CN1509275A - 金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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�������ɭ
安德斯·埃里克森
�����Ƥ��
马蒂·莱皮斯托
���¿˻�ά��
迈克尔·伦德克维斯特
˹��â�˰�����ɭФ����
马格努斯·芒克阿弗罗森肖尔德
帕沃尔·兹拉托伊德斯基
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Abstract

本发明提供一种用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的金属蛋白酶抑制剂化合物，该化合物包括具有如下通式(I)的金属结合基团，其中X选自NR1，O，S；B为C或CH，Y1和Y2独立地选自O，S；R1选自H，烷基，卤烷基。

Description

金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及使用抑制金属蛋白酶的化合物且特别涉及使用作为治疗剂的药物组合物。
本发明的化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)超家族，其成员近年来显著增加。基于结构和功能的考虑，已经将这些酶分类为N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters  354：1-6中所述的族和亚族。金属蛋白酶的实例包括：基质金属蛋白酶(MMPs)，诸如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解因子(MMP7)、metalloelastase(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；the reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，诸如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；虾红素族，包括诸如前胶原加工蛋白酶(PCP)；和其它金属蛋白酶，诸如aggrecanase，内皮肽转化酶族和血管紧张肽转化酶族。
认为金属蛋白酶在包括月经期中诸如胚胎发育、骨形成和子宫重建这样的组织重建的生理性疾病过程的多血症中是重要的。这一观点基于金属蛋白酶裂解诸如胶原蛋白、蛋白聚糖和纤连蛋白这样的广范围基质底物的能力。还认为金属蛋白酶在诸如肿瘤坏死因子(TNF)这样的生物重要细胞介体的加工或分泌和诸如低亲和性IgE受体CD23这样的生物重要膜蛋白的翻译后蛋白水解加工或释放过程中是重要的(更完整的内容参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J. 321：265-279)。
金属蛋白酶与许多疾病或疾患相关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可以充分有利地治疗下面这些疾病或疾患，例如：各种炎症和过敏性疾病，诸如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是银屑病、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵害；与胞外基质无法控制的降解相关的疾病，诸如骨关节炎；骨吸收性疾病(诸如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生相关的疾病；与糖尿病、牙周病(诸如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾患(诸如结肠吻合术)和皮肤创伤愈合相关的强化胶原蛋白重建；中枢和外周神经系统脱髓鞘疾病(诸如多发性硬化)；阿尔茨海默病；在诸如再狭窄和动脉粥样硬化这样的心血管疾病中观察到的胞外基质重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也称作巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biological Chemistry  267：4664)在小鼠体内克隆且仍由他们于1995年在人体内克隆。优选在活化巨噬细胞中表达MMP-12且已经证实它们分泌自来自吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry， 268：23824)和动脉粥样硬化损害中的泡沫细胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol  153：109)。COPD小鼠模型基于用香烟将小鼠攻击6个月、其中每周6天、每天2只香烟。在进行这种处理后野生型小鼠发生肺气肿。当在该模型中测试MMP12剔除小鼠时，它们没有发生明显的肺气肿，这一结果强有力地证明MMP-12是COPD发病机制中的关键酶。在Anderson和Shinagawa的1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs 1(1)：29-38中探讨了诸如MMP12这样的MMPs在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。近来发现吸烟增加巨噬细胞浸润和人颈动脉斑Kangavari中巨噬细胞衍生的MMP-12表达。(Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation  102：(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或胶原酶3最初克隆自来源于乳腺肿瘤的cDNA文库[J.M.P.Freije等(1994)Joumal of Biological Chemistry  269(24)：16766-16773]。对来自广泛组织的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表达限于乳腺癌，而在乳腺纤维腺瘤、正常或静息乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中没有发现这种情况。在这种观察结果之后在转化的表皮角质细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)：243-250]、鳞状细胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)：499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)：225-231]中检测到了MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮皮细胞分泌且它们可以参与胞外基质降解和与尤其是作为在乳腺癌损害和皮肤癌发生中噁性上皮生长中观察到的转移相关的细胞基质相互作用。
近来公布的数据暗示MMP13在其它结缔组织更新中起作用。例如，由于与MMP13′底物特异性和对降解II型胶原蛋白优先选择性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest. 97(3)：761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal  271：1544-1550]，所以推定MMP13在初级骨化和骨骼重建过程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest. 76(5)：717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn. 208(3)：387-397]、在诸如类风湿和骨关节炎这样的损伤性关节疾病过程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol. 23：590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest. 97(3)：761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum  40(8)：1391-1399]和在髋关节置换的无菌松弛过程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br. 80(4)：701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎症粘膜的齿龈组织上皮，那么它还与成年人慢性牙周炎有关[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol. 152(6)：1489-1499]并参与慢性创伤中的胶原基质重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol. 109(1)：96-101]。
MMP9(胶原酶B；92kDa IV型胶原酶；92kDa胶原酶)是首先于1989年纯化、然后克隆并测序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem. 264 (29)：17213-17221；J.Biol Chem.(1990) 265(36)：22570中公布的勘误表]。近来对MMP9的综述为有关这种蛋白酶的具体信息和参考文献提供了极佳来源：T.H.Vu&Z.Werb(1998)(在：Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks&R.P.Mecham编辑.pp115-148。Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。从T.H.Vu&Z.Werb(1998)的综述中抽取了下面的观点。
MMP9的表达一般限于几种细胞类型，包括滋养层、破骨细胞、嗜中性细胞和巨噬细胞。然而，可以由几种介体在这些细胞细胞和其它细胞类型中诱导其表达，包括使细胞接触生长因子或细胞因子。它们是通常与引起炎症反应相关的相同介体。作为使用的其它分泌MMPs，MMP9被释放为失活的酶原，它随后被裂解成具有酶活性的酶。对用于这种体内活化所需的蛋白酶尚不了解。通过与天然出现的蛋白质TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)的相互作用在体内进一步调节活性MMP9与失活酶的平衡。TIMP-1结合MMP9的C-末端区，从而导致对MMP9的催化结构域的抑制。前MMP9诱导的表达、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡联合确定了局部位点上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原蛋白在内的底物；它对天然I型胶原蛋白、蛋白聚糖或层粘连蛋白没有活性。
已经有大量数据提示了MMP9在各种生理和病理过程中的作用。生理作用包括通过胚胎移植早期阶段中子宫上皮侵害胚胎滋养层、在骨生长与发育中的某些作用和来自脉管系统的炎症细胞迁移入组织。
使用酶免疫测定法测定的MMP-9释放量在来自未治疗哮喘的液体和AM上清液与来自其它群体的的液体和AM上清液相比显著增加[Am.J.Resp.Cell&Mol.Biol.，(Nov 1997) 17(5)：583-591]。此外，在某些其它病理情况中观察到了增加的MMP9表达，由此暗示在疾病过程、诸如COPD、关节炎、肿瘤转移、阿尔茨海默病、多发性硬化和导致诸如心肌梗塞这样的急性冠心病的动脉粥样硬化中的斑块破裂中存在MMP9。
MMP-8(胶原酶-2，嗜中性细胞胶原酶)是优先在嗜中性细胞中表达的基质金属蛋白酶族中的53 kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它细胞、诸如骨关节炎软骨细胞中表达[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum， 40：2065]。由嗜中性细胞产生的MMPs可以导致组织重建，而由此阻断MMP-8应在例如肺纤维化疾病和如肺气肿这样的退化性疾病中具有正面作用。还发现MMP-8可以在骨关节炎中受到增量调节，从而表明阻断MMP-8还可以有利于治疗这种疾病。
MMP-3(溶基质素-1)是基质金属蛋白酶族中的53kD酶。已经在分离自炎症龈的成纤维细胞中证实了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.， 16：417-424]且酶的水平与牙龈病的严重程度有关[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.， 22：81-88]。MMP-3还由各种某些溃疡中的基底角质细胞产生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.， 94：79-88]。在邻近至远离可能代表增生表皮部位的伤口边缘的基底角质细胞中检测到了MMP-3mRNA和蛋白质。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。几位研究人员已经证实MMP-3在来自类风湿性和骨关节炎患者的滑液中与对照组相比持续升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.， 35：35-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.， 20：693-697]。这些研究为MMP-3抑制剂治疗疾病的观点提供了基础，所治疗的疾病包括因淋巴细胞浸润导致炎症的胞外基质破裂或对器官功能而言必需的结构完整性丧失。
已知许多金属蛋白酶抑制剂(例如，参见Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents， 8(3)：259-282中对MMP抑制剂的综述)。不同类化合物可以对抑制不同金属蛋白酶具有不同程度的功效和选择性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews  99(9)：2735-2776)综述了广泛已知的MMP抑制剂化合物。他们认为有效的MMP抑制剂需要有锌结合基或ZBG(能够螯合活性部位锌(II)离子的官能基)、至少一种提供与酶主链发生相互作用的氢键的官能基和进行与酶亚位点发生有效范德华相互作用的一个或多个侧链。已知MMP抑制剂上的锌结合基包括羧酸部分、异羟肟酸部分、硫氢基或巯基等。例如，Whittaker M.等探讨了下列MMP抑制剂：
上述化合物进入了临床研发阶段。它带有巯基酰基锌结合基、位于P1位上的三甲基乙内酰脲基乙基和亮氨酰基-叔丁基甘氨酰基主链。
Figure A0281004100112
上述化合物在P1位上带有巯基酰基锌结合基和二酰亚胺部分。
Figure A0281004100113
开发上述化合物用于治疗关节炎。它在P1位上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基和三甲基乙内酰脲基乙基。
上述化合物是抑制胶原酶的苯二酰亚氨基衍生物。它在P1上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基环二酰亚胺部分。Whittaker M.等还探讨了带有P1环亚氨基和各种锌结合基(琥珀酰异羟肟酸盐、羧酸、硫羟基、含三价磷的基团)的其它MMP抑制剂。
Figure A0281004100122
上述化合物看起来是MMP8和MMP9的良好抑制剂(PCT专利申请WO9858925，WO9858915)。它们带有嘧啶-2，3，4-三酮锌结合基。
下列化合物作为MMP抑制剂是未知的：-
Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim  64(6)：591-606)描述了作为潜在抗癌药的下列化合物的合成方法：
Figure A0281004100131
捷克专利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗惊厥活性：
Figure A0281004100132
R＝4-NO2，4-OMe，2-NO2，
美国专利US 3529019(19700915)中描述了用作中间体的下列化合物：
Figure A0281004100133
PCT专利申请WO 00/09103中描述了用于治疗视力障碍的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47页)：
Figure A0281004100134
日本专利5097814(1993)介绍了一种制备作为生产抗生素的中间体的化合物的方法，包括下式的化合物：
Figure A0281004100141
Morton等人(1993，J Agric Food Chem  41(1)：148-152)介绍了一种包括下式的化合物的具有杀真菌活性的化合物的制备：
Figure A0281004100142
Dalgatov，D等人(1967，Khim.Geterotsikl.Soedin.5：908-909)介绍了合成下式化合物，但没有介绍使用该化合物：
Crooks，P等人(1989，J.Heterocyclic Chem. 26(4)：1113-17)介绍了合成下式化合物，该化合物测试了大鼠的抗惊厥活性：
Gramain，J.C等人(1990)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas  109：325-331)介绍了合成下式化合物：
日本专利号JP 63079879(1988)中描述了中间体途中至重要氨基酸的合成方法。已经将下列化合物用作原料：
Figure A0281004100152
Wolfe，J等(1971，Synthesis  6：310-311)描述了下列化合物的合成方法，但没有提示该化合物的应用：
Figure A0281004100153
Moharram等(1983，Egypt J.Chem. 26：301-11)描述了下列化合物：
匈牙利专利号26403(1983)中描述了下列化合物的合成方法和作为食品添加剂的应用：
Figure A0281004100155
我们现在已经发现了新的起金属蛋白酶抑制剂作用的并可用作治疗试剂、用于人或动物体的方法中的化合物。特别地，我们已发现，这些化合物为有效的MMP抑制剂并具有所需的活性范围、有益的功效、选择性和/或药动力学性能。这些化合物是带有在已知金属蛋白酶抑制剂中未发现的金属结合基。
本发明第一方面提供用于治疗被一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有如下通式(I)
Figure A0281004100161
其中X选自NR1、O、S；
Y1和Y2独立地选自O、S；
R1选自H、烷基、卤代烷基；
上述任意的烷基可以是直链或支链的；上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
在通式(I)的金属结合基团中，优选：
X为NR1；
Y1和Y2中至少一个为O；Y1和Y2特别为O；
R1为H，(C1-6)烷基或卤(C1-6)烷基；R1特别为H，(C1-4)烷基或卤(C1-4)烷基；R1尤其为H，(C1-3)烷基或卤(C1-3)烷基；R1特别为H或戊基；R1尤其为H。
金属蛋白酶抑制剂化合物是抑制金属蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根据非限制性例子，所述的抑制剂化合物可以在体外显示出0.1-10000纳摩尔范围、优选0.1-1000纳摩尔范围的IC50s。
金属结合基是能够结合酶活性位点上的金属离子的官能基。例如，所述的金属结合基是MMP抑制剂中结合锌(II)离子活性部位的锌结合基。通式(I)的金属结合基基于5元环结构且优选乙内酰脲基、最优选-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
通式(I)的金属结合基团与一个或多个其它官能团或侧链连接。各官能团或侧链可包括直链、支化和/或环体系。至少一个官能团或侧链(优选官能团)应提供金属蛋白酶骨架相互作用的氢键，至少一个官能团或侧链(优选一个或多个官能团)应与酶亚点进行有效的范德华相互作用。合适的基团和/或侧链应按这样的方式选取，即所得化合物起到金属蛋白酶抑制剂的作用。
具有通式(I)的金属结合基团的金属蛋白酶抑制剂化合物或其盐或酯可用于人或动物体的治疗处理方法中。我们公开了由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患中的治疗应用。上面对金属蛋白酶抑制剂描述的各适应症代表本发明的一个独立且具体的实施方案。我们特别公开了在由一种或多种MMPs，优选MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患中的治疗应用；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患中的治疗应用；最特别的是在由MMP12介导的疾病或疾患中的治疗应用。
我们在另一个方面中提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的步骤，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有上述通式(I)。
特别地，金属蛋白酶介导的疾病或疾患为由一种或多种MMPs，优选MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患。
本发明另一方面还提供金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的应用，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括一个金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有上述通式(I)。
特别地，金属蛋白酶介导的疾病或疾患为由一种或多种MMPs，优选MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患；最特别是由MMP12介导的疾病或疾患。
金属蛋白酶介导的疾病或疾患包括：哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；关节炎(诸如类风湿性关节炎和骨关节炎)；动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；侵害和转移；包括组织破坏在内的疾病；髋关节置换中的松弛；牙周病；纤维变性疾病；梗死和心脏病；肝和肾纤维化；子宫内膜异位症、与胞外基质缺陷相关的疾病；心衰；主动脉瘤；与诸如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)这样的CNS相关疾病；血液病。
本发明使用的金属蛋白酶抑制剂化合物可以作为药物上可接受的盐提供。它们包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐这样酸加成的盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面中，合适的盐有：碱式盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，例如三乙胺。
还可以将金属蛋白酶抑制剂化合物作为在体内可水解的酯类提供。这些化合物是在人体内水解而生成母体化合物的药物上可接受的酯类。例如可以在试验中通过静脉内对测试动物给予所述化合物且随后检验测试动物体液来鉴定这类酯。羧基的适宜体内可水解的酯类包括甲氧基甲基，而羟基的适宜体内可水解的酯类包括甲酰基和乙酰基、尤其是乙酰基。
为了使用本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯来治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，一般按照标准药物实施方式将所述的化合物配制成药物组合物。
因此，本发明另一方面提供用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物组合物，它包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括一个金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有上述通式(I)。
该药物组合物用于人或动物体的治疗处理方法中。用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患中。上面对金属蛋白酶抑制剂描述的各适应症代表本发明的一个独立且具体的实施方案。我们特别公开了在由一种或多种MMPs，优选MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患中的治疗应用；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患中的治疗应用；最特别的是在由MMP12介导的疾病或疾患中的治疗应用。特别的疾病或疾患包括上面描述的那些。
本发明进一步提供一种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的药物组合物，该组合物包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有上述通式(I)。
特别地，金属蛋白酶介导的疾病或疾患为由一种或多种MMPs，优选MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患；最特别是由MMP12介导的疾病或疾患。特别的疾病或疾患包括上面描述的那些。
可以按照标准方式、例如通过口服、局部、非肠道、口含、鼻部、阴道或直肠给药或通过吸入方式给予本发明的药物组合物来治疗需要治疗的疾病或疾患。为了这些目的，可以通过本领域中公知的方式将本发明的化合物配制成剂型，例如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏、凝胶、鼻部喷雾剂、栓剂、细粉或吸入用气溶胶以及非肠道用(包括静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬液或无菌乳剂。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种具有用于治疗上文所述的一种或多种疾病或疾患的价值的药剂或与这些药剂共同给药(同时或依次)。
一般将本发明的药物组合物对人给药，例如使得接受的每日剂量为0.5-75mg/kg体重(且优选0.5-30mg/kg体重)。可以根据需要将该每日剂量分次给予，所接受的化合物的确切量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别并取决于按照本领域中公知的原理治疗的具体疾病或疾患。
一般来说，单位剂型含有约1mg-500mg的本发明化合物。
用于本发明的种金属蛋白酶抑制剂化合物包括下面通式II和III给出的化合物。通式II和III的金属蛋白酶抑制剂化合物(和其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯)特别适用于治疗由MMP12和/或MMP9和/或MMP13和/或MMP8和/或MMP3介导的疾病或疾患；尤其是由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患；最特别是由MMP12介导的疾病或疾患。特别的疾病或疾患包括上面描述的那些。
通式II的化合物
Figure A0281004100201
其中
X选自NR1、O、S；
Y1和Y2独立地选自O、S；
Z选自O，S，SO，SO2，SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m是1或2；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2和R3各自独立为地选自H、卤素(优选氟)、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素(优选氟)、(C1-3)烷基或卤代烷基；
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基；
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个(优选一个)基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
R5是含有一个、两个或三个各自达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直接键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、NCO、CON、NH、S、C(OH)与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R7选自(C 1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基；
上述任意的杂烷基是含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团的杂原子取代的烷基，(杂原子基团是杂原子或杂原子组)；
上述任意的杂环烷基或杂芳基含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团；
上述任意的烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；除非另有说明，上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
通式III的化合物
Figure A0281004100221
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自NR2，O，S；
m为0或1；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2选自H、烷基、卤烷基；
R3和R6独立地选自H，卤素(优选F)，烷基，卤烷基，烷氧基烷基，杂烷基，环烷基，芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环烷基，杂烷基-环烷基，杂烷基-杂环烷基，环烷基-烷基，环烷基-杂烷基，杂环烷基-烷基，杂环烷基-杂烷基，烷芳基，杂烷基-芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，双芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，双杂芳基，含3至7个环原子的环烷基或杂环烷基，其中烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基可非必要地被选自如下基团的基一个或多个团取代，所述基团羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，卤素，卤烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，羧基，羧基烷基，烷基羧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基，烷基(N，N-二烷基)氨基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基酰氨基，烷基(N-烷基)酰氨基，烷基(N，N-二烷基)酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，硫醇，砜，sulfonamino(磺酰氨基)，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，亚磺酰氨基，卤烷基砜，烷基硫，芳基硫，烷基砜，芳基砜，氨基砜，N-烷基氨基砜，N，N-二烷基氨基砜，烷基氨基砜，芳基氨基砜，氰基，烷基氰基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，脒基，N-氨基亚磺-脒基，硝基，烷基硝基，2-硝基-亚乙基-1，1-二胺；
R4选自H，烷基，羟烷基，卤烷基，烷氧基烷基，卤烷氧基，氨基烷基，酰氨烷基，硫烷基；
R5是含有一个、两个或三个各自3至7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素，thiolo，硫烷基，羟基，烷基羰基，卤烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，氰基，硝基，烷基，卤烷基，烷氧基，烷基砜，烷基亚磺酰氨基，卤烷基砜，烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，羰基，羧基，其中在任意取代基内的烷基本身可非必要地被被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基，烷基羧基氨基，氰基，硝基，硫醇，烷基硫醇，烷基sulfono，烷基氨基sulfono，烷基羧酸酯酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，烷氧基，卤烷氧基，羰基，羧基；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直接键、通过-O-、通过-S-、通过-NH-、通过(C1-6)烷基、通过(C1-6)卤代烷基、通过(C1-6)杂烷基、通过(C1-6)链烯基、通过(C1-6)炔基、通过砜、通过羧基(C1-6)烷基与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R2和R4可非必要地连接形成包括高达7个环原子的环或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
上述或下面任意的杂烷基是含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团的杂原子取代的烷基，(杂原子基团是杂原子或杂原子组)；
上述或下面任意的杂环烷基或杂芳基含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团；上述或下面任意的烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；除非另有说明，上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
应理解对本发明化合物上的特定取代基和取代基数量进行选择以避免空间上不需要的组合。
各典型的化合物代表本发明的具体和独立的方面。
如果旋光中心存在于本发明的化合物中，那么我们公开了这些化合物的所有各个旋光形式和组合及其相应的外消旋物作为本发明的各具体的实施方案。可以使用公知步骤(参照Advanced Organic Chemistry：第3版：作者：J March，p104-107)将外消旋物分离成各个旋光形式，所述的步骤例如包括形成带有适宜旋光辅助类的非对映衍生物，随后分离且然后裂解所述的辅助类。
应理解本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。本发明化合物中存在这些一个或多个不对称中心(手性中心)可以产生立体异构体且在每种情况中应理解本发明可以扩展至所有这类立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括其外消旋混合物的混合物。
尽管本发明的化合物中存在互变体，但是我们公开了这些化合物的所有各个互变形式和组合作为各具体的实施方案。
本发明提供用作用于治疗被一种或多种金属蛋白酶催化的疾病或疾患的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为通式II或通式III的化合物。
本发明进一步提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的步骤，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为通式II或通式III的化合物。
本发明另一方面还提供金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的应用，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为通式II或通式III的化合物。
本发明另一方面提供用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物组合物，它包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为通式II或通式III的化合物。
