt」係指室溫； 「THF」係指四氫呋喃； 「DEAD」係指偶氮二甲酸二乙酯； 「TBAB」係指四丁基溴化銨； 「DCM」係指二氯甲烷； 「HOBT」係指羥基苯并三唑； 「LAH」係指氫化鋰鋁； 「TLC」係指薄層層析； 「製備型TLC」係指製備型薄層層析； 「TMS-I」係指三甲基矽烷基碘； 「Hex」係指己烷； 「DMF」係指二甲基甲醯胺； 「h」係指小時； 「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺； 「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶； 「製備型HPLC」係指製備型高效液相層析； 「DHP」係指二氫哌喃； 「DPPF」係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；及 「DIEA」係指二異丙基乙胺。
通用流程 1 ： 製備化合物 FC-I
Figure 02_image131
製備化合物 FI-2 之通用程序
Figure 02_image133
在-78℃下向二異丙胺基鋰(LDA) (68 mL，68.04 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(THF) (100 mL)中之溶液中添加化合物FI-1 之溶液(10 g，68.04 mmol，1.0當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著添加化合物1a 且在-78℃下攪拌混合物3小時。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(EA)萃取三次(50 mL×3)。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，10:1)純化，得到化合物FI-2 (6.3 g，53%)。
製備化合物 FI-3 之通用程序
Figure 02_image135
在0℃下向化合物FI-2 (5 g，28.57 mmol，1.0當量)、化合物2a (5.4 g，42.86 mmol，1.5當量)於THF (100 mL)中之混合物中添加NaH (1.37 g，57.15 mmol，2.0當量)且在室溫(rt)下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著，濃縮混合物以使溶劑量減半，接著添加2.0 N HCl以調節至pH = 6，且過濾，得到化合物FI-3 (2.5 g，40%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物 FC-1 ：
Figure 02_image137
在0℃下向化合物FI-3 (250 mg，1.14 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加化合物3-1 (700 mg，5.68 mmol，5.0當量)、PPh3 (600 mg，2.28 mmol，2.0當量)及DEAD (396 mg，2.28 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用H2 O (10 mL)淬滅混合物，且用EA (10 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FI-4 (50 mg，14%)。
向化合物FI-4 (80 mg，0.24 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加KCN (32 mg，0.24 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (92 mg，0.48 mmol，4.0當量)。在40℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著用H2 O (10 mL)淬滅混合物且用EA (10 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FC-1 (5.6 g，12%)。
製備化合物 FC-2 、 FC-3 及 FC-4 ：
因此，化合物FC-2 、 FC-3 及FC-4 使用與FC-1相同的程序合成，但其中起始物質3-a改由化合物3-2、3-3及3-4替換：
Figure 02_image139
。
製備化合物 FC-5 、 FC-6 及 FC-7 ：
因此，化合物FC-5、FC-6及FC-7使用與FC-1相同的程序合成，但其中起始物質3-a改由中間物3-5、3-6及3-7替換：
Figure 02_image141
。
製備中間物 3-5 ：
Figure 02_image143
向化合物3-3 (1 g，8.13 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之混合物中添加m-CPBA (2.1 g，12.195 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物3-5 (0.7 g，62%)
製備 中間物 3-6 及 3-7 ：
因此，中間物3-6及3-7使用與合成中間物3-5相同的程序合成，但其中起始物質改由起始物質3-2及3-4替換。
通用流程 2 ： 製備化合物 FC-II
Figure 02_image145
通用流程 3 ：製備中間物 4a-1
Figure 02_image147
合成中間物 FI-5 ：
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物2a (68 g，538.9 mmol，1.0當量)於DMSO (500 mL)中之混合物隔夜。接著用H2 O (1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物FI-5 (67 g，99%)。
合成中間物 FI-6 ：
在60℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物FI-5 (5 g，19.97 mmol，1.0當量)、化合物3b (7.39 g，39.95 mmol，2當量)及K2 CO3 (11.04 g，79.89 mmol，4.0當量)於丙酮(100 mL)中之混合物4小時。接著用H2 O (1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，10:1)純化，得到化合物FI-6 (8.7 g，97%)。
合成化合物 4a-1 ：
向化合物FI-6 (10.7 g，23.33 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之混合物中添加PPh3 (6.11 g，23.33 mmol，1當量)、TBAB (15.04 g，46.66 mmol，2當量)及5% HCl (5 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物12小時。接著濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物4a-1 (6.6 g，56%)。
製備化合物 FC-8 ：
Figure 02_image149
在0℃下在氮氣氛圍下向AlCl3 1.34 g，10.2 mmol，3.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中緩慢添加AcCl (0.8 g，10.2 mmol，3.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著緩慢添加化合物 FI-1 (0.5 g，3.4 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物20分鐘。使混合物升溫至室溫且攪拌10分鐘。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物FI-2a-1 (0.6 g，93%)。
在0℃下向化合物FI-2a-1 (0.2 g，1.23 mmol，1.0當量)及化合物4a-1 (0.43 g，1.85 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (60 mg，2.47 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌16小時。接著濃縮混合物以使溶劑減半，且添加2 N HCl以調節至pH = 6，過濾且濃縮過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FI-7 (0.3 g，83%)。
向化合物FI-7 (0.3 g，0.888 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (115 mg，1.775 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (341 mg，3.550 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈無色油狀之化合物FC-8 (65 mg，18%)。
製備中間物 FI-2a 之 替代途徑：
Figure 02_image151
製備中間物 FI-2a-2 ：
Figure 02_image153
向化合物FI-2 (5 g，30.9 mmol，1.0當量)及異戊烯(9 mL，77.2 mmol，2.5當量)於第三丁醇(50 mL)中之溶液中緩慢添加NaClO2 (8.1 g，89.6 mmol，3.0當量)及NaH2 PO4 ·2H2 O (10.3 g，67.9 mmol，2.2當量)於H2 O (70 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮混合物且用H2 O稀釋。接著將1 M HCl添加至混合物中以調節至pH = 1且過濾，得到化合物FI-2.1 (6.2 g，100%)。
