KR20210020897A - 기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20210020897A
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수잉 리우
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Abstract

기질 금속단백분해효소(MMP), 특히 대식세포 엘라스타제(MMP-12)의 억제제로서 유용한 히단토인 기반 화합물이 기재된다. MMP-12를 억제하고, MMP-12에 의해 매개되는 질병, 예를 들어, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염을 치료하기 위한 화합물을 사용하는 관련 조성물 및 방법이 또한 기재된다.

Description

기질 금속단백분해효소(MMP) 억제제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 2018년 5월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/671,753호에 대한 우선권을 갖는다.
기질 금속단백분해효소(MMP)는 기관형성, 성장 및 정상 조직 전환 동안 대부분의 세포 외 기질 단백질의 분해에 중요한 단백분해효소 효소의 상과이다. MMP는 또한 류마티스 관절염, 골관절염, 위궤양, 천식, 폐기종 및 종양 전이와 같은 몇 가지 질병 과정과 관련된 결합 조직의 제어되지 않는 파괴에 중요한 것으로 생각된다. 따라서, 하나 이상의 MMP의 억제는 이들 질병에서 이로울 수 있다.
인간 대식세포 엘라스타제(MMP-12)는 특정 MMP이다. MMP-12는 다른 MMP의 모든 특징을 나타내지만, 손상 또는 리모델링이 발생하는 조직에 침투하는 대식세포로부터 우선적으로 생성되며, 세포 외 기질을 분해한다. 예를 들어, 폐기종의 발병 동안 MMP-12의 증가된 수준이 관찰되었다. 또한, MMP-12 넉아웃 마우스 모델은 담배 연기에 대해 장기간 동안 노출된 후 폐기종의 발달을 나타내지 않았다(Hautamkai et al. Science, 1997, 277: 2002-2004). 이들 데이터는 MMP-12가 폐기종의 질병 진행에 역할을 한다는 것을 시사한다. 만성 천식의 발달에서의 MMP-12의 관여가 또한 천식의 MMP-12 결핍 모델에서의 연구를 기반으로 제안되었다(Warner et al. Am J Pathol. 2004 ; 165(6): 1921-1930). 급성 폐 손상의 Fas-유도 모델에서, MMP12-결핍 마우스는 폐 섬유증 발생으로부터 보호된다(Matute-Bello et al., Am J Respir Cell Mol Biol.　2007;　37(2): 210-221). 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)에 의해 유도된 폐 및 간 섬유증 모델에서, MMP-12는 폐 및 간에서 섬유증촉진 활성을 갖는다(Madala et al. J Immunol 2010;184:3955-3963). MMP-12는 또한 특발성 폐 섬유증(IPF)을 갖는 환자에서 MMP-12에 의해 생성된 타입 IV 콜라겐 단편의 BALF 수준이 증가됨에 따라 세포 외 기질(ECM) 단백질을 절단하여 IPF 발병기전에 기여할 수 있으며(Sand et al. PLoS One 2013; 8:e84934), 인간 MMP-12는 시험관 내에서 다수의 인간 ECM 단백질을 절단할 수 있다(Owen etal. J Leukoc Biol 1999;65:137-150). 함께, 이들 결과는 MMP-12의 억제제가 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 천식, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간 섬유증 및 비알콜성 지방간염(NASH)과 같은 폐 질병의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
MMP-12는 흡연자의 폐포 대식세포로부터(Shapiro et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268: 23824), 죽상경화성 병변의 거품 세포에서(Matsumoto et al., Am. J. Pathol., 1998, 153: 109), 그리고 신장염 래트 모델(Kaneko et al., J. lmmunol., 2003, 170:3377)에서 분비되는 것으로 나타났다. MMP-12는 또한 관상 동맥 질병에서 역할을 한다(Jormsjo et al., Circulation Research, 2000, 86: 998). MMP-12는 또한 염증성 장질병(IBD) 환자뿐만 아니라 결장염의 T-세포 매개 모델에서 상향조절되는 것으로 나타났고, 상피 분해에 기여하며, MMP-12-/- 마우스는 TNBS 유도 결장염에 대해 보호되었다(Pender et al., Ann N Y Acad Sci. 2006, 1072:386-8.). MMP-3 및 -7과 함께 상피 및 기질 MMP-12는 또한 소아 발병 UC의 주머니 점막에서 상향조절되었으며, 이는 장기적인 MMP 소아 UC 주머니의 발현이 IBD와 특징을 공유함을 시사한다(
Figure pct00001
et al., World J Gastroenterol. 2012, 18(30):4028-36). 종합하면, 이들 관찰은 MMP-12가 이들 질병의 치료에 대한 표적일 수 있음을 시사한다.
다수의 질병에서의 MMP-12의 관련을 고려하여, MMP-12의 억제제를 제조하려는 시도가 이루어졌다. 다수의 MMP-12 억제제가 공지되어 있다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 00/40577호; 유럽 특허 출원 공개 EP 1 288 199 A1호; 미국 특허 번호 6,352,9761호, 및 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0072871호; 및 유럽 특허 출원 공개 EP1394159호 참조).
기재된 특정 부류의 MMP 억제제는 히단토인 유도체이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 02/096426호에는 특히 종양 괴사 인자-알파 전환 효소(TACE) 및 아그레카나제(aggrecanase)에 대해 MMP 억제제로서 활성인 것으로 개시되는 하기 일반식의 히단토인 유도체가 기재되어 있다:
Figure pct00002
.
이들 유도체의 개시된 구조의 특징은 히단토인 고리와 이의 측쇄 사이의 스피로-결합이다. 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0067996호 및 국제 특허 출원 공개 WO 2004/108086호에는 특히 TACE 및 아그레카나제에 대해 MMP 억제제로서 또한 기재되는 하기 일반식의 유사한 히단토인 유도체가 기재되어 있다:
Figure pct00003
.
국제 특허 출원 공개 WO 02/074752호에는 MMP 억제제의 합성이 기재되어 있고, 국제 특허 출원 공개 WO 2004/020415호에는 MMP-12 억제제가 개시되어 있으며, 이들은 각각 하기 일반식의 히단토인 유도체이다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
.
개시된 화합물 중 일부는 MMP-12 억제 활성을 포함하는 MMP 억제 활성을 나타내었다.
보다 최근에는, 하기 일반식의 히단토인 유도체인 MMP-12의 억제제가 미국 특허 번호 7,179,831호에 기재되었다:
Figure pct00006
.
히단토인 유도체는 유용한 부류의 MMP 억제제이다. 그러나, 개선된 특이성, 효능 및 약리학적 특성을 갖는 히단토인 유도체를 확인하는 것이 당 분야에서 필요하다.
본 출원은 MMP, 특히 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 대한 높은 활성 및 특이성을 갖는 히단토인 유도체를 제공함으로써 상기 요구를 충족시킨다.
일반 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 CH2, O, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 CH2, O, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아민, 아미드, 알킬아민, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
각각의 R6는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나, 아민, 하이드록실, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 C가 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 D가 피리디닐 또는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 D가 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00009
.
일 구현예에서, 본 출원은 R1, R4 및 R5 각각이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 X가 S이고; Y가 O이고; Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 B가 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이 -CH3로 선택적으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 B가 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 옥사졸릴이고, 상기 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴 각각이 -CH3로 선택적으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 B가 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (II-a)의 화합물, 하기 화학식 (II-b)의 화합물, 하기 화학식 (II-c)의 화합물 및 하기 화학식 (II-d)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
R4는 수소 또는 -CH3이고;
R5는 수소 또는 -CH3이고;
R3는 수소, -F, -Cl 또는 CH3이고;
X는 S, SO 또는 SO2이고;
Y는 O, NH, CH2 또는 NHCH3이고;
고리 D는 피리디닐 또는 페닐이고;
R2는 -CH3, -CH2OH, -OH, CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 또는 -CH2CH(CH3)2이고;
n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 출원은 고리 B가 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
R3는 수소이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (Va)의 화합물, 하기 화학식 (Vb)의 화합물 및 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
R4는 수소 또는 -CH3이고;
R5는 수소 또는 -CH3이고;
R3는 수소, -F, -Cl 또는 CH3이고;
X는 S, SO 또는 SO2이고;
Y는 O, NH, CH2 또는 NHCH3이고;
고리 D는 피리디닐 또는 페닐이고;
R2는 -CH3, -CH2OH, -OH, CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 또는 -CH2CH(CH3)2이고;
n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (VII-a)의 화합물 및 하기 화학식 (VII-b)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R1, R3, R4, 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 본 출원은 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
고리 B는 피리디닐이고;
Q는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
R4는 수소 또는 -CH3이고;
R5는 수소 또는 -CH3이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 S이고;
Y는 O이다.
일 구현예에서, 본 출원은 표 1에 나열된 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 표 1에 나열된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 일반 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 일반 양태는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하는 방법, 및 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 본 출원의 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 본 출원의 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 질병은 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하거나, 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본 출원의 조성물이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 질병은 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하거나 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본 출원의 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다. 바람직하게는, 질병은 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 일반 양태에서, 본 출원은 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는 본 출원의 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 제시된 정확한 구현예로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도면에서,
도 1a-1h는 실시예 3에 기재된 편측 요관 폐색(UUO)에 의한 SD 래트 신장 섬유증 모델에 대한 MMP-12 억제제의 효능 연구의 결과를 도시하고; 도 1a는 각각의 실험 SD 래트 그룹에 대한 수술 전(pre-OP)에 비한 2주에서의 혈청 BUN의 변화를 제시하고; 도 1b는 각각의 실험 SD 래트 그룹에 대한 수술 전(pre-OP)에 비한 2주에서의 혈청 크레아틴의 변화를 제시하고; 도 1c는 x200 배율에서 H&E 염색으로부터의 신장의 조직학적 이미지를 제시하며; 패널 A: 정상 대조군으로서 우측 신장, 패널 B: 비히클 처리된 동물, 패널 C: PC-16 처리된 동물(2 mg/kg/일), 패널 D: PC-16 처리된 동물(6 mg/kg/일), 패널 E: PC-16 처리된 동물(20 mg/kg/일); 도 1d는 각각의 실험 SD 래트 그룹에 대한 신세뇨관 손상 스코어 (I) 및 신장 간질성 염증 스코어(II)를 제시하고; (I)에서의 T-검정: ***p<0.05 vs. 모델, $p<0.05 vs. PC-16(2 mg/kg/일), $$p<0.01 vs. PC-16(6 mg/kg/일); (II)에서의 T-검정: **p<0.05 vs. 모델, ***p<0.001 vs. 모델; 도 1e는 x200 배율에서 메이슨 트리크롬(Masson Trichrome) 염색으로부터의 신장의 조직학적 이미지를 제시하고; 패널 A-E는 도 1c에 기재된 바와 같은 패널 A-E에 상응하고; 도 1f는 피질의 신장 간질성 섬유증에 대한 간질성 섬유증 스코어를 제시하고; T-검정: **p<0.01 vs. 모델, ***p<0.001 vs. 모델, $p<0.05 vs. PC-16(2 mg/kg/일), $$p<0.01 vs. PC-16(2 mg/kg/일); 도 1g는 x200 배율에서 IHC 염색에 의한 좌측 신장의 피질 영역에서의 콜라겐 I 침착 (I) 및 콜라겐 IV 침착 (II)을 제시하고; 패널 A-E는 도 1c에 기재된 바와 같은 패널 A-E에 상응하고; 도 1h는 도 1g의 IHC 염색으로부터 결정된 바와 같은 좌측 신장의 피질 영역에서의 콜라겐 I 침착 양성 염색(%) (I) 및 콜라겐 IV 침착 양성 염색(%) (II)을 제시한다; 1원 ANOVA: ***p<0.001 vs. 정상 대조군; T-검정: #p<0.05 vs. 모델.
다양한 간행물, 기사 및 특허가 배경 및 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되거나 기재되며; 이들 참고문헌 각각은 그 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 본 명세서에 포함된 문서, 행위, 물질, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 상기 논의는 개시되거나 청구된 임의의 발명과 관련하여 이들 문제의 일부 또는 전부가 선행 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것이 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본원에서 사용되는 특정 용어는 명세서에 제시된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로서 포함된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
달리 표시하지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도"는 일련의 모든 요소를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 일상적인 것을 넘어서지 않는 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 후속되는 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "-들을 포함하다" 및 "-을 포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "포함하는"으로 대체될 수 있거나, 때때로 본원에서 사용되는 경우 용어 "갖는"으로 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우 "구성된"은 청구 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 본원에서 사용되는 경우 "필수구성으로 포함하는"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 출원의 양태 또는 구현예의 맥락에서 본원에서 사용될 때마다 "포함하는", "함유하는", "포함하는" 및 "갖는"의 임의의 상기 언급된 용어는 본 발명의 개시의 범위를 변경하기 위해 용어 "구성되는" 또는 "필수구성으로 포함하는"으로 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는"은 개별 및 조합된 옵션을 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소가 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 첫 번째 옵션은 두 번째 요소가 없는 첫 번째 요소의 적용가능성을 나타낸다. 두 번째 옵션은 첫 번째 요소가 없는 두 번째 요소의 적용가능성을 나타낸다. 세 번째 옵션은 첫 번째 및 두 번째 요소 모두의 적용가능성을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 하나가 상기 의미에 해당하는 것으로 이해되며, 따라서 본원에서 사용되는 용어 "및/또는"의 요구사항을 충족한다. 하나 초과의 옵션의 동시 적용가능성이 또한 상기 의미에 해당하는 것으로 이해되며, 따라서 용어 "및/또는"의 요구사항을 충족한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 언급된 값의 ± 10%를 포함한다. 예를 들어, "10배"의 언급은 9배 및 11배를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한 상기 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하여 모든 가능한 하위범위, 상기 범위 내의 모든 개별 수치 값을 명백히 포함한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 본 출원의 일 구현예에 따른 방법에 의해 치료되거나 치료될 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 비-인간 영장류(NHP), 예를 들어, 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더욱 바람직하게는 인간을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 포유동물에서 국소 사용하기에 안전하고 효과적이고, 원하는 생물학적 활성을 갖는 관심 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 특정 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말로네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 출원에서 사용되는 특정 화합물은 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연, 비스무트 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해, 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화, 1가, 비분지형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸) 및 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 특정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 기호 "C" 뒤에 아래 첨자로 숫자가 나타나는 경우, 아래 첨자는 특정 알킬이 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된다. 알콕시기는 특정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알콕시" 또는 "C1-10 알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알콕시기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시, 이소프로폭시), 부톡시(예를 들어, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시), 펜틸옥시(예를 들어, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어, -S-메틸, -S-에틸 등을 나타낸다. 알킬티오의 대표적 예는 -SCH3, -SCH2CH3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 따라서, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, -OH를 나타낸다.