本发明另一方面提供一种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的药物组合物，该组合物包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为通式II或通式III的化合物。
制备通式II的金属抑制剂化合物
通式II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯通过下面描述(a)至(h)中描述的方法制备。要注意很多相关物质是市购的或可获得或可通过已知方法合成或在科技文献中找到。
通过II的化合物在实施例1至23中示例性给出。其中Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)的化合物在实施例1至5中给出。其中Z选自SO，SO2在实施例6至20中给出，其中Z选自O，S的化合物在实施例21至23中给出。
(a)其中Y1和Y2各自为O，Z为SO2N(R6)A为直接键，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，以及R5和R6为通式II中定义的可按照流程1制备。
当R6为H时，将通式IV的N1-BOC-D-二氨基丙酸衍生物与通式V的合适磺酰氯在碱性介质中反应形成通式VI的亚磺酰胺。在酸介质中脱反应，与氰酸钾反应至相应的脲，最后在酸介质中环化获得通式II的化合物。
当R6为烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基时，通式IV的N2-烷基-N1-BOC-D-二氨基丙酸按照Andruszkiewics，R.：Pol.J.Chem，62，257，(1988)制备。
当R6为非必要的取代苄基，甲基苄基，甲基吡啶基，甲基杂芳基时，通式IV的N2-取代氨基酸按照Helv.Chim.Acta，46，327，(1963)制备。
流程1：
Figure A0281004100251
该反应IV-VI在合适的溶剂中非必要地在碱存在下在室温至回流温度下进行1至24h。优选在环境温度下使用诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷这样的溶剂与诸如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或碱金属碳酸盐这样的碱进行2-16小时的反应时间或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。通式V的磺酰氯与各种伯胺类和仲胺类的反应如文献中所述且条件的变化对本领域技术人员而言是显而易见的。通式V的各种化合物可市购或其合成描述于文献中。通式VI的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。
(b)通式II中Y1和Y2各自为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，X为NR1，R1为H，m为1，以及R2，R3，R4和R5为通式II中定义的化合物可按照流程1制备。
其中R2为H，R3为H和R4为烷基或芳基的化合物可由通式III的相应的BOC N-保护的α-氨基醛制备，按照Fehrentz，JA，Castro，B.， Synthesis，676，(1983)制备
其中R2为烷基或芳基，R3为H以及R4为烷基或芳基的化合物可按照流程2中描绘的通式VII的相应m BOC N-保护α-氨基酮制备。该BOC N-保护的α-氨基酮按照Nahm，S，Weinreb，SM：Tetrahedron Lett.22，3815，(1981)制备，非必要地当R6不为H时，按照Shuman，Robert T.US 4448717 A 19840515制备。
流程2：
Figure A0281004100261
将通式VII的化合物与碱金属氰化物和碳酸铵反应(Strecker反应)，得到通式VIIa的相应乙内酰脲。该外消旋体可非必要地在三个剩余步骤中的任意一个之后分离：通式VIIa的氨基甲酸酯和通式II的亚磺酰胺化合物在硅胶色谱上，通过结晶对氨基中间体脱保护之后。胺中间体可按照上面磺酰胺基化中的描述非必要地用于在碱性介质中直接与磺酰氯偶联形成通式II的化合物。
VII至VIIa的反应优选在密闭的钢容器中在含水溶剂中在90-130℃下进行3-16小时或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。用1-4倍过量氰化物盐，优选1-2当量的氰化物盐，和2-6倍当量的碳酸铵，优选4-6当量的碳酸铵处理，得到通式VIIa的乙内酰脲。然后按照流程1脱保护和磺酰基化，得到通式II的化合物。
通式VII的氨基醛或酮和其保护衍生物为市购的，同时其它方法可获得通式VII的α-氨基醛和酮，通式VIIa的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。
(c)其中Y1和Y2各自为O，X为NR1(R1＝H)，Z＝N(R7)SO2，m＝1，R4＝H以及R2，R3，R5和R7为通式II中定义的通式II的化合物，可通过其中R2，R3，R5，R7和A各自为通式II中定义的通式VIII的化合物与通式IX的磺酰氯在极性非质子溶剂如THF或DMF中在碱如碱金属碳酸盐或叔烷基胺或多胺存在下反应制备。
Figure A0281004100271
通式VIII的胺在文献中是公知的并可从很多商业机构购买。通式VIII的化合物的具体新变化可按照本领域熟练技术人员已知的方法进行。通式IX的磺酰氯可通过氯氧化通式X的硫化物或二硫化物制备，其中R8为基团如氢、异丙基、苄基或硫化物，以使通式X包括对称的二硫化物。
通式X的硫化物可由半胱氨酸或胱氨酸(R2，R3＝H)和其酯通过用碱金属氰酸盐和强酸如氰酸钾和盐酸顺序处理制备。此外，通式X的硫化物可通过对通式XI的酮施加上述(a)中VII至VIIa的转化中描述的条件制备。
(d)其中Y1和Y2各自为O，Z为SO2，R2为通式II中定义的A为直接键和R5包括直接与Z连接的氮的通式II的化合物可通过其中R5为通式II中定义的通式Ivb的化合物与其中X和m为通式II中定义的通式Vb的已知化合物反应制备：
该反应优选在合适的溶剂中非必要地在碱存在下在环境温度至回流温度下进行1至24h。优选在环境温度下使用诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷这样的溶剂与诸如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或碱金属碳酸盐这样的碱进行2-16小时的反应时间或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。通式V的磺酰氯与各种伯胺类和仲胺类的反应如文献中所述且条件的变化对本领域技术人员而言是显而易见的。通式V的各种化合物可市购或其合成描述于文献中。通式Vb的磺酰氯与各种伯和仲胺的反应已描述于文献中并且条件的各种变化对于本领域熟练技术人员是显而易见的。
通式Vb化合物的合成如文献中所述且可以由例如半胱氨酸或高半胱氨酸制备(Mosher，J.：J.Org.Chem.23，1257(1958)。
易于通过对通式Va的化合物进行氧化氯化、其中R2如通式II中所述来制备通式Vb的磺酰氯，其中m＝1，X＝NR1(R1＝H)且R2如通式II中所述(Griffith，O.：J.Biol.Chem.，1983，258，3，1591)。
(e)可以通过使通式VIb的化合物、其中K是离去基(例如氯化物或磺酸酯)且R5如通式II中所述与通式VIIb的化合物、其中G是硫氢基(SH)、X和m如通式II中所述反应来制备通式II的化合物，其中Y1和Y2各自为O，Z是S，且X和R5如通式II，
该反应优选在有诸如二乙基异丙基胺或碳酸铯这样的碱存在和在有例如DMF这样的适宜溶剂存在的情况下进行。
另外，可以按照与方法(e)相同的方式、通过使通式VIb和VIIb的化合物、其中化合物VIb中的K是硫氢基(SH)或羟基且通式VIIb中的G代表离去基发生反应来制备方法(e)中的化合物。
(f)可以通过用诸如过氧化物试剂、优选间氯过苯甲酸或臭氧这样的氧化剂氧化方法(e)中的终产物且其中X是S来制备通式II的化合物，其中Y1和Y2各自为O，Z是SO2或S(O)，且X、A和R5如通式II中所述。
(g)可以在40-80℃下的密封容器中通过使通式XIb的化合物、其中R2、R3、R4、R5和A如通式II中所述在质子溶剂中、优选在有过量碳酸铵和氰酸钾的乙醇溶液存在的情况下与铵盐和氰化物盐反应4-24小时来制备通式II的化合物，其中Y1和Y2各自为O，X是NR1(R1＝H)，m是1，且R2、R3、R4、R5如通式I中所述。
易于在非质子溶剂中通过用过量的碱处理通式XII的磺酰胺类、其中R3是H且R5如通式II中所述且然后用通式XIII的酯类、其中R是烷基或芳基残基且R2如通式II所述处理来制备通式XIb的酮类。优选的条件是2-3当量的锂碱，如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮烷锂或丁基锂和在如四氢呋喃这样的干醚溶剂中。
Figure A0281004100302
还可以通过用诸如四丁基溴化铵这样的碱和通式XV的酮、其中R2是烷基或芳基处理通式XIV的亚磺酸酯类、其中R5是如通式II中所述的芳基或杂芳基来制备通式XIb的酮类，其中R3和R4各自为烷基或形成环，R5是芳基或杂芳基且R2是烷基或芳基(Crandall等J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329)。然后通过与烷基卤或烷基二卤反应引入R3和R4。该反应优选在50-100℃下和有诸如碳酸钾或碳酸铯以及有适宜溶剂、例如DMF或DMSO存在的情况下进行。
Figure A0281004100303
(h)通式II的化合物，其中Y1和Y2各自为O，X为NR1(R1＝H)，Z为S或O，和R2，R3，R4，R5 are为通式II定义的，可通过通式VIIIc的化合物，其中R2，R3，R4，R5和A为通式II定义的，
Figure A0281004100311
与铵盐和氰化物盐在质子溶剂中、优选在有过量碳酸铵和氰酸钾的乙醇溶液存在的情况下在40-80℃下反应4-24小时来制备。
可方便地通过用通式Xc的卤代酮，其中R2为通式II所述，和过量碱处理通式IXc的硫醇，其中R5和A为通式II中所述，来制备通式VIIIc的酮。
Figure A0281004100312
制备通式III的金属抑制剂化合物
通式III的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯可通过下面(a)至(h)中的描述制备。应注意很多相关的起始物质可市购，否则就是可得到的或通过已知方法合成或在科技文献中找到。(X，Y1，Y2，Z，m，A和R1-R6为下面通式III的化合物中定义的)。
通式III的化合物在实施例24至61中示例性给出，其中R5为双环或三环基团的化合物在实施例24至39中给出。其中R5为单环基团的化合物在实施例40至61中给出。若未特别指出，使用市购的起始物质或表2和3中描述的中间体。
(a)通式III的化合物可通过已知方法转化为盐，特别是药物可接受的盐，反之亦然；通式III的化合物的盐，特别是药物可接受的盐可通过已知方法转化为不同的盐，特别是药物可按受的盐。
(b)通式III的化合物，其中Z＝O和R4＝H，可通过通式II的化合物与通式III的化合物或通式IIIa化合物的合适保护形式(如流程I所示)反应，制备，然后非必要地形成其药物可接受的盐或体内可水解的酯：
流程1：
Figure A0281004100321
通式IIa的醛或酮和通式IIIa的化合物在合适的溶剂中用碱在温度从室温至回流温度下处理。优选的碱性溶剂组合包括脂族胺如三甲基胺e，吡咯烷或哌啶在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺中，必要时加入水溶解反应剂(Phillips，AP and Murphy，JG，1951，J.Org.Chem. 16)；或六甲基二硅氮烷锂在四氢呋喃中(Mio，S et al，1991，Tetrahedron47：2121-2132)；或氢氧化钡八水合物在异丙醇-水中(Ajinomoto KK，1993，日本专利05097814)。
优选当用该方法制备本发明的化合物时，R3、R5或R6不含其它官能团，诸如醛类、酮类、卤代基团或本领域技术人员众所周知的具有干扰键形成反应、与之竞争或抑制键形成反应的能力的任意其它基团。
应理解许多相关原料是商购的、否则就是可得到的或可以通过已知方法合成或可以在科学文献中找到。
为了制备一般通式IIIa(R6如上文所所述)的化合物，可以使通式IIIa、其中R6是H的化合物与适宜的醛或酮反应，随后脱水且然后用本领域技术人员众所周知的方法还原产生的双键。
(c)还可以如对下面的反应流程2和3中的4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z＝O、R4＝H且X＝N或NR1，尤其是其特定的立体异构体。
流程2：
流程3：
Figure A0281004100332
以通式IV的丙烯酸酯衍生物作为原料，经二醇类VIa或Vib进行不对称环氧化、随后用水进行区域性选择性开环或不对称二羟基化。根据环氧化或二羟基化中手性助剂的不同，可以得到通式VIa或VIb的二醇类的所示立体异构体或其对映体。(例如，Ogino，Y.等，1991，Tetrahedron Lett. 32(41)：5761-5764；Jacobsen，E.N.等，1994，Tetrahedron， 50(15)：4323-4334；Song，C.E.等，1997，Tetrahedron Asymmetry， 8(6)：841-844)。用有机碱和亚硫酰氯处理且随后进行四氧化钌催化氧化而得到环硫酸酯类VIIa和VIIb。
通过用叠氮化钠的二甲基甲酰胺溶液处理、随后在进行有水操作前谨慎水解半硫酸酯中间体而将通式VIIa和VIIb的环硫酸酯类转化成通式VIIIa和VIIIb的羟基氮化物(反应流程3)。(Gao，Sharpless，1988，J.Am.Chem.Soc.，110：7538；Kim，Sharpless，1989，Tetrahedron Lett.， 30：655)。水解通式VIIIa和VIIIb的羟基氮化物并还原成β-羟基-α-氨基酸(反应流程3中未显示)，优选用LiOH的THF溶液水解，随后用硫化氢、镁的甲醇或有机膦溶液经斯托丁步骤还原。在用氰酸酯和酸的含水介质溶液处理时，β-羟基-α-氨基酸依次产生通式Ia的化合物。
(d)还可以如对反应流程2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z＝O且R4不是H，尤其是其特定的立体异构体。可以通过使反应流程2中的通式V的环氧化物与通式R4-OH的醇反应、产生醇类来制备这些化合物。随后通过用磷叠氮酸(phosphoazidate)转化成氮化物(Thompson，A.S.等，1993，J.Org.Chem. 58(22)：5886-5888)而得到反应流程3中的叠氮基酯类VIIIa的醚类似物，可以使其携带至步骤(c)中所述的终产物中。可以适当保护醇类R4-OH中的基团R4和基团R3、R5和R6。可以在转化成通式Ia的乙内酰脲类后作为最终的步骤除去保护基。
(e)还可以如对反应流程2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中Z是S或NR2且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立体异构体。可以通过用硫醇类R4-SH或胺类R4-NH2使通式V的环氧化物开环(反应流程2)且此后进行如对反应流程3中醇类VIIIa和VIIIb所述进行类似转化来合成这些化合物。当使用R4-NH2的胺类时，必须N-保护中间体氨基醇类，尤其是当基团R4是正烷基时更是需要如此。
(f)还可以如对反应流程2和3中4种可能的立体异构体中的2种所述制备本发明的化合物，其中X是S且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立体异构体。可以通过使通式VIIa或VIIb的环硫酸酯类或通式VIa的α-羟基酯类经其磺酸酯类与硫脲或酸反应来制备这些化合物(1997，日本专利号JP09025273)。
例如通过Wittig或Homer-Emmons反应由醛类和乙酸的磷鎓或膦酸酯衍生物广泛得到通式IV的丙烯酸酯衍生物(例如，van Heerden，P.S.等，1997，J.Chem.Soc.，Perkin Trans. 1(8)：141-1146)。
(g)可以在50-100℃下的密闭容器中通过使通式IId适当取代的醛或酮与碳酸铵和氰化钾在水醇中反应4-24小时来制备本发明的化合物，其中X＝NR1且R1＝H。
通式IId的某些醛类或酮类的制备方法如下所述：
Marte，A.-M.et al，Tetrahedron Lett.，1990， 31(18)：2599-2602；
Kren，V.et al，1993，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.， 4：341-343；
Schmittel，M.et al，1990，Angew.Chem.， 102(10)：1174-1176；
Chakraborty，R.et al，1992，Synth.Commun.， 22(11)：1523；
Harder，T.et al，1994，Tetrahedron Lett.， 35(40)：7365-7368；
Ruder，S.M.，1992，Tetrahedron.Lett.， 33(9)：2621-2624；
Maeda，H.et al，1997，Chem.Pharm.Bull.， 45(11)：1729-1733；
Montana，J.G.et al，1994，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.， 19：2289-2290；
Davis，B.R.et al，1992，Aust.J.Chem. 45(5)：865-875.
所述醛类或酮类中的某些可以通过醛醇缩合反应得到(m＝1，Z＝O)：
Mahrwald，R，et al，1998，J.Am.Chem.Soc.， 120(2)：413-414；
Auerbach，R.A.，et al，1988，Org.Synth.， VI：692；
Mukaiyama，T.；1977，Angew.Chem.，(Int.Ed.) 16；
Shimizu，N.et al，1983，Bull.Chem.Soc.Jpn.， 56(12)：853；
Maruoka，K.et al，1986，J.Am.Chem.Soc.， 108(13)：3827.
通式IId化合物的已知制备方法如下表1中所列：
                         表1
名称(第一个是甲酰基，甚至当“非IUPAC”时)     CAS号
2-甲酰基-5-吡啶-3-基呋喃     38588-49-7
2-甲酰基-5-吡啶-2-基呋喃     55484-36-1
 5-甲酰基-2-苯基噁唑     92629-13-5
 2-甲酰基-5-苯基呋喃     13803-39-9
 2-甲酰基-3-甲基-5-苯基呋喃     160417-25-4
 2-甲酰基-3-乙氧基羰基呋喃     50800-39
 2-甲酰基-5-苯基-3，4-噁二唑     22816-01-9
 2-甲酰基-5-苯基噁唑     96829-89-9
 2-甲酰基-4-氯-5-苯基噁唑     119344-57-9
 2-甲酰基-4-氯-2-吡啶-3-基噻唑     131969-58-9
 2-甲酰基-5-吡啶-3-基噻吩     133531-43-8
 2-甲酰基-5-吡啶-2-基噻吩     132706-12-8
 2-甲酰基-5-吡啶-4-基噻吩     21346-36-1
 5-甲酰基-2-苯基噻唑     1011-40-1
 5-甲酰基-4-氯-2-苯基噻唑     108263-77-0
 5-甲酰基-4-甲基-2-苯基噻唑     55327-23-6
 2-甲酰基-5-苯基噻吩     19163-21-4
 2-甲酰基-3-甲基-5-苯基噻吩     1604417-30-1
 4-甲酰基-2-吡啶-2-基咪唑     279251-08-0
 2-甲酰基-1-甲基-5吡啶-3-基吡咯     3614-77-5
 4-甲酰基-2-吡啶-3-基咪唑     279251-09-1
 4-甲酰基-2-吡啶-4-基1，3，4-三唑     42786-73-2
 4-甲酰基-2-吡啶-4-基咪唑     279251-10-4
 4-甲酰基-5-甲氧基-5-苯基噻唑     73725-36-7
 4-甲酰基-5-乙氧基羰基-5-苯基噻唑     88469-73-2
 4-甲酰基-5-乙氧基羰基-5-苯基噁唑     189271-85-0
 2-甲酰基-3甲基-5-苯基1，3，4-三唑     89060-36-6
 4-甲酰基-1-甲基-2-苯基咪唑     94938-02-0
 5-甲酰基-1-甲基-2-苯基咪唑     94938-03-1
 4-甲酰基-1-丁基-2-苯基咪唑     198066-02-3
 4-甲酰基-1-丙基-2-苯基咪唑     75378-63-1
 5-甲酰基-1-丁基-2-苯基咪唑     198065-92-8
 2-甲酰基-1-甲基-4-苯基咪唑     123511-51-3
 4-甲酰基-2-苯基-5-甲基噁唑     70170-23-9
 2-甲酰基-5-苯基1，3，4-三唑     26899-64-9
 4-甲酰基-2-苯基-5-氯咪唑     60367-52-4
 4-甲酰基-2-苯基咪唑     68282-47-3
 4-甲酰基-2-苯基-5-甲基咪唑     68282-50-8
 2-甲酰基-1-甲基-5-苯基1，3，4-三唑     219600-03-0
 2-甲酰基-4-苯基咪唑     56248-10-3
 2-甲酰基-1-甲基-4-苯基咪唑     118469-06-0
 2-甲酰基-5-苯基吡唑     52179-74-5
 2-甲酰基-3-甲基-5-苯基吡唑     160417-28-7
 2-甲酰基-3-乙氧基羰基-5-苯基吡唑     63202-77-7
 2-甲酰基-5-吗啉-1-基呋喃     3680-96-4
 2-甲酰基-5-哌啶-1-基呋喃     22868-60-6
 2-甲酰基-5-环己基呋喃     14174-51-7
 2-甲酰基-3-甲基-5-环己基呋喃     160417-27-6
(h)还可以按照下面的反应流程4所述合成本发明的化合物。合适的靶子化合物包括实施例8中所述的取代的5-(二苯基-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷(imidazolidie)-2，4-二酮系列和取代的5-[4-苯氧基-苯基]-羟基-甲基-咪唑烷-2，4-二酮系列。
关键反应是形成靶子化合物的醛醇缩合反应(方法C)。该反应中的合成中间体是由氨基酸制备的5-乙内酰脲类(方法A)和通过Suzuki偶联、按照常规方式制备的醛类(方法B)。方法C还产生了化合物 1.和 2.，可以将它们用于进一步的转化Suzuki偶联(方法D)和酰胺偶联(方法E)。
醛醇缩合反应得到了非对映体混合物。通过色谱法或在某些情况中通过结晶分离外消旋物。可以通过手性色谱法拆解对映体。
流程4：
Figure A0281004100381
可以例如在下列试验中评价金属蛋白酶抑制剂化合物：
分离的酶试验
例如包括MMP12、MMP13的基质金属蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification， 20：152中所述表达并纯化重组人MMP12催化结构域。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性：在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物Mac-Pro-Cha-G1y-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在RT下的试验缓冲液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.3的0.1MTris-HCl)中将MMP12(50ng/ml终浓度)保温30分钟。通过测定λex 328nm和λem 393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比：抑制％等于[荧光+ 抑制剂-荧光 背景]除以[荧光- 抑制剂-荧光 背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal271：1544-1550(1996)]所述表达并纯化重组人proMMP13。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性：在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)将纯化的proMMP13活化20小时；在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2在35℃下的试验缓冲液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.5的0.1M Tris-HCl)中将活化的MMP13(11.25ng/试验)保温4-5小时。通过测定λex 328nm和λem393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比：抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
可以使用对特定MMP而言最佳的底物和缓冲液条件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266所述将类似的方案用于其它表达和纯化的pro MMPs。
例如包括TNF convertase的Adamalysin族
使用部分纯化的分离的酶试验评价化合物抑制proTNFα convertase的能力，所述的酶获自如K.M.Mohler等(1994)Nature  370：218-220所述的THP-1膜。通过在26℃和有或没有测试化合物存在的情况下使用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2在试验缓冲液(含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)将部分纯化的酶保温18小时来测定该纯化酶的活性及其抑制情况。除使用λex 490nm和λem 530nm外，对MMP13测定抑制的量。如下合成底物。将该底物的肽部分以手工方式装配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上或通过标准方法装配在自动肽合成仪上，所述的标准方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿鎓(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作为偶联剂与至少4-或5-倍过量的Fmoc-氨基酸和HBTU。对Ser1和Pro2进行双偶联。使用下列侧链保护策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。装配后，通过用DMF处理Fmoc-肽基-树脂而除去N-末端Fmoc-保护基。通过在70℃下用1.5-2当量的4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸[Khanna&Ullman，(1980)Anal Biochem. 108：156-161)，已经用二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的DMF溶液预活化]处理1.5-2小时使由此获得的氨基-肽基-树脂酰化。然后同时使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并通过用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸处理使其从树脂上裂解。通过蒸发、与乙醚一起研磨并过滤来分离二甲氧基荧光素基-肽。使分离的肽与4-(N-马来酰亚氨基)-荧光素在含有二异丙基乙胺的DMF中反应，通过RP-HPLC纯化产物且最终通过从乙酸水溶液中冻干来分离。通过MALDI-TOF MS使产物特征化并进行氨基酸分析。
天然底物
可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6：214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry， 274(10)，6594-6601所公开的技术方案的方法及其中所述的抗体来检测作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99：340-345所述测定起抑制剂作用的化合物对胶原酶的功效。
在基于细胞/组织活性试验中作为抑制膜sheddases、诸如TNF convertase的活性剂的金属蛋白酶活性抑制作用
可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature  370：218-220所述检测释放的TNF的ELISA评价本发明化合物在THP-1细胞中抑制TNFα产生的细胞加工的能力。可以按照类似方式使用适宜细胞系并使用检测脱落(shed)蛋白的合适抗体测试诸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J. 321：265-279中所述这样的其它膜分子的加工或脱落。
作为抑制基于细胞的侵害的活性剂的试验
可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research  47：3239-3245中所述测定本发明化合物在侵害试验中抑制细胞迁移的能力。
作为抑制全血TNF sheddase活性的活性剂的试验
在人全血试验中评价本发明化合物抑制TNFα产生的能力，其中将LPS用于刺激TNFα.释放。用培养基(RPMI1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀释获自志愿者的肝素化(10个单位/ml)人血并在37℃下和加湿(5％CO2/95％空气)培养箱中与20μl测试化合物(一式三份)的DMSO或适宜载体溶液一起保温(160μl)30分钟，此后添加20μl LPS(大肠杆菌0111：B4；终浓度10μg/ml)。每次试验包括单独与培养基一起保温的稀释血液对照组(6孔/平板)或已知TNFα抑制剂作为标准物。然后在37℃(加湿培养箱)下将平板保温6小时、离心(2000rpm 10分钟；4℃)、收集血浆(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，随后通过ELISA分析TNFα浓度。
作为抑制体外软骨降解的活性剂的试验
基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J. 323：483-488中所述评价本发明化合物抑制软骨中聚集蛋白聚糖或胶原蛋白成分降解的能力。
药动学试验
为了评价本发明化合物的清除特性和生物利用度，使用体内药动学试验，该试验应用上述合成底物试验或可选的HPLC或质谱分析。这是一类可以用于估计一定范围种类的化合物清除率的试验。对动物(例如大鼠、绒猴)经静脉内或口服给予化合物的可溶性制剂(诸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在随后的时间点(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分钟)取血样放入适宜的含10U肝素的容器中。离心后得到血浆级分并用乙腈(80％w/v终浓度)沉淀血浆蛋白。在-20℃下经30分钟后，通过离心沉淀血浆蛋白并使用Savant真空离心高速浓缩器将上清液级分蒸发至干。将沉淀在试验缓冲液中再溶解且随后使用合成底物试验分析化合物含量。简单地说，对进行评价的化合物构建化合物浓度-反应曲线。评价再溶解血浆提取物的系列稀释物的活性并使用考虑到总血浆稀释因素的浓度-反应曲线计算原始血浆样品中存在的化合物的量。
体内评价
作为抗-TNF活性剂的试验
在大鼠中评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适宜途径、例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)对数组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)给予化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后使用逐步升高浓度的CO2处死大鼠并通过后大静脉将血放成5个单位肝素钠/ml血。立即将血样置于冰上并在4℃下以2000rpm离心10分钟且将收集的血浆冷冻在-20℃下以用于随后的对LPS-刺激的人血产生TNFα的作用的试验。将大鼠血浆样品融化并向96U孔平板中各加入175μl样品至一组设定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并将平板在37℃(加湿培养箱)下保温30分钟。向各孔中加入LPS(25μl；终浓度10μg/ml)且再持续保温5.5小时。将对照孔与单独的25μl培养基一起保温。然后以2000 rpm将平板离心10分钟并将200μl上清液转至96孔平板上且冷冻在-20℃下以便于随后通过ELISA分析TNF浓度。
通过提供的软件进行的数据分析计算出了各化合物/剂量：
Figure A0281004100421
作为抗关节炎药的试验
在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med. 146，：857所定义的胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)中测试如作为抗关节炎药的化合物活性。在这种模型中，溶于酸的天然II型胶原蛋白在以溶于弗氏不完全佐剂所得到的溶液形式给药时使大鼠产生了多关节炎。可以将类似的条件用于诱发小鼠和灵长类中的关节炎。
作为抗癌药的试验
可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research  15：399-439所述、例如使用B16细胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10届CI-EORTC研讨会摘要283 p75中所述)评价作为抗癌药的化合物的活性。
作为抗肺气肿药的试验
可以基本上如Hautamaki等(1997)Science， 277：2002所述评价作为抗肺气肿药的化合物的活性。
现在解释本发明但本发明并不限于下列实施例：
一般分析方法：在Varian UnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz仪器上记录1H-NMR光谱。将氯仿-d(_H7.27ppm)、二甲亚砜-d6(_H2.50ppm)或甲醇-d4(_H 3.31ppm)的中心溶剂峰用作内标。在安装了APCI电离室的Agilent 1100 LC-MS系统上得到低分辨率质谱。
如果不另有说明，则使用表2和3中所述的商购原料或中间体
实施例1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺和
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺
i C6H4SO2Cl ii HCl/二噁烷 iii KCNO iv wt.HCl，100℃
R＝4-氟苯氧基或R＝苯基
向N-a-BOC-(S)-二氨基丙酸(100mg，0.5mmol)在含0.04g(0.55mmol)碳酸钠的2.5ml水中的溶液中，加入磺酰氯(0.5mmol)在2.5ml二噁烷中的溶液。将该溶液在搅拌下过夜，在乙酸乙酯(10ml)与约20％柠檬酸(10ml)之间分配，将水相氧乙酸乙酯反复萃取三次，将有机萃取物用盐水洗涤、蒸发，并将残余物用二噁烷中的4N HCl处理。将该混合物搅拌20min，蒸发并在40℃下真空干燥4小时。然后，将该残余物用3ml碳酸钠(0.08g，0.85mmol)水溶性淬灭，并加入0.9g(1.1mmol)氰酸钾，将该混合物在100℃下搅拌4小时。在此阶段后，加入1ml浓盐酸，在相同温度下搅拌1小时，然后将其在室温下静置过夜。将晶体过滤、用蒸馏水洗涤并在真空中干燥(必要时，用乙醇重结晶)。
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺
MS：m/z＝380.1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺
MS：m/z＝346.1
1H NMR：(DMSO)：3.00m(1.5H)，3.10m(0.6H)，(CH2)，4.10m(1H，CH)，7.5m(3H)，7.70d(2H)，7.4s(4H).