向化合物FI-2.1 (5 g，26.46 mmol，1.0當量)及TEA (8 g，79.37 mmol，3.0當量)之混合物中添加N,O-二甲基羥胺(5.16 g，52.91 mmol，2.0當量)、HOBT (3.93 g，29.1 mmol，1.1當量)及EDCI (6.06 g，31.75 mmol，1.2當量)。攪拌混合物5小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物FI-2.2 (4.3 g，67%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物FI-2.2 (1 g，4.29 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加EtMgBr (於THF中1.0 mol/L，8.6 mL，8.58 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用鹽水及水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FI-2a-2 (0.6 g，69%)。
製備 中間物 FI-2a-3 、 FI-2a-4 及 FI-2a-5 ：
Figure 02_image155
因此，製備FI-2a-3、FI-2a-4及FI-2a-5之程序與合成FI-2a-2類似，但其中EtMgBr改用i-BuMgBr、PrMgBr及i-PrMgBr替換。
製備化合物 FC-9 、 FC-10 、 FC-11 及 FC-12 ：
Figure 02_image157
在0℃下向化合物FI-2a-2 (200 mg，0.99 mmol，1.0當量)及化合物4a-1 (343 mg，1.49 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (79 mg，1.98 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌16小時。接著濃縮混合物以使溶劑減半，且接著添加2 N HCl以調節至pH = 6，過濾且濃縮過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FI-7a (180 mg，52%)。
向化合物FI-7a (180 mg，0.511 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (196 mg，2.05 mmol，4.0當量)及KCN (66 mg，1.02 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈無色油狀之F-9 (48 mg，22%)。
因此，製備FC-10 、FC-11 及FC-12 之程序與合成FC-9 類似，但其中FI-2a-2 改用FI-2a-3 、FI-2a-4 及FI-2a-5 替換。
製備化合物 FC-13 、 FC-14 、 FC-15 及 FC16 之通用流程 ：
Figure 02_image159
向化合物3-8 (750 mg，3.876 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物中相繼添加化合物FI-3 (895 mg，3.876 mmol, 1.0當量)及K2 CO3 (2.14 g，15.5 mmol，4.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到化合物FI-8 (610 mg，36%)。
向化合物FI-8 (500 mg，1.419 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (545 mg，5.676 mmol，4.0當量)及KCN (185 mg，2.838 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。接著，將3 M HCl添加至反應物中以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之FC -13 (350 mg，58%)。
因此，化合物FC-14 、FC15 及FC-16 藉由與FC-13 相同的程序合成，但其中中間物3-8 改用中間物3-9 、3-10 或3-11 替換。
製備中間物3-8 、 3-9 、 3-10 及3-11 ：
Figure 02_image161
製備中間物 3-10
首先將H2 SO4 (2.5 mL)添加至2-氟菸鹼酸(5 g，35.5 mmol，1.0當量)於2-甲基-1-丙醇(75 mL)中之混合物中。在115℃下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物3I-1 (5 g，56%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物3I-1 (7 g，25.8 mmol，1.0當量)於無水THF (100 mL)中之混合物中快速添加LAH (1.96 g，51.6 mmol，2當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用Na2 SO4 ·10 H2 O (7 g，21.7 mmol，0.8當量)淬滅反應物且攪拌混合物0.5小時。接著將混合物過濾，且真空濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化，得到化合物3I-2 (3 g，60%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物3I-2 (4 g，18.5 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之混合物中逐滴添加SOCl2 (2.7 mL，37.1 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到化合物3 -10 (4.2 g，95%)。
中間物3-8 、3-9 及3-11 藉由與中間物3-10 相同的程序合成，但其中2-甲基-1-丙醇在合成中間物3-8 中改用甲醇，在合成中間物3-9 中改用乙醇且在合成中間物3-11 中改用異丙醇替換。
製備化合物 FC-17 及 FC-18 ：
Figure 02_image163
在0℃下向化合物SM-17 (1.7 g，0.01 mol，1.0當量)於DCM中之混合物中逐滴添加(COCl)2 (2.5 g，0.02 mol，2.0當量)。攪拌混合物1小時，同時溶液變澄清。接著減壓濃縮混合物。在-10℃下向殘餘物於DCM中之混合物中添加NH3 於THF中之溶液。攪拌混合物0.5小時，且接著減壓濃縮，得到化合物FI-17a (1.3 g，77%)。
向化合物FI-17a (1.36 g，5.92 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中相繼添加化合物2a (1 g，5.92 mmol, 1.0當量)及K2 CO3 (2.45 g，17.76 mmol，3.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用H2 O (100 mL)稀釋混合物且用EA (3×100 mL)萃取。用飽和NH4 Cl水溶液(3×100 mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到化合物FI-17b (850 mg，30%)。
向化合物FI-17b (850 mg，2.41 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (934 mg，9.64 mmol，4.0當量)及KCN (313 mg，4.82 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。接著，將3 M HCl添加至反應物中以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物FC 17 (500 mg，49%)。化合物FC-18 藉由與製備FC-17 相同的程序合成，但其中SM-17 改用SM-18 替換作為起始物質。
製備化合物 FC-19 ：
Figure 02_image165
向化合物FC-13 (500 mg，1.21 mmol，1.0當量)於CHCl3 (30 mL)中之溶液中添加TMS-I (1.7 mL，12.1 mmol，10.0當量)。在55℃下攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EA:MeOH，10:1)純化，得到呈白色固體狀之化合物FC-19 (100 mg，21%)。
製備 中間物 3-12 、 3-13 及 3-14
Figure 02_image167
在室溫下攪拌3-( 羥基甲基 ) 苯酚 (0.5 g，4.0 mmol)、溴乙烷 (0.86 g，8 mmol)及K2 CO3 (2.2 g，16 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液隔夜。反應混合物中添加水及EA，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到呈油狀之中間物3-12a (0.48 g，79%)。
向中間物3-12a (0.18 g，1.1 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PBr3 (0.15 mL，1.5 mmol，於乙酸中33%)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，添加DCM及水，且用DCM萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到白色固體中間物3-12 (0.16 g，63%)。中間物3-13 及3-14 藉由與製備中間物3-12 相同的程序合成，但其中溴乙烷 改用2- 溴丙烷 或1- 溴丙烷 替換作為起始物質。
製備 中間物 3-15 、 3-16 及 3-17 ：
Figure 02_image169
