CZ20032502A3 - Inhibitory metalloproteinasy - Google Patents

Inhibitory metalloproteinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032502A3
CZ20032502A3 CZ20032502A CZ20032502A CZ20032502A3 CZ 20032502 A3 CZ20032502 A3 CZ 20032502A3 CZ 20032502 A CZ20032502 A CZ 20032502A CZ 20032502 A CZ20032502 A CZ 20032502A CZ 20032502 A3 CZ20032502 A3 CZ 20032502A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
apci
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ20032502A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Eriksson
Matti Lepistö
Michael Lundkvist
af Rosenschöld Magnus Munck
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0100902A external-priority patent/SE0100902D0/xx
Priority claimed from SE0100903A external-priority patent/SE0100903D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032502A3 publication Critical patent/CZ20032502A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Předmětný vynález se týká použití sloučenin pro inhibici metaloproteinas, zejména pak použití farmaceutických kompozic jakožto terapeutických činidel.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny pro použití podle předmětného vynálezu jsou inhibitory jednoho nebo více enzymů ze skupiny metaloproteinas. Jako metaloproteinasy se označuje nadskupina proteinas (enzymů)., jejichž počet v posledních letech dramaticky roste. Na základě strukturních a- funkčních hledisek se tyto enzymy klasifikují na jednotlivé skupiny a podskupiny, přičemž tato klasifikace je popsána v publikaci Ν. M. Hooper, FEBS Letters, 1994, 354, 1. Jako příklad metaloproteinas je možné uvést matrixové metaloproteinasy (MMP), jako jsou kolagenasy (MMP1, MMP8, MMP13), gelatinasy (MMP2, MMP9), stromelysiny (MMP3, MMP10, MMP11), matrilysin (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelysin (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolysin nebo adamalysin nebo skupinu MDC, která zahrnuje sekretasy a „sheddasy, jako jsou enzymy konvertující TNF (ADAM10 a TÁCE); skupinu astacinů, která zahrnuje enzymy, jako je proteinasa zpracovávající prokolagen (PCP; a další metaloproteinasy, jako je aggrecanasa, skupina enzymů konvertujících endothelin a skupina enzymů konvertujících angiotensin.
Předpokládá se, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při nadbytečných fyziologických chorobných procesech, které zahrnují přeměnu tkání, jako je embryonální vývoj, tvorba kosti a změny na děloze během menstruace. Tento předpoklad je založen na schopnosti metaloproteinas štěpit široké spektrum matrixových látek, jako je kolagen, proteoglykan a fibronektin. Předpokládá se rovněž, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při zpracování, neboli sekreci, biologicky důležitých buněčných mediátorů, jako je tumor nekrotizujicí faktor (TNF); a při post-translačním proteolytickém zpracování, neboli při tzv. „sheddingu, biologicky důležitých membránových proteinů, jako je IgE receptor s nízkou afinitou CD23 (podrobnější výčet je možné nalézt v publikaci Ν. M. Hooper a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265.
Metaloproteinasy souvisejí s mnoha chorobami nebo chorobnými stavy. Inhibice aktivity jedné nebo více metaloproteinas by mohla mít v případě těchto chorob nebo chorobných stavů, jako jsou například různá zánětlivá a alergická onemocnění, jako je zánět kloubu (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálníhio traktu' (zejména zánětlivé onemocnění střev, vředová kolitida a gastritida), zánět kůže (zejména psoriáza, ekzém, dermatitida); při metastázi nebo invazi nádorů; při nemocech spojených s nekontrolovanou degradací extracelulárního matrixu, jako je osteoartritida; při onemocnění souvisejícím s kostní resorpci (jako je osteoporóza a Pagetova nemoc); při nemocech spojených s aberantní angiogenezí; při změnách tvaru tkání vyvolaných kolagenem, jež mají souvislost, s diabetem, periodontálním onemocněním (jako je gingivitida), zvředovatěním rohovky, zvředovatěním kůže, post-operačním stavem (jako je střevní anastomóza) a s hojením kožních poranění; při demyelinačních onemocněních centrálního a periferního nervového systému (jako je roztroušená skleróza) ; při Alzheimerově nemoci; při změně tvaru extracelulárního matrixu, který je pozorován u kardiovaskulárních nemocí, jako je restinóza a ateroskleróza; při astmatu; rýmě; a při chronických obstruktivních pulmonámích nemocech (COPD), velmi příznivé účinky.
MMP-12, známá rovněž jako makrofágová elastasa nebo metaloelastasa, byla původně klonována v myši Shapirem a spolupracovníky (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 4664) a později, v roce 1995, byla klonována stejnou skupinou i v lidech. MMP-12 je přednostně exprimována v aktivovaných makrofázích a bylo prokázáno, že dochází k její sekreci z alveolárních makrofágů kuřáků (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 23824) a dále z pěnových buněk v aterosklerotických lézích (viz. publikace Matsumoto a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 153, 109). Myší model chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) je založen na vystavení myší působení cigaretového kouře po dobu šesti měsíců, a to v množství dvě cigarety denně šest dní v týdnu,
U divokých myší došlo po této době k vyvinutí rozedmy plic. Když byly v tomto modelu testovány myši, u kterých byla vyeliminována MMP-12, bylo zjištěno, že za stejných podmínek u nich nedošlo k vyvinutí rozedmy ve významné míře, což lze považovat za jasný důkaz, že MMP-12 je klíčovým enzymem v patogenezi chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD). Role matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12, při chronických obstruktivních pulmonámích nemocech (COPD)
(konkrétně rozedmy a bronchitídy) je diskutována v publikaci Anderson a Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and Iirmunomodulatory Investigational Drugs, 1999, 1 (1), 29.
Nedávno bylo objeveno, že kouření zvyšuje infiltraci makrofágu a experesi magrofág-derivované MMP-12 v plátech nacházejících se v lidské krční tepně (viz. publikace Kangavari S., Matetzky S., Fishbein, M. C. a spolupracovníci, Circulation, 2000,
102(18), 36 Suppl. S).
MMP-13, neboli kolagenasa, byla původně klonována z cDNA knihovny odvozené z prsního nádoru (viz. publikace J. Μ. P. Freije a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(24), 16766) . PCR-RNA analýzou RNA z širokého spektra tkání bylo prokázáno, že exprese MMP-13 je omezena na rakovinové nádory prsu, přičemž tato metaloproteinasa nebyla nalezena v prsních fibroadenomech, v normálních mléčných žlázách (neboli v mléčných žlázách v klidovém stavu), v placentě, v játrech, ve vaječnících, v děloze, v prostatě nebo v parotické žláze nebo v buněčných liniích rakoviny prsu (T47D, MCF-7 a ZR75-1). Vedle těchto pozorování byla MMP-13 detekována v transformovaných epidermálních keratinocytech (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Cell Growth Differ., 1997, 8(2), 243), v karcinomu šupinatých buněk (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Am. J. Pathol'.,
1997, 151(2), 499) a v epidermálních nádorech (viz. publikace K. Airola a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol., 1997, 109(2), 225). Tyto výsledky naznačují, že MMP-13 je vylučována transformovanými epitelovými buňkami a může se zúčastňovat procesu degradace extracelulárního matrixu a interakce mezi buňkou a matrixem související s metastázi, jak je možné ·· ···· ·· ···· pozorovat zejména u invazivních lézí rakoviny prsu a u maligního růstu epitelu v případě kožní karcinogeneze.
Z posledních publikovaných údajů vyplývá, že MMP-13 hraje určitou roli při přeměně dalších pojivových tkání. Tak například v souladu se substrátovou specificitou MMP-13 a přednostní degradací kolagenu typu II (viz. publikace Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest. , 1996, 97(3), 761; Knauper V. a spolupracovníci, The Biochemical Journal, 1996, 271, 1544), byla vyslovena hypotéza, že MMP-13 hraje roli během primární osifikace a při tvarových změnách kostry (viz. publikace Stahle-Backdahl M. a spolupracovníci, Lab. Invest., 1997, 76(5), 717; Johansson N. a spolupracovníci, Dev. Dyn. ,
1997, 208(3), 387), při destruktivních onemocněních kloubů, j.ako je revmatoidní artritida a osteoartritida (viz. publikace Wernicke D. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1996, 23, 590; Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996, 97(3), 761; Lindy O. a spolupracovníci, Arthritis Rheum.,
1997, 40(8), 1391; a během aseptického uvolňování náhrady kyčelního kloubu (viz. publikace Imai S. a spolupracovníci, J. Bone Joint Surg. Br., 1998, 80(4), 701). MMP-13 hraje rovněž roli při chronické periodontitidě u dospělých, protože byl lokalizován v epitheliu chronicky zanícené sliznice lidské dásňové tkáně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 152(6), 1489) a při tvarových změnách kolagenového matrixu v chronických ránách (viz. publikace Vaalamo M. a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol, 1997,
109 (1) , 96) .
MMP-9 (gelatinasa B, 92kDa kolagenasa typu IV, 92kDa gelatinasa) je vylučovaný protein, který byl poprvé přečištěn, ····
999 ·· ···· klonován-a sekvenován v roce 1989 (viz. publikace Wilhelm S.
M. a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1989, 264 (29), 17213; a publikované erratum v J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22570). Poslední souhrnná práce zabývající se MMP-9 poskytuje vynikající zdroj podrobných informací a referencí týkajících se této proteasy (viz. Vu T. H. a Werb Z. v publikaci Matrix Metalloproteinases, 1998, editovali W. C. Parks a R. P.
Mecham, str. 115-148, Academie Press; ISBN 0-12-545090-7). Následující body jsou převzaty právě z citované souhrnné práce.
Exprese MMP-9 je za normálních okolností omezena jen na několik typů buněk, jejichž skupina zahrnuje trofoblasty, osteoklasty, neutrofily a makrofágy. Nicméně experesi MMP-9 je možné vyvolat v buňkách tohoto typu a v buňkách jiných typů několika mediátory, do jejichž skupiny spadá i vystavení daných buněk působení růstových faktorů nebo cytokinů. Toto jsou stejné mediátory, jako jsou mediátory, jež se často podílejí na iniciaci zánětlivé odezvy. Stejně jako další vylučované matrixové metaloproteinasy (MMP), MMP-9 je uvolňována ve formě inaktivního Pro-enzymu, který je později štěpen za vzniku enzymaticky aktivního enzymu. Proteasy pro takovouto aktivaci in vivo nejsou dosud známé. Rovnováha mezi aktivní MMP-9 a inaktivním enzymem je dále in vivo regulována interakcí s TIMP-1 (tj. s tkáňovým inhibitorem metaploproteinas-1), což je v přírodě se vyskytující protein. TIMP-1 se váže k C-koncové oblasti MMP-9, což vede k inhibici katalytické domény MMP-9. Rovnováha indukované exprese ProMMP-9, odštěpení Pro na aktivní MMP-9 a přítomnost TIMP-1 se kombinuje za účelem stanovení množství katalyticky aktivní MMP-9, jež je přítomná v daném místě. Proteolyticky aktivní ·· AAAA ·· AAA· * * A · ·· • ·AAA A
-7 A A A A A /AAA A
AA AAA AAA
AA AA
MMP-9 atakuje substráty, jejichž skupina zahrnuje želatinu, elastin a přírodní kolageny typu IV a V, přičemž nevykazuje žádný účinek vůči přírodnímu kolagenu typu I, proteoglykanům nebo lamininům.
V současné době stále přibývá údajů, ze kterých vyplývá, že MMP-9 hraje určitou roli v různých fyziologických a patologických procesech. Skupina uvedených fyziologických procesů zahrnuje invazi embryonálních trofoblastů skrz děložní epitel v raných stádiích embryonální implantace; určitou roli při růstu a vývoji kostí; a migraci zánětlivých buněk z vaskulatury do tkání.
Uvolňování MMP-9, které se měří pomocí enzymového imunologického testu, bylo výrazně zvýšeno v kapalinách a v AM supernaťantech neléčených astmatiků v porovnání s obdobnými vzorky získanými od zdravé populace (viz. publikace Am. J. Resp.
Cell & Mol. Biol., 1997, 17(5), 583). Rovněž zvýšená exprese MMP-9 byla pozorována u některých dalších patologických stavů, na základě čehož bylo odvozeno, že.MMP-9 se podílí na chorobných procesech, jako je chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), artritida, nádorová metastáze, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a prasknutí plátu u aterosklerózy, jež vede k akutním koronárním stavům, jako je.infarkt myokardu.
MMP-8 (kolagenasa-2, neutrofilová kolagenasa) je 53kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas, který je přednostně exprimován v neutrofilech. Z novějších studií vyplývá, že MMP-8 je exprimována rovněž v dalších buňkách, jako jsou osteoartritické chondrocyty (viz. publikace Shlopov a spolupracovníci, Arthritis Rheum, 1997, 40, 2065). Matrixové metaloproteinasy (MMP) produkované neutrofily mohou způsobovat tvarové změny tkání, a proto by blokování MMP-8 mělo mít pozitivní dopad na fibrotické onemocnění, například plic, a na degenerativní onemocnění, jako je rozedma plic. Bylo rovněž zjištěno, že produkce MMP-8 je neregulovaná rovněž v případě osteoartritidy, což je známkou toho, že blokování MMP-8 může mít příznivé účinky i na tuto nemoc.
MMP-3 (stromelysin-1) je 53 kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas. Účinek MMP-3 byl demonstrován ve fibroblastech izolovaných ze zanícené dásně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1981, 16, 417), přičemž bylo dále zjištěno, že hladina tohoto enzymu koreluje se závažností onemocnění dásně (viz. publikace Overall C. M. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1987,
22, 81). MMP-3 je rovněž produkována bazálními keratinocyty v různých chronických vředech (viz. publikace Saarialho-Kere U. K. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1994, 94, 79). m-RNA
MMP-3 a odpovídající protein byly detekovány v bazálních keratinocytech přiléhajících k, avšak vzdálených od okraje rány, které tak lze pravděpodobně označit za místa, kde dochází k proliferaci pokožky. MMP-3 tak může bránit hojení pokožky. Několik výzkumných týmů prokázalo, v porovnání s kontrolními vzorky, trvalé zvýšení hladiny MMP-3 v synoviálních tekutinách získaných od pacientů postižených revmatismem a osteoartritidou (viz. publikace Walakovits L. A. a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1992, 35, 35; Zafarullah M. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1993, 20, 693). Tyto studie poskytly základ pro domněnku, že inhibitor MMP-3 bude vhodným léčivem pro nemoci zahrnující protržení extracelulárního • 999 matrixu, jež vede k zánětu způsobenému lymfocytickou infiltrací nebo ke ztrátě strukturní integrity nezbytné pro funkci daného orgánu.
Je známa celá řada inhibitorů metaloproteinas (viz. například přehled inhibitorů MMP v publikaci Beckett R. P a Whittaker M. Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(3), 259). Různé třídy sloučenin mohou mít různý stupeň účinnosti a selektivity inhibice různých metaloproteinas.
Whittaker a spolupracovníci v publikaci Chemical Reviews, 1999, 99(9), 2735 souhrnně popsali široké spektrum známých sloučenin sloužících jako inhibitory MMP. V uvedeném souhrnném článku je jeho autoři uvádějí, že účinný inhibitor metaloproteinasy musí obsahovat ve své struktuře skupinu vázající zinek, neboli ZBG (z anglického „zinc binding group) (což je funkční skupina, která je schopná chelatovat aktivní zinečnatý iont), alespoň jednu funkční skupinu, která zajišťuje interakci prostřednictvím vodíkové vazby se základním řetězcem enzymu, a jeden nebo více postranních řetězců, které podléhají účinným van der Waalsovým interakcím se sub-vazebnými místy enzymu..Soubor skupin vázajících zinek ve známých inhibitorech matrixových metaloproteinas (MMP) zahrnuje karboxylové skupiny, hydroxamové skupiny, sulfydrylovou skupinu nebo merkaptoskupinu atd. Tak například ve shora citovaném souhrnném článku diskutovali Whittaker a spolupracovníci následující inhibitory:
• ···
NHMe
Výše uvedená sloučenina vstoupila do fáze klinického vývoje. Tato sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu, jež váže zinek, trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze Pl a leucinyl-terč. butylglycinylový základní řetězec.
Uvedená sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu vázající zinek a imidovou skupinu v poloze Pl.
I11 • ·
Shora uvedená sloučenina byla vyvinuta pro léčení artritidy. Obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze PÍ.
HO
Z
Výše znázorněná sloučenina je ftalimidoderivát, který inhibuje kolagenasy. Tato sloučenina obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a cyklickou iminovou skupinu v poloze PÍ.
Whittaker a spolupracovníci rovněž diskutovali další inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) obsahující v poloze PÍ cyklickou iminovou skupinu a různé skupiny vázající zinek (jako je sukeinylhydroxamátová skupina, karboxylové skupina, thiolová skupina nebo skupina na bázi fosforu).
• · ·· ···
Výše uvedené sloučeniny se zdají být dobrými inhibitory MMP-8 a MMP-9 (viz. zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/58925 a WO 98/58915). Tyto sloučeniny obsahují pyrimidin-2,3,4-trionovou skupinu vázající zinek.
Níže popsané sloučeniny jsou sice známé, avšak není o nich známo, že by byly inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP).
V publikaci Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim.,
1968/ 64(6), 591 je popsána sloužících jako potenciální syntéza následujících sloučenin, protirakovinová činidla:
í1
Me
····
V českých patentech číslo CZ 151744 a CZ 152617 je popsána syntéza a protikřečový účinek následujících sloučenin:
Cl
R = 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2
Patent Spojených států amerických číslo US 3529019 popisuje následující sloučeniny, jež se používají jakožto meziprodukty:
F
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/09103 jsou popsány sloučeniny vhodné pro léčení poruchy zraku, přičemž skupina těchto sloučenin zahrnuje i tyto sloučeniny:
které jsou uvedeny v tabulce A na straně 47 dokumentu pod čísly 81 a 83.
citovaného
Japonský patent číslo JP 5097814 (z roku 1993) popisuje způsob přípravy sloučenin, které se používají jako meziprodukty při přípravě antibiotik a jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
V publikaci Morton a spolupracovníci, J. Agric. Chem., 1993, 41(1), 148 je popsána příprava sloučenin s fungicidním účinkem, jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
Publikace Dalgatov D. a spolupracovníci, Khim. Geterotsikl. Soed., 1967, 5, 908) popisuje syntézu níže • · · · *
uvedené sloučeniny, aniž by zde bylo současně navrženo jakékoli její použití.
Publikace Crooks P. a spolupracovníci, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26(4), 1113 popisuje syntézu následujících sloučenin, které byly testovány u myší na protikřečový účinek:
V publikaci Gramain J. C. a spolupracovníci, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 1990, 109, 325 je popsána syntéza následující sloučeniny:
Japonský patent číslo JP 63079879 (z roku 1988) popisuje syntézu meziproduktů pro přípravu důležitých aminokyselin. Při této syntéze se jako výchozí látky používaly níže uvedené sloučeniny.
V publikaci Wolfe J. a spolupracovníci, Synthesis, 1971, 6, 310 je popsána níže uvedená sloučenina, aniž by v této publikaci bylo navrženo jakékoli její použití
O
Publikace Moharram a spolupracovníci, Egypt J. Chem., 1983, 26, 301 popisuje následující sloučeniny:
Maďarský patent číslo HU 26403 (z roku 1983) popisuje syntézu níže uvedené sloučeniny a její použití jakožto potravinového přídavku.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které se chovají jako inhibitory metaloproteinas a mohou být použity jako terapeutická činidla pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla. Konkrétně bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny jsou potenciálními inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) a mají požadované aktivitní profily s příznivou účinností, selektivitou a/nebo farmakokinetickými vlastnostmi. Uvedené sloučeniny obsahují ve své struktuře skupinu vázající kov, kterou neobsahují v- současné době známé inhibitory metaloproteinas.
Prvním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, přičemž tato sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více funkčních skupin nebo postranních řetězců a strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (I)
NH (I) ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ve kterém
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR1, atom kyslíku a atom síry;
B je atom uhlíku nebo skupina CH a je místem připojení jedné nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových skupin může být lineární nebo rozvětvená a výhodně obsahuje od 1 do 7 atomů uhlíku, ještě výhodněji pak od 1 do 6 atomů uhlíku.
V uvedené skupině vázající kov obecného (I) výhodně
X představuje skupinu NR1;
alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; ve zvlášť výhodném provedení představují obě skupiny Yl a Y2 atomy kyslíku;
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; ve zvlášť výhodném provedení představuje skupina R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; ještě výhodněji představuje skupina R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a ·· ···· I · · » · ··· ·· ···· zvlášť výhodně skupina R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu; nejvýhodněji pak představuje skupina R1 atom vodíku.
Sloučenina inhibující metaloproteinasu je sloučenina, která inhibuje aktivitu metaloproteinasového enzymu (například MMP). Bez jakéhokoli omezení může takovýto inhibitor vykazovat hodnotu IC50 in vitro v rozmezí od 0,1 do 10000 nanomolů, výhodně rozmezí od 0,1 do 1000 nanomolů.
Skupina vázající kov je funkční skupina, která je schopná vázat kovový ion nacházející se v aktivním místě enzymu. Tak například uvedenou skupinou vázající kov může být v inhibitorech MMP skupina vázající zinek, která konkrétně váže zinečnatý ion.. Skupina vázající kov obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je založena na pětičlenné kruhové struktuře a výhodně je touto skupinou hydantoinová skupina, ještě výhodněj i 5-substituovaný-lH,3H-imidazolidin-2,4-dion.
Skupina vázající kov obecného vzorce (I) je vázána k jedné nebo více dalším funkčním skupinám nebo postranním řetězcům. Každá funkční skupina nebo každý postranní řetězec může obsahovat lineární, rozvětvené a/nebo cyklické systémy. Alespoň jedna funkční skupina nebo alespoň jeden postranní řetězec (výhodně však funkční skupina) by měl(a) zajistit interakci se základním řetězcem daného metaloproteinasového enzymu prostřednictvím vodíkové vazby a alespoň jedna funkční skupina nebo alespoň jeden postranní řetězec (výhodně však jeden nebo více postranních řetězců) by měl(a) účinně podléhat van der Waalsovým interakcím se sub-vazebnými místy enzymu. Vhodné skupiny a/nebo postranní řetězce se volí tak, aby se výsledná sloučenina chovala jako inhibitor metaloproteinasy.
Sloučeninu inhibující metaloproteinasu, obsahující skupinu vázající kov obecného vzorce (I), nebo její sůl nebo ester je možné použít při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla. V tomto textu je popsáno použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Každá z výše popsaných indikací pro použití inhibitorů metaloproteinasy představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu. Konkrétně je v tomto textu popsáno použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jednou nebo více matrixovými metaloproteinasami (MMP), kterou je výhodně MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného'stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemocí nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání- terapeuticky účinného množství sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi, přičemž uvedená sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž strukturu uvedené • · · · • · • ··· skupiny vázající kov lze popsat shora definovaným obecným vzorcem (I) .
Ve výhodném provedení je uvedenou nemocí nebo chorobným stavem zprostředkovaným metaloproteinasou nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný jednou nebo více matrixovými metaloproteinasami, výhodně MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12,
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jednou nebo více metaloproteínasami, přičemž uvedená sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž strukturu uvedené skupiny vázající kov lze popsat shora definovaným obecným vzorcem (I).
Ve výhodném provedení je uvedenou nemocí nebo chorobným stavem zprostředkovaným metaloproteinasou nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný jednou nebo více matrixovými metaloproteinasami (MMP), výhodně MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12.
Skupina nemocí nebo chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinasami zahrnuje astma, rýmu, chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), artritidu (jako je revmatoidní artritida a osteoartritida), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, pronikání a metastázi, nemoci zahrnující destrukci tkáně, uvolňování náhrady kyčelního kloubu, periodontální onemocnění, fibrotické onemocnění, infarkt myokardu a onemocnění srdce, jaterní a ledvinovou fibrózu, endometriózu, nemoci související s oslabením extracelulárního matrixu, selhání srdce, aortickou výduť, nemoci související s CNS, jako je Alzheimerova choroba a roztroušená skleróza, hematologické poruchy.
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu pro použití podle předmětného vynálezu mohou mít formu farmaceuticky přijatelných solí. Skupina těchto solí zahrnuje adiční soli kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát, a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším aspektu zahrnuje skupina vhodných solí soli bází, jako jsou soli obsahující alkalický kov, jako je například, sodík nebo draslík, soli obsahující kov alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, nebo soli organického aminu, jako je například triethylamin.
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu pro použití podle předmětného vynálezu mohou mít formu in vivo hydrolyzovatelných esterů. Těmito estery jsou farmaceuticky přijatelné estery, které se hydrolyzují v lidském těle· za vzniku základní sloučeniny. Takovéto estery je možné identifikovat podáváním testované sloučeniny, například intravenózně, testovacímu zvířeti a následným zkoumáním tělesných tekutin tohoto • · · · · · testovacího zvířete. Skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z karboxylové skupiny zahrnuje methoxymethýlovou skupinu a skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z hydroxylové skupiny zahrnuje formylovou skupinu a acetylovou skupinu, zejména vhodná pak je acetylová skupina.
Aby bylo možné použít sloučeninu inhibující metaloproteinasu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro terapeutické ošetření (včetně profylaktického ošetření) savců, včetně lidí, je tato obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu farmaceutická kompozice pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, která zahrnuje sloučeninu inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž strukturu uvedené skupiny vázající kov lze popsat shora definovaným obecným vzorcem (I).
Uvedená farmaceutická kompozice se používá při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Každá z výše popsaných
indikací pro použití inhibitorů metaloproteinasy představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu. Konkrétně je v tomto textu popsáno použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jednou nebo více matrixovými metaloproteinasami (MMP), kterou je výhodně MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9;
výhodněji použití uvedené sloučeniny při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12. Skupina konkrétních nemocí nebo chorobných stavů zahrnuje výše popsané nemoci a chorobné stavy.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice, jež zahrnuje sloučeninu inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, teplokrevnému živočichovi, přičemž uvedená sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž strukturu uvedené skupiny vázající kov lze popsat shora definovaným obecným vzorcem (I).
Ve výhodném provedení je uvedenou nemocí nebo chorobným stavem zprostředkovaným metaloproteinasou nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný jednou nebo více matrixovými metaloproteinasami (MMP), výhodně MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný MMP-12. Skupina konkrétních nemocí nebo chorobných stavů zahrnuje výše popsané nemoci a chorobné stavy.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány způsobem, který je standardní pro nemoc nebo chorobný stav, jenž má být léčen, jako je například orální podávání, topické podáváni, parenterální podáváni, bukální podávání, nasální podávání, vaginální podávání nebo rektální podávání nebo inhalace. Pro tyto účely může být sloučenina inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu formulována například do podoby tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nosních sprejů, čípků, jemně rozmělněných prášků nebo aerosolů pro inhalaci, a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infúzního podávání) může být uvedená sloučenina formulována do podoby sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo do podoby sterilních emulzí.
Kromě sloučeniny inhibující metaloproteinasu může farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat, nebo může být podávána (simultánně nebo postupně) spolu s jedním nebo více farmaceutickými činidly, jejichž podávání je vhodné pro léčení jedné nebo více nemocí nebo chorobných stavů vyjmenovaných v předcházejícím textu.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se obvykle podávají lidem například tak, aby jejich denní dávka činila od 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 75 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti (výhodně od 0,5 miligramu/ kilogram tělesné hmotnosti do 30 miligramů/ kilogram tělesné
hmotnosti). V případě potřeby je možné tuto denní dávku podat v několika rozdělených dávkách, přičemž přesné množství podávané sloučeniny a způsob jejího podávání závisí, v souladu s principy známými v dané oblasti techniky, na hmotnosti, věku a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétní nemoci nebo chorobném stavu, který má být léčen.
Typické jednotkové dávkové formy obsahují od přibližně 1 miligramu do 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Skupina sloučenin inhibujících metaloproteinasu pro použití podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny níže uvedených obecných vzorců (II) a (III). Sloučeniny inhibující metaloproteinasu obecných vzorců (II) a (III) (a jejich soli nebo estery, a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny) jsou zvlášť vhodné pro léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Uvedené sloučeniny a farmaceutické kompozice jsou zvlášť vhodné pro léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně pak pro léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pro léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12. Skupina konkrétních nemocí nebo chorobných stavů zahrnuje výše popsané nemoci a chorobné stavy.
Sloučenina obecného vzorce (II) ·· ·«·· ·· ····
(II) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry ;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu SO2N(R6), skupinu N(R7)SO2, skupinu N (R7) SO2N (R6) ;
m jel nebo 2;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze «· ···» • · · • · ··· ·· «··« • · · ·· ··· skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
RI je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, » · · · · • · • ··· heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarvlovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu;
přičemž všechny skupiny R2, R3 a R6 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více (výhodně jedním) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulf onaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-1,1-diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nítroskupinu, karbamátovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů,· nebo skupiny R2 a
• · • · · · • • ·* • • · • « • · • • · • • • • • ·· · • •
• • • •
• • • • • • • ·
• • • · · • · · • · · • · * ·
R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R4 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoI skupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu,
c.
hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N, N-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu, N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-Ό-) , alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, skupinou NCO, skupinou CON, skupinou NH, atomem síry, skupinou C(OH) nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku; přičemž • · 4 «4 4·· ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce (III)
R4 \
(III)
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom s í ry ;
Yl a
Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom siry;
je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
je 0 nebo 1;
je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom.síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom siry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroalkylcykloalkylovou skupinu, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylheteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylheteroalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové nebo heterocykloalkylové zbytky mohou být případně substituované jedním nebo více .substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxy-. lovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou.skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)amino35
skupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, alkylkar-bamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu,
N, N-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-1,1-diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu a thioalkylovou skupinu;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje od 3 do 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě « · » « · ·
ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkyl-aminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, karbonylovou skupinu a karboxylovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-), atomem síry (-S-), skupinou -NH-, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, ·· ···· 0 0 »0 0···
0 0 '0 0 0 0 0 0 ·
0 000 0 0 · 0 0 « 0 00 0 ·0·0 0 • 0 0 0 0 0000 •0 «00 0 00 0 00 0 0 0 0 alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná přičemž skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů; přičemž ve výše nebo níže uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora nebo dále uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02 ;
shora nebo dále uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že typ konkrétních substituentů a jejich počet ve sloučeninách inhibujících metaloproteinasu pro použití podle předmětného í
·· • · · · 0 • '«· « · 00
'· • • '•'0 « · • • •
0 • 0 • « 0 •
0
• • · • •00 • 00· 0 • 00 • 9 • • 0 0-0
vynálezu je zvolen tak, aby nedošlo ke stericky nežádoucím kombinacím substituentů.
Každá sloučenina doložená v tomto textu příkladem představuje zvláštní a nezávislý aspekt předmětného vynálezu.
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují opticky aktivní centra, spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny jednotlivé opticky aktivní formy dané sloučeniny a kombinace těchto jednotlivých specifických provedení tohoto vynálezu, jakož i odpovídající racemáty. Racemáty je možné rozštěpit na jednotlivé opticky aktivní formy pomocí známých postupů (viz. například publikace Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, editor J. March, str. 104-107), včetně například postupu zahrnujícího vytvoření diastereoizomerních derivátů obsahujících stejnou pomocnou opticky aktivní část, oddělení těchto diastereoizomerů a odštěpení uvedené pomocné opticky aktivní části.
Odborníkovi- v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného, vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center (chirálních center) ve sloučenině vede ke vzniku stereoizomerů, přičemž je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů a diastereoizomerů, a jejich směsi, včetně racemických.
Pokud mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat v různých tautomerních formách, spadají do rozsahu předmětného vynálezu všechny tautomery dané sloučeniny a jejich kombinace.
ι· ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, přičemž touto sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina obecného vzorce (II) nebo sloučenina obecného vzorce (III) .