용어 "카르복시"는 -COOH를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 질소에 부착된 수소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예를 들어, 알킬아미노는 메틸아미노(-NHCH3), 디메틸아미노(-N(CH3)2), -NHCH-2CH3 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 아미노알킬기의 대표적 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2 및 -CH2CH(NH2)CH3를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "아미드"는 -C(O)N(R)2를 나타내며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬기 또는 수소이다. 아미드의 예는 -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 및 -C(O)N(CH3)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "하이드록실알킬" 및 "하이드록시알킬"은 상호교환적으로 사용되며, 하나 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 알킬은 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소일 수 있다. 하이드록실알킬의 예는 하이드록실메틸(-CH2OH), 하이드록실에틸(-CH2CH2OH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트라닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 탄소 기반 방향족 기를 함유하는 기이다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 아릴기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴기는 단일 고리 구조(즉, 모노사이클릭)이거나, 융합된 고리 구조인 다중 고리 구조(즉, 폴리사이클릭)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아릴기는 모노사이클릭 아릴기, 예를 들어, 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 안정적인 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1개 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단, 각각의 고리의 헤테로원자의 전체수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴기의 경우, 바이사이클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만 함유할 수 있으며, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있다. 폴리사이클릭, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 헤테로아릴기는 적어도 하나의 완전한 방향족 고리를 포함해야 하지만 다른 융합 고리 또는 고리들은 방향족이거나 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 헤테로아릴기의 임의의 고리의 임의의 이용 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나에서 적어도 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭기 및 9원 또는 10원 바이사이클릭기를 나타내며, 여기서 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S 및/또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 1개 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 질소 헤테로원자(들)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴의 질소 및 황 헤테로원자(들)은 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)r, 여기서 r은 0, 1 또는 2임).
예시적 모노사이클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 디하이드로이소인돌릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
당 기술 분야에서 사용되는 관례에 따라, 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착점인 결합을 도시하기 위해
Figure pct00015
가 본원의 구조식에서 사용된다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 제시되는 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다.
본원에서 언급되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단, 모든 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정적인 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 특정 기가 "치환"되는 경우, 상기 기는 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기와 관련하여 사용되는 경우 용어 "독립적으로"는 상기 치환기 중 하나 초과가 가능한 경우 상기 치환기가 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 할로겐, 알콕시, 아미드, 알키티오, 아민, 알킬아민, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록실, 카르복실 등, 예를 들어, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, -OH, -COOH, -F, -Cl, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 변수가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 발생에서의 이의 정의는 다른 모든 발생에서의 이의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R 기로 치환된 것으로 제시되는 경우, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 각각의 발생에서, R은 R의 정의와 독립적으로 선택된다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환되는 아릴"은 치환기가 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하며, 상기 기재는 적합한 치환기에 의해 치환되는 아릴기 및 임의의 치환기에 의해 치환되지 않는 아릴기의 상황을 포함한다.
당업자는 특정 구현예에서 본 출원의 화합물이 이의 구조에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 제시되고 실선 쐐기 결합 또는 파선 쐐기 결합으로 제시되지 않거나, 하나 이상의 원자 주위에 특정 입체형태(예를 들어, R 또는 S)를 갖는 것으로 달리 표시되지 않는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 다시 말하면, 구조의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(diastereomer)(또는 부분입체 이성질체들(diastereoisomer))는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이들은 거울상과 관련되지 않으며, 화합물의 2개 이상의 입체이성질체가 하나 이상의 동등한 입체중심에서 상이한 입체형태를 갖고 서로 거울상이 아닌 경우에 발생한다. 치환기(예를 들어, 알킬, 헤테로사이클릴 등)는 R 또는 S 입체형태의 입체중심을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태(즉, 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분입체 이성질체)뿐만 아니라 이들의 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이는 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않고, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 관련되는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이, 예를 들어, (R)로 명시되는 경우, 이는 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 존재하지 않음을 의미한다. 본원에 기재된 본 출원의 화합물은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 농축된 화합물로서 또는 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 본 발명의 개시를 고려하여 당 기술 분야에 공지된 기술에 의해 획득될 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체는 분별 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있으며, 거울상 이성질체는 광학적 활성 산 또는 염기를 이용한 부분입체 이성질체 염의 선택적 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 또한 적절한 입체화학적으로 순수한 시작 물질로부터 합성적으로 또는 입체선택적 반응을 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물은 또한 토토머를 형성할 수 있다. 용어 "토토머"는 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고, 수소 원자 및 전자의 변위가 변하는 화합물을 나타낸다. 토토머는 용이하게 상호전환되어 일반적으로 양성자(수소)의 재배치를 발생시키는 화학 화합물의 구성적 이성질체이다. 따라서, 파이 전자 및 원자(일반적으로, 수소)의 이동을 통해 2개의 구조가 평형 상태를 이룰 수 있다. 본 출원의 화합물의 모든 토토머 형태 및 토토머의 혼합물이 본 출원의 범위에 포함된다.
본 출원의 화합물은 용매화 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은, 예를 들어, 수소 결합에 의한 본 출원의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적인 배열 및/또는 정돈되지 않은 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 본 출원의 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다.
본 출원의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소가 본 출원의 범위 내에 또한 포함된다. 동위원소는 동일한 원자 수를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 본원에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 명칭은 화합물의 모든 가능한 존재하는 이성질체 형태(예를 들어, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 라세미 혼합물), 토토머 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물
일반 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 CH2, O, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00017
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 O, CH2, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미드, 알킬아미노, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
각각의 R6는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나, 아미노, 하이드록실, 할로 및 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 고리 C가 선택적으로 치환되는 아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 C가 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, m이 1이고, R3가 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로, 바람직하게는 수소, -CH3, -F 또는 -Cl, 더욱 바람직하게는 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 C가 페닐이고, m이 1이고, R3가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 C가 페닐이고, m이 1이고, R3가 플루오로인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 C가 페닐이고, m이 1이고, R3가 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 D가 선택적으로 치환되는 아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 D가 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 D가 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미드, 알킬아미노, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 치환기는, 존재시, 고리 D의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 고리 D는 하나의 치환기로 치환된다.
일 구현예에서, 고리 D가 변수 Z에 대한 결합에 비해 메타 위치에서 하나의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴기, 바람직하게는 메타 위치에서 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 고리 D에 대한 특히 바람직한 치환기는 메틸(-CH3), 아미드(-C(O)NH2), 메톡시(-OCH3), 하이드록실(-OH), 및 하이드록실메틸(-CH2OH)을 포함한다.
특정 구현예에서, 고리 D는 페닐이다.
또 다른 특정 구현예에서, 고리 D는 피리디닐이다.
일 구현예에서, n이 1이고, R2가 C1-3 알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2), C1-4 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2), -CH2OH, -OH, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 바람직하게는, R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 OH이다.
일 구현예에서, 고리 D가 하기 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00018
.
본 출원의 구현예에 따르면, 히단토인 모이어티의 키랄 탄소 원자는 비치환되거나(즉, R1이 수소임) 치환될 수 있다. 치환되는 경우, R1 치환기는 바람직하게는 알킬이다. 히단토인 모이어티의 키랄 탄소 원자의 치환을 위한 바람직한 알킬기는 C1-2 알킬기, 예를 들어, 메틸 및 에틸을 포함한다.
일 구현예에서, R1이 수소, -CH3 또는 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
히단토인 모이어티의 질소 원자의 치환이 또한 가능하다. 본 출원의 구현예에 따르면, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 바람직한 알킬기는 메틸을 포함한다.
일 구현예에서, R4가 수소 또는 -CH3이고, R5가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R4 및 R5 각각이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본 출원의 구현예에 따르면, X, Y 및 Z 각각은 O, NRx, CH2 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 0, 1 또는 2이고, Rx는 수소 또는 알킬이다. 이와 같이, 링커 유닛 X, Y 및 Z 각각은 O, S, S(O), SO2, NH, N-알킬 및 CH2로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, X, Y 및 Z 각각은 S, S(O), S(O)2, CH2 및 O, 더욱 바람직하게는 S, CH2 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, X가 O이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S이고, Y가 S이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 O이고, Y가 S이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, Z가 O이고, Y가 CH2이고, X가 S인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, Z가 S이고, Y가 CH2이고, X가 O인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S(O)이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S(O)2이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S이고, Y가 NH이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S이고, Y가 N(CH3)이고, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, X 및 Y 중 하나가 S이고, 다른 하나가 O인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
더욱 바람직한 구현예에서, X가 S이고, Y가 O인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Z가 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 선택적으로 치환되는 아릴, 예를 들어, 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 바람직하게는, 고리 B는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 고리 B는 5원 헤테로아릴 고리, 예를 들어, 이미다졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이다. 다른 특정 구현예에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐 또는 피리디닐 N-옥사이드이다. 헤테로아릴 고리의 임의의 위치 또는 위치이성질체가 사용될 수 있으며, 이는 히단토인 모이어티 및 X 링커가 헤테로아릴 고리 상의 임의의 치환 가능한 탄소 원자에서 헤테로아릴에 연결될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 고리 B가 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리인 경우, 히단토인 모이어티 및 X 링커는 헤테로원자에 비해 2, 3-치환 패턴, 2, 4-치환 패턴, 2, 5-치환 패턴, 3, 4-치환 패턴 등으로 5원 헤테로아릴 고리에 연결될 수 있다. 또 다른 예시적 예로서, 고리 B가 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 히단토인 모이어티 및 X 링커는 헤테로원자에 비해 2, 3-치환 패턴, 2, 4-치환 패턴, 2, 5-치환 패턴, 2, 6-치환 패턴, 3, 4-치환 패턴 등으로 6원 헤테로아릴 고리에 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 고리 B가 치환되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 임의의 치환 가능한 탄소 원자, 또는 헤테로아릴 고리의 임의의 치환 가능한 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리 B는, 예를 들어, 헤테로아릴 고리, 예를 들어, 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 질소 원자 상에서의 메틸기에 의한 치환을 포함하여 알킬기, 예를 들어, 메틸로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 고리 B가 피리디닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 상기 피리디닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 각각이 -CH3로 선택적으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 -CH3로 선택적으로 치환되는 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 피리디닐 N-옥사이드인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 구현예에서, 고리 B가 피리디닐인 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00019
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
고리 C는 페닐 또는 피리디닐이고;
R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
R4는 수소 또는 -CH3이고;
R5는 수소 또는 -CH3이고;
X는 S, S(O) 또는 SO2이고;
R3는 수소, -CH3, -F 또는 -Cl이고;
Y는 O, NH, CH2 또는 -NH3이고;
Z는 CH2이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 C1-3 알콕시, C1-4 알킬, -CH2OH, -OH, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2이고;
m은 1이고;
n은 1이다.
특정 구현예에서, 하기 화합물 (II-a), (II-b), (II-c) 또는 (II-d)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00020
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (II-a), (II-b), (II-c) 또는 (II-d)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
R4는 수소 또는 -CH3이고;
R5는 수소 또는 -CH3이고;
X는 S, S(O) 또는 SO2이고;
R3는 수소, -CH3, -F 또는 -Cl이고;
Y는 O, NH, CH2 또는 -NH3이고;
Z는 CH2이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 C1-3 알콕시, C1-4 알킬, -CH2OH, -OH, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2이고;
n은 1이다.
바람직한 구현예에서, 고리 B가 피리디닐인 화학식 (II-b)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 구현예에서, 고리 B가 티오페닐인 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00021
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 CH2이고;
R3는 수소이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 1이다.
일 구현예에서, 고리 B가 이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 구현예에서, 고리 B가 이미다졸릴인 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00022
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 CH2이고;
R3는 수소이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 1이다.
일 구현예에서, 고리 B가 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 구현예에서, 고리 B가 피라졸릴인 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00023
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1, R4, 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 CH2이고;
R3는 수소이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 1이다.
일 구현예에서, 고리 B가 옥사졸릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 구현예에서, 고리 B가 옥사졸릴인 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00024
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
X는 S이고;
Y는 O이고;
Z는 CH2이고;
R3는 수소이고;
고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
n은 1이다.
특정 구현예에서, 고리 B가 옥사졸릴인 하기 화학식 (VII-a)의 화합물 또는 하기 화학식 (VII-b)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00025
상기 식에서, 변수 각각은 화학식 (I) 또는 화학식 (VII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특히 관심있는 화합물은 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00026
상기 식에서, Q는 CH 또는 N이고, 변수 그룹의 나머지는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, Q가 CH인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, Q가 N인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R2가 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미드, 알킬아미노, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6이고, 여기서 p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R2가 C1-3 알콕시(예를 들어, -OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2), C1-4 알킬(예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2), -CH2OH, -OH, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 또는 -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 바람직하게는, R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이다.
일 구현예에서, R1이 수소, -CH3 또는 -CH2CH3인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 바람직하게는, R1은 수소이다.
일 구현예에서, R4가 수소인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R5가 수소 또는 -CH3인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, R1, R4 및 R5 각각이 수소인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S, S(O) 또는 SO2인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, Y가 O, NH, CH2 또는 N(CH3)인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, X가 S이고, Y가 O인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 피리디닐인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 티오페닐인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 페닐인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 피라졸릴인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 이미다졸릴인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 고리 B가 옥사졸릴인 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
고리 B는 피리디닐이고;
Q는 CH 또는 N이고;
R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
R2는 알킬, 아미드, 하이드록실, 알콕시 및 하이드록실알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 S이고;
Y는 O이다.
본 출원의 예시적 화합물은 하기 표 1에 나열된 화합물 및 이의 임의의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. MMP-12 IC50 값은 하기 실시예 1에 기재된 검정에 따라 결정되었다. IC50 값은 다음과 같이 보고된다: A = 10 nM 미만, B = 10 nM 내지 100 nM, C = 100 nM 내지 1000 nM, D = 1000 nM 초과.