向1,4-苯二甲醇(0.14 g，1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加HBr (於乙酸中33%，0.18 mL，1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。其藉由TLC測定，起始物質(SM)之斑點消失。反應混合物中添加EA及水，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:10至1:4)純化。得到白色固體中間物3-15 (0.4 g，52%)。因此，中間物3-16 及3-17 藉由相同的程序合成，但其中中間物3-15a 改用中間物3-16a 或3-17a 替換作為起始物質。
製備化合物 FC-20 至 FC-25 之通用流程 ：
Figure 02_image171
在室溫下攪拌1-溴甲基-3-乙氧基-苯3-12 (0.42 g，1.96. mmol)，FI-3 (0.43 g，1.96. mmol)及K2 CO3 (0.83 g)於ACN中之溶液隔夜。藉由TLC (EA/Hex = 1/3)檢測反應，且確定苯甲基溴斑點消失。反應混合物中添加EA及水，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且經矽膠管柱純化，得到中間物FI-20 (0.52 g，60%)。因此，中間物FI-21 、 FI-22 、 FI-23 、 FI-24 及FI-25 藉由相同的程序合成，但其中起始物質3-12 改用起始物質3-13 、 3-14 、 3-15 、 3-16 或3-17 替換。
向FI-20 (0.52 g，1.41 mmol)於EtOH/H2 O (10 mL/5mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (2.01 g，21.0 mmol)及KCN (0.16 g，2.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/己烷(EA/己烷=1:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之FC-20 (0.22 g，38%)。因此，化合物FC-21 、FC-22 、FC-23 、FC-24 及FC-25 藉由相同的程序合成，但其中中間物FI-20 改用中間物FI-21 、FI-22 、 FI-23 、 FI-24 或FI-25 替換。
製備化合物 FC-26 ：
Figure 02_image173
於冰浴中向3-羥基苯甲基醇(1.5 g，12.1 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液中逐滴添加PBr3 (1.5 mL，15.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由TLC(EA/Hex=1/10)監測反應完成進展。接著反應混合物中添加DCM及水，且用DCM萃取兩次。將合併之有機層經矽膠及MgSO4 過濾，且高真空蒸發。白色固體中間物3-18 未經進一步純化(1.27 g，57%)即用於下一步驟。
在室溫下向中間物3-18 (1.27 g，6.79 mmol)及咪唑(0.92 g，13.58 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中逐滴添加TBSCl於DCM中之溶液(1.53 g，10.2 mmol，5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物中添加DCM及水，且用DCM萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，經矽膠過濾且高真空蒸發。油性化合物3 -18a 不經進一步純化即用於下一步驟中(1.7 g，84%)。
在下攪拌化合物3 -18a (1.7. g，5.8. mmol)、化合物FI-3 (1.28 mg，5.8 mmol)及K2 CO3 (3.5. g，22. mmol)於ACN (10 mL)中之溶液隔夜。反應混合物中添加水及EA，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到化合物FI-026a (1.2 g，47%)。
在室溫下向化合物FI-026a (1.03 g)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。攪拌反應混合物隔夜，且接著移除溶劑及TFA。棕色油狀物中添加NaHCO3 及MeOH。接著再移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到白色固體FI-026b (0.14 g)。
向化合物FI-026b (0.2 g，0.61 mmol)於EtOH/H2 O (5 mL/2.5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (0.35 g，3.66 mmol)及KCN (47 mg，0.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水及EA，且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用DCM/MeOH (DCM/MeOH = 20:1)純化，得到呈白色固體狀之化合物FC-26 (0.11 g，45%)。
製備化合物 FC-27 ：
Figure 02_image175
Figure 02_image177
在0℃下攪拌炔丙醇(0.6 ml，103.82 mmol)、DHP (1.2 ml，13.5 mmol)及PPTS (21 mg，0.1 mmol，1 mol%)之混合物1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(Hex:Et2 O，30:1)直接純化，得到FI-1b.1 (11 g，78%)。
在-78℃下向經THP保護之丙炔醇FI-1b.1 (0.52 g，3 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi溶液(1.5 mL，3.6 mmol，2.5 M己烷溶液)。攪拌反應物30分鐘，之後添加乙醛(0.18 mL，3.3 mmol)。攪拌混合物2小時，且接著在0℃下持續30分鐘。用乙醚/NH4 Cl( 飽和 ) 萃取反應混合物，且濃縮，得到油性FI-1b.2 (0.12 g，22%)。
在0℃下向FI-1b.2 (0.12 g，0.65 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加MnO2 (67 mg，0.78 mmol)隔夜。反應之TLC評估指示剩餘起始物質。接著，再添加MnO2 (0.15 g)，且再攪拌溶液16小時。反應混合物經MgSO4 及矽膠過濾。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到油性FI-1b.3 (0.1 g，90%)。
向FI-1b.3 (1.8 g，10 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加PPTS (0.5 g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用H2 O及EA稀釋混合物。用EA萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機溶離份，且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex =3:1)純化，得到黃色液體FI-1b.4 (1 g，約100%)。
在室溫下向FI-1b.4 (0.1 g，1 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加HBr (1 mL，2 M HBr( 水溶液 ) )。用甲苯及水稀釋混合物。用甲苯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機溶離份。檢測甲苯溶液之粗NMR，其指示存在所需產物FI-1b (0.15 g)。FI-1b 之甲苯溶液不經進一步純化即用於下一步驟中。
在室溫下將POCl3 (0.1 mL，1.1 mmol)逐滴添加至DMF (1 mL)中。在攪拌下將FI-1b (0.15 g)於甲苯(5 mL)中之溶液添加至DMF/POCl3 溶液中。在兩小時之後，用NaHCO3( 飽和水溶液 ) 中和反應混合物且攪拌30分鐘。用EA萃取水相，將有機相液體合併，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且移除溶劑。檢測粗NMR，其指示存在所需產物FI-2b (0.18 g)。FI-2b 不經進一步純化即用於下一步驟中。向FI-2b (0.18 g)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaOH (60 mg)及4-巰基苯酚(0.13 g，1 mmol)，且攪拌反應混合物隔夜。用EA及水萃取反應混合物，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1/4)純化，得到呈合成FC-27 及FC-28 之中間物形式的所需產物FI-3b (0.14 g，60%)。
在室溫下攪拌FI-3b (0.3 g，1.28 mmol)、3-甲基苯甲基溴(0.3 mg，1.92 mmol)及K2 CO3 (0.71 g，5.12 mmol)於ACN (6 mL)中之溶液隔夜。反應混合物中添加水及EA，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex= 1:4)純化，得到黃色油狀物FI-027 (0.34 g，79%)。
向FI-027 (0.34 g，1.0 mmol)於EtOH/H2 O (5 mL/2.5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (0.58 g，6 mmol)及KCN (78 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水及EA，且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用DCM/MeOH (DCM/MeOH = 50:1至30:1)純化，得到呈黃色固體狀之FC-27 (105 mg，25%)。
製備化合物 FC-28:
Figure 02_image179
