TWI827601B - 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 - Google Patents

基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明描述適用作基質金屬蛋白酶(MMP)、尤其巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑的基於乙內醯脲之化合物。亦描述使用該等化合物以抑制MMP-12且治療由MMP-12介導之疾病的相關組合物及方法，該等疾病係諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

Description

基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑及其使用方法
基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)係在器官形成、生長及正常組織轉化期間對於大多數細胞外基質蛋白之降解十分重要之蛋白酶類之超家族。亦咸信，MMP在結締組織之不受控制之分解中十分重要，其與諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、胃潰瘍、哮喘、肺氣腫及腫瘤轉移之少量疾病過程相關。因此，在此等疾病中一或多種MMP之抑制可具有益處。
人類巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)係特定MMP。MMP-12展現其他MMP之所有特徵，但較佳由浸潤至發生損傷或重塑之組織中之巨噬細胞產生，且降解細胞外基質。舉例而言，在肺氣腫發作期間已觀察到MMP-12含量增加。另外，MMP-12基因剔除小鼠模型展示在暴露於香菸煙霧超長時段之後不顯現肺氣腫(Hautamkai等人.Science , 1997, 277: 2002-2004)。此等數據表明MMP-12對肺氣腫之疾病進展起作用。根據哮喘之MMP-12缺乏模型中之研究，亦表明在顯現長期哮喘中涉及MMP-12 (Warner等人.Am J Pathol . 2004; 165(6): 1921-1930)。在Fas誘發之急性肺損傷模型中，MMP12缺乏小鼠被保護免於顯現肺纖維化(Matute-Bello等人,Am J Respir Cell Mol Biol . 2007; 37(2): 210-221)。在由曼森氏住血吸蟲(Schistosoma mansoni)感染誘導之肺部及肝臟纖維化模型中，MMP-12在肺及肝臟中具有促纖維化活性(Madala等人.J Immunol 2010;184:3955-3963)。MMP-12亦可藉由裂解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白而促使特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)致病，因為在患有IPF之患者中由MMP-12產生之IV型膠原蛋白片段之BALF含量增加(Sand等人.PLoS One 2013; 8:e84934)，且人類MMP-12可在活體外裂解多種人類ECM蛋白質(Owen等人. J Leukoc Biol 1999;65:137-150)。總之，此等結果表明MMP-12之抑制劑可適用於治療肺病，諸如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺氣腫、哮喘、急性肺損傷：特發性肺纖維化(IPF)、肝纖維化及非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。
已展示MMP-12自吸菸者之肺泡巨噬細胞(Shapiro等人,Journal of Biological Chemistry , 1993, 268: 23824)、在動脈粥樣硬化病變中之泡沫細胞中(Matsumoto等人,Am . J . Pathol . , 1998, 153: 109)及在腎炎大鼠模型中(Kaneko等人,J . lmmunol . , 2003, 170:3377)分泌。MMP-12亦對冠狀動脈疾病起作用(Jormsjo等人,Circulation Research , 2000, 86: 998)。亦展示MMP-12在發炎性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者中以及在T細胞介導之結腸炎模型中有所上調且促使上皮細胞退化，且保護MMP-12−/−小鼠以抵抗TNBS誘發之結腸炎(Pender等人,Ann N Y Acad Sci . 2006, 1072:386-8.)。上皮細胞及基質MMP-12以及MMP-3及MMP-7在小兒發作性UC之囊黏膜中亦有所上調，從而表明MMP在小兒UC囊中之長期表現與IBD共享特徵(Mäkitalo等人,World J Gastroenterol . 2012, 18(30):4028-36)。綜合而言，此等觀察結果表明MMP-12可為治療此等疾病之標靶。
鑒於多種疾病中涉及MMP-12，已嘗試製備MMP-12之抑制劑。已知多種MMP-12抑制劑(參見例如國際專利申請公開案WO 00/40577；歐洲專利申請公開案EP 1 288 199 A1；美國專利第6,352,9761號及美國專利申請公開案第2004/0072871號；及歐洲專利申請案EP1394159)。
已描述之特定類別之MMP抑制劑係乙內醯脲衍生物。舉例而言，國際專利申請公開案WO 02/096426描述以下通式乙內醯脲衍生物：，其揭示為如MMP抑制劑一般具有活性，尤其抵抗腫瘤壞死因子-α轉化酶(tumor necrosis factor-alpha converting enzyme，TACE)及聚蛋白聚糖酶。所揭示之此等衍生物之結構之特徵係乙內醯脲環與其側鏈之間的螺-鍵聯。美國專利申請公開案第2004/0067996號及國際專利申請公開案WO 2004/108086描述以下通式之類似乙內醯脲衍生物：，其亦描述為MMP抑制劑，尤其用於TACE及聚蛋白聚糖酶。
國際專利申請公開案WO 02/074752描述MMP抑制劑之合成，且國際專利申請公開案WO 2004/020415揭示MMP-12抑制劑，其分別係以下通式之乙內醯脲衍生物：。一些本發明化合物展示MMP抑制活性，包括MMP-12抑制活性。
近年來，美國專利第7,179,831號已描述MMP-12抑制劑，其係以下通式之乙內醯脲衍生物：。
乙內醯脲衍生物係一類適用的MMP抑制劑。然而，在此項技術中仍需要鑑別具有改良之特異性、效能及藥理學特性之乙內醯脲衍生物。
本申請案藉由提供對MMP、尤其巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)具有高活性及特異性之乙內醯脲衍生物滿足此需要。
在一通用態樣中，本申請案係關於一種式(I-b)化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為環B不係呋喃基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物： 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵素、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺、醯胺、烷基胺、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由氫及烷基組成之群，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺、羥基、鹵素及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2， 其限制條件為環B不係呋喃基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係吡啶基或苯基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係：。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 、R4 及R5 中之各者係氫。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S；Y係O；且Z係CH2 。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係具有1至2個獨立地選自以下之雜原子之五或六員單環雜芳基：N、S及O，其中該五或六員單環雜芳基視情況經-CH3 取代。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噁唑基，其中吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基及噁唑基中之各者視情況經-CH3 取代。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：式(II-a)化合物、式(II-b)化合物、式(II-c)化合物及式(II-d)化合物： 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ； R4 係氫或-CH3 ； R5 係氫或-CH3 ； R3 係氫、-F、-Cl或CH3 ； X係S、SO或SO2 ； Y係O、NH、CH2 或NHCH3 ； 環D係吡啶基或苯基； R2 係-CH3 、-CH2 OH、-OH、CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 ；及 n係0或1。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係噻吩基。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(IV)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； R3 係氫； 環D係苯基或吡啶基； R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係0或1。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：式(Va)化合物、式(VB)化合物及式(VI)化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ； R4 係氫或-CH3 ； R5 係氫或-CH3 ； R3 係氫、-F、-Cl或CH3 ； X係S、SO或SO2 ； Y係O、NH、CH2 或NHCH3 ； 環D係吡啶基或苯基； R2 係-CH3 、-CH2 OH、-OH、CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 ；及 n係0或1。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：式(VII-a)化合物及式(VII-b)化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： R1 、R3 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； 環D係苯基或吡啶基； R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係0或1。
在一實施例中，本申請案係關於一種式(I-a)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係吡啶基； Q係CH或N； R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ； R4 係氫或-CH3 ； R5 係氫或-CH3 ； R2 選自由以下組成之群：-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH； X係S；及 Y係O。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：表1中所列舉之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
在一實施例中，本申請案係關於一種選自由以下組成之群的化合物：表1中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一通用態樣中，本申請案係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本申請案之其他通用態樣係關於抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法及治療有需要個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法。
在一實施例中，本申請案係關於一種抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法，其包含向個體投與本申請案之化合物或醫藥組合物。
在一實施例中，本申請案係關於一種治療有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法，其包含向個體投與本申請案之化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。
本文亦提供一種本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物、或本申請案之組合物，其係用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法。在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
本文亦提供一種本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物、或本申請案之組合物，其係用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之藥物。較佳地，該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
在又一通用態樣中，本申請案係關於一種製備本申請案之醫藥組合物之方法，其包含組合本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
相關申請案的交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2018年5月15日申請之美國臨時專利申請案第62/671,753號之優先權，其解釋內容以引用的方式併入本文中。
先前技術及本說明書通篇引用或描述各種出版物、文章及專利；此等參考文獻各自以全文引用的方式併入本文中。對於本說明書中所包括之文件、行為、材料、裝置、物品及其類似物之論述係出於為本發明提供背景之目的。此類論述並非承認任何或所有此等內容形成關於所揭示或所主張之任何發明之現有技術的一部分。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。另外，本文中使用之某些術語具有如本說明書中所述之含義。本文中所引用之所有專利、公開之專利申請案及公開案均以引用的方式併入，就如同在本文中完整闡述一般。
必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。
除非另外指明，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指系列中之每一要素。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。本發明意欲涵蓋此類等效物。
在本說明書通篇及隨後申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所述整數或步驟或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群。當在本文中使用時，術語「包含」可用術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，用術語「具有」取代。
當在本文中使用時，「由……組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由……組成」不排除並不大體上影響申請專利範圍之基本及新穎特徵之材料或步驟。每當本文中在本申請案之態樣或實施例之上下文中使用時，前述術語「包含」、「含有」、「包括」及「具有」中之任一個可用術語「由……組成」或「基本上由……組成」替代以改變本發明之範疇。
如本文所用，在多個所述要素之間的連接性術語「及/或」係理解為涵蓋個別與組合選擇。舉例而言，當兩個要素藉由「及/或」連結時，第一個選擇係指第一要素之適用性，不含第二要素。第二個選擇係指第二要素之適用性，不含第一要素。第三個選擇係指第一要素與第二要素一起之適用性。此等選擇中之任一者應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足如本文所用之術語「及/或」之要求。該等選擇中多於一者之同時適用性亦應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
除非另外規定，否則任何數值，諸如本文所述之濃度或濃度範圍，應理解為在所有情況下以術語「約」修飾。因此，一個數值通常包括所述值之±10%。舉例而言，「10倍」之敍述包括9倍及11倍。除非上下文另外明確地指示，否則如本文所用，使用的數值範圍明確地包括所有可能的子範圍、在該範圍內之所有個別數值，包括此類範圍內之整數及該等值之分數。
如本文所用，「個體」意謂將利用根據本申請案之一實施例的方法治療或已利用該方法治療的任何動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。如本文所用，術語「哺乳動物」涵蓋任何哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、非人類靈長類動物(NHP)諸如猴或猿、人類等，更佳為人類。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂哺乳動物中對於表面使用安全且有效且具有所需生物活性的所關注之化合物之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括指定化合物中存在之基團之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸酯、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。本申請案中所用之某些化合物可與多種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合的鹼鹽包括(但不限於)鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鉍及二乙醇胺鹽。對於醫藥學上可接受之鹽的綜述參見Berge等人, 66J . Pharm . Sci . 1-19 (1977)，其以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和單價非分支鏈或分支鏈烴鏈。烷基未經取代或經一或多個適合的取代基取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可具有指定數目之碳原子。當數目以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更特定定義特定烷基可含有之碳原子數目。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1 - 10 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。另外，例如「C1 至C6 烷基」或「C1 - 6 烷基」指示具有1至6個碳原子之烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中「烷基」如上文所定義。烷氧基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基可具有指定數目之碳原子。舉例而言，「C1 至C10 烷氧基」或「C1 - 10 烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷氧基。另外，例如「C1 至C6 烷氧基」或「C1 - 6 烷氧基」指示具有1至6個碳原子之烷氧基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基)等。烷氧基可未經取代或經一或多個適合的取代基取代。類似地，「烷基硫基」或「硫烷氧基」表示經由硫橋鍵連接之如上文所定義之烷基，例如-S-甲基、-S-乙基等。烷基硫基之代表性實例包括(但不限於)-SCH3 、-SCH2 CH3 等。
如本文所用，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。相應地，術語「鹵基」意指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。
術語「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。
術語「羧基」係指-COOH。
術語「氰基」係指-CN。
術語「胺基」係指-NH2 。術語「烷基胺基」係指連接至氮之氫原子中之一或兩者經烷基取代之胺基。舉例而言，烷基胺基包括甲胺基(-NHCH3 )、二甲胺基(-N(CH3 )2 )、-NHCH2 CH3 等。
如本文所用，術語「胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1 - 4 胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之C1 、C2 、C3 及C4 烷基。胺基烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH2 及-CH2 CH(NH2 )CH3 。
如本文所用，「醯胺」係指-C(O)N(R)2 ，其中各R獨立地係烷基或氫。醯胺之實例包括(但不限於)-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 及-C(O)N(CH3 )2 。
術語「羥基烷基(hydroxylalkyl)」及「羥基烷基(hydroxyalkyl)」可互換使用，且係指經一或多個羥基取代之烷基。烷基可為分支鏈或直鏈脂族烴。羥基烷基之實例包括(但不限於)羥基甲基(-CH2 OH)、羥基乙基(-CH2 CH2 OH)等。
如本文所用，術語「芳基」係含有任何基於碳之芳族基團之基團，其包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基、菲基及其類似基團。芳基部分已熟知且描述於例如Lewis, R. J.編,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary , 第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)。芳基可經一或多個適合的取代基取代或未經取代。芳基可為單個環結構(亦即單環)或包含係稠環結構之多個環結構(亦即多環)。較佳地，芳基係單環芳基，例如苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」包括含至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基可為單環或多環的，例如雙環或三環的。含雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數係四個或更少且各環具有至少一個碳原子。對於雙環雜芳基，完成雙環基團之稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。多環，例如雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳環，但其他稠環可為芳族或非芳族的。雜芳基可在雜芳基之任何環之任何可用的氮或碳原子處連接。較佳地，術語「雜芳基」係指環中之至少一者中具有至少一個雜原子(O、S或N)之5或6員單環基團及9或10員雙環基團，其中含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及/或N之雜原子，更佳1或2個雜原子。雜芳基可未經取代，或經一或多個適合的取代基取代。雜芳基之氮雜原子可經取代或未經取代。雜芳基之氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O)r ，其中r係0、1或2)。
例示性單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基。例示性雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、㖕啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及四氫喹啉基。