实施例2
制备式II的化合物，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5可以变化。
该合成在手动操作的20-井板上平行进行。
将氨基酸(20um)溶于含6.36mg(60um)w碳酸钠的5ml水中。将0.5ml溶液用移液管移入各井中，接着移入含20um相应磺酰氯的0.5ml二噁烷溶液。将该反应混合物在室温下振摇18小时。用2ml甲醇稀释并用在各井中的20mg Lewatite S100(酸形式)处理5分钟中。然后，将所有反应混合物过滤、真空蒸发，并将蒸出物用在二噁烷中的1ml 4N HCl处理30min，真空蒸发，加入0.5ml 0.5M wt.氰化钾溶液并在100℃下加热3小时。接着在冷却至室温后将10mg Lewatite S100(酸形式)加入各井中，接着加入2ml甲醇，在真空蒸发并用三氟乙酸在80℃下处理2小时。蒸发后，将残余物通过闪蒸色谱在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇梯度液(至多10％MeOH)〔纯化。纯度和分子量通过HPLC-MS监测。收率：0.5-1mg每井。
5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝373.4(m/z)
3-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
4-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100453
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100454
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
5-(5-三氟甲基H-吡唑-3-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
Figure A0281004100461
LC-MS(APCI)M++H+＝410.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基对-4-甲苯氧基-苯磺酰胺
Figure A0281004100462
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
3-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4′-氟-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝364.4(m/z)
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
Figure A0281004100473
LC-MS(APCI)M++H+＝353.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100481
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100483
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
4′-三氟甲基-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝414.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
4-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺
Figure A0281004100492
LC-MS(APCI)M++H+＝431.3(m/z)
4-(2-氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100493
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-对甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝3 76.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100502
LC-MS(APCI)M++H+＝3 87.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝401.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100511
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100512
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100513
LC-MS(APCI)M++H+＝472.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100521
LC-MS(APCI)M++H+＝486.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100522
LC-MS(APCI)M++H+＝520.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝521.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100532
LC-MS(APCI)M++H+＝408.4(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100533
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝471.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure A0281004100541
LC-MS(APCI)M++H+＝410.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100542
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
N-苄基-4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100551
LC-MS(APCI)M++H+＝486.9(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
Figure A0281004100552
LC-MS(APCI)M++H+＝487.9(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
Figure A0281004100553
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
Figure A0281004100561
LC-MS(APCI)M++H+＝418.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
Figure A0281004100562
LC-MS(APCI)M++H+＝466.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
Figure A0281004100563
LC-MS(APCI)M++H+＝467.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100572
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100573
LC-MS(APCI)M++H+＝433.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶三基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝483.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100582
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝377.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100592
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100593
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝391.4(m/z)
4-(5-氯吡啶2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝397.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝425.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝409.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100613
LC-MS(APCI)M++H+＝3 82.4(m/z)
实施例3
按照如上对通式II的化合物的描述中给出的流程2制备化合物。
(a)制备其起始物质(醛或酮)
醛按照Fehrentz JA and Castro B，Synthesis，676，(1983)中描述的程序制备。酮按照Nahm S and Weinreb SM：Tetrahedron Lett.22，3815，(1981)中描述的程序制备。
(b)制备中间体乙内酰脲
将醛或酮(5mmol)溶于50％水乙醇(10ml)中，并将0.55g(10mmol)氰化钠和2.7g(25mmol)碳酸铵在密封管中加热至80℃，加热6小时。然后将其冷却，将pH调节至4并真空蒸发。将残余物分布在水(10ml)与乙酸乙酯之间，并将水相用乙酸乙酯再萃取3次，然后蒸发并通过硅胶柱色谱(梯度TBME-甲醇0-10％MeOH)分离非对映异构体。制备如下乙内酰脲。
R-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI)：)M++H+＝244.4，)M+-56(亚异丁基)188.6，)M+-BOC＝144.4(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.23d(3H)，1.45s(9.1H)，4.36m(1.1H)，5.30bs(1.1H)，10.1bs(1.3H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)乙基氨基甲酸
Figure A0281004100622
LC-MS(APCI)：)M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)：1.22d(3H)，1.44s(9.2H)，1.58s(3.1H)，3.95m(0.9H)，5.5bs(1.5H)，7.9bs(0.8H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure A0281004100631
LC-MS(APCI)：)M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
H-NMR(CDCl3.ppm)：1.29d(3H)，1.54s(9.1H)，1.50s(2.95H)，4.25m(1.1H)，5.5bs(1.8H)，7.9bs(0.6H)
R-1-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure A0281004100632
LC-MS(APCI)：)M++H+＝320.3)M+-56(-亚异丁基)264.3，)M+-BOC＝230.3(主峰)
H-NMR(CDCl3.ppm)：1.31d(3H)，1.35s(9.2H)，4.65m(0.9H)，6.10d(0.94H)，7.25m(3.2H)，7.60d(2.05H)
(2S)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC)
NMR：(CDCl3.ppm)：1.26s(9H)，1.7-1.9m(3.37H)，2.1-2.2m(0.84H)，3.35-3.44m(1.82H)，4.1bs(1.1H)
(2S)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC)
H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.27s(9H)，1.65-2.0m(broad)，(4.47H)，3.55m(1.15H)，3.62m(0.55H)，4.4m(0.87H)
(2R)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC)
H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)
(2R)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MS：M++H+＝170.0(M+-BOC)
H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，
(2R)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MS：M++H+＝183.1(M+-BOC)
H-NMR：(CDCl3.ppm)：1.4s(9H)1.50s(3.2H)，1.65-2.1m(broad)4.20H，3.4m(1.1H)，3.5bs(0.78H，4.4m(0.94H)，
BOC保护乙内酰脲的脱保护通过在DCM中的40％三氟乙酸进行，并在蒸发至干燥后，通过乙醚沉淀最终的化合物5-(1-氨乙基)5-烷基I咪唑烷-2，4二酮三氟乙酸酯。
R-5-(S-1-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)：M++H+＝144.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)：M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-R-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)：M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-苯基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)：M++H+＝220.3(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-甲基-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝183.21(m/z)
(c)制备通式II的乙内酰脲
合成在20个井板上平行进行，手动操作。
将在0.5ml DCM中的约7.5umol相应磺酰氯投入各井中，接着投入在0.5ml DCM中的约15-20umol 5-(1-氨乙基)5-烷基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(若必要加入少量DMF以使其完全溶解)，并加入10mg二乙氨基甲基聚苯乙烯。将各混合物振摇过夜，经200mg硅胶过滤(用3-5ml乙酸乙酯洗涤，并通过LC-MS监测纯度)。将溶液蒸发至干燥，以提供足够纯度的所有期望的化合物。
4-R-(4-氯苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
Figure A0281004100651
LC-MS(APCI)：M++H+＝411.1(m/z)
4-R-(5-氯吡啶-2-氧基)-N-(1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
Figure A0281004100652
LC-MS(APCI)：M++H+＝412.1(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++2H+＝378.9(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100662
LC-MS(APCI)：M++2H+＝378.9(m/z)
4-R-(4-氰基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
Figure A0281004100663
LC-MS(APCI)：M++H+＝401.5(m/z)
4-R-(4-氟苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝394.3(m/z)
4-R-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝444.4(m/z)
4-R-(4-甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝389.43(m/z)
4-R-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝406.4(m/z)
4-R-(4-苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
Figure A0281004100674
LC-MS(APCI)：M++2H+＝376.2(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-S-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
Figure A0281004100681
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基(henoxy)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100682
LC-MS(APCI)：M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100683
LC-MS(APCI)：M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100684
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100691
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100692
LC-MS(APCI)：M++2H+＝415.4(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基(henoxy)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100694
LC-MS(APCI)：M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
Figure A0281004100703
LC-MS(APCI)：M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝415.4(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100713
LC-MS(APCI)：M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100731
LC-MS(APCI)：M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100732
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
Figure A0281004100733
LC-MS(APCI)：M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝486.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝487.8(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
Figure A0281004100742
LC-MS(APCI)：M++2H+＝454.6(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++2H+＝454.6(m/z)
4-(4-氰基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝477.6(m/z)
4-(4-氟苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝470.5(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝519.1(m/z)
4-(4-甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
Figure A0281004100754
LC-MS(APCI)：M++H+＝466.4(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝482.4(m/z)
4-(4-苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)：M++H+＝452.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝450.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100771
LC-MS(APCI)：M++H+＝446.2(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝430.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)：M++H+＝434.1(m/z)
(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100782
LC-MS(APCI)：M++H+＝441.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100791
LC-MS(APCI)：M++H+＝436.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100792
LC-MS(APCI)：M++H+＝420.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100801
LC-MS(APCI)：M++H+＝416.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100802
LC-MS(APCI)：M++H+＝432.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004100811
LC-MS(APCI)：M++H+＝427.1(m/z)
实施例4
将[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯，[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯或[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]-甲烷磺酰氯与合适的伯或仲胺反应得到下面给出的化合物。使用的所有胺都是市购的。
将在干燥四氢呋喃(0.70mL)中的磺酰氯(0.060mmol)，胺(0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)在室温下搅拌过夜。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并将该混合物振摇过夜。将该白色悬浮液过滤并将固体用四氢呋喃(2×1mL)清洗。将滤液蒸发，将白色固体悬浮在水(5mL)中，在过滤器上收集，用水(2×1mL)洗涤、抽吸出水并在45℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。
按如下制备起始物质：
5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
将乙醇和水(315mL/135mL)投入钢瓶中。
加入31.7g(0.175mol)苄基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化钾和84.5g(0.879mol)碳酸铵。将该密闭的反应器在剧烈搅下在油浴(浴温90℃)中保持3小时。
将该反应器用冰水(0.5h)冷却，将黄色浆料蒸发至干燥，将固体残余物分配在400mL水与700mL乙酸乙酯之间并蒸发。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。若产品不结晶，则将300ml二氯甲烷加入油中。蒸发得到产品，为浅黄色粉末43.8g(90％)。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。
标题化合物的保留时间＝6min。
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温.
标题化合物的保留时间＝9.27min.
纯度估计为＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
[α]D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。
标题化合物的保留时间＝10min。
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温.
标题化合物的保留时间＝17.81min.
手性纯度估计＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).
[α]D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C MR(DMSO-d6)δ：177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.
[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯
将(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)和H2O(50mL)的混合物中。将该混合物浸入冰/水浴中，通过该溶液鼓入Cl2(g)，调节气体的流速以使温度保持低于+15℃。25min后，该溶液变为黄绿色并将样品抽出以进行LC/MS和HPLC分析。它说明起始物质消耗掉。将该黄色透明溶液搅拌30分钟，形成无色溶液/浆料。
将溶剂用温度保持+37℃的水浴在旋转蒸发器上除去。将黄色固体悬浮于甲苯(400mL)中，并在同一旋转蒸发器上除去溶剂。然后将粗产品悬浮于异己烷(400mL)中，并在搅拌下温热至+40℃，将该浆料冷却至室温，然后通过过滤除去不溶产品，用异己烷(6×100mL)洗涤，并在减压下在+50℃下干燥过夜。如此得到浅黄色粉末状产品。获得36.9g(95％)标题化合物。
纯度(通过HPLC分析)＝99％，NMR支持该纯度。
[α]D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.
[(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯
按照对[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的工艺。
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始。
获得8.78g(96％收率)标题化合物。
纯度(通过NMR分析)＞98％.
[α]D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
Figure A0281004100841
下表给出上述结构的各化合物的胺基。
下表给出上述结构的各化合物的胺基
Figure A0281004100853
Figure A0281004100861
Figure A0281004100862
下表给出上述结构的各化合物的胺基
N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷 磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；9.89(1H，s)；8.04(1H，s)；7.45-7.39(2H，m)；7.25-7.19(2H，m)；7.06-6.97(4H，m)；3.54(1H from ABq，J＝14.1Hz)；1.31(3H，s).
N-(4-苄基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 374(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；9.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.33-7.05(9H，m)；3.49，3.36(1H each，ABq，J＝16.2Hz)；1.28(3H，s).
N-(4-苯甲酰基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰 胺
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)；10.58(1H，s)；8.08(1H，s)；7.76-7.62(5H，m)；7.60-7.52(2H，m)；7.33-7.27(2H，m)；3.68，3.52(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；1.33(3H，s).
实施例5
通过实施例3中描述的方法由市购的N-Boc-4-哌啶酮制备。
Figure A0281004100871
m/z 437(MH+)MW.435.89
m/z 432(MH+)MW.431.47
Figure A0281004100881
m/z 416(MH+)MW.415.47
m/z 420(MH+)MW.419.43
Figure A0281004100883
m/z 427(MH+)MW.426.45
实施例6
5-(2-{[4-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺酰基}乙基)-2，4-咪唑烷二 酮
Figure A0281004100884
向1-(4-氟苯基)-苯基哌嗪(0.125mg，0.48mmol)在5ml二氯甲烷的溶液中加入三乙基胺(0.06ml，0.5mmol)和2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙烷磺酰氯(0.113ml 0.48mol).将该混合物搅拌18小时，用DCM稀释至25ml，用1N HCl(5ml)饱和NaHCO3(5ml)洗涤并干燥、蒸发、结晶(EtOH-二氧六环)。
LC-MS(APCI)m/z 446.9(MH+).
1H NMR δ1.95m(1H)；2.1m(1.15H)，3.2m(13.3H)，4.1m(1H)，7.05d(2H)，7.25d(2.1H)，7.65d(2.2H)，7.80d(1.8H)，8.0bs(NH).
按如下制备起始物质：
2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙烷磺酰氯
向在装有气体入口管、温度计和短回流冷凝器的放在冰浴中的三颈烧瓶中的5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的悬浮液中，在剧烈搅拌下，在最高温度+5℃下鼓入氯气15分钟(直至所有沉淀溶解)。然后将其搅拌15分钟以上、在真空中蒸发至很小体积(最高温度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，与饱和NaHCO3(约25ml)一起小心振摇，然后与10％硫代硫酸钠一起振摇、干燥、蒸发，用THF-己烷结晶(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.， 64(6)：591-606)；
1H NMR：δ2.55m(1.1H)，2.65m(1.8H)，2.70m(1H)，4.55m(1H)。
5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮
将市购的RS高光氨酸(0.18mol)悬浮于25ml水中并加入氰酸钾1.5g(0.2mol)，将该混合物在100℃下搅拌45分钟，然后将其部分冷却并一次加入10％HCl，将该混合物在100℃下再次搅拌50分钟。将其放入电冰箱中过夜。将晶体过滤、用水顺序洗涤并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 319.1(MH+).
下面给出总体上一般化的反应流程：
Figure A0281004100901
实施例7
(5R)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基}-2，4-咪唑烷二酮
按照实施例6中给出的流程制备标题化合物。
向R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯(100mg，0.47mmol)在2.5mlTHF的溶液中，通过注射器一次加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和在2.5ml THF中的65ul三乙胺(0.52mmol)。将该混合物搅拌3小时，过滤沉淀的氯化三乙铵，用两小部分THF洗涤、蒸发并用EtOH和少量AcOH重结晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+).
1H NMR δ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H).
起始原料按如下制备：
R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯
向在装有气体入口管、温度计和短回流冷凝器的放在冰浴中的三颈烧瓶中的R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}乙基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的悬浮液中，在剧烈搅拌下，在最高温度+5℃下鼓入氯气15分钟(直至所有沉淀溶解)。然后将其搅拌15分钟以上、在真空中蒸发至很小体积(最高温度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，与饱和NaHCO3(约25ml)一起小心振摇，然后与10％硫代硫酸钠一起振摇、干燥、蒸发，用THF-己烷结晶(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.， 64(6)：591-606)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.21m(1.1H)，3.3m(0.7H).4,65m(1H).
R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮
将市购的R胱氨酸(0.18mol)悬浮于25ml水中，并加入氰酸钾1.5g(0.2mol)，将该混合物在100℃下搅拌45min。然后将其部分冷却并一次加入10％HCl，将该混合物在100℃下再次搅拌50分钟。将其放入电冰箱中过夜。将晶体过滤、用水顺序洗涤并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+).
实施例8
(5S)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基}-2，4-咪唑烷二酮
按照实施例6中给出的流程制备标题化合物。
向S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯(100mg，0.47mmol)在2.5mlTHF中的溶液中，通过注射器一次加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和65ul of三乙胺(0.52mmol)在2.5ml THF中的溶液。将该混合物搅拌3小时、将沉淀的氯化三乙铵过滤、用两小部分THF洗涤、蒸发并用EtOH和少量AcOH重结晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+).
1H NMR：δ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H).
按如下制备起始物质：
S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲烷磺酰氯
向在装有气体入口管、温度计和短回流冷凝器的放在冰浴中的三颈烧瓶中的S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在25ml AcOH和2ml水的混合物的悬浮液中，在剧烈搅拌下，在最高温度+5℃下鼓入氯气15分钟(直至所有沉淀溶解)。然后将其搅拌15分钟以上、在真空中蒸发至很小体积(最高温度30℃)，溶于50ml二氯甲烷中，与饱和NaHCO3(约25ml)一起小心振摇，然后与10％硫代硫酸钠一起振摇、干燥、蒸发，用THF-己烷结晶。(Lora-Tamayo，M.et al，1968，An.Quim.， 64(6)：591-606)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.2m(0.9H，3.35m(0.9H)，4.50m(1H).
S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]二硫基(disulfanyl)}甲基)-2，4-咪唑烷二酮
将市购的S胱氨酸悬浮于(0.18mol)悬浮于25ml水中，并加入氰酸钾1.5g(0.2mol)，将该混合物在100℃下搅拌45min。然后将其部分冷却并一次加入10％HCl，将该混合物在100℃下再次搅拌50分钟。将其放入电冰箱中过夜。将晶体过滤、用水顺序洗涤并在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291.1(MH+).
实施例9
(R)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺酰基)甲基)-2，4-咪唑烷 二酮
将[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)，1-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干燥的四氢呋喃(0.70mL)在室温下搅拌过夜。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并将该混合物振摇过夜。将白色悬浮液小心转移入圆底烧瓶中，将树脂用四氢呋喃(2×1mL)清洗，并将洗涤液转移入悬浮液大体积中。将溶剂蒸发，将白色固体悬浮于水(5mL)中，在过滤器上收集、用水(2×1mL)洗涤，抽滤至无水，并在45℃下真空干燥过夜，得到约0.010g标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 434(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，bs)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；因水信号变模糊)ppm.
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9.
按如下制备起始物质：
[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯按照Mosher et al，1958，J.Org.Chem  23：1257.制备。
1-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪
将4-溴-4′-氟联苯(4.46g，17.8mmol)，N-叔丁氧基羰基哌嗪(3.97g，21.3mmol)，叔丁醇钠(2.39g，24.9mmol)，外消旋2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(rac-BINAP)(0.082g，0.131mmol)，双-(二苄基丙酮)钯(0)(0.041g，0.045mmol)和干燥甲苯(45mL)在80℃下在氮气气氛下搅拌6小时。将该温热混合物过滤、将固体用温热甲苯洗涤，将该温热的混合物过滤，将固体用温热的甲苯洗涤，并将滤液在真空中浓缩，得到橙-红色粗产物，将其与乙醚(50mL)一起搅拌两小时。滤出固体，用少量乙醚洗涤，并在真空中在45℃下干燥过夜，得到5.57g(88％收率)4-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。将该产品溶于二氧六环(150mL)中，并与4M盐酸(8.1mL)一起在RT下搅拌过夜。加入浓盐酸，并在45℃下连续搅拌1.5小时和在60℃下连续搅拌1小时。将该溶液浓缩至干燥并将固体与乙醚(100mL)一起研磨、过滤、用很小体积的乙醚洗涤并在45℃下在真空中干燥两小时，得到5.26g(103％收率)1-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪二盐酸化物，为浅黄色盐。
LC-MS(APCI)m/z 257(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(2H，bs)，7.64(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，t，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，3.46-3.41(4H，m)，3.25-3.17(4H，m).
将该盐用氢氧化钠水溶液处理，并将碱吸入二氯甲烷中。用Na2SO4干燥、过滤并浓缩有机相，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，3.10-3.06(4H，m)，2.86-2.81(4H，m).
实施例10
使用与实施例9中描述的类似工艺，将[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯用合适的伯或仲胺处理，得到下面给出的化合物。使用的所有胺都是市购的。
Figure A0281004100941
下表给出上述结构的各化合物的胺基。
实施例11
(S)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-1-哌嗪基]磺酰基)甲基)-2，4-咪唑烷 二酮
Figure A0281004100952
将[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)，1-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干燥的四氢呋喃(0.70mL)在室温下搅拌过夜。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并将该混合物振摇过夜。将白色悬浮液小心转移入圆底烧瓶中，将树脂用四氢呋喃(2×1mL)清洗，并将洗涤液转移入悬浮液大体积中。将溶剂蒸发，将白色固体悬浮于水(5mL)中，在过滤器上收集、用水(2×1mL)洗涤，抽滤至无水，并在45℃下真空干燥过夜，得到约0.010g标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 433(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，br s)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；因水信号变模糊).
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9.
按如下制备起始物质：
按照Mosher et al，1958，J.Org.Chem  23：1257制备[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯。
按照实施例9制备1-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)哌嗪。
实施例12
使用与实施例11中描述的类似工艺，将[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯与合适的伯或仲胺反应，得到下面的标题化合物。使用的胺都是市购的。
Figure A0281004100961
下表给出上述结构的各化合物的胺基
Figure A0281004100962
Figure A0281004100971
实施例13
合成具有下面一般结构的乙内酰脲(其中E为碳或杂原子)：
代表性的合成路线：
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮.
Figure A0281004100973
反应剂：a)MeSO2Cl，DCM，0℃，2.5h.b)i.LHMDS，THF，45min.ii.MeOAc，THF，40min.c)KCN，(NH4)2CO3，50％EtOH/H2O，70℃，17h.
磺酰胺中间体
(1)：对于NMR-数据，参见实验部分。
4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶
将4-(4-氟-苯基)哌啶盐酸盐(2.16g；10mmol)和二异丙基乙基胺(4.35ml；25mmol)溶于DCM(60ml)中，并在氮气下在冰/水浴上冷却。将甲烷磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)溶于DCM(5ml)中并在2分钟内滴加入。将该反应混合物在冰/水浴上搅拌2.5h。将该反应混合物用稀HCl(aq)，pH＝2，H2O，和1MNa2CO3碳酸钙洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到粗产品，将其用THF/正己烷重结晶。通过过滤取出无色晶体并在45℃下真空干燥。
获得1.96g(76％收率〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.67(m，2H)，2.80(dt，2H)，2.64(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H).
5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
按照合成4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶中的描述制备标题化合物。5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(2.13g；10mmol)(这种化合物的制备按照WO99-GB2801中的描述进行)，二异丙基乙基胺(2.20ml；12.5mmol)和甲烷磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)得到2.14g(74％〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H).
1-(甲基磺酰基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪
将1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪(1.0g；4.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.9ml；5.4mmol)溶于DCM(10ml)中。加入分子筛并将溶液在冰/水浴上冷却。加入甲烷磺酰基氯(0.9ml；12mmol)并将形成的浆料搅拌15分钟，使该反应混合物达到室温并在1小时后，通过加入5％KHCO3使反应淬灭。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM和5％KHCO3之间。用DCM(1x)分离和萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗产品，为浅黄色固体。
用EtOAc/Heptan重结晶(3x)，得到标题化合物，为无色晶体。
获得1.06g(79％收率〕标题化合物。
纯度＞95％(HPLC，254nm)
LC-MS(APCI)m/z 310(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.44(1H，bs)，7.85(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.77(4H，bt)，3.20(4H，bt)，2.90(3H，s).
下面的化合物按合成1-(甲基磺酰基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪中的描述进行。
6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-腈
在DCM(20ml)中的6-(1-哌嗪)-吡啶-3-腈(carbonitrile)(2.07g；11mmol)，二异丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺酰基氯(0.86ml；11mmol)得到2.53g(86％〕标题化合物。
纯度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.52(1H，dd)，7.90(1H，dd)，7.00(1H，d)，3.79(4H，brt)，3.19(4H，bt)，2.90(3H，s).
1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪
在DCM(20ml)中的1-(4-氟苯基)-哌嗪(1.98g；11mmol)，二异丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺酰基氯(0.86ml；11mmol)，得到2.46g(86％〕标题化合物。
纯度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 259(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.11-6.96(4H，m)，3.28-3.20(4H，m)，3.20-3.14(4H，m)，2.92(3H，s).
1-[(4-氟基)甲基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪
在DCM(20ml)中的1-(4-氟苄基)-哌嗪(2.14g；11mmol)，二异丙基乙基胺(2.4ml；13.8mmol)和甲烷磺酰基氯(0.86ml；11mmol)，得到1.97g(65％〕标题化合物。
纯度＞95％(NMR)
LC-MS(APCI)m/z 273(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.40-7.28(2H，m)，7.21-7.10(2H，m)，3.50(2H，bs)，3.10(4H，m)，2.87(3H，bs)，2.44(4H，m).
2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶
将1-(2-嘧啶基)-哌嗪二盐酸化物(2.61g；11mmol)和二异丙基乙基胺(7.2ml；41.3mmol)在DCM(20ml)中搅拌30min。将沉淀的盐通过过滤除去并将溶剂蒸发，将残余物再溶于DCM(20ml)中。加入二异丙基乙基胺(2.4ml；11mmol)和4A分子筛，将黄色溶液在冰/水浴上冷却并加入甲烷磺酰基氯(0.86ml；11mmol)。将所得红色溶液搅拌15分钟，使该反应混合物达到室温并在1小时后，通过加入5％KHCO3使反应淬灭。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM和5％KHCO3之间。因形成泡沫使分离困难。将水相用NaCl饱和并将pH调节至10-11。用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗产品，为红色粉末。
获得0.6g(22％〕标题化合物。
纯度＞95％(NMR).
LC-MS(APCI)m/z 243(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.39(2H，d)，6.68(1H，t)，3.85(4H，bt)，3.17(4H，bt)，2.88(3H，s).
4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
按合成4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶中的描述制备标题化合物。
在DCM(30ml)中的4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(0.9g，3.9mmol)，二异丙基乙基胺(1.7ml，9.7mmol)和甲烷磺酰基氯(0.33ml，4.3mmol)，在用EtOAc/庚烷重结晶后得到0.82g(78％)标题化合物。
纯度＞95％.
LC-MS(APCI)m/z 274(MH+)。
1H NMR CDCl3：δ1.83(2H，dd)；1.92-2.01(2H，m)；2.55-2.68(1H，m)；2.79(2H，dt)；2.85(3H，s)；3.97(2H，d)；7.16(2H，d)；7.32(2H，d).
酯中间体
使用的所有其它酯为市购的或上面描述的。
4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯
将2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)在干燥THF(8mL)中淤浆化。通过浆料鼓入N2(g)5min。力入Pd(CH3CN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)。在氮气气氛下按一部分加入4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化锌(0.5M/THF)(15mL，7.5mL)。将所得棕色溶液在室温下搅拌2h。加入H2O(5mL)并将混合物搅拌60min，然后蒸发溶剂。将残余物再溶于DCM(150mL)中并用0.5M柠檬酸三钠(100mL)，H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到1.3g橙色油。将粗产品用100％庚烷至EtOAc作为洗脱液在70g Si-60硅胶上纯化。收集合该产品的部分并将溶剂蒸发，得到黄色油。纯度(通过NMR分析)＞95％被认为足以满足我们的需要。获得1.12g(92％收率〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+).
1H-NMR(CDCl3)：δ8.67(d，2H)，7.14(t，1H)，4.12(q，2H)，3.02(t，2H)，2.41(t，2H)，2.18(q，2H)，1.25(t，3H).
3-嘧啶-2-基-丙酸乙酯
将2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)溶于THF(8mL)中并鼓入氮气。加入Pd(MeCN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)，接着加入3-乙氧基-3-氧代丙基溴化物(3-乙氧基-3-氧代丙基zinkbromid)(15mL，7.5mmol)。将该反应在室温下搅拌数天。将该粗产品用庚烷-EtOAC 3∶1作为洗脱液在硅胶上纯化，得到0.60g(52％〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 181(MH+).
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g，14mmol)和用水(0.8g)润湿的10％Pd/C在MeOH(75mL)中混合并在H2(1atm)下搅拌4h。将该混合物通过Celite并浓缩，得到标题化合物(3.6g，99％)。
LC-MS(APCI)m/z 158(MH+-boc).
1H NMR(CDCl3)：4.07(2H，bs)；3.68(3H，s)；2.72(2H，t)；2.25(2H，d，J＝7.1Hz)；2.01-1.86(1H，m)；1.68(2H，d)；1.46(9H，s)；1.23-1.08(2H，m).
酮中间体
Figure A0281004101041
(1)：粗产品，未获得NMR，mtrl.直接用于下面的合成步骤。
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮
将4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶(100mg；0.39mmol)在保护氮气气氛下溶于干燥THF(3mL)中。在室温下按一部分加入双(三甲基甲硅烷基)溴化锂(以在THF中的1.0M溶液形式)(1.0mL；1.0mmol)，将所得黄色溶液搅拌45min。加入溶于干燥THF(0.5mL)中的乙酸甲酯(50mg；0.68mmol)，将该混合物在室温下搅拌40min。该反应通过加入NH4Cl(饱和)(2mL)淬灭。将该混合物蒸发并将所得固体溶于DCM和H2O的混合物中。分离有机相并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。将粗产品用1 00％庚烷至50％EtOAc梯度溶液在20g Si-60硅胶上洗涤，将UV＝254nm用于监测。将含该产品的部分蒸发，如此得到标题化合物，为无色固体。
获得70mg(59％收率)。
TLC(Si-60；EtOAc：庚烷(2∶1))：Rf＝0.65
LC-MS(APCI)m/z 300.1(MH+).
1H-NMR(CDCl3)：δ7.17(m，2H)，7.01(m，2H)，4.02(s，2H)，3.93(m，2H)，2.94(dt，2H)，2.63(m，1H)，2.46(s，3H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H).
下面的化合物按合成1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙烷-2-酮中的描述制备。
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮
4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶(100mg；0.39mmol)，甲基-3-苯基丙酸酯(112mg；0.68mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)，得到93mg(61％〕标题化合物。
TLC(Si-60；EtOAc：庚烷(2∶1))：Rf＝0.68
1H-NMR(CDCl3)：δ7.30-7.10(m，7H)，6.99(m，2H)，3.97(s，2H)，3.79(m，2H)，3.11(t，2H)，2.94(t，2H)，2.83(dt，2H)2.57(m，1H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H).
1-[4-4(氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-戊-2-酮
4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶(100mg；0.39mmol)，4-咪唑-1基-丁酸乙酯(127mg；0.70mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)，得到75mg(48％〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 394(MH+).
1H-NMR(CDCl3)：δ7.48(s，1H)，7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(m，2H)，6.93(s，2H)，4.00(t，2H)，3.97(s，2H)，3.90(m，2H)，2.92(dt，2H)，2.77(t，2H)，2.63(m，1H)，2.12(q，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H).
1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮
将4-(4-氟-苯基)-1-甲烷磺酰基-哌啶(150mg；0.39mmol)溶于干燥的THF(3mL)中并在冰/盐水混合物上冷却。加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(以在THF中的1.0M溶液形式)(1.5mL；1.5mmol)，将所得混合物搅拌45min。加入溶于4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯(169mg；0.87mmol)，将该混合物搅拌30min，然后使其达到室温。2h小时后，反应混合物的LC/MS分析显示起始物质的转化率＞98％并通过加入饱和NH4Cl(aq)(2mL)将反应淬灭。将该混合物蒸发并将所得固体溶于DCM和5％KHCO3的混合物中。将有机相分离并将水相用DCM蒸发一次。将合并的有机向用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发得到黄色油。将油溶于EtOAc中并加入异己烷直至形成固体。蒸发溶剂，得到黄色粗产品。该材料仅用LC/MS分析，并在不进一步纯化下用于下一步骤中。
获得234mg粗标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 406.1(MH+).
下面的化合物按合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-嘧啶-2-基戊-2-酮中的描述制备。它们以粗产品获得并在不进一步纯化下使用。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮
由5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，乙酸甲酯(61mg；0.82mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
获得161mg of粗标题化合物。在不进一步纯化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 333.1(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮
由5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，甲基-3-苯基丙酸酯(126mg；0.77mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
获得258mg粗标题化合物。在不进一步纯化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 423.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-1-基-戊-2-酮
由5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，4-咪唑-1-基-丁酸乙酯(140mg；0.77mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
获得268mg粗标题化合物。在不进一步纯化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 427.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮
由5-氯-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)，4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯(147mg；0.76mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)起始。
获得244mg粗标题化合物。在不进一步纯化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 439.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 347(MH+)
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-戊-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 361(MH+)
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-甲基-戊-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 375(MH+)
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-嘧啶-2-基-丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 423(MH+)
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-3-四氢-2H-吡喃-4-基丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 417(MH+)
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-5-吗啉-4-基戊-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)
5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-4-氧代戊腈
LC-MS(APCI)m/z 372(MH+)
5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-4-氧代戊基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
LC-MS(APCI)m/z 476(MH+)
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-4-吗啉-4-基丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 432(MH+)
2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯基乙酮
LC-MS(APCI)m/z 395(MH+)
2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(4-氟苯基)乙酮
LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)
2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)
4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙酰基]苯甲酰胺
n.d.