在室溫下攪拌FI-3b (0.3 g，1.28 mmol)、3-15 (0.3 mg，1.92 mmol)、K2 CO3 (0.71 g，5.12 mmol)於ACN (6 mL)中之溶液隔夜。反應混合物中添加水及EA，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex= 1:4)純化，得到黃色油狀物FI-028 (0.34 g，79%)。
向FI-028 (0.34 g，1.0 mmol)於EtOH/H2 O (5 mL/2.5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (0.58 g，6 mmol)及KCN (78 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水及EA，且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用DCM/MeOH (DCM/MeOH = 50:1 - 30:1)純化，得到呈黃色固體狀之FC-28 (105 mg，25%)。
製備化合物 FC-29 ：
Figure 02_image181
在0℃下向化合物4-吡啶甲醇(5 g，45.82 mmol，1.0當量)及咪唑(7.97 g，137.45 mmol，3.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TBSCl (13.8 g，91.64 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅混合物。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，獲得化合物FI-29a (7.2 g，70%)。
在室溫下向化合物FI-29a (10 g，44.76 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加m-CPBA (11.58 g，67.14 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著，用飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物FI-29b (8.1 g，75%)。
向化合物FI-29b (10.3 g，43.4 mmol，1.0當量)於TEA (40 mL)中之混合物中添加氰化三甲基矽烷(13 g，130.4 mmol，3當量)。在90℃下在氮氣氛圍下加熱混合物3小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-29c (5.1 g，47%)。
向FI-29c (5.1 g，20.53 mmol，1.0當量)於乙醇/H2O (100/17 mL)中之溶液中添加NaOH (6.9 g，172.5 mmol，8.4當量)。在90℃下攪拌混合物2小時。接著使混合物冷卻至室溫，且用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將水層酸化至pH = 4至5且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-29d (3.2 g，99%)。
向FI-29d (2.2 g，14.36 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中相繼添加NH4 Cl (1.54 g，28.73 mmol，2.0當量)、HATU (5.46 g，14.36 mmol，1.0當量)及DIEA (5.57 g，43.08 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物且用鹽水、水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-29e (0.6 g，27%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向FI-29e (0.53 g，3.48 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加SOCl2 (0.83 g，6.96 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到FI-29f (0.47 g，79%)。
向FI-29f (470 mg，2.75 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加FI-3 (607 mg，2.75 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (759 mg，5.5 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-29g (210 mg，22%)。
向FI-29g (250 mg，0.71 mmol，1.0當量)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (270 mg，2.82 mmol，4.0當量)及KCN (91 mg，1.41 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之FC-29 (75 mg，25%)。
製備化合物 FC-30 ：
Figure 02_image183
在-78℃下在氮氣氛圍下向化合物FI-3 (13.9 g，63.11 mmol，1.0當量)於DCM (500 mL)中之溶液中添加TEA (20.63 g，189.34 mmol，3當量)、(CF3 SO2 )2 O (19.59 g，69.42 mmol，1.1當量)。在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。接著使混合物升溫至0℃且用飽和Na2 CO3 (200 mL)溶液淬滅。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物FI-30a (9.7 g，44%)。
在氮氣氛圍下向FI-30a (2.5 g，7.12 mmol，1.0當量)於二噁烷/H2 O (5/1，60 mL)中之溶液中相繼添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(1.2 g，7.83 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)2 Cl2 (0.52 g，0.71 mmol，0.1當量)及CsF (2.8 g，15.45 mmol，2當量)。在85℃下攪拌混合物16小時。接著使反應物冷卻至室溫，且用H2 O (50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-30b (1.3 g，79%)。
向FI-30b (1.3 g，5.65 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加2-甲基-4-乙烯基吡啶(0.74 g，6.21 mmol，1.1當量)及荷維達-格拉布氏II試劑(Hoveyda-Grubbs II reagent) (354 g，0.57 mmol，0.1當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物14小時。接著用DCM (100 mL)稀釋混合物且用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-30c (0.3 g，16%)。
向FI-30c於甲醇中之溶液中添加Pd/C。在室溫下在氮氣氛圍(20 psi)下攪拌混合物16小時。過濾混合物且濃縮濾液且純化以獲得FI-30d。
向FI-30d之溶液中添加(NH4 )2 CO3 及KCN。在45℃下攪拌混合物約16小時。接著，在室溫下添加3 M HCl持續1小時以調節至pH = 1-2，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7-8。將混合物萃取且殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FC-30。
製備化合物 FC-31 ：
Figure 02_image185
將起始物質2-甲基異煙酸甲酯(20 g，132.31 mmol，1.0當量)溶解於NH3 /MeOH (100 mL，500 mmol，3.78當量，5M)中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌6小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-31a (10.2 g，56%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向FI-31a (7.65 g，56.18 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之混合物中添加LiAlH4 (6.4 g，168.56 mmol，3當量)。在70℃下攪拌混合物6小時。使混合物冷卻至0℃且用飽和Na2 SO4 溶液(100 mL)淬滅。過濾混合物且用DCM (3×30 mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-31b (0.9 g，13%)。
在氮氣氛圍下向FI-30a (400 mg，1.13 mmol，1.0當量)及FI-31b (183 mg，1.13 mmol，1.0當量)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加xantphose(65 mg，0.11 mmol，0.1當量)、Pd2 (dba)3 (103 mg，0.11 mmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (1.1 g，3.4 mmol，3當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用H2 O (50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-31c (80 mg，22%)。