표 1: 본 출원의 예시적 화합물
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
본 출원의 화합물은 일반적으로 하기에 기재되고, 본원에 후속되는 예시적 실시예에 의해 보다 구체적으로 예시되는 바와 같이 임의의 수의 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 일반 반응식 1 내지 9 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 특히, X가 S이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 화합물은 일반 반응식 1-4 및 9에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고; X 및 Y 각각이 O이고, Z가 CH2인 화합물은 일반 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고; X가 S이고, Y가 CH2이고, Z가 O인 화합물은 일반 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고; X가 S이고, Y가 NH이고, Z가 CH2인 화합물은 일반 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고; X가 S이고, Y 및 Z 각각이 CH2인 화합물은 일반 반응식 8에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 1 1
Figure pct00052
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
유기 용매 중 Int-A 및 Int-B의 용액을 제조하고, 소듐 하이드록시드를 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성시킨다. 반응 혼합물은 밤새 교반한 후, 물 및 유기 용매와 혼합하고, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 고진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 Int-C로 정제한다. 이후, Int-C를 유기 용매 중 Int-D 및 포타슘 카르보네이트와 혼합하고, 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링한다. Int-E의 형성이 TLC에 의해 확인되면, 반응 혼합물을 추출하고, 유기층을 건조시키고, 고진공 하에서 증발시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-E를 획득한다. 이후, Int-E를 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 2 1
Figure pct00053
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
DMSO 중 Int-B의 혼합물을 질소 대기하에서 가열과 함께 밤새 교반한다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 Int-F를 생성시킨다. Int-F, Int-D 및 포타슘 카르보네이트의 혼합물을 질소 대기하에서 가열과 함께 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-G를 생성시킨다. 트리페니포스핀(Triphenyphosphine), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 및 희석 염산을 유기 용매에서 Int-G에 첨가하여 혼합물을 형성시키고, 이를 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-H를 생성시킨다. Int-H를 Int-A 및 포타슘 카르보네이트와 반응시키고, 혼합물을 질소 대기하에서 가열과 함께 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, prep-TLC로 정제하여 Int-E를 생성시킨다. 이후, Int-E를 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 3 1
Figure pct00054
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
유기 용매 중 Int-A 및 Int-B의 용액을 제조하고, 소듐 하이드록시드를 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성시킨다. 반응 혼합물은 밤새 교반한 후, 물 및 유기 용매와 혼합하고, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 고진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-C를 생성시킨다. 에탄-1,2-디올 및 TsOH를 유기 용매 중 Int-C의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에서 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-I를 생성시킨다. Int-I를 교반하에서 실온에서 Int-D, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)와 반응시킨다. 반응을 물로 켄칭시키고, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-J를 생성시킨다. 산 중 Int-J의 혼합물을 가열하에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔여물에 포화 소듐 바이카르보네이트를 첨가하고, 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 Int-E를 생성시킨다. 이후, Int-E를 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 4 1
Figure pct00055
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R1은 알킬임
LDA를 질소 대기하에서 -78℃에서 Int-K의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이후, Int-L을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-M을 생성시킨다. Int-M을 산화시켜 Int-N을 생성시킨다. Pd(dba)2를 Int-N, Int-H(일반 반응식 2에서 상기 기재된 바와 같이 제조됨), DPPF 및 DIEA의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 가열하에서 교반한 후, 여과시키고, 추출한다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-P를 제공한다. 이후, Int-P를 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 5 1
Figure pct00056
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
0℃에서 유기 용매 중 Int-D의 용액에 Int-Q, 트리페닐포스핀 및 DEAD를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반한다. 이후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-R을 생성시킨다. 유기 용매 중 Int-R의 용액에 Int-A 및 포타슘 카르보네이트를 첨가한다. 혼합물을 가열하에서 교반한 후, 염산을 첨가하여 pH를 6-7로 조정한다. 혼합물을 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-S를 생성시킨다. 이후, Int-S를 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 6 1
Figure pct00057
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
질소 대기하에서 실온에서 유기 용매 중 Int-A의 용액에 Int-T 및 포타슘 카르보네이트를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 혼합물의 TLC 분석이 원하는 생성물로의 전환을 나타낸 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-U를 획득한다. TsOH를 유기 용매 중 Int-U의 용액에 첨가한다. 몇 분의 교반 후, 유기 용매 중 에탄-1,2-디올의 용액을 적가한다. 혼합물을 가열하에서 교반한 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 추출한다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-V를 획득한다. Int-V를 LAH로 환원시키고, 반응을 켄칭시키고, 추출하고, 유기층을 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-Y를 생성시킨다. SOCl2를 0℃에서 유기 용매 중 Int-Y의 혼합물에 첨가한다. 몇 시간 동안 교반 후, pH를 pH 7로 조정하고, 혼합물을 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-X를 생성시킨다. Int-X를 질소 대기하에서 실온에서 Int-Y 및 포타슘 카르보네이트와 반응시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-Z를 제공한다. 산 중 Int-Z의 혼합물을 가열하에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔여물에 포화 소듐 바이카르보네이트를 첨가하고, 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 Int-A1을 생성시킨다. 이후, Int-A1을 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 7 1
Figure pct00058
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
트리에틸아민 및 DMAP를 유기 용매 중 Int-B1 및 BOC2O의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 혼합물을 켄칭시키고, 추출하고, 유기상을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-C1을 획득한다. Int-C1을 실온에서 Int-A 및 포타슘 카르보네이트와 반응시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 추출시키고, 유기상을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-D1을 획득한다. TsOH를 유기 용매 중 Int-D1의 교반된 용액에 첨가한다. 몇 분의 교반 후, 유기 용매 중 에탄-1,2-디올의 용액을 적가한다. 혼합물을 가열하에서 교반한 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 추출한다. 유기상을 건조하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-E1을 획득한다. 소듐 하이드라이드를 Int-E1 및 Int-D의 용액에 첨가한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-F1을 제공한다. 산 중 Int-F1의 혼합물을 가열하에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔여물에 포화 소듐 바이카르보네이트를 첨가하고, 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 Int-G1을 생성시킨다. 이후, Int-G1을 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 8 1
Figure pct00059
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임
염산(HCl), 황산(H2SO4) 및 NaNO2를 0℃에서 Int-B1의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 이후, 우레아를 첨가한다. 몇 분 동안 교반 후, 물 중 KI의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 혼합물을 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-H1을 획득한다. 알콜 중 Int-H1의 혼합물을 몇 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-I1을 획득한다. Int-A 및 포타슘 카르보네이트를 Int-I1의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로로 정제하여 Int-J1을 획득한다. 질소 대기하에서 트리에틸아민 중 Int-J1 및 Int-K1의 용액에 팔라듐 촉매 커플링 반응에 적합한 팔라듐 복합체 및 CuI를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시킨다. 혼합물을 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 Int-L1을 생성시킨다. Pd/C를 알콜 중 Int-L1의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 Int-M1을 생성시킨다. 이후, Int-M1을 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
일반 반응식 9 1
Figure pct00060
1X는 할로이고; 고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소, 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 내지 4의 정수이고; 고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R은 알킬임
Int-N1의 용액에 소듐 하이드록시드 및 Int-B를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 추출하고, 유기층을 건조시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 Int-O1을 생성시킨다. Int-O1의 용액에 포타슘 카르보네이트 및 Int-D를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 혼합물을 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-P1을 생성시킨다. 0℃에서 무수 용매 중 Int-P1의 용액에 DIBAL-H를 첨가한다. 혼합물을 켄칭시키고, 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Int-Q1을 생성시킨다. Int-Q1을 산화시켜 Int-R1을 생성시킨다. 이후, Int-R1을 밤새 수성 알콜 중 (NH4)2CO3 및 포타슘 시아니드(KCN)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 후, 추출한다. 유기층을 건조시키고 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 본 출원의 구현예에 따른 화합물을 획득한다.
본 출원의 화합물의 히단토인 모이어티의 질소 원자는 상기 일반 반응식 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물과 소듐 하이드라이드 및 알킬 요오다이드(예를 들어, CH3I)를 반응시켜 알킬화될 수 있다. X, Y 및 Z 중 하나가 S(O) 또는 SO2인 화합물은 상기 일반 반응식 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물과 m-CPBA를 반응시켜 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 산 또는 염기를 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 유기 용매의 예는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
조성물
본 출원의 또 다른 양태는 본원에 기재된 바와 같은 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 조성물은 또한 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 무독성이며, 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 붕해제, 팽윤제, 현탁제, 유화제, 습윤제, 윤활제, 착향제, 감미제, 보존제, 염료, 가용화제 및 코팅과 같은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 투여 경로, 예를 들어, 근내, 피내, 피하, 경구, 정맥 내, 피부, 점막 내(예를 들어, 장), 비강 내 또는 복강 내 경로에 좌우될 수 있다. 액체 주사 가능한 제조물, 예를 들어, 현탁액 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 고체 경구 제조물, 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 겔캡 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 비강 스프레이/흡입제 혼합물의 경우, 수용액/현탁액은 적합한 담체 및 첨가제로서 물, 글리콜, 오일, 연화제, 안정화제, 습윤제, 보존제, 방향족, 착향제 등을 포함할 수 있다.
본 출원의 조성물은 경구(장 내) 투여 및 비경구 주사를 포함하나 이에 제한되지는 않는 투여를 촉진하고 효능을 개선시키기 위해 대상체로의 투여에 적합한 임의의 물질로 제형화될 수 있다. 비경구 주사는 정맥 내 주사 또는 주입, 피하 주사, 피내 주사 및 근내 주사를 포함한다. 본 출원의 조성물은 또한 경점막, 안구, 직장, 장기 작용 이식, 설하 투여, 혀 아래, 문맥 순환을 우회하는 경구 점막, 흡입 또는 비강을 포함하는 다른 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
본 출원의 또 다른 양태는 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 약학적 조성물은 본 발명의 개시를 고려하여 당 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 당업자는 약학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 상기 기술에 친숙할 것이다. 예를 들어, 본 출원에 따른 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 본 출원의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.
사용 방법
본 출원은 또한 본 출원의 화합물 및 본 출원의 약학적 조성물을 사용하여 기질 금속단백분해효소(MMP)를 억제하고, MMP에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
매트릭신(matrixin)으로도 공지된 기질 금속단백분해효소(MMP)는 기관형성, 성장 및 정상 조직 전환 동안 대부분의 세포 외 기질 단백질의 분해를 함께 담당하는 효소 그룹이다. MMP는 칼슘 의존성 아연 함유 엔도펩티다제이며, 메트진신(metzincin) 상과로 공지된 더 큰 프로테아제 패밀리에 속한다. MMP는 세포 외 기질 단백질을 분해할 수 있으나, 다수의 생물활성 분자를 처리할 수도 있으며, 예를 들어, 세포 표면 수용체의 절단, 아폽토시스 리간드의 방출 및 케모카인/사이토카인 비활성화에 관여하는 것으로 공지되어 있다. MMP는 또한 세포 증식, 이동(부착/분산), 분화, 혈관신생, 아폽토시스 및 숙주 방어와 같은 세포 거동에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. MMP는 TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 및 TIMP-4의 4개의 프로테아제 억제제의 패밀리를 포함하는 금속단백분해효소(TIMP)의 특정 내인성 조직 억제제에 의해 억제된다. MMP의 예는 MMP-1(간질성 콜라게나제), MMP-2(겔라티나제-A), MMP-3(스트로멜리신 1), MMP-7(매트릴리신), MMP-8(호중구 콜라게나제), MMP-9(겔라티나제-B), MMP-10(스트로멜리신 2), MMP-11(스트로멜리신 3), MMP-12(대식세포 엘라스타제), MMP-13(콜라게나제 3), MMP-14(MT1-MMP) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 출원의 화합물은 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하고/하거나 MMP-12에 의해 매개되는 질병을 치료할 수 있다. 대식세포 금속엘라스타제(MME) 또는 대식세포 엘라스타제(ME)로도 공지된 MMP-12는 인간에서 MMP12 유전자에 의해 인코딩된다. 다른 구현예에서, 본 출원의 화합물은 MMP-12를 선택적으로 억제할 수 있다. 특정 MMP에 결합하거나 이의 활성을 억제하는 것과 관련하여 사용되는 경우 용어 "선택적", "선택성" 및 "선택적으로"는 상기 화합물이 다른 MMP에 결합하거나 이의 활성을 억제하는 것보다 더 큰 정도로 상기 화합물이 특정 MMP에 결합하거나 이의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 예를 들어, MMP-12에 대한 선택성을 갖는 화합물은 다른 MMP, 예를 들어, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13, MMP-14 등보다 더 큰 정도로 MMP-12의 활성을 억제한다.
본 출원의 구현예에 따르면, MMP-12에 대해 선택적인 화합물은 MMP-12의 활성을 하나 이상의 다른 MMP보다 적어도 약 10배, 100배 또는 1000배 더 크게 억제하고, 바람직하게는 MMP-12의 활성을 MMP-1 또는 MMP-7과 같은 적어도 하나의 다른 MMP보다 적어도 약 1000배 더 크게 억제한다.
본 출원은 또한 MMP-12에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에 따르면, MMP-12에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본 출원의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 모두 대상체에서 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 대상체에서 식별할 수 있는 MMP-12에 의해 매개되는 질병과 관련된 적어도 하나의 측정 가능한 신체적 파라미터의 개선 또는 역전을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 MMP-12에 의해 매개되는 질병의 퇴행을 유발하거나, 진행을 예방하거나, 적어도 진행을 늦추는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 MMP-12에 의해 매개되는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 완화, 발달 또는 발병의 예방 또는 기간의 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 MMP-12에 의해 매개되는 질병의 재발의 예방을 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 MMP-12에 의해 매개되는 질병을 갖는 대상체의 생존 증가를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에서 MMP-12에 의해 매개되는 질병의 제거를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은 치료할 질병 또는 장애의 증상의 완화를 포함할 수 있는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 상태에 의해 추구되는 조직 시스템 또는 대상체에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 조성물 또는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 대상체의 신체 상태, 연령, 체중, 건강 등, 및 치료할 특정 질병과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 본 발명의 개시를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 출원의 특정 구현예에서, 치료적 유효량은 MMP-12를 억제하거나 MMP-12에 의해 매개되는 질병을 치료하기에 충분한 본 출원의 조성물 또는 화합물의 양을 나타낸다. 본 출원의 방법에 따라 치료될 수 있는 MMP-12에 의해 매개되는 질병은 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구현예
구현예 1은 하기 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00061
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 D는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 CH2, O, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
구현예 2는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00062
상기 식에서,
고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X, Y 및 Z 각각은 O, CH2, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
각각의 R2는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아민, 아미드, 알킬아민, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는 수소, 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소이고;
각각의 R6는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나, 아민, 하이드록실, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1 또는 2이고,
단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
구현예 3은 고리 B가 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물이다.
구현예 4는 고리 B가 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 옥사졸릴인 구현예 1-3 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 5는 고리 B가 피리디닐인 구현예 4의 화합물이다.
구현예 6은 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 5의 화합물이다:
Figure pct00063
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 7은 화합물이 하기 화학식 (II-a), (II-b), (II-c) 또는 (II-d)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 5의 화합물이다:
Figure pct00064
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 8은 고리 B가 티오페닐인 구현예 4의 화합물이다.
구현예 9는 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 8의 화합물이다:
Figure pct00065
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 10은 고리 B가 이미다졸릴인 구현예 4의 화합물이다.
구현예 11은 화합물이 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 10의 화합물이다:
Figure pct00066
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 12는 고리 B가 피라졸릴인 구현예 4의 화합물이다.
구현예 13은 화합물이 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 12의 화합물이다:
Figure pct00067
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 14는 고리 B가 옥사졸릴인 구현예 4의 화합물이다.