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 414(MH+)
1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-嘧啶-2-基丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 392(MH+)
1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-四氢-2H-吡喃-4-基丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 384(MH+)
4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}乙酰基)苯甲酰胺
LC-MS(APCI)m/z 405(MH+)
2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮
LC-MS(APCI)m/z 352(MH+)
1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-四氢-2H-吡喃-4-基丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 400(MH+)
1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-吗啉-4-基戊-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 429(MH+)
1-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 352.1(MH+)
6-{4-[(2-氧代丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-腈
LC-MS(APCI)m/z 309.1(MH+)
1-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 301.1(MH+)
1-({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 315.1(MH+)
1-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]丙-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 285.1(MH+)
4-[3-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-氧代丙基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
LC-MS(APCI)m/z 517(MH+).
通式II的乙内酰脲
Figure A0281004101101
Figure A0281004101102
Figure A0281004101111
Figure A0281004101121
(1)：NMR可获得，参见实验部分
(2)：未纯化。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮(68mg；0.23mmol)，KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(111mg；1.16mmol)悬浮于密封在22ml密封管中的50％EtOH/H2O(8mL)中并加热至70℃，形成溶液。将该混合物在70℃下搅拌17h。在管中形成固体，将该混合物冷却至室温并将溶剂蒸发，将残余物悬浮在水中，用1.0M HCl调节pH至pH＝6。将水相用MeCN萃取。将固体物质合并并蒸发。将粗产品用半预备HPLC体系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作为洗脱液)纯化。将含产品的部分合并通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为无色固体
获得53mg(62％收率)。
纯度(通过NMR测定)＞98％
LC-MS(APCI)m/z 370.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.61(m，2H)，3.51(d，1H)，3.34(d，1H)，2.86(m，2H)，2.63(m，1H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.34(s，3H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮
该标题化合物按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备。
1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮(93mg；0.24mmol)，KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)2CO3(117mg；1.22mmol)得到37mg(33％〕标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 460.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.13(s，1H)，7.30(m，4H)，7.15(m，5H)，3.63(m，2H)，3.56(d，1H)，3.41(d，1H)，2.87(m，2H)，2.61(m，2H)，2.39(m，1H)，1.92(bt，2H)，1.83(m，2H)，1.63(m，2H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-咪唑-1-基-丙基)-咪唑 烷-2，4-二酮
1-[4-4(氟苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-丁-2-酮(75mg；0.19mmol)，KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(91mg；0.95mmol)溶于密封在22mL管的EtOH/H2O(1/1)(10mL)中，并在70℃下搅拌17.5h。加入另一部分KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)CO3(250mg；2.60mmol)并将该混合物在70℃下再搅拌16h。蒸发溶剂并将残余物悬浮在H2O中，过滤出沉淀的粗产品并用半预备HPLC体系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作为洗脱液)纯化。将含该产品的部分纯化并通过蒸发除去MeCN，用5％KHCO3将酸性水相制成碱性pH＝8-9，将沉淀的产品用EtoAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色固体。
获得60mg(68％收率)
LC-MS(APCI)m/z 464.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.75(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，3.95(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(d，1H)，3.35(d，1H)，2.86(m，2H)，2.62(m，1H)，1.86-1.50(m，8H).
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑 烷-2，4-二酮
将1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮(234mg；max0.58mmol)，KCN(151mg；2.3mmol)和(NH4)2CO3(557mg；5.8mmol)was悬浮于在40mL密封管中的EtOH/H2O(1/1)(26mL)中。将该混合物加热至70℃，并将所得悬浮液搅拌16h。
LC/MS分析显示，残留15％未反应的酮，并加入另外部分KCN(65mg；1mmol)和(NH4)2CO3(245mg；2.55mmol)，将该混合物加热至70℃，再加热16h。通过蒸发除去溶剂，并将残余物用H2O(25mL)处理。过滤出沉淀的粗产品并用半预备HPLC体系和C-18柱子(用MeCN/H2O+0.1％TFA作为洗脱液)纯化。将含该产品的部分纯化并通过蒸发除去MeCN，用5％KHCO3将酸性水相制成碱性pH＝8-9，过滤出沉淀的产品，用水洗涤并在减压下在40℃下在干燥器中干燥过夜。如此得到标题化合物，为无色固体。纯度＞98％byNMR.
获得120mg(43％收率，2个步骤)。
LC-MS(APCI)m/z 476.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.77(s，1H)，8.72(d，2H)，8.03(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，3.60(m，2H)，3.50(d，1H)，3.34(d，1H)，2.92-2.80(m，4H)，2.62(m，1H)，1.86-1.54(m，8H).
下面的化合物按合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2， 4-二酮
不需要纯化，在反应混合物蒸发和加入水后，沉淀产品足够纯，纯度＞98％(通过HPLC(220nm，254nm)和NMR分析。)
获得147mg(71％收率，2个步骤)标题化合物，为无色固体。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.73(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.52(d，1H)，3.35(d，1H)，3.42-3.26(m，2H+H2O)，3.18-3.06(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.33(s，3H).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2， 4-二酮
将相应的外消旋物质(74mg)溶于36mL异己烷/EtOH(25/75)中并用下列Gilson HPLC体系分离为纯旋光异构体：
柱子：CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/min，洗脱液＝异己烷/EtOH(25/75)，温度＝室温，检测器UV＝220nm。
收集旋光异构体并CHIRALCEL OD-H上收集，0.46×25cm，0.5mL/min，异己烷/EtOH(25/75)，环境温度，220nm。
Rt＝9.88min.ee＞99％对于较快洗脱对映异构体，29mg(39％)。
Rt＝11.45min.ee＝98.7％对于较慢洗脱对映异构体，27mg(36％)。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+)。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-苯乙基-咪唑烷 -2，4-二酮。
由粗产品起始1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮(258mg；max 0.51mmol)。
纯化粗产品在70g Si-60凝胶上进行，用DCM+5％MeOH作为洗脱液。纯度＞96％(通过NMR和HPLC(220nm，254nm)分析)。
获得201mg(80％收率，2个步骤)标题化合物，为无色固体。
LC-MS(APCI)m/z 493.0(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.86(bs，1H)，8.21(bd，1H)，8.13(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，6.87(d，1H)，5.10(m，1H)，3.56(d，1H)，3.42(d，1H)，3.43-3.28(m，2H+H2O)，3.20-3.08(m，2H)，2.66-2.52(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.81-1.65(m，2H).
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-咪唑-1基-丙 基)-咪唑烷-2，4-二酮
由粗1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-1-基-戊-2-酮(268mg；max 0.51mmol)起始。
获得151mg(59％收率，2个步骤)标题化合物，为无色固体。
纯度＞98％by NMR.
LC-MS(APCI)m/z 497.2(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.81(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.05(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.59(bs，1H)，7.13(bs，1H)，6.88(bs，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.47(d，1H)，3.40-3.28(m，3H+H2O)，3.17-3.06(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.61-1.48(m，3H).
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基- 丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
由粗1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮(244mg；max 0.51mmol)起始。
获得105mg(49％收率，2个步骤)标题化合物，为无色固体。
纯度＞98％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.77(bs，1H)，8.72(d，2H)，8.20(d，1H)，8.03(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.34(t，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.50(d，1H)，3.41-3.29(m，3H+H2O)，3.16-3.07(m，2H)，2.83(t，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.81-1.66(m，5H)，1.63-1.51(m，1H).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙 基)-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲 基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
将相应的外消旋物质(40mg)溶于26mL异己烷/EtOH(25/75)，并通过与分离5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮描述的相同调节分离为纯对映体。
Rt＝17.6min.ee＞99％对于较快洗脱对映异构体，17mg(42％).
Rt＝21.0min.ee＝98.9％对于较慢洗脱对映异构体，15mg(37％).
LC-MS(APCI)m/z 509(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-乙基咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 417(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.76(3H，t)；1.63(2H，q)；1.66-1.76(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.12(2H，bt)；3.48，3.35(1H each，ABq，J＝14.9)；3.32-3.41(2H，m)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.96(1H，s)；8.19(1H，d)；10.73(1H，s)。
LC-MS(APCI)m/z 417(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-丙基咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 431(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(3H，t)；1.03-1.16(1H，m)；1.20-1.35(1H，m)；1.58(2H，t)；1.65-1.77(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.11(2H，t)；3.21-3.42(3H，D2O)；3.48(1H，half ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，s)；8.19(1H，d)；10.74(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(2-甲基丙基)咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 445(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(3H，d)；0.88(3H，d)；1.50-1.59(3H，m)；1.64-1.78(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.41(3H，D2O)；3.46(1H half Abq，J＝15.1)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.71(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(2-嘧啶-2-基乙基) 咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 495(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.16(4H，m)；2.64-2.76(1H，m)；2.84-2.95(1H，m)；3.08-3.18(2H，m)；3.33-3.41(2H，m)；3.43，3.57(1H each，ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.34(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.12(1H，d)；8.19(1H，d)；8.70(1H，d)；10.84(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3-甲基苯基)甲 基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 493(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.07(2H，m)；2.23(3H，s)；2.84(2H，s)；3.09-3.20(2H，m)；3.34-3.43(2H，m)；3.45，3.69(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；5.06-5.13(1H，m)；6.87(1H，d)；6.93-6.98(2H，m)；7.01-7.06(1H，m)；7.10-7.17(1H，m)；7.81(1H，dd)；8.08(1H，s)；8.20(1H，d)；10.35(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(四氢-2H-吡喃 -4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 487(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.26(2H，m)；1.39-1.77(7H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.27(4H，m)；3.27-3.41(3H，D2O)；3.48(1H halfABq，J＝15.0Hz)；3.69-3.79(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.03(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(3-吗啉-4-基丙基) 咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 517(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.78(6H，m)；1.96-2.06(2H，m)；2.94-3.18(6H，m)；3.31-3.44(5H，m)；3.54(1H half Abq，J＝14.9Hz)；3.60(2H，t)；3.90-4.01(2H，m)；4.25-6.27(1H)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.05(1H，bs)；8.19(1H，d)；9.52(1H，bs)；10.88(1H，s).
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪唑 烷-4-基}丙腈
LC-MS(APCI)m/z 442(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.66-1.78(2H，m)；1.95-2.05(4H，m)；2.37-2.57(2H，DMSO-d6)；3.07-3.17(2H，m)；3.25-3.40(2H，D2O)；3.42，3.52(1H each，Abq，J＝14.7)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.20(1H，d)；10.91(1H，s).
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪唑 烷-4-基}丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
LC-MS(APCI)m/z 547，490(MH+)；(MH+)-tBu。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.27(1H，m)；1.27-1.43(9H，s)；1.52-1.77(4H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.80-2.90(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.40(4H，D2O)；3.47(1H half ABq，J＝15.1Hz)；5.03-5.12(1H，m)；6.76-6.88(2H，m)；7.80(1H，dd)；7.95(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.73(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(2-吗啉-4-基乙基) 咪唑烷-2，4-二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 502(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-苯基咪唑烷-2，4- 二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 465(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(4-氟苯基)咪唑 烷-2，4-二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 483(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(1H-咪唑-4-基) 咪唑烷-2，4-二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 455(MH+).
4-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪唑 烷-4-基}苯甲酰胺
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 508(MH+).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[2-(1H-1，2，4-三 唑-1-基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 484(MH+).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(2-嘧啶-2-基乙基)咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(2H，dq)；1.77-1.86(2H，m)；2.07-2.19(2H，m)；2.57-2.76(2H，m)；2.81-2.96(3H，m)；3.42，3.56(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；3.59-3.68(2H，m)；7.11(2H，t)；7.27-7.36(3H，m)；8.08(1H，bs)；8.71(1H，d)；10.84(1H，bs).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 454(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.77-1.85(2H，m)；2.56-2.67(1H，m)；2.85(2H，dq)；3.22(2H，dq)；3.39-3.45(1H，m)；3.48(1H half ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.66(2H，m)；3.75(2H，dt)；7.11(2H，t)；7.26-7.33(2H，m)；8.00(1H，bs)；10.68(1H，bs).
4-[4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]苯 甲酰胺
LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.61(2H，dq)；1.77-1.88(2H，m)；2.58-2.69(1H，m)；2.85-3.01(2H，m)；3.60(1H half ABq，J＝14.6Hz)；3.60-3.69(2H，m)；7.12(2H，t)；7.26-7.34(2H，m)；7.42(1H，bs)；7.65(2H，d)；7.91(2H，d)；8.01(1H，bs)；8.85(1H，s)；10.95(1H，bs).
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2，4- 二酮
未纯化。
LC-MS(APCI)m/z 422(MH+).
5-({[[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 470(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.76-1.85(2H，m)；2.56-2.68(1H，m)；2.85(2H，q)；3.22(2H，q)；3.48(1H half ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.67(2H，m)；3.75(2H，t)；7.26-7.37(4H，m)；8.02(1H，bs)；10.79(1H，bs).
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(3-吗啉-4-基丙基)咪唑烷-2， 4-二酮三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 499(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41-1.87(8H，m)；2.56-2.69(1H，m)；2.86(2H，q)；2.95-3.14(4H，m)；3.33-3.44(3H，m)；3.52(1H halfABq，J＝14.6Hz)；3.55-3.69(4H，m)；3.90-4.00(2H，m)；7.25-7.37(4H，m)；8.07(1H，s)；9.89(1H，bs)；10.87(1H，s).
(5R，S)-5-甲基-5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 422.1(MH+).
纯度＞95％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；8.44(1H，d)；8.02(1H，s)；7.85(1H，dd)；7.03(1H，d)；3.75(4H，m)；3.55(1H，d)；3.35(1H，d)；3.21(4H，m)；1.31(3H，s).
6-(4-{[({4R，S}-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}哌嗪-1-基) 吡啶-3-腈
LC-MS(APCI)m/z 379.1(MH+).
纯度＞99％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.52(1H，d)；8.00(1H，s)；7.90(1H，dd)；7.00(1H，d)；3.78(4H，m)；3.55(1H，d)；3.36(1H，d)；3.20(4H，m)；1.31(3H，s).
(5R，S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 371.1(MH+).
纯度＞98％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；8.03(1H，s)；7.11-6.95(4H，m)；3.56(1H，d)；3.36(1H，d)；3.25(4H，m)；3.15(4H，m)；1.33(3H，s).(5R，S)-5-[({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 385.1(MH+).
纯度＞95％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；7.99(1H，s)；7.33(2H，m)；7.15(2H，m)；3.50(2H，s)；3.49(1H，d)；3.30(1H，d)；3.12(4H，m)；2.42(4H，m)；1.32(3H，s).
(5R，S)-5-甲基-5-{[((4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]甲基}咪唑烷-2，4-二 酮.
LC-MS(APCI)m/z 355.1(MH+).
纯度＞99％by NMR.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.40(2H，d)；8.01(1H，s)；6.68(1H，t)；3.83(4H，m)；3.53(1H，d)；3.33(1H，d)；3.18(4H，m)；1.31(3H，s).
5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑 烷-2，4-二酮三氟乙酸
将3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(426mg，0.78mmol)溶于10mLCH2Cl2中并加入4mL TFA。将该反应在室温下搅拌1小时。除去溶剂，得到408mg(93％)标题化合物，为白色固体。
LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.48-1.63(1H，m)；1.69-1.96(5H，m)；2.01-2.12(2H，m)；2.93(2H，t)；3.20-3.29(2H，m)；3.40，3.60(1H each ABq，J＝14.6Hz)；3.44-3.54(2H，m)；4.85(4H，D2O)；5.14-5.22(1H，m)；6.78(1H，d)；7.67(1H，dd)；8.08(1H，d).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4- 二酮盐酸盐
将4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于2M盐酸(乙酸乙酯，30ml)和甲醇(5ml)中。将溶液在50℃搅拌1小时。蒸发得到90.5mg(0.16mmol)标题化合物5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐，定量收率。
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.88(1H，s)；9.05(1H，d)；8.48(1H，m)；8.21(1H，d)；7.82(1H，dd)；6.87 1H，d)；5.10 1H，m)；3.47(2H，s)；3.43-3.13(7H，m)；2.78(2H，m)；2.02-1.39(9H，m).
4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
为制备反应酯，哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯，例如Albert A Carret al，Journal of Organic Chemistry(1990)，55(4)，1399-401.
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+-Boc).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(四氢-吡喃-4-基)-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 403.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(1H，s)；8.20(1H，d)；8.19(1H，s)；7.81(1H，dd)；6.87(1H，d)；5.09(1H，m)；3.88(2H，t)；3.45(2H，s)；3.38(2H，m)；3.21(2H，t)；3.13(2H，m)；2.02(2H，m)；1.84(1H，t)；1.72(2H，m)；1.60(1H，d)；1.32(4H，m).
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4- 二酮三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 466.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.15(1H，s)；8.97(1H，s)；8.76(2H，d)；8.20(1H，d)；7.82(2H，dd)；7.80(1H，d)；6.86(1H，d)；5.10(1H，m)；4.17(1H，m)；3.73(1H，d)；3.41(2H，m)；3.17(2H，m)；2.08(2H，m)；1.72(2H，m).
4-({4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪 唑烷-4-基}甲基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
该标题化合物基本上按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备。
LC-MS(APCI)m/z 530(MH+-boc)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88-1.10(2H，m)；1.30-1.77(16H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.53-2.77(2H，m)；3.05-3.17(2H，m)；3.21-3.41(4H，D2O)；3.48(1Hhalf ABq，J＝14.7Hz)；3.73-3.88(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.04(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.55(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(哌啶-4-基甲基) 咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
该标题化合物按照合成5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸中的描述制备。
LC-MS(APCI)m/z 486(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.40(2H，m)；1.47-1.81(7H，m)；1.94-2.07(2H，m)；2.75-2.93(2H，m)；3.06-3.42(7H，m)；3.50(1H halfABq，J＝15.6Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.06(1H，s)；8.08-8.22(2H，m)；8.45(1H，bd)；10.85(1H，s).
N-(3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代 咪唑烷-4-基}丙基)甲烷磺酰胺
将5-(3-氨丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸(100mg，0.18mmol)在2mL DCM中淤浆化，加入DIPEA(62L，0.36mmol)并将该浆料搅拌数分钟。加入磺酰氯(16μL，0.18mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将粗产品通过准备的HPLC纯化。
LC-MS(APCI)m/z 524(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.52(2H，m)；1.58-1.77(4H，m)；1.95-2.06(2H，m)；2.85(3H，s)；2.83-2.93(2H，m)；3.12(2H，t)；3.19-3.46(3H，D2O)；3.50(1H half ABq，J＝15.7Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；6.97(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.01(1H，s)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s).
实施例14
(5R，S)-5-[4-（5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)- 咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101251
将1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺酰基)-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮(0.397g，0.936mmol)，氰化钾(0.122g，1.87mmol)，碳酸铵(0.500g，4.68mmol)和50％乙醇(4mL)在密封的小瓶中在75℃(油温)下搅拌17小时。通过旋转蒸发将乙醇除去，用1M HCl将pH was调节至6，将悬浮液过滤，将固体用少量水洗涤，收集并在真空中在45℃下干燥。通过加入固体氯化钠至饱和并用乙腈(2×10mL)萃取该混合物回收更多的产品。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩有机相，得到第二次收集物。将合并的收集物溶于四氢呋喃(5-10mL)，吸附在二氧化硅(3 g)上并施用加在二氧化硅柱子上。用EtOAc，接着用EtOAc-MeCN(1∶1)洗脱，得到0.30g(65％收率)标题化合物，为白色结晶固体。
LC-MS(APCI)m/z 494(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(1H，bs)；8.70(2H，d，J＝5Hz)；8.13(1H，d，J＝3Hz)；8.02(1H，s)；7.63(1H，dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz)；7.33(1H，t，J＝5Hz)；6.93(1H，d，J＝10Hz)；3.63-3.56(4H，m)；3.52(1H，d，J＝14Hz)；3.34(1H，d，J＝14Hz；因水信号变模糊)，3.24-3.14(4H，m)；2.82(2H，t，J＝7Hz)and 1.79-1.50(4H，m′s).13C NMR(DMSO-d6)δ175.6，169.5，157.2，157.0，156.5，145.6，137.3，119.2，119.1，108.8，62.4，52.7，44.5，38.2，36.4 and 21.2.
起始物质按如下制备：
1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺酰基)-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮
Figure A0281004101261
将1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺酰基哌嗪(0.64g，2.32mmol)在干燥THF(25mL，40rel vol)中的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至-10℃，使磺酰胺从溶液中沉淀出来。将在THF(4.64mL，4.64mmol)中的LHMDS 1M在4分钟内滴加入磺酰胺的悬浮液中，然后将该混合物搅拌40min。在4minn内滴加入4-(2-嘧啶基)-丁酸乙酯(0.68g，3.48mmol)(example 8)in dry THF(6.4mL，10rel vol)，并将该混合物搅拌30min。将该混合物用饱和NH4Cl(0.64mL，1rel vol)淬灭并蒸发至半固体残余物。将残余物吸收入DCM(20rel vol)中并将有机层用水(15mL，24rel vol)，盐水(15mL，24rel vol)洗涤，并用MgSO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，为灰白色固体(0.84g，85％)。将粗产品通过使用乙酸乙酯/异己烷(90∶10)作为洗脱液的Biotage FLASH色谱纯化，得到纯酮，为白色无定形固体。
1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺酰基哌嗪
向在甲苯(25体积)中含1-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪(1eq.)的溶液中，加入三乙胺(1.1eq)，并将该混合物在冰浴中冷却至5℃。将用甲苯(0.5vols)稀释的甲烷磺酰氯慢慢加入冷却的溶液中，保持温度低于10℃。加料完成后，将反应物温热至室温。加入水并将该混合物过滤并将滤饼在甲苯(2vols)中淤浆化。然后将该滤饼用甲苯(2vols)洗涤，并在40℃下在真空中干燥过夜。
1-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪
将哌嗪(4eq)以固体形式投入反应器中。在室温下，将吡啶(1.43vols)加入反应器中，接着加入甲苯(2.14vols)。将最终的淤浆搅拌并在120℃下加热至回流，获得完全溶液。向另一容器中，加入2，5-二氯吡啶(DCP)，接着加甲苯(1.43vols)，以使固体溶解。该溶解吸热，因此必须将溶液温热至～30℃，以得到完全溶液。然后将含DCP的溶液在5小时内慢慢投入反应器足够。此时剩余量的DCP应为约20％。将该反应混合物保持回流。将反应物保持回流过夜以使反应完成。
将该反应混合物冷却至室温，然后加入水(6vols)。将两层分离，并将水相用甲苯(5vols)再萃取。将两个有机层合并并用水(6vols)再洗涤。最后，将有机层用盐水(6vols)洗涤。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪 唑烷-2，4-二酮和 (5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2- 基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
将相应的外消旋物质溶于8mL异己烷/EtOH(25/75)中，并通过用如下Gilson HPLC体系分离为纯对映体：
柱子：CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/min，洗脱液＝异己烷/EtOH(25/75)，温度＝环境温度，检测器UV＝230nm.
收集旋光对映体并在CHIRALCEL OD-H(0.46×25cm，0.5mL/min，异己烷/EtOH(25/75)，环境温度，220nm)上分析。
Rt＝11.5min.ee＞99％，对于较快洗脱的对映体，8.7mg(37％).
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+).
[α]D＝-26.4°(c＝0.0022g/mL，EtOH，t＝20℃)
Rt＝14.5min.ee＝98％，对于较慢洗脱的对映体，9mg(39％)。
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+).
[α]D＝+24.5°(c＝0.0026g/mL，EtOH，t＝20℃)
实施例15
下面的化合物用硫酸盐实施例13和14中描述的方法制备。
实施例16
具有如下通式的化合物
Figure A0281004101291
按照实施例13中描述的方法制备。
酮中间体
(1)：对于NMR-数据，参见实验部分。
1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮
将1-[(4-溴苯基)硫]丙-2-酮(357mg，1.46mmol)用苯基硼酸(231mg，1.89mmol)，[1，1′-bis(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(36mg)，甲苯(20ml)，甲醇(7.5ml)，饱和碳酸钠溶液(3.5ml)处理并一起搅拌18小时。冷却后，将该反应混合物用稀盐酸处理并萃取入乙酸乙酯中。将该产品通过硅胶上的闪蒸色谱纯化(用25％乙酸乙酯∶异己烷洗脱)，得到277 mg产品。
GC/MS m/z：242[M+].
1H NMR(CDCl3)：δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m).
下面的化合物按合成1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制备。
4′-[(2-氧代丙基)硫]-1，1′-联苯基-4-腈
GC/MS m/z：267[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ2.34(3H，s)；3.75(2H，s)；7.44，7.54(4H，abq，J＝8.5Hz)；7.67，7.74(4H，abq，J＝8.5Hz).
1-({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}硫)丙-2-酮
GC/MS m/z：326[M+].
1H NMR(CDCl3)：δ2.34(3H，s)；3.73(2H，s)；7.30(2H，d)；7.43(2H，d)；7.51(2H，d)；7.58(2H，d).
1-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)丙-2-酮
将1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮(69mg，0.28mmol)在室温下与碳酸氢钠(72mg，0.85mmol)，oxone((525mg，0.85mmol)，水(5ml)和甲醇(10ml)一起搅拌3小时。加入水(50ml)并将产品萃取入乙酸乙酯(3×25ml)中。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到78mg(99％)产品，其纯度足以在不进一步纯化下使用。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.47(3H，s)；4.22(2H，s)；7.44-7.54(3H，m)；7.64(2H，d)；7.80，7.97(4H，abq，J＝8.6Hz).
4′-[(2-氧代丙基)磺酰基]-1，1′-联苯基-4-腈
该标题化合物按照合成1-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)丙-2-酮中的描述制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.48(3H，s)；4.23(2H，s)；7.74(2H，d)；7.81(4H，t)；8.02(2H，d).
乙内酰脲的通式II
下面的化合物按照合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(实施例13)中的描述制备。
Figure A0281004101311
(1)：对于NMR数据参见实验部分。
(5R，S)-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 396(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(3H，s)；3.71，3.78(1H each，ABq，J＝15.0)；7.23(1H，d)；7.36-7.41(2H，m)；7.82-7.87(3H，m)；8.04(1H，dd)；8.27(1H，d)；10.79(1H，s).
5-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}吡啶
将2，5-二氯吡啶(1.48g；10mmol)，4-甲基磺酰基苯酚(1.89g；11mmol)和Cs2CO3(4.24g；13mmol)在75mL NMP中淤浆化。将该浆料加热至约170℃过夜。冷却后，滤出Cs2CO3并将溶剂在H2O与EtOAc之间萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。将庚烷：EtOAc 2∶1加入残余物中并滤出晶体1.42g(50％)。
LC-MS(APCI)m/z 284(MH+)。
1H NMR CDCl3：δ3.09(3H，s)；7.02(1H，d)；7.33(2H，d)；7.76(1H，dd)；8.00(2H，d)；8.17(1H，s).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}亚磺酰基)甲基]咪唑 烷-2，4-二酮
将5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4-二酮(48mg，0.112mmol)在室温下与oxone(50mg)，碳酸氢钠(50mg)，水(5ml)和甲醇(10ml)一起搅拌18小时。滤出固体并用乙醇结晶，得到20mg标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z极弱峰413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(3H，s)；3.04-3.27(2H，m)；7.47(2H，d)；7.67-7.73(2H，m)；7.78-7.90(5H，m)；8.21 and 8.37(1H，2s)；10.79 and 10.91(1H，2s).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z极弱峰397(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s).
5-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 345(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(3H，s)；3.72，3.81(2H，abq，J＝15.3Hz)；7.45(1H，t)；7.52(2H，t)；7.76(2H，d)；7.82(1H，s)；7.88，7.94(4H，abq，J＝8.9Hz)；10.80(1H，bs).