根據此項技術中使用之協定：在本文之結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環上之任何原子。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持所有正常價數且該取代產生穩定化合物。當特定基團「經取代」時，基團可具有一或多個取代基，較佳一至五個取代基，更佳一至三個取代基，最佳一至兩個取代基，該等取代基獨立地選自取代基之清單。術語「獨立地」在關於取代基使用時，意謂當可能存在此類取代基中之多於一者時，此類取代基可彼此相同或不同。適合的取代基之實例包括(但不限於)烷基、鹵素、烷氧基、醯胺、烷硫基、胺、烷基胺、胺基烷基、羥基烷基、羥基、羧基等，諸如C1 - 4 烷基、C1 - 3 烷氧基、-OH、-COOH、-F、-Cl、-C(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若基團展示為經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。
「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂所描述事件或情形隨後可發生但不必需發生，且此類描述包括其中事件或情形可能存在或可能不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂取代基可存在但不必需存在，且此類描述包括芳基經適合的取代基取代且芳基未經任何取代基取代之情形。
熟習此項技術者將認識到在某些實施例中，本申請案之化合物在其結構中可具有一或多個不對稱碳原子。如本文所用，任何具有僅以實線且不以實心楔形鍵或散列楔形鍵所示之鍵，或另外表示為圍繞一或多個原子具有特定組態(例如R或S)的化學式涵蓋各可能的立體異構體或兩種或更多種立體異構體之混合物。換言之，若結構之立體化學並未指定，則結構意欲涵蓋所有個別立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。對映異構體係作為彼此不可重疊之鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非對映異構體(或非對映異構體)係不為對映異構體之立體異構體，亦即其不係鏡像關係，且在化合物之兩種或更多種立體異構體在等效立體異構中心中之一或多者處具有不同組態且彼此不係鏡像時存在。取代基(例如烷基、雜環基等)在R或S組態中可含有立體異構中心。
因此，本發明之範疇內包括本發明化合物之立體化學純異構形式(亦即單一對映異構體或單一非對映異構體)以及包括其外消旋體之其混合物。當標識特定立體異構體時，此意謂立體異構體實質上不含其他立體異構體，亦即結合小於50%、較佳小於20%、更佳小於5%、尤其小於2%且最佳小於1%之其他立體異構體。舉例而言，當化合物例如指定為(R)時，此意謂該化合物實質上不含(S)異構體。本文所述之本申請案之化合物可呈外消旋混合物、對映異構性或非對映異構性增濃混合物、或對映異構性或非對映異構性純個別立體異構體形式使用。
立體化學純異構形式可藉由此項技術中已知之技術鑒於本發明獲得。舉例而言，非對映異構體可藉由物理分離方法分離，諸如分步結晶及層析技術，且對映異構體可藉由非對映異構鹽與光學活性酸或鹼之選擇性結晶、或藉由對掌性層析彼此分離。純立體異構體亦可以合成方式由適當立體化學純的起始物質或藉由使用立體選擇性反應物製備。
本申請案之化合物亦可形成互變異構體。術語「互變異構體」係指係特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。互變異構體係化合物之容易相互轉變，通常導致質子(氫)再定位之構造異構體。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常係H)之移動保持平衡。所有互變異構形式及本申請案之化合物之互變異構體之混合物包括在本申請案之範疇內。
本申請案之化合物可以溶劑化及非溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」意謂本申請案之化合物與一或多個溶劑分子例如藉由氫鍵合物理性締合。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。本申請案之化合物可與水(亦即，水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般在此項技術中已知。
本申請案之範疇內亦包括本申請案之化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13 C及14 C。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代另外使用的未標記試劑來製備。
如本文所用，化合物之名稱意欲涵蓋化合物之所有可能的現有異構形式(例如光學異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物)、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽。
化合物
在一通用態樣中，本申請案係關於一種式(I-b)化合物： ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為環B不係呋喃基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物： ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH2 、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、羥基、鹵基及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係視情況經取代之芳基，較佳係視情況經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係視情況經取代之雜芳基，較佳係視情況經取代之吡啶基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中m係1，且R3 獨立地係氫、烷基或鹵基，較佳係氫、-CH3 、-F或-Cl，更佳係H。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基，m係1，且R3 係氫。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基，m係1，且R3 係氟。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環C係苯基，m係1，且R3 係甲基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之芳基，較佳係視情況經取代之苯基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係視情況經取代之雜芳基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基，較佳1或2個取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ，其中p係0、1、2、3、4或5。取代基若存在，則可在環D之任何位置連接。較佳地，環D經一個取代基取代。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係相對於與變數Z之鍵在間位經一個取代基取代之單環芳基或單環雜芳基，較佳在間位經取代之苯基或吡啶基。環D之尤其較佳取代基包括甲基(-CH3 )、醯胺(-C(O)NH2 )、甲氧基(-OCH3 )、羥基(-OH)及羥基甲基(-CH2 OH)。
在一特定實施例中，環D係苯基。
在另一特定實施例中，環D係吡啶基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n係1且R2 係C1 - 3 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或OH。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係：。
根據本申請案之實施例，乙內醯脲部分之對掌性碳原子可未經取代(亦即R1 係氫)或經取代。當經取代時，R1 取代基較佳係烷基。用於取代乙內醯脲部分之對掌性碳原子的較佳烷基包括C1 - 2 烷基，諸如甲基及乙基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫。
乙內醯脲部分之氮原子之取代亦係可能的。根據本申請案之實施例，R4 及R5 各自獨立地係氫或烷基。較佳烷基包括甲基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫或-CH3 且R5 係-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 及R5 中之各者係氫。
根據本申請案之實施例，X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、NRx 、CH2 及S(O)q ，其中q係0、1或2且Rx 係氫或烷基。因而，連接子單元X、Y及Z中之各者係獨立地選自O、S、S(O)、SO2 、NH、N-烷基及CH2 。較佳地，X、Y及Z中之各者係獨立地選自S、S(O)、S(O)2 、CH2 及O，更佳係S、CH2 及O。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係O，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係S，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係O，Y係S，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係O，Y係CH2 ，且X係S。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係S，Y係CH2 ，且X係O。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S(O)2 ，Y係O，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係NH，且Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S，Y係N(CH3 )，且Z係CH2 。
在一較佳實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X及Y中之一者係S且另一者係O。
在一更佳實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係O。
在另一較佳實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Z係CH2 。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係視情況經取代之芳基，諸如苯基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係視情況經取代之雜芳基。較佳地，環B係視情況經取代之具有1至2個選自N、S及O之雜原子的5或6員雜芳基。在特定實施例中，環B係5員雜芳基環，諸如咪唑基、噻吩基、噁唑基或吡唑基。在其他特定實施例中，環B係6員雜芳基，諸如吡啶基或吡啶基N-氧化物。可使用雜芳基環之任何位置或區位異構物，意謂乙內醯脲部分及X連接子可在雜芳基環上之任何可取代碳原子連接至雜芳基。舉例而言，當環B係含有1個雜原子之5員雜芳基環時，乙內醯脲部分及X連接子可相對於雜原子以2,3-取代模式、2,4-取代模式、2,5-取代模式、3,4-取代模式等連接至5員雜芳基環。作為另一說明性實例，當環B係含有一個雜原子之6員雜芳基環時，乙內醯脲部分及X連接子可相對於雜原子以2,3-取代模式、2,4-取代模式、2,5-取代模式、2,6-取代模式、3,4-取代模式等連接至6員雜芳基環。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B經取代。環B可在芳基或雜芳基環之任何可取代碳原子，或雜芳基環之任何可取代雜原子，例如氮原子上經取代。舉例而言，環B可經例如甲基之烷基取代，包括例如在雜芳基環(例如咪唑基或吡唑基)之氮原子上經甲基取代。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基、吡唑基或咪唑基，其中吡啶基、吡唑基或咪唑基中之各者視情況經-CH3 取代。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係視情況經-CH3 取代之吡啶基。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基N-氧化物。
在一些實施例中，其中環B係吡啶基，提供一種式(II)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(II)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： 環C係苯基或吡啶基； R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ； R4 係氫或-CH3 ； R5 係氫或-CH3 ； X係S、S(O)或SO2 ； R3 係氫、-CH3 、-F或-Cl； Y係O、NH、CH2 或-NH3 ； Z係CH2 ； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係C1 - 3 烷氧基、C1 - 4 烷基、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 ； m係1；及 n係1。
在特定實施例中，提供一種式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)之化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中變數中之各者如上文針對式(I)或式(II)之化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ； R4 係氫或-CH3 ； R5 係氫或-CH3 ； X係S、S(O)或SO2 ； R3 係氫、-CH3 、-F或-Cl； Y係O、NH、CH2 或-NH3 ； Z係CH2 ； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係C1 - 3 烷氧基、C1 - 4 烷基、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 ；及 n係1。
在一較佳實施例中，其中環B係吡啶基，提供一種式(II-b)之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係噻吩基。
在一些實施例中，其中環B係噻吩基，提供一種式(IV)化合物： 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(IV)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； Z係CH2 ； R3 係氫； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係1。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係咪唑基。
在一些實施例中，其中環B係咪唑基，提供一種式(Va)或(Vb)之化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(V)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； Z係CH2 ； R3 係氫； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係1。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡唑基。
在一些實施例中，其中環B係吡唑基，提供一種式(VI)化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(VI)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； Z係CH2 ； R3 係氫； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係1。
在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係噁唑基。
在一些實施例中，其中環B係噁唑基，提供一種式(VII)化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。
在某些實施例中，提供一種式(VII)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： R1 、R4 及R5 中之各者係氫； X係S； Y係O； Z係CH2 ； R3 係氫； 環D係苯基或吡啶基；及 R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH；及 n係1。
在特定實施例中，其中環B係噁唑基，提供係一種式(VII-a)之化合物或式(VII-b)之化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如上文針對式(I)或式(VII)之化合物所定義。
尤其受關注之化合物包括式(I-a)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中Q係CH或N，且其餘變數基團如上文針對式(I)化合物所定義。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Q係CH。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Q係N。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺基、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ，其中p係0、1、2、3、4或5。
在一實施例中，提供一種式( I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R2 係C1 - 3 烷氧基(例如-OCH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 )、C1-4 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 )、-CH2 OH、-OH、-COOH、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 或-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 。較佳地，R2 係-CH3 、-C(O)NH2 、-CH2 OH、-OCH3 或-OH。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 。較佳地，R1 係氫。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R4 係氫。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R5 係氫或-CH3 。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1 、R4 及R5 中之各者係氫。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S、S(O)或SO2 。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Y係O、NH、CH2 或N(CH3 )。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S且Y係O。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係噻吩基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係苯基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡唑基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係咪唑基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係噁唑基。
在一實施例中，提供一種式(I-a)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中： 環B係吡啶基； Q係CH或N； R1 、R4 及R5 中之各者係氫； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基； X係S；及 Y係O。
例示性本申請案之化合物包括(但不限於)以下表1中所列舉之化合物及其任何互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。MMP-12 IC50 值根據以下實例1中所述之分析來測定。IC50 值如下報導：A = 小於10 nM，B = 10 nM至100 nM，C = 100 nM至1000 nM，D= 大於1000 nM。
表 1 ：例示性本申請案之化合物
本申請案之化合物可藉由如下文一般所述且更特定言之由本文下文之例示性實例說明之許多方法來製備。舉例而言，本申請案之化合物可藉由根據通用流程1至9中之任一者來製備。詳言之，X係S，Y係O且Z係CH2 之化合物可通用流程1-4及9中如所示來製備；X及Y中之各者係O且Z係CH2 之化合物可如通用流程5所示來製備；X係S，Y係CH2 且Z係O之化合物可如通用流程6中所示來製備；X係S，Y係NH且Z係CH2 之化合物可如通用流程7中所示來製備；及X係S且Y及Z中之各者係CH2 之化合物可如通用流程8中所示來製備。
通用流程 1 1 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
製備中間物-A及中間物-B於有機溶劑中之溶液且將氫氧化鈉添加至溶液中以形成反應混合物。攪拌反應混合物隔夜，接著與水及有機溶劑混合，且萃取。將有機層乾燥且高真空蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化為中間物-C。接著將中間物-C與中間物-D及碳酸鉀於有機溶劑中混合且藉由薄層層析(TLC)監測反應。一旦藉由TLC證實中間物-E形成，則萃取反應混合物，且將有機層乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-E。接著使中間物-E與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程 21 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
在氮氣氛圍下在加熱下攪拌中間物-B於DMSO中之混合物隔夜。接著用水稀釋混合物且萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且濃縮，得到中間物-F。在氮氣氛圍下在加熱下攪拌中間物-F、中間物-D及碳酸鉀之混合物。用水稀釋混合物且萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化以得到中間物-G。將三苯基膦、溴化四正丁基銨(TBAB)及稀鹽酸添加至於有機溶劑中之中間物-G中以形成混合物，在室溫下攪拌。濃縮混合物且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-H。使中間物-H與中間物-A及碳酸鉀反應且在氮氣氛圍下在加熱下攪拌混合物隔夜。真空濃縮混合物且藉由製備型TLC純化以得到中間物-E。接著使中間物-E與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程 31 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
製備中間物-A及中間物-B於有機溶劑中之溶液且將氫氧化鈉添加至溶液中以形成反應混合物。攪拌反應混合物隔夜，接著與水及有機溶劑混合，且萃取。將有機層乾燥且高真空蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化得到中間物-C。將乙烷-1,2-二醇及TsOH添加至中間物-C於有機溶劑中之混合物且在氮氣氛圍下在回流下加熱混合物。減壓濃縮混合物且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-I。在室溫下在攪拌下使中間物-I與中間物-D、三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反應。用水淬滅反應且萃取。將有機層乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-J。在加熱下攪拌中間物-J於酸中之混合物。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉且萃取。洗滌有機層，乾燥且減壓濃縮，得到中間物-E。接著使中間物-E與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程41 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基；R1 係烷基