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi, přičemž touto sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina obecného vzorce (II) nebo sloučenina obecného vzorce (III) .
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, přičemž touto sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina obecného vzorce (II) nebo sloučenina obecného vzorce (III).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, která zahrnuje sloučeninu inhibující metaloproteinasu ► · · · · 9 · • ·· nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž touto sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina obecného vzorce (II) nebo sloučenina obecného vzorce (III) .
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, teplokrevnému živočichovi, přičemž touto sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina obecného vzorce (II) nebo sloučenina obecného vzorce (III) .
Způsob přípravy sloučenin inhibujících metaloproteinasu obecného vzorce (II)
Sloučeniny obecného vzorce (II) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery těchto sloučenin je možné připravit postupy popsanými níže v bodech (a) až (h). Odborníkovi v oboru organické syntézy je zřejmé, že mnoho z příslušných výchozích sloučenin je komerčně nebo jinak dostupných nebo může být syntetizováno známými metodami, nebo způsob jejich přípravy je možné nalézt ve vědecké literatuře.
Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce (II) jsou uvedeny dále v příkladech provedení vynálezu číslo 1 až 23.
·· · ·· ·
Sloučeniny, ve kterých je skupina Z vybraná ze skupiny zahrnující skupinu SO2N(R6), skupinu N(R7)SO2, skupinu
N(R7)SO2N(R6) , jsou popsány v příkladech 1 až 5. Sloučeniny, ve kterých je skupina Z vybraná ze skupiny zahrnující skupinu SO a skupinu S02, jsou popsány v příkladech 6 až 20. Sloučeniny, ve kterých je skupina Z vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, jsou popsány v příkladech 21 až 23.
(a) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina Z představuje skupinu SO2N(R6), skupina A představuje přímou vazbu, skupina X představuje NR1, skupina R1 představuje atom vodíku, skupina R2 představuje,atom vodíku, m je 1, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a význam skupin R5 a R6 je stejný jako v obecném vzorci (II), je možné připravit postupem znázorněným na schématu 1.
Pokud skupina R6 představuje atom vodíku, reaguje kyselina
N1-BOC-D-diaminopropionová obecného vzorce (IV) s vhodným sulfonylchloridem obecného vzorce (V) v bazickém prostředí za vzniku sulfonamidu obecného vzorce (VI). Odchráněním v kyselém prostředí a následnou reakcí s kyanátem draselným vzniká odpovídající derivát močoviny, jehož cyklizací v kyselém médiu vzniká sloučenina obecného vzorce (II).
Pokud skupina R6 představuje alkylovou skupinu, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina a n-butylová skupina, připravuje se kyselina N2-alkyl-N1-BOC-D-diaminopropionová obecného vzorce (IV) postupem popsaným v publikaci Andruszkiewics R., Pol. J. Chem., 1988, 62, 257.
9999 9 99 9 99 9
• 9 9 <9 9 9 9 9
9 9 999 9 '9 9 9
9 99 9 ‘9 9 99 9 999 9 ‘9 99 9 9 • 9 9 9 9 9
Pokud skupina R6 představuje případně substituovanou benzylovou skupinu, methylbenzylovou skupinu, methylpyridylovou skupinu, methylheteroarylovou skupinu, připravuje se N2-substituovaná aminokyselina obecného vzorce (IV) postupem popsaným v publikaci Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 327.
Schéma 1
1. silná kyselina; 2
KCNO; silná kyselina
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV) na sloučeninu
Y-.
obecného vzorce (VI) se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle' a případně v- přítomnosti báze, přičemž doba jejího trvání činí od 1 hodiny do 24 hodin a reakční -teplota se pohybuje v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Výhodně se při uvedené reakcí používají rozpouštědla, jako je pyridin, dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo dichlormethan, spolu s bázemi, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin nebo uhličitan alkalického kovu, při teplotě místnosti a'reakce probíhá po dobu 2 až 16 hodin, nebo až do dosažení jejího konce, který se detekuje chromatografickými nebo spektroskopickými metodami.
Reakce sulfonylchloridů obecného vzorce (V) s různými sekundárními aminy byla již dříve popsána v odborné literatuře • 11 • · ··· « φ
a volba konkrétních reakčních podmínek je odborníkovi v oblasti organické syntézy zřejmá. Celá řada sloučenin obecného vzorce (V) je komerčně dostupná nebo je jejich syntéza popsána v odborné literatuře. Specifické deriváty obecného vzorce (VI) může odborník v dané oblasti techniky připravit známými postupy (b) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina Z představuje skupinu SO2N(R6), skupina R6 představuje atom vodíku, skupina A představuje přímou vazbu, skupina X představuje NR1, skupina R1 představuje atom vodíku, m je 1 a význam skupin R2, R3, R4 a R5 je stejný jako v obecném vzorci (II), je možné připravit postupem znázorněným na schématu 2.
Sloučeniny, ve kterých skupina R2 představuje atom vodíku, skupina R3 představuje atom vodíku a skupina R4 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možné připravit tak, že se vychází z příslušného BOC-N-chráněného a-aminoaldehydu obecného vzorce (VII), jenž se připravuje postupem podle publikace Fehrentz J. A., Castro B., Synthesis, 1983,
676 .
Sloučeniny, ve kterých skupina R2 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, skupina R3 představuje atom vodíku ;a skupina R4 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, je možné připravit tak, že se vychází z příslušného BOC-N-chráněného α-aminoketonu obecného vzorce (VII), tak jak je znázorněno na schématu 2. Uvedené BOC-N-chráněné α-amino-ketony se připravují postupem podle publikace Nahm S., Weinreb S. Μ., Tetrahedron Lett., 1981, 22,
• · > · ‘9 9 99 • 9 99 ;ř9'9 '« 44 9 9 9 '9 9 9 44 4 9 4 4
9 9 9 9 4 9 9 4 '4
9 9 999 9'9 · (9:44 '9 · • 94
3815, případně, pokud skupina R6 nepředstavuje atom vodíku, podle patentu Spojených států amerických číslo US 4448717 (Robert T. Shuman).
Schéma 2
a) KCN, uhličitan amonný; b) 1. oddělení diastereoizomerů,
2. odchránění, 3. R5-SOCl2/Báze
Sloučeniny obecného vzorce (VII) reagují s alkalickým kyanidem a uhličitanem amonným (tj. za podmínek Streckerovy reakce) za vzniku odpovídajících hydantoinů obecného vzorce (Vila). Diastereoizomery je možné od sebe případně oddělit po skončení kteréhokoli ze zbývajících tří syntézních stupňů: po oddělení karbamátu obecného vzorce (Vila) a sulfonamidu obecného vzorce (II) chromatografií na silikagelu, po odchránění aminového meziproduktu krystalizaci. Uvedené aminové meziprodukty se případně používají přímo při adiční reakcí se sulfonylchloridy obecného vzorce (V), které byly popsány výše v souvislosti se sulfonylací ve stupni (a), přičemž tato reakce se provádí v bazickém médiu za vzniku sloučeniny obecného vzorce (II).
Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) na sloučeninu obecného vzorce (Vila) se výhodně provádí v uzavřené ocelové
'99 • * 9 9999 9' 99 9 •i9 9 9 '9 9 9 99 9 9 9 9
v· « 4 9 r.· '9 9 9
9 9 '9'9 9 • · · 9 ·· 9 9 .9 9
nádobě v rozpouštědle, kterým je vodný alkohol, při teplotě v rozmezí od 90 °C do 130 °C a po dobu 3 až 16 hodin, nebo až do dosažení jejího konce, který se detekuje chromatografickýmí nebo spektroskopickými metodami. Reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) s 1- až 4násobným přebytkem kyanidových solí, výhodně s 1 až 2 ekvivalenty, a 2- až 6násobným přebytkem uhličitanu amonného, výhodně se 4 až 6 ekvivalenty, vede ke vzniku hydantoinů obecného vzorce (Vila). Odchráněním a následnou sulfonylací, která byla popsána výše v souvislosti se schématem 1, vznikají sloučeniny obecného vzorce (II).
Aminoaldehydy nebo aminoketony obecného vzorce (VII) a jejich chráněné deriváty jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými postupy přípravy α-aminoaldehydů a a-aminoketonů. Specifické deriváty obecného vzorce (Víla) může odborník v dané oblasti techniky připravit známými postupy.
(c) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina X představuje skupinu NRl (Rl = Η), skupina Z představuje skupinu N(R7)SO2, m = 1, skupina R4 představuje atom vodíku a skupiny R2, R3, R5 a R7 mají stejný význam jako v obecném vzorci (II), je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém mají skupiny R2, R3, R5, R7 a A stejný význam jako v obecném vzorci (II), se sulfonylchloridy obecného vzorce (IX) v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), a v přítomnosti bází, jako jsou alkalické uhličitany nebo terciární alkylaminy nebo polymerní aminy.
• ·· · • '4 ·· 44··
• · 4' 4 4 4 4 4
.· · 4·· 4 '· · ♦
• · • • 4 4 4 • '4
44 ··· ;· ·· • · ··
Aminy obecného vzorce (VIII) jsou dobře známé z odborné literatury a jsou dostupné z mnoha komerčních zdrojů. Specifické nové varianty sloučenin obecného vzorce (VIII) je možné připravit odborníkovi v dané oblasti techniky známými postupy. Sulfonylchloridy obecného vzorce (IX) je možné připravit chloroxidací sulfidů obecného vzorce (X), ve kterém skupina R8 představuje skupinu, jako je atom vodíku, isopropylová skupina, benzylová skupina nebo sulfidová skupina, takže sloučenina obecného vzorce (X) obsahuje symetrickou disulfidovou skupinu.
Sulfidy obecného vzorce (X) je možné připravit s cysteinu nebo cystínu (R2, R3 = H) a jejich esterů, a to postupnou reakcí s alkalickými kyanátem a silnými kyselinami, jako je kyanát draselný a kyselina chlorovodíková. V alternativním případě je možné sufidy obecného vzorce (X) připravit vystavením ketonů obecného vzorce (XI) reakčním podmínkám, jež byly popsány výše v odstavci (a) v souvislosti s přeměnou
4Ί
'4 4 « ’· 4 • ‘•••4 4 444 • <4 4 • • 4 • 4 4 4··· • •
• 4 4 •
• • 4 4 • • • « 4
• 4 ··· 4· · '4 4· • 4 • ·
sloučeniny obecného vzorce (VII) na sloučeninu obecného vzorce (Vila).
(d) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina Z představuje skupinu S02, skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (II), skupina A představuje přímou vazbu a skupina R5 obsahuje atom dusíku, jenž je přímo vázaný ke skupině Z, nebo skupina A představuje N-alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IVb) , ve kterém má skupina R5 stejný význam jako v obecném vzorci (II), se známými sloučeninami obecného vzorce (Vb) , ve kterých mají X a m stejný význam jako v obecném vzorci (II).
Uvedená reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti báze, podobu od 1 do 24 hodin a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu daného rozpouštědla. 'Ve výhodném provedení této reakce se používají rozpouštědla, jako je pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo dichlormethan, spolu s bázemi, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin nebo alkalický uhličitan, při teplotě místnosti, přičemž reakční doba činí od 2 do 16 hodin nebo se reakce provádí až do dosažení jejího
···· 9 9 9 9' 9999
'9 9 9 ·· 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 •
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
• · .9· 9 9 999 <9 9 9 9 9 9 9
konce, jenž se stanovuje chromatografickými nebo spektroskopickými metodami. Reakce sulfonylchloridů obecného vzorce (Vb) s různými primárními a sekundárními aminy byly již dříve popsány v odborné literatuře a nezbytné změny podmínek při provedení konkrétní reakce jsou odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé.
Syntéza sloučenin obecného vzorce (Vb) je popsána v odborné literatuře, přičemž uvedenou sloučeninu je možné připravit například z cysteinu nebo homocysteinu (viz. publikace Mosher J., J. Org. Chem., 1958, 23, 1257) .
Sulfonylchloridy obecného vzorce (Vb), ve kterých je m = 1, skupina X představuje skupina NR1 (R1 = H) a skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (II), se vhodně připravují oxidační chlorací sloučenin obecného vzorce (Va), ve kterých má skupina R2 stejný význam jako v obecném vzorci (II) (viz. publikace Griffith O., J. Biol. Chem., 1983, 258 (3), 1591) .
(e) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina Z představuje atom síry nebo atom kyslíku a skupiny X a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (II), je možné připravit reakcí sloučenin obecného vzorce (VIb), ve které skupina K představuje odstupující skupinu (například chlorid nebo sulfonát) a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (II) '··'···· · · ······ • · · 9 9 '9 9 9 9 9 • · 999 · · 9 9 9
9 · · · · * 9 9
9 ··· 9 99 Λ 99 9 9. 9 9
se sloučeninou obecného vzorce (Vllb), ve které skupina G představuje sulhydrylovou skupinu (SH), a X a m mají stejný význam jako v obecném vzorci (II). Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je diethylisopropylamin nebo uhličitan česný, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid (DMF).
V alternativním provedení je možné sloučeniny popsané v postupu (e) připravit stejně jako v postupu (e), a to reakcí sloučeniny obecných vzorců (VIb) a (Vllb), kdy však skupina K v obecném vzorci (VIb) představuje sulhydrylovou skupinu (SH) nebo hydroxylovou skupinu a skupina G v obecném vzorci (Vllb) představuje odstupující skupinu.
(f) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atom kyslíku, skupina Z představuje skupinu
S02 nebo skupinu S(0), skupina X představuje A a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (II), je možné připravit oxidací konečných produktů z postupu (e), v nichž skupina Z ’«« «··'· » · · ► · ··· ·» »··· představuje atom síry, a to pomocí oxidačních činidel, jako jsou peroxidy, výhodně pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové nebo oxonu.
(g) Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina X představuje skupinu NR1 (Rl = Η), m = 1 a skupiny R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v‘ obecném vzorci (II), je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (Xlb), ve které mají skupiny R2, .
R3, R4, R5 a A stejný význam jako v obecném vzorci (II),
Xlb s amonnou a kyanidovou solí v protických rozpouštědlech. Výhodně se pak uvedená reakce provádí v přítomnosti přebytku uhličitanu amonného a kyanidu draselného v ethanolu v těsně uzavřené nádobě při teplotě od 40 do 80 °C a po dobu v rozmezí od 4 do 24 hodin.
Ketony obecného vzorce (IXb) se vhodně připravují reakcí sulfonamidů obecného vzorce (XII), ve kterých skupina R3 představuje atom vodíku a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (II), s přebytkem silné báze a následnou reakcí s estery obecného vzorce (XIII), ve kterém skupina R představuje alkylový nebo arylový zbytek a skupina R2 má stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (II), v aprotických '·· ···· • · · · • · *·· ·· ···· • · · • · · · «· rozpouštědlech. Výhodné reakční podmínky zahrnují použití 2 až 3 ekvivalentů lithiových bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazan nebo butyllithium, v suchých etherických rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran.
Ketony obecného vzorce (Xlb), ve kterých obě skupiny R3 a R4 představují alkylové skupiny nebo tvoří kruh, skupina R5 představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a skupina R2 představuje alkylovou nebo arylovou skupinu, je rovněž možné připravit reakcí sulfinátů obecného vzorce (XIV), ve kterém skupina R5 představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu popsanou v souvislosti s obecným vzorcem (II), s bází, jako je tetrabutylamoniumbromid, a ketonem obecného vzorce (XV), ve kterém skupina R2 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu (viz. publikace Crandall a spolupracovníci, J. Org. Chem., 1985, 50(8), 1327). Skupiny R3 a R4 se následně zavádějí reakcí s alkylhalogenidy nebo aikyldihalogenidy. Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C.
·· ···« · · ·· ···· • · · ·· ·· · · · • · ··· · · · · · ·· · · · · · · * ·· ··· ··· ··· ·· ··
XV (II), ve kterých obě skupiny Yl skupina X představuje skupinu (h) Sloučeniny obecného vzorce a Y2 představují atomy kyslíku,
NR1 (Rl = H), skupina Z představuje atom síry nebo kyslíku a skupiny R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (II), je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIlIc), ve kterém mají skupiny R2, R3, R4, R5 a A stejný význam jako v obecném vzorci (II),
s amonnou a kyanidovou solí v protických rozpouštědlech. Výhodně se pak uvedená reakce provádí v přítomnosti přebytku uhličitanu amonného a kyanidu draselného v ethanolu v těsně uzavřené nádobě při teplotě od 40 do 80 °C a po dobu v rozmezí od 4 do 24 hodin.
Ketony obecného vzorce (VIIIc) se vhodně připravují reakc;
alkoholů nebo thiolů obecného vzorce (IXc), ve kterých skupiny
R5 a A mají stejný význam jako v obecném vzorci (II) , s haloketony obecného vzorce (Xc), ve kterém skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (II), a přebytkem báze.
« ·
IXc Xc
Způsob přípravy obecného vzorce sloučenin (III) inhibujících metaloproteinasu
Sloučeniny obecného vzorce (III) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery těchto sloučenin je možné připravit postupy popsanými níže v bodech (a) až (h) . Odborníkovi v oboru organické syntézy je zřejmé, že mnoho z příslušných výchozích sloučenin je komerčně nebo jinak dostupných nebo může být syntetizováno známými metodami, nebo způsob jejich přípravy je možné nalézt ve vědecké literatuře (význam skupin X, Yl, Y2, Z, A a R1 až R6 a indexu m je stejný jako ve výše definovaném obecném vzorci (III)) .
Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce (III) jsou uvedeny dále v příkladech provedení vynálezu číslo 24 až 39. Sloučeniny, ve kterých skupina R5 představuje monocyklickou skupinu, jsou popsány v příkladech 40 až 61. Pokud není uvedeno jinak, byly při přípravě sloučenin obecného vzorce (III) použity komerčně dostupné výchozí sloučeniny nebo meziprodukty uvedené v tabulkách 2 a 3 .
(a) Sloučeninu obecného vzorce (III) je možné přeměnit na sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl, a naopak, známými postupy. Sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (III) je možné známými postupy převést na jinou sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl.
(b) Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku a skupina R4 představuje atom vodíku, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (Ha) se sloučeninou obecného vzorce (lila) nebo vhodně chráněnou formou sloučeniny obecného vzorce (lila) (jak je znázorněno na schématu 1), přičemž po této reakci je možné případně vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
Schéma 1
Aldehydy nebo ketony obecného vzorce (Ha) a sloučeniny obecného vzorce (lila) reagují ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu daného rozpouštědla. Skupina výhodných kombinací báze-rozpouštědlo zahrnuje alifatické aminy, jako je trimethylamin, pyrrolidin nebo piperidin, v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s přídavkem vody, pokud je to nezbytné pro rozpuštění reakčních činidel (viz.
·· · · publikace Phillips A. P. a Murphy J. G., J. Org. Chem., 1951, 16); nebo lithiumhexamethyldisilazan v tetrahydrofuranu (viz. publikace Mio S. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1991, 47,
2121); nebo oktahydrát hydroxidu barnatého ve směsi isopropylalkohol-voda (viz. japonský patent číslo JP 05097814, 1993,
Aj inomoto KK) .
Pokud se sloučeniny obecného vzorce (III) připravují tímto způsobem, neobsahuje výhodně skupina R3, R5 nebo R6 další funkční skupiny, jako je aldehydová skupina, ketoskupina, halogenovaný zbytek nebo jakýkoli jiný zbytek, o kterém je odborníkovi v oblasti organické syntézy dobře známo, že by mohl interferovat s nebo inhibovat uvedenou reakci, při níž dochází k vytváření vazby, nebo který by mohl vyvolat reakci konkurenční k této reakci.
Je zřejmé, že mnohé z relevantních výchozích sloučenin jsou komerčně nebo jinak dostupné nebo mohou být syntetizovány známými metodami nebo je možné postup jejich přípravy možné nalézt v odborné literatuře.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (lila) (ve kterých má skupina R6 výše popsaný význam) mohou sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterých skupina R6 představuje atom vodíku, reagovat s příslušným aldehydem nebo ketonem s následnou dehydratací a redukcí vzniklé dvojné vazby, a to způsoby, jež jsou odborníkovi v dané oblasti techniky velmi dobře známé.
(c) Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 představuje atom vodíku a • 000 skupina X představuje atom dusíku nebo skupinu NRl, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3, které znázorňují přípravu dvou ze čtyř možných stereoizomerů.
Schéma 2
Schéma 3
O
Při uvedené reakci se vychází z propenoátových derivátů obecného vzorce (IV), ze kterých se buď asymetrickou epoxidaci s následným regioselektivním otevřením vzniklého epoxidového kruhu vodou, nebo asymetrickou dihydroxylací připraví diol obecného vzorce (Via) nebo (VIb). Podle povahy pomocné chirální sloučeniny použité při epoxidaci nebo dihydroxylací je možné získat buď výše znázorněné stereoizomery diolů obecných vzorců (Via) nebo (VIb) nebo jejich enantiomery (viz. například publikace Ogino Y. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1991, 32(41), 5761; Jacobsen Ε. N. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1994, 50(15), 4323; Song C. E. a spolupracovníci, Tetrahedron Assymetry, 1997, 8(6) , 841) . Reakce vzniklých diolů s organickou bází a thionylchloridem a následná oxidace katalyzovaná oxidem rhuteničelým vede ke vzniku cyklických sůlfátů obecných vzorců (Vila) a (Vllb).
Uvedené cyklické sulfáty obecných vzorců (Vila) a (Vllb) se převádějí na hydroxyazidy (viz. schéma 3) obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) reakcí s azidem sodným v N,N-dimethylf ormamidu a následnou opatrnou hydrolýzou vzniklých hemisulfátových meziproduktů před vodným zpracováním reakční směsi (viz. publikace Gao, Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7538; Kim, Sharpless, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 655). Uvedené hydroxyazidy obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) se hydrolyzují a redukují na β-hydroxy-a-aminokyseliny (které však nejsou na schématu 3 znázorněny), a to výhodně hydrolýzou pomocí hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu (THF) s následnou redukcí sulfanem, hydrolýzou pomocí hořčíku v methanolu nebo pomocí fosfinů Staudingerovou metodou. Z uvedených β-hydroxyα-aminokyselin se reakcí s kyanátem a kyselinou ve vodném médiu získávají sloučeniny obecného vzorce (III) .
(d) Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 nepředstavuje atom vodíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí epoxidů obecného vzorce (V) na schématu 2 s alkoholem obecného vzorce R4-0H, za vzniku alkoholů obecného vzorce (Via). Následnou přeměnou na azidy pomocí fosfoazidátu (viz. publikace Thompson A. S. a spolupracovníci, J. Org. Chem.., 1993,- 58(22),- 5886) vznikají etherové analogy azidoesterů obecného vzorce (Vlila) ze schématu 3, které je možné převést na konečné produkty postupem popsaným výše v bodě (c). Zbytek R4 v alkoholech obecného vzorce R4-0H a zbytky R3, R5 a R6 mohou být vhodně ochráněné. Odstranění chránící skupiny se může provádět v posledním stupni po převedení na hydantoiny obecného vzorce (III).
(e) Sloučeniny obecného vzorce (III) , ve kterých skupina Z představuje atom síry nebo skupinu NR2 a skupina Yl a/nebo Y2 představuje atom kyslíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné syntetizovat otevřením epoxidů obecného vzorce (V) (schéma 2) thioly obecného vzorce R4-SH nebo aminy obecného vzorce R4-NH2 a podrobením vzniklých produktů analogickým transformacím jako v případě alkoholů obecného vzorce (Vlila) a (VlIIb) na schématu 3. Pokud se pro uvedené otevření epoxidů používají aminy obecného vzorce R4-NH2, může být nezbytné vzniklé aminoalkoholové meziprodukty ochránit na atomu dusíku, a to zejména pokud je uvedeným zbytkem R4 n-alkylová skupina.
·· ····
(f) Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých skupina X představuje atom síry a skupina Yl a/nebo Y2 představuje atom kyslíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí cyklických sulfátů obecných vzorců (Vila) nebo (Vllb) nebo α-hydroxyesterů obecného vzorce (Via), ze kterých se nejprve připraví odpovídající sulfonátestery, s thiomočovinou a kyselinou (viz. japonský patent číslo ut' ϋίυζοζ/ό,
Propenoátové deriváty obecného vzorce (IV) jsou snadno dostupné, např. reakcí aldehydů a fosfoniových nebo fosfonátových derivátů kyseliny octové za podmínek Wittigovy nebo Horner-Emmonsovy reakce (viz. například publikace van Heerden P. S. a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 141-1146).
(g) Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých skupina X představuje skupinu NR1 a skupina Rl představuje atom vodíku, je možné připravit reakcí vhodně substituovaného aldehydu nebo ketonu obecného vzorce (lid) s uhličitanem amonným a kyanidem draselným ve vodných alkoholech při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, přičemž uvedená reakce se provádí v těsně uzavřené nádobě po dobu od 4 do 24 hodin.
R4
Λ
Některé aldehydy nebo ketony obecného vzorce (lid) jsou popsány v následujících publikacích:
Martě A. M. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1990, (18), 2599;
Křen V. a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 4, 341;
Schmittel M. a spolupracovníci, Angew. Chem., 1990, 102(10), 1174;
Chakraborty R. a spolupracovníci, Synth. Commun., 1992, 22(11), 1523;
Harder T. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1994,
35(40) , 7365;
Ruder S. Μ. , Tetrahedron Lett., 1992, 33(9), 2621;
Maeda H. a spolupracovníci, Chem. Pharm. Bull., 1997,
45(11),1729-1733;
Montana J. G. a spolupracovníci, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1994, 19, 2289;
Davis B. R. a spolupracovníci, Aust J. Chem., 1992, 45(5), 865.
Některé z uvedených aldehydů nebo ketonů jsou přístupné prostřednictvím aldolových reakcí (m = 1, skupina Z představuje atom kyslíku):
Mahrwald R, a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(2), 413;
Auerbach R. A. a spolupracovníci, Org. Synth., 1988, VI, 692; Mukaiyama T. Angew. Chem., (Int. Ed.), 1977, 16;
Shimizu N. a spolupracovníci, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56(12), 853;
Maruoka K. a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108(13), 3827.
Známé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (lid) jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1
Název Číslo CAS
2 -formyl- 5-pyridin-3-yl-furan 3858849-7
2 -formyl-5-pyridin-2-yl-furan 55484-36-1
5-formyl-2-fenyloxazol 92629-13-5
2 -formyl-5-f enylf ur an 13803-39-9
2 -formyl-3-methyl-5-fenylfuran 160417-25-4
2 -formyl-3 -ethoxykarbonylfuran 50800-39
2-formyl-5-fenyl-3,4-oxadiazol 22816-01-9
2-formyl-5-fenyloxazol 96829-89-9
2 -formyl-4 -chlor-5-fenyloxazol 119344-57-9
2 -formyl-4-chlor-2-pyridin-3-yl-thiazol 131969-58-9
2-formyl-5-pyridin-3-ylthiofen 133531-43-8
Tabulka 1-pokračování
Název Číslo CAS
2 -formyl- 5-pyridin-2-ylthiofen 132706-12-8
2-formyl-5-pyridin-4-ylthiofen 21346-36-1
5-formyl-2-fenylthiazol 1011-40-1
5-formyl-4-chlor-2-fenylthiazol 108263-77-0
5-formyl-4-methyl-2 -fenylthiazol 55327-23-6
2 -formyl-5-fenylthiofen 19163-21-4
2-formy!-3-methyl-5-fenylthiofen 1604417-30-1
4-formyl-2-pyridin-2-ylimidazol 279251-08-0
2 -formyl-1-methyl- 5-pyridin-3-ylpyrrol 3614-77-5
4-formyl-2-pyridin-3-ylimidazol 279251-09-1
4-formyl-2-pyridin-4-yl-1,3,4-triazol 42786-73-2
4 -formyl-2-pyridin-4-yl-imidazol 279251-10-4
4 -formyl- 5-methoxy-5-fenylthiazol 73725-36-7
4 -formyl-5-ethoxykarbonyl-5-fenylthiazol 88469-73-2
4 -formyl-5-ethoxykarbonyl-5-fenyloxazol 189271-85-0
2-formyl-3methyl-5-fenyl-l,3,4-triazol 89060-36-6
4-formyl-1-methyl-2 -fenylimidazol 94938-02-0
5-formyl-l-methyl-2-fenylimidazol 94938-03-1
4-formyl-1-butyl-2 -fenylimidazol 198066-02-3
4-formyl-1-propyl-2 -fenylimidazol 75378-63-1
5-formyl-1-butyl-2 -fenylimidazol 198065-92-8
2 -formyl-1-methyl-4 -fenylimidazol 123511-51-3
4 -formyl-2 -fenyl-5-methyloxazol 70170-23-9
2-formyl-5-fenyl-1,3,4-triazol 26899-64-9
4-formyl-2-fenyl-5-chlorimidazol 60367-52-4
4 -formyl-2 -fenylimidazol 68282-47-3
Tabulka 1-pokračování
Název Číslo CAS
4 -formyl-2 -fenyl-5-methylimidazol 68282-50-8
2-formyl-1-methyl-5-fenyl-1,3,4-triazol 219600-03-0
2-formyl-4-fenylimidazol 56248-10-3
2 -formyl-1-methyl-4 -fenylimidazol 118469-06-0
2-formyl-5-fenylpyrazol 52179-74-5
2-formyl-3-methyl-5-fenylpyrazol 160417-28-7
2 -formyl-3 -erhoxykarbonyl-5-fenylpyrazol 63202-77-7
2 -formyl-5-morfolin-1-ylfuran 3680-96-4
2 -formyl-5-piperdin-1-ylfuran 22868-60-6
2 -formyl-5-cyklohexylfuran 14174-51-7
2 -formyl-3-methyl-5-cyklohexylfuran 160417-27-6
(h) Sloučeniny obecného vzorce (III) je rovněž možné syntetizovat postupem znázorněným níže na schématu 4. Tímto způsobem se vhodně připravují substituované 5-(bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-diony a substituované 5-[4-fenoxyfenyl]hydroxymethylimidazolidin-2,4-diony.
Klíčovou reakcí tohoto postupu je aldolová kondenzace (viz. metoda C) , při které vznikají požadované konečné produkty. Syntetickými meziprodukty při této reakci jsou 5-hydantoiny vzniklé z aminokyselin (viz. metoda A) a aldehydy připravené běžným způsobem pomocí Suzukiho reakce (viz. metoda B). Při reakci označené jako metoda C vznikají rovněž sloučeniny 1 a ]2, které mohou být použity při dalších přeměnách, Suzukiho reakci (viz. metoda D) a při přípravě amidů (viz. metoda E).
·· ···· • ·
Při uvedené aldolové kondenzaci vzniká diastereoizomerní směs. Racemáty se izolují pomocí chromatografie nebo, v některých případech, pomocí krystalizace. Jednotlivé enantiomery je možné izolovat pomocí chirální chromatografie.
Schéma 4 metoda A
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu je možné testovat například níže následujícími testy:
Izolované enzymové testy
Skupina matrixových metaloproteinas zahrnující například MMP12, MMP13
Katalytická doména rekombinantní lidské MMP12 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Parkar A. A. a spolupracovníci, Protein Expression and Purification, 2000, 20, 152. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: MMP12 (v konečné koncentraci 50 nanogramů/mililitr) se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti v testovacím pufru (0,lM TrisHCl, pH 7,3 obsahující 0,lM NaCl, 20 mM CaCl2, 0, 040 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
·· ···· > · · » · · · ·
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - f luorescencepozadí] / [fluorescencebez inhibitoru - f luorescencepozadí] ·
Rekombinantní lidská ProMMP13 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Knauper V. a spolupracovníci, Biochemical Journal, 1996, 271, 1544. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: ProMMP13 se aktivuje reakcí s lmM kyselinou aminofenylrtuťnatou (ΑΡΜΑ), která probíhá 20 hodin při teplotě 21 °C. Aktivovaná MMP13 (v koncentraci 11,25 nanogramu na test) se 4 až 5 hodin inkubuje při teplotě 35 °C v testovacím pufru (O,1M Tris-HCl, pH 7,5 obsahující O,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je 7-methoxykumarin-4yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3 diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [fluorescenceg inhibitorem - fluorescencepozadí] / [fluorescencebez inhibitoru - fluorescencepozadí] ·
Podobný postup je možné použít i pro další exprimované a přečištěné matrixové metaloproteinasy (MMP) s použitím substrátů a pufrů optimálních pro danou matrixovou metaloproteinasu (MMP), jak je popsáno například v publikaci C. Graham Knight a spolupracovníci, FEBS Lett., 1992, 296(3),
263 .