4′-{[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}-1，1′-联苯基-4-腈
LC-MS(APCI)m/z极弱峰370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(3H，s)；3.74，3.84(2H，abq，J＝16.0Hz)；7.81(1H，s)；7.91-8.03(8H，m)；10.81(1H，s).
实施例17
合成对映体纯乙内酰脲
Figure A0281004101331
合成路线在下面给出。
Figure A0281004101332
反应剂和条件：a)KCN，NH4CO3，EtOH/H2O，+90℃，3h.b)手性分离，CHIRALPAK AD，甲醇作为洗脱液c)Cl2(g)，AcOH/H2O，＜+15℃，25min.d)二异丙基乙基胺，THF.-20℃，30min.
实验步骤
(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
将4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(63mg，0.29mmol)吸收3mL干燥THF中，用二异丙基乙基胺(50L，0.29mmol)中和并在冰-水浴上冷却。加入[(4S)-4-metyl-2，5-二氧代-咪唑odin-4-基]甲烷磺酰氯(80mg，0.35mmol)，并在搅拌10min后，加入二异丙基乙基胺(50L，0.29mmol)，将该混合物在室温下搅拌酯至LC-MS(APCI)显示胺消耗为止。将该反应混合物蒸发，将残余物吸收入EtOH中，加热至50℃，并使其冷却然后加入水。收集沉淀物，用EtOH/水洗涤并在真空中干燥，得到87mg。
LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，dd)；7.11(2H，dd)；3.61(2H，dd)；3.50，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.91-2.80(2H，m)；2.67-2.57(1H，m)；1.82(2H，d)；1.62(2H，ddd)；1.33(3H，s).
按如下制备起始物质：
5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
在不锈钢容器中投入乙醇和水(315mL/135mL)。
加入31.7g(0.175mol)苄基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化钾和84.5g(0.879mol)碳酸铵。将密闭反应器保持在剧烈搅拌下保持在油浴(室温90℃)中3h小时。将反应器用冰-水(0.5h)冷却，将黄色浆料蒸发至干燥，将固体残余物分配400mL水与700mL乙酸乙酯之间并分离。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。若产品不结晶，则将300mL二氯甲烷加入油中。蒸发得到产品，为浅黄色粉末，43.8g(90％).
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial CompressionPreparative HPLC体系上分离外消旋物质制备。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL.
标题化合物的保留时间＝6min.
手性纯度的分析用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。
标题化合物的保留时间＝9.27min。
纯度估计为＞99％ee.
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
[α]D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial CompressionPreparative HPLC体系上分离外消旋物质制备。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL.
标题化合物的保留时间＝10min.
手性纯度的分析用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。
标题化合物的保留时间＝17.81min.
估计的手性纯度＞99％ee.
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).
[α]D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ：177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.
[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯
将(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mo])溶于AcOH(450mL)与H2O(50mL)的混合物中。将该混合物浸入冰/水浴中，经该溶液鼓入Cl2(g)，调节气体流速，以使温度保持低于+15℃.25min后，该溶液变黄色，取样进行LC/MS和HPLC分析。证明起始物质已消耗。将黄色溶液搅拌30分钟，形成不透明溶液/浆料。
将溶剂在旋转蒸发器上用温度保持+37℃的水浴蒸发。将黄色固体悬浮在甲苯(400mL)中，并在相同的旋转蒸发器上除去溶剂。将此重复一次。
将该粗产品悬浮在异己烷(400mL)中并在搅拌下温热至+40℃，将浆料冷却至室温，然后通过过滤除去不溶产品，用异己烷(6×100mL)洗涤，并在减压在+50℃下干燥过夜。如此获得产品，为浅黄色粉末。
获得36.9g(95％)标题化合物。
纯度(通过HPLC测定)＝99％，NMR支持该纯度。
[α]D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.
[(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氟
按照对[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的程序
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始
获得8.78g(96％收率)标题化合物。
纯度(通过NMR测定)＞98％.
[α]D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)：δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)：δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
实施例18
具有如下通式的化合物
Figure A0281004101371
按照实施例17中的描述制备。
胺中间体
Figure A0281004101372
使用的所有胺都是市购的或前面描述的。
4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶三氟乙酸
将Pd(PPh3)4(87mg，0.0075mmol)，LiCl(190mg，4.5mmol)，4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.50g 1.5mmol)，4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.43g，2.1mmol)和aq Na2CO3水溶液(2mL，2N溶液)在5.2mL DME中混合并在85℃下加热3h，接着冷却至室温并在减压下浓缩。在DCM(10mL)，Na2CO3水溶液(10mL，2N溶液)和浓NH4OH(0.6mL)之间。将该层分离并将水层用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯/DCM 5∶1∶1)纯化，得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.27g，52％)。将该产品和5％Pd/C(30mg)在MeOH(3mL)中混合并在下H2(1atm)搅拌24h。将该混合物通过Celite过滤，并浓缩得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，86％)。将粗产品溶于TFA(2mL)和DCM(4mL)中，并在RT下搅拌2h。将该反应混合物浓缩，并通过准备的HPLC纯化，得到标题化合物(0.14g，58％，三个步骤26％).
LC-MS(APCI)m/z 246(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ9.38(1H，bs)；8.97(1H，bs)；7.26(2H，d)；7.20(2H，d)；3.60(2H，bd)；3.07(2H，q)；2.88-2.72(1H，m)；2.18-2.01(4H，m).
19F NMR(CDCl3)：δ-58.35(3F)，-76.19(3F).
4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将PdCl2(PPh3)2(47mg，0.07mmol)和CuI(13mg，0.07mmol)在氮气流中溶于Et3N(2.7mL)和THF(8.4mL)中并搅拌10min。加入A 4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.46g 1.4mmol)和2-乙炔基吡啶(152L，1.5mmol)在3.5mL THF中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌2h，加入乙醚并滤出沉淀物。将透明溶液用饱和NH4Cl水溶液，水，盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过柱色谱浓缩并纯化(SiO2，庚烷/乙醚1∶2)，得到4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.26g，58％)。将该产品溶于THF(3mL)和浓HCl(3mL)中，并在RT下搅拌30min。用甲苯和EtOH浓缩数次，得到标题化合物(0.20g，98％，两个步骤57％)。
LC-MS(APCI)m/z 218/220 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.25(2H，bs)；7.49-7.44(4H，m)；6.24-6.11(1H，m)；3.75-3.63(2H，m)；3.25-3.15(2H，m)；2.48-2.42(2H，m).
下面的胺按照对4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐中描述的类似方式进行。
2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)吡啶
LC-MS(APCI)m/z 185(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.59-8.55(1H，m)；7.64(1H，dt)；7.43-7.39(1H，m)；7.20(1H，ddd)；6.30(1H，bs)；3.51(2H，q)；3.04(2H，t)；2.37-2.31(2H，m).
4-[(4-甲基基)乙炔基]-1，2，3，6-四氢吡啶
LC-MS(APCI)m/z 198(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.91(1H，bs)；7.33(2H，d)；7.15(2H，d)；6.06(1H，bs)；3.93-3.80(2H，m)；3.49-3.335(2H，m)；2.73-2.60(2H，m)；2.37(3H，s).
2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶
将氢化钠(0.52g，12mmol，55％，在油中)在己烷中洗涤两次，并悬浮在干燥的二甲氧基乙烷(30ml)中。将4-羟基哌啶(1.21g，12mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于干燥的二甲氧基乙烷(30ml)中。将该溶液滴加入氢化钠-悬浮液中。将反应物在80℃下在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。冷却后，将水小心加入混合物中并通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。将残余物用硅胶色谱(用80∶20∶2 EtOAc/MeOH/Et3N洗脱)，得到1.7g(63％)标题化合物，为黄色油，其在数小时后结晶。
LC-MS(APCI)m/z 247.1(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.40(1H，s)；7.74(1H，dd，J＝2.52，8.70Hz)；6.78(1H，d，J＝8.74Hz)；5.25-5.17(1H，m)；3.19-3.08(2H，m)；2.83-2.73(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.83(1H，s)；1.73-1.62(2H，m).
下面的胺按与合成2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶中类似的描述准备。
6-(哌啶-4-基氧基)-烟酸腈(nicotinonitrile)
LC-MS(APCI)m/z 204.2(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.45(1H，s)；7.76(1H，dd，J＝2.40，8.77Hz)；6.78(1H，d，J＝8.77Hz)；5.28-5.17(1H，m)；3.19-3.09(2H，m)；2.83-2.74(2H，m)；2.10-2.01
(2H，m)；1.74-1.63(2H，m).
5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
1H NMR(甲醇-d4)：δ7.90(1 H，s)；7.46(1H，dd，J＝2.47，8.46Hz)；6.68(1H，d，J＝8.50Hz)；5.07-4.98(1H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.82-2.73(2H，m)；2.23(3H，s)；2.07-1.97(2H，m)；1.84-1.74(2H，m).
2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ7.44(1H，t，J＝7.90Hz)；7.25(2H，dd，J＝1.83，7.90Hz)；5.19-5.11(1H，m)；3.82(3H，s)；3.23-3.16(2H，m)；2.96-2.88(2H，m)；2.13-2.05(2H，m)；1.89-1.79(2H，m).
2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
1H NMR(甲醇-d4)：δ7.64(1H，dd，J＝7.60，8.22Hz)；6.96(1H，dd，J＝0.66，7.60Hz)；6.73(1H，dd，J＝0.60，8.19Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.28-3.18(2H，m)；3.05-2.94(2H，m)；2.19-2.07(2H，m)；1.93-1.80(2H，m).
5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.36(2H，s)；5.16-5.06(1H，m)；3.29-3.18(2H，m)；2.98-2.87(2H，m)；2.21-2.08(2H，m)；1.97-1.81(2H，m).
2-(哌啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶
1H NMR(CDCl3)：δ8.75(1H，d，J＝4.93Hz)；7.27(1H，d，J＝5.07Hz)；5.39-5.30(1H，m)；3.44-3.33(2H，m)；3.28-3.17(2H，m)；2.35-2.10(4H，m).
5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶
1H NMR(甲醇-d4)：δ8.40(2H，s)；5.16-5.08(1H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.77-2.70(2H，m)；2.60(2H，q，J＝7.66，15.28Hz)；2.10-2.00(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.23(3H，t，J＝7.63Hz).
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶；盐酸
4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.14mmol)溶于THF(3ml)中并加入浓HCl(2ml)。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后在真空中除去溶剂，将残余的水通过使用EtOH/甲苯的恒氟蒸发除去，得到35mg(97％)标题化合物，为油状晶体。
LC-MS(APCI)m/z 225.1(MH+).
起始物质按如下制备：
2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物
将2-氯-5-甲氧基-吡啶(200mg，1.39mmol)和mCPBA(360mg，2.09mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中。将该混合物在室温下搅拌2天。然后将该混合物用CH2Cl2稀释，用10％K2CO3水溶液和盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在真空中除去，得到140mg(63％)标题化合物，为白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(1H，d，J＝2.72Hz)；7.68(1H，d，J＝9.23Hz)；7.08(1H，dd，J＝2.70，9.23Hz)；3.31(3H，s).
4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将叔丁醇钾(128mg，1.14mmol)溶于干燥的THF(10ml)中，并在氮气气氛下加入溶于THF(5ml)中的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.88mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入溶解在干燥THF(5ml)中的2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物(140mg，0.88mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂并将残余物分配在H2O与CHCl3之间。将有机相用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥将溶剂在真空中除去，得到245mg(86％)标题化合物，为棕色油。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95-7.93(1H，m)；6.86-6.84(2H，m)；4.95-4.85(1H，m)；3.79(3H，s)；3.25-3.14(2H，m)；3.07-2.96(2H，m)；1.98-1.79(4H，m)；1.46(9H，s).
4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)溶于EtOH(5ml)中。将铟(498mg，4.34mmol)和饱和NH4Cl(4ml)加入该溶液中，并将反应物回流4天。冷却后，将该混合物通过celite过滤，并在真空中除去溶剂。将残余物用硅胶色谱(用5∶1庚烷/EtOAc洗脱)纯化，得到50mg(26％)标题化合物，为黄色油。
1H NMR(CDCl3)：δ7.77(1H，d，J＝3.06Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.89Hz)；6.66(1H，d，J＝8.99Hz)；5.14-5.07(1H，m)；3.80(3H，s)；3.79-3.72(2H，m)；3.31-3.23(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.64(2H，m)；1.47(9H，s).
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪；盐酸盐
将4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)in THF(3ml)和浓HCl(3ml)搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将残余的水通过使用EtOH/甲苯的恒氟蒸发除去，得到50mg(100％)标题化合物，黄色粉末
LC-MS(APCI)m/z 240.2(MH+).
按如下制备起始物质：
4-(4-碘苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照La Clair在Angew.Chem.Int.Ed.1998，37(3)，325-329中的描述以55％总收率由N-苯基哌嗪(19mmol)起始制备。
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(Ref.Wellmar  et  al.J.Heterocycl.Chem.32(4)，1995，1159-1164.)
4-(4-Iodo苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.272g，0.70mmol)，3-吡啶基硼酸(0.078g，0.64mmol)，四(三苯基膦)钯(0.024g，0.02mmol)，1M碳酸氢钠(1.0mL)和1，2-di甲氧基乙烷(1.5mL)在氮气气氛下在84℃下搅拌3小时，吸收如乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠，过滤，通过旋转蒸发器用硅胶(1g)浓缩得到固体，将其施加在短硅胶柱上。用二氯甲烷，二氯甲烷/二乙酸乙酯(4∶1)和纯二乙酸乙酯洗涤，得到0.060g(32％收率)标题化合物，分别为白色固体和0.060 g起始物质(碘化物)。由转化的碘化物量计算收率。
LC-MS(APCI)m/z 340.3(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)：δ8.75(1H，d，J＝2.0Hz)；8.43(1H，m)；8.04(1H，m)；7.58(2H，d，J＝8.0Hz)；7.47(1H，m)；7.10(2H，d，J＝8.0Hz)；3.59(4H，m)；3.22(4H，m)；1.50(9H，s).
N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺；盐酸盐
4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)溶于干燥CH2Cl2中并冷却至-10℃。加入结合三苯基膦的聚合物(750mg，2.25mmol)并使其溶涨。加入溶于干燥THF中的N-(3-羟基-苯基)-乙酰胺(340mg，2.25mmol)并将反应物在-10℃下搅拌10分钟，然后将DEAD(0.35ml，2.25mmol)滴加入该混合物中。将反应混合物搅拌过夜，使其温度升至室温。将该聚合物用短填料硅胶(用甲苯/EtOAc(5∶1)作为洗脱液)滤出。通过旋转蒸发降低合并的体积并将溶液用5％KOH水溶液和水洗涤，在Na2SO4上干燥并将溶剂在真空中除去。将所得白色粉末溶于THF(10ml)和浓HCl(10ml)中并在室温下搅1hr。将溶剂在真空中蒸发，并将残余的水通过使用EtOH/甲苯的恒氟蒸发除去，得到230mg(57％)标题化合物，为白色粉末
LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+).
下面的胺按与合成N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺中描述的类似方式进行
3-(哌啶-4-基氧基)-苄腈
LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+).
4-(3-甲氧基-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+).
4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 262.1(MH+).
4-(2，4--二氟-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+).
4-(4-氯-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 212.2(MH+).
4-(哌啶-4-基氧基)-苄腈
LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+).
4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+).
4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 246.1(MH+).
4-(3，4--二氟-苯氧基)-哌啶
LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+).
N-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺
LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+).
4-{[(3，4-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
4-{[(2，5-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
5-氯-2-哌啶-4-基吡啶盐酸盐
将锌粉(225mg，3.5mmol)在Ar下在THF(1mL)中搅拌，并在室温下加入1，2-二溴乙烷(50L)。将该混合物加热至65℃，加热3分钟，并使其冷却至室温，然后加入三甲基甲硅烷基氯化物(70L)并将该混合物在室温下搅拌30min。慢慢加入4-碘-N-Boc-哌啶(840mg，2.7mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，并将该反应混合物在40℃下搅拌2h。将Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和P(2-furyl)3(23mg，0.10mmol)在THF(0.5mL)中混合，将该混合物在室温下搅拌10min，然后加入有机锌反应溶液中，接着加入在THF(1mL)中的2-溴-5-氯-吡啶(624mg，3.24mmol)和DMA(4mL)。将该反应混合物在80℃加热3h，接着冷却至室温，然后通过Celite过滤并用EtOAc稀释。将滤液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥Na2SO4并浓缩。在SiO2上(用庚烷/EtOAc 95∶5 to 2∶1洗脱)纯化，得到4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为黄色油(128mg，16％)。将该油溶于THF(1.5mL)和浓HCl(1.5mL)，并在RT下搅拌30min。用甲苯和EtOH浓缩数次，得到标题化合物(89mg，89％)
LC-MS(APCI)m/z 197(MH+).
1H NMR(MeOD-d4)：δ8.54(1H，d)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.55-3-45(2H，m)；3.22-3.06(3H，m)；2.19-2.09(2H，m)；2.08-1.98(2H，m).
5-苄氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶；盐酸盐
该胺按与合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶中描述的相同方式制备。
LC-MS(APCI)m/z 285(MH+).
按如下制备起始物质：
2-氯-5-苄氧基吡啶
将在己烷中洗涤的氢化钠(55％，在油中，236mg，5.40mmol)和2-氯-5-羟基吡啶(350mg，2.70mmol)悬浮于干燥的DMF(20ml中。在室温下10分钟后，加入苄基溴(0.32ml，2.70mmol)，并将该混合物再搅拌2小时。将反应物料用水稀释并用EtOAc(3*50ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到520mg(88％)标题化合物，为黄色油。
LC-MS(APCI)m/z 220(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.19(1H，d，J＝3.00Hz)；7.55(1H，dd，J＝3.15，8.81Hz)；7.48-7.31(6H，m)；5.19(2H，s).
2-氯-5-苄氧基-吡啶1-氧化物
将按与合成2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物中描述相同的方式制备。
LC-MS(APCI)m/z 236(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.38(1H，d，J＝2.61Hz)；7.69(1H，d，J＝9.28Hz)；7.47-7.33(5H，m)；7.15(1H，dd，J＝2.69，9.15Hz)；5.19(2H，s).
4-(5-苄氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
该化合物按合成4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制备。
LC-MS(APCI)m/z 401(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，d，J＝2.79Hz)；7.48-7.32(5H，m)；7.19(1H，d，J＝9.16Hz)；7.07(1H，dd，J＝2.88，9.18Hz)；5.13(2H，s)；4.84-4.76(1H，m)；3.20-3.11(2H，m)；3.00-2.87(2H，m)；1.86-1.78(2H，m)；1.59-1.49(2H，m)；1.40(9H，s).
4-(5-苄氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
该化合物按合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制备。
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ7.86(1H，d，J＝3.10Hz)；7.46-7.32(5H，m)；7.28(1H，dd，J＝3.16，9.04Hz)；6.67(1H，d，J＝9.04Hz)；5.16-5.08(1H，m)；5.05(2H，s)；3.84-3.72(2H，m)；3.33-3.25(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.49(9H，s).
5-羟基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶三氟乙酸
将4-(5-苄氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(476mg，1.19mmol)溶于甲醇(20ml)中，并加入Pd(OH)2(30mg)。将该混合物在1atm和室温下氢化24小时。滤出催化剂T，并将该混合物用准备的纯化HPLC，在冷冻干燥后，得到110mg(30％)标题化合物，为aTFA-盐，和34mg(10％)中性保护中间体。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.66(1H，d，J＝2.94Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.82Hz)；6.68(1H，d，J＝8.93Hz)；5.12-5.00(1H，m)；3.29-3.00(4H，m)；2.16-2.02(2H，m)；1.93-1.75(2H，m).
5-溴-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶盐酸盐
该胺胺与合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶中描述的相同方式制备。
LC-MS(APCI)m/z 257+259(MH+)
该起始物质按合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的描述制备。
4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
LC-MS(APCI)m/z 357+359(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(1H，dd，J＝0.53，2.67Hz)；7.88(1H，dd，J＝2.66，8.81Hz)；6.80(1H，dd，J＝0.53，8.79Hz)；5.15-5.07(1H，m)；3.72-3.64(2H，m)；3.20-3.09(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.58-1.48(2H，m)；1.40(9H，s).
4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐
4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)(98mg，0.34mmol)溶于MeOH(5ml)中并加入浓HCl(12M，5ml)。该混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发并将残余的水通过使用EtOH/甲苯的恒沸蒸发除去，得到102mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+).
起始物质按如下制备：
4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)
将4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-醛(carbaldehyde)(100mg，0.37mmol)，4-氟苯硼酸(55mg，0.39mmol)，(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯钯(II)(10mg，0.01mmol)，甲苯(2ml)，EtOH(0.5ml)和2M Na2CO3溶液(0.5ml，1mmol)在80℃下在氮气下加热过夜。冷却后，将该混合物用甲苯稀释并分离。将有机相用水和盐水洗涤，通过celite垫过滤并在Na2SO4上干燥。将溶剂在真空中除去，得到100mg(94％)标题化合物，为棕色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 286(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(1H，d，J＝2.66Hz)；8.10(1H，s)；7.97(1H，dd，J＝2.52，8.82Hz)；7.70-7.31(2H，m)；7.31-7.21(2H，m)；6.97(1H，d，J＝8.97Hz)；3.65-3.43(8H，m).
该化合物按合成4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐中的描述制备：
4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 270(MH+).
4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 274，276(MH+).
4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 324(MH+).
4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 230(MH+).
4-(5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基)-哌嗪二盐酸化物
标题化合物由2-(6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯制备
LC-MS(APCI)m/z 229(MH+).
4-[3，3′]-联吡啶基-6-基-哌嗪盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 241(MH+).
4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苄腈盐酸盐
LC-MS(APCI)m/z 265(MH+).
通式II的乙内酰脲
Figure A0281004101521
Figure A0281004101541
Figure A0281004101551
(1)：对于NMR数据参见实验部分.
下面的化合物按合成(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(实施例17)相同的方式制备，并通过沉淀和用EtOH/水洗涤或通过准备的HPLC纯化。
(5S)-5-甲基-5-({[4-[4-(甲基氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基} 甲基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 380(MH+).
1H NMR(甲醇-d4)：δ7.35(2 H，d，J＝8.9Hz)；6.87(2 H，d，J＝8.9Hz)；6.01(1H，dd)；3.92(2H，dd)；3.78(3H，s)；3.56，3.41(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；3.51-3.46(2H，m)；2.62-2.57(2H，m)；1.47(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(甲基氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 382(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.17(2H，d)；6.85(2H，d)；3.71(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.50(1H，part of ABq，J＝14.8Hz)；2.85(2H，q)；2.54(1H，t)；1.79(2H，d)；1.64-1.53(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 402/404 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.51(2H，d)；7.37(2H，d)；5.22(1H，s)；3.49，3.34(1 H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.47-3.35(2H，m)；3.15(2H，q)；1.93(2H，t)；1.64(2H，d)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[2-(甲基氧基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 382(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.24-7.14(2H，m)；6.96(1H，d)；6.90(1H，t)；3.78(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.02-2.94(1H，m)；2.88(2H，q)；1.77(2H，d)；1.66-1.56(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(2H，d)；7.50(2H，d)；3.63(2H，dd)；3.52，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.88(2H，ddd)；2.79-2.68(1H，m)；1.86(2H，d)；1.67(2H，ddd)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.63-7.52(4H，m)；3.63(2H，dd)；3.52(1H，part of ABq，J＝14.9Hz)；2.87(2H，ddd)；2.79-2.70(1H，m)；1.87(2H，d)；1.75-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[({4-[3，5-双(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑 烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 488(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；8.00(2H，s)；7.93(1H，s)；3.64(2H，dd)；3.52(1H，part of ABq，J＝14.9Hz)；2.95-2.81(3H，m)；1.89(2H，d)；1.83-1.69(2H，m)；1.34(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑 烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 384/386 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.03(1H，s)；7.47(2H，d)；7.40(2H，d)；6.23(1H，app s)；3.85(2H，app s)；3.52，3.39(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.39-3.32(2H，m)；2.55(2H，br s)；1.32(3H，s).
(5S)-5-({[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.38-7.31(1H，m)；7.15-7.08(2H，m)；7.05-6.98(1H，m)；3.62(2H，dd)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.95-2.80(2H，m)；2.68-2.60(1H，m)；1.82(2H，br d)；1.69-1.58(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 370(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36(1H，t)；7.30-7.20(1H，m)；7.18-7.12(2H，m)；3.63(2H，dd)；3.52，3.33(1H each，ABq)；2.96-2.85(3H，m)；1.80(2H，brd)；1.69(2H，ddd)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 366(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.15-7.07(4H，m)；3.60(2H，dd)；3.50，3.32(1H each，ABq)；2.85(2H，q)；2.59-2.51(1H，m)；2.25(3H，s)；1.79(2H，br d)；1.60(2H，ddd).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(苯甲基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 366(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.70(1H，s)；7.96(1H，s)；7.29-7.15(5H，m)；3.46(2H，t)；3.41，3.24(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.68(2H，dt)；2.52(2H，d)；1.54-1.51(3H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[(1，4′-bi哌啶-1′-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙 酸
LC-MS(APCI)m/z 359(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；9.25(1H，br s)；8.02(1H，s)；3.63(2H，t)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.39(2H，d)；3.24(1H，t)；2.92(2H，q)；2.81(2H，t)；2.07(2H，d)；1.82(2H，d)；1.74-1.58(5H，m)；1.45-1.34(1H，m)；1.31(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)：δ-74.48.
(5S)-5-({[4-(3-呋喃-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基 咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(1H，s)；6.64(1H，s)；6.53(1H，s)；6.34(1H，s)；3.61-3.49(2H，m)；3.49(1H，half ABq，J＝14.9Hz)；2.94-2.84(2H，m)；2.81-2.72(1H，m)；1.98(2H，br d)；1.70-1.58(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 436(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.40(2H，d)；7.28(2H，d)；3.70-3.55(2H，m)；3.51，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.94-2.80(2H，m)；2.73-2.61(2H，m)；1.86(2H，d)；1.71-1.57(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386/388 3∶1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36-7.28(4H，m)；3.66-3.54(2H，m)；3.51，3.33(1 H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.92-2.80(2H，m)；2.67-2.58(1H，m)；1.81(2H，br d)；1.68-1.56(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮 三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 345(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；9.61(1H，br s)；8.01(1H，s)；3.60(2H，t)；3.51，3.36(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.55-3.47(2H，m)；3.27-3.15(1H，m)；3.13-3.02(2H，m)；2.80(2H，t)；2.12(2H，br d)；2.07-1.94(2H，m)；1.86-1.77(2H，m)；1.62-1.49(2H，m)；1.32(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)：δ-74.02
(5S)-5-甲基-5-({[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 375(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；4.65(1H，dd)；3.80-3.68(2H，m)；3.60-3.42(3H and water，m)；3.33(1H，half ABq，J＝14.9Hz)；3.19-3.00(4H，m)；2.09-1.92(2H，m)；1.87-1.75(2H，m)；1.30(3H，s).
N-[1-({[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}磺酰基)哌啶-4-基]苯 甲酰胺
LC-MS(APCI)m/z 395(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.30(1H，d)；8.01(1H，s)；7.82(2H，d)；7.51(1H，t)；7.45(2H，t)；3.96-3.85(1H，m)；3.52(2H，t)；3.50，3.32(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；2.92(2H，t)；1.88(2H，d)；1.55(2H，q)；1.33(3H，s).
(5S)-5-{[(4-{[2-(1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基] 甲基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 462(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；10.37(1H，s)；8.00(1H，s)；7.02(1H，d，J＝8.4Hz)；6.58(1H，s)；6.45(1H，d，J＝8.4Hz)；5.86(1H，s)；4.65(1H，Br s)；3.48，3.29(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.46(2H，t)；2.93(2H，t)；1.95(2H，t)；1.45-1.35(2H，m)；1.33(3H，s)；1.29(9H，s).