在-78℃下在氮氣氛圍下將LDA添加至中間物-K之混合物中且攪拌混合物1小時。接著逐滴添加中間物-L且攪拌混合物1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應且萃取。洗滌有機層，乾燥，真空濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-M。中間物-M經氧化得到中間物-N。將Pd(dba)2 添加至中間物-N、中間物-H (如上文通用流程2中所述製備)、DPPF及DIEA之混合物。在加熱下攪拌混合物，接著過濾且萃取。將有機相乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-P。接著使中間物-P與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程51 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
在0℃下向中間物-D於有機溶劑中之溶液中添加中間物-Q、三苯基膦及DEAD。使混合物升溫至室溫且攪拌。接著用水淬滅混合物且萃取。洗滌有機層，乾燥，真空濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-R。向中間物-R於有機溶劑中之溶液中添加中間物-A及碳酸鉀。在加熱下攪拌混合物，接著添加鹽酸以將pH值調節至6-7。萃取混合物且洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮，且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-S。接著使中間物-S與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程61 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
在室溫下在氮氣氛圍下向中間物-A於有機溶劑中之溶液中添加中間物-T及碳酸鉀。在室溫下攪拌混合物且在混合物之TLC分析之後展示轉化為所需產物，用水稀釋混合物，萃取且洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-U。將TsOH添加至中間物-U於有機溶劑中之溶液中。在攪拌若干分鐘之後，逐滴添加乙烷-1,2-二醇於有機溶劑中之溶液。在加熱下攪拌混合物且接著傾於飽和碳酸氫鈉溶液上且萃取。將有機相乾燥，減壓濃縮且藉由管柱層析純化以獲得中間物-V。用LAH還原中間物-V且淬滅反應，萃取且乾燥有機層且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化以得到中間物-Y。在0℃下將SOCl2 添加至中間物-Y於有機溶劑中之混合物。在攪拌幾個小時之後，將pH調整至pH 7且萃取混合物。將有機層乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-X。在室溫下在氮氣氛圍下使中間物-X與中間物-Y及碳酸鉀反應。用水稀釋混合物且萃取，且洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-Z。在加熱下攪拌中間物-Z於酸中之混合物。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉且萃取。洗滌有機層，乾燥且減壓濃縮，得到中間物-A1。接著使中間物-A1與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程71 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
將三乙胺及DMAP添加至中間物-B1及BOC2 O於有機溶劑中之溶液中且在室溫下攪拌混合物。淬滅混合物，萃取，且洗滌有機相，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-C1。在室溫下使中間物-C1與中間物-A及碳酸鉀反應。用水稀釋混合物，萃取且洗滌有機相，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-D1。將TsOH添加至中間物-D1於有機溶劑中之攪拌溶液。在攪拌若干分鐘之後，逐滴添加乙烷-1,2-二醇於有機溶劑中之溶液。在加熱下攪拌混合物且接著傾於飽和碳酸氫鈉溶液上且萃取。將有機相乾燥，減壓濃縮且藉由管柱層析純化以獲得中間物-E1。將氫化鈉添加至中間物-E1及中間物-D之溶液中。用水稀釋混合物且萃取，且洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-F1。在加熱下攪拌中間物-F1於酸中之混合物。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉且萃取。洗滌有機層，乾燥且減壓濃縮，得到中間物-G1。接著使中間物-G1與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程81 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基
在0℃下將鹽酸(HCl)、硫酸(H2 SO4 )及NaNO2 相繼添加至中間物-B1之溶液中且攪拌混合物。接著，添加脲。在攪拌若干分鐘之後，逐滴添加KI於水中之溶液且在0℃下攪拌混合物。萃取混合物，將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-H1。在室溫下攪拌中間物-H1於醇中之混合物幾個小時，接著減壓濃縮混合物，萃取且藉由管柱層析純化以獲得中間物-I1。將中間物-A及碳酸鉀添加至中間物-I1之溶液中且在室溫下攪拌混合物。接著，添加水且萃取混合物。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得中間物-J1。在氮氣氛圍下向中間物-J1及中間物-K1於三乙胺中之溶液中添加適用於鈀催化之偶合反應之鈀錯合物及CuI。在室溫下攪拌混合物且接著用飽和氯化銨溶液淬滅。萃取混合物，且洗滌有機層，乾燥且減壓濃縮，得到中間物-L1。將Pd/C添加至中間物-L1於醇中之溶液中且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物。過濾混合物且濃縮濾液，得到中間物-M1。接著使中間物-M1與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
通用流程91 1 X係鹵基；環D係視情況經取代之芳基或雜芳基；R3 係獨立地選自氫、烷基及鹵基；m係1至4之整數；環B係視情況經取代之芳基或雜芳基；R係烷基烷基
向中間物-N1於中之溶液中添加氫氧化鈉及中間物-B且攪拌混合物隔夜。萃取反應混合物，乾燥有機層，且殘餘物藉由急驟層析純化，得到中間物-O1。將中間物-O1之溶液中添加碳酸鉀及中間物-D且在室溫下攪拌混合物。萃取混合物，洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮，且殘餘物藉由管柱層析純化以得到中間物-P1。在0℃下向中間物-P1於無水溶劑中之溶液中添加DIBAL-H。淬滅混合物，萃取，洗滌有機層，乾燥，減壓濃縮且殘餘物藉由管柱層析純化得到中間物-Q1。中間物-Q1經氧化得到中間物-R1。接著使中間物-R1與(NH4 )2 CO3 及氰化鉀(KCN)在含水醇中反應隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑且接著萃取。將有機層乾燥且蒸發，且殘餘物藉由管柱層析純化以獲得根據本申請案之實施例之化合物。
本申請案之化合物之乙內醯脲部分之氮原子可藉由使根據以上通用流程中之任一者製備之化合物與氫化鈉及烷基碘(例如CH3 I)反應來烷基化。X、Y及Z中之一者係S(O)或SO2 之化合物可藉由使根據以上通用流程中之任一者製備之化合物與m-CPBA反應來製備。
本申請案之醫藥學上可接受之化合物之鹽可藉由習知化學方法由含有酸性或鹼性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。適合的有機溶劑之實例包括(但不限於)醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
組合物
本申請案之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
本申請案之組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑係無毒的且不應干擾活性成分之功效。醫藥學上可接受之載劑可包括一或多種賦形劑，諸如黏合劑、崩解劑、膨潤劑、懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、增溶劑及包覆劑。該載劑或其他材料之確切性質可取決於投與途徑，例如肌肉內、皮內、皮下、經口、靜脈內、皮膚、黏膜內(例如腸)、鼻內或腹膜內途徑。對於液體可注射製劑，例如懸浮液及溶液，適合的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、防腐劑、著色劑及其類似物。對於固體口服製劑，例如散劑、膠囊、囊片、膠囊錠及錠劑，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。對於鼻噴霧劑/吸入劑混合物，水溶液/懸浮液可包含水、乙二醇、油、潤滑劑、穩定劑、潤濕劑、防腐劑、芳族化合物、調味劑及其類似物作為適合的載劑及添加劑。
本申請案之組合物可用適於向個體投與之任何物質調配以有助於投與並改良功效，包括(但不限於)經口(腸)投與及非經腸注射。非經腸注射包括靜脈內注射或輸注、皮下注射、皮內注射及肌肉內注射。本申請案之組合物亦可調配用於其他投藥途徑，包括經黏膜、眼、經直腸、長效植入、舌下投與(即在舌頭下方，自口腔黏膜投與，繞過門脈循環)、吸入或鼻內投與。
在特定實施例中，組合物經調配用於經口投與。
本申請案之另一態樣係關於一種製備醫藥組合物之方法，其包含組合本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可藉由本領域中已知的任何方法鑒於本發明製備，及一般熟習此項技術者將熟悉用以製備醫藥組合物之此類技術。舉例而言，根據本申請案之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術混合本申請案之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑來製備，該等技術包括(但不限於)習知摻合、溶解、粒化、乳化、包封、包覆或凍乾過程。
使用方法
本申請案亦提供使用本申請案之化合物及本申請案之醫藥組合物抑制基質金屬蛋白酶(MMP)及治療由MMP介導之疾病之方法。
基質金屬蛋白酶(MMP)，亦稱為基質素，係在器官形成、生長及正常組織轉化期間對於大多數細胞外基質蛋白之降解一致十分重要之酶類群組。MMP係鈣依賴性含鋅內肽酶，且屬於稱為鋅依賴金屬蛋白酶超家族之較大蛋白酶家族。MMP能夠降解細胞外基質蛋白，但亦可處理多種生物活性分子，已知與例如細胞表面受體裂解、細胞凋亡配體釋放及趨化介素/細胞介素不活化有關。亦認為MMP在細胞特性中起主要作用，諸如細胞增生、遷移(黏著/分散)、分化、血管生成、細胞凋亡及宿主防禦。MMP藉由金屬蛋白酶(TIMP)之特異性內源性組織抑制劑抑制，該抑制劑包含四種蛋白酶抑制劑之家族：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。MMP之實例包括(但不限於)MMP-1(間質性膠原蛋白酶)、MMP-2 (明膠酶-A)、MMP-3 (基質溶素1)、MMP-7 (基質溶素)、MMP-8 (嗜中性球)、MMP-9 (明膠酶-B)、MMP-10 (基質溶素2)、MMP-11 (基質溶素3)、MMP-12 (巨噬細胞彈性蛋白酶)、MMP-13 (膠原蛋白酶3)、MMP-14 (MT1-MMP)等。
在一較佳實施例中，本申請案之化合物能夠抑制小噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)及/或治療由MMP-12介導之疾病。MMP-12，亦稱為巨噬細胞金屬彈性蛋白酶(MME)或巨噬細胞彈性蛋白酶(ME)，由人類中之MMP12 基因編碼。在其他實施例中，本申請案之化合物能夠選擇性抑制MMP-12。術語「選擇性的」、「選擇性」及「選擇性地」在關於結合或抑制特定MMP之活性使用時，意謂化合物結合或抑制特定MMP之活性，其結合或抑制程度大於該化合物結合或抑制其他MMP之活性。舉例而言，對MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性，其抑制程度大於其他MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14等。
根據本申請案之實施例，對MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性大於一或多種其他MMP至少約10倍、100倍或1000倍，且較佳抑制MMP-12之活性大於至少一種其他MMP (諸如MMP-1或MMP-7)至少約1000倍。
本申請案亦提供治療由MMP-12介導之疾病之方法。根據本發明之實施例，一種治療由MMP-12介導之疾病之方法包含向個體投與治療有效量之本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物或本申請案之醫藥組合物。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」均意欲指改善或逆轉至少一個與由MMP-12介導之疾病相關之可量測身體參數，該可量測身體參數並非必需在個體中可觀察到，但可能在個體中可觀察到。術語「治療(treat/treating/treatment)」亦可係指造成由MMP-12介導之疾病之消退、預防其進展或至少減緩其進展。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解與由MMP-12介導之疾病相關之一或多個症狀、預防其顯現或發作或減少其持續時間。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指預防由MMP-12介導之疾病之復發。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指具有由MMP-12介導之疾病之個體之存活期增加。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指消除個體中由MMP-12介導之疾病。
如本文所用，術語「治療有效量」係指在組織系統或個體中引起研究人員、獸醫、醫生或其他身分所尋求之生物或醫學反應(其可包括緩解所治療之疾病或病症之症狀)的組合物或化合物之量。治療有效量可視多種因素而變化，諸如個體之身體條件、年齡、重量、健康狀況等；及待治療之特定疾病。治療有效量可容易藉由一般熟習此項技術者鑒於本發明進行測定。
在本申請案之特定實施例中，治療有效量係指足以抑制MMP-12或治療由MMP-12介導之疾病的本申請案之組合物或化合物之量。可根據本申請案之方法治療之由MMP-12介導之疾病包括(但不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。 實施例
實施例1係一種式(I-b)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環D係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：CH2 、O、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； R4 係氫或烷基； R5 係氫；及 q係0、1或2， 其限制條件為環B不係呋喃基。
實施例2係一種式(I)化合物： ， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 環C係芳基或雜芳基； 環D係芳基或雜芳基； X、Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH2 、NRx 及S(O)q ，其中Rx 係氫或烷基； R1 係氫或烷基； 各R2 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵素、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺、醯胺、烷基胺、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH2 )p C(O)OR6 及-(CH2 )p OC(O)R6 ； 各R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵素； R4 係氫或烷基； R5 係氫； 各R6 係獨立地選自由氫及烷基組成之群，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺、羥基、鹵素及烷氧基； m係1、2、3或4； n係1、2、3、4或5； p係0、1、2、3、4或5；及 q係0、1或2 其限制條件為環B不係呋喃基。
實施例3係如實施例1或實施例2之化合物，其中環B係具有1至2個獨立地選自以下之雜原子的五或六員單環雜芳基：N、S及O。
實施例4係如實施例1至3中任一項之化合物，其中環B係吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噁唑基。
實施例5係如實施例4之化合物，其中環B係吡啶基。
實施例6係如實施例5之化合物，其中該化合物係一種式(II)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例7係如實施例5之化合物，其中該化合物係一種式(II-a)、(II-b)、(II-c)或(II-d)之化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例8係如實施例4之化合物，其中環B係噻吩基。
實施例9係如實施例8之化合物，其中該化合物係一種式(IV)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例10係如實施例4之化合物，其中環B係咪唑基。
實施例11係如實施例10之化合物，其中該化合物係一種式(Va)或(Vb)之化合物：或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例12係如實施例4之化合物，其中環B係吡唑基。
實施例13係如實施例12之化合物，其中該化合物係一種式(VI)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例14係如實施例4之化合物，其中環B係噁唑基。
實施例15係如實施例14之化合物，其中該化合物係一種式(VII)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例16係如實施例15之化合物，其中該化合物係一種式(VII-a)或(VII-b)之化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中變數中之各者如該式(I)化合物中所定義。
實施例17係實施例1至6中任一項之化合物，其中環C係苯基。
實施例18係實施例1至6中任一項之化合物，其中環C係吡啶基。
實施例19係實施例2至18中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：氫、甲基、氟及氯。
實施例20係實施例1至19中任一項之化合物，其中環D係吡啶基或苯基。
實施例21係實施例2至20中任一項之化合物，其中R2 係選自由以下組成之群：甲基、-CH2 OH、羥基、-OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-COOH、-CH2 OC(O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(CH3 )及C1 - 4 烷氧基。
實施例22係實施例1至21中任一項之化合物，其中環D係：。
實施例23係如實施例1至22中任一項之化合物，其中R4 係氫。
實施例24係實施例1至22中任一項之化合物，其中R4 係烷基。
實施例25係如實施例24之化合物，其中R4 係甲基。
實施例26係如實施例1至25中任一項之化合物，其中R5 係甲基。
實施例27係如實施例1至25中任一項之化合物，其中R5 係氫。
實施例28係實施例1至27中任一項之化合物，其中R1 係C1 - 4 烷基。
實施例29係如實施例28之化合物，其中R1 係甲基或乙基。
實施例30係如實施例1至27中任一項之化合物，其中R1 係氫。
實施例31係如實施例1至30中任一項之化合物，其中X係S，Y係O，且Z係CH2 。
實施例32係式(I-a)化合物：， 或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物， 其中： 環B係5員或6員雜芳基； Z係CH或N； R1 及R4 中之各者係烷基或氫； R5 係氫； R2 係選自由以下組成之群：烷基、醯胺、羥基、烷氧基及羥基烷基；及 X及Y各自獨立地選自S及O。
實施例33係如實施例32中任一項之化合物，其中環B係吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噁唑基。
實施例34係如實施例32或實施例33之化合物，其中R1 係氫。
實施例35係實施例32或實施例33之化合物，其中R1 係C1 - 4 烷基。
實施例36係如實施例35之化合物，其中R1 係甲基或乙基。
實施例37係如實施例32至36中任一項之化合物，其中R4 係氫。
實施例38係一種醫藥組合物，其包含如實施例1至37中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
實施例39係一種抑制有需要個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之方法，該方法包含向該個體投與如實施例38之醫藥組合物。
實施例40係一種治療有需要個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之方法，該方法包含向該個體投與如實施例38之醫藥組合物。
實施例41係如實施例40之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例42係實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物，其係用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)。
實施例43係實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物，其係用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病。
實施例44係如實施例43所用之化合物或組合物，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例45係如實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之藥物。
實施例46係如實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病之藥物。
實施例47係如實施例46之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。
實施例48係一種製備如實施例38之醫藥組合物之方法，其包含使該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合。 實例
本申請案之以下實例進一步說明本申請案之性質。應理解，以下實例並不限制本申請案且本申請案之範圍係由隨附申請專利範圍決定。
合成方法
除非另外指明，否則化學試劑及合成條件之縮寫具有如下在此項技術中已知之其正常含義： 「LDA」係指二異丙胺基鋰； 「EA」係指乙酸乙酯； 「PE」係指石油醚； 「r.t.」及「rt」係指室溫； 「THF」係指四氫呋喃； 「DEAD」係指偶氮二甲酸二乙酯； 「TBAB」係指四丁基溴化銨； 「DCM」係指二氯甲烷； 「HOBT」係指羥基苯并三唑； 「LAH」係指氫化鋰鋁； 「TLC」係指薄層層析； 「製備型TLC」係指製備型薄層層析； 「TMS-I」係指三甲基矽烷基碘； 「Hex」係指己烷； 「DMF」係指二甲基甲醯胺； 「h」係指小時； 「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺； 「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶； 「製備型HPLC」係指製備型高效液相層析； 「DHP」係指二氫哌喃； 「DPPF」係指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；及 「DIEA」係指二異丙基乙胺。
製備用於合成化合物 TC - 1 、 TC - 2 、 TC - 3 、 TC - 4 、 TC - 5 、 TC - 6 、 TC - 7 及 TC - 8 之 關鍵中間物 TI - 1 .