구현예 15는 화합물이 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 14의 화합물이다:
Figure pct00068
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 16은 화합물이 하기 화학식 (VII-a) 또는 (VII-b)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 구현예 15의 화합물이다:
Figure pct00069
상기 식에서, 각각의 변수는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
구현예 17은 고리 C가 페닐인 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 18은 고리 C가 피리디닐인 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 19는 R3가 수소, 메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 2 내지 18 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 20은 고리 D가 피리디닐 또는 페닐인 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 21은 R2가 메틸, -CH2OH, 하이드록실, -OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -COOH, - CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) 및 C1-4알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 2 내지 20 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 22는 고리 D가 하기 화합물인 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물이다:
Figure pct00070
.
구현예 23은 R4가 수소인 구현예 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 24는 R4가 알킬인 구현예 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 25는 R4가 메틸인 구현예 24의 화합물이다.
구현예 26은 R5가 메틸인 구현예 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 27은 R5가 수소인 구현예 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 28은 R1이 C1-4 알킬인 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 29는 R1이 메틸 또는 에틸인 구현예 28의 화합물이다.
구현예 30은 R1이 수소인 구현예 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 31은 X가 S이고, Y가 O이고, Z가 CH2인 구현예 1 내지 30 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 32는 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00071
상기 식에서,
고리 B는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1 및 R4 각각은 알킬 또는 수소이고;
R5는 수소이고;
R2는 알킬, 아미드, 하이드록실, 알콕시 및 하이드록실알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 각각 S 및 O로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 33은 고리 B가 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 옥사졸릴인 구현예 32의 화합물이다.
구현예 34는 R1이 수소인 구현예 32 또는 구현예 33의 화합물이다.
구현예 35는 R1이 C1-4 알킬인 구현예 32 또는 구현예 33의 화합물이다.
구현예 36은 R1이 메틸 또는 에틸인 구현예 35의 화합물이다.
구현예 37은 R4가 수소인 구현예 32 내지 36 중 어느 하나의 화합물이다.
구현예 38은 구현예 1 내지 37 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
구현예 39는 구현예 38의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하는 방법이다.
구현예 40은 구현예 38의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법이다.
구현예 41은 질병이 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 40의 방법이다.
구현예 42는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하는 데 사용하기 위한 구현예 1-37 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 38의 약학적 조성물이다.
구현예 43은 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1-37 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 38의 약학적 조성물이다.
구현예 44는 질병이 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 43의 사용을 위한 화합물 또는 조성물이다.
구현예 45는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 구현예 1-37 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 38의 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 46은 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 구현예 1-37 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 38의 약학적 조성물의 용도이다.
구현예 47은 질병이 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 구현예 46의 용도이다.
구현예 48은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 구현예 38의 약학적 조성물을 제조하는 방법이다.
실시예
본 출원의 하기 실시예는 본 출원의 특성을 추가로 예시하기 위한 것이다. 하기 실시예는 본 출원을 제한하지 않고, 본 출원의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 결정되어야 함이 이해되어야 한다.
합성 방법
달리 표시되지 않는 한, 화학 시약 및 합성 조건에 대한 약어는 하기와 같이 당 분야에 공지된 이들의 일반적인 의미를 갖는다:
"LDA"는 리튬 디이소프로필 아미드를 나타낸다;
"EA"는 에틸 아세테이트를 나타낸다;
"PE"는 석유 에테르를 나타낸다;
"r.t." 및 "rt"는 실온을 나타낸다;
"THF"는 테트라하이드로푸란을 나타낸다;
"DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트를 나타낸다;
"TBAB"는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 나타낸다;
"DCM"은 디클로로메탄을 나타낸다;
"HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸을 나타낸다;
"LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타낸다;
"TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타낸다;
"Prep-TLC"는 분취용 박층 크로마토그래피를 나타낸다;
"TMS-I"는 트리메틸실릴 요오다이드를 나타낸다;
"Hex"는 헥산을 나타낸다;
"DMF"는 디메틸포름아미드를 나타낸다;
"h"는 시간을 나타낸다;
"EDCI"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 나타낸다;
"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 나타낸다;
"Prep-HPLC"는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다;
"DHP"는 디하이드로피란을 나타낸다;
"DPPF"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 나타낸다;
"DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 나타낸다.
화합물 TC-1, TC-2, TC-3, TC-4, TC-5, TC-6, TC-7 및 TC-8의 합성을 위한 주요 중간체 TI-1의 제조
Figure pct00072
THF(255 mL) 중 3-브로모티오펜-2-카르브알데하이드(10 g, 52.5 mmol) 및 4-머캅토페놀(6.3 g, 50 mmol)의 용액에 NaOH(0.06 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔여물에 물 및 EA를 첨가하고, EA로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 고진공 하에서 증발시켜, 황색 고체를 생성시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH(DCM/MeOH = 1:50)를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체(9.2g, 75%)로서 TI-1a를 생성시켰다.
화합물 TC-1, TC-2, TC-3, TC-4, TC-5 및 TC-6의 합성:
Figure pct00073
ACN 중 3-a(0.2 g, 1.65 mmol), TI-1a(0.40 g, 1.7 mmol) 및 K2CO3(0.7 g)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC(EA/Hex = 2/7)로 모니터링하여 벤질 브로마이드 스폿이 사라진 시기를 결정하였다. 반응 혼합물에 EA 및 물을 첨가하고, EA로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 잔여물을 EA/헥산(EA/헥산 = 1:3)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체(0.41g, 55%)로서 중간체 TI-1을 생성시켰다. 시작 물질 3-12를 적절히 3-14, 3-15, 3-16 또는 3-17로 대체한 것을 제외하고는 중간체 TI-2, TI-3, TI-4, TI-5 및 TI-6를 동일 절차에 따라 합성하였다.
EtOH/H2O(10 mL/5mL) 중 TI-1(0.42 g, 1.18 mmol)의 용액에 (NH4)2CO3(1.71 g, 17.8 mmol) 및 KCN(0.15 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물에 물을 첨가한 후, EA로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 EA/헥산(EA/헥산 = 1:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체(0.28g, 38%)로서 TC-1을 생성시켰다. 중간체 TI-1을 적절히 중간체 TI-2, TI-3, TI-4, TI-5 또는 TI-6로 대체한 것을 제외하고는 화합물 TI-2, TI-3, TI-4, TI-5 및 TI-6을 동일 절차를 사용하여 합성하였다.
화합물 TC-7의 제조:
Figure pct00074
ACN(4 mL) 중 3-18a(0.23 g, 0.76 mmol), TI-1a(0.15g, 0.64 mmol) 및 K2CO3(0.35 g, 2.56 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 EA를 첨가하고, EA로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 고진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 EA/Hex(EA/Hex = 1:10 내지 1:4)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.17g, 50%)로서 TI-7a를 생성시켰다.
실온에서 DCM(25 mL) 중 TI-7a(1.03 g)의 용액에 TFA(1 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매 및 TFA를 제거하여 갈색 오일을 획득하였다. 갈색 오일에 NaHCO3 및 MeOH를 첨가하였다. 이후, 용매를 다시 제거하였다. 잔여물을 EA/Hex(EA/Hex = 1:4)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(0.14 g)로서 TI-7b를 생성시켰다.
EtOH/H2O(5 mL/2.5 mL) 중 TI-1b(0.14 g, 0.41 mmol)의 용액에 (NH4)2CO3(0.24 g, 2.46 mmol) 및 KCN(32 mg, 0. 41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물에 물 및 EA를 첨가한 후, EA로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4로 건조시키고, 고진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH(DCM/MeOH = 20:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유성 화합물(51 mg)로서 TC-7을 생성시켰다.
화합물 TC-8의 제조:
Figure pct00075
70 ml의 ACN 중 TI-1a(0.9g, 3.81mmol, 1eq.), 4-클로로메틸-2-메틸피리딘(mg, 1.19mmol, 1eq.) 및 K2CO3(1.58g, 3eq.)의 용액을 교반하고, 50℃로 가열하였다. 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔여물에 EA 및 물을 첨가하고, 물 층을 EA로 2회 켄칭시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(DCM/EA = 1/4)로 정제하여 담황색 고체(1.02g, 76%)로서 TI-8을 생성시켰다.
10 ml의 EtOH/탈이온수(2/1) 중 TI-8(200mg, 0.4mmol, 1eq.), KCN(0.057mg, 1.5eq.) 및 암모늄 카르보네이트(0.844g, 15eq.)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔여물에 EA 및 물을 첨가하고, 물 층을 EA로 2회 켄칭시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(DCM/MeOH = 30/2) 상에서 정제하여 황색 고체(45mg, 18%)로서 TC-8을 생성시켰다.
일반 반응식: 중간체 4a-1의 제조
Figure pct00076
중간체 FI-5의 합성:
DMSO(500 mL) 중 화합물 2a(68 g, 538.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(1000 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물 FI-5(67 g, 99%)를 생성시켰다.
중간체 FI-6의 합성:
아세톤(100 mL) 중 화합물 FI-5(5 g, 19.97 mmol, 1.0 eq), 화합물 3b(7.39 g, 39.95 mmol, 2 eq) 및 K2CO3(11.04 g, 79.89 mmol, 4.0 eq)의 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(1000 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 10:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 FI-6(8.7 g, 97%)을 생성시켰다.
화합물 4a-1의 합성:
THF(100 mL) 중 화합물 FI-6(10.7 g, 23.33 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 PPh3(6.11 g, 23.33 mmol, 1 eq), TBAB(15.04 g, 46.66 mmol, 2 eq) 및 5% HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4a-1(6.6 g, 56%)을 생성시켰다.
화합물 PC-1의 제조:
Figure pct00077
ACN(15 mL) 중 화합물 4a-1(0.5 g, 2.17 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 화합물 2-클로로니코틴알데하이드(0.307 g, 2.17 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(0.906 g, 6.52 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 화합물 PI-1(500 mg, 69%)을 생성시켰다.
MeOH(30 mL) 중 화합물 PI-1(450 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(174 mg, 2.68 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(516 mg, 5.3 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 40℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 화합물 PC-1(44 mg, 10%)을 생성시켰다.
화합물 PC-2, PC-3 및 PC-4의 제조:
Figure pct00078
시작 물질 2-클로로니코틴알데하이드 PS-1을 4-클로로-니코틴알데하이드 PS-2, 3-플루오로피콜린알데하이드 PS-3 또는 3-클로로이소니코틴알데하이드 PS-4로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-2, PC-3 및 PC-4를 PC-1의 합성과 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
주요 중간체 PI-a.1의 제조
Figure pct00079
0℃에서 THF(20 mL) 중 4-클로로니코틴알데하이드(2.2 g, 15.54 mmol, 1.0 eq) 및 4-머캅토페놀(2.94 g, 23.31 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 NaH(1.24 g, 31.08 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 절반의 용매로 농축시킨 후, 2.0 N HCl을 첨가하여 pH=6으로 조정하고, 여과시켜, 화합물 PI-a.1(950 mg, 26%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 PC-7, PC-8 및 PC-9의 제조:
Figure pct00080
톨루엔(100 mL) 중 화합물 PI-a.1(3.0 g, 12.99 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 에탄-1,2-디올(1.6 g, 260 mmol, 20 eq) 및 TsOH(0.112 g, 0.65 mmol, 0.05 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-b.1(2.9 g, 82%)을 생성시켰다.
0℃에서 THF(10 mL) 중 화합물 PI-b.1(200 mg, 0.727 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-페닐렌디메탄올(50 mg, 3.64 mmol, 5.0 eq), PPh3(381 mg, 1.454 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(253 mg, 1.454 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 PI-7a(200 mg, 70%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 3 mL/3 mL) 중 화합물 PI-7a(140 mg, 0.354 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 화합물 PI-7b(130 mg, 100%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 PI-7b(150 mg, 0.427 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(55 mg, 0.854 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(164 mg, 1.71 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-7(38 mg, 21%)을 생성시켰다.
1,4-페닐렌디메탄올을 1,3-페닐렌디메탄올 또는 1,2-페닐렌디메탄올로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-8 및 PC-9를 동일 절차에 의해 합성하였다.
화합물 PC-10의 제조:
Figure pct00081
Ac2O(360 mL, 9.54 mol, 21.2 eq) 중 3-(하이드록시메틸)페놀(180 mL, 1.9 mol, 4.0 eq)의 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, KOH(42.3g, 0.45 mol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EA(3 x 150 mL) 및 물로 추출한 후, 조합된 유기층을 H2O(3 x 100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 화합물 PI-10a(60 g, 26%)를 생성시켰다.
0℃에서 THF(10 mL) 중 화합물 PI-b.1(300 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 PI-10a(905 mg, 5.45 mmol, 5.0 eq), PPh3(572 mg, 2.18 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(380 mg, 2.18 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-10b(200 mg, 44%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 3 mL /3 mL) 중 화합물 PI-10b(200 mg, 0.473 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 화합물 PI-10c(150 mg, 91%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 PI-10c(150 mg, 0.427 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(55 mg, 0.854 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(164 mg, 1.71 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-10(55 mg, 30%)을 생성시켰다.
화합물 PC-11의 제조:
Figure pct00082
DCM(50 mL) 중 화합물 PC-8(1.0 g, 2.37 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (tert-부톡시카르보닐)-D-발린(1.02 g, 2.61 mol, 1.1 eq), EDCI(0.53 g, 2.84 mol, 1.2 eq) 및 DMAP(0.056 g, 0.47 mol, 0.2 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(DCM/MeOH, 10:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 PI-11(496 mg, 35%)을 생성시켰다.
EA(20 mL) 중 화합물 PI-11(0.5 g, 0.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCl(EA 중 4.5 M, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 백색 고체로서 PC-11(430 mg, 96%)을 생성시켰다.
주요 중간체 PI-a.2의 제조.
Figure pct00083
DMF(150 mL) 중 3-플루오로이소니코틴알데하이드(2.9 g, 23.2 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 4-머캅토페놀(5.85 g, 46.4 mmol, 2.0 eq) 및 K2CO3(12.8 g, 92.8 mmol, 4.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3 M HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-a.2(1.6 g, 30%)를 생성시켰다.
화합물 PC-12, PC-13 및 PC-14의 제조:
Figure pct00084
톨루엔(100 mL) 중 화합물 PI-a.2(2.3 g, 9.96 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 에탄-1,2-디올(1.2 g, 19.9 mmol, 20 eq) 및 TsOH(86 mg, 0.498 mmol, 0.05 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-b.2(2.2 g, 81%)를 생성시켰다.
0℃에서 THF(50 mL) 중 화합물 PI-b.2(1.5 g, 5.45 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-페닐렌디메탄올(2.63 g, 19 mmol, 3.5 eq), PPh3(2.86 g, 10.9 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(1.9 g, 10.9 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-14a(1.5 g, 70%)를 생성시켰다.