Adamalysinová skupina zahrnující například TNF konvertasu
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat TNFa konvertasu může být testována pomocí testu, při kterém se používá částečně přečištěný izolovaný enzym, přičemž uvedený enzym se získává z membrán THP-1 způsobem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Aktivita přečištěného enzymu a jeho inhibice se stanovují inkubací uvedeného částečně přečištěného enzymu v přítomnosti nebo bez přítomnosti testovaných sloučenin s použitím substrátu, kterým je 4',5'-dimethoxyfluoresceinyl-Ser-Pro-Leu-AlaGln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Cys(4-(3-sukcinimid-lyl)fluorescein-NH2, v testovacím pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahující 0,1% (m/v) Triton X-100 a 2mM CaCl2) , přičemž uvedená inkubace probíhá 18 hodin při teplotě 26 °C. Velikost inhibice se stanovuje stejným způsobem jako v případě MMP13 jen s tím rozdílem, že se používají vlnové délky Áex 490 nanometrů a Áem 530 nanometrů. Shora uvedený substrát byl syntetizován takto: Peptidová část uvedeného substrátu byla syntetizována na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenové pryskyřici, a to buď manuálně nebo pomocí automatického syntezátoru peptidů, přičemž při této syntéze se používaly standardní metody zahrnující použití Fmoc-aminokyselin a O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν' ,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU) jakožto adičního činidla s alespoň 4- až 5násobným přebytkem
Fmoc-aminokyseliny a HBTU. SeRl a Pro2 byly adovány dvojitě. Byla zvolena následující strategie chránění postranních řetězců: SeRl(But), Gin5 (Trityl) , Arg8, 12(Pmc nebo Pbf) ,
Ser9, 10, 11 (Trityl). Po skončení syntézy uvedené peptidové části byla odstraněna Fmoc skupina chránící N-konec vzniklého peptidu, a to reakcí uvedené Fmoc-peptidyl-pryskyřice v ·· ···· • .: ·: : : .· .. :
: .:. .:. ·· ··
N,N-dimethylformamidu. Takto získaná amino-peptidyl-pryskyřice byla acylována reakcí s 1,5 až 2 ekvivalenty kyseliny 45'-dimethoxyfluorescein-4(5)-karboxylové, která se prováděla po dobu 1,5-2 hodin při teplotě 70 °C (viz. publikace Khanna a Ullman, Anal. Biochem., 1980, 108, 156), přičemž tato kyselina byla předaktivována reakcí s diisopropylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v N,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklý dimethoxyfluoresceinylpeptid byl simultánně odchráněn a odštěpen od uvedené pryskyřice reakcí s kyselinou trifluoroctovou obsahující po 5 procentech vody a triethylsilanu. Dimethoxyfluoresceinylpeptid byl izolován odpařením, triturací diethyletherem a filtrací. Izolovaný peptid reagoval se 4-(N-maleimido)fluoresceinem v N,N-dimethylformamidu obsahujícím diisopropylethylamin a vzniklý produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) a nakonec izolován vymrazením z vodné kyseliny octové. Získaný produkt byl charakterizován hmotnostní spektroskopií (MALDI-TOF MS) a aminokyselinovou analýzou.
Přírodní substráty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto inhibitorů‘degradace aggrecanu je možné testovat například pomocí metod na bázi popisu uvedeného v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Osteoarthritis and Cartilage, 1998, 6, 214 a v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(10), 6594, a s použitím protilátek popsaných v těchto publikacích. Potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu chovat se jako inhibitory vůči ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· ···
kolagenasam je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Cawson T. a Barret A., Anal. Biochem., 1979, 99, 340.
Inhibice aktivity metaloproteinasy v buňce/tkáni na základě testu účinku sloučeniny podle vynálezu jakožto činidla pro inhibici membránových „sheddas, jako je TNF konvertasa
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat buněčné zpracování produkce TNFa je možné otestovat v buňkách THP-1 s použitím testu ELISA pro detekci uvolněného TNF, a to v podstatě postupem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Podobným způsobem je možné testovat zpracovávání neboli ubývání dalších membránových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v publikaci Hooper N. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265, přičemž při těchto testech se používají příslušné buněčné linie a vhodné protilátky za účelem detekce vymizelého proteinu.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibice invaze na základě migrace buněk .
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat migraci buněk při invazním testu je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Albíni A. a spolupracovníci, Cancer Research, 1987, 47, 3239.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici produkce TNF
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testuje při testu s použitím plné krve, kdy se pro stimulaci uvolňování TNFa používá LPS. Heparinizovaná (10 jednotek/mililitr) lidská krev získaná od dobrovolných dárců se zředí v poměru 1:5 médiem (které se skládá z RPMI1640 a hydrogenuhličitanu, penicilinu, streptomycinu a glutaminu) a 160 mikrolitrů vzniklé směsi se inkubuje s 20 mikrolitry testované sloučeniny (každá sloučenina se testuje trojmo), v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo vhodném vehikulu, a to po- dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru (ve kterém byla atmosféra tvořená z 5 procent oxidem uhličitým a z 95 procent vzduchem) a po dokončení inkubace bylo ke každému vzorku přidáno 20 mikrolitrů LPS (E. coli 0111:B4; konečná koncentrace 10 mikrolitrů/mililitr). Při každém testu byly použity srovnávací vzorky zředěné krve, která byla inkubována buď se samotným médiem (6 jímek/plato) nebo se známým inhibitorem TNFa sloužícím jako standard. Plata byla následně inkubována 6 hodin při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru), odstřeďována 10 minut při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma (v objemu 50 až 100 mikrolitrů) byla izolována a uchována v 96j trnkových platech při teplotě -70 °C před pozdějším stanovením koncentrace TNFa pomocí testu ELISA.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici in vitro degradace chrupavky
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat degradaci aggrecanových nebo kolagenových složek chrupavky je možné testovat v podstatě stejně jako je popsáno v publikaci Bottomley K. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 323,
483 .
7i :
• ·
Farmakodynamický test
Pro stanovení odbourávacích vlastností a biologické dostupnosti sloučenin podle předmětného vynálezu se používá ex vivo farmakodynamický test, při kterém se využívají shora uvedené testy používající syntetické substráty nebo, v alternativním případě, analýza pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo hmotnostní spektroskopie. Jedná se o obecný test, který je možné použít pro stanovení rychlosti odbourávání sloučenin v různých živočišných druzích. Zvířatům (např. krysám nebo kosmanům) se intravenózně (iv) nebo orálně (po) podává rozpustný prostředek obsahující testovanou sloučeninu (například ve formě 20% (w/v) roztoku v DMSO nebo 60% (w/v) roztoku v PEG400) a v různých časových odstupech po podání této dávky (např. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1220 minut po podání Uvedené dávky) se z vhodné žíly zvířatům odebírají krevní vzorky do zkumavek obsahující 10 jednotek (U) heparinu. Odstředěním se získají plasmové frakce a proteiny obsažené v plasmě se sráží pomocí acetonitrílu (konečná koncentrace 80 procent (w/v)). Po 30 minutách skladování při teplotě -20 °C se uvedené proteiny obsažené v plasmě usadí pomocí odstředění a supernatantové frakce se odpaří do sucha pomocí vakuové rychloodparky Savant. Získaný sediment se rekonstituuje v testovacím pufru a následně analyzuje za účelem stanovení obsahu testované sloučeniny, k čemuž se používá test využívající syntetický substrát. Tento test lze ve stručnosti popsat tak, že pro testovanou sloučeninu se sestrojí křivka závislosti odezvy při uvedeném testu na koncentraci. Poté se testuje aktivita sériově zředěných uvedených rekonstituovaných plasmatických extraktů a množství testované sloučeniny přítomné v původním vzorky plasmy se vypočte pomocí uvedené koncentrační křivky, přičemž při těchto výpočtech se bere v úvahu faktor zředění plasmy.
In vivo testy
Test sloučenin podle vynálezu jakožto anti-TNFa činidel
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu fungovat jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách. Ve stručnosti lze tento test popsat tak, že samcům krys Wistar Alderley Park (AP) o hmotnosti v rozmezí od 180 gramů do 210 gramů se vhodným způsobem, např. orálně (po), intraperitoneálně (ip), subkutánně (sc), podává testovaná sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys). O 19 minut později byly krysy usmrceny rostoucí koncentrací oxidu uhličitého a vykrveny ze zadní duté žíly do nádob obsahujících 5 jednotek sodné soli heparinu/mililitr krve. Získané krevní vzorky byly okamžitě umístěny na led a 10 minut odstřeďovány při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma byla uchována při teplotě -20 °C pro následný test účinku této plasmy na produkci TNFa při stimulaci lidské krve LPS. Uvedené vzorky krysí plasmy byly ponechány roztát a 175 mikrolitrů každého vzorku bylo přidáno do každé jímky 96jímkového testovacího plata. Poté bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, promícháno s obsahem jímky a uvedené plato bylo inkubováno 30 minut při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru). Do jímek bylo přidáno po 25 mikrolitrech LPS (konečná koncentrace 10 mikrogramů/ mililitr) a inkubace pokračovala dalších 5,5 hodiny. Vzorky ve srovnávacích jímkách byly inkubovány s 25 mikrolitry samotného média. Poté byla plata 10 minut odstřeďována rychlostí • · 9
9 999 • ·
2000 otáček za minutu a supernatanty o objemu 200 mikrolitrů byly přeneseny do 96jímkového plata, kde byly uchovány při teplotě -20 °C pro následné stanovení koncentrace TNF pomocí testu ELISA.
Na základě analýzy dat pomocí speciálního softwaru bylo pro každou sloučeninu/dávku vypočteno:
% inhibice TNFa = {[střední konc. TNFa (srovnávací)-střední konc. TNFa (ošetřená)1 x 100}/střední konc, TNFa ( g T/OvriHVHC í )
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto anti-artritického činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto antiartritických činidel se testuje na kolagenem vyvolané artritidě (CIA), jak bylo popsáno v publikaci Trentham D. E. a spolupracovníci, J. Exp. Med., 1977, 146, 857. V tomto modelu přírodní kolagen typu II, jenž je rozpustný v kyselině, způsobuje při podávání v neúplném adjuvans Freund polyartritidu u krys. Podobné podmínky je možné použít i pro indukci artritidy u myší á primátů.
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto protirakovinového činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto protirakovinových činidel se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Fidler I. J., Methods in Cancer Research,
1978, 15, 399, a to například s použitím buněčné linie B16 (která byla popsána B. Hibnerem a spolupracovníky ve sborníku
10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16.-19. června 1998,
Abstrakt 283, str. 75) .
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto činidla proti rozedmě
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto činidla proti rozedmě se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Hautamaki a spolupracovníci, Science,
1997, 277. 2002.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále ilustrován pomocí následujících příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V uvedených příkladech byly použity tyto obecné analytické metody: 1H NMR spektra byla měřena buď na přístroji Varian Unity lnová 400 MHz nebo na přístroji Varian MercuryVX 300 MHz. Střed signálu daného rozpouštědla, tj. chloro-. formu-d (δΗ 7,27 ppm), dimethylsulfoxidu-(δΗ 2,50 ppm) nebo methanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) byl použit jakožto vnitřní standard. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena na systému Agilent 1100 LC-MS, jenž byl vybaven ionizační komorou APCI.
Příklad 1
Ν-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methyl}-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamid a
N-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methyl}[1,1'-bifenyl]-4sulfonamid
i) C6H4SO2C1; ii) HCl/dioxan; iii) KCNO; iv) aq. HCl, 100 °C R = 4-fluorfenoxy nebo R = fenyl
K míchanému roztoku 100 miligramů (0,5 milimolu) kyseliny N-oí-BOC- (S) -propionové ve 2,5 mililitru vody obsahující 0,04 gramu (0,55 milimolu) uhličitanu sodného byl přidán roztok 0,5 milimolu sulfonylchloridu ve 2,5 mililitru dioxanu. Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, rozdělen mezi 10 mililitrů ethylacetátu a 10 mililitrů přibližně 20procentního roztoku kyseliny citrónové a vodná fáze byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt solankou, vysušen, odpařen a ke zbytku byl přidán 4molární roztok chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla 20 minut míchána, odpařena a 4 hodiny sušena ve vakuu při teplotě 40 °C. Poté byl zbytek rozložen 3 mililitry vodného roztoku 0,08 gramu (0,85 milimolu) uhličitanu sodného a po přídavku 0,9 gramu (1,1 milimolu) kyanátu sodného byla výsledná směs 4 hodiny míchána při teplotě 100 °C. Po uplynutí této doby byl do reakční směsi přidán 1 mililitr koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs byla 1 hodinu míchána při uvedené teplotě a následně ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty destilovanou vodou a vysušeny ve vakuu (v případě potřeby byly překrystalovány z vodného ethanolu).
N-{[(4S)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methyl}-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamid
MS: m/z = 380,1
N-{ [ (4S) -2,5-dioxoimidazolidinyl]methyl}[1,1'-bifenyl]-4 sulfonamid
MS: m/z = 346,1 1HNMR: (DMSO) : 3,00 m (1,5H), 3,10 m (0,6H) , (CH2) , 4,10 m (1H,CH), 7,5 m (3H) , 7,70d (2H) , 7,4 s (4H) .
Příklad 2
Byly připraveny sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém skupina Yl představuje atom kyslíku, skupina Y2 představuje atom kyslíku, skupina X představuje skupinu NR1, kde RI je atom vodíků, skupina R2 představuje atom vodíku, m = 1, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku, skupina Z představuje skupinu SO2N(R6), kde R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylbenzylovou skupinu nebo methylpyridylovou skupinu, skupina A představuje přímou vazbu a skupina R5 má různý význam.
Uvedené syntézy byly provedeny ve 20jímkovém platu, které bylo plněno ručně. 20 mikromolů aminokyseliny bylo rozpuštěno v 5 mililitrech vody obsahující 6,36 miligramu (60 mikromolů) uhličitanu sodného. Do každé jímky bylo napipetováno 0,5 mililitru tohoto roztoku a následně bylo do každé jímky přidáno 0,5 mililitru dioxanového roztoku obsahujícího 20 mikromolů odpovídajícího sulfonylchloridu. Reakční směs byla 18 hodin třepána při teplotě místnosti, zředěna 2 mililitry methanolu a obsah každé jímky byl po dobu 5 minut vystaven působení 20 miligramů produktu Lewitite S100 (v kyselé formě). Poté byly všechny reakční směsi přefiltrovány, odpařeny ve vakuu a jednotlivé odparky byly vystaveny po dobu 30 minut působení 1 mililitru 4molárního roztoku chlorovodíku v dioxanu. Po uplynutí této doby byly směsi opět odpařeny ve vakuu, ke zbytkům bylo přidáno po 0,5 mililitru 0,5molárního roztoku kyanátu draselného a vzniklé směsi byly 3 hodiny zahřívány na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo do každé jímky postupně přidáno 10 miligramů produktu Lewatite S100 (v kyselé formě) a 2 mililitry methanolu. Následně byly reakční směsi odpařeny ve vakuu a získané zbytky byly ponechány 2 hodiny reagovat s kyselinou trifluoroctovou při teplotě 80 °C. Jednotlivé zbytky získané po odpaření byly přečištěny mžikovou chromatografií na silikagelu s gradientovou elucí směsí ethylacetát/methanol (až do koncentrace 10 procent methanolu). Čistota a molární hmotnost získaných produktů byly monitorovány metodou HPLC-MS. Výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 0,5 do 1 miligramu produktu na jímku.
• · · · · ·
(2,5-Dioxoimidazolidin-4ylmethyl) amid kyseliny 5- (2-methyl thiazol-5-yl)thiofensulfonové
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 373,4 (m/z)
3- (4-Chlorfenoxy) -N- (2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) benzenesulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
4-(4-Chlorfenoxy)-Ν-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4- (4-methoxyfenoxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,6 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -3- (4-methoxyfenoxy) benzensulfonamid
·· ····
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 392,6 (m/z) (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)amide kyseliny 5-(5-trifluormethylpyrazol-3-yl)thiofen-2-sulfonové
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-tolyloxybenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
3-(3,4-Dichlorfenoxy)-N-(dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,6 (m/z)
4-(3,4-Dichlorfenoxy)-N- (2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+
Gl
430,6 (m/z) (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)amid kyseliny 4'-fluorbifenyl-4-sulfonové
·· ··♦·
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 364,4 (m/z) (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) amid kyseliny 5-pyridin-2 ylthiofen-2-sulfonové
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 353,4 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4-(2-methoxyfenoxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 3 92,5 (m/z)
• · · · • · r · ·· ··
Ν-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-3-(2-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-3-(4-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid rV0
rV-lo
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 430,4 (m/z) ·· ····
Ν-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid ·· ···* • · · • · ··· • · · · • · · • · ···
• · 9 • 99 • · · 9 ·· ·· (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-4-sulfonové
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 414,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-o-tolyloxybenzensulfon amid
LC-MS (APCI) M+ + H+ =
4- (3,5-Dichlorfenoxy) benzensulfonamid
376,4 (m/z)
N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-
LC-MS (APCI) M+ + H+ =
4- (2-Chlorfenoxy) -N- (: benzensulfonamid
431,3 (m/z) ,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,8 (m/z)
Ν-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-p-tolyloxybenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
4- (4-Kyanofenoxy) -N- (2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 387,4 (m/z)
-(4-Kyanofenoxy)-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-Nmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 401,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-methyl-4-(4-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 444,4 (m/z) • · · · • · · ·
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-ethyl-4- (4-trif luormethylf enoxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 458,4 (m/z) •N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-isopropyl-4- (4trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 472,4 (m/z) • ·
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-isobutyl-4-(4-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,5 (m/z)
N-Benzyl-N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-trifluormethylfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 520,5 (m/z)
Ν-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-pyridin-3-ylmethyl-4(4-trifluormethylfenoxy)benzen
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 521,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-fluorfenoxy)-Nmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 3 94,4 (m/z) • ·
Ν- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-ethyl-4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonamid ·· · ·
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 408,4 (m/z)
N-Benzyl-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 470,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-fluorfenoxy)-Npyridin-3-ylmethylbenzensulfonamid • · · « ···
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 471,5 (m/z)
4-(4-Chlorfenoxy)-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-Nmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,5 (m/z)
4-(4-Chlorfenoxy)-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-Nethylbenzensulfonamid
bAJ
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
4-(4-Chlorfenoxy)-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-Nisopropylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 424,88 (m/z)
N-Benzyl-4-(4-chlorfenoxy)-N- (2,5-dioxoimidazolidin-4ylmethyl)-benzensulfonamid
Cl
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 486,9 (m/z)
4-(4-Chlorfenoxy)-N- (2,5-dioxoimidazólidin-4-ylmethyl)-Npyridin-3-ylmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 487,9 (m/z)
Ν- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-methyl-4-p-tolyloxybenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 390,4 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-ethyl-4-p-tolyloxybenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 404,5 (m/z)
Ν- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-isopropyl-4-p-tolyloxybenzensulfonamid ·· ···· 9 · ·
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 418,5 (m/z)
N-Benzyl-N- (2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4-p-tolyloxybenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-pyridin-3-ylmethyl4-p-tolyloxybenzensulfonamid
9999
9 9
9 ···
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 467,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(4-methoxyfenoxy)-Nmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 406,5 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-ethyl-4- (4-methoxyfenoxy)benzensulfonamid
·· ···· • • 99 ····
• · • ·· ·· 9 • •
• · *·· 9 9 • • •
• · • • • • « ·
• · 99 9 • · · '9 9 9 • · • 9
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 420,5 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-isopropyl-4- (4-methoxyfenoxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 433,5 (m/z)
N-Benzyl-N- (2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4- (4-methoxyfenoxy)benzensulfonamid ·· φφφφ φ φ φ · φφ φ ·φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ
LC-MS (APCI) M+ + H+ - 482,5 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4- (4-methoxyfenoxy) -Npyridin-3 -ylmethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 483,5 (m/z)
100
4444 4 · '44 ···· • · · 44 4 4 · • · ··· 4 4 4 4 4
4 4 4 4· 44·«
4 44 4 44*4 44 ·4 44
Ν- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4- (pyridin-4-yloxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-methyl-4-(pyridin-4yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 377,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-ethyl-4-(pyridin-4yloxy)benzensulfonamid
O
101
4 4 9 4 • · ···· • ··· 9 4 4 • • 9» 9 • 99 9 4 '9999 • •
4 · 4 • • 9 4 4
• · •••9 · · · • 9 «4
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,4 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 363,5 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -4- (pyridin-2-yloxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 376,4 (m/z)
N- (2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl) -N-ethyl-4- (pyridin-2yloxy)benzensulfonamid
102
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 391,4 (m/z)
4- (5-Chlorpyridin-2-yloxy) -N- (2,5-dioxoimidazolidin-4ylmethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 397,8 (m/z)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)-Ν-(2,5-dioxoimidazolidin-4ylmethyl)-N-methylbenzensulfonamid
103
• 9 • · • · ···· • ··· • · • • • · • ·· • • • • 9999 • •
• · • • • • 9 • ·
• · -· · · • ·· • · *·
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 410,8 (m/z)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)-N-(2,5-dioxoimidazolidin-4ylmethyl)-N-ethylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 425,8 (m/z) r
Ν-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-N-ethyl-4-(5-fluorpyrimidin-2-yloxy)benzensulfonamid
104
9 9 • 9 • · • 999 • 99 • 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9999 9 9
9 9 • 9 9 9 9 9 9
·· 99 9 9 9 9 «99 99 99
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 409,8 (m/z)
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(5-fluorpyrimidin-2yloxy)-N-methylbenzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 396,4 (m/z)
105
·· 0000 0 0 00 • 000
• • • • 0 • 0 0 0 «
• • 000 0 0 0 0 •
• • 0 0 0 0 0 0 0
• · ·· · • 0· 00· 00 00
N-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-4-(5-fluorpyrimidin-2yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M+ + H+ = 382,4 (m/z).
Příklad 3
Sloučeniny v tomto příkladu byly připraveny postupem znázorněným na schématu 2 v souvislosti se způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II).
(a) Příprava výchozích sloučenin (aldehydů nebo ketonů)
Aldehydy byly připraveny postupem popsaným v publikaci Fehrentz J. A. a Často B., Synthesis, 1983, 676. Ketony byly připraveny postupem popsaným v publikaci Nahm S. a Weinreb S. M., Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3815.
(b) Příprava hydantoinových meziproduktů milimolů aldehydu nebo ketonu bylo rozpuštěno v mililitrech 50procentního vodného ethanolu, ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,55 gramu (10 milimolů) kyanidu sodného a 2,7 gramu (25 milimolů) uhličitanu amonného a vzniklá směs
106
byla 6 hodin zahřívána v těsně uzavřené zkumavce na teplotu 80 °C. Poté byla směs ochlazena, její pH bylo upraveno na hodnotu 4 a odpařena do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi 10 mililitrů vody a ethylacetát a vodná fáze byla třikrát extrahována ethylacetátem, odpařena a jednotlivé diastereoizomery od sebe byly odděleny chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí TBME/methanol (0 až 10 procent metha nolu)). Byly připraveny následující hydantoiny:
terč. Butylester kyseliny R-l-(2 5-dioxo-inúdazolidin-4-Syl)ethylkarbamové
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 244,4, M+-56 (isobutylen) 188,6,
M+-BOC = 144,4 (hlavní pík) ^H-NMR (CDC13, ppm) : l,23d (3H) , l,45s (9,lH),4,36m (1,1H), 5,30bs (1,1H), 10,lbs (1,3H);
• · · · · · terč. Butylester kyseliny R-l-(2,5-dioxoimidazolidin-4-Syl)ethylkarbamové
107
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 258,3, M+-56 (-isobutylen) 202,3,
M+-BOC = 158,3 (hlavní pík) hí-NMR (CDC13, ppm): l,22d (3H) , l,44s (9,2H), l,58s (3,1H), 3,95m (0,9H), 5,5bs (1,5H), 7,9bs (0,8H);
terč. Butylester kyseliny R-l-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin4-R-yl)ethylkarbamové
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 258,3, M+-56 (-isobutylen) 202,3,
M+-BOC = 158,3 (hlavní pík) 1H-NMR (CDCI3, ppm): l,29d (3H) , l,54s (9,1H), 1,50s (2,95H) , 4,25m (1,1H), 5,5bs (1,8H), 7,9bs (0,6H);
108
terč. Butylester kyseliny R-l-(2,5-dioxo-4-fenylimidazolidin4-S-yl)ethylkarbamové
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 320,3, M+-56 (-isobutylen) 264,3,
M+-BOC = 230,3 (hlavní pík) 1H-NMR (CDC13, ppm): l,31d (3H) , l,35s (9,2H),4,65s (0,9H), 6,10d (0,94H), 7,25m (3,2H), 7,60d (2,05H);
terč. Butyl-(2S)-2- [ (4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4yl]pyrrolidin-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) 1H-NMR (CDCI3, ppm): l,26s (9H), 1,7-1,9m (3,37H), 2,l-2,2m (0,84H), 3,35-3,44m (1,82H), 4,lbs (1,1H);
terč . Butyl-(2S) -2-[(4S)-2,5-dioxoimidazolidin-4yl]pyrrolidin-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) ^-NMR (CDCI3, ppm): l,27s (9H) , 1,65-2,0m (široký) (4,47H),
3,55m (1,15H), 3,62m (0,55H), 4,4m (0,87H);
• · · ·
109 ·· · · · ···· ·, ··· ··· ··· ·· ·· terč. Butyl-(2R) -2- [ (4S)-2,5-dioxoimida2olidin-4yl]pyrrolidin-l-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-BOC) 1H-NMR (CDC13, ppm): l,47s (9H), l,7-2,2m (široký) (4,30H), 3,6m (1,12H), 3,8m (0,78H), 3,6m (1,1H);
terč. Butyl-(2R)-2-[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4yl]pyrrolidin-1-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 170,0 (M+-B0C) ’Ή-NMR (CDCI3, ppm): l,47s (9H), l,7-2,2m (široký) (4,30H), 3,6m (1,12H), 3,8m (0,78H), 3,6m (1,1H);
terč. Butyl-(2R)-2 - [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl]pyrrolidin-1-karboxylát
LC-MS: M+ + H+ = 183,1 (M+-BOC) ’Ή-NMR (CDCI3, ppm): l,4s (9H), l,50s (3,2H), l,65-2,lm (široký) (4,2OH), 3,4m (1,1H), 3,5bs (0,78H), 4,4m (0,94H).
Odchráněni hydantoinů chráněných BOC skupinou bylo provedeno pomocí 40procentní kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (DCM) a výsledný produkt, kterým byl trifluoracetát 5-(1-aminoethyl)-5-alkylimidazolin-2,4-dionu, byl po odpaření reakční směsi do sucha vysrážen etherem.
ϊ
110 • *
Trifluoracetát R-5-(S-l-aminoethyl)imidazolidin-2,4-dionu LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 144,2 (m/z);
Trifluoracetát R-5-(1-aminoethyl)-5-S-methylimidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 158,2 (m/z);
Trifluoracetát R-5-(1-aminoethyl)-5-R-methylimidazolidin-2,4 dionu
LC-MS (APCI) : M+ -»· H+ = 158.2. (m/z) ;
Trifluoracetát R-5-(1-aminoethyl)-5-S-fenylimidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 220,3 (m/z);
Trifluoracetát (5R)-5- [ (2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 169,1 (m/z);
Trifluoracetát (5R)-5- [ (2R)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4 dionu
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 169,1 (m/z);
Trifluoracetát (5R)-5- [ (2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 169,1 (m/z);
Trifluoracetát (5S)-5- [ (2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4dionu
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 169,1 (m/z);
• 9
111
Trifluoracetát (5S)-5-methyl-5- [ (2R)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 183,21 (m/z).
(c) Příprava hydantoinů obecného vzorce (II)
Syntéza byla provedena paralelně ve 20jímkových platech, která byla plněna ručně. Do každé jímky bylo postupně přidáno přibližně 7,5 mikromolu odpovídajícího sulfonylchloridu v 0,5 mililitru dichlormethanu (DCM), přibližně 15 až 20 mikromolů trifluoracetátu 5-(1-aminoethyl)-5-alkylimidazolin-2,4dionu v 0,5 mililitru dichlormethanu (DCM) (který v případě potřeby obsahoval za účelem dosažení úplného rozpuštění malé množství N,N-dimethylformamidu (DMF)) a 10 miligramů diethylaminomethylpolystyrenové pryskyřice. Výsledná směs byla třepána přes noc, přefiltrována přes 200 miligramů silikagelu (který byl promyt 3 až 5 mililitry ethylacetátu) a čistota produktu byla monitorována LC-MS. Roztoky byly odpařeny do sucha a ve všech případech byly získány předpokládané produkty v dostatečné čistotě.
4-R-(4-Chlorfenoxy-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 411,1 (m/z);
• · • ·
4-R-(4-Chlorpyridin-2-oxy)-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-Syl)ethyl)benzensulfonamid
112
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 412,1 (m/z);
R-N-(1-(2,5-Dioxoimidazolin-S-4-yl)ethyl)-4-(pyridin-2-yloxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z);
R-N-(1-(2,5-Dioxoimidazolin-S-4-yl)ethyl)-4-(pyridin-4-yloxy) benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 378,9 (m/z);
113
4-R-(4-Kyanofenoxy)-N- (1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 401,5 (m/z);
4-R-(4-Fluorfenoxy)-N- (1-(2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 394,3 (m/z);
····
114 • *·» • · » · · «
4-R-(4-Trifluormethylfenoxy)-N-(1-(2,5-dioxoimidazolin-4-Syl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 444,4 (m/z);
4-R-(4-Methylfenoxy)-N-(1- (2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 389,43 (m/z) ;
4-R-(4-Methoxyfenoxy) -N-(1- (2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl)ethyl) benzensulfonamid
115
• · • · • · »· ·· • ·φ· • • · • • ·· • 99 9999 9 9 '9 9 9 9
• · • · • ··· • ··· • 999 • 9 9 · 99 99
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 406,4 (m/z);
4-R- (4-Fenoxy) -N- (1- (2,5-dioxoimidazolin-4-S-yl) ethyl) benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 376,2 (m/z);
R-N-(1-(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)ethyl)-4-fenoxy benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,4 (m/z);
116 »· ···
4-(4-Chlorfenoxy-N- (1-(4-S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCT): M+ + H+ = 423.4 (m/z);
4-(5-Chlorpyridyl-2-oxy)-N- (1-(4-S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl) ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 424,4 (m/z);
N-(1-(4-S-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)ethyl)-4(pyridin-2-yloxy)benzensulfonamid
117 » 9999 • 9 • ·99
999
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z);
N-(1-(4-S-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)ethyl)-4(pyridin-4-yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z);
4-(4-Kyanofenoxy-N-(1-(4-S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 415,4 (m/z);
118
·· '· · • · 9999 • • 99 9 9 9 9 9 99 9 99 9999 9 •
9 9 • '·
9 9 9 9 • • • ·
99 99 9 999 999 99 ··
R-N-(1-(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl) ethyl)-4-fenoxy benzensulfonamid
4-(4-Chlorfenoxy-N- (1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
ei
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 423,4 (m/z);
4-(5-Chlorpyridyl-2-oxy) -N- (1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 424,4 (m/z);
119
·· ···· • · · 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 · 4444 4 •
• · 4 44
4 · 4 4 ' 4 '· 4 4
♦ · 44 4 444 4 4.4 44 44
Ν- (1- (4-R-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl) ethyl) -4(pyridin-2-yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z);
N-(1-(4-R-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)ethyl)-4(pyridin-4-yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 392,4 (m/z);
4-(4-Kyanofenoxy)-N- (1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R yl)ethyl)benzensulfonamid
120
• 9 9 9 9 9 9999 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9999 •9 9
9 -9 9 9 9 9 '9 • 9
99 \9 9 9 999 9«9 99 99
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 415,4 (m/z);
4- (4-Fluorfenoxy) -N- (1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z);
121
4-(4-Fluormethylfenoxy) -Ν-(1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z);
4- (4-Methylfenoxy) -N- (1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-S yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,4 (m/z);
122
···· ···
4- (4-Methoxyfenoxy)-N-(1-(4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4
5- yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (Ar-CI) : M+ -t- H+ = 420,5 (m/z) ;
4-(4-Fenoxy)-N-(1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-Syl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z);
4-(4-Fluorfenoxy)-N-(1-(4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R yl) ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 407,4 (m/z);
·· ···· • · · • · *··
123 ·· ·· ·
4-(4-Trifluormethylfenoxy)-N-(1-(4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-R-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 458,4 (m/z);
4-(4-Methylfenoxy)-N-(1-(4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 404,5 (m/z);
·· ·· » · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ··
124 ·· ···· • · · • · ··· « · · ·· ··· ·· ····
4-(4-Methoxyfenoxy) -N-(1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4R-yl)ethyl)benzensulfonamid
τη κλο ίΐπητ'ι . nn+ . u+ __ λ o n c .