向3-溴噻吩-2-甲醛(10 g，52.5 mmol)及4-巰基苯酚(6.3 g，50 mmol)於THF (255 mL)中之溶液中添加NaOH (0.06 g，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。殘餘物中添加水及EA，且用EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發，得到黃色固體。殘餘物藉由急驟層析用DCM/MeOH (DCM/MeOH = 1:50)純化，得到呈淡黃色固體狀之TI - 1a (9.2 g，75%)。
合成化合物 TC - 1 、 TC - 2 、 TC - 3 、 TC - 4 、 TC - 5 及 TC - 6 ：
在室溫下攪拌3 - a (0.2 g，1.65 mmol)、TI - 1a (0.40 g，1.7 mmol)及K2 CO3 (0.7 g)於ACN中之溶液隔夜。藉由TLC (EA/Hex = 2/7)監測反應，以確定苯甲基溴斑點何時消失。反應混合物中添加EA及水，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥。殘餘物藉由急驟層析用EA/己烷(EA/己烷 = 1:3)純化，得到呈淺黃色固體狀之中間物TI - 1 (0.41 g，55%)。因此中間物TI - 2 、TI - 3 、TI - 4 、TI - 5 及TI - 6 根據相同程序合成，但其中起始物質3 - 12 改用3 - 14 、3 - 15 、3 - 16 或3 - 17 替換。
向TI - 1 (0.42 g，1.18 mmol)於EtOH/H2 O (10 mL/5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (1.71 g，17.8 mmol)及KCN (0.15 g，0.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/己烷(EA/己烷 = 1:1)純化，得到呈淺黃色固體狀之TC - 1 (0.28 g，38%)。因此，化合物TI - 2 、TI - 3 、 TI - 4 、TI - 5 及TI - 6 使用相同程序合成，但其中中間物TI - 1 改用中間物TI - 2 、TI - 3 、TI - 4 、TI - 5 或TI - 6 替換。
製備化合物 TC - 7 ：
在室溫下攪拌3 - 18a (0.23 g，0.76 mmol)、TI - 1a (0.15 g，0.64 mmol)及K2 CO3 (0.35 g，2.56 mmol)於ACN (4 mL)中之溶液隔夜。反應混合物中添加水及EA，且EA萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:10至1:4)純化，得到呈黃色固體狀之TI - 7a (0.17 g，50%)。
在室溫下向TI - 7a (1.03 g)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。攪拌反應混合物隔夜，接著移除溶劑及TFA以獲得棕色油狀物。棕色油狀物中添加NaHCO3 及MeOH。接著再移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:4)純化，得到呈白色固體狀之TI - 7b (0.14 g)。
向TI - 1b (0.14 g，0.41 mmol)於EtOH/H2 O (5 mL/2.5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (0.24 g，2.46 mmol)及KCN (32 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶液以移除大多數溶劑。混合物中添加水及EA，且接著用EA萃取兩次。合併有機層，經MgSO4 乾燥且高真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析用DCM/MeOH (DCM/MeOH = 20:1)純化，得到呈油性化合物形式之TC - 7 (51 mg)。
製備化合物 TC - 8 ：
攪拌TI - 1a (0.9 g，3.81mmol，1當量)、4-氯甲基-2-甲基吡啶(mg，1.19 mmol，1當量)及K2 CO3 (1.58 g，3當量)於70 ml ACN中之溶液且加熱至50℃。藉由TLC監測混合物。藉由旋轉蒸發器移除溶劑。殘餘物中添加EA及水，且用EA淬滅水層兩次。粗產物藉由矽膠(DCM/EA = 1/4)純化，得到呈淡黃色固體狀之TI - 8 (1.02 g，76%)。
將TI - 8 (200 mg，0.4 mmol，1當量)、KCN (0.057 mg，1.5當量)及碳酸銨(0.844 g，15當量)於10 ml EtOH/去離子水(2/1)中之溶液中添加至混合物中。藉由TLC監測混合物。藉由旋轉蒸發器移除溶劑。殘餘物中添加EA及水，且用EA淬滅水層兩次。粗產物藉由矽膠(DCM/MeOH = 30/2)純化，得到淡黃色固體狀之TC - 8 (45 mg，18%)。
通用流程：製備中間物 4a - 1
合成中間物 FI - 5 ：
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物2a (68 g，538.9 mmol，1.0當量)於DMSO (500 mL)中之混合物隔夜。接著用H2 O (1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到化合物FI - 5 (67 g，99%)。
合成中間物 FI - 6 ：
在60℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物FI - 5 (5 g，19.97 mmol，1.0當量)、化合物3b (7.39 g，39.95 mmol，2當量)及K2 CO3 (11.04 g，79.89 mmol，4.0當量)於丙酮(100 mL)中之混合物4小時。接著用H2 O (1000 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，10:1)純化，得到化合物FI - 6 (8.7 g，97%)。
合成化合物 4a - 1 ：
向化合物FI - 6 (10.7 g，23.33 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之混合物中添加PPh3 (6.11 g，23.33 mmol，1當量)、TBAB (15.04 g，46.66 mmol，2當量)及5% HCl (5 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物12小時。接著濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物4a - 1 (6.6 g，56%)。
製備化合物 PC - 1 ：
向化合物4a - 1 (0.5 g，2.17 mmol，1.0當量)於ACN (15 mL)中之混合物中添加化合物2 - 氯菸鹼醛 (0.307 g，2.17 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (0.906 g，6.52 mmol，3.0當量)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PI - 1 (500 mg，69%)。
向化合物PI - 1 (450 mg，1.34 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)中之混合物中添加KCN (174 mg，2.68 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (516 mg，5.3 mmol，4.0當量)。在40℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PC - 1 (44 mg，10%)。
製備化合物 PC - 2 、 PC - 3 及 PC - 4 ：
因此，化合物PC - 2 、PC - 3 及PC - 4 使用與合成PC-1相同的程序合成，但其中起始物質2-氯菸鹼醛PS - 1 改用4-氯-菸鹼醛PS - 2 、3-氟吡啶甲醛PS - 3 或3-氯異菸鹼醛PS - 4 替換。
製備關鍵字中間物 PI - a . 1
在0℃下向4-氯菸鹼醛(2.2 g，15.54 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(2.94 g，23.31 mmol，1.5當量)於THF (20 mL)中之混合物中添加NaH (1.24 g，31.08 mmol，2.0當量)，且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著濃縮混合物以使溶劑減半，且接著添加2.0 N HCl以調節至pH = 6，且過濾，得到化合物PI - a . 1 (950 mg，26%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物 PC - 7 、 PC - 8 及 PC - 9 ：
向化合物PI - a . 1 (3.0 g，12.99 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之混合物中相繼添加乙烷-1,2-二醇(1.6 g，260 mmol，20當量)及TsOH (0.112 g，0.65 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物PI - b . 1 (2.9 g，82%)。
在0℃下向化合物PI - b . 1 (200 mg，0.727 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中相繼添加1,4-伸苯基二甲醇(50 mg，3.64 mmol，5.0當量)、PPh3 (381 mg，1.454 mmol，2.0當量)及DEAD (253 mg，1.454 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (10 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 7a (200 mg，70%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 7a (140 mg，0.354 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，3 mL/3 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PI - 7b (130 mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向化合物PI - 7b (150 mg，0.427 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (55 mg，0.854 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (164 mg，1.71 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 7 (38 mg，21%)。
因此，化合物PC-8及PC-9藉由相同程序合成，但其中1,4-伸苯基二甲醇改用1,3-伸苯基二甲醇或1,2-伸苯基二甲醇替換。
製備化合物 PC-10:
在60℃下攪拌在氮氣氛圍下3-(羥基甲基)苯酚(180 mL，1.9 mol，4.0當量)於Ac2 O (360 mL，9.54 mol，21.2當量)中之混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加KOH(42.3 g，0.45 mol，1.0當量)。接著在室溫下攪拌混合物16小時。在混合物用EA (3×150 mL)及水萃取之後，用H2 O (3×100 mL)及飽和NaHCO3 溶液(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PI - 10a (60 g，26%)。
在0℃下向化合物PI-b.1 (300 mg，1.09 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中相繼添加化合物PI - 10a (905 mg，5.45 mmol，5.0當量)、PPh3 (572 mg，2.18 mmol，2.0當量)及DEAD (380 mg，2.18 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (10 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 10b (200 mg，44%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 10b (200 mg，0.473 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，3 mL /3 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PI - 10c (150 mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向化合物PI - 10c (150 mg，0.427 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (55 mg，0.854 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (164 mg，1.71 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 10 (55 mg，30%)。
製備化合物 PC - 11 ：
向化合物PC - 8 (1.0 g，2.37 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中相繼添加(第三丁氧基羰基)-D-纈胺酸(1.02 g，2.61 mol，1.1當量)、EDCI (0.53 g，2.84 mol，1.2當量)及DMAP (0.056 g，0.47 mol，0.2當量)。在25℃下攪拌混合物24小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH，10:1)純化，得到呈黃色固體狀之化合物PI - 11 (496 mg，35%)。
向化合物PI - 11 (0.5 g，0.8 mmol，1.0當量)於EA (20 mL)中之溶液中添加HCl (4.5 M EA溶液，20 mL)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著減壓濃縮混合物，得到呈白色固體狀之PC - 11 (430 mg，96%)。
製備關鍵字中間物 PI - a . 2 .