HCl/THF(3.0 M, 35 mL/35 mL) 중 화합물 PI-14a(500 mg, 1.266 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-14b(280 mg, 63%)를 생성시켰다.
EtOH(5 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중 화합물 PI-14b(150 mg, 0.427 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(42 mg, 0.641 mmol, 1.5 eq) 및 (NH4)2CO3(410 mg, 4.27 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-14(70 mg, 25%)를 생성시켰다.
1,2-페닐렌디메탄올을 1,3-페닐렌디메탄올 또는 1,4-페닐렌디메탄올로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-12 및 PC-13을 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-15의 제조:
Figure pct00085
0℃에서 THF(20 mL) 중 화합물 PI-b.2(500 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 PI-10a(1.1 g, 6.37 mmol, 3.5 eq), PPh3(954 mg, 3.64 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(634 mg, 3.64 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-15a(460 mg, 60%)를 생성시켰다.
HCl/THF(3.0 M, 25 mL/25 mL) 중 화합물 PI-15a(1 g, 2.364 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-15b(200 mg, 25%)를 생성시켰다.
EtOH(6 mL) 및 H2O(6 mL) 중 화합물 PI-15b(200 mg, 0.593 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(58 mg, 0.89 mmol, 1.5 eq) 및 (NH4)2CO3(570 mg, 5.93 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-15(58 mg, 24%)를 생성시켰다.
화합물 PC-16 및 PC-17의 제조:
Figure pct00086
0℃에서 THF(20 mL) 중 화합물 PI-b.2(1.2 g, 4.363 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올(2.68 g, 21.8 mmol, 5.0 eq), PPh3(2.29 g, 8.73 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(1.5 g, 8.73 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-16a(1.4 g, 84%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 30 mL/30 mL) 중 화합물 PI-16a(1.4 g, 3.684 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 PI-16b(760 mg, 61%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(10 mL) 중 화합물 PI-16b(760 mg, 2.262 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(294 mg, 4.524 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(869 mg, 9.048 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-16(130 mg, 14%)을 생성시켰다.
(2-메틸피리딘-4-일)메탄올을 (5-메틸피리딘-3-일)메탄올로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-17을 화합물 PC-16의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-18 및 PC-19의 제조:
Figure pct00087
시작 물질로서 PI-b.2를 PI-b.1로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-18 및 PC-19를 PC-16의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-20 및 PC-21의 제조:
Figure pct00088
0℃에서 THF(10 mL) 중 화합물 PI-b.1(1.2 g, 4.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 PS-4a(2.0 g, 8.73 mmol, 2.0 eq), PPh3(3.4 g, 13.0 mmol, 3.0 eq) 및 DEAD(2.3 g, 13.0 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PI-20a(2.0 g, 95%)를 생성시켰다.
THF(15 mL) 중 화합물 PI-20a(500 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq) 및 HCl(H2O 중 3 M, 10 mL)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 여과시켜, 화합물 PI-20b(400 mg, 100%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
EtOH(12 mL) 및 H2O(6 mL) 중 화합물 PI-20b(220 mg, 0.601 mmol, 1.0 eq) 및 KCN(117 mg, 1.803 mmol, 3.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(577 mg, 6.01 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물에 0.5 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 10분 동안 교반하였다. 이후, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-20(160 mg, 61.3%)을 생성시켰다.
PS-4a 및 PS-4b의 중간체 제조:
Figure pct00089
Ac2O(360 mL, 9.54 mol, 21.2 eq) 중 포름산(180 mL, 1.9 mol, 4.0 eq)의 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, PhOH(42.3g, 0.45 mol, 1.0 eq) 및 NaHCO3(76.5 g, 0.91 mol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EA(3 x 150 mL) 및 물로 추출한 후, 조합된 유기층을 H2O(3 x 100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 PS-4.1(60 g, 26%)을 생성시켰다.
DCM(290 mL) 중 (2-브로모피리딘-4-일)메탄올(25 g, 133.69 mmol, 1.0 eq) 및 DHP(22.46 g, 267.38 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 TsOH(2.23 g, 13.37 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 4:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PS-4a.1(34.1 g, 94.1%)을 생성시켰다.
질소 대기하에서 ACN(700 mL) 중 화합물 PS-4a.1(30 g, 110.7 mmol, 1.0 eq), 화합물 PS-4.1(33.7 g, 276.75 mmol, 2.5 eq), Et3N(28 g, 276.75 mmol, 2.5 eq) 및 P(t-Bu)3HBF4(3.85 g, 13.284 mmol, 0.12 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2(743.9 mg, 3.321 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PS-4a.2(11 g, 32%)를 생성시켰다.
THF(55 mL) 중 화합물 PS-4a.2(25 g, 79.8 mmol, 1.0 eq) 및 HCl(H2O 중 2 M, 55 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PS-4a(8 g, 44%)를 생성시켰다.
시작 물질로서 (2-브로모피리딘-4-일)메탄올을 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올로 대체한 것을 제외하고는 PS-4a를 합성하는 동일한 절차에 의해 중간체 PS-4b를 제조하였다.
화합물 PC22의 제조:
Figure pct00090
질소 대기하에서 -78℃에서 건조 THF(1 L) 중 4-클로로피리딘(100 g, 0.667 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 LDA(THF 중 2 M, 733.26 mL, 1.467 mol, 2.2 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 프로피온알데하이드(74.1 g, 0.999 mol, 1.5 eq)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EA(3 x500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EA, 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-22a(45 g, 48%)를 생성시켰다.
아세톤(300 mL) 중 PI-22a(26.3 g, 0.154 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 CrO3(30.8 g, 0.308 mol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-22b(16.0 g, 62%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 톨루엔(10 mL) 중 PI-22b(850 mg, 5.03 mmol, 1.0 eq), 화합물 4a-1(1.27 g, 5.53 mmol, 1.1 eq), DPPF(42 mg, 0.503 mmol, 0.1 eq) 및 DIEA(973 mg, 7.55 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd(dba)2(202 mg, 0.352 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-22c(550 mg, 30%)를 생성시켰다.
EtOH(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중 PI-22c(550 mg, 1.515 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(295 mg, 4.55 mmol, 3.0 eq) 및 (NH4)2CO3(720 mg, 7.576 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-22(50 mg, 7%)를 생성시켰다.
화합물 PC-23의 제조:
Figure pct00091
0℃에서 건조 THF(20 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)벤조산(5 g, 27.78 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 BH3/THF(THF 중 1 M, 55 mL, 55.5 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-23a(4.2 g, 91%)를 생성시켰다.
0℃에서 THF(100 mL) 중 PI-23a(4.1 g, 24.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-하이드로퀴논(5.4 g, 49.4 mmol, 2.0 eq), PPh3(13.0 g, 49.4 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(8.6 g, 49.4 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-23b(2.1 g, 33%)를 생성시켰다.
DMF(15 mL) 중 화합물 PI-23b(2.1 g, 8.14 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-클로로니코틴알데하이드(1.73 g, 12.2 mmol, 1.5 eq) 및 K2CO3(2.25 g, 16.28 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 3 M HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-23c(900 mg, 31%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 PI-23c(200 mg, 0.551 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(72 mg, 1.1 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(211 mg, 2.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 화합물 PI-23d(100 mg, 42%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 PI-23d(100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NaOH(80 mg, 2.0 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 반감시킨 후, 1 N HCl을 첨가하여 pH=5로 조정하였다. 혼합물을 여과시켜 PC-23(47 mg, 48%)을 생성시켰다.
화합물 PC-24의 제조:
Figure pct00092
시작 물질 PI-b.1을 PI-b.2로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-24를 PC-22의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-25의 제조:
Figure pct00093
톨루엔(40 mL) 중 PI-23c(2.4 g, 6.61 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 에탄-1,2-디올(3.7 g, 60 mmol, 10 eq) 및 TsOH(56.5 mg, 0.33 mmol, 0.05 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-25a(2.3 g, 85%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 건조 THF(100 mL) 중 PI-25a(2.3 g, 25.65 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M, 14.1 mL, 14.1 mmol, 2.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, Na2SO4·10 H2O(6.6 g, 20.5 mmol, 0.8 eq)를 적가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EA, 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-25b(1.1 g, 51%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 20 mL/20 mL) 중 PI-25b(1.1 g, 2.902 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 PI-25c(1.0g, 100%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(20 mL) 중 화합물 PI-25c(1.0 g, 2.98 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(38 mg, 5.96 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(1.14 g, 11.92 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-25(215 mg, 18%)를 생성시켰다.
화합물 PC-26 및 PC-27의 제조:
Figure pct00094
DMF(150 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(5.0 g, 27 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 1,4-하이드로퀴논(5.94 g, 54 mmol, 2.0 eq) 및 K2CO3(14.9 g, 108 mmol, 4.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 3 M HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-26a(2.6 g, 45%)를 생성시켰다.
DMF(15 mL) 중 PI-26a(1.0 g, 4.67 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 4-클로로니코틴알데하이드(0.99 g, 7 mmol, 1.5 eq) 및 K2CO3(1.5 g, 9.34 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석시키고, EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NH4Cl(3 x 100 mL)의 포화 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-26b(480 mg, 32%)를 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 화합물 PI-26b(480 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(578 mg, 6.01 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(195 mg, 3 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-26(208.1 mg, 44%)을 생성시켰다. 시작 물질 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠을 4-(브로모메틸)-2-메틸피리딘으로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-27을 동일한 방식으로 합성하였다.
화합물 PC-28 및 PC-29의 제조:
Figure pct00095
0℃에서 DCM(50 mL) 중 3-(클로로메틸)벤조산(1.7 g, 9.965 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 (COCl)2(1.7 mL, 19.931 mmol, 2.0 eq)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 용액이 투명해졌다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. -10℃에서 DCM 중 잔여물의 혼합물에 THF 중 NH3의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 PI-28a(1.3 g, 77%)를 생성시켰다.
DMF(50 mL) 중 화합물 PI-28a(1.0 g, 5.92 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 화합물 PI-a.1(1.36 g, 5.92 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(2.45 g, 17.76 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3 M HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-28b(850 mg, 40%)를 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 화합물 PI-28b(850 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 KCN(303 mg, 4.66 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(904 mg, 9.33 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-28(500 mg, 49%)을 생성시켰다.
NH3를 MeNH2로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-29를 동일 절차로 합성하였다.
화합물 PC-30, PC-31, PC-32 및 PC-33의 제조:
Figure pct00096
DMF(15 mL) 중 화합물 3-8(750 mg, 3.876 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 화합물 PI-a.1(895 mg, 3.876 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(2.14 g, 15.5 mmol, 4.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3 M HCl을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-30(610 mg, 36%)을 생성시켰다.
MeOH(6 mL) 중 화합물 PI-30(500 mg, 1.419 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(545 mg, 5.676 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(185 mg, 2.838 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-30(350 mg, 58%)을 생성시켰다. 중간체 3-8을 3-9, 3-11 및 3-10로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-31, PC-32 및 PC-33을 동일 방식으로 합성하였다.
화합물 PC-34 및 PC-36의 제조:
Figure pct00097
시작 물질 3-(클로로메틸)벤조산을 5-(클로로메틸)니코틴산으로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-34 및 PC-36을 화합물 PC-28 및 PC-29의 합성과 동일한 절차에 따라 합성하였다.
화합물 PC-35의 제조:
Figure pct00098
CHCl3(30 mL) 중 화합물 PC-30(400 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TMS-I(1.35 mL, 9.5 mmol, 10.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC(EA: MeOH, 10:1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-35(350 mg, 90%)를 제공하였다.
화합물 PC-37의 제조:
Figure pct00099
중간체 PC-28a를 FI-18a로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-37을 화합물 PC-28의 합성과 동일한 절차에 따라 합성하였다.
화합물 PC-38의 제조:
Figure pct00100
DMF(10 mL) 중 메틸 3-(클로로메틸)이소니코티네이트(800 mg, 4.32 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 화합물 PI-b.1(1.19 g, 4.32 mmol, 1.0 eq) 및 CsCO3(4.23 g, 12.97 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NH4Cl(3 x 50 mL)의 포화 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-38a(300 mg, 16%)를 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 화합물 PI-38a(300 mg, 0.708 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 NH3 가스로 퍼징시켰다. 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-38b(180 mg, 62%)를 생성시켰다.
HCl/THF(3.0 M, 2 mL/2 mL) 중 화합물 PI-38b(180 mg, 0.440 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 화합물 PI-38c(100 mg, 62%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 PI-38c(90 mg, 0.247 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(94 mg, 0.986 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(32 mg, 0.493 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-38(55 mg, 51%)을 생성시켰다.
화합물 PC-39 및 PC-40의 제조:
Figure pct00101
0℃에서 THF(20 mL) 중 화합물 PI-b.1(738 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 PS-4b(615 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq), PPh3(1.4 g, 5.37 mmol, 2.0 eq) 및 DEAD(934 mg, 5.37 mmol, 2.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-39a(490 mg, 37%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 건조 THF(10 mL) 중 화합물 PI-39a(300 mg, 0.617 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 LAH(47 mg, 1.23 mmol, 2.0 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 Na2SO4·10 H2O(159 mg, 0.494 mmol, 0.8 eq)로 켄칭시키고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 화합물 PI-39b(150 mg, 61%)를 생성시켰다.
HCl/THF(3.0 M, 4 mL/4 mL) 중 화합물 PI-39b(150 mg, 0.379 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 화합물 PI-39c(110 mg, 82%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 PI-39c(110 mg, 0.313 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(120 mg, 1.25 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(40 mg, 0.625 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-39(49 mg, 37%)를 생성시켰다.
PS-4b를 PS-4a로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-40을 동일 절차로 합성하였다.
화합물 PC-41, PC-46, PC-54 및 PC-55의 제조
Figure pct00102
THF(2 mL) 중 화합물 PC-16(250 mg, 0.616 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 CH2N2(에테르 중 1 M, 3 mL, 3.08 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체로서 화합물 PC-41(80 mg, 30%)을 생성시켰다.
0℃에서 DMF(2 mL) 중 화합물 PC-41(100 mg, 0.238 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NaH(12 mg, 0.476 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 10분 후, CH3I(68 mg, 0.476 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 0℃에서 추가 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 황색 고체로서 화합물 PC-46(40 mg, 37%)을 생성시켰다.
0℃에서 DMF(5 mL) 중 화합물 PC-41(300 mg, 0.714 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NaH(17 mg, 0.714 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 10분 후, CH3I(101 mg, 0.714 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 0℃에서 추가 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-54(45 mg, 14%)를 생성시켰다.
DMF(10 mL) 중 화합물 PC-16(1 g, 2.46 mmol, 1.0 eq) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(461 mg, 2.96 mmol, 1.2 eq)의 용액에 NaI(369 mg, 2.46 mol, 1.0 eq) 및 K2CO3(679 mg, 4.92 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 고체로서 화합물 PC-55(130 mg, 34%)를 생성시켰다.