11U rit _i_ f « i‘x xx — ix x_i v» / —s \ n«/ t-t i f
4-(4-Fenoxy)-N-(1- (4-R-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 390,5 (m/z);
4-(4-Chlorfenoxy)-N-(1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 486,8 (m/z);
• · • ·
125
4-(4-Chlorpyridin-2-yloxy) -N-(1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 487,8 (m/z);
N-(1-S-(2,5-Dioxo-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)ethyl)-4(pyridin-2-yloxy)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) : M+ + 2H+ = 454,6 (m/z);
Ν-(1-S-(2,5-Dioxo-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)ethyl)-4(pyridin-4-yloxy)benzensulfonamid
126
LC-MS (APCI): M+ + 2H+ = 454,6 (m/z);
4-(4-Kyanofenoxy)-N-(1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 477,6 (m/z);
4- (4-Fluorf enoxy) -N- (1- (2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
127
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 470,5 (m/z);
4-(4-Trifluormethylfenoxy)-N-(1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-R-yl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 519,1 (m/z);
4-(4-Methylfenoxy)-N-(1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 466,4 (m/z);
• · · • ·
4-(4-Methoxyfenoxy)-N- (1-(2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
128
—-O
LC-MS (APCI) : JYL + H+ = 482,4 (m/z);
4-(4-Fenoxy)-N-(1- (2,5-dioxo-4-S-fenylimidazolidin-4-Ryl)ethyl)benzensulfonamid
LC-MS (APCI) : M+ + H+ = 452,5 (m/z) ;
• · · • · · •« ttt
129
5-(1-{[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 450,5 (m/z);
5- (1-{ [4-(4-Methoxyfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 446,2 (m/z);
130
5- (1-{ [4-(4-Methylfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 430,1 (m/z);
5-(1-{[4-(4-Fluorfenoxy) fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 434,1 (m/z);
131 ♦ ♦ ··· ··· ··· ·· ·· (1-{[4-(4-Kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 441,1 (m/z);
5-(1-{[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazol idin- 2 ,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 436,1 (m/z);
132
5-(l-{[4-(4-Fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2 ,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 420,1 (m/z);
5- (1-{ [4-(4-Methylfenoxy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2 , 4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 416,1 (m/z);
133
5- (1- { [4- (4-Methoxyf enoxy) fenyl] sulfonyl}pyrrolidin-2-yl) imidazolidin-2 ,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 432,1 (m/z);
5-(1-{[4-(4-Kyanofenoxy) fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imid azolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI): M+ + H+ = 427,1 (m/z).
134
Příklad 4 [(4R)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid, [(4S) -2,5-dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid nebo [(R)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid reagoval s vhodným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku níže uvedených sloučenin. Všechny použité aminy jsou komerčně dostupné.
Roztok 0,060 milimolů sulfonylchloridu, 0,060 milimolů aminu, 0,0084 mililitru (0,060 milimolů) triethylaminu v 0,70 mililitru suchého tetrahydrofuranu byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Do reakční směsi bylo přidáno 0,025 gramu (0,030 milimolů) polystyrenmethylisokyanátu a vzniklá směs byla třepána přes noc. Získaná bílá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly promyty 2x1 mililitrem tetrahydrofuranu. Spojené filtráty byly odpařeny, získaná pevná bílá látka byla suspendována v 5 mililitrech vody, přefiltrována, promyta na filtru 2x1 mililitrem vody, odsáta za účelem odstranění vody a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž byly získány požadované produkty.
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dion
Ocelová nádoba byla naplněna směsí ethanolu a vody (v poměru 315 mililitrů/135 mililitrů). Do této směsi bylo přidáno 31,7 gramu (0,175 molu) benzylthioacetonu, 22,9 gramu (0,351 molu) kyanidu draselného a 84,5 gramu (0,879 molu) uhličitanu amonného. Uzavřená reakční nádoba byla umístěna za
135 intenzivního míchání na 3 hodiny do olejové lázně (teplota v lázni byla 90 °C).
Reakční nádoba byla 0,5 hodiny chlazena v ledové lázni, získaná nažloutlá suspenze byla odpařena do sucha a vzniklý pevný zbytek byl rozdělen mezi 400 mililitrů vody a 700 mililitrů ethylacetátu a jednotlivé vrstvy od sebe byly odděleny. Vodní fáze byla extrahována 300 mililitry ethylacetátu.
Spojené organické fáze byly promyty 150 mililitry nasycené
1/t r ττ:τ(^ιιί/Λν>ιτ λ] tzt*v» -í v\ zsvvs *Zttv* ·»£· -P -! 1
1 <-*. - Í-. V \_Z J Xll O -L. J_ <_* X 4. <.111 l—' V-4 i l J Ul / J_ _l LOXVVUilJf CA odpařeny do sucha. Pokud produkt nevykrystalizoval, bylo k získanému oleji přidáno 300 mililitrů dichlormethanu.
Odpařením bylo získáno 43,8 gramu produktu ve formě mírně nažloutlého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (IH, s); 8,00 (IH, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (každý IH, ABq, 7=14,0 Hz); 1.29 (3H, s) .
13C NMR (DMSO-dg) δ: 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5S)-5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chirálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRALPAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při ·· ····
136 ·· teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl 20 mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 6 minut.
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 4,6 milimetrů, jež byla naplněna nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, ktervm bvl ethanol. činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 9,27 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[a]D = -30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C).
XH NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, 7=4,0 Hz); 1,29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-dg) δ: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5R)-5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chirálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRAL137
PAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl 20 mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 10 minut.
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o Aří21 X X E5 Ú ΐ 25^ mÍ 13_mo+- rn v Δ C τ^χ X X™Ot 27 Ú , jCŽ Í3yXs Π p 1Ώ. έ Ti Úl nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, kterým byl ethanol, činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 17,81 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[oí]d = +30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C) .
XH NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, J=4,0 Hz); 1,29 (3H, s) .
13C NMR (DMSO-dg) δ: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
[(4S) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchlorid
42,6 gramu (0,17 molu) (5S)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio] methyl}imidazolidin-2,4-dionu bylo rozpuštěno ve směsi
450 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů vody. Směs byla
138 • ·· «
« ·· ·
ponořena do ledové lázně a roztokem byl probubláván plynný chlor, přičemž průtok plynu byl nastaven tak, aby teplota reakčni směsi nepřesáhla +15 °C. Po 25 minutách se barva roztoku změnila na žlutozelenou a z reakčni směsi byl za účelem provedeni analýzy pomoci LC-MS a HPLC odebrán vzorek. Tato analýza odhalila, že došlo ke spotřebování výchozí sloučeniny. Čirý žlutý roztok byl 30 minut míchán, čímž došlo k vytvoření zakaleného roztoku/suspenze.
Rozpouštědlo bylo odstraněno na rntsřní ndnarce s vodní lázní, jejíž teplota byla 37 °C. Získaná nažloutlá pevná látka byla suspendována ve 100 mililitrech toluenu a i toto rozpouštědlo bylo odstraněno na stejné rotační odparce. Tato operace byla ještě jednou zopakována.
Poté byl surový produkt suspendován ve 400 mililitrech isohexanu a vzniklá suspenze byla za neustálého míchání ohřátá na teplotu 40 °C. Suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, filtrací z ní byl odstraněn nerozpustný produkt, který byl promyt 6 x 100 mililitry isohexanu a sušen přes noc při sníženém tlaku a teplotě 50 °C. Takto bylo získáno 36,9 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě světle žlutého prášku.
Čistota produktu byla vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) stanovena na 99 procent, přičemž tato čistota byla potvrzena i NMR spektrem.
[a]D = -12,4° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C).
XH NMR (THF-ds) : δ 9,91 (1H, bs) ; 7,57 (1H, s); 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, ď=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3) .
^C NMR (THF-d8) : δ 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23, 66.
'9 · · 9 9 9 ·9
139
9 9 · · ·
9 9 · ·
9·9 ··· 999 [ (4R) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl] methansulfonylchlorid
Postupem popsaným výše pro přípravu [ (4S)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl] methansulfonylchloridu bylo z 10 gramů (40 milimolů) (5R)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2, 4-dionu připraveno 8,78 gramu (96 procent) požadovaného produktu.
Γ' -í --. ~ ΧΤΚΑΤΛ s. n n -----------±jovuxc ΙΛΙΛΙΓΧ x'Z? (J ywueuc.
[oí]d = +12,8° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C) .
XH NMR (THF-d8): δ 9,91 (1H, brs); 7,57 (1H, ' s) ; 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, ď=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3) .
13C NMR (THF-dg) : δ 174,96; 155,84; 70, 97; 61,04; 23,66.
O
V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
140
• • • · • • ···· • ··· • 9 9 • 9 9 9 ·· 9999 9 '9 9
9 • • •
• • • • • • • 9 9
.·· ··· • ·· ··· ·· '9 9
Molární m/z 321 ~V hmotnost (M+l) 320 c & Mol m/ z ární 332 hmotnost (M+l) 331,78
MeO-Z z Mečf \_rí Mol ΡΛ Λ 3 r γ H\ f ř }~íí hmotnost 331,44
Molární hmotnost 357,39 m/z 332 (M+l)
m/z 358 (M+l)
ií jr Λ í
LA J •fí Π
i-Molární hmotnost 336,37
m/z 337 (M+l)
O
Amin O
1,1 o ,
V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
141 ·· ··<· » · ·
Β · · ··
Γ~\ °\ / H' ti O, Molární m/z 332 z—N / H
hmotnost (M+l) 331,78
Molární m/z 321 hmotnost (M+l) 320
MeO—Á y J ·' ΤΥ_/Ί
MeO Molární hmotnost 331,44
Molární hmotnost 357,39 m/z 332 (M+l)
m/z 358 (M+l)’
ιΓΤΎ 'V ýV
1 1
* fí
•Molární hmotnost 336,37 Molární hmotnost 403,46
.m/z 3 37 (M+l) m/ z 404 (M+l)
(Pj N'''
, — O
/Molární hmotnost 389,43
m/z 390 (M+l)
Ο
CS}V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
142 • 9 · 9 • · • 999 • 9 999 ·>···
Hydantoin Analýza1
r°Yh Molární hmotnost 375,41
í Μγ· m/z 410 (MH+)
Molární hmotnost 373,43
Μ MV m/z 374 (MH+)
Molární hmotnost 387,42
ΓΠιΪ Ά 0 1 u Μ « m/z 388 (MH+)
N-[4-(4-Chlorfenoxy) fenyl]-C- ( (4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methansulfonamid
LC-MS (APCI) (m/z) 410 (MH+).
NMR (DMSO-de) : δ 10,75 (1H, s); 9,89 (1H, s); 7,45-7,39 (2H, m) ; 7,25-7,19 (2H, m) ; 7,06-6,97 (4H, m) ; 3,54 (1H z ABq, <7=14,1 Hz); 1,31 (3H, s).
VN- (4-Benzylfenyl) -C- ( (4S) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methansulfonamid
LC-MS (APCI) (m/z) 374 (MH+).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 9,82 (1H, s); 8,01 (1H, s) ; 7,33-7,05 (9H, m); 3,49, 3,36 (každý 1H, ABq, J=16,2 Hz); 1,28 (3H, s).
N-(4-Benzoylfenyl)-C- ( (4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methansulfonamid
LC-MS (APCI) (m/z) 388 (MH+).
•9 9999
9999 3Η NMR (DMSO-dg): δ 10,81 (1H, s); 10,58 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,76-7,62 (5H, m) ; 7,60-7,52 (2H, m) ; 7,33-7,27 (2H, m) ; 3,68, 3,52 (každý 1H, ABq, 7=14,7 Hz); 1,33 (3H, s).
Příklad 5
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny z komerčně dostup ného N-BOC-4-piperidonu způsoby popsanými v příkladu 3.
Molární m/z 437 hmotnost 435,89 (MH+)
Molární hmotnost 431,47 m/z 432 (MH+) ·· ····
m/z 416 (MH+)
Molární m/z 420 hmotnost (MH+)
419,43
Molární m/z 427 hmotnost (MH+)
426,45
Příklad 6
5-(2-([4-(4'-Fluor [1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinyl] sulfonyl}ethyl-2,4-imidazolidin
145
K roztoku 0,125 miligramu (0,48 milimolu) l-(4-fluor;fenyl) fenylpiperazinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,06 mililitru (0,5 milimolu) triethylaminu a 0,113 mililitru (0,48 milimolu) 2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-1-ethansulfonylchloridu. Směs byla 18 hodin míchána, .zředěna dichlormethanem (DCM) na objem 25 mililitrů, extrahována 5 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a 5 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena, odpařena. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi ethanol/dioxan.
LC-MS (APCI) m/z 446,9 (MH+) .
XH NMR δ l,95m (1H); 2,lm (1,15H); 3,2m (13,3H); 4,lm (1H); 7,05d (2H); 7,25d (2,1H); 7,65d (2,2H), 7,80d (1,8H),
8,0bs (NH).
• · · · • · • ···
146
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)-1-ethansulfonylchlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolu 5- (2- { [2 - (2,5dioxo-4-imidazolidinyl)ethyl] disulfanyl}ethyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud nodcšTc k zoušt·πj ~avcšksiré ůsvné· 1Ýky )+-#=>?>ί_ο+·λ reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C) . Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace •Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6),
591) .
XH NMR: δ 2,55m (1,1H); 2,65m (1,8H); 2,70m (1H); 4,55m (1H).
5-(2-{[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)ethyl]disulfanyl}ethyl2,4-imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného RS-homocystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno 1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a
147 tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladně promyty vodou a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 319,1 (MH+) .
Následující obrázek znázorňuje zobecněné celkové reakční schéma:
148
Příklad 7 (5R) - 5-{[(4-Fenyl-l-piperazinyl)sulfonyl]methyl}-2,4-imidazolidindion
Uvedená sloučenina byla připravena podle reakčního schématu v příkladu 6.
K roztoku 100 miligramů (0,47 milimolů) imidazolidinyl)methansulfonylchloridu ve 2,5
4— o +- -v- —ι)-»ιτ4τ-/-\·Ριι·ι^-ιν>τ, f T· l_J C \ t τ 71 »>m> z> z-J z-\ i1 «μί ..r> “í <Oi „1ζ·.ζ5>,»λ. a..
R-(2,5-dioxo-4mililitru • Ir τ» lz z~\ roztok 85 miligramů (0,52 milimolů) 1-fenylpiperazinu a 65 mikrolitrů (0,52 milimolů) triethylaminu ve 2,5 mililitru tetrahyrofuranu (THF). Reakční směs byla 3 hodiny míchána, vysrážený triethylamoniumchlorid byl odfiltrován, promyt dvěma malými podíly tetrahydrofuranu (THF) a po odpaření rozpouštědla byla získaná pevná látka překrystalována z ethanolu a malého množství kyseliny octové.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+) .
^H NMR δ 2,5m (2H) ; 3,lbs (6,5H); 3,3m (2,5H); 4,55m (1H); 6,8t (1H) ; 6,9d (1,88H); 7,2t (2,05H); 9,lbs (1,7).
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
R-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methansulfonyichlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolů R-5-(2-{ [2-(2,5dioxo-4-imidazolidinyl) methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud
149 nedošlo k rozpuštění veškeré pevné látky), přičemž teplota reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C) . Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace
T _ 'T-x ΚΛ o Ί i o rn τ’ή 7\ v» Fhim ,..-.1 Q^Q
591) .
’H NMR (DMSO-Dg) : δ 3,21m (1,1H); 3,3m (0,7H) ; . 4,65m (1H).
R-5- (2- { [2- (2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methyl] disulfanyl} methyl-2,4 -imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného R-cystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno
1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladně promyty vodou a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 2 91 (MH+)
150 • · · ·
Příklad 8 (5S) -5- {[(4-Fenyl-1-piperazinyl)sulfonyl]methyl}-2,4-imidazolidindion
Uvedená sloučenina byla připravena podle reakčního schématu v příkladu 6.
K roztoku 100 miligramů (0,47 milimolu) S-(2,5-dioxo-4imidazolidinyl)methansulfonylchloridu ve 2,5 mililitru roztok 85 miligramů (0,52 milimolu) 1-fenylpiperazinu a mikrolitrů (0,52 milimolu) triethylaminu ve 2,5 mililitru tetrahyrofuranu (THF). Reakční směs byla 3 hodiny míchána, vysrážený triethylamoniumchlorid byl odfiltrován, promyt dvěma malými podíly tetrahydrofuranu (THF) a po odpaření rozpouštědla byla získaná pevná látka překrystalována z ethanolu a malého množství kyseliny octové.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+) .
ίΗ NMR δ 2,5m (2H); 3,lbs (6,5H); 3,3m (2,5H); 4,55m (1H); 6,8t (1H); 6,9d (1,88H); 7,2t (2,05H); 9,lbs (1,7).
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
S-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methansulfonylchlorid
Intenzivně míchanou suspenzí 6,9 milimolu S-5-(2-{ (2-(2,5dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindionu ve směsi 25 mililitrů kyseliny octové a 2 mililitrů vody, která byla umístěna ve tříhrdlé baňce opatřené přívodem plynu, teploměrem a krátkým zpětným chladičem a která byla umístěná v ledové lázni, byl 15 minut probubláván chlor (dokud
151 nedošlo k rozpuštění veškeré pevné látky), přičemž teplota reakční směsi nepřekročila +5 °C. Poté byla reakční směs míchána dalších 15 minut, odpařena ve vakuu na malý objem (maximální teplota byla 30 °C). Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl opatrně promíchán nejprve s přibližně 25 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté s lOprocentním roztokem thiosíranu sodného, odpařen a zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/hexan (viz. publikace _ Τ+ΤΤ + νΛ M ί* η-ί 7\ r? fin .1 m-fc* ««/1
591) .
XH NMR (DMSO-D6) : δ 3,2m (0,9H); 3,35m (0,9H); 4,50m (1H).
S-5-(2-{[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)methyl]disulfanyl}methyl-2,4-imidazolidindion
0,18 molu komerčně dostupného S-cystinu bylo suspendováno v 25 mililitrech vody, ke vzniklé suspenzi bylo přidáno
1,5 gramu (0,2 molu) kyanidu draselného a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána částečně zchladnout, najednou k ní bylo přidáno 10 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla znovu míchána 50 minut při teplotě 100 °C. Následně byla reakční směs umístěna přes noc do mrazáku a vzniklé krystaly byly přefiltrovány, důkladně promyty vodou a vysušeny ve vakuu.
LC-MS (APCI) m/z 291,1 (MH+)
152
Příklad 9 (R) -5-(([4-(4'-Fluor [1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinyl]sulfonyl)methyl-2,4-imidazolidindion
Směs obsahující 0,0127 gramu (0,060 milimolů) [(R)-2,5-dioxoimidazolidinyl] methansulf onylchloridu, 0,0154 gramu (0,060 milimolů) 1-(4'-fluor [1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazinu, 0,0084 mililitru (0,060 milimolů) triethylaminu a 0,70 mililitru tetrahydrofuranu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,025 gramu (0,030 milimolů) polystyrenisokyanátu a reakční směs byla třepána přes noc. Vzniklá bílá suspenze byla opatrně přenesena do baňky s kulatým dnem, pryskyřice byla smyta 2x1 mililitrem tetrahydrofuranu a promývací roztoky byly přidány ke zbytku suspenze. Rozpouštědlo bylo odpařeno, získaná pevná bílá látka byla suspendována v 5 mililitrech vody, izolována na filtru, promyta 2x1 mililitrem vody, odsátím zbavena vody a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno přibližně 0,010 gramu požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 434 (MH+) .
''H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10,8 (ÍH, bs) , 7,98 (ÍH, d, 7=2 Hz),
7,63 (2H, dd, 7X=5 Hz, 72=9 Hz), 7,53 (2H, d, 7=9 Hz), 7,23
153 (2H, t, 7=9 Hz), 7,05 (2H, d, 7=9 Hz), 4,45 (1H, ddd, 7X=2 Hz, 72=4 Hz, 73=6 Hz), 3,51 (1H, dd, 7X=15 Hz, 72=7 Hz), 3,44 (1H, dd, 7X=15 Hz, 72=4 Hz), 3,35-3,25 (8H, multiplety překryté signálem vody).
13C NMR (DMSO-dg) δ 173,7, 161,3 (d, 7=243 Hz), 157,3, 149,8,
136.4 (d, 7=3 Hz), 130,1, 127,7 (d, 7=8 Hz), 127,2, 116,2,
115.5 (d, 7=21 Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
[(R)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid byl připraven postupem popsaným v publikaci Mosher a spolupracovníci,
7. Org. Chem., 1958, 23, 1257.
1-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazin
Směs obsahující 4,46 gramu (17,8 milimolu) 4-brom-4'fluorbifenylu, 3,97 gramu (21,3 milimolu) N-terc. butoxykarbonylpiperazinu, 2,39 gramu (24,9 milimolu) terč. butoxidu sodného, 0,082 gramu (0,131 milimolu) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (racemického BINAPu), 0,041 gramu (0,045 milimolu) bis(dibenzylidenaceton)palladia a 45 mililitrů suchého tetrahydrofuranu byla šest hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 80 °C. Horká směs byla přefiltrována, pevné podíly byly dvakrát promyty horkým toluenem a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu za vzniku oranžovočerveného surového produktu, který byl 2 hodiny míchán s 50 mililitry etheru. Vyloučená pevná látka byla odfiltrována, promyta malými porcemi etheru a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno 5,57 gramu (88 procent) terč. butyl-4-(4'-fluor [1,1'-bifenyl]-4-yl)-1-piperazinkarboxylátu. 5,52 gramu (15,5 milimolu) tohoto produktu bylo roz154
puštěno ve 150 mililitrech dioxanu a vzniklý roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti s 8,1 mililitru 4molární kyseliny chlorovodíkové. Do reakční směsi byly přidány 3,0 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 45 °C a následně 1 hodinu při teplotě 60 °C. Roztok byl odpařen do sucha a získaná pevná látka byla triturována 100 mililitry etheru, přefiltrována, promyta malými objemy etheru a dvě hodiny sušena ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno 5,26 gramu (103 procent) formě světle žluté soli.
LC-MS (APCI) m/z 257 (MH+) .
TH NMR (DMSO-ds) δ 9,40 (2H, bs) , 7,64 (2H, dd, Jx=6 Hz,
J2=9 Hz), 7,55 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, t,ď=9 Hz), 7,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,46-3,41 (4H, m) , 3,25-3,17 (4H, m) .
K uvedené soli byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného a volná báze byla převedena do dichlormethanu. Po vysušení nad bezvodým síranem Sodným, přefiltrování a zahuštění organické fáze byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé pevné látky.
ΧΗ NMR (DMSO-ds) δ 7,61 (2H, dd, Jx=6 Hz, J2=9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 7,22 (2H, t,J=9 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 3,10-3,06 (4H, m) , 2,86-2,81 (4H, m) .
Příklad 10
S použitím postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 9 reagoval [ (4R)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methan155
sulfonylchlorid s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku níže uvedených sloučenin. Všechny použité aminy jsou komerčně dostupné.
V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
156
··· ··· · · ·
Příklad 11 (S)-5-(([4-(4' -Fluor[1,1'-bifenyl] -4-yl)-1-piperazinyl]sulfonyl) methyl-2,4-imidazolídindíon ~~
Směs obsahující 0,0127 gramu (0,060 milimolu) [(S)-2,5-dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchloridu, 0,0154 gramu (0,060 milimolu) 1-(4'-fluor [1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazinu, 0,0084 mililitru (0,060 milimolu) triethylaminu a 0,70 mililitru tetrahydrofuranu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,025 gramu (0,030 milimolu) polystyrenisokyanátu a reakční směs byla třepána přes noc. Vzniklá bílá suspenze byla opatrně přenesena do baňky s kulatým dnem, pryskyřice byla smyta 2x1 mililitrem tetrahydrofuranu a promývací roztoky byly přidány ke zbytku suspenze. Rozpouštědlo bylo odpařeno, získaná pevná bílá látka byla suspendována v 5 mililitrech vody, izolována na filtru, ·· ···· • · · • · ···
157 • · · ·♦ ·< · •·· 000 promyta 2x1 mililitrem vody, odsátím zbavena vody a sušena přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž bylo získáno přibližně 0,010 gramu požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 433 (MH+) .
3H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10,8 (1H, bs) , 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 7,63 (2H, dd, 7X=5 Hz, 72=9 Hz), 7,53 (2H, d, 7=9 Hz), 7,23 (2H, t, 7=9 Hz), 7,05 (2H, d, 7=9 Hz), 4,45 (1H, ddd, 7X=2 Hz, 72=4 Hz, 73 = 6 Hz), 3,51 (1H, dd, 7X = 15 Hz, 72 = 7 Hz), 3,44 (1H,
-z.L._3.. 35-3.25--(.ň.H..-mnltiplety překryté signálem vody).
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 161,3 (d, 7=243 Hz), 157,3, 149,8, 136,4 (d, 7=3 Hz), 130,1, 127,7 (d, 7=8 Hz), 127,2, 116,2,
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
[(S) -2,5-Dioxoimidazolidinyl]methansulfonylchlorid byl připraven postupem popsaným v publikaci Mosher a spolupracovníci,
7. Org. Chem., 1958, 23, 1257.
1-(4'-Fluor[1,1'-bifenyl]-4-yl)piperazin byl připraven postupem popsaným v příkladu 9.
Příklad 12
S použitím postupu analogického k postupu popsanému v příkladu 11 reagoval [ (4S).-2,5-dioxoimidazolidinyl] methansulf onylchlorid s příslušným primárním nebo sekundárním aminem za vzniku níže uvedených sloučenin. Všechny použité aminy jsou komerčně dostupné.
158
O τ
o
NH
O
V následující tabulce jsou uvedeny aminoskupiny pro všechny sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce
159
Příklad 13
Byly syntetizovány hydantoiny níže uvedeného obecného vzorce (ve kterém E představuje atom uhlíku nebo heteroatom):
Jako příklad jě možné uvést syntézní cestu pro přípravu (5R,S) -5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dionu:
,F· a
(76%)
í?
”1'
a) MeSO2Cl, DCM, 0 °C, 2,5 hod; b) i. LHMDS, THF, min., ii. MeOAc, THF, 40 min.; c) KCN, (NH4)2CO3, 50%
EtOH/H2O, 70 °C, 17 hod.
Sulfonylamidové meziprodukty
160
Struktura Analýza1
m/z 258 (MH+)
m/z 2 91 (MH+)
_____________^Lr\-.r\3 —- - .
p 'i—..fyj
0*0j~ m/z 267 (MH+)
^o+ m/z 259 (MH+)
.....JL yj m/z 273 (MH+)
0O+ m/z 243 (MH+)
α-0-0’·|- m/z 274 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část
4-(4-Fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidin
2,16 gramu (10 milimolu) hydrochloridu 4-(4-fluorfenyl)piperidinu a 4,35 mililitru (25 milimolů) diisopropylethylaminu bylo rozpuštěno v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM).
Roztok byl převeden pod dusíkovou atmosféru a ochlazen v ledové lázni. V 5 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo
161 rozpuštěno 1,56 mililitru (10,1 milimolu) methansulfonylchloridu a tento roztok byl během 2 minut přikapán k prvnímu roztoku. Reakční směs byla 2,5 hodiny míchána v ledové lázni. Poté byla reakční směs postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou o pH 2, vodou a lmolárním roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt, který byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuran (THF)/n-heptan. Získané bezbarvé krystaly byly izolovány if-ULtrocí-sí3ítusušenv^-ve=-jrakuuz při .teplotě, A 5 °.C. -.Bylo ^zí skáno 1,96 gramu (76 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,31 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 2,80 (dt, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
5-Chlor-2-(l-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)piperidin
Uvedená sloučenina byla popsána postupem popsaným pro syntézu 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu.
Reakcí 2,13 gramu (10 milimolů) 5-chlor-2-(piperidin-4yloxy)piperidinu (který byl připraven postupem podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/GB2801), 2,20 mililitru (12,5 milimolu) diisopropylaminu a 1,56 mililitru (10,1 milimolu) methansulfonylchloridu bylo získáno 2,14 gramu (74 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 2 91 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,20 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H) ,
5,09 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,90 (s,
3H) , 2,04 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) .
162
1-(Methylsulfonyl)-4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin
1,0 gram (4,3 milimolů) 1-[5-(trifluormethyl)pyridin-2yl]piperazinu a 0,9 mililitru (5,4 milimolů) diisopropylaminu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu (DCM). Ke směsi byla přidána molekulová sila (4Á) a roztok byl ochlazen v ledové lázni. K ochlazenému roztoku bylo přidáno 0,9 mililitru (12 milimolů) methansulfonylchloridu a vzniklá suspenze byla míchána 15 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na t STD T OÍLII Ηΐί.'Ξ txlOS t VmilS j171 vor a přidáním Sprocentního roztoku hydrogenuhličitanu draselného.
Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rozdělen mezi dichlormethan (DCM) a Sprocentní roztok hydrogenuhličitanu draselného. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná fáze byla jednou extrahována dichlormethanem (DCM). Spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přifiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt ve formě světle žluté pevné látky. Trojím překrystalováním tohoto surového produktu ze směsi ethylacetát (EtOAc)/ heptan byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů. Bylo získáno 1,06 gramu (79 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (HPLC, 254 nanometrů).
LC-MS (APCI) m/z 310 (MH+) .
TH NMR (DMSO-d6) : δ 8,44 (1H, bs) , 7,85 (1H, dd) , 7,02 (1H, d) , 3,77 (4H, bt), 3,20 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu 1-(methylsulfonyl)-4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2yl]piperazinu.
• 9 ·
163
6-[4-(Methylsulfonyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-karbonitril
Reakcí 2,07 gramu (11 milimolu) 6-(1-piperazino)pyrimidin
3-karbonitrilu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,86 mililitru (11 milimolů) methansulfonylchloridu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 2,53 gramu (86 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (NMR).
ίΤ'.ι'Τΐ—?ví/.ΔT?p,T ' ·7Γ· XHNMR (DMSO-dg) : δ 8,52 (1H, dd) , 7,90 (1H, dd) , 7,00 (1H, d) , 3,79 (4H, bt) , 3,19 (4H, bt) , 2,90 (3H, s) .