向3-氟異菸鹼醛(2.9 g，23.2 mmol，1.0當量)於DMF (150 mL)中之混合物中相繼添加4-巰基苯酚(5.85 g，46.4 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (12.8 g，92.8 mmol，4.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - a . 2 (1.6 g，30%)。
製備化合物 PC - 12 、 PC - 13 及 PC - 14 ：
向化合物PI - a . 2 (2.3 g，9.96 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之混合物中相繼添加乙烷-1,2-二醇(1.2 g，19.9 mmol，20當量)及TsOH (86 mg，0.498 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - b . 2 (2.2 g，81%)。
在0℃下向化合物PI - b . 2 (1.5 g，5.45 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中相繼添加1,4-伸苯基二甲醇(2.63 g，19 mmol，3.5當量)、PPh3 (2.86 g，10.9 mmol，2.0當量)及DEAD (1.9 g，10.9 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 14a (1.5 g，70%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 14a (500 mg，1.266 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，35 mL/35 mL)中之混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 14b (280 mg，63%)。
向化合物PI - 14b (150 mg，0.427 mmol，1.0當量)於EtOH (5 mL)及H2 O (2.5 mL)中之混合物中添加KCN (42 mg，0.641 mmol，1.5當量)及(NH4 )2 CO3 (410 mg，4.27 mmol，10.0當量)。在50℃下攪拌混合物5小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 14 (70 mg，25%)。
因此，化合物PC-12及PC-13藉由相同程序合成，但其中1,2-伸苯基二甲醇改用1,3-伸苯基二甲醇或1,4-伸苯基二甲醇替換。
製備化合物 PC - 15 ：
在0℃下向化合物PI - b . 2 (500 mg，1.82 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中相繼添加化合物PI - 10a (1.1 g，6.37 mmol，3.5當量)、PPh3 (954 mg，3.64 mmol，2.0當量)及DEAD (634 mg，3.64 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (10 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 15a (460 mg，60%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 15a (1 g，2.364 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，25 mL/25 mL)中之混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 15b (200 mg，25%)。
向化合物PI - 15b (200 mg，0.593 mmol，1.0當量)於EtOH (6 mL)及H2 O (6 mL)中之混合物中添加KCN (58 mg，0.89 mmol，1.5當量)及(NH4 )2 CO3 (570 mg，5.93 mmol，10.0當量)。在50℃下攪拌反應混合物4小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 15 (58 mg，24%)。
製備化合物 PC - 16 及 PC - 17 ：
在0℃下向化合物PI - b . 2 (1.2 g，4.363 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中相繼添加(2-甲基吡啶-4-基)甲醇(2.68 g，21.8 mmol，5.0當量)、PPh3 (2.29 g，8.73 mmol，2.0當量)及DEAD (1.5 g，8.73 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 16a (1.4 g，84%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 16a (1.4 g，3.684 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，30 mL/30 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PI - 16b (760 mg，61%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向化合物PI - 16b (760 mg，2.262 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加KCN (294 mg，4.524 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (869 mg，9.048 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 16 (130 mg，14%)。
化合物PC - 17 藉由與合成化合物PC - 16 相同的程序合成，但其中(2-甲基吡啶-4-基)甲醇改用(5-甲基吡啶-3-基)甲醇替換。
製備化合物 PC - 18 及 PC - 19 ：
化合物PC - 18 及PC - 19 藉由與合成PC - 16 相同的程序合成，但其中PI - b . 2 改用PI - b . 1 替換作為起始物質。
製備化合物 PC - 20 及 PC - 21 ：
在0℃下向化合物PI-b.1 (1.2 g，4.36 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中相繼添加PS - 4a (2.0 g，8.73 mmol，2.0當量)、PPh3 (3.4 g，13.0 mmol，3.0當量)及DEAD (2.3 g，13.0 mmol，3.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌20小時。接著用H2 O (100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到呈白色固體狀之化合物PI - 20a (2.0 g，95%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 20a (500 mg，1.02 mmol，1.0當量)及HCl (3 M H2 O溶液，10 mL)於THF (15 mL)中之混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且過濾，得到化合物PI - 20b (400 mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向化合物PI - 20b (220 mg，0.601 mmol，1.0當量)及KCN (117 mg，1.803 mmol，3.0當量)於EtOH (12 mL)及H2 O (6 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (577 mg，6.01 mmol，10.0當量)。在50℃下攪拌混合物5小時。混合物中添加0.5 M HCl以調節至pH = 1~2且攪拌10分鐘。添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 6至7。攪拌混合物1小時且過濾。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC - 20 (160 mg，61.3%)。
製備中間物 PS - 4a 及 PS - 4b ：
在60℃下在氮氣氛圍下攪拌甲酸(180 mL，1.9 mol，4.0當量)於Ac2 O (360 mL，9.54 mol，21.2當量)中之混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加PhOH (42.3 g，0.45 mol，1.0當量)及NaHCO3 (76.5 g，0.91 mol，2.0當量)。接著在室溫下攪拌混合物16小時。在混合物用EA (3×150 mL)及水萃取之後，用H2 O (3×100 mL)及飽和NaHCO3 溶液(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PS - 4 . 1 (60 g，26%)。
向(2-溴吡啶-4-基)甲醇(25 g，133.69 mmol，1.0當量)及DHP(22.46 g，267.38 mmol，2.0當量)於DCM (290 mL)中之混合物中添加TsOH (2.23 g，13.37 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌混合物15小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用H2 O (100 mL)稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，4:1)純化，得到化合物PS - 4a . 1 (34.1 g，94.1%)。
在氮氣氛圍下向化合物PS - 4a . 1 (30 g，110.7 mmol，1.0當量)、化合物PS - 4 . 1 (33.7 g，276.75 mmol，2.5當量)、Et3 N (28 g，276.75 mmol，2.5當量)及P(t-Bu)3 HBF4 (3.85 g，13.284 mmol，0.12當量)於ACN (700 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (743.9 mg，3.321 mmol，0.03當量)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。接著將混合物過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到化合物PS - 4a . 2 (11 g，32%)。
在室溫下攪拌化合物PS - 4a . 2 (25 g，79.8 mmol，1.0當量)及HCl (2 M H2 O溶液，55 mL)於THF (55 mL)中之混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著混合物經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物PS - 4a (8 g，44%)。
中間物PS - 4b 藉由合成與PS - 4a 相同的程序製備，但其中(2-溴吡啶-4-基)甲醇改用(5-溴吡啶-3-基)甲醇替換作為起始物質。
製備化合物 PC22 ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向4-氯吡啶(100 g，0.667 mol，1.0當量)於無水THF (1 L)中之混合物中快速添加LDA (2 M THF溶液，733.26 mL，1.467 mol，2.2當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加丙醛(74.1 g，0.999 mol，1.5當量)且攪拌混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EA (3×500 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化，得到化合物PI - 22a (45 g，48%)。
向PI - 22a (26.3 g，0.154 mol，1.0當量)於丙酮(300 mL)中之混合物中添加CrO3 (30.8 g，0.308 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物5小時。接著將混合物過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 22b (16.0 g，62%)。
在氮氣氛圍下向PI - 22b (850 mg，5.03 mmol，1.0當量)、化合物4a - 1 (1.27 g，5.53 mmol，1.1當量)、DPPF (42 mg，0.503 mmol，0.1當量)及DIEA (973 mg，7.55 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加Pd(dba)2 (202 mg，0.352 mmol，0.07當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水及乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 22c (550 mg，30%)。
向PI - 22c (550 mg，1.515 mmol，1.0當量)於EtOH (8 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物中添加KCN (295 mg，4.55 mmol，3.0當量)及(NH4 )2 CO3 (720 mg，7.576 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌混合物3天。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 22 (50 mg，7%)。
製備化合物 PC - 23 ：
在0℃下向3-(甲氧羰基)苯甲酸(5 g，27.78 mmol，1.0當量)於無水THF (20 mL)中之混合物中添加BH3 /THF (1 M THF溶液，55 mL，55.5 mmol，2.0當量)。在30℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 23a (4.2 g，91%)。
在0℃下向PI - 23a (4.1 g，24.7 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中相繼添加1,4-氫醌(5.4 g，49.4 mmol，2.0當量)、PPh3 (13.0 g，49.4 mmol，2.0當量)及DEAD (8.6 g，49.4 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物PI - 23b (2.1 g，33%)。
向化合物PI - 23b (2.1 g，8.14 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(1.73 g，12.2 mmol，1.5當量)及K2 CO3 (2.25 g，16.28 mmol，2.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，3:1)純化，得到化合物PI - 23c (900 mg，31%)。
向化合物PI - 23c (200 mg，0.551 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (72 mg，1.1 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (211 mg，2.2 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PI - 23d (100 mg，42%)。
向PI - 23d (100 mg，0.23 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加NaOH (80 mg，2.0 mmol，10.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。濃縮混合物以使溶劑減半且接著添加1 N HCl以調節至pH = 5。將混合物過濾，得到PC - 23 (47 mg，48%)。
製備化合物 PC - 24 ：
化合物PC - 24 藉由與合成PC - 22 相同的程序合成，但其中起始物質PI - b . 1 改用PI - b . 2 替換。
製備化合物 PC-25 ：
向PI - 23c (2.4 g，6.61 mmol，1.0當量)於甲苯(40 mL)中之混合物中相繼添加乙烷-1,2-二醇(3.7 g，60 mmol，10當量)及TsOH (56.5 mg，0.33 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，2:1)純化，得到化合物PI - 25a (2.3 g，85%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI - 25a (2.3 g，25.65 mmol，1.0當量)於無水THF (100 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M甲苯溶液，14.1 mL，14.1 mmol，2.5當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著逐滴添加Na2 SO4 ·10 H2 O (6.6 g，20.5 mmol，0.8當量)且攪拌混合物0.5小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EtOAc (3×100 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化，得到化合物PI - 25b (1.1 g，51%)。
在70℃下攪拌PI - 25b (1.1 g，2.902 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，20 mL/20 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到化合物PI - 25c (1.0 g，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向化合物PI - 25c (1.0 g，2.98 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加KCN (38 mg，5.96 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (1.14 g，11.92 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 25 (215 mg，18%)。
製備化合物 PC - 26 及 PC - 27 ：
向1-(溴甲基)-3-甲苯(5.0 g，27 mmol，1.0當量)於DMF (150 mL)中之混合物中相繼添加1,4-氫醌(5.94 g，54 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (14.9 g，108 mmol，4.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，3:1)純化，得到化合物PI - 26a (2.6 g，45%)。
向PI - 26a (1.0 g，4.67 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物中相繼添加4-氯菸鹼醛(0.99 g，7 mmol，1.5當量)及K2 CO3 (1.5 g，9.34 mmol，2.0當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物3.5小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用H2 O (100 mL)稀釋混合物且用EA (3×100 mL)萃取。用飽和NH4 Cl水溶液(3×100 mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到化合物PI - 26b (480 mg，32%)。
向化合物PI - 26b (480 mg，1.5 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (578 mg，6.01 mmol，4.0當量)及KCN (195 mg，3 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC - 26 (208.1 mg，44%)。化合物PC - 27 以相同的方式合成，但其中起始物質1-(溴甲基)-3-甲苯改用4-(溴甲基)-2-甲基吡啶替換。
製備化合物 PC - 28 及 PC - 29 ：
在0℃下向3-(氯甲基)苯甲酸(1.7 g，9.965 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加(COCl)2 (1.7 mL，19.931 mmol，2.0當量)。攪拌混合物1小時，同時溶液變澄清。接著減壓濃縮混合物。在-10℃下向殘餘物於DCM中之混合物中添加NH3 於THF中之溶液。攪拌混合物0.5小時，且接著減壓濃縮，得到化合物PI - 28a (1.3 g，77%)
向化合物PI - 28a (1.0 g，5.92 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中相繼添加化合物PI - a . 1 (1.36 g，5.92 mmol, 1.0當量)及K2 CO3 (2.45 g，17.76 mmol，3.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 28b (850 mg，40%)。
向化合物PI - 28b (850 mg，2.33 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加KCN (303 mg，4.66 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (904 mg，9.33 mmol，4.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 28 (500 mg，49%)。
化合物PC - 29 以相同的程序合成，但其中NH3 改用MeNH2 替換。
製備化合物 PC - 30 、 PC - 31 、 PC - 32 及 PC - 33 ：
向化合物3 - 8 (750 mg，3.876 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物中相繼添加化合物PI - a . 1 (895 mg，3.876 mmol, 1.0當量)及K2 CO3 (2.14 g，15.5 mmol，4.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著添加3 M HCl以調節至pH = 6至7。用EA萃取混合物且用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA，1:1)純化，得到化合物PI - 30 (610 mg，36%)。
向化合物PI - 30 (500 mg，1.419 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (545 mg，5.676 mmol，4.0當量)及KCN (185 mg，2.838 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC - 30 (350 mg，58%)。因此，化合物PC - 31 、PC - 32 及PC - 33 以相同的方式合成，但其中中間物3 - 8 改用3 - 9 、3 - 11 及3 - 10 替換。
製備化合物 PC - 34 及 PC - 36 ：
化合物PC - 34 及PC - 36 根據與合成化合物PC - 28 及PC - 29 相同的程序合成，但其中起始物質3-(氯甲基)苯甲酸改用5-(氯甲基)菸鹼酸替換。
製備化合物 PC-35 ：
向化合物PC - 30 (400 mg，0.95 mmol，1.0當量)於CHCl3 (30 mL)中之溶液中添加TMS-I (1.35 mL，9.5 mmol，10.0當量)。在55℃下攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (EA:MeOH，10:1)純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 35 (350 mg，90%)。
製備化合物 PC-37 ：
化合物PC - 37 根據與合成化合物PC - 28 相同的程序合成，但其中中間物PC - 28a 改用FI - 18a 替換。
製備化合物 PC-38 ：
向3-(氯甲基)異菸鹼酸甲酯(800 mg，4.32 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物中相繼添加化合物PI - b . 1 (1.19 g，4.32 mmol，1.0當量)及CsCO3 (4.23 g，12.97 mmol，3.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EA (3×50 mL)萃取。用飽和NH4 Cl水溶液(3×50 mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 38a (300 mg，16%)。
在-78℃下化合物PI - 38a (300 mg，0.708 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液用NH3 氣體吹掃10分鐘。將燒瓶密封且在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。減壓濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 38b (180 mg，62%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 38b (180 mg，0.440 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，2 mL/2 mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PI - 38c (100 mg，62%)。