向FI-31c (180 mg，0.55 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (213 mg，2.22 mmol，4.0當量)及KCN (72 mg，1.11 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之FC-31 (33 mg，15%)。
製備化合物 FC-32 ：
Figure 02_image187
在0℃下向FI-2a2 (600 mg，2.97 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(450 mg，2.97 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (143 mg，3.56 mmol，1.2當量)。使混合物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌16小時。接著濃縮混合物以使溶劑量減半，且接著添加2 N HCl以調節至pH = 6，過濾且濃縮過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物FI-32a (750 mg，99%)。
向FI-32a (680 mg，2.62 mmol，1.0當量)及4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(557 mg，3.94 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中相繼添加K2 CO3 (1.08 g，7.87 mmol，3當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4小時。接著用H2 O (60 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-32b (740 mg，80%)。
向FI-32b (800 mg，2.26 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (870 mg，9.06 mmol，4.0當量)及KCN (294 mg，4.5 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之FC-32 (720 mg，75%)。
製備化合物 FC-33 ：
Figure 02_image189
向FI-30a (7.0 g，19.87 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之混合物中相繼添加乙烷-1,2-二醇(24.6 g，397.3 mmol，20當量)及TsOH (0.16 g，0.99 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到FI-33a (3.78 g，48%)。
在氮氣氛圍下向FI-33a (3.78 g，9.53 mmol，1.0當量)及FI-31b (1.16 g，9.53 mmol，1.0當量)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加xantphose(561 mg，0.95 mmol，0.1當量)、Pd2 (dba)3 (889 mg，0.95 mmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (9.31 g，28.59 mmol，3當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用H2 O (50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-33b (800 mg，22%)。
向FI-33b (800 mg，2.17 mmol，1.0當量)於甲酸(10 mL，40%)中之溶液中添加甲醛(13 mg，4.34 mmol，2.0當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著減壓濃縮混合物，用NaHCO3 水溶液稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-33c (180 mg，24%)。
向FI-33c (300 mg，0.89 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (340 mg，3.54 mmol，4.0當量)及KCN (115 mg，1.77 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌反應混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之FC-33 (38 mg，10%)。
製備化合物 FC-34 ：
Figure 02_image191
在0℃下向3-溴呋喃-2-甲醛(5.0 g，28.57 mmol，1.0當量)及4-巰基苯甲酸甲酯(4.8 g，28.57 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之混合物中添加NaH (1.14 g，28.57 mmol，1.0當量，60% w/w)。使混合物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌4小時。接著用冰水(100 mL)淬滅混合物且添加2 N HCl以調節至pH = 7，且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-34a (2.7 g，36%)。
向FI-34a (4.8 g，18.3 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中相繼添加乙烷-1,2-二醇(22.7 g，36.6 mmol，20當量)及TsOH (0.16 g，0.9 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到FI-34b (2.4 g，36%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向FI-34b (2.4 g，7.83 mmol，1.0當量)於THF (80 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (0.89 g，23.5 mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。使混合物冷卻至0℃且用1N HCl (30 mL)淬滅。用DCM (3×50 mL)萃取混合物。用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-34c (2.0 g，22%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向FI-34c (1.0 g，3.59 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加SOCl2 (0.85 g，7.18 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著減壓濃縮混合物，得到FI-34d (1.01 g，99%)，其直接用於下一步驟。
向FI-34d (0.7 g，2.36 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加4-胺基-2-甲基吡啶(0.26 g，2.36 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (0.65 g，4.7 mmol，2當量)。在45℃下攪拌混合物12小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-34e (0.5 g，57%)。
在80℃下攪拌FI-34e (0.8 g，2.17 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，3 mL/3 mL)中之混合物16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到FI-34f (0.5 g，70%)。
向FI-34f (0.5 g，1.54 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (0.59 g，6.16 mmol，4.0當量)及KCN (0.2 g，3.08 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之FC-34 (41 mg，6%)。
生物學測試
實例 1 ： MMP 抑制性分析
化合物對藉由重組人類MMP-12催化域(Enzo, BML-SE138)裂解螢光MMP受質(Enzo, BML-P128)之速率之抑制作用藉由此項技術中已知之方法實施。簡言之，向96孔黑色不透明盤之各孔中，藉由吸液依序添加所有試劑，且最終反應物含有4 nM重組人類MMP-12催化域、4 μM螢光MMP基質及多種濃度(0.15 nM至10,000 nM)之測試化合物於HEPES緩衝劑(pH 7.5)中稀釋液，該緩衝劑含有10 mM之CaCl2 、0.01% Brij® 35 (聚氧伸乙基(23)月桂基醚)及0.1 mg/ml之BSA。
酶及化合物在振盪器上預先培育以在孔中混合。在混合一小時之後，將螢光基質添加至各孔中。將無酶之反應物在盤中用作空白對照。接著將盤饋送至盤讀取器中以在37℃下每10分鐘在340 nm/440 nm之激發/發射波長下量測螢光強度持續至少1小時。各化合物在MMP-12抑制中之IC50 藉由使用在時間點30分鐘時獲得之讀數測定。各測試化合物之結果示於表1中。
實例 2 ：選擇性分析
MMP選擇性分析藉由使用其他重組人類MMP執行，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及MMP-14。化合物對於其他重組人類MMP之IC50 如上實例1中所述測定，且示於表2中。