1-[4-(Fluorfenyl)-4-(methylsulfonyl)piperazin
Reakcí 1,98 gramu (11 milimolů) 1-(4-fluorfenyl)piperazinu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,86 mililitru (11 milimolů) methansulfonylchloridu ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 2,46 gramu (86 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 259 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,11-6,96 (4H, m) , 3,28-3,20 (4H, m) , 3,20 3,14 (4H, m), 2,92 (3H, s).
1-[4-(Fluorfenyl)methyl]-4- (methylsulfonyl)piperazin
Reakcí 2,14 gramu (11 milimolů) 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu, 2,4 mililitru (13,8 milimolu) diisopropylethylaminu a
0,86 mililitru (11 milimolů) methansulfonylchloridu ve mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo získáno 1,97 gramu (65 procent) požadovaného produktu.
164
čistota >95 procent (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 273 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 7,40-7,28 (2H, τη) , 7,21-7,10 (2H, m) , 3,50 (2H, bs) , 3,10 (4H, m) , 2,87 (3H, bs) , 2,44 (4H, m) .
2-[4-(Methylsulfonyl)piperazin-l-yl)pyrimidin
Směs 2,61 gramu (11 milimolu) dihydrochloridu 1-(2-pyrimi dyl)piperazinu a 7,2 mililitru (41,3 milimolu) diisopropyll λ —τ’ rbána po dobu 30 minut. Vysrážené soli byly odstraněny filtrací, rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu (DCM). K roztoku bylo přidáno 2,4 mililitru (11 milimolu) diisopropylethylaminu a molekulová síta (4Á), žlutý roztok byl ochlazen v ledové lázni a bylo k němu přidáno 0,86 mililitru (11 milimolů) methansulfonylchloridu. Vzniklý červený roztok byl 15 minut míchán, reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a po uplynutí 1 hodiny byla rozložena 5procentním roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po odpaření rozpouštědel byl získaný zbytek rozdělen mezi dichlormethan (DCM) a 5procentní roztok hydrogenuhličitanu draselného. Oddělení jednotlivých fází bylo obtížné kvůli tvorbě pěny. Vodní fáze byla nasycena chloridem sodným, její pH bylo upraveno na hodnotu 10 až 11 a třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým uhličitanem draselným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt ve formě červené pevné látky. Trojím překrystalováním tohoto surového produktu ze směsi ethylacetát (EtOAc)/ heptan byl získán požadovaný produkt ve formě červeného prášku. Bylo získáno 0,6 gramu (22 procent) požadovaného produktu.
165
Čistota >95 procent (HPLC, 254 nanometrů).
LC-MS (APCI) m/z 243 (MH+) .
XH NMR (DMSO-ds): δ 8,39 (2H, d) , 6,68 (1H, t) , 3,85 (4H, bt) , 3,17 (4H, bt), 2,88 (3H, s).
4-(4-Chlorfenyl)-1- (methylsulfonyl)piperidin
Uvedená sloučenina byla popsána postupem popsaným pro syntézu 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu.
Reakcí 0,9 gramu (3,9 milimolu) hydrochloridu 4-(4-chlorfenyl)piperidinu, 1,7 mililitru (9,7 milimolu) diisopropylaminu a 0,33 mililitru (4,3 milimolu) methansulfonylchloridu ve 30 mililitrech dichlormethanu (DCM) bylo po překrystalování ze směsi ethylacetát (EtOAc)/heptan získáno 0,82 gramu (78 procent) požadovaného produktu.
Čistota >95 procent.
LC-MS (APCI) m/z 2 74 (MH+) .
3H NMR (CDC13) : δ 1,83 (2H, dd) , 1,92-2,01 (2H, m) , 2,55-2,68 (1H, m), 2,79 (2H, dt), 2,85 (3H, s), 3,97 (2H, d) , 7,16 (2H, d) , 7,32 (2H, d) .
Esterové meziprodukty
Struktura Analýza
m/z 195 (MH+) XH NMR
o m/z 181 (MH+)
166
Struktura Analýza
ΥγΟΎ m/z 158 (MH+-BOC)
Všechny ostatní použité estery jsou komerčně dostupné.
Ethylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylmáselné
1,0 gram (6,3 milimolu) 2-brompyridinu bylo suspendováno v mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Suspenzí byl 5 minut probubláván dusík a následně k ní bylo přidáno 8 miligramů (0,03 milimolu) Pd (CH3CN) 2C12 a 23,6 miligramu (0,09 milimolu trifenylfosfinu (PPh3) . K této směsi bylo v dusíkové atmosféře najednou přidáno 15 mililitrů 0,5molárního roztoku (7,5 milimolu) 4-ethoxy-4-oxobutylzinkbromidu v tetrahydrofuranu. Vzniklý hnědý roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Do reakční směsi bylo přidáno 5 mililitrů vody a tato byla míchána 60 minut, načež z ní byla odpařena rozpouštědla. Získaný zbytek byl znovu rozpuštěn ve 150 mililitrech dichlormethanu (DCM) a vzniklý roztok byl postupně promyt 100 mililitry 0,5molárního roztoku citrátu trisodného,
100 mililitry vody a 100 mililitry solanky, přefiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 1,3 gramu oranžového oleje. Tento surový produkt byl přečištěn na 70 gramech silikagelu Si-60 s gradientovou elucí v rozmezí od 100 procent heptanu do 100 procent ethylacetátu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařením rozpouštědla byl získán žlutý olej.
Čistota zjištěná pomocí NMR, která byla vyšší než >95 procent, l^ýla považována za dostatečnou pro účely tohoto vynálezu. Bylo získáno 1,12 gramu (92 procent) požadovaného produktu.
167
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+) .
3H NMR (CDC13) : δ 8,67 (d, 2H), 7,14 (t, ÍH) , 4,12 (q, 2H) , 3,02 (t, ÍH), 2,41 (t, 2H), 2,18 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) .
Ethylester kyseliny 3-pyrimidin-2-ylpropionové
1,0 gram (6,3 milimolů) 2-brompyrimidinu byl rozpuštěn v mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a roztokem byl probubláván dusík. Do roztoku bylo nejprve přidáno 8 miligramů (0,03 milimolů) Pd(MeCN)2Cl2 a 23,6 miligramu (0,09 milimolů)
3-ethoxy-3-oxopropylzinkbromidu. Reakční směs byla míchána několik dní při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu s elucí směsí heptan/ethylacetát (3:1), čímž bylo získáno 0,60 gramu (52 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 181 (MH+) terč. Butyl-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidin-l-karboxylát 3,6 gramu (14 milimolů) terč. butyl-4-(2-methoxy-2oxoethyliden)piperidin-1-karboxylátu a 0,8 gramu lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C) zvlhčeného vodou bylo smícháno v 75 mililitrech methanolu a mícháno 4 hodiny vé vodíkové atmosféře (tlak vodíku 101,325 kilopascalu, tj. 1 atmosféra). Reakční směs byla přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž bylo získáno 3,6 gramu (99 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 158 (MH+-BOC) .
NMR (CDCI3) : δ 4,07 (2H, bs), 3,68 (3H, s), 2,72 (2H, t),
2,25 (2H, d, 7=7,1 Hz), 2,01-1,86 (1H, m), 1,68 (2H, d), 1,46 (9H, s) , 1,23-1,08 (2H, m) .
168
Ketonové meziprodukty
R-E
R E R2 Analýza
-.....-...../Ť\ .......... . „ CH Me m/z 3 00 (MH+)
w
?w CH -X H NMR viz. exp. č.
F~--\\ zr—~ CH m/z 3 94 (MH+)
F .......... CH -^3» m/z 406 (MH+) (1)
a~O~°\ CH Me m/z 333 (MH+) (1)
“Όλ CH ~Xi m/z 423 (MH+) (1)
HÁa CH m/z 427 (MH+) (1)
CH m/z 43 9 (MH+) (1)
%h CH m/z 347 (MH+) 11)
a“Q~\ CH m/z 361 (MH+) (1)
°~Ον CH m/z 375 (MH+) (1)
°-Q-a CH xO m/z 425 (MH+) (1)
169 ·· ···· » ·.· • · ··· ·· *··· • · • · • · · • · · ·
R E R2 Analýza
~CH CH m/z 423 (MH+) (1>
Ch CH m/z 417 (MH+) (1)
°-CH CH m/z 446 (MH+) (1)
Ch CH m/z 3 72 (MH+) ll)
CH m/z 476 (MH+) (1)
- -
Cx CH • m/z 432 (MH+) (1)
hh CH ~o m/z 3 95 (MH+) (1)
“CH CH m/z 413 (MH+) (1>
“CH CH H? m/z 385 (MH+) (1)
CH CH -oc
CH CH m/z 414 (MH+) (1)
' CC. F~Ca CH m/z 3 92 (MH+) (1>
CH Π3 m/z 3 84 (MH+) (1)
/»\ CH -CH m/z 405 (MH+) ll)
CH ~χτ— m/z 352 (MH+) (1)
O CH C3 m/z 400 (MH+) (1)
CH m/z 429 (MH+) (1)
170 »· ···· • » t • · ··· • · · ·· ·· 9 « · ·· *··· ·· ·· 9 9 9 · · · · • · · « · · 999 999 99 99
R E R2 Analýza
/O- N Me m/z 3 52 (MH+) 111
NG—— N Me m/z 309 (MH+) (1)
N Me m/z 301 (MH+) ll)
F-*·—G N Me m/z 315 (MH+) (1)
.......O- N Me m/z 285 (MH+) ll)
CH o m/z 517 (MH+) (1)
(1) surové produkty, NMR spektra nejsou k dispozici, sloučeniny použity přímo v dalším reakčním stupni.
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]propan-2-on
100 miligramů (0,39 milimolu) 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu bylo v ochranné dusíkové atmosféře rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). K tomuto roztoku byl najednou přidán při teplotě místnosti 1,0 mililitr lmolárního roztoku (1,0 milimol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý žlutý roztok byl míchán po dobu 45 minut. K roztoku bylo přidáno 50 miligramů (0,68 milimolu) methylacetátu, které byly předem rozpuštěny v 0,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF), a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti dalších 40 minut. Poté byla směs rozložena 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs byla odpařena a získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu (DCM) a vody. Organická fáze byla oddělena a promyta solankou, vysušena nad bezvodým
171
síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Surový produkt byl přečištěn na 20 gramech silikagelu Si-60 s gradientovou elucí v rozmezí od 100 procent heptanu do 50 procent ethylacetátu, přičemž průtok elučního činidla byl 20 mililitrů/ minutu a pro detekci bylo použito ultrafialové záření o vlnové délce 254 nanometrů. Frakce obsahující produkt byly odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky. Bylo získáno 70 miligramů (59 procent) produktu.
,.·.·,, --- < - i ' ' - tj . _ n ct _ _
LC-MS (APCI) m/z 300,1 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 7,17 (m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) ,
3,93 (m, 2H) , 2,94 (dt, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) .
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu 1-[4 -(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]propan-2onu.
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-on
Reakcí 100 miligramů (0,39 milimolu) 4-(4-fluorfenyl)-1methansulfonylpiperidinu, 112 miligramů (0,68 milimolu) methyl-3-fenylpropionátu a 1,0 mililitru lmolárního roztoku (1,0 milimol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 93 miligramů (61 procent) požadovaného produktu.
TLC (Si-60; ethylacetát/heptan (2:1)): Rf = 0,68.
XH NMR (CDCI3) : δ 7,30-7,10 (m, 7H) , 6,99 (m, 2H) , 3,97 (s,
2H) , 3,79 (m, 2H) , 3,11 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,83 (dt, 2H) ,
2,57 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
• ·
172
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-5-imidazolpentan-2-on Reakcí 100 miligramů (0,39 milimolů) 4-(4-fluorfenyl)-1methansulfonylpiperidinu, 127 miligramů (0,70 milimolů) ethylesteru kyseliny 4-imidazol-l-ylmáselné a 1,0 mililitru lmolárního roztoku (1,0 milimol) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 75 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.
τΗ NMR (CDCls) : δ 7,48 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H) ,
7,02 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,00 (t, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,90
(m, 2H) , 2,92 (dt, 2H), 2,77 (t, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2, 12 (q,
2H), 1,92 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) .
1-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-on
150 miligramů (0,39 milimolů) 4-(4-fluorfenyl)-1-methansulfonylpiperidinu bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. K ochlazenému roztoku bylo najednou přidáno 1,5 mililitru lmolárního roztoku (1,5 milimolů) lithiumbis(trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla míchána po dobu 40 minut. K roztoku bylo přidáno 169 miligramů (0,87 milimolů) ethylesteru kyseliny 4-pyrimidin-2-yl-máselné, který byl předem rozpuštěn v 0,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF), a reakční směs byla 30 minut míchána a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí dalších 2 hodin bylo LC-MS analýzou zjištěno, že došlo k více než 98procentní konverzi výchozích sloučenin a reakční směs byla rozložena 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu
173 amonného. Směs byla odpařena a získaná pevná látka byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu (DCM) a 5procentního roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla jednou extrahována dichlormethanem (DCM). Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej. Získaný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a k roztoku byl přidáván isohexan až do okamžiku kdy se začala vylučovat pevná látka. Odpařením rozpouštědla ’ . ' ' 1 - — i '1^ 4^ ύτ t- z\ r · . “ —— “ — T ' * T á +- Ir t τ j Π' Ο» f~\
Oy 1 Z. J. O JS.C111 O U. O v y v* ca ě. *;;-w i itz' 11 ·_ Γ5 · ’ r'1 <-··ιχ.·· v «-4 látka byla analyzována pouze pomocí LC-MS a použita bez dalšího přečištění v dalším stupni. Bylo získáno 234 miligramů surového produktu.
LC-MS (APCI) m/z 406,1 (MH+) .
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným pro syntézu 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-5pyrimidin-2-yl-pentan-2-onu. Sloučeniny byly získány ve formě surových produktů a použity v dalším reakčním stupni bez dalšího přečištění.
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]propan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolu) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 61 miligramů (0,82 milimolu) methylacetátu a 1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 161 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 333,1 (MH+) .
174
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolu) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 126 miligramů (0,77 milimolu) methyl-3-fenylpropionátu a 1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 258 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 423,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-5-imidazol1-yl-pentan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolu) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 140 miligramů (0,77 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-imidazol-l-yl-máselné a
1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolu) lithiumbis (trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno 268 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 427,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-5pyrimidin-2-yl-pentan-2-on
Reakcí 150 miligramů (0,51 milimolu) 5-chlor-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridinu, 147 miligramů (0,76 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-pyrimidin-2-yl-máselné a
1,3 mililitru lmolárního roztoku (1,3 milimolu) lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF) bylo získáno
175
244 miligramů surového požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího přečištění v dalším reakčním stupni.
LC-MS (APCI) m/z 439,2 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]butan-2-on LC-MS (APCI) m/z 347 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]pentan-2-on
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4-methylpentan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) .
1-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4pyrimidin-2-yl-butan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-3-(3 methylfenyl)propan-2-on LC-MS (APCI) m/z 423 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-3tetrahydro-2H-pyran-4-ylpropan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-5morfolin-4-ylpentan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+) .
176
5-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-4oxopentannitril
LC-MS (APCI) m/z 372 (MH+) .
1,l-Dimethyl-5-({4 - [(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1yl}sulfonyl)-4-oxopentylkarbamát LC-MS (APCI) m/z 476 (MH+) .
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-4IIIUJ, LUXX11 I “ ·
LC-MS (APCI) m/z 432 (MH+)
2-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)-1fenylethanon
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+) .
2-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-1-(4fluorfenyl)ethanon
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
2-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-1(1H-imidazol-4-yl)ethanon LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)acetyl]benzamid
Analýza není k dispozici.
1-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-4(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 414 (MH+) .
177 l-{[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-4-pyrimidin-2ylbutan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 3 92 (MH+) .
1- {[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-3 -tetrahydro-2Hpyran-4-ylpropan-2 -on
LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+) .
, Ή r.-. 1 _ιγΊ Ί c----Ί 1 - -ο4-”1 Vkorvr, Α “ϊ ” \ X \ -I 4. -U --- J, - Λ---; «1 .V . V ,
LC-MS (APCI) m/z 4 05 (MH+) .
2- {[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-1-(1H-imidazol-4yl)ethanon
LC-MS (APCI) m/z 3 52 (MH+) .
l-{[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl] sulfonyl}-3-tetrahydro-2Hpyran-4-ylpropan-2-on LC-MS (APCI) m/z 400 (MH+) .
1-{[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-5-morfolin-4ylpentan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 42 9 (MH+) .
1-({4 -[5-Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)propan-2-on
LC-MS (APCI) m/z 352,1 (MH+) .
6-{4-[(2-Oxopropyl)sulfonyl]piperazin-1-yl}pyridin-3karbonitril
LC-MS (APCI) m/z 309,1 (MH+) .
• ·
178
1-{[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}propan-2-on LC-MS (APCI) m/z 301,1 (MH+) .
l-{[4-[(4-Fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl]sulfonyl}propan-2on
LC-MS (APCI) m/z 315,1 (MH+) .
1-[(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]propan-2-on Lk,.-MS (APCI} ΐϊΊ/2ob,I 'í1,l-Dimethylethyl-4- [3- ({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy] piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-oxopropyl]piperidin-l-karboxylát LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+) .
Hydantoiny obecného vzorce (II)
R E R2 Analýza
/=Λ f—4 ’ CH Me m/z 370 (MH+) (1)
,θ CH m/z 460 (MH+) (1)
CH m/z 464 (MH+)
179
R E R2 Analýza
CH -~JQ m/z 476 (MH+) (1)
CH Me m/z 4 03 (MH+) (1)
CH ^0 m/z 4 93 (MH+) (1)
““-Q-a CH x^xXí m/z 4 97 (MH+) (1)
..........“(Έθχ CH x-JO m/z 509 (MH+) (1)
°“CH CH m/z 417 (MH+) (1)
Kb CH x^ m/z 431 (MH+) (1)
°-Q-\ CH χΛ m/z 445 (MH+) (1)
ca— CH m/z 495 (MH+) (1)
MZZa CH TÍ m/z 493 (MH+) (1)
°O~\ CH 'O m/z 487 (MH+) (1)
°~Ό~λ CH m/z 517 (MH+) (1)
°-Q-a CH 'X''-X’'’CN m/z 442 (MH+) (1)
°-Qa CH X^-,γγ m/z 547, 490 (MH+) , -terč. Bu(1)
α~Ό~°\ CH m/z 502 (MH+) (2)
°Aý~\ CH m/z 465 (MH+) (2)
• · · · · · » · · • · 99» ·· ····
180
R E ' R2 Analýza
CH -0~F m/z 483 (MH+) (2)
CH m/z 455 (MH+) (2)
°-Q-% CH -O-< m/z 508 (MH+) (2)
Ah CH m/z 484 (MH+) (2)
CH -X* m/z 462 (MH+) (1)
...........*“
ř~~C~^— CH 03 m/z 454 (MH+) (1)
ZA P—4 Λ-- CH m/z 475 (MH+) (1)
/=\ pAy~ CH A? m/z 422 (MH+) (2)
“HH- CH O m/z 470 (MH+) (1)
“-O- CH m/z 4 99 (MH+) (1)
/O- N Me m/z 422 (MH+) (1)
N Me m/z 379 (MH+) (1)
f~CZ/— N Me m/z 371 (MH+) (1)
O\ N Me m/z . 385 (MH+) (1)
~CF“ N Me m/z 355 (MH+) (1)
ct- CH w m/z 446 (MH+) (1)
“Ch CH Ό m/z 472 (MH+) (1)
·· AAAA
AAA·
181
R E R2 Analýza
a~CH CH ~O= m/z 403 (MH+) (1)
=-cn CH -o m/z 4 66 (MH+) (1)
CH O m/z 530 (MH+-BOC) (1>
<a-£ CH m/z 486 (MH+-BOC) (1)
Ciá ~ Γ ' --- / _ ·~\ £ l ΆΛΤ-Τ+ \ ( 1 )
(1) NMR spektrum k dispozici, viz. experimentální část.
(2) produkt nebyl přečištěn (5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,23 milimolu) 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin1-sulfonyl]propan-2-onu, 30 miligramů (0,46 milimolu) kyanidu draselného a 111 miligramů (1,16 milimolu) uhličitanu amonného bylo suspendováno v 8 mililitrech 50procentního vodného ethanolu (50% EtOH/H2O) , uzavřeno do zkumavky o objemu 22 mililitrů a zahříváno na teplotu 70 °C, čímž došlo k vytvoření roztoku. Směs byla 17 hodin míchána při teplotě 70 °C, přičemž během této doby došlo ve zkumavce k vyloučení pevné látky. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, bylo z ní odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl suspendován ve vodě, pH směsi bylo pomocí l,0molární kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu 6 a vysrážený produkt byl izolován filtrací a promyt vodou. Vodná fáze byla nasycena chloridem sodným a extrahována acetonitrilem. Pevný materiál a acetonitrilové roztoky byly • · · 9 9 ·
9999
182 spojeny a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda + 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé kapaliny. Bylo získáno 53 miligramů (62 procent) produktu.
čistota pOuit; γμγίι\ /c/o jpi.Ocvnt . ””
LC-MS (APCI) m/z 370,0 (MH+) .
É NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,82 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H), 1,34 (s, 3H) .
(5R, S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5fenylethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako (5R, S) - 5-[4 -(4 - fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion.
Reakcí 93 miligramů (0,24 milimolu) 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-onu, 40 miligramů (0,61 milimolu) kyanidu draselného a 117 miligramů (1,22 milimolu) uhličitanu amonného bylo získáno 37 miligramů (33 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 460,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,87 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 4H),
7,15 (m, 5H) , 3,63 (m, 2H) , 3,56 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) , 2,87
183 (m, 2H), 2,61 (m, 2H) , 2,39 (m, 1H), 1,92 (bt, 2H), 1,83 (m,
2H), 1,63 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-(3imidazol-l-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů (0,19 milimolů) 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidinl-sulfonyl]-5-imidazolbutan-2-onu, 30 miligramů (0,46 milimolu) kyanidu draselného a 91 miligramů (0,95 milimolů) uhličitanu amonného bylo suspendováno v 10 mililitrech směsi ls 7’ Άί! - .-.Π Λ --li ~ ť?!,'',. 7 vlcv C STRLl 2 2 i 1 í^-rů a 17,5 hodiny mícháno při teplotě 70 °C. Do reakční směsi bylo přidáno dalších 40 miligramů (0,61 milimolů) kyanidu draselného a 250 miligramů (2,60 milimolů) uhličitanu amonného a směs byla míchána dalších 16 hodin při teplotě 70 °C. Poté bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl suspendován ve vodě, vysrážený surový produkt byl izolován filtrací a přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda +0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, acetonitril byl odpařen, zbylá kyselá vodná fáze byla zalkalizována 5procentním hydrogenuhličitanem draselným na pH 8-9 a vysrážený produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé kapaliny. Bylo získáno 60 miligramů (68 procent) produktu.
LC-MS (APCI) m/z 464,2 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,75 (bs, 1H) , 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,30 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), • · β · · · ·· ····
184 ·· ··· • ··· • · · » ·« ··
3,60 (m, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 8H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5 -(3pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
234 miligramů (max. 0,58 milimolu) surového 1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-onu,
151 miligramů (2,3 milimolu) kyanidu draselného a 557 miligramů (5,8 milimolu) uhličitanu amonného bylo suspendováno ve hIX,i Zl-t; A Ť“ It ,-, í / ~ 7—,~ ί Ί·“ Ί ' 1 Τ ΓΪ vř Γ' ΤΊ O l/n-mo-trl/w o objemu 40 mililitrů. Zkumavka byla zahřáta na teplotu 70 °C a vzniklý žlutý roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Analýza pomocí LC-MS prokázala, že po uplynutí této doby reakční směs obsahovala 15 procent nezreagovaného ketonu, a proto bylo k reakční směsi přidáno dalších 65 miligramů (1 milimol) kyanidu draselného a 245 miligramů (2,55 milimolu) uhličitanu amonného a směs byla míchána dalších 16 hodin při teplotě 70 °C. Poté bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a ke zbytku bylo přidáno 25 mililitrů vody. Vysrážený surový produkt byl izolován filtrací a přečištěn semipreparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím kolony naplněné stacionární fází C-18 a směsi acetonitril/voda +0,1 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA) jakožto elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, acetonitril byl odpařen, zbylá kyselá vodná fáze byla zalkalizována Sprocentním hydrogenuhličitanem draselným na pH 8-9 a vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen přes noc v exsikátoru při sníženém tlaku a teplotě 40 °C, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky. Bylo získáno 120 miligramů (43 procent, vztaženo na 2 reakční stupně) produktu.
Čistota podle NMR >98 procent.
LC-MS (APCI) m/z 476,2 (MH+) .
185
4« 4444 · 4 ·· »··· • · · 94 44 » · 4 · »·· 4 4 4 · 4 ·· ·· 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4444 • · 444 ··· 444 44 44
3H NMR (DM SO- dg) : δ 10,77 (s, ÍH) , 8,72 (d, 2H) , 8,03 (s, ÍH) ,
7,36-7,27 (m , 3H) , 7,15-7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d,
ÍH), 3,34 (d , 1H) , 2,92-2,80 (m, 4H) , 2,62 (m, 1H), 1,86- -1,54
(m, 8H).
Níže uvedené sloučeniny byly syntetizovány postupem ^’ν/ΤΊΤ’^ΤΉ f °c v Γ Λ _ A _ -F1 iir\vFesmrl A τλ π r><=» Vl rl 1 TI — .Ί — sulfonylmethyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4dionu.
(.5R,S) -5- [4- (5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Uvedenou sloučeninu nebylo nutné přečistit. Po odpaření reakční směsi a přidání vody k získanému zbytku byla čistota vysráženého produktu dostatečně vysoká (>98 procent podle HPLC (220 nanometrů, 254 nanometrů) a NMR). Bylo získáno 174 miligramů (71 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg)'. δ 10,73 (bs, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) , 8,01 (s, ÍH) ,
7,81 (dd, ÍH) , 6,87 (d, ÍH) , 5,09 (m, ÍH) , 3,52 (d, ÍH) , 3,35 (d, ÍH) , 3,42-3,26 (m, 2H+H2O) , 3,18-3,06 (m, 2H) , 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2• ···
186 yloxy) piperidin -1 - sulf onylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4 dion miligramů odpovídající racemické směsi bylo rozpuštěno ve 36 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery s použitím následujícího HPLC systému Gilson:
Kolona: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 centimetrů, průtok: 6,0 mililitrů/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), •*7, —.γ-,, ,τ*, -Jt. ~ t~.YA7A'I LTi π^ΧΊΤί η t”TYf) -í í— ÍCÍ*í5* íStl jt3Jí” <3 f i čžx λττ/ππ -»7 a.í-fikn ί m o vlnové délce 220 nanometrů.
Jednotlivé enantiomery byly izolovány a analyzovány na následujícím HPLC systému:
Kolona: CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 centimetrů, průtok: 0,5 mililitru/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů.
Rt = 9,88 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 29 miligramů (39 procent).
Rt = 11,45 minuty ee>98,7 procenta pro pomaleji vymývaný enantiomer, 27 miligramů (36 procent).
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H),
7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H) , 3,52 (d, 1H) , 3,35 (d, 1H) , 3,42-3,26 (m, 2H+H2O) , 3,18-3,06 (m, 2H) , 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
187 • · · · · ·
(5R,S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-fenethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 258 miligramů (max. 0,51 milimolu) surového 1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-onu.
Přečištění surového produktu bylo provedeno na 70 gramech silikagelu Si-60 s elucí dichlormethanem obsahujícím 5 procent methanolu. Čistota produktu podle HPLC (220 nanometrů, ./-s r- ---------j -i η _ v. n z?----Λ „ í «1^ < —on JI -5 _ gramů (80 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
LC-MS (APCI) m/z 493,0 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,86 (bs, 1H) , 8,21 (bd, 1H) , 8,13 (s,
1H) , 7,81 (dd, 1H) , 7,33-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,14 (m, 3H) , 6,87 (d, (m, (m,
2H)
1H), 5,10 (m, 1H), 2H+H2O) , 3,20-3,08 1H), 2,08-1,96 (m,
3,56 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,43-3,28 (m, 2H) , 2,66-2,52 (m, 1H) , 2,45-2,31 2H) , 1,96-1,83 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, (5R, S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-(3-imidazol-l-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 268 miligramů (max. 0,51 milimolu) surového 1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonyl]-5-imidazol-l-ylpentan-2-onu.
Bylo získáno 151 miligramů (59 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Čistota podle NMR >98 procent.
8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), (bs, 1H), 6,88 (bs, 1H),
188
LC-MS (APCI) m/z 497,2 (MH+) .
’H NMR (DMSO-dg): δ 10,81 (bs, 1H) ,
7,81 (dd, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,13
6,87 (d, 1H) , 5,08 (m, 1H) , 3,47 (d, 1H) , 3,40-3,28 (m, 3H+H2O) , 3,17-3,06 (m, 2H) , 2,07-1,95 (m, 2H) , 1,79-1,64 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 3H).
(5R, S) -5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] -5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
0,51 milimolu) surového l-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-onu.
Bylo získáno 105 miligramů (49 procent, vztaženo na dva reakční stupně) produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Čistota podle NMR >98 procent.
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (bs, 1H) , 8,72 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H) , 3,50 (d, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H+H2O) , 3,16-3,07 (m,
2H) , 2,83 (t, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 5H) , 1,63 1,51 (m, 1H) .
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] 5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5-(3pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů odpovídajícího racemického materiálu bylo rozpuštěno ve 26 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery za stejných podmínek jako v • ·
189 případě dělení (5R,S)-5-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin1-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
Rt = 17,6 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 17 miligramů (42 procent) .
Rt = 21,0 minut ee>98,9 procenta pro pomaleji vymývaný enantiomer, 15 miligramů (37 procent) .
LC-MS (APCI) m/z 509 (MH+) .
methyl]-5-ethylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,76 (3H, t) , 1,63 (2H, q) , 1,66-1,76 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 3,12 (2H, bt), 3,48, 3,35 (každý 1H, ABq, J=14,9 Hz), 3,32-3,41 (2H, m) , 5,04-5,12 (1H, m), 6,86 (1H, d) , 7,80 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,73 (1H, s) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-propylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (3H, t), 1,03-1,16 (1H, m), 1,20-1,35 (1H, m) , 1,58 (2H, t) , 1,65-1,77 (2H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) ,
3,11 (2H, t), 3,21-3,42 (3H, D2O), 3,48 (1H, polovina ABq, u7=14,9 Hz), 5,04-5,12 (1H, m) , 6,86 (1H, d) , 7,80 (1H, dd) ,
7,99 (1H, s) , 8,19 (1H, d) , 10,74 (1H, s) .
· ·
190
5-[ ({4- [(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] -5 - (2-methylpropyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 445 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 0,81 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,50-1,59 (3H, m) , 1,64-1,78 (2H, m) , 1,95-2,05 (2H, m), 3,06-3,16 (2H, m) , 3,22-3,41 (3H, D2O), 3,46 (1H, polovina ABq, 7=15,1 Hz), 5,035,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,99 (1H, bs), 8,19 (1H, d) , 10,71 (1H, bs) .
5-[({4-[ (5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] - 5- (2-pyrimidin-2-ylethyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 495 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 1,66-1,78 (2H, m) , 1,96-2,16 (4H, m) , 2,642,76 (1H, m) , 2,84-2,95 (1H, m) , 3,08-3,18 (2H, m) , 3,33-3,41 (2H, m) , 3,43, 3,57 (každý 1H, ABq, 7=14,9 Hz), 5,04-5,12 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,80 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,70 (1H, d), 10,84 (1H, s).