向化合物PI - 38c (90 mg，0.247 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (94 mg，0.986 mmol，4.0當量)及KCN (32 mg，0.493 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC - 38 (55 mg，51%)。
製備化合物 PC - 39 及 PC - 40 ：
在0℃下向化合物PI - b . 1 (738 mg，2.68 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中相繼添加化合物PS - 4b (615 mg，2.68 mmol，1.0當量)、PPh3 (1.4 g，5.37 mmol，2.0當量)及DEAD (934 mg，5.37 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。接著用H2 O (50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 39a (490 mg，37%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物PI - 39a (300 mg，0.617 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之混合物中快速添加LAH (47 mg，1.23 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用Na2 SO4 ·10 H2 O (159 mg，0.494 mmol，0.8當量)淬滅反應物且攪拌混合物0.5小時。接著將混合物過濾，且真空濃縮有機層。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PI - 39b (150 mg，61%)。
在70℃下攪拌化合物PI - 39b (150 mg，0.379 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，4 mL/4 mL)中之混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物PI - 39c (110 mg，82%)。
向化合物PI - 39c (110 mg，0.313 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (120 mg，1.25 mmol，4.0當量)及KCN (40 mg，0.625 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 39 (49 mg，37%)。
化合物PC - 40 藉由相同的程序合成，但其中PS - 4b 改用PS - 4a 替換。
製備化合物 PC - 41 、 PC - 46 、 PC - 54 及 PC - 55
向化合物PC - 16 (250 mg，0.616 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之混合物中添加CH2 N2 (1 M乙醚溶液，3 mL，3.08 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。接著減壓濃縮混合物，得到呈白色固體狀之化合物PC - 41 (80 mg，30%)。
在0℃下向化合物PC - 41 (100 mg，0.238 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (12 mg，0.476 mmol，2.0當量)。在10分鐘之後，添加CH3 I (68 mg，0.476 mmol，2.0當量)。在0℃下再攪拌0.5小時之後，使混合物升溫至室溫且攪拌12小時。用水淬滅反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，獲得呈黃色固體狀之化合物PC - 46 (40 mg，37%)。
在0℃下向化合物PC - 41 (300 mg，0.714 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (17 mg，0.714 mmol，1.0當量)。在10分鐘之後，添加CH3 I (101 mg，0.714 mmol，1.0當量)。在0℃下再攪拌0.5小時之後，使混合物升溫至室溫且攪拌12小時。用水淬滅反應混合物且用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物PC - 54 (45 mg，14%)。
向化合物PC - 16 (1 g，2.46 mmol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(461 mg，2.96 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaI (369 mg，2.46 mol，1.0當量)及K2 CO3 (679 mg，4.92 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之LCMS分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用DCM萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈粉紅色固體狀之化合物PC - 55 (130 mg，34%)。
製備化合物 PC - 42 、 PC - 50 及 PC - 51 ：
向間甲酚(10 g，92.5 mmol，1.0當量)及NaSCN (22.5 g，277.6 mmol，3.0當量)於MeOH (100 mL)中之混合物中逐滴添加NaBr (9.5 g，92.5 mmol，1.0當量)及Br2 (5.7 mL，111 mmol，1.2當量)於MeOH (100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物14小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。反應物中添加水，且EA (3×100 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 42a (5 g，33%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物PI - 42a (5.0 g，30.3 mmol，1.0當量)於無水THF (50 mL)中之混合物中快速添加LAH (1.72 g，45.5 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用Na2 SO4 ·10 H2 O淬滅反應且在0℃下攪拌0.5小時。接著將混合物過濾，且真空濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 42b (2.9 g，68%)。
在0℃下向化合物PI - 42b (1.0 g，7.1 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (170.4 mg，7.1 mmol，1.5當量)。在30分鐘之後，在0℃下添加4-氯菸鹼醛(667.4 mg，4.73 mmol，1.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。用水淬滅反應混合物且用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 42c (1.2 g，100%)。
向化合物PI - 42c (200 mg，0.82 mmol，1.0當量)及4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(130 mg，0.902 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中相繼添加K2 CO3 (340 mg，2.46 mmol，3.0當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著將混合物傾入水中且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物PI - 42d (150 mg，52%)。
向化合物PI - 42d (190 mg，0.54 mmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (208.45 mg，2.17 mmol，4.0當量)及KCN (70.2 mg，1.08 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 42 (200 mg，88%)。因此，化合物PC - 50 及PC - 51 以相同的方式合成，但其中起始物質間甲酚改用3-氟苯酚及3-氯苯酚替換。
製備化合物 PC - 48 、 PC - 49 及 PC - 52 ：
因此，化合物PC - 48 、 PC - 49 及PC - 52 以與合成PC - 42 相同的方式合成，但其中起始物質間甲酚改用鄰甲酚、2-氟苯酚及2-氟苯酚替換。
製備化合物 PC - 43 及 PC - 44 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯菸鹼醛(10 g，70.92 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加4-巰基苯甲酸(13.1 g，85.11 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (29.4 g，0.213 mol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - c . 1 (11 g，59%)。
向PI - c . 1 (11 g，42.47 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加TsOH (731 mg，4.25 mmol，0.1當量)。在10分鐘之後，逐滴添加於THF (50 mL)中之乙烷-1,2-二醇(13.1 g，0.212 mol，5.0當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾於飽和NaHCO3 溶液(160 mL)上且用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - c . 2 (8 g，62%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI - c . 2 (8 g，26.40 mmol，1.0當量)於無水THF (100 mL)中之混合物中快速添加LAH (2 g，52.81 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用Na2 SO4 ·10 H2 O (6.8 g，21.12 mmol，0.8當量)淬滅反應物且攪拌混合物0.5小時。萃取混合物且接著有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - c . 3 (4 g，52%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI - c . 3 (1 g，3.46 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之混合物中添加SOCl2 (824 mg，6.92 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌混合物4小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。反應中添加NaHCO3 (水溶液)以調節至pH ＞ 7且用DCM萃取。接著有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - c . 4 (1 g，94%)。
向化合物PI - c . 4 (500 mg，1.63 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加間甲酚(211 mg，1.95 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (675 mg，4.89 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI - 43a (230 mg，37%)。
在70℃下攪拌PI - 43a (230 mg，0.607 mmol，1.0當量)於HCl/THF (3.0 M，2 mL/2 mL)中之混合物14小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - 43b (150 mg，73%)。
向PI - 43b (150 mg，0.448 mmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (172 mg，1.79 mmol，4.0當量)及KCN (58 mg，0.896 mmol，2.0當量)。在40℃下攪拌混合物12小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物PC - 43 (40 mg，22%)。
化合物PC-44以相同的方式合成，但其中間甲酚改用2-甲基吡啶-4-醇替換。
製備化合物 PC-45 ：
在0℃下向4-羥基-6-甲基菸鹼酸(10 g，65.4 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之混合物中逐滴添加(COCl)2 (12.35 g，98.1 mmol，1.5當量)之溶液。攪拌混合物12小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。反應物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質PI - 45a (10 g，粗物質)。
在室溫下攪拌PI - 45a (10 g，52.9 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)中之混合物2小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。反應物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到粗物質PI - 45b (12 g，100%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI - 45b (12.0 g，64.86 mmol，1.0當量)於無水THF (100 mL)中之混合物中快速添加LAH (3.69 g，97.3 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用Na2 SO4 ·10 H2 O淬滅反應且在0℃下攪拌0.5小時。接著將混合物過濾，且真空濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - 45c (6.0 g，59%)。
向PI - 45c (6.0 g，38.2 mmol，1.0當量)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(32.4 g，76.4 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。用水淬滅反應混合物且用EA (3×60 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI - 45d (2.3 g，39%)。
向PI - 45d (2.3 g，14.8 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(2.06 g，16.3 mmol，1.1當量)於DMF (25 mL)中之混合物中相繼添加K2 CO3 (6.14 g，44.4 mmol，3.0當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著將混合物傾入水中且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到PI - 45e (1.6 g，44%)。
向PI - 45e (1.0 g，4.08 mmol，1.0當量)及4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(633 mg，4.48 mmol，1.1當量)於DMF (10 mL)中之混合物中相繼添加K2 CO3 (1.69 g，12.24 mmol，3.0當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著將混合物傾入水中且用EA (3×10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到PI - 45f (700 mg，49%)。
向PI - 45f (700 mg，2.0 mmol，1.0當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (767.8 mg，8.0 mmol，4.0當量)及KCN (260 mg，4.0 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC - 45 (512 mg，61%)。
製備化合物 PC - 47 及 PC - 53 ：
化合物PC - 47 及PC - 53 藉由與合成PC - 39 及PC - 40 相同的程序合成，但其中起始物質PI - b . 1 改用PI - b . 2 替換。
製備化合物 PC-56 ：
在-0℃下向4-胺基硫酚(16 g，127.8 mmol，1.0當量)及Boc2 O (55.2 g，255.6 mmol，2.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加TEA (25.8 g，255.6 mmol，2.0當量)及DMAP (1.56 g，12.78 mmol，0.05當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用飽和NH4 Cl溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-56a (8.1 g，28%)。
在室溫下在氮氣氛圍下向PI-56a (5 g，22.19 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(3.14 g，22.19 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (9.12 g，66.57 mol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-56b (1.4 g，19%)。
向PI-56b (0.6 g，1.82 mmol，1.0當量)於甲苯(50 mL)中之混合物中相繼添加乙烷-1,2-二醇(2.25 g，36.3 mmol，20當量)及TsOH (0.02 g，0.09 mmol，0.05當量)。在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物12小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到PI-56c (0.25 g，36%)。
在室溫下在氮氣氛圍下向PI-56c (0.2 g，0.53 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加化合物4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(0.09 g，0.64 mmol，1.2當量)及NaH (14 mg，0.58 mmol，1.1當量，60%)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-56d (0.13 g，51%)。
在室溫下攪拌PI-56d (250 mg，0.52 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，3 mL/3 mL)中之混合物5小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-56e (110 mg，63%)。
向PI-56e (110 mg，0.33 mmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (126 mg，1.31 mmol，4.0當量)及KCN (43 mg，0.66 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之PC-56 (50 mg，37%)。
製備化合物 PC-57 ：
在0℃下向4-胺基硫酚(10 g，79.87 mmol，1.0當量)於H2 O (80 mL)中之溶液中相繼添加HCl (80 mL)、H2 SO4 (30 mL)及NaNO2 (6.6 g, 95.84 mmol, 1.2當量)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。接著添加脲(0.46 g，7.99 mmol，0.1當量)。在15分鐘之後，在0℃下逐滴添加KI (26.5 g，159.74 mmol，2.0當量)於H2 O (1.5 L)中之溶液。在0℃下攪拌混合物5小時。接著用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-57a (7.3 g，39%)。
在室溫下攪拌PI-57a (1.8 g，3.83 mmol，1.0當量)於MeOH (40 mL)中之混合物2小時。減壓濃縮反應混合物。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-57b (0.9 g，50%)。
向PI-57b (230 mg，1 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(140 mg，1 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (276 mg，2 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-57c (0.3 g，88)。
在氮氣氛圍下向PI-57c (1 g，2.9 mmol，1.0當量)及4-乙炔基-2-甲基吡啶(0.41 g，3.5 mmol，1.2當量)於TEA (1.19 g，0.29 mmol，0.1當量)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)2 Cl2 (0.21 g，0.29 mmol，0.1當量)及CuI (0.06 g，0.29 mmol，0.1當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用飽和NH4 Cl溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-57d (0.8 g，83%)。
向PI-57d (0.2 g，0.61 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg)。在室溫下在氮氣氛圍(20 psi)下攪拌混合物16小時。將混合物過濾，且濃縮濾液，得到PI-57e (170 mg，84%)，其未經進一步純化即可用。
向PI-57e (180 mg，0.54 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (206 mg，2.15 mmol，4.0當量)及KCN (70 mg，1.08 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體狀之PC-57 (60 mg，27%)。
製備化合物 PC-58 ：
在室溫下攪拌PI-56d (400 mg，0.83 mmol，1.0當量)於TFA/DCM (1 mL/3 mL)中之混合物3小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到PI-58a (350 mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備PI-58a (360 mg，0.95 mmol，1.0當量)於甲酸(80%，3 ml)及甲醛溶液(40%，1 ml)中之混合物。在100℃下加熱混合物6小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-58b (210 mg，56%)。
在室溫下攪拌PI-58b (210 mg，0.53 mmol，1.0當量)於HCl/THF (2.0 M，3 mL/3 mL)中之混合物5小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物中添加飽和NaHCO3 溶液以調節至pH = 8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到PI-58c (160 mg，86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向PI-58c (180 mg，0.52 mmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (198 mg，2.06 mmol，4.0當量)及KCN (67 mg，1.03 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之PC-58 (118 mg，54%)。
製備化合物 PC-59 ：
在0℃下向化合物4-吡啶甲醇(5 g，45.82 mmol，1.0當量)及咪唑(7.97 g，137.45 mmol，3.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TBSCl (13.8 g，91.64 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅混合物。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI-59a (7.2 g，70%)。