화합물 PC-42, PC-50 및 PC-51의 제조:
Figure pct00103
MeOH(100 mL) 중 m-크레솔(10 g, 92.5 mmol, 1.0 eq) 및 NaSCN(22.5 g, 277.6 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 MeOH(100 mL) 중 NaBr(9.5 g, 92.5 mmol, 1.0 eq) 및 Br2(5.7 mL, 111 mmol, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물에 물을 첨가하고, EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-42a(5 g, 33%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 건조 THF(50 mL) 중 화합물 PI-42a(5.0 g, 30.3 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 LAH(1.72 g, 45.5 mmol, 1.5 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 Na2SO4·10 H2O로 켄칭시키고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-42b(2.9 g, 68%)를 생성시켰다.
0℃에서 THF(10 mL) 중 화합물 PI-42b(1.0 g, 7.1 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 NaH(170.4 mg, 7.1 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 4-클로로니코틴알데하이드(667.4 mg, 4.73 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-42c(1.2 g, 100%)를 생성시켰다.
DMF(2 mL) 중 화합물 PI-42c(200 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(130 mg, 0.902 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 K2CO3(340 mg, 2.46 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-42d(150 mg, 52%)를 생성시켰다.
MeOH(2 mL) 중 화합물 PI-42d(190 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(208.45 mg, 2.17 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(70.2 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-42(200 mg, 88%)를 생성시켰다. 시작 물질 m-크레솔을 3-플루오로페놀 및 3-클로로페놀로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-50 및 PC-51을 동일 방식으로 합성하였다.
화합물 PC-48, PC-49 및 PC-52의 제조:
Figure pct00104
시작 물질 m-크레솔을 o-크레솔, 2-클로로페놀 및 2-플루오로페놀로 적절히 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-48, PC-49 및 PC-52를 PC-42의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-43 및 PC-44의 제조:
Figure pct00105
질소 대기하에서 실온에서 DMF(100 mL) 중 4-클로로니코틴알데하이드(10 g, 70.92 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-머캅토벤조산(13.1 g, 85.11 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3(29.4 g, 0.213 mol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-c.1(11 g, 59%)을 생성시켰다.
THF(100 mL) 중 PI-c.1(11 g, 42.47 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 TsOH(731 mg, 4.25 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 10분 후, THF(50 mL) 중 에탄-1,2-디올(13.1 g, 0.212 mol, 5.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(160 mL) 상에 붓고, EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-c.2(8 g, 62%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 건조 THF(100 mL) 중 PI-c.2(8 g, 26.40 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 LAH(2 g, 52.81 mmol, 2.0 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 Na2SO4·10 H2O(6.8 g, 21.12 mmol, 0.8 eq)로 켄칭시키고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추출한 후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-c.3(4 g, 52%)을 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 DCM(10 mL) 중 PI-c.3(1 g, 3.46 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 SOCl2(824 mg, 6.92 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물에 NaHCO3(aq.)를 첨가하여 pH >7로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 이후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-c.4(1 g, 94%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 실온에서 DMF(5 mL) 중 화합물 PI-c.4(500 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq)의 용액에 m-크레솔(211 mg, 1.95 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3(675 mg, 4.89 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-43a(230 mg, 37%)를 생성시켰다.
HCl/THF(3.0 M, 2 mL/2 mL) 중 PI-43a(230 mg, 0.607 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-43b(150 mg, 73%)를 생성시켰다.
MeOH(3 mL) 중 PI-43b(150 mg, 0.448 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(172 mg, 1.79 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(58 mg, 0.896 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 PC-43(40 mg, 22%)을 생성시켰다.
m-크레솔을 2-메틸피리딘-4-올로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-44를 동일 방식으로 합성하였다.
화합물 PC-45의 제조:
Figure pct00106
0℃에서 DCM(100 mL) 중 4-하이드록시-6-메틸니코틴산(10 g, 65.4 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 (COCl)2(12.35 g, 98.1 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 PI-45a(10 g, 미정제)를 생성시켰다.
MeOH(100 mL) 중 PI-45a(10 g, 52.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 미정제 PI-45b(12 g, 100%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 건조 THF(100 mL) 중 PI-45b(12.0 g, 64.86 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 LAH(3.69 g, 97.3 mmol, 1.5 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 Na2SO4·10 H2O로 켄칭시키고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-45c(6.0 g, 59%)를 생성시켰다.
DCM(60 mL) 중 PI-45c(6.0 g, 38.2 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(32.4 g, 76.4 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-45d(2.3 g, 39%)를 생성시켰다.
DMF(25 mL) 중 PI-45d(2.3 g, 14.8 mmol, 1.0 eq) 및 4-머캅토페놀(2.06 g, 16.3 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 K2CO3(6.14 g, 44.4 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 PI-45e(1.6 g, 44%)를 생성시켰다.
DMF(10 mL) 중 PI-45e(1.0 g, 4.08 mmol, 1.0 eq) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(633 mg, 4.48 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 K2CO3(1.69 g, 12.24 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 PI-45f(700 mg, 49%)를 생성시켰다.
MeOH(1 mL) 중 PI-45f(700 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(767.8 mg, 8.0 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(260 mg, 4.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-45(512 mg, 61%)를 생성시켰다.
화합물 PC-47 및 PC-53의 제조:
Figure pct00107
시작 물질 PI-b.1을 PI-b.2로 대체한 것을 제외하고는 화합물 PC-47 및 PC-53을 PC-39 및 PC-40의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 PC-56의 제조:
Figure pct00108
-0℃에서 DCM(200 mL) 중 4-아미노티오페놀(16 g, 127.8 mmol, 1.0 eq) 및 Boc2O(55.2 g, 255.6 mmol, 2.0 eq)의 용액에 TEA(25.8 g, 255.6 mmol, 2.0 eq) 및 DMAP(1.56 g, 12.78 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-56a(8.1 g, 28%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 실온에서 DMF(40 mL) 중 PI-56a(5 g, 22.19 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-클로로니코틴알데하이드(3.14 g, 22.19 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(9.12 g, 66.57 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-56b(1.4 g, 19%)를 생성시켰다.
톨루엔(50 mL) 중 PI-56b(0.6 g, 1.82 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 에탄-1,2-디올(2.25 g, 36.3 mmol, 20 eq) 및 TsOH(0.02 g, 0.09 mmol, 0.05 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 PI-56c(0.25 g, 36%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 실온에서 DMF(5 mL) 중 PI-56c(0.2 g, 0.53 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(0.09 g, 0.64 mmol, 1.2 eq) 및 NaH(14 mg, 0.58 mmol, 1.1 eq, 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-56d(0.13 g, 51%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 3 mL/3 mL) 중 PI-56d(250 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-56e(110 mg, 63%)를 생성시켰다.
MeOH(3 mL) 중 PI-56e(110 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(126 mg, 1.31 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(43 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 PC-56(50 mg, 37%)을 생성시켰다.
화합물 PC-57의 제조:
Figure pct00109
0℃에서 H2O(80 mL) 중 4-아미노티오페놀(10 g, 79.87 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCl(80 mL), H2SO4(30 mL) 및 NaNO2(6.6 g, 95.84 mmol, 1.2 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 우레아(0.46 g, 7.99 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 15분 후, H2O(1.5 L) 중 KI(26.5 g, 159.74 mmol, 2.0 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-57a(7.3 g, 39%)를 생성시켰다.
MeOH(40 mL) 중 PI-57a(1.8 g, 3.83 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-57b(0.9 g, 50%)를 생성시켰다.
DMF(10 mL) 중 PI-57b(230 mg, 1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-클로로니코틴알데하이드(140 mg, 1 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(276 mg, 2 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mLX3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-57c(0.3 g, 88%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 TEA(1.19 g, 0.29 mmol, 0.1 eq) 중 PI-57c(1 g, 2.9 mmol, 1.0 eq) 및 4-에티닐-2-메틸피리딘(0.41 g, 3.5 mmol, 1.2 eq)의 용액에 Pd(Ph3P)2Cl2(0.21 g, 0.29 mmol, 0.1 eq) 및 CuI(0.06 g, 0.29 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-57d(0.8 g, 83%)를 생성시켰다.
메탄올(10 mL) 중 PI-57d(0.2 g, 0.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 대기(20 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 추가 정제 없이 PI-57e(170 mg, 84%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 PI-57e(180 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(206 mg, 2.15 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(70 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 황색 고체로서 PC-57(60 mg, 27%)을 생성시켰다.
화합물 PC-58의 제조:
Figure pct00110
TFA/DCM(1 mL/3 mL) 중 PI-56d(400 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 PI-58a(350 mg, 100%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
포름산(80%, 3 ml) 및 포름알데하이드 용액(40%, 1 ml) 중 PI-58a(360 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-58b(210 mg, 56%)를 생성시켰다.
HCl/THF(2.0 M, 3 mL/3 mL) 중 PI-58b(210 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 PI-58c(160 mg, 86%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(3 mL) 중 PI-58c(180 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(198 mg, 2.06 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(67 mg, 1.03 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 PC-58(118 mg, 54%)을 생성시켰다.
화합물 PC-59의 제조:
Figure pct00111
0℃에서 DCM(100 mL) 중 화합물 4-피리딘메탄올(5 g, 45.82 mmol, 1.0 eq) 및 이미다졸(7.97 g, 137.45 mmol, 3.0 eq)의 용액에 TBSCl(13.8 g, 91.64 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-59a(7.2 g, 70%)를 생성시켰다.
실온에서 DCM(150 mL) 중 화합물 PI-59a(10 g, 44.76 mmol, 1.0 eq)의 용액에 m-CPBA(11.58 g, 67.14 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 포화 수성 소듐 설파이트로 켄칭시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PI-59b(8.1 g, 75%)를 생성시켰다.
TEA(40 mL) 중 화합물 PI-59b(10.3 g, 43.4 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 트리메틸실릴 시아니드(13 g, 130.4 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-59c(5.1 g, 47%)를 생성시켰다.
에탄올/H2O(100/17 mL) 중 PI-59c(5.1 g, 20.53 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOH(6.9 g, 172.5 mmol, 8.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 pH=4~5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-59d(3.2 g, 99%)를 생성시켰다.
DMF(100 mL) 중 PI-59d(2.2 g, 14.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NH4Cl(1.54 g, 28.73 mmol, 2.0 eq), HATU(5.46 g, 14.36 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA(5.57 g, 43.08 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 염수, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-59e(0.6 g, 27%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 DCM(50 mL) 중 PI-59e(0.53 g, 3.48 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 SOCl2(0.83 g, 6.96 mmol, 2.0 eq)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 PI-59f(0.47 g, 79%)를 생성시켰다.
DMF(20 mL) 중 PI-59f(470 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PI-a.1(636 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(759 mg, 5.5 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mLX3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-59g(210 mg, 21%)를 생성시켰다.
MeOH(7 mL) 중 PI-59g(400 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(419 mg, 4.38 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(141 mg, 2,19 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 PC-59(52 mg, 11%)를 생성시켰다.
화합물 PC-60의 제조:
Figure pct00112
DMF(20 mL) 중 PI-59f(470 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PI-a.2(636 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(759 mg, 5.5 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mLX3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-60a(230 mg, 23%)를 생성시켰다.
MeOH(6 mL) 중 PI-60a(230 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(241 mg, 2.51 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(81 mg, 1.26 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 PC-60(53 mg, 19%)을 생성시켰다.
화합물 PC-61의 제조:
Figure pct00113
DMF(100 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시피리딘(5 g, 28.74 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(4.07 g, 28.74 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(7.93 g, 57.47 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-61a(4.1 g, 51%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 디옥산(30 mL) 중 PI-61a(1 g, 3.58 mmol, 1.0 eq), 4-메톡시-α-톨루엔티올(607 mg, 3.94 mmol, 1.1 eq), 잔트포스(207 mg, 0.36 mmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3(1.75 g, 5.37 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3(230 mg, 0.25 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-61b(0.8 g, 63%)를 생성시켰다.
PI-61b(1 g, 2.83 mmol, 1.0 eq)를 TFA(20 mL)에 용해시키고, 질소 대기하에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-61c(0.5 g, 76%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 0℃에서 THF(20 mL) 중 PI-61c(600 mg, 2.58 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH(103 mg, 2.58 mmol, 1 eq, 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 4-클로로니코틴알데하이드(365 mg, 2.58 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-61d(250 mg, 29%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 PI-61d(200 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(227 mg, 2.37 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(77 mg, 1.19 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 PC-61(104 mg, 43%)을 생성시켰다.
화합물 PC-62의 제조:
Figure pct00114
질소 대기하에서 DMF(30 mL) 중 4-요오도페놀(2.2 g, 10 mmol, 1.0 eq) 및 4-에티닐-2-메틸피리딘(1.29 g, 11 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TEA(3.2 g, 30 mmol, 3 eq), Pd(Ph3P)2Cl2(1.4 g, 2 mmol, 0.2 eq) 및 CuI(0.38 g, 2 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL) 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-62a(1.05 g, 45%)를 생성시켰다.
DMF(40 mL) 중 PI-62a(0.8 g, 3.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-클로로니코틴알데하이드(0.54 g, 3.82 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(1.05 g, 7.64 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-62b(0.45 g, 37%)를 생성시켰다.
메탄올(10 mL) 중 PI-62b(1.0 eq)의 용액에 Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 대기(20 psi)하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 추가 정제 없이 PI-62c를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 PI-62c(1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(4.0 eq) 및 KCN(2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 PC-62를 생성시켰다.
화합물 PC-63의 제조:
Figure pct00115
질소 대기하에서 -78℃에서 건조 THF(1 L) 중 4-클로로피리딘(100 g, 0.667 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 LDA(THF 중 2 M, 733.26 mL, 1.467 mol, 2.2 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 프로피온알데하이드(74.1 g, 0.999 mol, 1.5 eq)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EA, 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 PI-63a(45 g, 48%)를 생성시켰다.
아세톤(300 mL) 중 PI-63a(26.3 g, 0.154 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 CrO3(30.8 g, 0.308 mol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-63b(16.0 g, 62%)를 생성시켰다.
DMF(50 mL) 중 PI-63b(1 g, 4.67 mmol, 1.0 eq) 및 4-머캅토페놀(590 mg, 4.67 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 K2CO3(1.29 g, 9.34 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-63c(1.2 g, 99%)를 생성시켰다.
DMF(20 mL) 중 PI-63c(500 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(409 mg, 2.89 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 K2CO3(798 mg, 5.78 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(60 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-63d(610 mg, 87%)를 생성시켰다.