5- [ ({4- [ (5-Chlorpyridin-2-yl) oxy] piperidin-l-yl} sulf onyl) methyl] -5- [(3-methylfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 493 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,66-1,78 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,84 (2H, s), 3,09-3,20 (2H, m) , 3,34-3,43 (2H, m) , 3,45, 3,69 (každý 1H, ABq, 7=14,7 Hz), 5,06-5,13 (1H, m), 6,87 (1H, d) , 6,93-6,98 (2H, m) , 7,01-7,06 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,81 (1H, dd), 8,08 (1H, s), 8,20 (1H, d), 10,35 (1H, s).
191 « ·
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl) methyl]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 487 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,06-1,26 (2H, m) , 1,39-1,77 (7H, m) , 1,952,05 (2H, m) , 3,06-3,27 (4H, m) , 3,27-3,41 (3H, D2O) , 3,48 (1H, polovina ABq, J=15,0 Hz), 3,69-3,79 (2H, m), 5,03-5,12 (1H, m) , 6,85 (1H, d) , 7,80 (1H, dd) , 8,03 (1H, bs) , 8,19 (1H, d) ,
Trifluoracetát 5- [ ({4- [ (5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1yl}sulfonyl)methyl]-5 - (3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidin-2,4díonu
LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg). δ 1,40-1,78 (6H, m) , 1,96-2,06 (2H, m) , 2,943,18 (6H, m) , 3,31-3,44 (5H, m) , 3,54 (1H, polovina ABq,
J=14,9 Hz), 3,60 (2H, t), 3,90-4,01 (2H, m), 4,25-6,27 (1H),
6,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,05 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 9,52 (1H, bs), 10,88 (1H, s).
3- {4-[({5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] - 2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propannitril
LC-MS (APCI) m/z 442 (MH+) .
TH NMR (DMSO-dg): δ 1,40-1,78 (6H, m) , 1,96-2,06 (2H, m), 2,943,18 (6H, m), 3,31-3,44 (5H, m), 3,54 (1H, polovina ABq,
J=14,9 Hz), 3,60 (2H, t), 3,90-4,01 (2H, m), 4,25-6,27 (1H),
6,85 (1H, d) , 7,80 (1H, dd), 8,05 (1H, bs) , 8,19 (1H, d), 9,52 (1H, bs), 10,88 (1H, s) .
192
1,1-Dimethyl-3-{4 - [ ({5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-lyl} sulf onyl) methyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propylkarbamát
LC-MS (APCI) m/z 547, 490 (MH+) ; (MH+)-terc. Bu.
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,10-1,27 (1H, m), 1,27-1,43 (9H, s) , 1,521,77 (4H, m) , 1,94-2,06 (2H, m) , 2,80-2,90 (2H, m) , 3,06-3,16 (2H, m), 3,22-3,40 (4H, D2O), 3,47 (1H, polovina ABq,
J=15,l Hz), 5,03-5,12 (1H, m) , 6,76-6,88 (2H, m) , 7,80 (1H, iiii» . i . íiii. í j r-i a « j . ! 1 ! č”! . CT’.1 . I 1 * _ ! * “ *' f1 _ hd *
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(2-morfolin-4-ylethyl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 502 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 465 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] -5-(4-fluorfenyl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 4 83 (MH+) .
193
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-(1H-imidazol-4-yl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+) .
4-{4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}benzamid řiCNUuKt iici5y-L j?STLSax.. --· ú“
LC-MS (APCI) m/z 508 (MH+) .
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]imidazolidin-2,4dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 484' (MH+) .
5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5-(2pyrimidin-2-ylethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 1,62 (2H, dq) , 1,77-1,86 (2H, m) , 2,07-2,19 (2H, m) , 2,57-2,76 (2H, m) , 2,81-2,96 (3H, m) , 3,42, 3,56 (každý 1H, ABq, 7=14,6 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 7,11 (2H, t) ,
7,27-7,36 (3H, m), 8,08 (1H, bs), 8,71 (1H, d), 10,84 (1H, bs) .
194
5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) imidazolidin-2,4 -dion
LC-MS (APCI) m/z 454 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,07-1,28 (2H, m) , 1,40-1,68 (7H, m) , 1,771.85 (2H, m), 2,56-2,67 (1H, m) , 2,85 (2H, dq) , 3,22 (2H, dq),
3,39-3,45 (lH,m), 3,48 (1H, polovina ABq, J=14,5 Hz), 3,533,66 (2H, m) , 3,75 (2H, dt) , 7,11 (2H, t) , 7,26-7,33 (2H, m) , 8,00 (1H, bs), 10,68 (1H, bs).
4- [4-({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+) .
1HNMR (DMSO-ds): δ 1,61 (2H, dq) , 1,77-1,88 (2H, m) , 2,58-2,69 (1H, m) , 2,85-3,01 (2H, m) , 3,60 (1H, polovina ABq,
J=14,6 Hz), 3,60-3,69 (2H, m) , 7,12 (2H, t) , 7,26-7,34 (2H,
m) , 7,42 (1H, bs) , 7,65 (2H, d) , 7,91 (2H, d) , 8,01 (1H, bs) ,
8.85 (1H, s) , 10,95 (1H, bs).
5- ({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5-(1Himidazol-4-yl)imidazolidin-2,4-dion
Produkt nebyl čištěn.
LC-MS (APCI) m/z 422 (MH+) .
5-({[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-5(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 470 (MH+) .
195 ·· ···· * ♦ «
JH NMR (DMSO-dg): δ 1,07-1,28 (2H, m), 1,40-1,68 (7H, m), 1,76
1,85 (2H, m) , 2,56-2,68 (IH, m), 2,85 (2H, q), 3,22 (2H, q) ,
3,48 (IH, polovina ABq, 7=14,5 Hz), 3,53-3,67 (2H, m), 3,75 (2H, t) , 7,26-7,37 (4H, m) , 8,02 (IH, bs) , 10,79 (IH, bs) .
Trifluoracetát 5- ( { [4- (4-chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl]-5-(3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 499 (MH+) .
(2H, q) , 2,95-3,14 (4H, m) , 3,33-3,44 (3H, m) , 3,52 (IH, polovina ABq, 7=14,6 Hz), 3,55-3,69 (4H, m), 3,90-4,00 (2H,m)
7,25-7,37 (4H, m) , 8,07 (IH, s) , 9,89 (IH, bs) , 10,87 (IH, s) (5R,S)-5-Methyl-5- [ ({4-[5-(trifluormethyl)pyridin-2yl] piperazin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 422,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >95 procent.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (IH, s) , 8,44 (IH, d) , 8,02 (IH, s) ,
7,85 (IH, dd) , 7,03 (IH, d) , 3,75 (4H, m) , 3,55 (IH, d) , 3,35 (IH, d) , 3,21 (4H, ra), 1,31 (3H, s) .
6-(4-([((4R,S}-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]sulfonyl}piperazin-l-yl)pyridin-3-karbonítril
LC-MS (APCI) m/z 379,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >99 procent.
TH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) , 8,52 (IH, d) , 8,00 (IH, s)
7,90 (IH, dd) , 7,00 (IH, d), 3,78 (4H, m) , 3,55 (IH, d) , 3,3 (IH, d) , 3,20 (4H, m) , 1,31 (3H, s) .
·· '···· * » ·
196 (5R,S)-5-({[4-(4-Fluorfenyl)piperazin-l-yl}sulfonyl}methyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 371,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >98 procent.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,11-6,95 (4H, m), 3,56 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,25 (4H, m), 3,15 (4H, m), 1,33 (3H, s).
(5R,S)-5-[({4-[(4-Fluorfenyl)methyl] piperazin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 385,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >95 procent.
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) , 7,99 (1H, s) , 7,33 (2H, m) , 7,15 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,49 (1H, d), 3,30 (1H, d), 3,12 (4H, m) , 2,42 (4H, m) , 1,32 (3H, s) .
(5R,S)-5-Methyl-5-{ [ (4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl] methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 355,1 (MH+) .
Čistota podle NMR >99 procent.
XH NMR (DMSO-ds): δ 10,74 (1H, s), 8,40 (2H, d), 8,01 (1H, s), 6,68 (1H, t) , 3,83 (4H, m) , 3,53 (1H, d), 3,33 (1H, d) , 3,18 (4H, m) , 1,31 (3H, s) .
I
197
Trifluoracetát 5-(3-aminopropyl)-5-[({(4-[(5-chlorpyridin-2yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu
426 miligramů (0,78 milimolu) 1,l-dimethylethyl-3-{4-[({4 [ (5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4ylJpropylkarbamátu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu a k tomuto roztoku byly přidány 4 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA). Reakční směs byla 1 hodinu míchána a následně z ní bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž bylo získáno 408 miligramů (93 procent) požadovaného ρχΰΰΰΚυ'ΰ Vc*!GXíiiG pCVHG
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+) . XH NMR (CD3OD) : δ 1,48-1,63 2,12 (2H, m), 2,93 (2H, t), (každý 1H, ABq, 7=14,6 Hz), 5,14-5,22 (1H, m), 6,78 (1H,
(1H, m) , 1, 69-1 ,96 (5H, m), 2,01-
3,20-3,29 (2H, m) , 3,40, 3,60
3,44-3,54 (2H, m) , 4,85 (4H, D2O)
d) , 7,67 (1H, dd) , 8,08 (1H, d).
Hydrochlorid 5-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-lsulfonylmethyl] -5-piperidin-4-yl-imidazolidin-2,4-dionu
100 miligramů (0,16 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-{4-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}piperidin-l-karboxylové bylo rozpuštěno ve 2molárním chlorovodíku (ve 30 mililitrech ethylacetátu) a 5 mililitrech methanolu. Získaný roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě 50 °C. Odpařením bylo získáno 90,6 miligramu (0,16 milimolu, kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu, tj. hydrochloridu 5-[4-(5-chlorpyridin 2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-piperidín-4-ylimidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+) .
198 ► ···· • · • ··· XH NMR (DMSO-d6) : δ 8,21 (1H, d), 7,82 (2H, s), 3,43-3,13
10,88 (1H, s), (1H, dd) , 6,87 (7H, m) , 2,78
9,05 (1H, d), 8,48 (1H, m), (1H, d), 5,10 (1H, m), 3,47 (2H, m) , 2,02-1,39 (9H, m) .
terč. Butylester kyseliny 4-{4-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4yl}piperidin-1-karboxylové
Příprava výchozího esteru, tj. 1-terc. butyl, 4-methylesteru kyseliny piperidin-1,4-dikarboxylové, je popsána
J_ J_ K-LciO. v J_3-KG.OxkJ.T. L ' 7Λ - '17zdíf l-' cí.'*'??2_K,_íjy λ-'?’1.’-1
J. Org. Chem., 1990, 55(4), 1399.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+-BOC) .
5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5(tetrahydropyran-4-yl)-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403,2 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,77 (1H, s), 8,20 (1H, d) , 7,81 (1H, dd),
6,87 (1H, d), 5,09 (1H, m) , 3,88 (2H, t) , 3,45 (2H, s) , 3,38
(2H, m) , 3,21 (2H, t), 3,13 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,84 (1H,
t) , 1,72 (2H, m) , 1,60 (1H, d) , 1,32 (4H, m) .
Trifluoracetát 5-[4- (5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-lsulfonylmethyl] -5-pyridin-4-ylimidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 466,2 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 11,15 (1H, s) , 8,97 (1H, s) , 8,76 (2H, d) ,
8,20 (1H, d), 7,82 (2H, dd) , 7,80 (1H, d), 6,86 (1H, d), 5,10
(1H, m), 4,17 (1H, m), 3,73 (1H, d), 3,41 (2H, m), 3,17 (2H,
m), 2,08 (2H, m) , 1,72 (2H, m) .
199
1,1-Dimethyl-4-({4- [ ({4- [ (5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-lyl} sulfonyl) methyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}methyl)piperidin-1-karboxylát
Uvedená sloučenina byla připravena v podstatě tak, jak bylo popsáno pro syntézu (5R, S)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperidin1-sulfonylmethyl]- 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 530 (MH+-BOC) .
17_-.Χ«μ6Π-, —,7„7O 1 η p. O TJ —' _ i ’Τ-» /1 ,τυ xx χίι’χχλ. f · s- w r ~ „ x —/ ---> · — i — — 7 ' ' *. -··'»-**-»-· ·11/ .·
1,94-2,06 (2H, m), 2,53-2,77 (2H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,21/
3,41 (4H, D2O), 3,48 (1H, polovina ABq, J=14,7 Hz), 3,73-3,88 (2H, m) , 5,03-5,12 (1H, m) , 6,86 (1H, d), 7,80 (1H, dd) , 8,04 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 10,55 (1H, bs).
Trifluoracetát 5- [ ({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-lyl} sulfonyl) methyl] -5-(pyridin-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4dionu
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako trifluoracetát 5-(3-aminopropyl)-5-[({4-[(5-chlorpyridin-2yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu.
LC-MS (APCI) m/z 486 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 1,17-1,40 (2H, m) , 1,47-1,81 (7H, m) , 1,942,07 (2H, m), 2,75-2,93 (2H, m), 3,06-3,42 (7H, m), 3,50 (1H, polovina ABq, U=15,6 Hz), 5,04-5,12 (1H, m), 6,85 (1H, d),
7,80 (1H, dd), 8,06 (1H, s), 8,08-8,22 (2H, m), 8,45 (1H, bd),
10,85 (1H, s).
• ·
200
N-(3-{4-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl )methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)methansulfonamid
100 miligramů (0,18 milimolu) trifluoracetátu 5-[({4-[(5chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl] - 5 (pyridin-4-ylmethyl)imidazolidin-2,4-dionu bylo suspendováno ve 2 mililitrech dichlormethanu (DCM). K reakční směsi bylo přidáno 62 mikrolitrů (0,36 milimolu) diisopropylethylaminu (DIPEA) a suspenze byla ponechána několik minut míchat. Poté bylo do reakční směsi přidáno 16 mikrolitrů (0,18 milimolu) tsurřcnyřčbrčřřdifvr vřes taa.1.,-,tě místnosti. Surový produkt byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).
LC-MS (APCI) m/z 524 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 1,19-1,52 (2H, m) , 1,58-1,77 (4H, m) , 1,95 2,06 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,83-2,93 (2H, m), 3,12 (2H, t), 3,19-3,46 (3H, D2O) , 3,50 (1H, polovina ABq, J=15,7 Hz), 5,045,12 (1H, m) , 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, t) , 7,80 (1H, dd) , 8,01 (1H, s), 8,19 (1H, d), 10,79 (1H, s).
Příklad 14 (5R, S) -5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion
201 ·· ···· j · ♦ * · ···
J · ♦ ·· ·«· ·♦ ····
Směs 0,397 gramu (0,936 milimolu) 1-([4-(5-chlor-2pyridinyl)-1-piperazinyl]sulfonyl)-5-(2-pyrimidinyl)-2pentanonu, 0,122 gramu (1,87 milimolu) kyanidu draselného, 0,500 gramu (4,68 milimolu) uhličitanu amonného a 4 mililitrů 50procentního ethanolu byla 17 hodin míchána v těsně uzavřené lékovce při teplotě 75 °C (teplota olejové lázně). Ze směsi byl na rotační odparce odstraněn ethanol, pH směsi bylo upraveno lmolární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6, « ή , « 1/· -Λ 1 i Ί <>« /-> ν'. «T z—\ T t 1 V^·. v· z-\ ·Ρ ·? T +» ν' z-S VT A ν'. \ VS A 1 ~l 4- Lr V“\ T 7 1.±1 y*\ V* /vm 3 trochou vody a usušena ve vakuu při teplotě 45 °C. Další podíl produktu byl izolován z vodného filtrátu tak, že tento byl nasycen chloridem sodným a extrahován 2 x 10 mililitry acetonitrilu. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán druhý podíl produktu. Spojené podíly byly rozpuštěny v 5 až 10 mililitrech tetrahydrofuranu, adsorbovány na 3 gramy silikagelu a naneseny na krátkou kolonu naplněnou silikagelem.. Elucí ethylacetátem a následně směsí ethylacetát/acetonitril (1:1) bylo získáno 0,30 gramu (65 procent) požadovaného produktu ve formě bílé krystalické látky.
/ Λ W
ZM503902 sulfonamid M = 275,76
N N“S W a
LHMDS
ZM503902 keton M = 423,93
202 .·· ···· > · · : · ··· : · · ·· ··· • ·' 9 9··
Míchaný roztok 0,64 gramu (2,32 milimolu) 1-(5-chlor-2pyridinyl)-1-methylsulfonylpiperazinu ve 25 mililitrech (40 relativních objemů) suchého tetrahydrofuranu (THF) byl v dusíkové atmosféře ochlazen na teplotu -10 °C, čímž došlo k vysrážení uvedeného sulfonamidu z roztoku. K této suspenzi bylo během 4 minut přikapáno (4,64 mililitru, 4,64 milimolu) lmolárního roztoku lithiumhexamethyldisilazanu (LHMDS) v tetrahydrofuranu (THF) a následně byla reakční směs ponechána dfi mηchistn bšhsm 4 minut přikapán roztok 0,68 gramu (3,48 milimolu) ethylesteru kyseliny 4 -(2-pyrimidinyl)máselné (z příkladu 8) v 6,4 mililitru (10 relativních objemů) suchého tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla ponechána 30 minut míchat. Poté byla směs rozložena 0,64 mililitru (1 relativní objem) nasyceného roztoku chloridu amonného a odpařena za vzniku polopevného zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn ve 20 relativních objemech dichlormethanu (DCM) a organická vrstva byla postupně promyta 15 mililitry (24 relativních objemů) vody a 15 mililitry (24 relativních objemů) solanky a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla na rotační odparce bylo získáno 0,84 gramu (85 procent) surového produktu ve formě pevné bílé látky. Tento surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií Biotage (s elucí směsí ethylacetát/ isohexan (90:10)), čímž byl získán pevný produkt ve formě bílé amorfní látky.
1-(5-Chlor-2-pyridinyl)-1-methylsulfonylpiperazin
K roztoku 1 ekvivalentu 1-(5-chlor-2-pyridinyl)piperazinu ve 25 objemech toluenu bylo přidáno 1,1 ekvivalentu triethylaminu a vzniklá směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu
203
°C. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán methansulfonylchlorid zředěný 0,5 objemu toluenu, přičemž teplota směsi byla udržována na hodnotě nepřesahující 10 °C. Po přidání veškerého methansulfonylchloridu byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Ke směsi bylo nejprve přidáno 6,6 objemu vody, směs byla přefiltrována a filtrační koláč byl suspendován ve 2 objemech toluenu. Poté byl filtrační koláč promyt 2 objemy toluenu a vysušen přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C.
ZM503902 Pyridin M = 197,5
Do reakční nádoby byly přidány 4 ekvivalenty pevného piperazinu. Při teplotě místnosti bylo do reakční nádoby přidáno 1,43 objemu pyridinu a 2,14 objemu toluenu. Vzniklá suspenze byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem na teplotu 120 °C, čímž došlo k vytvoření roztoku. V oddělené nádobě byl v 1,43 objemu toluenu rozpuštěn 2,5-dichlorpyridin (DCP). Uvedené rozpouštění je endotermní, a proto bylo nutné pro dosažení úplného rozpuštění zahřát směs na teplotu přibližně 30 °C. Roztok obsahující 2,5-dichlorpyridin (DCP) byl následně pomalu, během 5 hodin, převeden do první reakční nádoby. V tomto okamžiku by zbývající množství 2,5-dičhlorpyridinu (DCP) mělo odpovídat 20 procentům. Reakce byla za účelem dokončení ponechána přes noc zahřívat na teplotu varu.
·· ··
204
Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno 6 objemů vody. Vzniklé dvě vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla zpětně extrahována 5 objemy toluenu. Organické vrstvy byly spojeny a zpětně promyty 6 objemy vody. Nakonec byla organická vrstva promyta 6 objemy solanky.
(5S)-5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-5(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion a (5R)-5-[4-(52-ylpropyl)imidazolidin-2,4-dion miligramů odpovídající racemické směsi bylo rozpuštěno ve 8 mililitrech směsi isohexan/ethanol (25:75) a rozděleno na čisté enantiomery s použitím následujícího HPLC systému Gilson:
Kolona: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 centimetrů, průtok: 6,0 mililitrů/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o vlnové délce 230 nanometrů.
Jednotlivé enantiomery byly izolovány a analyzovány na následujícím HPLC systému:
Kolona: CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 centimetrů, průtok: 0,5 mililitru/minutu, eluční činidlo: směs isohexan/ethanol (25:75), teplota: teplota místnosti, detekce: ultrafialovým zářením o · vlnové délce 220 nanometrů.
Rt = 11,5 minuty ee>99 procent pro rychleji vymývaný enantiomer, 8,7 miligramu (37 procent).
205 ·· ···· ί · · • · ··· ; · · · •·· ···
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+) .
[a]D = -26,4° (c = 0,0022 gramu/mililitr, ethanol, t = 20 °C). Rt = 14,5 minuty ee = 98 procent pro pomaleji vymývaný enantiomer, 9 miligramů (39 procent) .
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+) .
[a]D = +24,5° (c = 0,0026 gramu/mililitr, ethanol, t = 20 °C) .
Přiklad 15 analogických k postupům popsaným v příkladu 13 nebo 14
5- [4-(4-chlorfenyl)piperazin-l- sulfonylmethyl] -5-(3-pyrimidin- 2-ylpropylimidazolidin-2,4-dion m/ z 493 (MH+)
5- [4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-
sulfonylmethyl]-5-[2-(5-fluor-
pyrimidin-2-yl)ethylimidazo-
lidin-2,4-dion m/z 481 (MH+)
5-[4-(5-chlorpyridin-2-yl)-
piperazin-l-sulfonylmethyl] -5- %
[2- (5-fluorpyrimidin-2- o
yl)ethylimidazolidin-2,4-dion m/ z 498 (MH+)
5 - [4 -(3,4-dichlorfenyl)- v
piperazin-l-sulfonylmethyl] -5- ^0
(3-pyrimidin-2-yl)propyl-
imidazolidin-2,4-dion m/z 527 (MH+)
Příklad 16
Sloučeniny obecného vzorce
206 • · ··· i · « • · « ·· ··· ·· 9 •99 9 ·· ···· ·· ··
hýly synteFízovány způsobem popsaným v příkladu 13.
Ketonové meziprodukty
R R2 z Analýzaw
o- Me S GC/MS m/z 242 (M+)
Me S GC/MS m/z 267 (M+)
p 0—k Me S GC/MS m/z 326 (M+)
O- Me so2 LC/MS m/z 275 (M+)
nc~O Me SO2 -
Pro NMR data viz. experimentální část.
1- (1,1'-Bifenyl-4-ylthio)propan-2-on
K 357 miligramům (1,46 milimolu) 1-[ (4-bromfenyl)thio] propan-2-onu bylo přidáno 231 miligramů (1,89 milimolu) kyseliny fenylboronové, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(dife207 • · nylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), mililitrů toluenu, 7,5 mililitru methanolu a 3,5 mililitru nasyceného roztoku uhličitanu sodného a tato směs byla míchána 18 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/isohexan (25:75), čímž bylo získáno 277 miligramů požadovaného produktu.
GC/MS m/z: 242 (M+) .
TH NMR (CDCla): δ 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,42-7,48 (4H, m) , 7,54-7,59 (4H, m) .
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako 1-(1,1'-Bifenyl-4-ylthi)propan-2-on
4'-[(2-Oxopropyl)thio]-1,1'-bifenyl-4-karbonitril
GC/MS m/z: 2 67 (M+) .
JH NMR (CDC13) : δ 2,34 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,44, 7,54 (4H, ABq, J=8,5 Hz), 7,67, 7,74 (4H, ABq, J=8,5 Hz).
1-({4' -[(Trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)propan-2on
GC/MS m/z: 32 6 (M+) .
τΗ NMR (CDCI3) : δ 2,34 (3H, s), 3,73 (2H, s), 7,30 (2H, d),
7,43 (2H, d) , 7,51 (2H, d) , 7,58 (2H, d) .
208
1-(1,1'-Bifenyl-4-yl sulfonyl)propan-2-on miligramů (0,28 milimolu) 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-onu bylo 3 hodiny mícháno při teplotě místnosti spolu se 72 miligramy (0,85 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného,
525 miligramy (0,85 milimolu) oxonu, 5 mililitry vody a 10 mililitry methanolu. K reakční směsi bylo přidáno 50 mililitrů vody a produkt byl extrahován 3 x 25 mililitry ethylacetátu. Extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 78 mimohl být dále použit bez dalšího přečištění.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+) .
ΤΗ NMR (CDC13) : δ 2,47 (3H, s), 4,22 (2H, s) , 7,44-7,54 (3H, m) , 7,64 (2H, d) , 7,80, 7,97 (4H, ABq, ď=8,6 Hz).
4'-[(2-Oxopropyl)sulfonyl]-1,1'-bifenyl-4-karbonitril
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-yl sulfonyl)propan-2-on.
XH NMR (DMSO-dg) : δ 2,48 (3H, s) , 4,23 (2H, s) , 7,74 (2H, d) ,
7,81 (4H, t) , 8,02 (2H, d) .
Hydantoiny obecného vzorce (II)
Níže uvedené sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako (5R,S)-5-[4- (4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion (viz. příklad 13).
209 • · · ·
R R2 z Analýza1 ll)
Me so2 m/z 3 96 (MH+)
F -- Me so2 m/z 413 (MH+)
Q- Me so2 m/z 345 (MH+)
NC—4 — Me so2 m/z 370 (MH+)
(1) . Pro NMR data viz. experimentální část.
(5R,S)-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)benzensulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 396 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,27 (3H, s), 3,71, 3,78 (každý 1H, ABq, J=15,0 Hz), 7,23 (1H, d), 7,36-7,41 (2H, m), 7,82-7,87 (3H, m), 8,04 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 10,79 (1H, s).
5-Chlor-2-{[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxy}pyridin
1,48 gramu (10 milimolů) 2,5-dichlorpyridinu, 1,89 gramu (11 milimolů) 4-methylsulfonylfenolu a 4,24 gramu (13 milimolů) uhličitanu česného bylo suspendováno v 75 mililitrech N-methylpyrrolidinonu (NMP). Suspenze byla přes noc zahřívána na teplotu přibližně 170 °C. Po ochlazení byl uhličitan česný odfiltrován a filtrát byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. K získanému zbytku byla přidána směs heptan/ethyl• ·
210 acetát (2:1) a vzniklé krystaly byly odfiltrovány. Bylo získáno 1,42 gramu (50 procent) produktu.
LC-MS (APCI) m/z 2 84 (MH+) .
TH NMR (CDC13) : δ 3,09 (3H, s) , 7,02 (1H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,76 (1H, dd) , 8,00 (2H, d) , 8,17 (1H, s) .
5-Methyl-5-[ ({4' - [(trifluormethyl)oxy] -1,1'-bifenyl-4-yl}sulfinyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion methyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)methyl]imidazolidin-2,4dionu bylo při teplotě místnosti mícháno 18 hodin spolu s 50 miligramy oxonu, 50 miligramy hydrogenuhličitanu sodného, mililitry vody a 10 mililitry methanolu. Ze směsi byla odfiltrována pevná látka, jež byla následně překrystalována z ethanolu, čímž bylo získáno 20 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 413 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 1,41 (3H, s), 3,04-3,27 (2H, m) , 7,47 (2H, d), 7,67-7,73 (2H, m) , 7,78-7,90 (5H, m) , 8,21 a 8,37 (1H,
2s), 10,79 a 10,91 (1H, 2s) .
5-Methyl-5-[({4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4yl}thio)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 397 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 1,33 (3H, s) , 3,29 (2H, s) , 7,42-7,45 (4H,
m), 7,61 (2H, d), 7,77 (2H, d) , 7,99 (1H, s), 10,75 (1H, s) .
211
5- [(1,1' -Bifenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -5-methylimidazolidin 2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,27 (3H, s) , 3,72, 3,81 (2H, ABq, ď=15,3 Hz), 7,45 (1H, t), 7,52 (2H, t), 7,76 (2H, d), 7,82 (1H, s), 7,88, 7,94 (4H, ABq, J=8,9 Hz), 10,80 (1H, bs).
' -{[ (4 - Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]sulfonyl}
LC-MS (APCI) m/z velmi slabý signál 370 (MH+) .
NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, s), 3,74, 3,84 (2H, ABq, ď=16,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,91-8,03 (8H, m), 10,81 (1H, s)
Příklad 17
Syntéza enantiomerně čistých hydantoinů
Příklad syntetické cesty je znázorněn na následujícím schématu:
212
a) KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O, 90 °C, 3 hod; b) chirální separace, CHIRALPAK AD, eluce methanolem; c) Cl2(g) , AcOH/H2O, <15 °C, 25 min.; d) diisopropylamin, THF, -20 °C, 30 min.
Experimentální postupy (5S) -5- ({[4-(4-Fluorfenyl)piperidin-l-yl] sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,29 milimolu) hydrochloridu 4-(4-fluorfenyl)piperidinu bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF), roztok byl zneutralizován 50 mikrolitry (0,29 milimolu) diisopropylethylaminu a ochlazen v ledové lázni. K roztoku bylo přidáno 80 miligramů (0,35 milimolu) [(4S) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfo213 • · nylchloridu, výsledná směs byla 10 minut míchána, bylo k ní přidáno 50 mikrolitrů (0,29 milimolů) diisopropylethylaminu a tato směs byla míchána při teplotě místnosti až do okamžiku, kdy analýzou LC-MS (APCI) bylo zjištěno, že došlo ke spotřebování veškerého aminu. Poté byla reakční směs odpařena, získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a vzniklý roztok byl nejprve ohřát na teplotu 50 °C, ponechán zchladnout a poté do něj byla přidána voda. Vysrážený produkt byl izolován, promyt směsí ethanol/voda a usušen ve vakuu, čímž bylo získáno 87 miligramů
.... ... -·. 1 .-- — -β» X ........l<>l>m»IIIWIImM^MII1lii.^»J«il.llb··· υ»·ι—
LC-MS (APCI) m/z 3 70 (MH+) .
NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,29 (2H, dd) , 7,11 (2H, dd), 3,61 (2H, dd), 3,50, 3,33 (každý 1H, ABq, <7=14,7 Hz), 2,91-2,80 (2H, m) , 2,67-2,57 (1H, m) , 1,82 (2H, d) , 1,62 (2H, ddd), 1,33 (3H, s) .
Výchozí sloučeniny byly připraveny těmito postupy:
5-Methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dion Ocelová nádoba byla naplněna směsí ethanolu a vody (v poměru 315 mililitrů/135 mililitrů). Do této směsi bylo přidáno 31,7 gramu (0,175 molu) benzylthioacetonu, 22,9 gramu (0,351 molu) kyanidu draselného a 84,5 gramu (0,879 molu) uhličitanu amonného. Uzavřená reakční nádoba byla umístěna za intenzivního míchání na 3 hodiny do olejové lázně (teplota v lázni byla 90 °C).
Reakční nádoba byla 0,5 hodiny chlazena v ledové lázni, získaná nažloutlá suspenze byla odpařena do sucha a vzniklý pevný zbytek byl rozdělen mezi 400 mililitrů vody a 700 mili214 • · • · ·· '· • · · • · litrů ethylacetátu a jednotlivé vrstvy od sebe byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 300 mililitry ethylacetátu.
Spojené organické fáze byly promyty 150 mililitry nasycené solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Pokud produkt nevykrystalizoval, bylo k získanému oleji přidáno 300 mililitrů dichlormethanu.
Odpařením bylo získáno 43,8 gramu (90 procent) produktu ve formě mírně nažloutlého prášku.
UČ-MS (APCI) m/z 251,1 (MK*) .
XH NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s) ; 7,35-7,20 (5H, m) ; 3,76 (2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, 7=14,0 Hz);' 1.29 (3H, s) .