(5S)-5-甲基-5-[(哌啶-1-基磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 276(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.70(1H，s)；7.97(1H，s)；3.44，3.23(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.13-3.01(4H，m)；1.58-1.42(6H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 274(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.00(1H，s)；5.85-5.78(1H，m)；5.74-5.68(1H，m)；3.67-3.62(2H，m)；3.47，3.33(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.22(2H，dd)；2.14-2.10(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰 基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.86(1H，s)；10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.27-7.17(1H，m)；7.05-6.91(3H，m)；4.38-4.20(1H，m)；3.65(2H，t)；3.56，3.38(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.03-2.90(2H，m)；2.41-2.24(2H，m)；1.76(2H，d)；1.34(3H，s).
(5S)-5-({[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-甲基咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 393(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(1H，s)；8.05(1H，s)；8.05(1H，d)；7.93(1H，d)；7.56(1H，t)；7.41(1H，t)；5.12-4.97(1H，m)；3.71(2H，t)；3.58，3.43(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.19-3.03(2H，m)；2.29-2.16(4H，m)；1.35(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基乙炔基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲 基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸
LC-MS(APCI)m/z 375(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.57(1H，s)；8.56(1H，d)；8.03(1H，s)；7.82(1H，t)；7.53(1H，d)；7.38(1H，dd)；6.31(1H，br s)；3.83(2H，d)；3.54，3.41(1Heach，ABq，J＝14.8Hz)；3.36-3.25(2H，m)；2.42-2.34(2H，m)；1.32(3H，s).
19F NMR(DMSO-d6)：δ-75.10
(5S)-5-甲基-5-({[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基} 甲基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.32(2H，d)；7.19(2H，d)；6.17(1H，br s)；3.80(2H，d)；3.52，3.39(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.29(2H，t)；2.39-2.32(2H，m)；2.30(3H，s)；1.32(3H，s).
(5S)-5-({[4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-5- 甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 408(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.54-7.38(4H，m)；6.23(1H，br s)；3.87-3.76(2H，m)；3.53，3.41(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.34-2.25(2H，m)；2.42-2.29(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z(APCI)m/z 436.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.53(1H，d，J＝9.2Hz)；7.31(1H，d，J＝2.9Hz)；7.02(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)；4.65-4.57(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝15.2Hz)；3.39-3.27(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 403.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.20(1H，d，J＝2.7Hz)；7.81(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)；6.87(1H，d，J＝2.7Hz)；5.16-5.03(1H，m)；3.52，3.35(1Heach，ABq，J＝15.0Hz)；3.43-3.28(2H，m)；3.19-3.07(2H，m)；2.08-1.95(2H，m)；1.80-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑 烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 437(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)；8.42-8.38(1H，m)；7.79(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)；6.81(1H，d，J＝8.8Hz)；6.71(1H，s)；5.40-5.28(1H，m)；3.52-3.39(2H，m)；3.40-3.28(2H，m)；3.32(2H，ABq，J＝24.6，14.0Hz)；2.16-2.02(2H，m)；2.02-1.84(2H，m)；1.67(3H，s).
6-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-烟酸腈( nicotinonitrile)
LC-MS(APCI)m/z 394.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.68(1H，d，J＝2.3Hz)；8.14(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)；8.00(1H，s)；6.98(1H，d，J＝8.7Hz)；5.27-5.14(1H，m)；3.56-3.28(4H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.08-1.96(2H，m)；1.81-1.66(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-(4-p-甲苯氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 382.5(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.09(2H，d，J＝8.4Hz)；6.87(2H，d，J＝8.4Hz)；4.50-4.42(1H，m)；3.50，3.34(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.38-3.29(2H，m)；3.17-3.09(2H，m)；2.23(3H，s)；1.99-1.89(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 436.3(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.71(1H，brs)；8.02(1H，s)；7.65(2H，d，J＝8.8Hz)；7.17(2H，d，J＝8.8Hz)；4.72-4.64(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.40-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.05-1.95(2H，m)；1.78-1.68(2H，m)；1.33(3H，s).
4-[1-(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧基]- 苄腈
LC-MS(APCI)M/Z 393.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.76(2H，d，J＝8.8Hz)；7.15(2H，d，J＝8.8Hz)；4.74-4.65(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.40-3.27(2H，m)；3.17-3.07(2H，m)；2.03-1.94(2H，m)；1.77-1.66(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 398.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；6.89(4H，ABq，J＝29.1，9.1Hz)；4.43-4.34(1H，m)；3.70(3H，m)；3.51，3.33(1H，ABq，J＝15.0Hz)；3.38-3.28(2H，m)；3.16-3.05(2H，m)；1.97-1.87(2H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 404.2(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.35(1H，q，J＝19.6，9.2Hz)；7.19-7.11(1H，m)；6.86-6.80(1H，m)；4.57-4.48(1H，m)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；3.38-3.28(2H，m)；2.16-2.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 402(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.32(2H，d，J＝8.8Hz)；7.00(2H，d，J＝8.8Hz)；4.56-4.48(1H，m)；3.50，3.33(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.37-3.28(2H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.32(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.47(2H，s)；8.02(1H，s)；5.11-5.03(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.42-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.54(2H，q，J＝15.2，7.6Hz)；2.06-1.98(2H，m)；1.81-1.71(2H，m)；1.33(3H，s)；1.17(3H，t，J＝7.2Hz).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑 烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 438(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.84-8.76(1H，m)；8.02(1H，s)；7.31(1H，d，J＝4.8Hz)；6.33(1H，s)；5.41-5.34(1H，m)；4.54-4.42(4H，m)；3.35，3.24(1H each，ABq，J＝12.9Hz)；2.17-2.07(4H，m)；2.02(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 383(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(1H，s)；8.06-7.99(2H，m)；7.19(1H，s)；7.09(1H，d，J＝11.6Hz)；5.28-5.21(1H，m)；3.70-3.41(6H，m)；2.44(3H，s)；2.13-1.96(4H，m)；1.62(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.06(2H，q，J＝9.2，6.0Hz)；7.40(2H，t，J＝8.8Hz)；3.61-3.41(4H，m)；3.00-2.91(2H，m)；1.90-1.81(2H，m)；1.62-1.50(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ8.42(2H，s)；8.30(1H，s)；6.40(1H，s)；5.30-5.23(1H，m)；3.53-3.35(4H，m)；3.36，3.21(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；2.10-2.02(4H，m)；1.70(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 399(MH+).
1H NMR(MeOD)：δ7.54(1H，t，J＝8.4Hz)；6.33-6.28(2H，m)；5.24-5.14(1H，m)；3.86(3H，s)；3.53-3.42(2H，m)；3.58，3.39(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.30-3.22(2H，m)；2.13-2.02(2H，m)；1.96-1.82(2H，m)；1.47(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 403(MH+).
1H NMR(MeOD)：δ7.65(1 H，t，J＝7.8Hz)；6.97(1H，d，J＝7.2Hz)；6.73(1H，d，J＝7.2Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.55-3.44(2H，m)；3.58，3.39(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.28-3.19(2H，m)；2.14-2.02(2H，m)；1.92-1.79(2H，m)；1.47(3H，s).
3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧基]- 苄腈
LC-MS(APCI)m/z 393(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.52-7.47(2H，m)；7.42-7.38(1H，m)；7.36-7.31(1H，m)；4.69-4.61(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝17.2Hz)；3.18-3.07(2H，m)；2.02-1.95(2H，m)；1.79-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 398(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.21-7.15(1H，m)；6.58-6.50(3H，m)；4.57-4.49(1H，m)；3.73(3H，s)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.01-1.91(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
N-{4-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧 基]-苯基}-乙酰胺
LC-MS(APCI)m/z 425(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.69(1H，brs)；9.78(1H，s)；8.00(1H，s)；7.47(2H，d，J＝9.2Hz)；6.91(2H，d，J＝9.2Hz)；4.48-4.41(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.4Hz)；3.16-3.06(2H，m)；2.00(3H，s)；1.98-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 402(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.76(1H，brs)；7.99(1H，s)；7.31(1H，t，J＝8.4Hz)；7.08(1H，t，J＝2.2Hz)；7.02-6.95(2H，m)；4.64-4.56(1H，m)；3.51(1Hfrom ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.09(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 452(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，d，J＝8.8Hz)；7.08(2H，d，J＝9.2Hz)；4.60-4.52(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.8Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 452(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.41(1H，t，J＝8.4Hz)；7.06-6.91(3H，m)；4.65-4.58(1H，m)；3.51(1H from ABq，J＝14.8Hz)；3.18-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 404(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.34-7.23(2H，m)；7.06-6.97(1H，m)；4.50-4.41(1H，m)；3.50(1H from ABq)；3.17-3.06(2H，m)；2.02-1.90(2H，m)；1.78-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.17-6.97(2H，m)；4.52-4.43(1H，m)；3.17-3.06(2H，m)；2.00-1.89(2H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.02(1H，s)；7.36-7.26(1H，m)；6.91-6.71(3H，m)；4.62-4.52(1H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.02-1.91(2H，m)；1.78-1.63(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(2-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.28-7.17(2H，m)；7.17-7.08(1H，m)；7.02-6.97(1H，m)；4.59-4.47(1H，m)；2.04-1.92(2H，m)；1.80-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 399(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.89(1H，d，J＝3.16Hz)；7.39(1H，dd，J＝3.18，9.07Hz)；6.77(1H，d，J＝8.95Hz)；5.08-4.96(1H，m)；3.76(3H，s)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；3.43-3.29(2H，m)；3.18-3.05(2H，m)；2.05-1.94(2H，m)；1.77-1.61(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-吡啶-3-基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二 酮
LC-MS(APCI)m/z 430(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.76(1H，s)；8.99(1H，s)；8.60(1H，d，J＝4.91Hz)；8.35(1H，d，J＝7.81Hz)；8.04(1H，s)；7.70(2H，d，J＝8.87Hz)；7.12(2H，d，J＝8.91Hz)；3.57(1H from ABq)；3.35(4H，m)；3.27(4H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 369(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ1.73(3H，s)；1.96-2.04(2H，m)；2.04-2.13(2H，m)；3.21(1H，d)；3.36-3.42(3H，m)；3.45-3.50(2H，m)；5.29-5.33(1H，m)；6.30(1H，bs)；6.78(1H，d)；6.93(1H，t)；7.65(1H，t)；7.70(1H，bs)；8.16(1H，d).
(5S)-5-[({4-[(3，4-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑 烷-2，4-二酮
(NB.含30％2，3-二甲基异构体，其为起始物质)
LC-MS(APCI)m/z 410(M+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，s)；1.53-1.64(2H，m)；1.83-1.89(2H，m)；2.18(3H，s)；2.20(3H，s)；2.95-3.33(2H，m)；3.25-3.31(3H，m)；3.45(1H，d)；3.45-3.53(1H，m)；4.42(2H，s)；7.01-7.15(3H，m)；7.97(1H，s)；10.70(1H，s).
(5S)-5-甲基-5-{[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 368(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(3H，s)；1.64-1.73(2H，m)；1.92-2.00(2H，m)；3.08-3.15(2H，m)；3.28-3.44(4H，m)；4.49-4.54(1H，m)；6.92(1H，t)；6.96(2H，d)；7.28(2H，t)；7.69(1H，bs)；10.7(1H，bs).
4-氟-N-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基]- 苯甲酰胺
LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.34(1H，d，J＝7.50Hz)；8.02(1H，s)；7.94-7.88(2H，m)；7.33-7.26(2H，m)；3.96-3.86(1H，m)；3.58-3.47(2H，m)；3.51，3.32(1H each，ABq，J＝14.81Hz)；2.97-2.88(2H，m)；1.92-1.84(2H，m)；1.62-1.48(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑 烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(3H，s)；1.54-1.62(2H，m)；1.85-1.91(2H，m)；2.21(3H，s)；2.24(3H，s)；2.97-3.03(2H，m)；3.27-3.34(3H，m)；3.45(1H，d)；3.49-3.55(1H，m)；6.97-7.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.98(1H，s)；10.70(1H，s).
(5S)-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 387(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.54(1H，d)；8.01(1H，s)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.61(2H，bt)；3.50，3.32(1H each，ABq，J＝14.9Hz)；2.96-2.76(3H，m)；1.92(2H，brd)；1.77-1.62(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-苄氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.90(1H，d，J＝3.13Hz)；7.48-7.30(6H，m)；6.76(1H，d，J＝8.97Hz)；5.10(2H，s)；5.05-4.98(1H，m)；3.51(1H(from ABq)，J＝14.84Hz)；3.40-3.30(3H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.07-1.95(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 403(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.17(1H，d，J＝3.10Hz)；8.01(1H，s)；7.56(1H，dd，J＝3.18，8.80Hz)；7.44(1H，d，J＝8.77Hz)；4.67-4.59(1H，m)；3.52，3.35(2H，ABq，J＝15.22Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.03-1.93(2H，m)；1.77-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-羟基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)：δ7.73(1H，d，J＝3.01Hz)；7.53(1H，dd，J＝3.11，9.03Hz)；7.04(1H，d，J＝9.04Hz)；3.80-3.67(1H，m)；3.58，3.41(2H，ABq，J＝15.04Hz)；3.53-3.42(2H，m)；3.36-3.18(2H，m)；2.17-2.02(2H，m)；1.96-1.81(2H，m)；1.48(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯基硫基(sulfanyl))-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 418(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.45-7.39(4H，m)；2.97-2.89(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.56-1.45(2H，m)；1.31(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 450(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；7.99(1H，s)；7.86(2H，d，J＝8.77Hz)；7.77(2H，d，J＝8.75Hz)；3.66-3.54(2H，m)；3.50-3.41(1H，m)；3.44，3.32(1Heach，ABq，J＝14.63Hz)；2.82-2.73(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.57-1.42(2H，m)；1.30(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)：δ7.20-7.11(4H，m)；3.84-3.71(2H，m)；3.60-3.48(1H，m)；3.56，3.39(1H each，ABq，J＝14.96Hz)；2.97-2.84(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.69-1.53(2H，m)；1.46(3H，s).
N-{3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-基氧 基]-苯基}-乙酰胺
LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；9.89(1H，s)；8.01(1H，s)；7.37-7.33(1H，m)；7.21-7.14(1H，m)；7.08-7.03(1H，m)；6.65(1H，dd，J＝1.89，8.04Hz)；4.49-4.42(1H，m)；3.5 1，3.34(1H each，ABq，J＝14.73Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.18-3.08(2H，m)；2.02(3H，s)；2.00-1.92(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 415(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；8.04(1H，s)；7.54(2H，d，J＝8.38Hz)；7.45(2H，d，J＝8.38Hz)；3.79-3.55(2H，bs)；3.56，3.35(1H each，ABq，J＝14.84Hz)；3.51-3.31(2H，bs)；3.27-3.06(4H，bs)；1.33(3H，s).
1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌啶-4-羧酸(4-氟- 苯基)-酰胺
LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.74(1H，s)；9.97(1H，s)；8.02(1H，s)；7.65-7.58(2H，m)；7.16-7.09(2H，m)；3.62-3.52(2H，m)；3.49，3.33(1H each，ABq，J＝14.94Hz)；2.87-2.77(2H，m)；2.48-2.39(1H，m)；1.91-1.84(2H，m)；1.70-1.57(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 447，449(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.73(1H，s)；8.28(1H，d，J＝2.64Hz)；8.01(1H，s)；7.91(1H，dd，J＝2.60，8.84Hz)；6.83(1H，d，J＝8.79Hz)；5.12-5.05(1H，m)；3.52，3.35(1H each，ABq，J＝14.85Hz)；3.41-3.34(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.06-1.97(2H，m)；1.78-1.67(2H，m)；1.33(3H，s).
(5S)-5-[4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 448(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)；8.45(1H，d，J＝2.51Hz)；8.02(1H，s)；7.88(1H，dd，J＝2.57，8.86Hz)；7.70-7.62(2H，m)；7.30-7.22(2H，m)；6.98(1H，d，J＝8.94Hz)；3.70-3.62(4H，m)；3.55，3.36(1H each，ABq，J＝14.73Hz)；3.26-3.19(4H，m)；1.32(3H，s)
(5S)-5-[4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 460(MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷 -2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 464，466(MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲 基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 514(MH+).
(5S)-5-[4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 420(MH+).
(5S)-5-甲基-5-(4-[5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-磺酰基甲基)-咪 唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 419(MH+).
(5S)-5-(4-[3，3′]-Bi吡啶基-6-基-哌嗪-1-磺酰基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4- 二酮
LC-MS(APCI)m/z 431(MH+).
(4S)-4-(6-[4-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲烷磺酰基)-哌嗪-1-基]-吡 啶-3-基)-苄腈
LC-MS(APCI)m/z 455(MH+).
实施例19
具有如下通式的化合物
Figure A0281004101741
按照实施例17中描述的方法合成。
Figure A0281004101742
(1)：NMR可得到，见实验部分。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2， 5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物按实施例17的描述由外消旋{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4-基}甲烷磺酰氯和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶制备。
LC-MS(APCI)m/z 543(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，s)；1.63-1.74(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；2.77(3H，s)；3.14(4H，d)；3.53-3.73(3H，m)；4.14(1H，q)；5.04-5.11(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.94(1H，s)；8.19(1H，d)；10.83(1H，s).
起始物质按如下制备：
3-[3-(苄基硫)-2-氧代丙基]-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮
将苄基硫醇(256μl，2.2mmol)与碳酸铯一起(712mg，2.2mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中在室温下搅拌1小时。加入按WO99/06361制备的3-(3-溴-2-氧代丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(552mg，1.99mmol)，并将该该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用水处理，萃取入二乙酸乙酯(3×25ml)中，将有机相合并，用盐水洗涤并干燥。将该产品通过硅胶色谱纯化(用50％二乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到300mg产品。
LC-MS(APCI)m/z 321(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(6H，s)；2.91(3H，s)；3.16(2H，s)；3.70(2H，s)；4.53(2H，s)；7.22-7.33(5H，m).
5-[(苄基硫)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑 烷-2，4-二酮
按实施例17中合成5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备标题化合物。
LC-MS(APCI)m/z 391(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，s)；2.64 and 2.76(2H，abq，J＝14.2Hz)；2.78(3H，s)；3.54&3.64(2H，abq，J＝14.2Hz)；3.73(2H，s)；7.20-7.32(5H，m)；7.98(1H，s)；10.83(1H，s).
{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4- 基}甲烷磺酰氯
按实施例17中合成[(4S)和(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯中的描述制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ1.38(6H，s)；2.89(3H，s)；3.81 and 3.92(2H，abq，J＝14.3Hz)；4.61(2H，s).
下列化合物按合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备。
5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲 基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 562(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.26(6H，s)；2.76(3H，s)；3.16-3.22(4H，m)；3.48-3.76(8H，m)；7.02(1H，d)；7.81-7.76(2H，m)；8.43(1H，s)；10.83(1H，s).
5-[4-(4-氟-苯基-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑 烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 511(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，s)；2.77(3H，s)；3.10-3.16(4H，m)；3.21-3.26(4H，m)；3.48-3.71(4H，m)；6.95-7.09(4H，m)；7.88(1H，s)；10.84(1H，bs).
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-{2-[(苯甲基)氧基] 乙基}咪唑烷-2，4-二酮
标题化合物按合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述由5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶盐酸盐和(2，5-二氧代-4-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}咪唑烷-4-基)甲烷磺酰氯起始制备。
LC-MS(APCI)m/z 523(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37-1.79(3H，m)；1.83-2.08(4H，m)；3.00-3.56(7H，m，部分被D2O掩蔽)；4.33-4.44(2H，m)；5.01-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.21-7.36(5H，m)；7.80(1H，dd)；8.02(1H，s)；8.19(1H，d)；10.70(1H，bs).
6-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2， 4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 443(MH+).
按如下制备起始物质：
6-[(苯甲基)硫]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
将苄基硫醇(937mg，7.5mmol)溶于70mL of THF中。加入NaH(362mg 60％，9.0mmol)，并将浆料搅拌数分钟。加入2-氯环己烷(1.0g，7.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。过滤出固体并将溶剂通过旋转蒸发除去。加入氰酸钾(4eq)，(NH4)2CO3(8eq)和25mL乙醇。将该反应物料在密封的小瓶中在80℃下搅拌过夜。将悬浮液过滤并将固体用DMSO和水重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.81(8H，m)；2.79(1H，dd)；3.67-3.76(2H，m)；7.18-7.32(5H，m)；8.43(1H，s)；10.68(1H，s).
实施例20
5-甲基-5-(1-(甲苯-4-磺酰基)-环戊基)-咪唑烷-2，4-二酮
将1-(1-(甲苯-4-磺酰基)-环戊基))-乙酮(0.10g，0.38mmol)，氰化钾(0.049g，0.75mmol)，碳酸铵(0.18g，1.9mmol)，在水中的50％乙醇水溶液(1.6mL)在密封的管(2mL体积)中在90℃下搅拌70小时。将该溶液用10％乙酸酸化至pH6并通过旋转蒸发器浓缩至其原始体积的一半，此时部分产品沉降出来。将溶液和其固体产品吸收如乙酸乙酯中，将水相分离并用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机相用盐水洗涤、在无水硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发器浓缩，得到0.74g白色固体。将该粗产品溶于甲醇(5mL)中，用二氧化硅通过旋转蒸发器浓缩(1g)，并施于短二氧化硅柱子上。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶2和2∶1)洗涤，得到0.060g(48％)标题化合物，为无色针状物。
LC-MS(APCI)m/z 337(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.10(1H，m)；1.32-1.44(1H，m)；1.36(3H，s)；1.47-1.58(2H，m)；2.10-2.30(4H，m)；2.40(3H，s)；7.41(2H，d，J＝8Hz)；7.72(2H，d，J＝8Hz)；7.80(1H，bs)and 10.7(1H，bs).
13C NMR(DMSO-d6)：δ21.0，22.60，22.64，26.1，26.3，30.8，31.5，64.1，78.9，129.2，130.3，135.3，144.2，156.0 and 176.2.
起始物质按如下制备：
1-(甲苯-4-磺酰基)-丙-2-酮按照Crandall  et  al.J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329由对甲苯亚磺酸钠二水合物(4.2g，18mmol)，氯丙酮(1.0mL，12mmol)，正丁基溴化铵(0.30g)和水-苯-丙酮4∶3∶3(10mL)制备。精制并在粗二氧化硅上进行色谱纯化(用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3至1∶2)作为洗脱液)，得到2.4g(95％)标题产品，为油状物，其在电冰箱中静置后结晶。
LC-MS(APCI)m/z 213(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ2.38(3H，s)；2.42(3H，s)；4.10(2H，s)；7.35(d2H，d，J＝8Hz)；7.74(d，2H，d，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3)：δ21.7，31.4，67.7，128.0，129.8，135.5，145.3 and 195.9.
1-(1-(甲苯-4-磺酰基)-环戊基))-乙酮
将1-(甲苯-4-磺酰基)-丙-2-酮(0.10g，0.47mmol)，1，4-二碘代丁烷(0.068mL，0.52mmol)，细研磨碳酸钾(0.14g，1.0mmol)和干燥二甲亚砜(0.80mL)在50℃(油浴温度)下搅拌22小时。将加热关闭并在22℃下连续搅拌22小时。将粗产品吸收入乙酸乙酯中，用水(5×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，在无水硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将油状残余物在二氧化硅色谱(用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4至1∶3))长纯化，得到0.10g(80％)标题化合物，得到无色油。
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+).
1H NMR(CDCl3)：δ1.52(2H，m)；1.77(2H，m)；2.26(2H，m)；2.37(2H，m)；2.42(3H，s)；2.48(3H，s)；7.30(2H，d，J＝8Hz)and 7.60(2H，d，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3)：δ21.7，25.4，28.0，31.3，83.9，129.4，129.5，133.2，145.0and 202.5
实施例21
5-(联苯-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101792
将4-羟基-联苯基(84mg，0.5mmol)加入在干燥丙酮(2.5ml)中的1-溴-2-丁酮(0.055ml，0.55mmol)和无水碳酸钾(95mg，0.69mmol)中。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(2.5ml)吸收。将上层清液蒸发。将所得油在密封管中与碳酸铵(290mg，3.0mmol)和在乙醇(3ml)中的氰化钾(79mg，1.2mmol)一起在75℃下搅拌过夜。将所得溶液在乙酸乙酯(20ml)，乙醚(10ml)和水(15ml)上与饱和氯化铵(水溶液，2ml)一起纯化。将有机相用水(10ml)再洗涤一次，然后与庚烷一起蒸发，得到标题化合物(112mg，0.36mmol)，为白色固体，收率72％收率。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(1H，bs)；8.00(1H，s)；7.63-7.58(4H，m)；7.43(2H，m)；7.01(2H，d)；4.07(2H，dd)；1.67(2H，m)；0.86(3H，t).
LC-MS(APCI)m/z 311.1(MH+).
实施例22
如下通式的化合物
Figure A0281004101801
按实施例21中描述的方法合成。
Figure A0281004101802
Figure A0281004101821
(1)：对于NMR数据参见实验部分。
5-[1-(联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 311.2(MH+).
5-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 336.2(MH+).
5-(4′-氯-联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 331.2(MH+).
5-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 322.2(MH+).
5-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-叔丁基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 364(MH+).
5-(4′-氰基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 384(MH+).
5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 381.4(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 338.2(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386.1(MH+).
5-(4-氰基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 308.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 393.1(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 442.9(MH+).
5-(4-溴-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 363.1(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 343.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 393.2(MH+).
5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 327.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 377.1(MH+).
5-(4-甲基-苯氧基甲基)-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 297.1(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 313.2(MH+).
5-苯氧基甲基-5-(3-溴-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 363(MH+).
5-苯氧基甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 283.2(MH+).
6-(4-氯-苯氧基)-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 281(MH+).
5-甲基-5-[(4-噻酚-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
将1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮(114mg，0.49mmol)，氰化钠(40mg，0.81mmol)，碳酸铵(222mg，2.85mmol)、水(5ml)和乙醇混合并在80℃下加热10小时。冷却后，将该反应混合物用水处理，将固体滤出并干燥，得到105mg产品。
LC-MS(APCI)m/z 303(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(3H，s)；3.95，4.10(2H，abq，J＝9.8Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，d)；7.45(1H，d)；7.55(2H，d)；8.03(1H，s).
按如下制备起始物质：
1-(4-碘代苯氧基)丙酮
将4-碘代苯酚(4.9g，22mmol)与碳酸钾(4.7g，33mmol)，氯丙酮(4.5ml，55mmol)丙酮一起在回流下搅拌18小时。将该反应混合物倒入水(100mL)中，用二乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物通过闪蒸色谱(用二氯甲烷洗脱)纯化。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.26(3H，s)；4.51(2H，s)；6.65(2H，d)；7.57(2H，d).
1-(4-噻吩-2-基苯氧基)丙酮
将1-(4-碘代苯氧基)丙酮(192mg，0.69mmol)用噻酚-2-硼酸(102mg，0.79mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的配合(36mg)处理，将二甲基甲酰胺(12mL)和乙酸铵(135mg)在80℃下一起搅拌3小时。冷却后，将该反应混合物用稀盐酸处理并萃取如乙酸乙酯中。将该产品通过二氧化硅闪蒸色谱(用50％二乙酸乙酯：异己烷洗脱)纯化，得到114mg产品。
LC-MS(APCI)m/z 232(MH+).
下面的化合物按照合成5-甲基-5-[(4-噻吩-2-基苯氧基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备
5-甲基-5-(4′-(三氟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 365(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.46(3H，s)；4.05，4.22(2H，ABq，J＝9.9Hz)；7.04(2H，d)；7.61(2H，d)；7.04，7.61(4H，ABq，J＝9.8Hz).
5-(4′-(甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 326(MH+).
5-(4′-(氟-联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 315(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1，45(3H，s)；4.02，4.20(2H，abq，J＝9.9Hz)；6.99(2H，d)；7.12(2H，t)；7.50(2H，d)；7.55(2H，dd)。
N-[4′-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲氧基)-联苯基-3-基]-乙酰胺
LC-MS(APCI)m/z 354(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.46(3H，s)；2.14(3H，s)；2.15(1H，s)；4.05，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.00(2H，d)；7.28-7.40(3H，m)；7.46(1H，bd)；7.53(2H，d)；7.78-7.81(1H，m)。
5-(3′-(甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 327(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(3H，s)；3.83(3H，s)；4.04，4.20(2H，abq，J＝9.6Hz)；6.85(1H，dd)；6.99(2H，d)；7.08(1H，m)；7.12(1H，d)；7.30(1H，t)；7.53(2H，d).