MeOH/H2O(12 mL, 5/1) 중 PI-63d(610 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(644 mg, 6.71 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(218 mg, 3.36 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 PC-63(80 mg, 11%)을 생성시켰다.
화합물 PC-64의 제조:
Figure pct00116
질소 대기하에서 -78℃에서 건조 THF(1 L) 중 3-클로로피리딘(100 g, 0.667 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 LDA(THF 중 2 M, 733.26 mL, 1.467 mol, 2.2 eq)를 신속히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 프로피온알데하이드(74.1 g, 0.999 mol, 1.5 eq)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(PE:EA, 3:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 PI-64a(45 g, 48%)를 생성시켰다.
아세톤(300 mL) 중 PI-64a(26.3 g, 0.154 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 CrO3(30.8 g, 0.308 mol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-64b(16.0 g, 62%)를 생성시켰다.
DMF(50 mL) 중 PI-64b(1 g, 4.67 mmol, 1.0 eq) 및 4-머캅토페놀(590 mg, 4.67 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 K2CO3(1.29 g, 9.34 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-64c(1.2 g, 99%)를 생성시켰다.
DMF(20 mL) 중 PI-64c(500 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(409 mg, 2.89 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 K2CO3(798 mg, 5.78 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O(60 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 PI-64d(610 mg, 87%)를 생성시켰다.
MeOH/H2O(12 mL, 5/1) 중 PI-64d(700 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(637 mg, 7.68 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(248 mg, 3.83 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 PC-64(242 mg, 29%)를 생성시켰다.
화합물 OC-1 및 OC-2의 제조:
Figure pct00117
ACN(15 mL) 중 화합물 4a-1(0.5 g, 2.17 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 2-플루오로벤즈알데하이드(0.271 g, 2.17 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(0.906 g, 6.52 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 화합물 OI-1(490 mg, 68%)을 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 화합물 OI-1(200 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(78 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(230 mg, 2.4 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 40℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 화합물 OC-1(200 mg, 82%)을 생성시켰다.
디옥산(1 mL) 중 화합물 OC-1(15 mg, 0.037 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 m-CPBA(6.4 mg, 0.037 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 OC-2(9.6 mg, 62%)를 생성시켰다.
화합물 OC-3 및 OC-4의 제조:
Figure pct00118
MeOH(6 mL) 중 4-클로로니코틴알데하이드(1 g, 7.1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(0.92 mg, 14.2 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(2.71 g, 28.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 OI-3a(1.0 g,66%)를 생성시켰다.
디옥산(10 mL) 중 OI-3a(1.0 g, 4.73 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 m-CPBA(0.82 g, 4.73 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-3b(200 mg, 19%)를 생성시켰다.
ACN(2 mL) 중 OI-3b(100 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 4a-1(99 mg, 0.43 mmol, 1 eq)의 혼합물에 K2CO3(182 mg, 1.31 mmol, 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 OC-3(23.6 mg, 13%)를 생성시켰다.
디옥산(1 mL) 중 화합물 OC-3(20 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 m-CPBA(8.5 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OC-4(8 mg, 40%)를 생성시켰다.
화합물 OC-5의 제조:
Figure pct00119
질소 대기하에서 -78℃에서 건조 THF(150 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸(16.4 g, 0.2 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 96 mL, 0.24 mol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, DMF(30.8 mL, 0.4 mol, 2.0 eq)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EA(3 x500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 OI-5a(12.7 g, 58%)를 생성시켰다.
DMF(20 mL) 중 화합물 OI-5a(2 g, 18.2 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NBS(4.86 g, 27.3 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 OI-5b(2.3 g, 67%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 톨루엔(10 mL) 중 OI-5b(700 mg, 3.72 mmol, 1.0 eq), 4a-1(1.27 g, 4.09 mmol, 1.1 eq), DPPF(42 mg, 0.503 mmol, 0.1 eq) 및 DIEA(942 mg, 7.55 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd(dba)2(150 mg, 0.260 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-5c(120 mg, 10%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 화합물 OI-5c(140 mg, 0.414 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(54 mg, 0.828 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(159 mg, 1.66 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 OC-5(67 mg, 40%)를 생성시켰다.
화합물 OC-6의 제조:
Figure pct00120
질소 대기하에서 0℃에서 AcOH(100 mL) 중 4-이미다졸카르복스알데하이드(1 g, 10.4 mmol, 1.0 eq) 및 NaOAc(14.15 g, 104 mmol, 10 eq)의 혼합물에 Ac2O(20 mL) 중 Br2(3.8 g, 23.77 mmol, 2.3 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EA(3 x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 OI-6a(0.8 g, 44%)를 생성시켰다.
DMF(50 mL) 중 OI-6a(1 g, 5.71 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(1.86 g, 5.71 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 MeI(0.82 g, 5.71 mmol, 1.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 OI-6b(0.7 g, 65%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 DME(10 mL) 중 OI-6b(0.7 g, 3.7 mmol, 1.0 eq), 4a-1(1.27 g, 5.56 mmol, 1.5 eq), CyPF-tBu(CAS: 158923-11-6)(21 mg, 0.04 mmol, 0.01 eq) 및 Cs2CO3(942 mg, 7.55 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2(8 mg, 0.04 mmol, 0.01 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-6c(0.28 g, 22%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 OI-6c(280 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(320 mg, 3.31 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(108 mg, 1.65 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6~7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 OC-6(200 mg, 59%)를 생성시켰다.
화합물 OC-7 및 OC-10의 제조:
Figure pct00121
THF/DMF(2/2 mL) 중 에틸 옥사졸-5-카르복실레이트(0.28 g, 2.00 mmol)의 용액에 Br2(0.13 mL, 2.6 mmol, 1.3 eq.) 및 LHMDS(2.6 mL 2.6 mmol, 1.3 eq)를 첨가하여 반응 혼합물을 획득하였고, 이를 4시간 동안 -60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 물로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 잔여물을 EA/Hex(EA/Hex = 1:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(0.1g, 30%)로서 OS-a.1을 생성시켰다.
THF(10 mL) 중 OS-a.1(0.3 g, 1.36 mmol)의 용액에 NaOH(81 mg, 2.05 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고, 4-머캅토페놀(0.17 g, 1.36 mmol, 1 eq)을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 물로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 EA/Hex(EA/Hex = 1:2)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.25g, 71%)로서 OS-a.2를 생성시켰다.
질소 대기하에서 실온에서 DMF(40 mL) 중 화합물 OS-a.2(4.2 g, 15.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(2.2 g, 15.85 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(6.6 g, 47.55 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 OI-7a(2.5 g, 44%)를 생성시켰다.
0℃에서 무수 THF(10 mL) 중 OI-7a(1.4 g, 3.93 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIBAL-H(헥산 중 1 M, 7.87 mL, 7.87 mmol, 2.0 eq)를 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 포화 Na2SO4·10H2O 용액(50 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-7b(620 mg, 48%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 실온에서 DCM(5 mL) 중 OI-7b(620 mg, 1.89 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PDC(1.4 g, 3.78 mmol, 2.0 eq) 및 K2CO3(782 mg, 5.67 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이후, 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-7c(205 mg, 33%)를 생성시켰다.
MeOH(3 mL) 중 OI-7c(205 mg, 0.629 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(241 mg, 2.52 mmol, 4.0 eq) 및 KCN(82 mg, 1.26 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1 내지 2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 OC-7(41 mg, 16%)를 생성시켰다. (클로로메틸)-2-메틸피리딘을 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠으로 대체한 것을 제외하고는 화합물 OC-10을 동일한 방식으로 합성하였다.
화합물 OC-8의 제조:
Figure pct00122
시작 물질 에틸 옥사졸-5-카르복실레이트를 에틸 옥사졸-4-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는 화합물 OC-8을 화합물 OC-10의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 OC-9의 제조:
Figure pct00123
시작 물질 1-(브르모메틸)-3-메틸벤젠을 (3-(브로모메틸)페닐)메탄올로 대체한 것을 제외하고는 화합물 OC-9를 OC-8의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 OC-11의 제조
Figure pct00124
시작 물질 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠을 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘으로 대체한 것을 제외하고는 화합물 OC-11을 OC-8의 합성과 동일한 절차로 합성하였다.
화합물 OC-12의 제조:
Figure pct00125
DMF(100 mL) 중 비스(4-하이드록시페닐)디설파이드(5.0 g, 19.97 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(6.22 g, 43.94 mmol, 2.2 eq) 및 K2CO3(8.2 g, 59.91 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-12a(3.9 g, 42%)를 생성시켰다.
THF(50 mL) 중 OI-12a(3.9 g, 8.46 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PPh3(2.22 g, 8.46 mmol, 1.0 eq) 및 농축된 HCl(8.8 mL, 84.6 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 OI-12b(2.1 g, 53%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 톨루엔(10 mL) 중 OI-12b(296 mg, 1.28 mmol, 1.1 eq), OI-5b(220 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq), DPPF(10 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq) 및 DIEA(225 mg, 1.74 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3(47 mg, 0.08 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-12c(180 mg, 45%)를 생성시켰다.
MeOH(4 mL) 중 OI-12c(120 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(46 mg, 0.7 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(134 mg, 1.4 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 OC-12(50 mg, 35%)를 생성시켰다.
화합물 OC-13의 제조:
Figure pct00126
질소 대기하에서 톨루엔(16 mL) 중 OI-6b(310 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq), OI-12b(414 mg, 1.79 mmol, 1.1 eq), DPPF(88 mg, 0.16 mmol, 0.1 eq) 및 DIEA(313 mg, 2.43 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3(104 mg, 0.11 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-13a(400 mg, 72%)를 생성시켰다.
MeOH(10 mL) 중 OI-13a(370 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(142 mg, 2.18 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(418 mg, 4.36 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 OC-13(73 mg, 16%)를 생성시켰다.
화합물 OC-14의 제조:
Figure pct00127
실온에서 THF(60 mL) 중 4-이미다졸카르복스알데하이드(6 g, 62.44 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NaH(3 g, 74.9 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, MeI(10.5 g, 74.9 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 점차적으로 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올(10 mL)로 켄칭시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-14a(4 g, 58%)를 생성시켰다.
클로로포름(40 mL) 중 OI-14a(4 g, 36.36 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NBS(7.12 g, 40 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3(50 mL) 및 DCM(100 mL)의 포화 수용액으로 희석시켰다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 OI-14b(333 mg, 4.8%)를 생성시켰다.
질소 대기하에서 톨루엔(20 mL) 중 OI-14b(333 mg, 1.76 mmol, 1.0 eq), 화합물 OI-12b(448 mg, 1.94 mmol, 1.1 eq), DPPF(100 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq) 및 DIEA(340 mg, 2.64 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd2(dba)3(113 mg, 0.12 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 OI-14c(261 mg, 43%)를 생성시켰다.
MeOH(5 mL) 중 OI-14c(261 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KCN(100 mg, 1.53 mmol, 2.0 eq) 및 (NH4)2CO3(295 mg, 3.08 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응물에 3 M HCl을 첨가하여 pH=1~2로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH=7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 OC-14(183 mg, 58%)를 생성시켰다.
생물학적 시험
실시예 1: MMP 억제 검정
재조합 인간 MMP-12 촉매 도메인(Enzo, BML-SE138)에 의한 형광생성 MMP 기질(Enzo, BML-P128)의 절단 속도에 대한 화합물의 억제 효과를 당 분야에 공지된 방법에 의해 수행하였다. 간단히 말해서, 96-웰 흑색 불투명 플레이트의 각각의 웰에, 모든 시약을 피펫팅에 의해 순차적으로 첨가하였으며, 최종 반응물은 10 mM의 CaCl2, 0.01% Brij® 35(폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르) 및 0.1 mg/ml의 BSA를 함유하는 HEPES 완충액(pH 7.5) 내에 4 nM의 재조합 인간 MMP-12 촉매 도메인, 4 μM의 형광생성 MMP 기질 및 다양한 농도(0.15 nM 내지 10,000 nM)의 시험 화합물 희석액을 함유하였다.
효소 및 화합물을 진탕기에서 사전 인큐베이션하여 웰에서 혼합하였다. 1시간의 혼합 후, 형광생성 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 효소가 없는 반응을 플레이트에서 블랭크 대조군으로 사용하였다. 이후, 플레이트를 플레이트 판독기에 공급하여 37℃에서 적어도 1시간 동안 10분마다 340 nm/440 nm의 여기/방출 파장에서 형광 광도를 측정하였다. MMP-12 억제에서 각각의 화합물의 IC50을 30분 시점에서 획득된 판독값을 사용하여 결정하였다. 시험된 각각의 화합물에 대한 결과는 표 1에 제시된다.
실시예 2: 선택성 검정
MMP 선택성 검정을 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13 및 MMP-14를 포함하는 다른 재조합 인간 MMP를 사용하여 수행하였다. 다른 재조합 인간 MMP에 대한 화합물의 IC50을 실시예 1에 상기 기재된 바와 같이 결정하였고, 이는 표 2에 제시된다.
표 2: 본 출원의 구현예에 따른 화합물의 MMP-12로부터의 선택성 프로파일
Figure pct00128
상기 표 2의 결과는 본 출원의 구현예에 따른 화합물이 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13 및 MMP-14를 포함하는 다른 MMP에 비해 MMP-12에 대해 높은 선택성을 갖는 것을 제시한다.
실시예 3: 편측 요관 폐색(UUO)에 의한 SD 래트 신장 섬유증 모델에 대한 MMP-12 억제제의 효능 연구
본 연구는 편측 요관 폐색(UUO)에 의한 신장 섬유증 모델에 대한 MMP-12 억제제인 PC-16의 치료 효능을 평가하기 위한 것이었다. 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley; SD) 래트(180-220 g, n=71)를 본 연구에 사용하였다. 동물을 무작위로 4개의 그룹으로 나누었다: 비히클 그룹(그룹-1, n=8), PC-16 2 mg/kg/일 그룹(그룹-2, n=9), PC-16 6 mg/kg/일 그룹(그룹-3, n=10), PC-16 20 mg/kg/일 그룹(그룹-4, n=9). 동물을 2.5% 이소플루란 흡입으로 마취시켰다. 좌측 요관을 결찰하여 편측 요관 페색(UUO) 모델을 생성시켜 신장 섬유증을 유도하였다. 시험 항목인 PC-16을 14일 동안 모델링 후 경구 전달을 통해 하루에 2회 투여하였다. 말초 혈청을 모델링 전 및 15일(마지막 투여 후 1일)에 제조하였다. 모든 동물을 안락사시키고, 좌측 신장 병리학 연구를 위해 처리하였다.
20 mg/kg/일 용량의 PC-16 처리는 비히클 그룹에 비해 혈액 요소 질소(BUN) 상승을 약간 제한했지만, 모든 데이터가 모델 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 않았다. 혈청 크레아티닌 수준은 BUN에서와 유사한 변화를 나타내었다.