13C NMR(DMSO-dg) δ: 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24,
126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5S) - 5-Methyl-5 - { [ (fenylmethyl) thio] methyl} imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chirálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRALPAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl 20 mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 6 minut. '
215
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 4,6 milimetrů, jež byla naplněna nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, kterým byl ethanol, činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 9,27 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[a]D = -30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C).
NMR (DMSO-dg) δ: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, •m) ; 3,76 .(2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, J=4,0 Hz); 1,29 X3H, s).
13C NMR (DMSO-dg) δ: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24,
126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
,'(5R) -5-Methyl-5- ( [ (fenylmethyl) thio]methyl}imidazolidin-2,4dion
Uvedená sloučenina byla připravena chirálním rozdělením racemického materiálu s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 50 milimetrů na systému pro preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s dynamickým stlačením ve směru osy. Jako stacionární fáze byla použita náplň CHIRALPAK AD, jako eluční činidlo byl použit methanol, jehož průtok byl 89 mililitrů/minutu. Chromatografie byla prováděna při teplotě místnosti, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů, koncentrace vzorku činila 150 miligramů/mililitr a nastřikovaný objem byl ·· ···· • · · • · · • · · · ·
216
mililitrů. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 10 minut.
Analýza chirální čistoty byla provedena s použitím kolony o velikosti 250 milimetrů x 4,6 milimetrů, jež byla naplněna nosičem CHIRALPAK AD a která je komerčně dostupná od společnosti Daicel. Průtok elučního činidla, kterým byl ethanol, činil 0,5 mililitru/minutu, detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů a chromatografie byla prováděna při replorě rníštnušLi. Retenční čas sloučeniny uvedené v názvu byl 17,81 minuty.
Čistota produktu byla stanovena na >99 procent ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+).
[a]D = +30,3° (c = 0,01 gramu/mililitr, MeOH, T=20 °C) .
3H NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m) ; 3,76 (2H, s) ; 2,72, 2,62 (každý 1H, ABq, ď=4,0 Hz); 1,29 (3H, s) .
13C NMR (DMSO-d6) δ: 177, 31, 156, 30, 138,11, 128,74, 128,25,
126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
[ (4S) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl] methansulfonylchlorid
42,6 gramu (0,17 molu) (5S)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dionu bylo rozpuštěno ve směsi 450 mililitrů kyseliny octové a 50 mililitrů vody. Směs byla ponořena do ledové lázně a roztokem byl probubláván plynný chlor, přičemž průtok plynu byl nastaven tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla +15 °C. Po 25 minutách se barva roztoku změnila na žlutozelenou a z reakční směsi byl za účelem provedení analýzy pomocí LC-MS a HPLC odebrán vzorek.
• » _ · ·
217
Tato analýza odhalila, že došlo ke spotřebování výchozí sloučeniny. Čirý žlutý roztok byl 30 minut míchán, čímž došlo k vytvoření zakaleného roztoku/suspenze.
Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce s vodní lázní, jejíž teplota byla 37 °C. Získaná nažloutlá pevná látka byla suspendována ve 100 mililitrech toluenu a i toto rozpouštědlo bylo odstraněno na stejné rotační odparce. Tato operace byla ještě jednou zopakována.
Poté byl surový produkt suspendován ve 400 mililitrech išohexanu a vzniklá suspenze byla za neustálého míchání ohřátá na teplotu 40 °C. Suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, filtrací z ní byl odstraněn nerozpustný produkt, který byl promyt 6 x 100 mililitry išohexanu a sušen přes noc při sníženém tlaku a teplotě 50 °C. Takto bylo získáno 36,9 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě světle žlutého prášku.
Čistota produktu byla vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) stanovena na 99 procent, přičemž tato čistota byla potvrzena i NMR spektrem.
[a]D = -12,4° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C).
TH NMR (THF-d8) : δ 9,91 (1H, bs) ; 7,57 (1H, s) ; 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, *7=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3) .
13C NMR (THF-dg) : δ 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
[(4R)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchlorid
Postupem popsaným výše pro přípravu [(4S)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl]methansulfonylchloridu bylo z 10 gramů • · 00 0·
0000 •0 0 • 00
218 (40 milimolů) (5R)-5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dionu připraveno 8,78 gramu (96 procent) požadovaného produktu.
Čistota podle NMR >98 procent.
[a]D = +12,8° (c = 0,01 gramu/mililitr, THF, T=20 °C).
XH NMR (THF-d8) : δ 9,91 (1H, brs); 7,57 (1H, s) ; 4,53 4,44 (každý 1H, ABq, 7=14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH3). .
13C NMR (THF-d8) : δ 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66.
Příklad 18
Sloučeniny obecného vzorce
byly syntetizovány postupem popsaným v příkladu 17.
Aminové meziprodukty
Amin Analýza
m/z 246 (MH+) ; XH NMR data
0-0 m/z 185 (MH+) ; 3Η NMR data
Ό— O m/z 198 (MH+) ; *H NMR data
·♦ ····
219 ·* «··· • · ·
Amin Analýza
ο~^~ο m/z 218/220 3:1 (MH+) ; 3Η NMR data
.xro m/z 247 (MH+) ; XH NMR data
χτο m/z 204 (MH+) ; 3H NMR data
xro 1H NMR data
Sxg 3Η NMR data
“XXO 1H NMR data
A°O ΧΗ NMR data
Ή XH NMR data
'XZ^· τΗ NMR data
xrn m/z 225 (MH+)
(Η7Ό1 m/z 240 (MH+)
. m/z 235 (MH+)
X, m/z 203 (MH+)
•w m/z 208 (MH+)
• ·
220
Amin Analýza
ťwo m/z 262 (MH+)
m/z 214 (MH+)
χτο m/z 212 (MH+)
:>ZŽX.· .XSí. JU u m/z 203 (ΜΙΓ)
..XTO m/z 208 (MH+)
XfQ m/z 246 (MH+)
ΧΤΌ m/z 214 (MH+)
;,'JC m/z 235 (MH+)
ηΡ-°Ό m/z 220 (MH+)
m/z 220 (MH+)
-Q-O m/z 197 (MH+) ; 2H NMR data
^°XU0 m/z 285 (MH+)
„tno m/z 195 (MH+) ; XH NMR data
221
Amin Analýza
m/z 257, 259 (MH+)
-0-00 m/z 2 58 (MH+)
m/z 270 (MH+)
jwwí^M; /WIIB· α Ο~Ό~Ό m/z 274, 276 (MH+)
/-λ /=\ /~λ m/z 324 (MH+)
000 m/z 23 0 (MH+)
cyo-c- m/z 22 9 (MH+)
>ηΐ'·π»υ >ii|i 1»li fc, CKK} m/z 241 (MH+)
m/z 265 (MH+)
Všechny ostatní použité aminy jsou komerčně dostupné nebo jejich příprava byla popsána výše.
Trifluoracetát 4-{4 [ (trifluormethyl)oxy]fenyl}piperidinu miligramů (0,0075 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 190 miligramů (4,5 milimolu) chloridu lithného,
0,50 gramu (1,5 milimolu) terč. butyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl] oxy}-3,6-dihydropyridin-l (2H)-karboxylátu, 0,43 gramu (2,1 milimolu) kyseliny 4-(trifluormethoxy)fenylboronové a 2 mililitry 2normálního vodného roztoku uhličitanu sodného bylo smícháno v 5,2 mililitru dimethoxyethanu (DME) a vzniklý roztok byl 3 hodiny zahříván na teplotu 85 °C, ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn při sníženém tlaku. Získaný
222
I · · · · • · · · • · · • · » ·· · zbytek byl rozdělen mezi 10 mililitrů dichlormethanu (DCM) a 10 mililitrů 2normálního vodného roztoku uhličitanu sodného, jenž' obsahoval 0,6 mililitru koncentrovaného hydroxidu amonného. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována 3 x 10 mililitry dichlormethanu (DCM). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny. Přečištěním na sloupci silikagelu (s elucí směsí heptan/ethylacetát/dichlormethan (DCM) (5:1:1)) bylo získáno 0,27 gramu (52 procent) terč. butyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-3,b-dihydropyridin-l(2H)-karboxylátu. Tento produkt byl spolu s 30 miligramy Sprocentního palladia na uhlí (Pd/C) smíchán se 3 mililitry methanolu a tato směs byla 24 hodin míchána ve vodíkové atmosféře (o tlaku 101,325 kilopascalu, (tj. 1 atmosféra)). Poté byla reakční směs přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,23 gramu (86 procent) terč. butyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]piperidin-l-karboxylátu. Tento surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 2 mililitrů kyseliny trifluoroctové (TFA) a 4 mililitrů dichlormethanu (DCM) a vzniklý roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 0,14 gramu (58 procent, 26 Procent na tři reakční stupně) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 246 (MH+) .
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 9,38 (1H, bs), 8,97 (1H, bs), 7,26 (2H, d), 7,20 (2H, d) , 3,60 (2H, bd) , 3,07 (2H, q) , 2,88-2,72 (1H, m) ,
2,18-2,01 (4H, m) .
19F NMR (CDCI3) : δ -58,35 (3F) , -76,19 (3F) .
• · 9 9 9· • · · • 9 · 99 • · 9 9
223
Hydrochlorid 4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu miligramů (0,07 milimolu) PdCl2(PPh3)2 a 13 miligramů (0,07 milimolu) jodidu měďného bylo pod proudem argonu rozpuštěno ve směsi 2,7 mililitru triethylaminu a 8,4 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 10 minut. K této směsi byl přidán roztok 0,46 gramu (1,4 milimolu) terč. butyl-4{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-l(2H)karboxylátu a 152 mikrolitrů 2-ethinylpyridinu ve
3,5 mililitru tetrahydrofuranu {THF) . Reakční směs-'byla hodiny míchána při teplotě místnosti, byl k ní přidán diethylether a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Získaný čirý roztok byl postupně promyt nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou a vysušen nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním a přečištěním na sloupci silikagelu (s elucí směsí heptan/diethylether (1:2)) bylo získáno
0,26 gramu (58 procent) terč. butyl-4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]3,6-dihydropyridin-l(2H)-karboxylátu. Tento produkt byl rozpuštěn ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs několikrát zahuštěna spolu s toluenem a ethanolem, čímž bylo získáno 0,20 gramu (98 procent, procent na dva reakční stupně) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 218/220 (3:1) (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,25 (2H, bs), 7,49-7,44 (4H, m) , 6,24-6,11 (1H, m), 3,75-3,63 (2H, m) , 3,25-3,15 (2H, m) , 2,48-2,42 (2H,
m) .
224
• « · • ···« • • • « • ·· • • ···· •
• • ··· • • • • •
•
• • • • • • • • ·
·· ·· · ··· ··· ·· ··
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným způsobem jako hydrochlorid 4-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu
2- (1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-ylethinyl)pyridin
LC-MS (APCI) m/z 185 (MH+) .
NMR (CDCls) : δ 8/59-8,55 (1H, m) , 7,64 (1H, dt) , 7,43-7,,39 (1H, m) , 7,20 (1H, ddd), 6,30 (1H, bs) , 3,51 (2H, q) , 3,04 ' — - - ' -«I-» -4 1 / Λ TT \
Zfl / L· ) / / O / Z. 7 O _L \ Zj 11 χ lit/ ,
4-[(4-Methylfenyl)ethinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
LC-MS (APCI) m/z 198 (MH+) .
3Η NMR (CDCI3) : δ 8,91 (1H, bs) , 7,33 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 6,06 (1H, bs), 3,93-3,80 (2H, m) , 3,49-3,335 (2H, m) , 2,732,60 (2H, m) , 2,37 (3H, s) .
2- (Piperidin-4-yloxy) -5-trifluormethylpyridin
0,52 gramu (12 milimolů, 55procentní disperze v oleji) hydridu sodného bylo dvakrát promyto hexanem a suspendováno ve 30 mililitrech suchého dimethoxyethanu. Ve 30 mililitrech suchého dimethoxyethanu bylo rozpuštěno 1,21 gramu (12 milimolů) 4-hydroxypiperidinu a 2-chlor-5-trifluormethylpyridin. Tento roztok byl přikapán k uvedené suspenzi hydridu sodného. Reakční směs byla přes noc míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla do reakční směsi opatrně přidána voda a následně byla ze směsi odpařena rozpouštědla. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s
225
elucí směsí ethylacetát/methanol/triethylamin (80:20:2), čímž bylo získáno 1,7 gramu (63 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje, který po několika hodinách zkrystalizoval.
LC-MS (APCI) m/z 247,1 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 8,40 (ÍH, s), 7,74 (1H, dd, 7=2,52, 8,70 Hz), 6, 78 (ÍH, d, 7=8,74 Hz), 5,25-5,17 (ÍH, m), 3,19-3,08 (2H, m) , 2,83-2.73 (2H, m) , 2,10-2,00 (2H, m) , 1,83 (ÍH, s) , 1,731,62 (,2H, m) .
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným postupem jako 2-(piperidin-4-yloxy)- 5-trifluormethylpyridin.
6-(Piperidin-4-yloxy)nikotinonitril
LC-MS (APCI) m/z 204,2 (MH+) .
1H NMR (CDCI3) : δ 8,45 (ÍH, s), 7,76 (ÍH, dd, 7=2,40, 8,77 Hz), 6,78 (ÍH, d, 7=8,77 Hz), 5,28-5,17 (ÍH, m), 3,19-3,09 (2H, m), 2,83-2,74 (2H, m) , 2,10-2,01 (2H, m) , 1,74-1,63 (2H, m) .
5-Methyl-2-(piperidin-4-yloxy)pyridin ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 7,90 (ÍH, s) , 7,46 (ÍH, dd, 7=2,47, 8,46 Hz), 6,68 (1H, d, 7=8,50 Hz), 5,07-4,98 (ÍH, m) , 3,15-3,07 (2H, m) , 2,82-2,73 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m) , 1,84-1,74 (2H, m) .
226
2-Methoxy-6 -(piperidin-4-yloxy)pyridin XH NMR (CDC13) : δ 7,44 (1H, t, J=7,90 Hz), 7,25 (2H, dd,
J=l,83, 7,90 Hz), 5,19-5,11 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,23-3,16 (2H, m), 2,96-2,88 (2H, m), 2,13-2,05 (2H, m), 1,89-1,79 (2H, m) .
2-Chlor-6-(piperidin-4-yloxy)pyridin *H NMR (ťD3ÚLJ) : δ /, 64 (1H, dd, o=7,60, 5,22 Hz), 5,95 (1I-I, dd, J=0,66, 7,60 Hz), 6,73 (1H, dd, J=0,60, 8,19 Hz), 5,25-5,14 (1H, m) , 3,28-3,18 (2H, m) , 3,05-2,94 (2H, m), 2,19-2,07 (2H, m), 1,93-1,80 (2H, m).
5-Fluor-2 -(piperidin-4-yloxy)pyrimidin XH NMR (CDCI3) : δ 8,36 (2H, s) , 5,16-5,06 (1H, m) , 3,29-3,18 (2H, m) , 2,98-2,87 (2H, m) , 2,21-2,08 (2H, m) , 1,97-1,81 (2H, m) .
2-(Piperidin-4-yloxy)-4-trifluormethylpyrimidin XH NMR (CDCI3) : δ 8,75 (1H, d, J=4,93 Hz), 7,27 (1H, d,
J=5,07 Hz), 5,39-5,30 (1H, m) , 3,44-3,33 (2H, m) , 3,28-3,17 (2H, m), 2,35-2,10 (4H, m).
5-Ethyl-2-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin XH NMR (CD3OD) : δ 8,40 (2H, s), 5,16-5,08 (1H, m) , 3,16-3,06 (2H, m) , 2,77-2,70 (2H, m) , 2,60 (2H, q, J=7,66, 15,28 Hz),
2,10-2,00 (2H, m) , 1,76-1,66 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,63 Hz)
227
Hydrochlorid 5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu miligramů 0,14 milimolu) terč. butyl esteru kyseliny
4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a k tomuto roztoku byly přidány 2 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti a po uplynutí této doby byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a zbytková voda byla odstraněna azeotiopickým odpařením s použitím směsi ethanol/toluem Bylo získáno 35 miligramů (97 procent) požadovaného produktu ve formě olejovitých krystalů.
LC-MS (APCI) m/z 225,1 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
2-Chlor-5-methoxypyridin-1-oxid
200 miligramů (1,39 milimolu) 2-chlor-5-methoxypyridinu a 360 miligramů (2,09 milimolu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (mCPBA) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech dichlormethanu. Směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna dichlormethanem, promyta lOprocentním vodným roztokem uhličitanu draselného a. solankou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 140 miligramů (63 procent) požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
• 9 δ 8,30 (1H, d, 7=2,72 Hz), 7,68 (1H, d, (1H, dd,7=2,70, 9,23 Hz), 3,31 (3H, s) .
228 XH NMR (DMSO-d6) : 7=9,23 Hz), 7,08 terč. Butylester kyseliny 4-(5-methoxy-1-oxypyridin-2 yloxy)piperidin-1-karboxylové
128 miligramů (1,14 milimolu) terč. butoxidu draselného bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a k tomuto roztoku byl v dusíkové atmosféře přidán roztok 177 miligramů (0,88 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-hydroxypipej.ldin-l-karboxylové v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 10 minut míchána při teplotě místnosti a následně k ní byl přidán roztok 140 miligramů (0,88 milimolu) 2-chlor-5-methoxypyridin-l-oxidu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla 3 dny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a chloroform. Organická fáze byla promyta solankou a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 245 miligramů (86 procent) požadovaného produktu ve formě hnědého oleje.
’Ή NMR (CDC13) : δ 7, 95-7,93 (1H, m) , 6,86-6,84 (2H, m) , 4,954,85 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,25-3,14 (2H, m), 3,07-2,96 (2H, m) , 1,98-1,79 (4H, m) , 1,46 (9H, s) . ' terč. Butylester kyseliny 4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové
200 miligramů (0,62 milimolu) terč. butylesteru kyseliny
4- (5-methoxy-1-oxypyr idin-2-yloxy) piperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno v 5 mililitrech ethanolu. K roztoku bylo přidáno
498 miligramů (4,34 milimolu) india a 4 mililitry nasyceného
229 vodného roztoku chloridu amonného a výsledná reakční směs byla 4 dny zahřívána na teplotu varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována přes celit a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s eluci směsí heptan/ethylacetát (5:1), čímž bylo získáno 50 miligramů (26 procent) požadovaného produktu ve formě nažloutlého oleje.
1H NMR (CDC13) : δ 7,77 (1H, d, <7=3,06 Hz), 7,20 (1H, dd, <7=3,07, 8,89 Hz), 6,66 (1H, d, .7=8,99 Hz), 5,14-5,07 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,79 -3,72 (2H, m) , 3,31-3,23 (2H, m) , 2,00-1,91 (2H, m) , 1,75-1,64 (2H, m) , 1,47 (9H, s) .
Hydrochlorid 4-(4-ypridin-3-ylfenyl) piperazinu
Roztok 60 miligramů (0,18 milimolů) terč. butylesteru kyseliny 4-(4-pyridin-3ylfenyl)piperazin-1-karboxylové ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 3 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl ponechán 1 hodinu míchat. Poté byla z reakční směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla a zbytková voda byla odstraněna azeotropickým odpařením s použitím směsi ethanol/toluen. Bylo získáno 50 miligramů (100 procent) požadované sloučeniny ve formě žlutého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 240,2 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
• ·
230 terč. Butylester kyseliny 4-(4-jodfenyl)piperazin-lkarboxylové
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v publikaci La Clair, Angev. Chem. Int. Ed. , 1998, 37(3), 325 v celkovém výtěžku 55 procent, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit N-fenylpiperazin (v množství 19 milimolů).
terč. Butylester kyseliny 4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazin-lkarboxylové (viz. publikace Wellmar a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1995, 32(4), 1159).
Směs 0,272 gramu (0,70 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-(4-jodfenyl)piperazin-1-karboxylové, 0,078 gramu (0,64 milimolu) kyseliny 3-pyridylboronové, 0,024 gramu (0,02 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 1,0 mililitru lmolárního roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1,5 mililitru 1,2-dimethoxyethanu byla 3 hodiny míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 84 °C, rozpuštěna v ethylacetátu a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna spolu s 1 gramem silikagelu na rotační odparce, čímž byla získána pevná látka, jež byla nanesena na krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Postupnou elucí dichlormethanem, směsí dichlormethan/ethylacetát (4:1) a čistým ethylacetátem bylo získáno 0,060 gramu (32 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky a 0,060 gramu výchozí sloučeniny (tj. uvedeného jodidu). Uvedený výtěžek byl vypočten z množství zreagovaného j odidu.
LC-MS (APCI) m/z 340,3 (MH+) .
231 XH NMR (CD3OD) : δ 8,75 (1H, d, J=2, O HZ), 8,43 (1H, m) , 8,04 (1H, m), 7,58 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, m), 7,10 (2H, d,
J=8,O Hz), 3,59 (4H, m), 3,22 (4H, m), 1,50 (9H, s).
Hydrochlorid N-[3-(piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamidu
300 miligramů (1,5 milimolu) terč. butylesteru kyseliny
4-hydroxypiperidin-1-karboxylové bylo rozpuštěno v suchém dichlormethanu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C. K roztoku bylo přidáno 750 miligramů (2,25 milimolu) trifenylfosfinu navázaného na polymer, který byl následně ponechán nabotnat. K reakční směsi byl přidán roztok 340 miligramů (2,25 milimolu) N-(3-hydroxyfenyl)acetamidu v suchém tetrahydrofuranu (THF), reakční směs byla 10 minut míchána při teplotě -10 °C a následně k ní bylo přikapáno 0,35 mililitru (2,25 milimolu) diethylazodikarboxylátu (DEAD). Reakční směs byla míchána přes noc, přičemž během této doby byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Ze směsi byl odfiltrován polymer, k čemuž byla použita vrstva silikagelu a směs toluen/ethylacetát (5:1) jakožto eluční činidlo. Objem spojených frakcí byl zmenšen odpařením a zbylý roztok byl promyt Sprocentním vodným roztokem hydroxidu draselného a vodou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a ve vakuu zbaven rozpouštědel. Získaný bílý prášek byl rozpuštěn ve směsi 10 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) a 10 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytková voda byla odstraněna azeotropickým odpařováním s použitím směsi ethanol/toluen. Bylo získáno 230 miligramů (57 procent) požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+) .
• ·
232
Níže uvedené aminy byly připraveny podobným postupem jako N-[(3-piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid.
-(Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+) .
4-(3-Methoxyfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+) .
4-(3-Trifluormethoxyfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 262,1 (MH+) .
4-(2,4-Difluorfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+) .
4-(4-Chlorfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 212,2 (MH+) .
4- (Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+) .
4-(4-Methoxyfenoxy)piperidín LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+) .
4- (3,4-Dichlorfenoxy)piperidín LC-MS (APCI) m/z 246,1 (MH+) .
4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidín LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+) .
····
233
N- [4- (Piperidin-4-yloxy) fenyl] acetamid
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+) .
Hydrochlorid 4-{ [ (3,4-dimethylfenyl)methyl]oxy}piperidinu LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+) .
Hydrochlorid 4-{ [ (2,5-dimethylfenyl)methyl] oxyjpiperidinu LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+) .
Hydrochlorid 5-chlor-2-piperidin-4-ylpyridinu
225 miligramů (3,5 milimolu) zinkového prachu bylo mícháno v argonové atmosféře v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a k této suspenzi bylo při teplotě místnosti přidáno 50 mikrolitrů 1,2-dibromethanu. Směs byla 3 minuty zahřívána na teplotu 65 °C, po ochlazení zpět na teplotu místnosti k ní bylo přidáno 70 mikrolitrů trimethylsilylchloridu a výsledná směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. K suspenzi byl pomalu přidán roztok 840 miligramů (2,7 milimolu) 4-jod-N-BOCpiperidinu v 1,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 40 °C. 22 miligramů (0,024 milimolu) Pd2(dba)3 a 23 miligramů (0,10 milimolu)
P(2-furyl)3 bylo spolu smícháno v 0,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla nejprve 10 minut míchána při teplotě místnosti a následně přidána k organozinečnatému reakčnímu činidlu, přičemž do výsledné směsi bylo dále přidáno 624 miligramů (3,24 milimolu) 2-brom-5-chlorpyridinu rozpuštěných v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a mililitry DMA. Reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu 80 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a přefiltrována přes celit s následným naředěním ethylacetátem.
Filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli234 čitanu sodného a solankou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn. Přečištěním na silikagelu (s gradientovou elucí směsí heptan/ethylacetát (95:5 až 2:1)) bylo získáno 128 miligramů (16 procent) terč. butyl-4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperidin-1- karboxylátu ve formě žlutého oleje. Tento olej byl rozpuštěn ve směsi 1,5 mililitru tetrahydrofuranu (THF) a 1,5 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Několikerým odpařením se směsí toluenu a ethanolu bylo získáno 89 miligramů (89 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 197 (MH+) .
lH NMR (CD3OD) : δ 8,54 (1H, d) , 7,86 (1H, dd) , 7,38 (1H, d) ,. 3,55-3,45 (2H, m), 3,22-3,06 (3H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 2,081,98 (2H, m).
Hydrochlorid 5-benzyloxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako
5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridin, jehož příprava byla popsána výše.
LC-MS (APCI) m/z 285 (MH+) .
Uvedené výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
2-Chlor-5-benzyloxypyridin
236 miligramů (5,40 milimolu, 55procentní disperze v oleji) hydridu sodného, který byl předem promyt hexanem, a
350 miligramů (2,70 milimolu) 2-chlor-5-hydroxypyridinu bylo suspendováno ve 20 mililitrech suchého Ν,Ν-dimethylformamidu ·· ····
235
(DMF). Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti bylo k reakční směsi přidáno 0,32 mililitru (2,70 milimolu) benzylbromidu a výsledná směs byla míchána další 2 hodiny. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce, čímž bylo získáno 520 miligramů (88 procent) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
LC-MS (APCI) m/z 22 0 (MH+) .
ΤΗ NMR (CDC13) : δ 8,19 (1H, d, J=3,00 Hz), 7,55 (1H, dd,
J=3,15, 8,81 Hz), 7,48-7,31 (6H, m), 5,19 (2H, s).
2-Chlor-5-benzyloxypyridin-1-oxid
Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako 2-chlor5-methoxypyridin-l-oxid, jehož příprava byla popsána výše.
LC-MS (APCI) m/z 236 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 8,38 (1H, d, J=2,61 Hz), 7,69 (1H, d,
37=9,2 8 Hz), 7,47-7,33 (5H, m) , 7,15 (1H, dd, 37=2,69, 9,15 Hz),
5,19 (2H, s) .
terč. Butylester kyseliny 4-(5-benzyloxy-l-oxypyridin-2yloxy)piperidin-l-karboxylové
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako terč. butylester kyseliny 4-(5-methoxy-l-oxypyridin-2yloxy)piperidin-l-karboxylové, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 401 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (1H, d, 7=2,79 Hz), 7,48-7,32 (5H, m) ,
236
7,19 (1H, d, 7=9,16 Hz), 7,07 (1H, dd, 7=2,88, 9,18 Hz), 5,13 (2H, s) , 4,84-4,76 (1H, m) , 3,20-3,11 (2H, m), 3,00-2,87 (2H, m), 1,86-1,78 (2H, m), 1,59-1,49 (2H, m), 1,40 (9H, s), terč. Butylester kyseliny 4-(5-benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-karboxylové
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako terč. butylester kyseliny 4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin- 1 -karboxylové, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,86 (1H, d, 7=3,10 Hz), 7,46-7,32 (5H, m) , 7,28 (1H, dd, 7=3,16, 9,04 Hz), 6,67 (1H, d, 7=9,04 Hz), 5,165,08 (1H, m) , 3,84-3,72 (2H, m) , 3,33-3,25 (2H, m), 2,02-1,93 (2H, m) , 1,76-1,66 (2H, m) , 1,49 (9H, s) .
Trifluoracetát 5-hydroxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu
476 miligramů (1,19 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4 - (5 -benzyloxy-1 -oxypyridin-2 -yloxy) piperidin-1 -karboxylové bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 30 miligramů hydroxidu palladnatého. Směs byla hydrogenována 24 hodin při teplotě místnosti a tlaku vodíku 101,325 kilopascalu (tj . 1 atmosféra). Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a zbytek byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou chromatografií (HPLC), čímž bylo po lyofilizaci získáno 110 miligramů (30 procent požadovaného produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (TFA) a 34 miligramů (10 procent) neutrálního, BOC-chráněného meziproduktu.
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+) .
237 • * «· ·· ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 7,66 (1H, d, J=2,94 Hz), 7,20 (1H, dd, J=3,07, 8,82 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,93 Hz), 5,12-5,00 (1H, m) , 3,29-3,00 (4H, m), 2,16-2,02 (2H, m), 1,93-1,75 (2H, m).
Hydrochlorid 5-brom-2- (piperidin-4-yloxy)pyridinu
Uvedený amin byl připraven stejným postupem jako 5-methoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridin, jehož příprava byla popsána výše.
LS-MS (APCI) m/z 257 + 259 (MH+) .
Výchozí sloučenina byla připravena stejným způsobem jako terč. butylester kyseliny 4-(5-methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-karboxylové, jehož příprava byla popsána výše:
terč. Butylester kyseliny 4- (5-brompyridin-2-yloxy)piperidin1-karboxylové
LS-MS (APCI) m/z 357 + 359 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,26 (1H, dd, U=0,53, 2,67 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,66, 8,81 Hz), 6,80 (1H, dd, J=0,53, 8,79 Hz), 5,155,07 (1H, m), 3,72-3,64 (2H, m) , 3,20-3,09 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m) , 1,58-1,48 (2H, m) , 1,40 (9H, s) .
Hydrochlorid 4-(5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu miligramů (0,34 milimolů) 4-(5-(4-fluorfenyl)ypridin-2 yl)piperazin-1-karbaldehydu bylo rozpuštěno v 5 mililitrech methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 5 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána přes noc míchat při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytková voda byla odstraněna azeo·· ···· • · ·
238 • · · · ·· ·· tropickým odpařením spolu se směsí ethanol/toluen, čímž bylo získáno 102 miligramů (100 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+) .
Uvedená výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
4-(5-(4-Fluorfenyl)ypridin-2-yl)piperazin-1-karbaldehyd
Směs 100 miligramů (0,37 milimolu) 4-(5-brompyridin-2yl)piperazin-1-karbaldehydu, 55 miligramů (0,39 milimolu) kyseliny 4-fluorbenzenboronové, 10 miligramů (0,01 milimolu) (1,1' -bis(difenylfosfino)ferrocen)dichlorpalladia, 2 mililitrů toluenu, 0,5 mililitru ethanolu a 0,5 mililitru 2molárního roztoku (1 milimol) uhličitanu sodného byla zahřívána přes noc v dusíkové atmosféře na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla tato směs zředěna toluenem a rozdělena. Organická fáze byla promyta vodou a solankou, přefiltrována přes vrstvu celitu a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 100 miligramů (94 procent) požadovaného produktu ve formě světle hnědého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 286 (MH+) .
’H NMR (DMSO-dg): δ 8,44 (1H, d, J=2,66 Hz), 8,10 (1H, s) , 7,97 (1H, dd, J=2,52, 8,82 Hz), 7,70-7,31 (2H, m), 7,31-7,21 (2H, m) , 6,97 (1H, d, J=8,97 Hz), 3,65-3,43 (8H, m) .
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako hydrochlorid 4-(5-(4-fluorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu:
239 • 4 ··** • * · • · ··· • * · · • · · ·· ··· ··· ····
Hydrochlorid 4 -(5-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu LC-MS (APCI) m/z 270 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-(4-chlorfenyl)pyridin-2-yl)piperazinu LC-MS (APCI) m/z 274, 276 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-(4-trifluormethoxyfenyl)pyridin-2yl)piperazinu
LC-MS (APCI) m/z 324 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(5-furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazinu
LC-MS (APCI) m/z 23 0 (MH+) .