在室溫下向化合物PI-59a (10 g，44.76 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加m-CPBA (11.58 g，67.14 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著，用飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物PI-59b (8.1 g，75%)。
向化合物PI-59b (10.3 g，43.4 mmol，1.0當量)於TEA (40 mL)中之混合物中添加氰化三甲基矽烷(13 g，130.4 mmol，3當量)。在90℃下在氮氣氛圍下加熱混合物3小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-59c (5.1 g，47%)。
向PI-59c (5.1 g，20.53 mmol，1.0當量)於乙醇/H2O (100/17 mL)中之溶液中添加NaOH (6.9 g，172.5 mmol，8.4當量)。在90℃下攪拌混合物2小時。接著使混合物冷卻至室溫，且用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將水層酸化至pH = 4至5且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-59d (3.2 g，99%)。
向PI-59d (2.2 g，14.36 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中相繼添加NH4 Cl (1.54 g，28.73 mmol，2.0當量)、HATU (5.46 g，14.36 mmol，1.0當量)及DIEA (5.57 g，43.08 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物且用鹽水、水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-59e (0.6 g，27%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI-59e (0.53 g，3.48 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加SOCl2 (0.83 g，6.96 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到PI-59f (0.47 g，79%)。
向PI-59f (470 mg，2.75 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加PI-a.1 (636 mg，2.75 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (759 mg，5.5 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-59g (210 mg，21%)。
向PI-59g (400 mg，1.09 mmol，1.0當量)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (419 mg，4.38 mmol，4.0當量)及KCN (141 mg，2,19 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之PC-59 (52 mg，11%)。
製備化合物 PC-60 ：
向PI-59f (470 mg，2.75 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加PI-a.2 (636 mg，2.75 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (759 mg，5.5 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-60a (230 mg，23%)。
向PI-60a (230 mg，0.63 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (241 mg，2.51 mmol，4.0當量)及KCN (81 mg，1.26 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌反應混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之PC-60 (53 mg，19%)。
製備化合物 PC-61 ：
向5-溴-2-羥基吡啶(5 g，28.74 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(4.07 g，28.74 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (7.93 g，57.47 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著用水(200 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-61a (4.1 g，51%)。
在氮氣氛圍下向PI-61a (1 g，3.58 mmol，1.0當量)、4-甲氧基-α-甲苯硫醇(607 mg，3.94 mmol，1.1當量)、xantphose(207 mg，0.36 mmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (1.75 g，5.37 mmol，1.5當量)於二噁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (230 mg，0.25 mmol，0.07當量)。在90℃下攪拌混合物12小時。接著將混合物過濾且用水(50 mL)及乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-61b (0.8 g，63%)。
將PI-61b (1 g，2.83 mmol，1.0當量)溶解於TFA (20 mL)中且在90℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。接著減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-61c (0.5 g，76%)。
在0℃下在氮氣氛圍下向PI-61c (600 mg，2.58 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (103 mg，2.58 mmol，1當量，60%)。在0℃下攪拌混合物1小時。接著添加4-氯菸鹼醛(365 mg，2.58 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-61d (250 mg，29%)。
向PI-61d (200 mg，0.59 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (227 mg，2.37 mmol，4.0當量)及KCN (77 mg，1.19 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之PC-61 (104 mg，43%)。
製備化合物 PC-62 ：
在氮氣氛圍下向4-碘苯酚(2.2 g，10 mmol，1.0當量)及4-乙炔基-2-甲基吡啶(1.29 g，11 mmol，1.1當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TEA (3.2 g，30 mmol，3當量)、Pd(Ph3 P)2 Cl2 (1.4 g，2 mmol，0.2當量)及CuI (0.38 g，2 mmol，0.2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。接著用飽和NH4 Cl (50 mL)溶液淬滅混合物。用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-62a (1.05 g，45%)。
向PI-62a (0.8 g，3.82 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(0.54 g，3.82 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (1.05 g，7.64 mmol，2當量)。在80℃下攪拌混合物4小時。接著用水(100 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-62b (0.45 g，37%)。
向PI-62b (1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg)。在室溫下在氮氣氛圍(20 psi)下攪拌混合物16小時。將混合物過濾，且濃縮濾液，得到PI-62c，其未經進一步純化即可用。
向PI-62c (1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (4.0當量)及KCN (2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到PC-62。
製備化合物 PC-63 ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向4-氯吡啶(100 g，0.667 mol，1.0當量)於無水THF (1 L)中之混合物中快速添加LDA (2 M THF溶液，733.26 mL，1.467 mol，2.2當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加丙醛(74.1 g，0.999 mol，1.5當量)且攪拌混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化，得到PI-63a (45 g，48%)。
向PI-63a (26.3 g，0.154 mol，1.0當量)於丙酮(300 mL)中之混合物中添加CrO3 (30.8 g，0.308 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物5小時。接著將混合物過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-63b (16.0 g，62%)。
向PI-63b (1 g，4.67 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(590 mg，4.67 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (1.29 g，9.34 mmol，2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用H2 O (100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-63c (1.2 g，99%)。
向PI-63c (500 mg，1.93 mmol，1.0當量)及4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(409 mg，2.89 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (798 mg，5.78 mmol，3當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4小時。接著用H2 O (60 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-63d (610 mg，87%)。
向PI-63d (610 mg，1.68 mmol，1.0當量)於MeOH/H2O (12 mL，5/1)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (644 mg，6.71 mmol，4.0當量)及KCN (218 mg，3.36 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之PC-63 (80 mg，11%)。
製備化合物 PC-64 ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向3-氯吡啶(100 g，0.667 mol，1.0當量)於無水THF (1 L)中之混合物中快速添加LDA (2 M THF溶液，733.26 mL，1.467 mol，2.2當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加丙醛(74.1 g，0.999 mol，1.5當量)且攪拌混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化，得到PI-64a (45 g，48%)。
向PI-64a (26.3 g，0.154 mol，1.0當量)於丙酮(300 mL)中之混合物中添加CrO3 (30.8 g，0.308 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物5小時。接著將混合物過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-64b (16.0 g，62%)
向PI-64b (1 g，4.67 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(590 mg，4.67 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (1.29 g，9.34 mmol，2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著用H2 O (100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-64c (1.2 g，99%)。
向PI-64c (500 mg，1.93 mmol，1.0當量)及4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(409 mg，2.89 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (798 mg，5.78 mmol，3當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4小時。接著用H2 O (60 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到PI-64d (610 mg，87%)。
向PI-64d (700 mg，1.92 mmol，1.0當量)於MeOH/H2O (12 mL，5/1)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (637 mg，7.68 mmol，4.0當量)及KCN (248 mg，3.83 mmol，2.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之PC-64 (242 mg，29%)。
製備化合物 OC - 1 及 OC - 2 ：
向化合物4a - 1 (0.5 g，2.17 mmol，1.0當量)於ACN (15 mL)中之混合物中添加2-氟苯甲醛(0.271 g，2.17 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (0.906 g，6.52 mmol，3.0當量)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物OI - 1 (490 mg，68%)。
向化合物OI - 1 (200 mg，0.6 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加KCN (78 mg，1.2 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (230 mg，2.4 mmol，4.0當量)。在40℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物，得到化合物OC - 1 (200 mg，82%)。
向化合物OC - 1 (15 mg，0.037 mmol，1.0當量)於二噁烷(1 mL)中之混合物中添加m-CPBA (6.4 mg，0.037 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用EA稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。減壓濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物OC - 2 (9.6 mg，62%)。
製備化合物 OC - 3 及 OC - 4 ：
向4-氯菸鹼醛(1 g，7.1 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之混合物中添加KCN (0.92 mg，14.2 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (2.71 g，28.2 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物OI - 3a (1.0 g，66%)。
向OI - 3a (1.0 g，4.73 mmol，1.0當量)於二噁烷(10 mL)中之混合物中添加m-CPBA (0.82 g，4.73 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用EA稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。減壓濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI - 3b (200 mg，19%)。
向OI - 3b (100 mg，0.43 mmol，1.0當量)及化合物4a - 1 (99 mg，0.43 mmol，1當量)於ACN (2 mL)中之混合物中相繼添加K2 CO3 (182 mg，1.31 mmol，3.0當量)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物12小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著將混合物傾入水中且用EA (3×5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到OC - 3 (23.6 mg，13%)。
向化合物OC - 3 (20 mg，0.05 mmol，1.0當量)於二噁烷(1 mL)中之混合物中添加m-CPBA (8.5 mg，0.05 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用EA稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。減壓濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OC - 4 (8 mg，40%)。
製備化合物 OC-5 ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向1-甲基-1H-吡唑(16.4 g，0.2 mol，1.0當量)於無水THF (150 mL)中之混合物中添加n-BuLi (2.5 M己烷溶液，96 mL，0.24 mol，1.2當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加DMF (30.8 mL，0.4 mol，2.0當量)且攪拌混合物1小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EA (3×500 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物OI - 5a (12.7 g，58%)。
向化合物OI - 5a (2 g，18.2 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NBS (4.86 g，27.3 mmol，1.5當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水及乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物OI - 5b (2.3 g，67%)。
在氮氣氛圍下向OI - 5b (700 mg，3.72 mmol，1.0當量)、4a - 1 (1.27 g，4.09 mmol，1.1當量)、DPPF (42 mg，0.503 mmol，0.1當量)及DIEA (942 mg，7.55 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加Pd(dba)2 (150 mg，0.260 mmol，0.07當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水及乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI - 5c (120 mg，10%)。
向化合物OI - 5c (140 mg，0.414 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (54 mg，0.828 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (159 mg，1.66 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物OC - 5 (67 mg，40%)。
製備化合物 OC-6 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-咪唑甲醛(1 g，10.4 mmol，1.0當量)及NaOAc (14.15 g，104 mmol，10當量於)AcOH (100 mL)中之混合物中逐滴添加Br2 (3.8 g，23.77 mmol，2.3當量)於Ac2 O (20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應且用EA (3×20 mL)萃取。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，得到OI-6a (0.8 g，44%)。
向OI-6a (1 g，5.71 mmol，1.0當量)及Cs2 CO3 (1.86 g，5.71 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中相繼添加MeI (0.82 g，5.71 mmol，1.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物3小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著將混合物傾入水中且用EA (3×30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到OI-6b (0.7 g，65%)。
在氮氣氛圍下向OI-6b (0.7 g，3.7 mmol，1.0當量)、4a-1 (1.27 g，5.56 mmol，1.5當量)、CyPF-tBu (CAS: 158923-11-6) (21 mg，0.04 mmol，0.01當量)及Cs2 CO3 (942 mg，7.55 mmol，2.5當量)於DME (10 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (8 mg，0.04 mmol，0.01當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水及乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-6c (0.28 g，22%)
向OI-6c (280 mg，0.83 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (320 mg，3.31 mmol，4.0當量)及KCN (108 mg，1.65 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之OC-6 (200 mg，59%)。
製備化合物 OC - 7 及 OC - 10 ：
向噁唑-5-甲酸乙酯(0.28 g，2.00 mmol)於THF/DMF (2/2 mL)中之溶液中添加Br2 (0.13 mL，2.6 mmol，1.3當量)及LHMDS (2.6 mL 2.6 mmol，1.3當量)以獲得反應混合物，其在-60℃下攪拌4小時。用EA及水萃取反應混合物，且合併之有機層經MgSO4 乾燥。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex= 1:4)純化，得到呈黃色油狀之OS - a . 1 (0.1 g，30%)。
向OS - a . 1 (0.3 g，1.36 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (81 mg，2.05 mmol，1.5當量)及4-巰基苯酚(0.17 g，1.36 mmol，1當量)，攪拌隔夜。用EA及水萃取反應混合物，且合併之有機層經MgSO4 乾燥。殘餘物藉由急驟層析用EA/Hex (EA/Hex = 1:2)純化，得到呈黃色固體狀之OS - a . 2 (0.25 g，71%)。
在室溫下在氮氣氛圍下向化合物OS - a . 2 (4.2 g，15.85 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(2.2 g，15.85 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (6.6 g，47.55 mmol，3.0當量)。在30℃下攪拌混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物OI - 7a (2.5 g，44%)。
在0℃下向OI - 7a (1.4 g，3.93 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M己烷溶液，7.87 mL，7.87 mmol，2.0當量)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用飽和Na2 SO4 ·10H2 O溶液(50 mL)淬滅混合物。用DCM (3×30 mL)萃取混合物。用鹽水(2×60 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI - 7b (620 mg，48%)。