조직학적으로, 좌측 신장은 골반 확장, 신장 수질 및 피질 위축, 세뇨관 상피 세포 평탄화 및 세뇨관 확장, 염증 및 괴사를 포함하여 UUO에 비해 유의한 형태학적 변화를 나타내었다. 골반 벽, 수질 및 피질에서 간질성 섬유증이 명백히 관찰되었다. PC-16 처리는 명백한 용량 의존적 효과를 나타내었으며, 20 mg/kg/일의 용량은 2 mg/kg/일의 용량보다 더 효과적이었다(p<0.01). 피질에서의 간질성 염증의 반정량적 평가는 PC-16의 처리로 유의한 감소를 나타내었고, PC-16의 용량 의존적 효능을 나타내었다. 피질에서의 간질성 섬유증의 반정량적 평가는 모든 용량 그룹에서 PC-16의 처리로 섬유증 스코어에서 유의한 감소를 나타내었다. PC-16 처리 그룹에서 명백한 용량 의존적 효과가 있었다.
PC-16으로 처리된 동물에 대한 좌측 신장의 피질 영역에서의 면역조직화학(IHC) 염색의 분석은 PC-16 처리로 용량 의존적 감소의 트랜스(trance)와 함께 20 mg/kg/일(P<0.05)의 용량에서 콜라겐-I 침착에서 유의한 감소를 나타내었다. 이는 또한 PC-16 처리로 용량 의존적 감소의 트랜스와 함께 PC-16 6 mg/kg/일(P<0.05), PC-16 20 mg/kg/일의 용량에서 콜라겐-IV 침착에서 유의한 감소를 나타내었다.
결론적으로, UUO는 모델링 15일 이내에 유의한 신장 피질 손상, 염증 및 간질성 섬유증을 유도하였다. PC-16의 처리는 신장 손상, 간질성 염증 또는 간질성 섬유증의 제한에서 명백한 용량 의존적 효능을 나타내었다. 섬유증 관련 바이오마커 분석은 PC-16을 이용한 처리가 손상된 신장의 피질 영역에서 관련 콜라겐 침착(콜라겐-I 및 IV)을 감소시킨 것을 나타내었다.
상세한 실험 방법
동물: 성별: 수컷, SD 래트, 180-220 g, 전체 71마리. 증명서: 11400700272659, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., China. 동물 유지: 동물을 12시간 빛 / 12시간 암흑 주기 및 음식 및 물에 대한 자유로운 접근과 함께 온도 제어 환경에서 유지시켰다. 실험 절차를 KCI(SuZhou) Biotech Inc.(KCI) 동물 연구 시설에서 IACUC 지침에 따라 수행하였다. 모델 생성: 전체 35마리의 수컷 SD 래트를 본 연구에서 사용하였다. 2.5% 이소플루란 흡입을 이용한 마취 후, 동물 복부를 외과적으로 개방하였다. 좌측 요관을 노출시키고, 방광에 가깝게 결찰시켜 UUO 모델을 생성시켰다. 출혈이 없는 것을 확인한 후, 복벽을 층 내에 폐쇄시켰다. 마취로부터의 회복을 위해 온도 제어 패드(37℃)하에서 동물을 유지시킨 후, 정기적인 음식 및 물이 제공되는 유지 우리로 옮겼다.
실험 그룹화: UUO 모델링 동물을 무작위로 비히클(그룹-1, n=8), PC-16 2 mg/kg/일(그룹-5, n=9), PC-16 6 mg/kg/일(그룹-6, n=10), PC-16 20 mg/kg/일(그룹-7, n=9)으로 7개의 그룹으로 나누었다(표 4.1). 투여 요법: 모든 시험 항목을 위 관류를 통한 경구 투여로서 설계하였다. 시험 항목을 14일 동안 모델링 당일에 시작하여 하루에 2회 전달되도록 설계하였다(표 4.1). 종점: 1) 혈액 수집: 각각의 그룹의 모든 동물로부터 말초 혈액을 수집하고, 모델링 전 및 15일(마지막 투여 후 1일)에서 혈청을 제조하고, -80℃에서 보관하였다. 모든 동물을 KCI SOP에 따라 안락사시켰다. 호흡 및 심박동이 없는 동물 사망 확인 후, 좌측 신장을 저온 PBS 후 10% 중성 포르말린으로 관류시키고, 추가 병리 연구를 위해 수집하였다. 2) 혈청 BUN 및 크레아티닌의 검출: 혈청 BUN 및 크레아티닌 수준을 Hitachi 7060 자동 생화학 분석기 및 관련 시험 키트를 사용하여 검출하였다. 3) 신장 병리 검사: 3a) 신장 H&E 염색 및 분석: KCI의 병리학적 SOP 후, 모든 좌측 신장을 실온에서 적어도 24시간 동안 10% 포르말린에 고정시켰다. 고정 후, 신장을 세로로 절단하여 가장 큰 표면을 획득하고, 등급이 지정된 에탄올로 탈수시키고, 자일렌에서 청소하고, 파라핀에 포매하였다. 얇은 섹션(3-μm)을 유리 슬라이드에 장착하고, 탈왁스 처리하고, 증류수로 재수화시키고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 모든 염색된 슬라이드를 NanoZoomer Digital Pathology(S210, Hamamaci, Japan) 스캐너로 스캐닝하였다. 세뇨관 상피 평탄화 및 확장 정도의 반정량적 평가를 세뇨관 관련 백분율에 따라 0-5로 등급을 매겼다: 스코어 0 = 손상 없음; 스코어 1 = 1-10% 손상; 스코어 2 = 10-25% 손상; 스코어 3 = 25-50% 손상; 스코어 4 = 50-75% 손상; 스코어 5 = 75-100% 손상. 세뇨관 괴사의 반정량적 평가를 세뇨관 관련 백분율에 따라 0 내지 3으로 등급을 매겼다: 스코어 0 = 괴사 없음; 스코어 1 = <25% 괴사; 스코어 2 = 25-50% 괴사; 스코어 3 = >50% 괴사. 전체 세뇨관 손상으로서 세뇨관 평탄화 및 확장 및 괴사의 평균을 제시하였다. 간질성 염증의 반정량적 평가를 염증 세포 침윤 정도에 따라 0 내지 4로 등급을 매겼다: 스코어 0 = 염증 세포 없음; 스코어 1 = 경미한 염증 세포 침윤; 스코어 2 = 중등증의 염증 세포 침윤; 스코어 3 = 중증 염증 세포 침윤; 스코어 4 = 광범위한 염증 세포 침윤. 3b) 신장 메이슨 트리크롬 염색 및 분석: 얇은 섹션(3-μm)을 유리 슬라이드에 장착하고, 탈왁스 처리하고, 증류수로 재수화시키고, 메이슨 트리크롬으로 염색하였다. 모든 염색된 슬라이드를 NanoZoomer Digital Pathology(S210, Hamamaci, Japan) 스캐너로 스캐닝하였다. x10 배율에서 5개의 상이한 필드를 갖는 피질 간질성 섬유증의 반정량적 평가는 간질성 섬유증 관련 백분율에 따라 0-4의 하기 스코어링 시스템을 사용하여 추정된 신장 피질로부터 무작위로 선택하였다: 스코어 0 = 섬유증 없음; 스코어 1 = <10% 섬유증; 스코어 2 = 10-25% 섬유증; 스코어 3 = 25-75% 섬유증; 스코어 4 = >75% 섬유증. 3c) 신장 IHC 염색 및 분석: 각각의 그룹으로부터의 모든 좌측 신장(모델 그룹으로부터의 8개의 우측 신장)을 콜라겐-I(Abcam, Cat# ab34710), 콜라겐-IV(Abcam, Cat# ab6586)와 같은 IHC 방법을 사용한 바이오마커 분석을 위해 처리하였다. IHC 염색을 KCI에서 IHC의 표준 프로토콜에 따라 처리하였다. 이후, 염색된 슬라이드를 Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210 슬라이드 스캐너로 스캐닝하고, 소프트웨어를 사용하여 분석하여 양성 염색 영역/분석 영역(%)를 획득하였다. 4) 통계 분석: Graphpad, prism 5.0을 모든 통계 분석에 사용하였으며, p 값 <0.05를 유의한 것으로 간주하였다. 모든 데이터는 평균±SEM으로 보고되었다. 그룹 사이의 차이는 본페로니 검정 또는 스튜던트 T-검정과 함께 ANOVA 검정을 사용하여 결정하였다.
표 4.1: 동물 실험 그룹
Figure pct00129
결과:
a) 실험 기간 동안의 동물 생리학적 변화: 수술 동안 요관이 파열되어 복막염을 유도하는 것과 같이 실험 기간 동안 여러 마리의 동물이 사망하였는데, 이는 모델이 실패한 것으로 간주되었다. 각각의 그룹에서 사망한 동물의 수는 표 4.1에 제시되었다.
b) 혈청 BUN 및 크레아티닌의 변화: 모든 동물에서의 혈청 BUN은 모델링 전과 비교하여 15일에서 UUO 후에 상승하였다(p<0.001). 20 mg/kg/일의 용량의 PC-16 처리는 동일 결과를 나타내었고(도 1a); 모든 데이터는 모델 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 혈청 크레아티닌 수준은 BUN에서와 유사한 변화를 나타내었다(도 1b).
c) 좌측 신장 손상의 변화 - 세뇨관 손상: UUO의 15일 후, 좌측 신장은 모든 동물에서 골반강 확장을 나타내었다. 신장 피질은 상이한 정도의 세뇨관 상피 세포 평탄화, 세뇨관 확장 및 간질성 염증 세포 침윤, 및 적은 초점의 세뇨관 괴사와 함께 유의한 위축을 나타내었다(도 1c). PC-16 처리는 명백한 용량 의존적 효과를 나타내었고, 20 mg/kg/일의 용량은 2 mg/kg/일의 용량보다 더 효과적이었다(p<0.01)(도 1d (I)).
d) 좌측 신장 손상의 변화 - 간질성 염증: 피질에서의 간질성 염증의 반정량적 평가는 PC-16의 처리로 유의한 감소를 나타내었으며, PC-16의 용량 의존적 효능을 나타내었다(도 1d (II)).
e) 좌측 신장 손상의 변화 - 피질 간질성 섬유증: UUO의 15일 후, 좌측 신장은 모든 동물에서 유의한 간질성 섬유증을 갖는 골반강, 수질 영역 및 피질 영역을 나타내었다. 피질 영역의 간질성 섬유증을 분석하였고, 검정 CPD의 처리에 따라 상이한 정도를 나타내었다(도 1e). 피질에서의 간질성 섬유증의 반정량적 평가는 20 mg/kg/일의 용량의 PC-16의 처리로 섬유증 스코어에서 유의한 감소를 나타내었다(p<0.001). PC-16 처리 그룹에서 명백한 용량 의존적 효과가 있었다(도 1f).
f) 좌측 신장에서의 다수의 바이오마커의 병리학적 분석: 콜라겐-I: PC-16으로 처리된 동물에 대한 좌측 신장의 피질 영역에서의 IHC 염색의 분석은 20 mg/kg/일의 용량에서 콜라겐-I 침착의 유의한 감소를 나타내었고(p<0.05); PC-16 처리 그룹에서 용량 의존적 감소의 트랜스를 나타내었다(도 1g(I) 및 도 1h(I)). 콜라겐-IV: PC-16으로 처리된 동물에 대한 좌측 신장의 피질 영역에서의 IHC 염색은 20mg/kg/일의 용량에서 콜라겐-IV 침착의 유의한 감소를 나타내었고(p<0.05); PC-16 처리를 이용한 용량 의존적 감소의 트랜스를 나타내었다(도 1g(II) 및 도 1h(II)).
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Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    고리 B는 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X, Y 및 Z 각각은 O, CH2, NRx 및 S(O)q로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬이고;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    각각의 R2는 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미드, 알킬아민, 아미노알킬, 시아노, 하이드록시알킬, -(CH2)pC(O)OR6 및 -(CH2)pOC(O)R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3는 수소, 알킬 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    각각의 R6는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나, 아미노, 하이드록실, 할로 및 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0, 1 또는 2이고,
    단, 고리 B는 푸라닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 C가 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 D가 피리디닐 또는 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 D가 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00131
    .
  5. 제1항에 있어서, R1, R4 및 R5 각각이 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 S이고; Y가 O이고; Z가 CH2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 고리 B가 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이 -CH3로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 고리 B가 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 옥사졸릴이고, 상기 피리디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴 각각이 -CH3로 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 고리 B가 피리디닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II-a)의 화합물, 하기 화학식 (II-b)의 화합물, 하기 화학식 (II-c)의 화합물 및 하기 화학식 (II-d)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00132

    상기 식에서,
    R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    R4는 수소 또는 -CH3이고;
    R5는 수소 또는 -CH3이고;
    R3는 수소, -F, -Cl 또는 CH3이고;
    X는 S, SO 또는 SO2이고;
    Y는 O, NH, CH2 또는 NHCH3이고;
    고리 D는 피리디닐 또는 페닐이고;
    R2는 -CH3, -CH2OH, -OH, CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 또는 -CH2CH(CH3)2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  11. 제7항에 있어서, 고리 B가 티오페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    R1, R4 및 R5 각각은 수소이고;
    X는 S이고;
    Y는 O이고;
    R3는 수소이고;
    고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
    R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
    n은 0 또는 1이다.
  13. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Va)의 화합물, 하기 화학식 (Vb)의 화합물 및 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    R1, R3, R4 및 R5 각각은 수소이고;
    X는 S이고;
    Y는 O이고;
    고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
    R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
    n은 0 또는 1이다.
  14. 제7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VII-a)의 화합물 및 하기 화학식 (VII-b)의 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    R1, R3, R4 및 R5 각각은 수소이고;
    X는 S이고;
    Y는 O이고;
    고리 D는 페닐 또는 피리디닐이고;
    R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH이고;
    n은 0 또는 1이다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물:
    Figure pct00136

    상기 식에서,
    고리 B는 피리디닐이고;
    Q는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    R4는 수소 또는 -CH3이고;
    R5는 수소 또는 -CH3이고;
    R2는 -CH3, -C(O)NH2, -CH2OH, -OCH3 또는 -OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 S이고;
    Y는 O이다.
  16. 제15항에 있어서, R1, R4 및 R5 각각이 수소인 화합물.
  17. 하기 화합물 또는 이들의 토토머, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144
    .
  18. 제17항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제19항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)를 억제하는 방법.
  21. 제19항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료할 필요가 있는 대상체에서 대식세포 엘라스타제(MMP-12)에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 질병이 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 폐기종, 급성 폐 손상, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사코이드증, 전신경화증, 간 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 관절염, 암, 심장병, 염증성 장질병(IBD), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 질환(CKD), 알포트 증후군 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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