5-乙基-5-(4′-(甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 341(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.48(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；3.77(3H，s)；3.97，4.11(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.94-7.00(4H，m)；7.49-7.54(4H，m)；7.97(1H，s)；10.71(1H，brs)
5-乙基-5-(4′-(三氟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 378(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(3H，t)；1.66(2H，oct)；4.01，4.14(2H，abq，J＝9.8Hz)；7.04(2H，d)；7.67(2H，d)；7.75(2H，d)；7.84(2H，d)；8.01(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-乙基-5-(3′-(甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 340(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(3H，t)；1.65(2H，oct)；3.76(3H，s)；3.97，4.10(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.93-6.99(3H，m)；7.49-7.53(3H，m)；7.99(1H，s)；10.74(1H，bs).
5-乙基-5-(4′-(三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 395(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(3H，t)；1.56-1.74(2H，m)；4.00，4.13(2H，abq，J＝10.9Hz)；7.01(2H，d)；7.40(2H，d)；7.61，7.72(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.79(1H，s)；10.72(1H，bs).
5-乙基-5-[(4-噻酚-2-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 317(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(3H，t)；1.54-1.74(2H，m)；3.97，4.12(2H，abq，J＝10.0Hz)；6.95(2H，d)；7.08(1H，dd)；7.37(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.55(2H，d)；7.98(1H，s)；10.67(1H，s).
5-苯基-5-(4′-(三氟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 426(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.21，4.62(2H，abq，J＝10.1Hz)；7.10(2H，d)；7.38-7.47(3H，m)；7.61-7.69(4H，m)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.8Hz)；8.76(1H，s)；10.92(1H，bs).
5-叔丁基-5-(4-吡啶-3-基-苯氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 340(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝9.9Hz)；7.10(2H，d)；7.70-7.75(3H，m)；8.08(1H，s)；8.39(1H，dd)；8.65(1H，dd)；9.00(1H，s).
5-叔丁基-5-(4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 368(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(9H，s)；3.76(3H，s)；4.10，4.31(2H，abq，J＝9.7Hz)；6.95-7.01(4H，dd)；7.48-7.55(4H，dd)；8.05(1H，s)；10.59(1H，bs).
5-叔丁基-5-(3′-三氟甲基-联苯基-4-基氧基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 406(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(9H，s)；4.14，4.35(2H，abq，J＝9.6Hz)；7.06(2H，d)；7.65-7.69(4H，m)；7.89(1H，s)；7.93(1H，t)；8.08(1H，s)；10.65(1H，s).
5-叔丁基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-4-基碳酸钾)-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 407(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(9H，s)；4.15，4.36(2H，abq，J＝10.0Hz)；7.07，7.68(4H，abq，J＝8.9Hz)；7.76，7.84(4H，abq，J＝8.9Hz)；8.08(1H，s)；10.67(1H，s)。
5-(联苯-4-基氧基甲基)-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 360(MH+).
1H NMR(CD3OD)：δ4.41，4.71(2H，ABq，J＝9.7Hz)；7.02(2H，d)；7.28(1H，t)；7.39(2H，t)；7.55(2H，d)；8.14(2H，d)；8.81(2H，d).
实施例23
具有如下通式的化合物
Figure A0281004101891
按照实施例21中描述的方法合成。
Figure A0281004101892
(1)：对于NMR数据参见实验部分。
5-[(1，1′-联苯基-4-基硫)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 313(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(3H，s)；3.28(2H，s)；7.34(1H，t)；7.44(4H，t)；7.60(2H，d)；7.64(2H，d)；7.97(1H，s)；10.74(1H，bs).
按如下制备起始物质：
1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮
1-[(4-溴苯基)硫]丙-2-酮(357mg，1.46mmol)用苯基硼酸(231mg，1.89mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的配合物(36mg)，甲苯(20ml)，甲醇(7.5ml)，饱和碳酸钠溶液(3.5ml)处理，并在80℃搅拌18小时。冷却后，将该反应混合物用烯盐酸处理并萃取如乙酸乙酯中。将该产品通过二氧化硅上的闪蒸色谱纯化(用25％二乙酸乙酯：异己烷洗脱)，得到277mg产品。
GC/MS m/z：242[M+].
1H NMR(CDCl3)：δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m).
下面的混合物按照合成5-[(1，1′-联苯基-4-基硫)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮中的描述制备。
4′-{[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]硫}-1，1′-联苯基-4-腈
起始物质4′-[(2-氧代丙基)硫]-1，1′-联苯基-4-腈按照合成1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(3H，s)；3.30(2H，s)；7.45，7.67(4H，abq，J＝7.5Hz)；7.88(4H，q)；7.99(1H，s)；10.75(1H，bs).
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}硫)甲基]咪唑烷-2，4- 二酮
起始物质1-({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-联苯基-4-基}硫)丙-2-酮按照合成1-(1，1′-联苯基-4-基硫)丙-2-酮中的描述制备。
LC-MS(APCI)m/z极弱峰397(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s).
实施例24
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101911
将4-联苯基carboxaldehyde(182mg，1.0mmol)和在水中的三甲基胺(45％，在水中，160μl，1.0mmol)加入5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(114mg，1.0mmol)在甲醇(4.0ml)和水(1.0ml)中的温热溶液。将该反应物在氮气作为惰性气氛下加热回流16小时。
将该溶液加热冷却、蒸发并在二氯甲烷/甲醇(15ml)的100/1混合物中搅拌。过滤，用相同溶剂的混合物(10ml)洗涤沉淀物，并通过空气抽吸干燥，得到5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(190mg)，收率64.1％收率，为60/40非对映体混合物(根据HNMR)。
将该异构体混合物(180mg)溶于二噁烷(8ml)和水(4ml)中。在Chromasil C18 250/20mm柱子(KR-100-5-C18)上通过预备的HPLC纯化，在25分钟期间用乙腈/水(0.1％三氟盐酸)(从20/80至40/60梯度溶液洗脱，得到两种分离的非对映异构体，总收率为43.5％。
通过将HNMR与5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]]-咪唑烷-2，4-二酮的两种非对映异构体对比，对各异构体进行初始立体结构测定，其中两个非对映异构体结构在前已通过不同的NMR实验详细测定。1-NH质子和与咪唑烷酮连接的苯基的位移在此非对映异构体排布中是特别标示的
(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；7.66(2H，d，J＝7.61Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，t，J＝7.68Hz)；7.37(2H，d，J＝8.27Hz)；7.35(1H，t，J＝7.62Hz)；5.92(1H，bs)；4.67(1H，s)；1.44(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：176.79；156.25；139.74；139.39；139.14；128.91；128.20；127.37；126.51；125.54；75.32；66.96；21.22.
APCI-MS m/z：297.3[MH+].
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.48(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.48Hz)；7.64(2H，d，J＝8.29Hz)；7.56(1H，s)；7.48-7.45(4H，m)；7.36(1H，t，J＝7.30Hz)；5.75(1H，d，J＝4.73Hz)；4.65(1H，d，J＝3.57Hz)；1.08(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：177.89；157.28；139.88；139.44；139.27；128.95；128.47；127.38；126.54；125.89；74.68；66.18；20.22.
APCI-MS m/z：297.3[MH+].
实施例25至27中描述的化合物用实施例24中给出的类似方法制备。
实施例25
(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.33(1H，s)；8.10(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.20Hz)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，dd，J＝8.20/7.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.24Hz)；7.35(1H，t，J＝7.48Hz)；5.89(1H，bs)；4.97(1H，d，J＝2.5Hz)；4.40(1H，d，J＝2.5Hz).
APCI-MS m/z：283.1[MH+].
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：283.1[MH+].
实施例26
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101922
(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.81(1H，s)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.30/7.50Hz)；7.42(2H，d，J＝8.30Hz)；7.36(1H，t，J＝7.50Hz)；6.24(1H，d，J＝3.96Hz)；5.36(1H，t，J＝3.95Hz)；5.06(1H，d，J＝4.03Hz).
APCI-MS m/z：183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮].
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.04(1H，s)；7.67(2H，d，J＝8.30Hz)；7.65(2H，d，J＝8.30Hz)；7.51(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.40Hz)；7.36(1H，t，J＝7.40Hz)；6.22(1H，d，J＝5.20Hz)；5.42(1H，dd，J＝5.20/2.60Hz)；5.02(1H，d，J＝2.60Hz).
APCI-MS m/z：183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮].
实施例27
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101931
(RR)-5-(联苯-4-基-羟基-(SS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：10.53(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.20Hz)；7.63(2H，d，J＝8.43Hz)；7.46(2H，dd，J＝7.71/7.20Hz)；7.38(2H，d，J＝8.63Hz)；7.35(1H，t，J＝7.63Hz)；6.01(1H，d，J＝4.16Hz)；5.13(1H，dd，J＝4.18/2.60Hz)；4.33(1H，d，J＝2.58Hz)；2.97(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：176.63；156.83；139.78；138.97；138.95；128.89；127.35；127.13；126.53；125.91；71.28；67.81；28.63.
APCI-MS m/z：297.1[MH+]
(SR)-5-(联苯-4-基-羟基-(RS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.73(1H，s)；7.70(4H，m)；7.54(2H，d，J＝8.22Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.10Hz)；7.36(1H，t，J＝7.11Hz)；5.96(1H，d，J＝6.06Hz)；5.11(1H，dd，J＝6.06/2.14Hz)；4.38(1H，d，J＝2.14Hz)；2.33(3H，s).
APCI-MS m/z：297.1[MH+]
实施例28
5-[羟基-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101941
该化合物按照实施例24中给出的方法制备，但是通过THPLC，闪蒸色谱(SiO，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)制备，得到60标题化合物，为白色固体，收率20.1％(非对映体混合物)。HNMR证实，该非对映异构体的混合物的比例为1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.51(1H，bs)；10.37(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.56(1H，s)；7.40-7.29(6H，m)；7.1 6-7.09(4H，m)；7.05-7.02(4H，m)；6.96(2H，d，J＝8.71Hz)；6.89(2H，m)；5.89(1H，d，J＝3.91Hz)；5.78(1H，d，J＝5.68Hz)；4.93-4.90(2H，m)；4.34(1H，dd)；4.25(1H，dd).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：174.04；173.05；158.09；157.40；156.89；156.83；156.31；155.63；144.01；141.69；129.96；129.94；129.55；129.15；123.20；123.06；122.26；121.28；118.44；118.06；118.02；117.80；117.46；116.76；71.98；70.28；64.01.
APCI-MS m/z：281.1[MH+-H2O].
实施例29
5-[羟基-(4-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101942
该混合物按照实施例24中给出的方法制备，但通过HPLC，闪蒸色谱(SiO，二氯甲烷/甲醇：梯度至100/3)制备，得到40mg标题化合物，为白色固体，收率13.4％(非对映体混合物)。HNMR证实，该非对映异构体的混合物的比例为1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.49(1H，bs)；10.36(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.55(1H，s)；7.41-7.35(6H，m)；7.31(2H，d，J＝8.60Hz)；7.13(2H，ddd，J＝7.44/3.52/1.14Hz)；7.01-6.92(8H，m)；5.84(1H，d，J＝3.76Hz)；5.74(1H，d，J＝5.55Hz)；4.91(2H，m)；4.34(1H，dd，J＝3.03/1.05Hz)；4.22(1H，DD，2.68/1.52Hz).
APCI-MS m/z：281.1[MH+-H2O].
实施例30
按照上面实施例中描述的方法制备如下化合物。
5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：283[MH+-H2O].
5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：314.9[MH+].
5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101961
APCI-MS m/z：357.1[MH+].
5-[(4′-氯-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：298.9[MH+-H2O].
5-[(4′-氯-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：331[MH+].
5-[(4′-氯-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101971
APCI-MS m/z：373.1[MH+].
5-(联苯-4-基)-羟基-甲基]-5-羟甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004101972
APCI-MS m/z：313.O[MH+].
实施例31
这些化合物按照路径4在描述上述通式III的化合物中给出的)中的方法C合成。
(a)制备乙内酰脲中间体 (路径4中的方法A)
按照下面的路径5，乙内酰脲5由氨基酸3和分离的中间体4在两个步骤中制备A。
路径5(方法A)
Figure A0281004101973
表2列出合成的中间体乙内酰脲。制备的一般方法如下。将氨基酸3(25mmol)和氰酸钾(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的浆料在80℃下加热约1小时。将该透明溶液冷却至0℃并用浓盐酸(水溶液)酸化至约pH。将所得白色沉淀物4在回流下加热0.5-1小时，然后在冰上冷却。在某些情况下在加热1小时后不能达到完全转化。在这些情况下，在相同方案情况下将粗物质处理。将白色固体过滤，用水洗涤、干燥并通过HNMR个LCMS分析。
                               表2：中间体乙内酰脲
                         名称：  收率(％)   APCI-MSm/z：[MH+]
 5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮   87     224.9
 [3-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]氨基甲酸苄基酯   50     292.0
 5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮   85     157.0
 5-苄基硫基(sulfanyl)甲基-咪唑烷-2，4-二酮   87     237.0
 5-甲基硫基(sulfanyl)甲基-咪唑烷-2，4-二酮   45     161.0
 5-环己基硫基(sulfanyl)甲基-咪唑烷-2，4-二酮   63     197.1
 5-仲丁基咪唑烷-2，4-二酮   52     157.0
 5-苯乙基咪唑烷-2，4-二酮   94     205.1
 5-丁基咪唑烷-2，4-二酮   82     157.0
 5-异丙基咪唑烷-2，4-二酮   49
 5-(1H5-吲哚-3-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮   94     230.0
 5-(2-羟乙基)-咪唑烷-2，4-二酮   36
(b) 制备中间体醛(路径4中的方法B)
其中通过不同市购苯基氧化物和4-甲酰基苯基硼酸之间的Suzuki偶联制备的取代苯甲醛，按照下面的路径6。
路径6(方法B)
Figure A0281004101981
4-吡啶-2-基-苯甲醛
化合物按照如下制备。将A mixture of 4-甲酰基苯基硼酸(195mg，1.3mmol)，2-溴吡啶(102.7mg，0.65mmol)和粉末K2CO3(1.07g，7.8mmol)在二噁烷(12ml)和水(2ml)中的混合物脱氧(真空和氩气)。加入二乙酸钯(30mg，0.2mol％)并将该混合物在氩气下在80℃下搅拌2小时。
将该浆料冷却至室温。沉淀并过滤，得到粗产品。预备的HPLC(Chromasil C18柱子，乙腈，水和三氟乙酸)，得到标题化合物4-吡啶-2-基-苯甲醛(72mg，in 60％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(1H，s)；8.73(1H，d，J＝4.20Hz)；8.31(2H，d，J＝8.20)；8.11(1H，d，J＝8.01)；8.03(2H，d，J＝8.20)；7.97(1H，m).
APCI-MS m/z：184.2[MH+].
其它苯甲醛(在表3中给出)按照相同的方法生产。
                              表3：取代苯甲醛
                   名称：    收率(％)   APCI-MS m/z：
4′-甲酰基-联苯基-4-腈     65     208.0
4′-甲酰基-联苯基-3-腈     208.0
4′-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)     50     213.1
3-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)     62     213.1
联苯-4，4′-di醛(carbaldehyde)     211.0
乙酸4′甲酰基-联苯基-3-基酯     239.1
乙酸4′甲酰基-联苯基-4基酯     239.1
N-(4′-甲酰基-联苯基-3-基)-乙酰胺     75     240.1
4′-羟甲基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)     55     213.1
3′-氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)     70     201.1
4-吡啶-3-基-苯甲醛     67     184.2
3′，4′--二氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)     72     219.1
4-吡啶-4-基-苯甲醛     67     184.2
N-[4-(4-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺     30     241.0
4-苯并[1，3]二氧戊烷-5-基-苯甲醛     20     226.1
(c) 中间体乙内酰脲与醛的羟醛缩合(路径4中的方法C)
一般工艺通过合成5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮示例
5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮
将市购的4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(201.5mg，1.0mmol)，5-丙基-乙内酰脲(438mg，3.08mmol)和45％三甲胺的水溶液(0.240ml，1.5mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)中回流20小时。
蒸发和预备的HPLC(C18柱子，乙腈，水和三氟乙酸)，提供标题化合物5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(11mg，0.03mmol)，3％收率，为纯外消旋体的白色固体形式。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.71(1H，s)；7.99(1H，s)；7.70(2H，dd，J＝4.38，5.37Hz)；7.75(2H，d，J＝8.44Hz)；7.35(2H，d，J＝8.03Hz)；7.27(2H，dd，J＝4.59，8.60Hz)；5.89(1H，d，J＝4.42Hz)；4.66(1H，d，J＝4.34Hz)；1.96(1H，dd，J＝12.89，4.36Hz)；1.71(1H，dd；J＝12.95，4.77Hz)；1.32(1H，m)；1.10(1H，m)；0.89(3H，t，J＝7.49Hz).
APCI-MS m/z：343.1[MH+-OH].
下面的化合物按照相同的方法制备。
5-[4-苯氧基-苯基]-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102002
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(1H，bs)；8.06(1H，s)；7.38(2H，dd，J＝3.94，7.60Hz)；7.28(2H，d，J＝8.62Hz)；7.13(1H，t，J＝7.43Hz)；6.96(2H，d，J＝8.75Hz)；6.91(2H，d，J＝8.61Hz)；5.89(1H，d，J＝4.33 Hz)；4.62(1H，d，J＝4.48Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z：313.0[MH+].
4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯
由市购的起始物质制备。
APCI-MS m/z：362.1[MH+].
5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
由市购的起始物质制备。
Figure A0281004102012
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(1H，s)；8.09(1H，s)；7.71(2H，dd，J＝4.47，5.60Hz)；7.60(2H，d，J＝8.27Hz)；7.38(2H，d，J＝8.33Hz)；7.28(2H，dd，J＝5.05，8.68Hz)；5.88(1H，d，J＝3.90Hz)；4.97(1H，t，J＝3.29Hz)；4.39(1H，d，J＝2.64Hz).
APCI-MS m/z：301.2[MH+].
5-乙基-5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
通过4′-氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-乙基-咪唑ide-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102021
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；7.96(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.77/5.53Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20Hz)；7.35(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.87Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.66(1H，d，4.39Hz)；1.98(1H，m)；1.75(1H，m)；0.78(3H，t，J＝7.34Hz).
APCI-MS m/z：329.1[MH+]
5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4′-氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(1H，s)；7.98(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.68/5.44Hz)；7.56(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.77Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.94(1H，m)；1.70(1H，m)；1.31(1H，m)；1.10(1H，m)；0.88(3H，t，J＝7.34Hz).
APCI-MS m/z：343.1[MH+]
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4′-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102023
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz)；7.52(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.58Hz)；5.87(IH，d，J＝4.39Hz)；4.63(1H，d，4.39Hz)；3.77(3H，t)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：327.1[MH+]
5-[羟基-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过3-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102031
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.01Hz)；7.35(3H，m)；7.21(1H，d，J＝7.63Hz)；7.17(1H，s)；6.91(1H，dd，J＝8.11/2.19)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：327.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-腈
通过4′-甲酰基-联苯基-4-腈与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.11(1H，s)；7.89(4H，m)；7.69(2H，d，J＝8.20)；7.40(2H，d，J＝8.20Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：322.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-3-腈
通过4′-甲酰基-联苯基-3-腈与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.14(1H，s)；8.11(1H，s)；8.02(1H，d，J＝8.01Hz)；7.80(1H，d，J＝7.63Hz)；7.69(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(1H，t，J＝7.82Hz)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.20Hz)；4.67(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：322.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-醛(carbaldehyde)
通过联苯-4-4′-二醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102042
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.19(1H，s)；10.03(1H，s)；8.12(1H，s)；7.97(2H，d，J＝8.40Hz)；7.91(2H，d，J＝8.40)；7.71(2H，d，J＝8.20Hz)；7.40(2H，d，J＝8.40Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：325.1[MH+].
乙酸4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-3-基酯通过乙酸4′-甲酰基-联苯基-3-基酯与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102043
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.16(1H，s)；8.11(1H，s)；7.92(1H，dd，J＝7.72/1.24Hz)；7.66(2H，d，J＝8.40)；7.60(1H，t，J＝7.73Hz)；7.38(2H，d，J＝8.40Hz)；5.94(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.63(3H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：321.1[MH+-H2O].
乙酸4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-基-酯
通过乙酸4′甲酰基-联苯基-4基酯与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102051
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；8.01(2H，d，J＝8.39Hz)；7.82(2H，d，J＝8.20)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.59(3H，t)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：321.1[MH+-H2O].
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-乙酰胺
通过N-(4′-甲酰基-联苯基-3-基)-乙酰胺与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)；9.98(1H，s)；8.08(1H，s)；7.87(1H，s)；7.50(3H，m)；7.32(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.56Hz)；4.64(1H，d，4.28Hz)；2.05(3H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：354.1[MH+].
5-[羟基-(4-羟甲基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4′-羟甲基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102061
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)；8.09(1H，s)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；5.90(1H，d，J＝4.39Hz)；5.19(1H，T，J＝5.72Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；4.52(2H，d，J＝5.72Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：327.1[MH+].
5-[(4-苄氧基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-苄氧基-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(1H，s)；8.01(1H，s)；7.46-7.27(5H，m)；7.18(2H，d，J＝8.58Hz)；6.89(2H，d，J＝8.58Hz)；5.75(1H，d，J＝4.39Hz)；5.04(2H，s)；4.55(1H，d，J＝4.39Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：309.1[MH+-H2O].
5-[羟基-(4吡啶-3-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-吡啶-3-基-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102063
APCI-MS m/z：298.1[MH+]
5-[(3′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过3′-氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)；8.10(1H，s)；7.63(1H，d，J＝8.20Hz)；7.49(3H，m)；7.36(2H，d，J＝8.20Hz)；7.17(1H，m)；5.93(1H，d，J＝4.20Hz)；4.66(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：315[MH+].
5-[羟基-(4-苯基乙烯基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
起始醛按照Thorand S.et.al(J Org Chem 1998，63(23)，8551-8553)合成。
Figure A0281004102072
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.53(2H，m)；7.45(2H，d，J＝8.40Hz)；7.41(3H，m)；7.30(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，d，J＝4.58Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z：321.1[MH+]
5-[羟基-(4吡啶-4-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-吡啶-4-基-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.19(1H，s)；8.61(2H，m)；8.12(1H，s)；7.74(2H，d，J＝8.39)；7.70(2H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，s，)；4.67(1H，s)；1.42(3H，s).
APCI-MS m/z：298.1[MH+].
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-基}-乙酰胺
通过N-(4′甲酰基-联苯基-4-基)-乙酰胺与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102081
APCI-MS m/z：354.1[MH+]
N-(5-{4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙酰胺
通过N-[4-(4-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102082
APCI-MS m/z：355.1[MH+]
5-[(3′，4′-二氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过3′，4′-二氟-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(1H，s)；8.10(1H，s)；7.75(1H，m)；7.61(2H，d，J＝8.27Hz)；7.50(2H，m)；7.35(2H，d，J＝8.27)；5.93(1H，d，J＝3.99Hz)；4.66(1H，d，3.98Hz)；1.41(3H，s).
APCI-MS m/z：333[MH+].
5-[羟基-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：305[MH+]
5-{[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：389[MH+]
5-{[5-(4-氯-苯基硫基)-噻酚-2-基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过5-(4-氯-苯基硫基)-噻酚-2-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102093
APCI-MS m/z：350.9[MH+-H2O]
5-{[4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-(4-叔丁基-噻唑2-基)-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：360[MH+]
5-{[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-bemnzaldehyde与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102102
APCI-MS m/z：391[MH+-H2O]
5-{[2-(4-氯-苯基硫基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过2-(4-氯-苯基硫基)-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102103
5-{[1-(4-氯-苯基H-吡咯-2-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102111
APCI-MS m/z：302.1[MH+-H2O]
5-[羟基-(2-吡啶-2-基-噻酚-2-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过5-吡啶-2-基-噻酚-2-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：304[MH+]
5-[羟基-(5-噻酚-2-H-吡唑-3-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过5-噻酚-2-基-2H-吡唑-3-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102113
APCI-MS m/z：293.1[MH+]
5-{羟基-[5-(4-三氟甲基-苯基H-吡唑-3-基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102114
APCI-MS m/z：355[MH+]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(1H，s)；8.29(1H，s)；7.65(2H，d，J＝7.73Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.43(2H，m)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；7.32(3H，m)；7.20(2H，d，J＝8.39Hz)；6.13(1H，d，J＝4.01Hz)；4.85(1H，d，4.01Hz)；3.28(1H，d，J＝13.35Hz)；3.04(1H，d，J＝13.35).
APCI-MS m/z：407.2[MH+]
5-苄基硫基甲基-5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-苄基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：419.2[MH+]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102131
APCI-MS m/z：343.1[MH+]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-环己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-环己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：379.3[MH+]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102133
APCI-MS m/z：387.3[MH+]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102141
APCI-MS m/z：309.2[MH+-H2O]
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
通过4′-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)与咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102142
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(1H，s)；8.06(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.77Hz)；7.54(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.00(2H，d，J＝8.77Hz)；5.83(1H，d，J＝3.81Hz)；4.94(1H，t，J＝3.34)；4.33(1H，d，J＝2.67Hz)；3.77(3H，s).
APCI-MS m/z：295[MH+-H2O]
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过联苯-4-醛(carbaldehyde)与5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102143
APCI-MS m/z：374.2[MH+]
5-(羟基-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：450.2[MH+]
5-[(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-羟基-甲基]]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
由市购的起始物质制备。
Figure A0281004102152
APCI-MS m/z：528.3[MH+].
实施例32
这些化合物按照(上面描述中给出的.)示意图4中的方法D(Suzuki偶联)，由市购的芳基硼酸和5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮或下述5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮生产。
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)，5-甲基-乙内酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲基胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中在氮气气氛下回流20小说。形成白色沉淀。在室温下冷却约15分钟后，过滤收集沉淀物，用乙醇(50％，50ml)，水(50ml)和乙醚(50ml)顺序洗涤。通过空气抽滤干燥，得到标题化合物5-[羟基1-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(7.968g，23.0mol)，收率57.5％，为纯外消旋体形式的白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.55Hz)；7.07(2H，d，J＝8.43Hz)；5.98(1H，d，J＝4.49Hz)；4.57(1H，d，J＝4.32Hz)；1.40(3H，s).
APCI-MS m/z：346.9[MH+].
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
按照与上述制备5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮相同的方式制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.14Hz)；7.10(2H，d，J＝8.27Hz)；5.91(1H，d，J＝3.90Hz)；4.87(1H，t，J＝2.70Hz)；4.34(1H，d，J＝2.48Hz).
APCI-MS m/z：333.1[MH+].
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸
Figure A0281004102161
将4-羧基-苯基-硼酸(214mg，1.3mmol)，5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(347mg，1.0mmol)和碳酸氢钠(318mg，3.8mmol)在丙酮(5.0ml)和水(5.0ml)中的搅拌混合物通过真空氮气脱氧3次。加入二乙酸钯(20mg，yyy mmol)并重复脱氧，然后将该混合物在50℃在氮气气氛下搅拌90。
让固体沉淀，将上层清液分配在水(20ml)，二乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)之间。将水相用1M HCl(aq，10ml)酸化，然后用二乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)萃取。蒸发有机相，得到340mg粗产品，将其在二噁烷(6ml)和水(6ml)中与三氟乙酸(100microl)一起重结晶并过滤。预备的HPLC(柱，乙腈/水/三氟乙酸)，得到标题化合物4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(114mg，0.33mmol)，为白色固体，收率33.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(1H，s)；8.13(1H，s)；8.00(2H，d，J＝8.33Hz)；7.79(2H，d，J＝8.49Hz)；7.67(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(2H，d，J＝8.48Hz)；5.97(1H，bs)；4.68(1H，s)；1.44(3H，s).
APCI-MS m/z：341[MH+].
下面的化合物按照与上述用于制备4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸相同的方式制备。
5-[羟基-(4′-甲基硫基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102171
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.10(1H，s)；7.62(2H，d，J＝8.61Hz)；7.57(2H，d，J＝8.42Hz)；7.35(2H，d，J＝5.73 Hz)；7.32(2H，d，J＝6.30Hz)；
5.91(1H，d，J＝4.32Hz)；4.65(1H，d，J＝4.31Hz)；2.50(3H，s)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：343.0[MH+].