表 2 ： 根據本申請案之實施例之化合物之MMP-12的選擇性概況
Figure 108116632-A0304-0002
 A =小於10 nM，B = 10 nM至100 nM，C = 100 nM至1000 nM，D = 1000 nM至10000 nM，E =大於10000 nM
以上表2中之結果展示根據本申請案之實施例之化合物對與包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及MMP-14之其他MMP相比MMP-12具有高選擇性。
實例 3 ： MMP-12 抑制劑對特發性肺纖維化 (IPF) 之博萊黴素誘發之 SD 大鼠單側肺纖維化模型之治療功效研究
此研究之目的係評估FC-4 對博萊黴素(BLM)誘發之史泊格多利(SD)大鼠之單側肺纖維化模型之治療作用。將雄性SD大鼠(n=50)無規分成以下組：假處理組(n=10)、模型組(n=10)、投與10 mg/kg/天之FC-4 之組(n=10)、投與30 mg/kg/天之FC-4 之組(n=10)及投與100 mg/kg/天之FC-4 之組(n=10)。所有測試藥物自模型化之第8天開始經口遞送，持續14天。對於假處理組及模型組一天一次服用生理食鹽水溶液，且對於藥物處理組一天兩次服用FC-4 。將大鼠麻醉且使氣管暴露。在假處理組中經由直接氣管內注射投與生理食鹽水，且其他組動物接受劑量係3 mg/kg、體積係1.0 ml/kg之BLM注射液。所有動物在模型化前及在模型化之第3、7、11、14、18及21天使用非侵襲性肺功能測試用EMMS全身體積描記系統處理。在最後一次藥物遞送之後一天，所有動物之左肺用10%福馬林灌注，且經處理用於病理學分析。
在模型化之後以潮氣量(TV)、呼吸速率、每分鐘之吸氣體積(MV)及呼吸間隙指數所示之所有動物之肺功能的改變最小。FC-4 治療並不顯著影響肺功能，且在各測試時間點與媒劑動物相比並無顯著差異。組織結構研究顯示，模型組中之纖維化肺展示支氣管及肺泡管中之上皮細胞細胞增生、支氣管腔中之不同量之黏液塊及發炎細胞浸潤，尤其外膜區域中。當觀察到肺泡上皮細胞脫落及再生、肺泡壁發炎細胞浸潤及纖維化以及肺泡腔發炎細胞浸潤併發纖維化塊時，纖維化核心中之肺泡受損。與模型組相比，用10 mg/kg/天之劑量的FC-4 治療之動物展示對肺纖維化之顯著治療作用。FC-4 之劑量逐漸增加30 mg/kg/天及100 mg/kg/天亦展示顯著治療作用，然而未觀測到明顯劑量依賴性作用。纖維化Ashcraft評分數據展示FC-4 之纖維化評分具有類似的顯著降低。使用免疫組織化學(IHC)之生物標記分析指示FC-4 治療之纖維化核心中之膠原蛋白-I及膠原蛋白-IV沈積具有類似的降低；纖維化核心中之MMP-12、TGF-β1及彈性蛋白表現亦具有明顯表現降低。
總之，獲得成功的BLM誘發之單側肺纖維化模型。在肺纖維化模型之第8天開始經口投與FC-4 持續2週，在10 mg/kg/天、30 mg/kg/天或100 mg/kg/天之劑量下提供顯著治療作用。與所有給藥組下之模型組相比，用FC-4 治療亦展示對肺纖維化之顯著治療作用。纖維化相關之生物標記分析指示，FC-4 治療降低纖維化核心中之相關生物標記表現及膠原蛋白沈積，表明FC-4 對於IPF之治療機制。
詳細實驗方法
動物 ： 物種及品質等級：SD大鼠，SPF級。性別及數目：雄性，93。購買體重：260-280 g。公司憑證號：SCXX (Jing) 2012-001，Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd。動物飼養： 根據溫度、濕度及光控系統之國際標準，將大鼠圈養於Nanjing BioSciKin Co.Ltd.之動物圈養設備中。動物使用方案藉由KCI Biotech Inc.之實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)審查及批准。所有實驗程序遵照KCI Biotech Inc之機構準則進行。
模型建立 ： 此研究係嚴格根據實驗室動物護理及使用之SOP機構準則進行。大鼠藉由腹膜內注射50 mg/kg之劑量的戊巴比妥鈉麻醉。接著將大鼠頸部皮膚消毒且分層打開。小心地使氣管暴露。經由插管將劑量係3mg/kg體重、體積係1.0 ml/kg之博萊黴素(BLM)直接注射至左主支氣管中。在閉合氣管且分層閉合皮膚之後，將動物移至37℃之電加熱襯墊上以等待自麻醉喚醒，之後返回至飼養籠中且自由接近水及飲食。
實驗分組 ： 將大鼠分派至5個組中：假處理組(組1，n=10)、模型(2組，n=10)、FC-4 低劑量(組3，10 mg/kg/天，n=10)、FC-4 中間劑量(組4，30 mg/kg/天，n=10)、FC-4- 高劑量(組5，100 mg/kg/天，n=10)(表1)。藥物投與 ： 測試物品FC-4 設計為經由胃灌注經口投與。FC-4 自模型化之第8天開始一天兩次遞送，持續14天。(表3.1)。
端點 ： a) 非侵襲性肺功能測試 ： 在研究階段期間之多個時間點用EMMS全身體積描記(WBP)系統對所有動物進行非侵襲性肺功能研究，該等時間點包括給藥之前的IPF模型化前、IPF之第3天、IPF之第7天、處死動物之前的IPF之第11天、IPF之第14天、IPF之第18天及IPF之第21天，關注潮氣量(TV)、呼吸速率、每分鐘吸氣體積(MV)及呼吸間隙指數之參數。b) 用於病理學分析之左肺收集： 在最後一次研究肺功能之後，根據KCI之標準SOP對所有動物實施安樂死。在確定動物死亡之後，各動物接受10%甲醛溶液之全身灌注，接著採集左肺且再用等體積之10%甲醛溶液灌注(各肺3 ml)。在肺固定之後進行肺病理學處理。c) 左肺病理學分析 ： 遵循KCI病理學SOP將整個左肺脫水且蠟包埋，接著以3 µm之厚度切片。遵循KCI病理學標準染色SOP進行蘇木精及曙紅(H&E)及梅森三色染色法染色，且接著在染色之後藉由Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210載片掃描儀掃描整個載片。根據表3.2及3.3中所闡述之準則用H&E染色載片評分纖維化核心及纖維化邊界區域中細支氣管及肺部小動脈損傷及發炎細胞浸潤(亦參見圖1A)。根據表3.4及圖1B中所闡述之準則用梅森三色染色法染色之載片評估BLM誘發之左肺損傷區域及病理性纖維化評分。此外，無規選擇來自各群組之五個動物(來自假處理組之三個動物)以使用IHC方法進行生物標記分析，諸如膠原蛋白-I (Abcam，目錄號ab34710)、膠原蛋白-IV (Abcam，目錄號ab6586)、MMP-12 (LSBio，目錄號LS-C497709)、TGF-β1 (Invitrigen，目錄號MA5-16949)及彈性蛋白(Abcam，目錄號GR134273-29)。根據KCI之IHC之標準方案處理IHC染色。染色載片接著藉由Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210載片掃描儀掃描且使用軟體分析，得到陽性染色區域/分析區域(%)。d) 統計分析 ： 使用GraphPad Prism 5.0軟體進行統計分析。描述性結果表示為平均值±sem或平均值±sd。統計學比較使用t測試、單因子變異數分析或雙因子變異數分析測試執行。p ＜ 0.05視為在統計學上顯著的。 表 3.1 .動物實驗組
Figure 108116632-A0304-0003
 1 CPD給藥 = 化合物給藥表 3.2. 分級細支氣管損傷及發炎細胞浸潤之準則
Figure 108116632-A0304-0004
 表 3.3. 分級肺部小動脈損傷及發炎細胞浸潤之準則
Figure 108116632-A0304-0005
 表 3.4. 用於肺纖維化評分之組織學特徵之準則
Figure 108116632-A0304-0006
結果： a)在實驗期間所有測試大鼠中無明顯身體及行為異常變化。 b)在手術之後經前六至七天所有大鼠體重略微降低，實驗時段期間之組1大鼠除外。接著，由實驗方法使所有大鼠體重開始逐漸恢復。在CPD處理組及模型組中體重恢復無顯著差異。 c)非侵襲性肺功能之變化：肺功能之測試參數指示經單側肺纖維化模型化之第一週TV、MV、呼吸速率及呼吸間隙之變化極小。在FC-4治療下，與經媒劑治療之動物相比，治療之動物中之此等測試參數並不展示任何顯著變化。 d)對左肺中之支氣管及小動脈之病理性分析：左肺組織結構表示具有明顯損傷邊界之顯著肺損傷，其展示為不同程度之支氣管增生、末端細支氣管及肺泡道上皮細胞增生及支氣管腔中不同量之黏液。觀察到支氣管壁上，尤其外膜區域中之不同程度之發炎細胞浸潤；及具有肉芽組織之部分支氣管壁厚。纖維化核心中之肺泡損傷表示為肺泡上皮細胞剝脫、再生、肺泡壁發炎細胞浸潤及纖維化。亦廣泛認識到具有纖維化塊之肺泡腔中之發炎分泌物。在纖維化核心與纖維化邊界中可見不同程度之小動脈內皮細胞剝脫及增殖以及不同程度之發炎細胞浸潤，其主要位於外膜區域中(圖1C及1D)所有劑量之FC-4 治療對纖維化核心與纖維化邊界中之支氣管及小動脈損傷減輕具有顯著治療作用(表3.7，圖1E及1F)。表 3.7. 左肺支氣管及小動脈損傷
Figure 108116632-A0304-0007
 ***p＜ 0.001，相對於模型；**p＜ 0.01，相對於模型 e)對左肺纖維化核心之病理性分析：在梅森三色染色法染色下，根據Ashcraft評分方法對左肺纖維化評分。認識道顯著肺泡損傷併發纖維化(圖1G)。Ashcraft評分數據指示在FC-4 治療之後纖維化顯著降低(表3.8，圖1H)。根據Ashcraft評分準則，將纖維化評分分成兩個部分，分成為部分-I，評分≤3，其意謂保持原始肺泡結構及不同的損傷及纖維化；及部分-II，評分≥4，其意謂肺泡結構部分或全部受損及不同的損傷及纖維化。數據展示在模型組中超過百分之六十(60%)之Ashcraft評分係≥評分4。對於所有藥物處理組，約百分之八十(80%)之Ashcraft評分係≤評分3。統計分析展示FC-4 處理組與模型組之間存在顯著差異(圖1J)。表 3.8. 評估左肺纖維化
Figure 108116632-A0304-0008