在室溫下在氮氣氛圍下向OI - 7b (620 mg，1.89 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加PDC (1.4 g，3.78 mmol，2.0當量)及K2 CO3 (782 mg，5.67 mmol，3.0當量)。在40℃下攪拌反應混合物16小時。對反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。接著用水稀釋混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI - 7c (205 mg，33%)。
向OI - 7c (205 mg，0.629 mmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加(NH4 )2 CO3 (241 mg，2.52 mmol，4.0當量)及KCN (82 mg，1.26 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 6至7且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之OC - 7 (41 mg，16%)。化合物OC - 10 以相同的方式合成，但其中(氯甲基)-2-甲基吡啶改用1-(溴甲基)-3-甲苯替換。
製備化合物 OC-8 ：
化合物OC-8藉由與合成化合物OC-10相同的程序合成，但其中起始物質噁唑-5-甲酸乙酯改用噁唑-4-甲酸乙酯替換。
製備化合物 OC-9 ：
化合物OC-9藉由與合成OC-8相同的程序合成，但其中起始物質1-(溴甲基)-3-甲苯改用(3-(溴甲基)苯基)甲醇替換。
製備化合物 OC-11
化合物OC-11藉由與合成OC-8相同的程序合成，但其中起始物質1-(溴甲基)-3-甲苯改用4-(氯甲基)-2-甲基吡啶替換。
製備化合物 OC-12 ：
向雙(4-羥基苯基)二硫化物(5.0 g，19.97 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(6.22 g，43.94 mmol，2.2當量)及K2 CO3 (8.2 g，59.91 mmol，3當量)。在45℃下攪拌混合物12小時。接著用水(200 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-12a (3.9 g，42%)。
向OI-12a (3.9 g，8.46 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加PPh3 (2.22 g，8.46 mmol，1.0當量)及濃HCl (8.8 mL，84.6 mmol，10當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。接著用水(100 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到化合物OI-12b (2.1 g，53%)。
在氮氣氛圍下向OI-12b (296 mg，1.28 mmol，1.1當量)、OI-5b (220 mg，1.16 mmol，1.0當量)、DPPF (10 mg，0.12 mmol，0.1當量)及DIEA (225 mg，1.74 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (47 mg，0.08 mmol，0.07當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水及乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-12c (180 mg，45%)
向OI-12c (120 mg，0.35 mmol，1.0當量)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加KCN (46 mg，0.7 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (134 mg，1.4 mmol，4.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物OC-12 (50 mg，35%)。
製備化合物 OC-13 ：
在氮氣氛圍下向OI-6b (310 mg，1.63 mmol，1.0當量)、OI-12b (414 mg，1.79 mmol，1.1當量)、DPPF (88 mg，0.16 mmol, 0.1當量)及DIEA (313 mg，2.43 mmol，1.5當量)於甲苯(16 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (104 mg，0.11 mmol，0.07當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水(50 mL)及乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-13a (400 mg，72%)。
向OI-13a (370 mg，1.09 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加KCN (142 mg，2.18 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (418 mg，4.36 mmol，4.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之OC-13 (73 mg，16%)。
製備化合物 OC-14 ：
在室溫下向4-咪唑甲醛(6 g，62.44 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之混合物中添加NaH (3 g，74.9 mmol，1.2當量)。在10分鐘之後，使混合物冷卻至-78℃且添加MeI (10.5 g，74.9 mmol，1.2當量)。接著使混合物逐漸升溫至室溫，且攪拌18小時。用甲醇(10 mL)淬滅反應，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-14a (4 g，58%)
向OI-14a (4 g，36.36 mmol，1.0當量)於三氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加NBS (7.12 g，40 mmol，1.1當量)。在70℃下攪拌混合物3小時。接著使混合物冷卻至室溫且用飽和Na2 CO3 水溶液(50 mL)及DCM (100 mL)稀釋。用鹽水及水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到OI-14b (333 mg，4.8%)。
在氮氣氛圍下向OI-14b (333 mg，1.76 mmol，1.0當量)、化合物OI-12b (448 mg，1.94 mmol，1.1當量)、DPPF (100 mg，0.18 mmol，0.1當量)及DIEA (340 mg，2.64 mmol，1.5當量)於甲苯(20 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (113 mg，0.12 mmol，0.07當量)。在110℃下攪拌混合物16小時。接著將混合物過濾且用水(50 mL)及乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。有機相經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到OI-14c (261 mg，43%)。
向OI-14c (261 mg，0.77 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加KCN (100 mg，1.53 mmol，2.0當量)及(NH4 )2 CO3 (295 mg，3.08 mmol，4.0當量)。在45℃下攪拌混合物16小時。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1至2，且在室溫下攪拌1小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH = 7至8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之化合物OC-14 (183 mg，58%)。
生物學測試
實例 1 ： MMP 抑制性分析
化合物對藉由重組人類MMP-12催化域(Enzo, BML-SE138)裂解螢光MMP受質(Enzo, BML-P128)之速率之抑制作用藉由此項技術中已知之方法實施。簡言之，向96孔黑色不透明盤之各孔中，藉由吸液依序添加所有試劑，且最終反應物含有4 nM重組人類MMP-12催化域、4 μM螢光MMP基質及多種濃度(0.15 nM至10,000 nM)之測試化合物於HEPES緩衝劑(pH 7.5)中稀釋液，該緩衝劑含有10 mM之CaCl2 、0.01% Brij® 35 (聚氧伸乙基(23)月桂基醚)及0.1 mg/ml之BSA。
酶及化合物在振盪器上預先培育以在孔中混合。在混合一小時之後，將螢光基質添加至各孔中。將無酶之反應物在盤中用作空白對照。接著將盤饋送至盤讀取器中以在37℃下每10分鐘在340 nm/440 nm之激發/發射波長下量測螢光強度持續至少1小時。各化合物在MMP-12抑制中之IC50 藉由使用在時間點30分鐘時獲得之讀數測定。各測試化合物之結果示於表1中。
實例 2 ：選擇性分析
MMP選擇性分析藉由使用其他重組人類MMP執行，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及MMP-14。化合物對於其他重組人類MMP之IC50 如上實例1中所述測定，且示於表2中。
表 2 ： 根據本申請案之實施例之化合物之MMP-12的選擇性概況 A =小於10 nM，B = 10 nM至100 nM，C = 100 nM至1000 nM，D = 1000 nM至10000 nM，E =大於10000 nM
以上表2中之結果展示根據本申請案之實施例之化合物對與包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13及MMP-14之其他MMP相比MMP-12具有高選擇性。
實例 3 ： MMP - 12 抑制劑對藉由單側輸尿管阻塞 ( UUO ) 之 SD 大鼠腎臟纖維化模型之功效研究
此研究係評估MMP-12抑制劑PC - 16 對單側輸尿管阻塞(UUO)之腎纖維化模型之治療功效。在此研究中使用雄性史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠(180-220 g，n=71)。將動物無規分成4個組：媒劑組(組1，n=8)、PC - 16 2 mg/kg/天組(組2，n=9)、PC - 16 6 mg/kg/天組(組3，n=10)、PC - 16 20 mg/kg/天組(組4，n=9)。動物用2.5%異氟醚吸入麻醉。將左邊輸尿管結紮以產生單側輸尿管阻塞(UUO)模型以誘發腎纖維化。在模型化之後，一天兩次經由經口遞送投與測試物品PC - 16 持續14天。在模型化前及第15天(在最後一次給藥之後一天)製備周邊血液血清。將所有動物安樂死且經處理以進行左腎病理學研究。
與媒劑組相比，20 mg/kg/天之劑量的PC - 16 治療略微限制血尿素氮(BUN)升高，然而，所有數據並不展示與模型組相比統計學上顯著的差異。血清肌酐含量展示與BUN中類似的變化。
在組織學上，左腎展示相對於UUO之明顯形態變化，包括骨盆擴張、腎髓質及皮層萎縮、小管上皮細胞壓扁及小管擴張、發炎及壞死。在骨盆壁、髓質及皮層中清晰地觀察到間質纖維化。PC - 16 治療展示明顯劑量依賴作用，且與2 mg/kg/天之劑量相比，20 mg/kg/天之劑量更有效(p＜0.01)。皮層中間質性發炎之半定量評估指示用PC - 16 治療後顯著降低，且展示PC - 16 之劑量依賴性功效。皮層中間質纖維化之半定量評估指示在所有劑量組用PC - 16 治療後纖維化評分均顯著降低。在PC - 16 治療組中具有顯著劑量依賴性作用。
用PC - 16 治療之動物之左腎皮層區域中之免疫組織化學(IHC)染色分析展示在20 mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-I沈積顯著降低(P＜0.05)及一定額度之PC - 16 治療下之劑量依賴性降低。亦展示在PC - 16 6 mg/kg/天(P＜0.05)、PC - 16 20 mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-IV沈積顯著降低及一定額度之PC-16治療下之劑量依賴性降低。
總之，在模型化15天內，UUO誘發顯著腎皮層損傷、發炎及間質纖維化。PC - 16 之治療表示限制腎損傷、間質性發炎或間質纖維化中之明顯劑量依賴性功效。纖維化相關之生物標記分析指示用PC - 16 治療降低受損腎之皮層區域中之相關膠原蛋白沈積(膠原蛋白-I及IV)。
詳細實驗方法
動物 ： 性別：雄性，SD大鼠，180-220 g，總計71隻。憑證：11400700272659，Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., China。動物飼養 ：使動物保持於12小時光/12小時暗循環之溫控環境中，且自由接近食物及水。在KCI (SuZhou) Biotech Inc. (KCI)動物研究設施中根據IACUC準則執行實驗程序。模型產生 ： 在此研究中使用總計35隻雄性SD大鼠。在用2.5%異氟醚吸入麻醉之後，以手術方式打開動物腹部。使左輸尿管暴露且在接近膀胱處結紮以產生UUO模型。在確定不流血之後，將腹壁分層閉合。使動物保持於溫控墊(37℃)下以自麻醉恢復，且接著轉移至具有規則食物及水之飼養籠。
實驗分組 ： 將UUO模型化動物隨機分成7個組，為媒劑(組1，n=8)，PC-16 2 mg/kg/天(組5，n=9)，PC-16 6 mg/kg/天(組6，n=10)，PC-16 20 mg/kg/天(組7，n=9) (表4.1)。給藥方案 ：將所有測試物品設計為經由胃灌注經口投與。測試物品經設計在模型化同一天起始以一天兩次進行遞送持續14天(表4.1)。端點： 1) 血液收集： 在模型化前及第15天(在最後一次給藥之後一天)，自各群組中之所有動物收集周邊血液且製備血清，儲存於-80℃下。根據KCI SOP將所有動物安樂死。在確定動物死亡無呼吸及心跳之後，左腎依序灌注冷PBS、10%中性福馬林，且收集左腎以用於進一步病理學研究。2) 偵測血清 BUN 及肌酐： 用Hitachi 7060自動生物化學分析儀及相關測試套組偵測血清BUN及肌酐含量。3) 腎臟病理學研究： 3a)腎H&E染色及分析：在KCI之病理性SOP之後，在室溫下所有左腎用10%福馬林固定至少24小時。在固定之後，將腎縱向切割，得到最大表面且用梯度乙醇脫水，在二甲苯中澄清且包埋於石蠟中。將薄切片(3-μm)安置於玻璃載片上，脫蠟，再水合成蒸餾水且用蘇木精及曙紅(H&E)染色。所有染色載片用NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japan)掃描儀掃描。小管上皮細胞壓扁及擴張程度之半定量評估根據小管涉及百分比分級為0-5：評分0 = 無損傷；評分1 = 1-10%之損傷；評分2 = 10-25%之損傷；評分3 = 25-50%之損傷；評分4 = 50-75%之損傷；評分5 = 75-100%之損傷。小管壞死之半定量評估根據小管涉及百分比分級為0至3：評分0 = 無壞死；評分1 = ＜ 25%之壞死；評分2 = 25 - 50%之壞死；評分3 = ＞ 50%之壞死。小管壓扁及擴張及壞死之平均值以總小管損傷呈現。間質性發炎之半定量評估根據發炎細胞浸潤程度分級為0至4：評分0 = 無發炎細胞；評分1 = 輕度發炎細胞浸潤；評分2 = 中度發炎細胞浸潤；評分3 = 重度發炎細胞浸潤；評分4 = 廣泛發炎細胞浸潤。3b)腎梅森三色染色法染色及分析：將薄切片(3-μm)安置於玻璃載片上，脫蠟，再水合成蒸餾水且梅森三色染色法染色。所有染色載片用NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japan)掃描儀掃描。10倍放大倍率下自腎皮層無規選擇具有五個不同區域之皮層間質纖維化之半定量評估，使用以下根據間質纖維化涉及百分比之0-4之評分系統估算：評分0 = 無纖維化；評分1 = ＜ 10%之纖維化；評分2 = 10 - 25%之纖維化；評分3 = 25 - 75%之纖維化；評分4 = ＞ 75%之纖維化。3c)腎IHC染色及分析：處理來自各群組之所有左腎(來自模型組之八個右腎)以使用IHC方法進行生物標記分析，諸如膠原蛋白-I (Abcam，目錄號ab34710)、膠原蛋白-IV (Abcam，目錄號ab6586)。根據KCI之IHC之標準方案處理IHC染色。染色載片接著藉由Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210載片掃描儀掃描且使用軟體分析，得到陽性染色區域/分析區域(%)。4) 統計分析： 將Graphpad, prism 5.0用於所有統計分析，p值＜0.05視為顯著。所有數據報導為平均值±SEM。各群組之間的差異使用ANOVA測試與Bonferroni測試或學生t測試測定。 表 4.1 ： 動物實驗群組
結果： a)實驗階段期間之動物生理變化：在實驗階段期間若干動物死亡，將其視為模型損壞，諸如操作期間之輸尿管斷裂，其誘發腹膜炎。各群組中死亡之動物數目示於表4.1中。 b)血清BUN及肌酐變化：與模型化前相比，在UUO之後在第15天，所有動物中之血清BUN均升高(p＜0.001)。20 mg/kg/天之劑量的PC-16 治療展示相同結果(圖1A)；所有數據均不展示與模型組相比統計學上顯著的差異。血清肌酐含量展示與BUN中類似的變化(圖1B)。 c)左腎損傷變化 - 小管損傷：在15天UUO之後，在所有動物中，左腎展示骨盆腔擴張。腎皮層表示顯著萎縮及不同程度之小管上皮細胞壓扁、小管擴張及間質性發炎細胞浸潤、及極少小管壞死病灶(圖1C)。PC-16 治療表示明顯劑量依賴性作用，且與2 mg/kg/天之劑量相比，20 mg/kg/天之劑量更有效(p＜0.01) (圖1D (I))。 d)左腎損傷變化 - 間質性發炎：皮層中間質性發炎之半定量評估指示在PC-16 治療下顯著降低，且呈現PC-16 之劑量依賴性功效(圖1D (II))。 e)左腎損傷變化 - 皮層間質纖維化：在15天UUO之後，左腎臟展示在動物中骨盆腔、髓質區域及皮層區域具有顯著間質纖維化。對皮層區域中之間質纖維化進行分析且表示測試CPD之治療的不同程度(圖1E)。皮層中間質纖維化之半定量評估指示用20 mg/kg/天之劑量的PC-16 治療後纖維化評分均顯著降低(p＜0.001)。在PC-16 治療組中具有明顯劑量依賴性作用(圖1F)。 f)對左腎中之多種生物標記之病理分析：膠原蛋白-I：用PC-16 治療之動物之左腎皮層區域中之IHC染色分析展示在20mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-I沈積顯著降低(p＜0.05)；及一定額度之PC-16 治療組中之劑量依賴性降低(圖1G(I)及圖1H(I))。膠原蛋白-IV：用PC-16 治療之動物之左腎皮層區域中之IHC染色展示在20 mg/kg/天之劑量下膠原蛋白-IV沈積顯著降低(P＜0.05)；及一定額度之PC-16 治療下之劑量依賴性降低(圖1G(II)及圖1H(II))。 參考文獻 1. US 7179831 2. WO 02/096426 3. US 2004/0067996 4. WO 2004/108086 5. WO 02/074752 6. WO 2004/020415
當結合附圖閱讀時將更佳地瞭解以上概述以及以下本發明之詳細描述。應理解，本發明不限於附圖中顯示之確切實施例。
在圖中：
圖1A - 1H 描述實例3中所述之MMP-12抑制劑對單側輸尿管阻塞(UUO)之SD大鼠腎臟纖維化模型之功效研究之結果；圖 1A 展示實驗SD大鼠群組中之各者的與操作前(pre-OP)相比第2週之血清BUN變化；圖 1B 展示實驗SD大鼠群組中之各者的與操作前(pre-OP)相比第2週之血清肌酸變化；圖 1C 展示在200倍放大倍率下H&E染色腎之組織結構影像；圖A：作為正常對照之右腎，圖B：媒劑治療之動物，圖C：PC-16治療之動物(2 mg/kg/天)，圖D：PC-16治療之動物(6mg/kg/天)，圖E：PC-16治療之動物(20mg/kg/天)；圖 1D 展示實驗SD大鼠群組中之各者的腎小管損傷評分(I)及腎間質發炎評分(II)；(I)中之T測試：***p＜0.05，相對於模型，$p＜0.05，相對於PC-16 (2 mg/kg/天)，$$p＜0.01，相對於PC-16 (6 mg/kg/天)；(II)中之T測試：**p＜0.05，相對於模型，***p＜0.001，相對於模型，圖1E 展示200倍放大倍率下梅森三色染色法(Masson Trichrome)染色之腎之組織結構影像；圖A-E與如圖1C中所述之圖A-E相對應；圖 1F 展示皮層中之腎間質纖維化之間質纖維化評分；T測試：**p＜0.01，相對於模型，***p＜0.001，相對於模型，$p＜0.05，相對於PC-16 (2 mg/kg/天)，$$p＜0.01相對於PC-16 (2 mg/kg/天)；圖 1G 展示200倍放大倍率下IHC染色之左腎之皮層區域中之膠原蛋白I沈積(I)及膠原蛋白IV沈積(II)；圖A-E與如圖1C中所述之圖A-E相對應；圖 1H 展示如由圖1G中之IHC染色測定之左腎之皮層區域中之膠原蛋白I沈積陽性染色(%)(I)及膠原蛋白IV沈積陽性染色(%)(II)；單因子ANOVA：***p＜0.001，相對於正常對照；T測試：#p＜0.05，相對於模型。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，
    Figure 108116631-A0305-02-0167-1
     其中：環B係吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噁唑基，其中吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基及噁唑基中之各者視情況經-CH3取代；環C係苯基；環D係苯基或吡啶基；X係S或O；Y及Z中之各者係獨立地選自由以下組成之群：O、CH2、NRx及S(O)q，其中Rx係氫或烷基；R1係氫或烷基；各R2係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、醯胺、烷基胺、胺基烷基、氰基、羥基烷基、-(CH2)pC(O)OR6及-(CH2)pOC(O)R6；各R3係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及鹵基；R4係氫或烷基；R5係氫；各R6係獨立地選自由以下組成之群：氫及烷基，其中該烷基未經 取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、羥基、鹵基及烷氧基；m係1、2、3或4；n係1、2、3、4或5；p係0、1、2、3、4或5；及q係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環B係吡啶基。
  3. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環D係
    Figure 108116631-A0305-02-0168-2
  4. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R1、R4及R5中之各者係氫。
  5. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X係S；Y係O；及Z係CH2。
  6. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：式(II-a)化合物、 式(II-b)化合物、式(II-c)化合物及式(II-d)化合物：
    Figure 108116631-A0305-02-0169-3
     其中：R1係氫、-CH3或-CH2CH3；R4係氫或-CH3；R5係氫或-CH3；R3係氫、-F、-Cl或CH3；X係S或O；Y係O、NH、CH2或NHCH3；環D係吡啶基或苯基；R2係-CH3、-CH2OH、-OH、CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2；及n係0或1。
  7. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中該化合物係式(IV)化合物：
    Figure 108116631-A0305-02-0170-4
     其中：R1、R4及R5中之各者係氫；X係S；Y係O；R3係氫；環D係苯基或吡啶基；R2係-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；及n係0或1。
  8. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：式(Va)化合物、式(Vb)化合物及式(VI)化合物：
    Figure 108116631-A0305-02-0170-5
     其中：R1、R3、R4及R5中之各者係氫；X係S； Y係O；環D係苯基或吡啶基；R2係-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；及n係0或1。
  9. 如請求項1之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：式(VII-a)化合物及式(VII-b)化合物：
    Figure 108116631-A0305-02-0171-6
     其中：R1、R3、R4及R5中之各者係氫；X係S；Y係O；環D係苯基或吡啶基；R2係-CH3、-C(O)NH2、-CH2OH、-OCH3或-OH；及n係0或1。
  10. 一種化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108116631-A0305-02-0172-7
    Figure 108116631-A0305-02-0173-8
    Figure 108116631-A0305-02-0174-9
    Figure 108116631-A0305-02-0175-10
    Figure 108116631-A0305-02-0176-11
    Figure 108116631-A0305-02-0177-12
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物及至少一種醫藥學上 可接受之載劑。
  12. 一種如請求項11之醫藥組合物用於製備抑制有需要個體中巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之藥物之用途。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。
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