5-[羟基-(4-萘-2-基苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：347.1[MH+]
5-[羟基-[1，1′；4，1″]萜烯基-4″-基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102181
APCI-MS m/z：373.1[MH+]
5-[(3′-苄氧基-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：403.1[MH+].
5-[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102183
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(1H，s)；8.04(1H，s)；7.53(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.24(1H，s)；7.14(1H，d，J＝8.11Hz)；6.97(1H，d，J＝8.01Hz)；6.03(2H，d，J＝6.87Hz)；5.84(1H，d，J＝3.62Hz)；4.92(1H，s)；4.35(1H，s).
APCI-MS m/z：309[MH+-H2O]
5-[羟基-(3′-硝基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102184
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.41(1H，t，J＝8.41Hz)；8.20(1H，m)；8.15(1H，m)；8.12(1H，s)；7.73(3H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.68(1H，d，4.58Hz)；1.43(3H，s).
APCI-MS m/z：342.1[MH+]
实施例33
这些化合物按照路径4(上面的描述中给出的)中的方法E(酰胺偶联)合成。这些化合物通过下面的一般方法制备。偶联中使用的所有胺为市购的。
Figure A0281004102191
向4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸在1-甲基-2-吡咯烷酮(50μL)中的0.3M溶液中，加入1-乙基-3(3-二甲基氨丙基)碳二酰亚胺(carbdiimide)盐酸盐(1.3eq，45μL，0.5M在1-甲基-2-吡咯烷酮中)，1-羟基苯并三唑(1.7eq，51μL 0.5M，在1-甲基-2-吡咯烷酮中)，N，N-二异丙基乙基胺(1eq，20μL 1M在1-甲基-2-吡咯烷酮)和相应的胺(2eq，100μL 0.3Min 1-甲基-2-吡咯烷酮)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过预备的HPLC-C18纯化。
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
APCI-MS m/z：398.1[MH+]
5-{羟基-[4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：410.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺
APCI-MS m/z：437.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
APCI-MS m/z：453.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure A0281004102204
APCI-MS m/z：398.1[MH+]
5-{羟基-[4′-(吡咯烷e-1-羰基)-联苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102211
APCI-MS m/z：394.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
APCI-MS m/z：407.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸甲基-苯乙基-酰胺
APCI-MS m/z：458.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(4-氰基-环己基)-甲基-酰胺
Figure A0281004102221
APCI-MS m/z：461.1[MH+]
5-{羟基-[4′-(4-羟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102222
APCI-MS m/z：438.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
Figure A0281004102223
APCI-MS m/z：465.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸环戊基酰胺
APCI-MS m/z：408.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺
Figure A0281004102231
APCI-MS m/z：444.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(吡啶4-基甲基)-酰胺
Figure A0281004102232
APCI-MS m/z：431.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸苄基酰胺
APCI-MS m/z：430.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸环丙基酰胺
Figure A0281004102241
APCI-MS m/3 80.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺
APCI-MS m/z：460.1[MH+]
4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-4-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺
APCI-MS m/z：448.1[MH+]
N-{4-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺
5-[羟基-(4-硝基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照实施例24中描述的路径按照方法C合成(APCI-MS m/z：268.8[MH+])。由乙醇中的Pd(O)催化氢化提供相应的胺5-[(4-氨基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。
(APCI-MS m/z：218.0[MH+](-H20)).5-[(4-氨基-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照上面的路径(方法E)最终与苯甲酸偶联，得到标题化合物。
APCI-MS m/z：240.0[MH+]
实施例34
对映异构体，其中通过下面拆分4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈描述的方法拆分。
4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈
色谱拆分：
将0.10g of非对映体纯4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-4-腈溶于76 mL绝对乙醇/异己烷(75∶25)中并通过0.45μm尼龙过滤器过滤。在与UV-检测器(254nm)和馏分收集器相连的手性柱子(ChiralpakAD-H(2cm ID×25cm L))上反复注射5.0mL。分离用绝对乙醇/异己烷(75∶25)在8.0mol/min流速下进行，并分别在约15和21分钟后洗脱纯的旋光对映体。将含相同对映异构体的馏分合并、浓缩，并通过手性色谱评估其光学纯度(参见下面)。
对映异构体A(“前”馏分)
产量：0.047g，白色固体
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(75∶25))中
停留时间：11.4分钟
光学纯度：99.9％e.e(无对映异构体B存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m，被水单峰变模糊，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm.
对映异构体B(”后”馏分)
产量：0.040g白色固体
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(75∶25))下
停留时间：18.0分钟
光学纯度：99.0％e.e(0.50％对映异构体A存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m，被水单峰变模糊，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)and 7.79(m，4H)ppm.
N-(4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-3-基)乙酰胺
Figure A0281004102261
色谱拆分：
将0.040g非对映体纯N-(4′-(羟基-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-甲基)联苯-3-基)乙酰胺溶于224mL绝对乙醇/异己烷(71∶29)，并按照如上所述用6.0mL/min绝对乙醇/异己烷(50∶50)作为洗脱液分离
对映异构体A(“前”馏分)
产量：0.019g白色固体
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)在0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(50∶50))下
停留时间：10.4分钟
光学纯度：99.9％e.e(无对映异构体B存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m，被水单峰变模糊，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)and 7.82(m，1H)ppm.
对映异构体B(“后”馏分)
产量：0.018g白色固体
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(50∶50))
停留时间：14.8分钟
光学纯度：99.6％e.e(0.20％对映异构体A存在)
1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m，被水单峰变模糊，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)and 7.82(m，1H)ppm.
5-(联苯-4-基-羟基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮.
Figure A0281004102271
色谱拆分：
分离在Gilson HPLC体系(column：CHIRALPAK AD，2.0×25cm.Solvent：异己烷/EtOH＝25/75.流量＝6.0mL/min.UV＝254nm.Inj volume＝3.0mL)上进行。24mg外消旋物质溶于24mL异己烷/EtOH＝25/75中。收集具有Rt＝17.72min和20.47min的对映异构体并通过蒸发除去溶剂。用下面的GilsonHPLC体系(柱子：CHIRALPAK AD，0.46×25cm.Solvent：异己烷/EtOH＝25/75.流量＝0.5mL/min.UV＝254nm)除去溶剂。较快的对映异构体：9mg，Rt＝10.12min，ee＝99.9％。较慢的对映异构体：7mg，Rt＝11.78min，ee＝99.2％。
实施例35
下面的化合物，通过与实施例24中描述的类似方法制备。
5-[(9H-芴-2-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102281
APCI-MS m/z：277[MH+-H2O]
(3-{4-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄基酯
Figure A0281004102282
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.01(1H，s)；7.69(2H，m)；7.56(2H，d，J＝8.39Hz)，7.30(9H，m)，5.90(1H，d，J＝4.20Hz)，4.99(2H，s)4.64(1H，d，J＝4.20Hz)；2.98(2H，m)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.42(1H，m)，1.22(1H，m).
APCI-MS m/z：492.2[MH+].
5-(3-氨基-丙基)-5-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
由上述(3-{4-[(4′-氟-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄基酯通过本领域熟练技术人员已知的标准方法制备。
APCI-MS m/z：358.1[MH+].
5-[羟基-(4′甲氧基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
由4′-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)(表3，方法B)和5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4二酮(表2，方法A)按照方法C，实施例24制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(1H，s)；8.16(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz，)，7.53(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.77Hz)；5.98(1H，d，J＝4.20Hz)；4.71(1H，d，J＝4.01Hz)；3.77(3H，s)；3.16(1H，d，J＝14.31Hz9，2.92(1H，d，J＝14.31Hz)，2.11(3H，s).
APCI-MS m/z：373.1[MH+]
5-[羟基-(4′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
由4′-甲氧基-联苯基-4-醛(carbaldehyde)(表3，方法B)和市购的5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4，按照方法C，实施例24制备。
Figure A0281004102292
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.13(1H，s，)；7.91(1H，s)；7.58(2H，m)；7.53(2H，m)；7.38(4H，m)，7.00(2H，m)，6.11(1H，s)4.81(1H，s)；3.48(2H，m).
APCI-MS m/z：404.3[MH+].
5-[羟基-(4-吡嗪-2-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
由市购的4-吡嗪-2-基-苯甲醛和5-甲基-乙内酰脲，按照方法C，实施例24制备。
APCI-MS m/z：299[MH+].
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇
将在N-甲基-吡咯烷酮(10ml)中混合的3-(4-羟基苯基)-丙醇(768.5，5.05mmol)，2，5-二氯-吡啶(934.8mg，6.32mmol)，碳酸铯(2.48g，7.60mmol)搅拌并加热(100℃)20小说。将该烧瓶冷却并将物料分配在二乙酸乙酯(100ml)，二叔丁基醚(100ml)和水(300ml)之间。将有机相用水(3×30ml)洗涤。蒸发，得到粗标题化合物(1.502g，5.70mmol)，为黄色油，113％收率。纯度根据TLC分析。
APCI-MS m/z：264[MH+]
3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛
将-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(267mg，1.0mmol)和氯吡啶翁(302mg，1.4mmol)在二氯甲烷(20ml，干燥的分子筛)中搅拌2小时。闪蒸色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇：梯度至100/5)，得到标题化合物(169mg，0.65mmol)，为油状物，收率65％收率。
APCI-MS m/z：262[MH+]
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羟基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二 酮
将3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛和市购的5-甲基-乙内酰脲用于按照方法C，实施例24合成标题化合物。
Figure A0281004102311
APCI-MS m/z：376.0[MH+].
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
4-(5-氯-比啶-2-基氧基)-苯甲醛
将在N-甲基-吡咯烷酮(10ml)中混合的4-羟基-苯甲醛(620.9mg，5.08mmol)，碳酸铯(2.6g，7.98mmol)和2，5-二kloro吡啶(947mg，6.40mmol)搅拌并加热(75℃)16小时。LCMS分析显示形成少量产品。进一步反应在高温(150℃)进行6小时，以增加形成的产品。将烧瓶冷却并将物料在二乙酸乙酯(100ml)，醚r(100ml)和水(200ml)之间分配。将有机相用水(3×30ml)洗涤。进行蒸发和闪蒸气相色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)，得到4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(181mg，0.77mmol)，收率15.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)；8.27(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.97(2H，d)；7.35(2h，d)；7.23(1H，d).
APCI-MS m/z：234[MH+]
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羟基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
将4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛和市购的5-甲基-乙内酰脲用于按照方法C，实施例24合成标题化合物。
Figure A0281004102312
APCI-MS m/z：348[MH+].
实施例36
5-[(3′-氨基-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
由实施例31中描述的5-[羟基-(3′-硝基-联苯基-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，通过本领域熟练技术人员公知的标准方法制备(Pd(O)在乙醇中催化氢化)。
Figure A0281004102321
APCI-MS m/z：312.1[MH+]
实施例37
下面的化合物按照下述用于合成N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-甲磺酰胺的路径制备。
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-甲磺酰胺
将甲烷磺酰氯(10ul，0.165mmol)滴加入5-[(3′-氨基-联苯基-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(41mg，0.132mmol)在吡啶(1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌6小时。加入水15ml)并将该含水混合物用EtOAc(3×10ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，得到粗产品。预备的在Chromasil C18柱子上的HPLC(用乙腈/水(0.1％三氟乙酸)洗脱)，得到0mg(80％收率)标题化合物N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)；9.79(1H，s)；8.10(1H，s，)；7.57(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(5H，m)；7.19(1H，m)；7.25(2H，d，J＝8.39Hz)；7.20(1H，m)；5.92(1H，m)；4.65(1H，s)；3.01(3H，s)；1.42(3H，s，).
APCI-MS m/z：390.1[MH+]
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-丙酸酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(1H，s)；9.90(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.90(1H，s)；7.51(3H，m)；7.32(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.32(1H，q，J＝7.44Hz)；1.42(3H，s)；1.08(3H，t，J＝7.53Hz).
APCI-MS m/z：368.1[MH+].
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-异丁酰胺
Figure A0281004102332
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(1H，s)；9.87(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.92(1H，s)；7.52(3H，m)；7.33(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.59(1H，m)；1.42(3H，s)；1.10(6H，d，J＝6.87Hz).
APCI-MS m/z：382.1[MH+].
N-{4′-[羟基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(imidazolin)-4-基)-甲基]-联苯基-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(1H，s)；9.23(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.93(1H，s)；7.58(3H，m)；7.33(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；1.42(3H，s)；1.22(9H，s).
APCI-MS m/z：396.2[MH+].
实施例38
5-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102341
4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)联苯
4-(4-氯苯基)苯甲醛(0.66g，3.0mmo1)，硝基乙烷(2mL)，碳酸铵(3.5g)和冰乙酸(17mL)在82℃下在氮气气氛下搅拌20小时。将挥发物蒸发，将黄色残余物吸收如乙醚中并用水洗涤一次。将水相分离并用乙醚洗涤。将合并的有机相用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发用二氧化硅(3g)浓缩。将干燥的残余物施于二氧化硅柱子上。用乙酸乙酯/正庚烷((1∶20)至(1∶8))洗脱，得到0.50g(61％收率)标题化合物，为黄色(wellow)晶体。Mp.113.8-114.3℃(未校正)。
FT-IR(ATR)ν 1647(w)，1504(str)，1484(str)，1320(v str)，812(str)cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(d，3H，J＝1Hz)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)and 8.12(br s，1H)ppm.
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.2，127.2，128.2，129.1，130.5，131.5，132.9，134.1，138.1，141.3 and 147.6ppm.
4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)联苯
将4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)联苯(0.39g，1.3mmol)，甲醇钠(4.0mmol；由0.091g钠和干燥甲醇新配制)和无水1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)在氮气气氛下在22℃下搅拌3小时，用在甲醇(4mL)中的10％乙酸酸化，通过旋转蒸发浓缩至干燥然后吸收入二乙酸乙酯和水中。将水相分离并用乙酸乙酯洗涤一次。将合并的有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发用二氧化硅(3g)浓缩。将干燥的残余物施于二氧化硅柱子上。用二氯甲烷/正庚烷((1∶3)至(1∶1)洗脱，得到0.40g(95％收率)标题化合物，为白色固体。
FT-IR(ATR)ν 1552(v str)，1485(str)，1092(str)，814(str)cm-1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，1.3H，J＝7Hz)1.56(d，1.7H，J＝7Hz)，3.22(s，1.2H)，3.32(s，1.8H)，4.56(d，1.2H，J＝10Hz)，4.63(mc，1.8H)，4.76(mc，1.2H)，4.88(d，1.8H，J＝5Hz)and 7.38-7.62(m′s，8H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ13.0，16.3，57.0，57.7，83.5，84.8，86.9，87.5，127.3，127.5，128.3，129.0，129.1，132.7，133.7，133.9，135.1，135.9，138.7，138.8，140.4，140.9ppm(非对映体信号)。
1-(4′-氯联苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮
将4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)联苯(0.123g，0.40mmol)，干燥的二氯甲烷(2.8mL)和最终研磨的3_分子筛(0.040g)的混合物在氩气气氛下在冰浴上冷却。将过钌酸四丙基铵(0.170g，0.48mmol)按部分加入该冷却的搅拌混合物中。当加入完成后，除去冰浴，并将该混合物在22℃搅拌4.0小时。加入乙醚(30mL)并将所得深色悬浮液通过Celite过滤。将该透明溶液通过旋转蒸发用二氧化硅(4g)浓缩。将干燥的残余物施于二氧化硅柱子上。用二氯甲烷/正庚烷((1∶2)至(2∶1)洗脱，得到0.052g(47％收率)标题化合物，为白色固体。FT-IR(ATR)ν 1716(v str)，1485(str)，1093cm-1(v str).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.42(s，3H)，4.69(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝9Hz)and 7.56(d，2H，J＝8Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，57.3，89.1，127.2，127.4，128.2，128.8，133.5，135.1，138.8，140.1 and 206.4ppm
5-[(4′-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
将1-(4′-氯联苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮(0.051g，0.19mmol)，碳酸铵(0.089g，0.93mmol)，氰化钾(0.025g，0.37mmol；CAUTION！)和50％含水乙醇(1.4mL)在密封的管(4.5mL)中在87℃(油浴温度)下搅拌19小时。将溶剂蒸发，加入水以使体积为约20mL，用冰乙酸将pH调节至3，并将粗产品吸收入二乙酸乙酯(50mL)中。将有机相用盐水洗涤一次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到0.065g(100％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，2H)，1.43(s，1H)，3.07(s，2H)，3.17(s，1H)，4.33(s，0.7H)，4.34(s，0.3H)，7.30-7.75(m′s，8.7H)，8.24(br s，0.3H)，10.26(br s，0.3H)and 10.56(br s，0.7H)ppm.
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ20.2，21.1，56.6，57.0，65.5，66.2，84.2，84.9，125.8，126.1，128.20，128.22，128.74，128.76，128.79，128.9，132.2，135.3，135.4，138.2，138.3，138.3，138.4，156.1，156.9，175.9 and 177.1ppm(非对映体信号)。
实施例39
5-[羟基-(4-喹啉-3-基-苯基)-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
此化合物按照J.Org.Chem.2001，66，1500-1502，市购的3-溴-喹啉和上述5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成。
APCI-MS m/z：348.2[MH+]
实施例40至61：制备起始物质
按照下面的路径4，按两步由一般的氨基酸3和分离的中间体4制备乙内酰脲5。
路线4
Figure A0281004102362
表1列出了有些合成的起始物质5。制备的一般方法如下，将氨基酸3(25mmol)和氰酸钾(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的浆料在80℃下加热约1小时。将该透明溶液冷却至0℃并用浓盐酸(aq)酸化至pH约1。将所得白色沉淀物4在回流下加热约0.5-1小时，然后在冰上冷却。在某些情况下在加热1小时后未达到完全转化。在这些情况下，将粗产品在相同路径下再次处理。将白色固体过滤，用水洗涤，干燥并通过HNMR和LCMS分析。
                                  表1：起始物质
                 路线4中的化合物    收率(％)   APCI-MSm/z：[MH+]
 5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮     87     224.9
 [3-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯     50     292.0
 5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮     85     157.0
 5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮     45     161.0
 5-仲丁基-咪唑烷-2，4-二酮     52     157.0
 5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮     36
实施例40
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102371
将4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)，5-甲基-乙内酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中在氩气气氛下加热回流20。形成白色沉淀物。在室温下冷却约15分钟后，通过过滤收集沉淀物，用乙醇(50％，50ml)，水(50ml)和二乙醚(50ml)顺序洗涤。通过空气抽吸干燥，得到标题化合物(7.968g，23.0mol)，得到57.5％收率，为纯外消旋体形式的白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.6Hz)；7.07(2H，d，J＝8.4Hz)；5.98(1H，d，J＝4.5Hz)；4.57(1H，d，J＝4.3Hz)；1.40(3H，s).
APCI-MS m/z：346.9[MH+].
色谱拆分：
将0.158g非对映体纯5-(羟基-(4-碘代苯基)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的一部分溶于205mL绝对乙醇/异己烷(50∶50)中，并通过0.45μm尼龙过滤器过滤。将5.0mL体积重复注射在与UV检测器(254nm)和馏分收集器相连的手性柱子(Chiralpak AD-H(2cm ID×25cm L))上。用绝对乙醇/异己烷(50∶50)作为洗脱液在6.0mL/min流速下进行分离并将纯对映异构体洗脱。将含相同对映异构体的部分合并，浓缩并通过手性色谱评估(见下面)。
对映异构体A(“前”馏分)
产量：0.068g白色片状物
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(50∶50))
停留时间：10.5分钟
光学纯度：99.9％e.e(无对映异构体B存在)
对映异构体B(“后”馏分)
产量：0.071g白色片状物
手性色谱(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)at 0.43mL/min绝对乙醇/异己烷(50∶50))
停留时间：12.2分钟
光学纯度：99.6％e.e(0.24％对映异构体B存在)
该纯对映异构体的NMR谱与纯外消旋体相匹配。
下面的实施例按照实施例40中的程序制备。若未另外说明，最终化合物表示四种立体异构体的混合。将柱色谱用于最终纯化或外消旋体分离。
实施例41
5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮
外消旋体A
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.32(1H，s)；8.07(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.5Hz)；7.30(2H，d，J＝8.5Hz)；5.94(1H，d，J＝3.9Hz)；4.92(1H，t，J＝3.2Hz)；4.35(1H，dd，J＝3.1，1.0Hz).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：173.00；157.36；138.41；131.98；128.86；127.52；71.65；63.88.
APCI-MS m/z：241[MH+].
外消旋体B
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.53(1H，s)；7.54(1H，s)；7.42-7-37(4H，m)；5.83(1H，d，J＝5.6Hz)；4.91(1H，dd，J＝5.6，2.6Hz)；4.23(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：173.97；158.04；140.62；131.67；128.15；127.89；70.08；63.93.
APCI-MS m/z：241[MH+].
实施例42
5-[(4-氯-苯基)-羟基-甲基]-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：317.1[MH+].
实施例43
5-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：288.1[MH+].
实施例44
5-[(4-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：275.1[MH+].
实施例45
5-[(3-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：275.2[MH+].
实施例46
5-[(2-三氟甲基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102403
APCI-MS m/z：275.1[MH+].
实施例47
5-[(4-三氟甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z：291.3[MH+].
实施例48
5-[(3-氯-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102411
APCI-MS m/z：241.0[MH+].
实施例49
5-[(2-氯-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102412
APCI-MS m/z：241.0[MH+].
实施例50
5-[(4-氯-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102413
APCI-MS m/z：259.0[MH+]
实施例51
5-[(4-氯-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102414
APCI-MS m/z：272.9[MH+]
实施例52
5-[(4-氯-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-5-异丁基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0281004102421
APCI-MS m/z：315.9[MH+]
实施例53
5-(1-羟基-3-苯基-烯丙基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(1H，s)；7.88(1H，s)；7.38-7.22(5H，m)；6.54(1H，d，J＝16.1Hz)；6.22(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)；5.56(1H，d，J＝4.5Hz)；4.09(1H，d，J＝3.6，4.5Hz)；1.27(3H，s).
APCI-MS m/z：247.1[MH+].
实施例54
5-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.1Hz)；7.10(2H，d，J＝8.3Hz)；5.91(1H，d，J＝3.9Hz)；4.87(1H，t，J＝2.7Hz)；4.34(1H，d，J＝2.5Hz).
APCI-MS m/z：333.1[MH+].
实施例55
(3-{4-[羟基-(4-碘-苯基)-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄基酯
APCI-MS m/z：524.1[MH+].
实施例56
5-[(4-溴-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-溴-苯甲醛与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.46(2H，d，J＝8.4Hz)；7.20(2H，d，J＝8.4Hz)；5.99(1H，d，J＝4.4Hz)；4.59(1H，d，3.81Hz)；1.39(3H，s).
APCI-MS m/z：298.9[MH+]
实施例57
5-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-羟基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过3，5-二甲基-异噁唑-4-醛(carbaldehyde)与5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102433
APCI-MS m/z：240[MH+]
实施例58
5-[(4-溴-苯基)-羟基-甲基]-5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-溴-苯甲醛和5-甲基硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102441
APCI-MS m/z：347.1[MH+]
实施例59
5-[(4-溴-苯基)-羟基-甲基]-5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-溴-苯甲醛与5-(2-羟基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102442
APCI-MS m/z：311.2[MH+-H2O]
实施例60
5-[(4-溴-苯基)-羟基-甲基]-5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-溴-苯甲醛与5-(4-氯-苄基)-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
APCI-MS m/z：411[MH+]
实施例61
5-[(4-溴苯基)羟基-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
通过4-溴-苯甲醛与5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮进行羟醛缩合生产。
Figure A0281004102444
APCI-MS m/z：378.1[MH+].

Claims (10)

1.一种用于治疗被一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有如下通式(I)
Figure A0281004100021
其中X选自NR1，O，S；
B为C或CH，且为一个或多个其它官能团或侧链的连接点；
Y1和Y2独立地选自O，S；
R1选自H，烷基，卤烷基。
2.如权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其包括通式(I)的金属结合基团，其中X为NR1；Y1和Y2的至少一个为O；R1为H，(C1-6)烷基或卤代(C1-6)烷基。
3.如权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其中通式(I)的金属结合基团为-5取代1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
4.如权利要求1所述的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，用于治疗由一种或多种基质金属蛋白酶介导的疾病或疾患。
5.如权利要求4所述的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，用于治疗由选自MMP12，MMP9，MMP13，MMP8，MMP3的一种或多种酶介导的疾病或疾患。
6.如权利要求4所述的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物可接受的盐或体内可水解的酯，其中金属蛋白酶抑制剂化合物为
(a)通式II的化合物
Figure A0281004100031
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自O，S，SO，SO2，SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m为1或2；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H，(C1-3)烷基，卤烷基；
各R2和R3独立地选自H，卤素(优选氟)，烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳基-烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基，环烷基-烷基，杂环烷基-烷基，烷基-环烷基，烷基-杂环烷基；
各R4独立地选自H，卤素(优选氟)，(C1-3)烷基或卤烷基；
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基；
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个(优选一个)基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环，或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环，或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环，或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
R5是含有一个、两个或三个各自达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直接键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜、CO、NCO、CON、NH、S、C(OH)与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基；或
(b)通式III的化合物
Figure A0281004100041
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自NR2，O，S；
m为0或1；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2选自H、烷基、卤烷基；
R3和R6独立地选自H，卤素(优选F)，烷基，卤烷基，烷氧基烷基，杂烷基，环烷基，芳基，烷基-环烷基，烷基-杂环烷基，杂烷基-环烷基，杂烷基-杂环烷基，环烷基-烷基，环烷基-杂烷基，杂环烷基-烷基，杂环烷基-杂烷基，烷芳基，杂烷基-芳基，杂芳基，烷基杂芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，双芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，双杂芳基，含3至7个环原子的环烷基或杂环烷基，其中烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，环烷基或杂环烷基可非必要地被选自如下基团的一个或多个基团取代，所述基团选自羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，卤素，卤烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤烷氧基，卤烷氧基烷基，羧基，羧基烷基，烷基羧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基，烷基(N，N-二烷基)氨基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基酰氨基，烷基(N-烷基)酰氨基，烷基(N，N-二烷基)酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，硫醇，砜，sulfonamino(磺酰氨基)，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，亚磺酰氨基，卤烷基砜，烷基硫，芳基硫，烷基砜，芳基砜，氨基砜，N-烷基氨基砜，N，N-二烷基氨基砜，烷基氨基砜，芳基氨基砜，氰基，烷基氰基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，脒基，N-氨基磺酰-脒基，硝基，烷基硝基，2-硝基-亚乙基-1，1-二胺；
R4选自H，烷基，羟烷基，卤烷基，烷氧基烷基，卤烷氧基，氨基烷基，酰氨烷基，硫烷基；
R5是含有一个、两个或三个各自有3至7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素，thiolo，硫烷基，羟基，烷基羰基，卤烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，氰基，硝基，烷基，卤烷基，烷氧基，烷基砜，烷基亚磺酰氨基，卤烷基砜，烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，羰基，羧基，其中在任意取代基内的烷基本身可非必要地被被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基，烷基羧基氨基，氰基，硝基，硫醇，烷基硫醇，烷基sulfono，烷基氨基sulfono，烷基羧酸酯、酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，烷基氨基甲酸酯，烷基脲，烷氧基，卤烷氧基，羰基，羧基；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直接键、通过-O-、通过-S-、通过-NH-、通过(C1-6)烷基、通过(C1-6)卤代烷基、通过(C1-6)杂烷基、通过(C1-6)链烯基、通过(C1-6)炔基、通过砜、通过羧基(C1-6)烷基与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R2和R4可非必要地连接形成包括高达7个环原子的环或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环。
7.一种治疗金属蛋白酶介导的疾病或疾患的方法，包括对温血动物给予治疗有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的步骤，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为权利要求1至6任何一项所述的。
8.一种金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为权利要求1至6任何一项所述的。
9.一种用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物组合物，它包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为权利要求1至6任何一项所述的。
10.一种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的药物组合物，该组合物包括金属蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体，其中该金属蛋白酶抑制剂化合物为权利要求1至6任何一项所述的。
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