 雙因子ANOVA：***p＜0.001，相對於模型 f)對左肺纖維化核心中多種生物標記之病理性分析：1)膠原蛋白-I：用FC-4治療之動物之纖維化核心中IHC染色之分析展示膠原蛋白-I沈積之顯著給藥依賴性降低，且展示各劑量治療之顯著差異(p ＜ 0.05) (圖1J (I)及圖1K (I))；膠原蛋白-IV：膠原蛋白-IV IHC分析指示在FC-4 治療之動物中纖維化核心中膠原蛋白-IV沈積之顯著劑量依賴性降低(p ＜ 0.05)(圖1J (II)及圖1K (II))。3) MMP-12：MMP-12 IHC分析展示明顯劑量依賴性降低之FC-4 治療之動物中纖維化核心中之顯著MMP-12表現降低(p ＞ 0.05) (圖1J (III)及圖1K (III))。4)TGF-β1：TGF-β1 IHC分析展示FC-4 治療之動物中纖維化核心中之顯著TGF-β1表現降低(p ＜ 0.05) (圖1J (IV)及圖1K (IV))。5)彈性蛋白：彈性蛋白IHC分析展示FC-4 治療之動物中纖維化核心中之顯著彈性蛋白表現降低(p ＜ 0.05) (圖1J (V)及圖1K (V))。
實例 4 ： MMP-12 抑制劑對藉由單側輸尿管阻塞 (UUO) 之 SD 大鼠腎臟纖維化模型之功效研究
此研究係評估MMP-12抑制劑FC-4 對單側輸尿管阻塞(UUO)之腎纖維化模型之治療功效。在此研究中使用雄性史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠(180-220 g，n=71)。將動物無規分成4個組：媒劑組(組1，n=8)、FC-4 2 mg/kg/天組(組2，n=9)、FC-4 6 mg/kg/天組(組3，n=9)、FC-4 20 mg/kg/天組(組4，n=9)。動物用2.5%異氟醚吸入麻醉。將左邊輸尿管結紮以產生單側輸尿管阻塞(UUO)模型以誘發腎纖維化。在模型化之後，一天兩次經由經口遞送投與測試物品FC-4 持續14天。在模型化前及第15天(在最後一次給藥之後一天)製備周邊血液血清。將所有動物安樂死且經處理以進行左腎病理學研究。
與媒劑組相比，20 mg/kg/天之劑量的FC-4 治療略微限制血尿素氮(BUN)升高，然而，所有數據並不展示與模型組相比統計學上顯著的差異。血清肌酐含量展示與BUN中類似的變化。
在組織學上，左腎展示相對於UUO之明顯形態變化，包括骨盆擴張、腎髓質及皮層萎縮、小管上皮細胞壓扁及小管擴張、發炎及壞死。在骨盆壁、髓質及皮層中清晰地觀察到間質纖維化。FC-4 治療表示明顯劑量依賴作用，且與2 mg/kg/天之劑量相比，20 mg/kg/天之劑量更有效(p＜0.01)。皮層中間質性發炎之半定量評估指示用FC-4 治療後顯著降低，且展示FC-4 之劑量依賴性功效。皮層中間質纖維化之半定量評估指示在所有劑量組用FC-4 治療後纖維化評分均顯著降低。在FC-4 治療組中具有顯著劑量依賴性作用。
用FC-4 治療之動物之左腎皮層區域中之免疫組織化學(IHC)染色分析展示在20 mg/kg/天之劑量(對於FC-4 ，p＜0.001)下膠原蛋白-I沈積明顯降低及一定額度之FC-4 治療下之劑量依賴性降低。亦展示在FC-4 6 mg/kg/天(p ＜ 0.05)、20 mg/kg/天(p ＜ 0.001)之劑量下膠原蛋白-IV沈積顯著降低及一定額度之劑量依賴性降低。
總之，在模型化15天內，UUO誘發顯著腎皮層損傷、發炎及間質纖維化。FC-4 之治療表示限制腎損傷、間質性發炎或間質纖維化中之明顯劑量依賴性功效。纖維化相關之生物標記分析指示用FC-4 治療降低受損腎之皮層區域中之相關膠原蛋白沈積(膠原蛋白-I及IV)。
詳細實驗方法
動物 ： 性別：雄性，SD大鼠，180-220 g，總計71隻。憑證：11400700272659，Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., China。動物飼養 ：使動物保持於12小時光/12小時暗循環之溫控環境中，且自由接近食物及水。在KCI (SuZhou) Biotech Inc. (KCI)動物研究設施中根據IACUC準則執行實驗程序。模型產生 ： 在此研究中使用總計36隻雄性SD大鼠。在用2.5%異氟醚吸入麻醉之後，以手術方式打開動物腹部。使左輸尿管暴露且在接近膀胱處結紮以產生UUO模型。在確定不流血之後，將腹壁分層閉合。使動物保持於溫控墊(37℃)下以自麻醉恢復，且接著轉移至具有規則食物及水之飼養籠。
實驗分組 ： 將UUO模型化動物隨機分成4個組，為媒劑(組1，n=9)，FC-4 2 mg/kg/天(組2，n=9)，FC-4 6 mg/kg/天(組3，n=9)，FC-4 20 mg/kg/天(組4，n=9) (表4.1)。給藥方案 ：將所有測試物品設計為經由胃灌注經口投與。測試物品經設計在模型化同一天起始以一天兩次進行遞送持續14天(表4.1)。端點： 1) 血液收集： 在模型化前及第15天(在最後一次給藥之後一天)，自各群組中之所有動物收集周邊血液且製備血清，儲存於-80℃下。根據KCI SOP將所有動物安樂死。在確定動物死亡無呼吸及心跳之後，左腎依序灌注冷PBS、10%中性福馬林，且收集左腎以用於進一步病理學研究。2) 偵測血清 BUN 及肌酐： 用Hitachi 7060自動生物化學分析儀及相關測試套組偵測血清BUN及肌酐含量。3) 腎臟病理學研究： 3a)腎H&E染色及分析：在KCI之病理性SOP之後，在室溫下所有左腎用10%福馬林固定至少24小時。在固定之後，將腎縱向切割，得到最大表面且用梯度乙醇脫水，在二甲苯中澄清且包埋於石蠟中。將薄切片(3-μm)安置於玻璃載片上，脫蠟，再水合成蒸餾水且用蘇木精及曙紅(H&E)染色。所有染色載片用NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japan)掃描儀掃描。小管上皮細胞壓扁及擴張程度之半定量評估根據小管涉及百分比分級為0-5：評分0 = 無損傷；評分1 = 1-10%之損傷；評分2 = 10-25%之損傷；評分3 = 25-50%之損傷；評分4 = 50-75%之損傷；評分5 = 75-100%之損傷。小管壞死之半定量評估根據小管涉及百分比分級為0至3：評分0 = 無壞死；評分1 = ＜25%之壞死；評分2 = 25-50%之壞死；評分3 = ＞50%之壞死。小管壓扁及擴張及壞死之平均值以總小管損傷呈現。間質性發炎之半定量評估根據發炎細胞浸潤程度分級為0至4：評分0 = 無發炎細胞；評分1 = 輕度發炎細胞浸潤；評分2 = 中度發炎細胞浸潤；評分3 = 重度發炎細胞浸潤；評分4 = 廣泛發炎細胞浸潤。3b)腎梅森三色染色法染色及分析：將薄切片(3-μm)安置於玻璃載片上，脫蠟，再水合成蒸餾水且梅森三色染色法染色。所有染色載片用NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japan)掃描儀掃描。10倍放大倍率下自腎皮層無規選擇具有五個不同區域之皮層間質纖維化之半定量評估，使用以下根據間質纖維化涉及百分比之0-4之評分系統估算：評分0 = 無纖維化；評分1 = ＜10%之纖維化；評分2 = 10-25%之纖維化；評分3 = 25-75%之纖維化；評分4 = ＞75%之纖維化。3c)腎IHC染色及分析：處理來自各群組之所有左腎(來自模型組之八個右腎)以使用IHC方法進行生物標記分析，諸如膠原蛋白-I (Abcam，目錄號ab34710)、膠原蛋白-IV (Abcam，目錄號ab6586)。根據KCI之IHC之標準方案處理IHC染色。染色載片接著藉由Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210載片掃描儀掃描且使用軟體分析，得到陽性染色區域/分析區域(%)。4) 統計分析： 將Graphpad, prism 5.0用於所有統計分析，p值＜0.05視為顯著。所有數據報導為平均值±SEM。各群組之間的差異使用ANOVA測試與Bonferroni測試或學生t測試測定。 表 4.1 ： 動物實驗群組
Figure 108116632-A0304-0009
結果： a)實驗階段期間之動物生理變化：在實驗階段期間若干動物死亡，將其視為模型損壞，諸如操作期間之輸尿管斷裂，其誘發腹膜炎。 b)血清BUN及肌酐變化：與模型化前相比，在UUO之後在第15天，所有動物中之血清BUN均升高(p＜0.001)。與媒劑組相比，20 mg/kg/天之劑量的FC-4 治療略微限制(BUN)升高，然而並不展示與模型組相比統計學上顯著的差異。血清肌酐含量展示與BUN中類似的變化(圖2B)。 c)左腎損傷變化 - 小管損傷：在15天UUO之後，在所有動物中，左腎展示骨盆腔擴張。腎皮層表示顯著萎縮及不同程度之小管上皮細胞壓扁、小管擴張及間質性發炎細胞浸潤、及極少小管壞死病灶(圖2C)。FC-4 治療表示明顯劑量依賴性作用，且與2 mg/kg/天之劑量相比，20 mg/kg/天之劑量更有效(p＜0.01) (圖2D (I))。 d)左腎損傷變化 - 間質性發炎：皮層中間質性發炎之半定量評估指示在FC-4 治療下顯著降低，且呈現劑量依賴性功效(圖2D (II))。 e)左腎損傷變化 - 皮層間質纖維化：在15天UUO之後，左腎臟展示在動物中骨盆腔、髓質區域及皮層區域具有顯著間質纖維化。對皮層區域中之間質纖維化進行分析且表示測試CPD之治療的不同程度(圖2E)。皮層中間質纖維化之半定量評估指示用20 mg/kg/天之劑量的FC-4 治療後纖維化評分均顯著降低(p＜0.001)。在FC-4 治療組中具有明顯劑量依賴性作用(圖2F)。 f)對左腎中之多種生物標記之病理分析：膠原蛋白-I：用FC-4 治療之動物之左腎皮層區域中之IHC染色分析展示在20mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-I沈積顯著降低(p＜0.05)及一定額度之治療組之劑量依賴性降低(圖2G(I)及圖2H(I))。膠原蛋白-IV：用FC-4 治療之動物之左腎皮層區域中之IHC染色展示在20 mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-IV沈積顯著降低(P＜0.001)及一定額度之劑量依賴性降低(圖2G(II)及圖2H(II))。 參考文獻 1. US 7179831 2. WO 02/096426 3. US 2004/0067996 4. WO 2004/108086 5. WO 02/074752 6. WO 2004/020415
當結合附圖閱讀時將更佳地瞭解以上概述以及以下本發明之詳細描述。應理解，本發明不限於附圖中顯示之確切實施例。
在圖中：
圖 1A-1K 描述如實例3中所述之根據本申請案之一實施例之MMP-12抑制劑對特發性肺纖維化(IPF)之博萊黴素誘發之史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠單側肺纖維化模型之治療功效研究的結果；圖 1A 展示用以根據表3.2及3.3中所闡述之準則評分纖維化核心及纖維化邊界區域中細支氣管及肺部小動脈損傷及發炎細胞浸潤之蘇木精及曙紅(H&E)染色載片；圖 1B 展示用於根據表3.4中所闡述之準則進行肺纖維化評分之梅森三色染色法(Masson Trichrome)染色之載片；用於肺纖維化評分之組織學特徵之準則：圖A：正常，圖B：評分1，圖C：評分2，圖D：評分3，圖E：評分4，圖F：評分5，圖G：評分6，圖H：評分7，圖I：評分8；圖 1C 展示200倍放大倍率下H&E染色之實驗SD大鼠之纖維化核心中之支氣管及小動脈損傷；圖A：假處理組(第1組)，圖B：模型(第2組)，圖C：FC-4 (第4組，10 mg/kg/天)，圖D：FC-4(第5組，30 mg/kg/天)，圖E：FC-4 (第6組，100 mg/kg/天)；「a」係指肺部小動脈且「b」係指支氣管；圖 1D 展示200倍放大倍率下H&E染色之實驗SD大鼠之纖維化邊界中支氣管及小動脈損傷；圖A：假處理組(第1組)，圖B：模型(第2組)，圖C：FC-4 (第4組，10 mg/kg/天)，圖D：FC-4 (第5組，30 mg/kg/天)，圖E：FC-4 (第6組，100 mg/kg/天)；「a」係指肺部小動脈且「b」係指支氣管；圖 1E 以圖形方式展示實驗SD大鼠之纖維化核心中之支氣管及小動脈損傷評分；單因子ANOVA：***p ＜ 0.001，相對於模型組；圖1F 展示纖維化邊界中之支氣管及小動脈損傷評分；單因子ANOVA：***p ＜ 0.001，相對於模型；**p ＜ 0.01，相對於模型；圖1G 展示梅森三色染色法染色之實驗SD大鼠之肺纖維化中之組織學變化；圖A：假處理組(第1組)，圖B：模型(第2組)，圖C：FC-4 (第4組，10 mg/kg/天)，圖D：FC-4 (第5組，30 mg/kg/天)，圖E：FC-4 (第6組，100 mg/kg/天)；圖 1H 以圖形方式展示根據實驗SD大鼠之Ashcraft評分之左肺纖維化評分；單因子ANOVA：**p ＜ 0.01，相對於模型；***p＜0.001，相對於模型；圖 1I 以圖形方式展示根據實驗SD大鼠之Ashcraft評分之左肺纖維化評分比率；雙因子ANOVA：***p＜0.001，相對於模型；圖 1J 展示200倍放大倍率下H&E染色之實驗SD大鼠之膠原蛋白沈積、MMP-12表現、TGF-β1表現及彈性蛋白表現之組織學變化；(I)展示如箭頭所指示沈積於纖維化核心中肺泡壁上之膠原蛋白I，(II)展示如箭頭所指示沈積於纖維化核心中之膠原蛋白IV，(III)展示纖維化核心中之MMP-12表現，其中箭頭指示纖維化核心中之肺泡壁及發炎細胞上之MMP-12表現，(IV)展示纖維化核心中之TGF-β1表現，其中箭頭指示纖維化核心中之發炎細胞上之TGF-β1表現，(V)展示纖維化核心中之彈性蛋白表現，其中箭頭指示纖維化核心中之肺泡壁上之彈性蛋白表現；對於(I)-(V)中之各者，圖A：假處理組(第1組)，圖B：模型(第2組)，圖C：FC-4 (第4組，10 mg/kg/天)，圖D：FC-4 (第5組，30 mg/kg/天)，圖E：FC-4 (第6組，100 mg/kg/天)；圖1K展示實驗SD大鼠之膠原蛋白I沈積、膠原蛋白IV沈積、MMP-12表現、TGF-β1表現及彈性蛋白表現之陽性染色評分；(I)-(V)與如圖1J中所述之(I)-(V)相對應；對於(I)-(V)中之各者，圖A-F與如圖1J中所述之圖A-F相對應；#p ＜ 0.05，相對於模型；##p ＜ 0.01，相對於模型；###p ＜ 0.001，相對於模型；**p ＜ 0.01，相對於假處理組；***p ＜ 0.001，相對於假處理組；及
圖 2A-2H 描述實例4中所述之MMP-12抑制劑對單側輸尿管阻塞(UUO)之SD大鼠腎臟纖維化模型之功效研究之結果；圖 2A 展示實驗SD大鼠群組中之各者的與操作前(pre-OP)相比第2週之血清BUN變化；圖 2B 展示實驗SD大鼠群組中之各者的與操作前(pre-OP)相比第2週之血清肌酸變化；圖 2C 展示在200倍放大倍率下H&E染色腎之組織結構影像；圖A：作為正常對照之右腎，圖B：媒劑治療之動物，圖C：FC-4治療之動物(2 mg/kg/天)，圖D：FC-4治療之動物(6mg/kg/天)，圖E：FC-4治療之動物(20mg/kg/天)；圖 2D 展示實驗SD大鼠群組中之各者的腎小管損傷評分(I)及腎間質炎症評分(II)；(I)中之t測試：***p ＜ 0.05，相對於模型；##p ＜ 0.01，相對於FC-4 (2 mg/kg/天)；(II)中之T測試：**p ＜0.05，相對於模型；***p ＜ 0.001，相對於模型；##p ＜ 0.01，相對於FC-4 (6 mg/kg/天)；$$$p ＜ 0.001，相對於FC-4 (2 mg/kg/天)；圖 2E 展示200倍放大倍率下梅森三色染色法染色之腎之組織結構影像；圖A-E與如圖2C中所述之圖A-E相對應；圖 2F 展示皮層中之腎間質纖維化之間質纖維化評分；T測試：**p ＜ 0.01，相對於模型；***p ＜ 0.05，相對於模型；#p ＜ 0.05，相對於FC-4 (2 mg/kg/天)；圖 2G 展示200倍放大倍率下IHC染色之左腎之皮層區域中之膠原蛋白I沈積(I)及膠原蛋白IV沈積(II)；圖A-H與如圖2C中所述之圖A-H相對應；圖 2H 展示如由圖2G中之IHC染色測定之左腎之皮層區域中之膠原蛋白I沈積陽性染色(%)(I)及膠原蛋白IV沈積陽性染色(%)(II)；單因子ANOVA：***p ＜ 0.001，相對於正常對照；T測試：#p ＜ 0.05，相對於模型；##p ＜ 0.01，相對於模型；###p ＜ 0.001，相對於模型。
Figure 108116632-A0101-11-0002-1

Claims (21)

  1. 一種式(II)化合物，
    Figure 03_image001
    ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之呋喃基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH2 、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、羥基、鹵基及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2； 其限制條件為當環D係苯基時，以下中之至少一者成立： (i) R1 係烷基； (ii) R2 不為甲氧基、氯或三氟甲基；及 (iii)環C不為未經取代之苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中環C係苯基。
  3. 如請求項1之化合物，其中環D係吡啶基或吡啶基N-氧化物。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4 係氫。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1 係烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中X係S且Z係CH2 。
  7. 如請求項1之化合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
  8. 如請求項1之化合物，其中n係1；且R2 係烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基或醯胺。
  9. 如請求項1之化合物，其中n係1；且R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
  10. 如請求項1之化合物，其係式(III)化合物：
    Figure 03_image193
    ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或C1-4 烷基； X係S； Y係O、CH2 、NH或N(CH3 )； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、醯胺及羥基烷基； 各R3 係氫、烷基或鹵基； 環D係苯基、吡啶基或吡啶基N-氧化物； R4 及R5 中之各者係氫； R7 係氫或甲基；及 n係1或2。
  11. 一種式(IV)化合物，
    Figure 03_image195
    ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫或烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
  12. 如請求項11之化合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
  13. 如請求項11之化合物，其中R1 係C1-4 烷基。
  14. 一種式(V)化合物，
    Figure 03_image197
    ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係烷基； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、烷氧基、羥基及羥基烷基； R4 及R5 中之各者係氫；及 R7 係甲基或氫。
  15. 如請求項14之化合物，其中R2 係-CH3 、C1-4 烷氧基、-OH、-CH2 OH或-C(O)NH2 。
  16. 如請求項14之化合物，其中R1 係C1-4 烷基。
  17. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群的化合物：
    Figure 03_image199
    Figure 03_image201
    Figure 03_image203
    Figure 03_image205
    ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  20. 一種抑制有需要個體中巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法，該方法包含向該個體投與如請求項19之醫藥組合物。
  21. 一種治療有需要個體中由巨噬細胞彈性蛋白酶MMP-12介導之疾病之方法，該方法包含向該個體投與如請求項19之醫藥組合物，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。
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