Dihydrochlorid 4-(5-(lH-pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazinu Uvedená sloučenina byla připravena z terč. butylesteru kyseliny 2-(6-(4-formylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyrrol-1karboxylové.
<LC-MS (APCI) m/z 22 9 (MH+) .
Hydrochlorid 4- [3,3']-bipyridinyl-6-ylpiperazinu
LC-MS (APCI) m/z 241 (MH+) .
Hydrochlorid 4-(6-piperazin-l-ylpyridin-3-yl)benzonitrilu LC-MS (APCI) m/z 265 (MH+) .
Hydantoiny obecného vzorce (II)
240
Hydantoin Analýza ll)
m/z 380 (MH+)
m/z 3 82 (MH+)
m/z 402/403 3:1 (MH+)
' oAb o /° m/z 382 (MH+)
m/z 420 (MH+)
ví. <z~\ ΛΊ&» # Py^ '—z o o o F m/z 420 (MH+)
F~A p F—' ó © 0 F m/z 488 (MH+)
m/z 384/386 3:1 (MH+)
νΆ pOKr F m/z 370 (MH+)
241 • · · · · · • · • ··· • · • · • · · · ·
Hydantoin Analýza (1)
'-—i ' o 0 G F m/z 370 (MH+)
m/z 366 (MH+)
m/z 366 (MH+)
oo^F m/z 359 (MH+)
Cr-^O^f m/z 408 (MH+)
m/z 436 (MH+)
m/z 386/388 3:1 (MH+)
o-o-KÍ^ m/z 345 (MH+)
m/z 375 (MH+)
m/z 3 95 (MH+)
m/z 462 (MH+)
• ·
242 • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · · ·
Hydantoin Analýza (1)
V,N^° VN m/ z 276 (MH+)
0 0 0
VN,V0 m/z (MH+)
Λ/ 0 o o 274
o
γύνΆ m/ z 408 (MH+)
*-/ /R\ // 0 0 Q
ÍT i m/ z 393 (MH+)
\í^ s -/ /Λ W
o o 3
o— Vf° \__/ M '—f 0 0 0 m/z 375 (MH+)
-CH- /^Oř° 0 0 o m/ z 388 (MH+)
Cl— Wo í m/z 408 (MH+)
awo Λ,γ
I >J oo / m/ z 436 (MH+)
-y. yO·
Yl z4/S^
kílAA ^Ch m/ z 437 (MH+)
F o o 3
_ Z0'' (MH+)
Air m/z 394
>ν°- Π ΑΎ
aJ FíF m/ z 382 (MH+)
·· ···· • · · » · · · ·
243
Hydantoin Analýza ~m
, Γϊ°Ύ VyNs^O
F 1 L \—N m/z 436 (MH+)
. ©o o
eťX
^N-sf <T m/ z 393 (MH+)
S Á>\ ff
NC 00 ϋ
-Λί \-N m/ z 398 (MH+)
0 o o O
V Ν. Λ0
VYT Ji-jf XAX 0 0 y-N m/ z 404 (MH+)
Q
Ι,Νχ-^Ο
fj l Χ-Υ y~N m/z 402 (MH+)
A^k 0,0 Q
,N—3 /Xv y*N m/ z 398 (MH+)
0 0 0
'Χϊ^ \Ns^0 Y-N m/ z 438 (MH+)
OO 0
XťY VW>
m/ z 383 (MH+)
00 oz
m \ K/A
>M-> •i/ r m/ z 398 (MH+)
tři, 0 0 <3
»r fí T vy* m/z 388 (MH+)
><*55^/*^* οΛο O
Vyo
ΥΠ Y~N m/z 399 (MH+)
A.
Q O <5
VW>
Ύ Ύ k m/ z 403 (MH+)
‘’^ϊχ JPk 0 0 0
244
Hydantoin Analýza ~m
Ο/Νν° OíF m/ z 393 (MH+)
'Xf1 Ο/Νν° ~*&Γ. m/ z 398 (MH+)
Όα _χυζν·^° ΟΟ Q m/ z 425 (MH+)
°ΥΤ°Ί ν,Ν^ο Y-ν /Λ\ # ο ο 4 m/ z 402 (MH+)
<w m/ z 452 (MH+)
Ύ ΤΎ z-V^T0 m/z 452 (MH+)
F ΑΛΥ V 0 0 0
F
fΎ 0 0 0 m/ z 404 (MH+)
γΌ Ο ΟΛΖ3 ~*&Ρ m/ z 386 (MH+)
ΡΎΓΎ°>( >^zN~sfO-N m/ z 386 (MH+)
ΖΑ\ u O O o
F γΎ°^ m/ z 386 (MH+)
S JPx tt 0 0 o
τγ AíK m/ z 389 (MH+)
σο x-x ΛΝΎ° /\ ZaJ VZA / >-> QO Q m/z 430 (MH+)
245
Hydantoin Analýza (1)
. JZy® XN—f \—-N 'S /K V 0 0 o m/ z 369 (MH+)
V '—z f) o o o m/z 410 (MH+)
Π VJK^o o © 4Z m/ z 368 (MH+)
FY1 O Δ/^f0 Q<> 0 ' . m/z 413 (MH+)
CK 0·«^ p\ fyť m/ z 410 (MH+)
A. N w° \_λΑ / o o 0 m/z 387 (MH+)
Cr°· .0 'Týýr m/ z 475 (MH+)
Ά ^Os-. OO QZ m/z 403 (MH+)
Ά /4zHV*° p/yí m/ z 385 (MH+)
aX °° f m/z 418 (MH+)
/f' Jo] z— Air 00 / . m/ z 450 (MH+)
• · · · · ·
246 ·· ···· * • · ·· • ··· * • · · · • ν · · • « ··· · · ·
Hydantoin Analýza ll)
r OO / m/z 385 (MH+)
í M 0 0 / m/z 425 (MH+)
χύο-κΥ CT O O o' m/z 415 (MH+)
0 O o m/z 413 (MH+)
m/z 447, 449 (MH+)
m/z 448 (MH+)
X^O-ď1” m/z 460 (MH+)
Λ—f $b .q m/z 464, 466 (MH+)
Yoo-o/P) m/z 514 (MH+)
CMŽrOxý^ m/z 420 (MH+)
O^Q-O^Cp m/z 419 (MH+)
247
Hydantoin Analýza (1)
m/z 431 (MH+)
-oooýý m/z 455 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako (5S) -5-({[4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl] sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion (viz. příklad 17) a přečištěny buď vysrážením a promytím směsí ethanol/voda nebo preparativní vysokoúčinnou chromatografií (HPLC).
(5S)-5-Methyl-5-({ [4- [4-Methyloxy)fenyl]-3,6-dihydropyridin1 (2H) -yl] sulf onyl} methyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 380 (MH+) .
TH NMR (CD3OD) : δ 7,35 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,87 (2H, d,
J=8,9 Hz), 6,01 (1H, dd), 3,92 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,56, 3,41 (každý 1H, ABq, J=14,6 Hz), 3,51-3,46 (2H, m), 2,62-2,57 (2H, m) , 1,47 (3H, s) .
(5S) -5-Methylr-5- [ ({4- [4- (Methyloxy) fenyl] piperidin-lyl }sulfonyl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 82 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s), 8,01 (1H, s) , 7,17 (2H, d) ,
6,85 (2H, d), 3,71 (3H, s), 3,60 (2H, dd), 3,50 (1H, část ABq,
248
7=14,8 Hz), 2,85 (2H, q) , 2,54 (1H, t) , 1,79 (2H, d) , 1,641,53 (2H, m) , 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-({[4-(4-Chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)- 5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 402/404 3:1 (MH+) .
rH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s), 8,01 (1H, s) , 7,51 (2H, d) , 7,37 (2H, d), 5,22 (1H, s), 3,49, 3,34 (každý 1H, ABq,
7=14,9 Hz), 3,47-3,35 (2H, m) , 3,15 (2H, q) , 1,93 (2H, t),
1,64 (2H, d) , 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-Methyl-5-[((4-[2-(Methyloxy)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,24-7,14 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,90 (1H, t), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, dd), 3,51, 3,33 (každý 1H, ABq, 7=14,7 Hz), 3,02-2,94 (1H, m) , 2,88 (2H, q) , 1,77 (2H, d) , 1,66-1,56 (2H, m) , 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-Methyl-5-[({4-[4-(Trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z. 420 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) , 8,01 (1H, s), 7,66 ( (2H, d) , 7,50 (2H, d), 3,63 (2Ή, dd) , 3,52, 3,34 (každý 1H, ABq,
7=14,9 Hz), 2,88 (2Hř ddd), 2,79-2,68 . (1H, m) , 1,86 (2H, d), 1,67 (2H, ddd), 1,33 (3H, s) .
249 (53) -5-Methyl-5-[({4-[3-(Trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,74 (1H, s) , 8,02 (1H, s) , 7,63-7,52 (4H, m), 3,63 (2H, dd), 3,52 (1H, část ABq, J=14,9Hz), 2,87 (2H, ddd), 2,79-2,70 (1H, m), 1,87 (2H, d), 1,75-1,63 (2H, m), 1,33 (3H, s) .
(5S) -5-[({4-[3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 488 (MH+) .
XHNMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,93 (1H, s), 3,64 (2H, dd), 3,52 (1H, část ABq, J=14,9Hz), 2,95-2,81 (3H, m), 1,89 (2H, d), 1,83-1,69 (2H, m), 1,34 (3H, s) .
(5S) -5-({[4-(4-Chlorfenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 384/386 3:1 (MH+) .
XHNMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,23 (1H, app s), 3,85 (2H, app s), 3,52, 3,39 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz), 3,39-3,32 (2H, m), 2,55 (2H, brs)
1,32 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(3-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 70 (MH+) .
•φ φφφφ φφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ
250 .....
1HNMR (DMSO-ds): δ 10,73 (1Η, s), 8,01 (1Η, s), 7,38-7,31 (1Η, τη) , 7,15-7,08 (2Η, τη), 7,05-6,98 (1Η, τη), 3,62 (2Η, dd) , 3,51,
3,33 (každý 1Η, ABq, J=14,7 Hz), 2,95-2,80 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m) , 1,82 (2H, brd), 1,69-1,58 (2H, m), 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-({[4-(2-Fluorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+) .
JH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,36 (1H, t); 7,30-7,20 (1H, m); 7,18-7,12 (2H, m); 3,63 (2H, dd); 3,52,
3,33 (každý 1H, ABq); 2,96-2,85 (3H, m); 1,80 (2H, brd); 1,69 (2H, ddd); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-({ [4-(4-methylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,15-7,07 (4H, m) ; 3,60 (2H, dd); 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq); 2,85 (2H, q);
2,59-2,51 (1H, m); 2,25 (3H, s); 1,79 (2H, brd); 1,60 (2H, ddd) .
(5S)-5-Methyl-5-({ [4-(fenylmethyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+) .
TH NMR (DMSO-dg): δ 10,70 (1H, s) ; 7,96 (1H, s) ; 7,29-7,15 (5H,
m); 3,46 (2H, t) ; 3,41, 3,24 (každý 1H, ABq, ď=14,9 Hz); 2,68 (2H, dt) ; 2,52 (2H, d) ; 1,54-1,51 (3H, m) ; 1,30 (3H,s).
• 9
251
Trifluoracetát (5S)-5- [ (1,4'-Bipiperidin-1' -ylsulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 3 59 (MH+) .
’Η NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 9,25 (1H, brs); 8,02 (1H,
S) ; 3,63 (2H, t) ; 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, J= = 14,8 Hz) ; 3,39
(2H , d) ; 3,24 (1H, t); 2,92 (2H, q); 2,81 (2H, t) ; 2,07 (2H,
d) ; 1,82 (2H, d); 1,74-1,58 (5H, m); 1,45-1,34 (1H, m) ; 1,31
(3H , s) .
19F NMR ( ;dmso- d6) : δ -74,48.
(5S) -5-({[4-(3-Furan-2-yl-lH-pyrazol-5-yl)piperidin-lyl] sulfonyl} methyl) - 5-methyl imidazol idin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 4 08 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,66 (1H, s) ; 6,64 (1H, s) ; 6,53 (1H, s) ; 6,34 (1H, s) ; 3,61-3,49 (2H, m) ; 3,49 (1H, polovina ABq, J=14,9 Hz) ; 2,94-2,84 (2H, m) ; 2,812,72 (1H, m) ; 1,98 (2H, brd); 1,70-1,58 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
(5S)-5-Methyl-5-{ [ (4-(4- [ (trifluormethyl)oxy]fenyl}piperidin1-yl) sulfonyl] methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 43 6 (MH+) .
’HNMR (DMSO-de): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,40 (2H, d) ; 7,28 (2H, d); 3,70-3,55 (2H, m); 3,51,3,33 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 2,94-2,80 (2H, m) ; 2,73-2,61 (2H, m) ; 1,86 (2H, d) ; 1,71-1,57 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
·· ···» ··
252 (5S)-5-({[4-(4-Chlorfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}methyl)-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386/388 3:1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,36-7,28 (4H, m) ; 3,66-3,54 (2H, m) ; 3,51, 3,33 (každý 1H, ABq, ď=14,9 Hz); 2,92-2,80 (2H, m); 2,67-2,58 (1H, m); 1,81 (2H, brd); 1,681,56 (2H, m); 1,33 (3H, s).
Trifluoracetát (5S)-5-methyl-5-{ [ (4-pyrrolidin-l-ylpiperidin1-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dionu
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 9,61 (1H, brs); 8,01 (1H, s) ; 3,60 (2H, t) ; 3,51, 3,36 (každý 1H, ABq, ,J=14,8 Hz); 3,55-3,47 (2H, m); 3,27-3,15 (1H, m); 3,13-3,02 (2H, m); 2,80 (2H, t); 2,12 (2H, brd); 2,07-1,94 (2H, m); 1,86-1,77 (2H, m); 1,62-1,49 (2H, m); 1,32 (3H,s).
19F NMR (DMSO-dg): δ -74,02.
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)piperazin1-yl]Sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) , XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 4,65 (1H, dd) ; 3,80-3,68 (2H, m) ; 3,60-3,42 (3H a voda, τη) ; 3,33 (1H, polovina ABq, J=14,9 Hz); 3,19-3,00 (4H, m); 2,09-1,92 (2H, m); 1,87-1,75 (2H, m); 1,30 (3H, s).
·· 4444 • v · • 4 444
253 • 4 44 444
44 4 ·
4 4 4 4
4 4 4 4
444 44* 44 44
Ν- [1- ({ [(4S) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}sulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+) .
1H NMR (DMSO-de): δ 10,72 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,01 (1H, s) ;
7,82 (2H, d) ; 7,51 (1H, t) ; 7,45 (2H, t) ; 3,96-3,85 (1H, tn) ; 3,52 (2H, t); 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 2,92 (2H, t) ; 1,88 (2H, d) ; 1,55 (2H, q) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5 - {[(4-{[2-(1,1-Dimethylethyl)-lH-indol-5-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]methyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+) .
2H NMR (DMSO-ds) : δ 10,72 (1H, s); 10,37 (1H, s); 8,00 (1H, s) 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz); 6,58 (1H, s) ; 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz); 5,86 (1H, s); 4,65 (1H, brs); 3,48, 3,29 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 3,46 (2H, t); 2,93 (2H, t); 1,95 (2H, t); 1,451,35 (2H, m); 1,33 (3H, s); 1,29 (9H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[(Piperidin-l-ylsulfonyl)methyl]imidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 2 76 (MH+) .
3Η NMR (DMSO-ds): δ 10,70 (1H, s); 7,97 (1H, s); 3,44, 3,23 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,13-3,01 (4H, m); 1,58-1,42 (6H, m); 1,30 (3H, s).
(5S)-5-[(3,6-Dihydropyridin-l(2H)-ylsulfonyl)methyl]-5-methyl imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+) .
254 XH NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s); 8,00 (1H, s); 5,85-5,78 (1H,
m); 5,74-5,68 (1H, m) ; 3,67-3,62 (2H, m); 3,47, 3,33 (každý
1H, ABq, J=14,7 Hz); 3,22 (2H, dd); 2,14-2,10 (2H, m); 1,31 (3H,s) .
(5S)-5-Methyl-5-({[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl} methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+) .
1HNMR (DMSO-dg): δ 10,86 (1H, s) ; 10,75 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ;
7,27-7,17 (1H, m); 7,05-6,91 (3H, m); 4,38-4,20 (1H, m); 3,65 (2H, t) ; 3,56, 3,38 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,03-2,90 (2H, m); 2,41-2,24 (2H, m); 1,76 (2H, d); 1,34 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl }methyl)- 5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 93 (MH+) .
NMR (DMSO-dg) : δ 10,77 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,05 (1H, d);
7,93 (1H, d); 7,56 (1H, t) ; 7,41 (1H, t); 5,12-4,97 (1H, m);
3,71 (2H, t); 3,58, 3,43 (každý 1H, ABq, J=14,7 Hz); 3,19-3,03
(2H, m) ; 2,29-2,16 (4H, m) ; 1,35 (3H, s) .
Trifluoracetát (5S)-5-methyl-5-({[4-(pyridin-2-ylethinyl)-3,6dihydropyridin-1(2H)-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,57 (1H, s); 8,56 (1H, d) ; 8,03 (1H, s);
7.82 (1H, t) ; 7,53 (1H, d) ; 7,38 (1H, dd) ; 6,31 (1H, brs);
3.83 (2H, d); 3,54, 3,41 (každý 1H, ABq,J=14,8 Hz); 3,36-3,25
255
(2H, m) ; 2,42-2,34 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
19F NMR (DMSO-dg): δ -75,10.
(5S)-5-Methyl-5-({ [4- [ (4-methylfenyl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ; 7,32 (2H, d) ; 7,19 (2H, d); 6,17 (1H, brs); 3,80 (2H, d); 3,52, 3,39 (každý 1H, ABq, ď=14,8 Hz); 3,29 (2H, t); 2,39-2,32 (2H, m); 2,30 (3H, s) ; 1,32 (3H, s) .
(5S)-5-({[4 -[(4-Chlorfenyl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-l(2H)yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,54-7,38 (4H, m); 6,23 (1H, brs); 3,87-3,76 (2H, m); 3,53, 3,41 (každý 1H,
ABq, J=14,9 Hz); 3,34-2,25 (2H, m) ; 2,42-2,29 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 436,1 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10-74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,53 (1H, d, J=9,2 Hz); 7,31 (1H, d, J=2,9 Hz); 7,02 (1H, dd, J=9,2,
2,9 Hz); 4,65-4,57 (1H, m) ; 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq,
J=15,2 Hz); 3,39-3,27 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m) ; 1,75-1,65 (2H, m) ; 1,33(3H, s) .
256
(5S) -5-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403,3 (MH+) , XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,20 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,81 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz); 6,87 (1H, d, J=2,7 Hz); 5,16-5,03 (1H, m) ; 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, J=15,0 Hz); 3,43-3,28 (2H, m) ; 3,19-3,07 (2H, m) ; 2,08-1,95 (2H, m) ; 1,80-1,65 (2H, m) ;
1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5-[4- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)piperidinl-sulfonylmethyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 437 (MH+) .
H NMR (CDC13) : δ 8,95 (1H, s) ; 8,42-8,38 (1H, m) ; 7,79 (1H, dd, <7=8,8, 2,5 Hz); 6,81 (1H, d, J=Q,8 Hz); 6,71 (1H, s); 5,40-5,28 (1H, m); 3,52-3,39 (2H, m); 3,40-3,28 (2H, m); 3,32 (2H, ABq, 37=24,6, 14,0 Hz); 2,16-2,02 (2H, m) ; 2,02-1,84 (2H, m) ; 1,67 (3H, s) .
6-[1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]nikotinonitril
LC-MS (APCI) m/z 3 94,3 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) ; 8,68 (1H, d, 37=2,3 Hz); 8,14 (1H, dd, 37=8,7, 2,3 Hz); 8,00 (1H, s) ; 6,98 (1H, d, 37=8,7 Hz);
5,27-5,14 (1H, m) ; 3,56-3,28 (4H, m) ; 3,18-3,06 (2H, m) ; 2,081,96 (2H, m) ; 1,81-1,66 (2H, m) ; 1,31 (3H, s) .
257 (5S) -5-Methyl-5- (4-p-tolyloxypiperidin-1-sulfonylmethyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 382,5 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s) ; 7,09 (2H, d, 7=8,4 Hz); 6,87 (2H, d, 7=8,4 Hz); 4,50-4,42 (1H, m); 3,50,
3,34 (každý 1H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,38-3,29 (2H, m) ; 3,17-3,09 (2H, m) ; 2,23 (3H, s) ; 1,99-1,89 (2H, m) ; 1,73-1,63 (2H, m) ;
1,33 (3H, s).
(5S) -5-Methyl-5- [4- (4-trif luormethylf enoxy) piperidin-lsulfonylmethyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 436,3 (MH+) , 1H NMR (DMSO-dg): δ 10,71 (1H, brs); 8,02 (1H, s) ; 7,65 (2H, d, 7=8,8 Hz) ; 7,17 (2H, d, 7=8,8 Hz) ; 4,72-4,64 (1H, m) ; 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq^7=14,7 Hz); 3,40-3,28 (2Ή, m) ; 3,19-3,10 (2H, m); 2,05-1,95 (2H, m); 1,78-1,68 (2H, m); 1,33 (3H, s).
4- [1- (4S) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl) piperidin-4-yloxy]benzonitril
LC-MS (APCI) M/Z 393,2 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 10,73 (1H, s) ; 8^00 (1H, s) ; 7,76 (2H, d, 7=8,8 Hz); 7,15 (2H, d, 7=8,8 Hz); 4,74-4,65 (1H, m); 3,51,
3,34 (každý 1H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,40-3,27 (2H, m) ; 3,17-3,07 (2H, m) ; 2,03-1,94 (2H, m) ; 1,77-1,66 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
258
(5S)-5-[4-(4-Methoxyfenoxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] -5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398,2 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 6,89 (4H, ABq, J=29,l, 9,1 Hz); 4,43-4,34 (1H, m) ; 3,70 (3H, m); 3,51, 3,33 (1H, ABq, <7=15,0 Hz); 3,38-3,28 (2H, m) ; 3,16-3,05 (2H, m) ; 1,97-1,87 (2H, m); 1,73-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S) -5-[4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 4 04,2 (MH+) .
aH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,35 • <7=19,6, 9,2 Hz); 7,19-7,11 (1H, m); 6,86-6,80 (1H, m)
4,48 (1H, m) ; 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, <7=14,9 Hz) ; /au rr,', . 9 1C-9 ne COU rn', . J 0/1—1 9.0 t· 17/1-1 \ Z. li / j f Δ I J.O I 111 / / f J- f -z \ Z. X X f lAi./ / U. f I X Jm); 1,33 (3H, s).
(1H, q, ; 4,573,38-3,28 _..C.zl., Í9H / s-» J.’ \ / (5S) - 5-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+) .
1H NMR (DMSO-dg)': δ 10,73 (1H, s) ; 8,00 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,00 (2H, d, <7=8,8 Hz); 4,56-4,48 (1H, m) ; 3,50, 3,33 (každý 1H, ABq, <7=14,8 Hz); 3,37-3,28 (2H, m); 3,16-3,06 (2H, m) ; 2,00-1,90 (2H, m) ; 1,73-1,63 (2H, m) ; 1,32 (3H, s) .
259
(5S) -5-[4-(5-Ethylpyrimidin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s); 8,47 (2H, s) ; 8,02 (1H, s) ; 5,11-5,03 (1H, m); 3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, J=14,8 Hz); 3,42-3,28 (2H, m) ; 3,19-3,10 (2H, m) ; 2,54 (2H, q, J=15,2,
7,6 Hz); 2,06-1,98 (2H, m) ; 1,81-1,71 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) ;
1,17 (3H, t, J=7,2 Hz).
(5S)-5-Methyl-5- [4-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 438 (MH+) .
^H NMR (CDC13) : δ 8,84-8,76 (1H, m) ; 8,02 (1H, J=4,8 Hz); 6,33 (1H, s) ; 5,41-5,34 (1H, m) ; 4,
3,35, 3,24 (každý 1H, ABq, J=12,9 Hz) ; 2,17-2, >(3H, s) .
s); 7,31 (1H, d, 54-4,42 (4H, m);
(5S) -5-Methyl-5-[4-(5-methylpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 83 (MH+) .
NMR (CDCI3) : δ 8,14 (1H, s); 8,06-7,99 (2H, m); 7,19 (1H, s); 7,09 (1H, d, J=ll,6 Hz); 5,28-5,21 (1H, m); 3,70-3,41 (6H, m) ; 2,44 (3H, s) ; 2,13-1,96 (4H, m) ; 1,62 (3H, s) .
(5S) -5-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 98 (MH+) .
• ···
260 TH NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (2H, q, 7=9,2, 6,0 Hz); 7,40 (2H, t, 7=8,8 Hz); 3,61-3,41 (4H, m) ; 3,00-2,91 (2H, m) ; 1,90-1,81 (2H, m) ; 1,62-1,50 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) -5- [4- (5-Fluorpyrimidin-2-yloxy)piperidin- 1-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+) .
TH NMR (CDC13) : δ 8,42 (2H, s); 8,30 (1H, s) ; 6,40 (1H, s); 5,30-5,23 (1H, m); 3,53-3,35 (4H, m); 3,36, 3,21 (každý 1H, ABq, 7=14,4 Hz); 2,10-2,02 (4H, m) ; 1,70 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(6-Methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+) .
Ή »ÍR (CD3OD) : δ 7,54 (1H, t, 7=8,4 Hz); 6 5,24-5,14 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,53-3,42 /(každý 1H, ABq, 7=14,4 Hz); 3,30-3,22 (2H, m) ; 1,96-1,82 (2H, m) ; 1,47 (3H, s) .
, 33 - 6 , 2 8 (2 Η, m) ; (2H, m); 3,58, 3,39 m) ; 2,13-2,02 (2H, (5S)-5-[4 -(6-Chlorpyridin-2-ylóxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+) .
3H NMR (CD3OD) : δ 7,65 (1H, t, 7=7,8 Hz); 6,97 (1H, d,
7=7,2 Hz); 6,73 (1H, d, 7=7,2 Hz); 5,25-5,14 (1H, m); 3,553,44 (2H, m); 3,58, 3,39 (každý 1H, ABq, 7=14,4 Hz); 3,28-3,19 (2H, m) ; 2,14-2,02 (2H, m) ; 1,92-1,79 (2H, m) ; 1,47 (3H, s) .
261
3- [1- ( (4S) -4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl) piperidin-4-yloxy]benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 3 93 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 10,74 (1H, s) ; 8,02 (1H, s); 7,52-7,47 (2H, m) ; 7,42-7,38 (1H, m) ; 7,36-7,31 (1H, m) ; 4,69-4,61 (1H, m) ;
3,52, 3,35 (každý 1H, ABq, J=17,2 Hz); 3,18-3,07 (2H, m) ; 2,02-1,95 (2H, m) ; 1,79-1,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) - 5- [4- (3-Methoxyfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] -5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+) .
HNMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 8,01 (1H, s); 7,21-7,15 (1H, m) ; 6,58-6,50 (3H, m) ; 4,57-4,49 (1H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 3,51,
3,34 (každý 1H, ABq, J=14,4 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,01-1,91 (2H, rn); 1,74-1,64 (2H, mj ; 1,33 (3Ή, s) .
N-{4-[1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl) piperidin-4 -yloxy] fenyl} acetamid
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) .
Ú NMR (DMSO-dg): δ 10,69 (1H, brs); 9,78 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,47 (2H, d, ď=9,2 Hz); 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz); 4,48-4,41 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, J=14,4 Hz); 3,16-3,06 (2H, m) ; 2,00 (3H, s) ; 1,98-1,90 (2H, m) ; 1,73-1,63 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) -5- [4- (3-Chlorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+) .
262
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,76 (1H, brs); 7,99 (1H, s) ; 7,31 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,08 (1H, t, J=2,2 Hz); 7,02-6,95 (2H, m); 4,644,56 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, J=14,4 Hz); 3,17-3,09 (2H, m) ; 2,00-1,91 (2H, m); 1,75-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5- [4- (4-Trifluormethoxyfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz); 4,60-4,52 (1H, m); 3,51 (1H z ABq, J=14,8 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,751,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
<5S) -5-Methyl-5- [4- (3-Trifluormethoxyfenoxy)piperidin-1sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+) .
NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,41 (1H, t, ď=8,4 Hz); 7,06-6,91 (3H, m) ; 4,65-4,58 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, J=14,8 Hz); 3,18-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,761,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S)-5-[4-(2,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 4 04 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s) ; 7,34-7,23 (2H,
m) ; 7,06-6,97 (1H, m) ; 4,50-4,41 (1H, m) ; 3,50 (1H z ABq);
3,17-3,06 (2H, m); 2,02-1,90 (2H, m); 1,78-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s) .
·· ···· * 9 ·
263 (5S) -5-[4-(4-Fluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 86 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,75 (IH, s) ; 8,02 (IH, s); 7,17-6,97 (2H, m) ; 4,52-4,43 (IH, m) ; 3,17-3,06 (2H, m) ; 2,00-1,89 (2H, m); 1,75-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3-Fluorfenoxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+) .
;H NMR (DMSO-dg): δ 10,72 (IH, s) ; 8,02 (IH, s); 7,36-7,26 (IH, .m) ; 6,91-6,71 (3H, m) ; 4,62-4,52 (IH, m) ; 3,18-3,06 (2H, m) ; 2,02-1,91 (2H, m); 1,78-1,63 (2H, m); 1,33 (3H,s).
'•(5S) -5- [4- (2-Fluorfenoxy) piperidin-l-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 86 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s); 8,01 (IH, s); 7,28-7,17 (2H, m) ; 7,17-7,08 (IH, m) ; 7,02-6,97 (IH, m) ; 4,59-4,47 (IH, m) ; 2,04-1,92 (2H, m); 1,80-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S) -5-[4-(5-Methoxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 99 (MH+) .
3H NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (IH, s) ; 8,01 (IH, s) ; 7,89 (IH, d,
7=3,16 Hz); 7,39 (IH, dd, 7=3,18, 9,07 Hz); 6,77 (IH, d,
264
J=8,95Hz); 5,08-4,96 (1H, m) ; 3,76 (3H, s) ; 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,43-3,29 (2H, m) ; 3,18-3,05 (2H, m) ; 2,05-1,94 (2H, m); 1,77-1,61 (2H, m) ; 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Methyl-5- [4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazin-l-sulfonylmethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 430 (MH+) .
’H NMR (DMSO-d6) : δ 10,76 (1H, s) ; 8,99 (1H, s) ; 8,60 (1H, d, J-4,91 Hz); 8,35 (1H, d, 7=7,81 Hz) ; 8,04 (1H, s) ; 7,70 (2H, d, 7=8,87 Hz); 7,12 (2H, d, 7=8,91 Hz); 3,57 (1H z ABq); 3,35 (4H, m) ; 3,27 (4H, m) ; 1,33 (3H, s) .
,(5S) -5-Methyl-5- ({ [4- (pyridin-2-yloxy) piperidin-l-yl] sulfonyl }methyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 69 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 1,73 (3H, s) ; 1, 96-2,04 (2H, m) ; 2,04-2,13 (2H, m) ; 3,21 (1H, d) ; 3,36-3,42 (3H, m) ; 3',45-3,50 (2H, m) ;
5,29-5,33 (1H, m); 6,30 (1H, bs); 6,78 (1H, d); 6,93 (1H, t) ;
7,65 (1H, t); 7,70 (1H, bs); 8,16 (1H, d).
(5S) -5-[({4-[(3,4-Dimethylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion (obsahoval 30 procent 2,3-dimethyl izomeru, jenž byl obsažen ve výchozí sloučenině)
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,3 (3H, s); 1,53-1,64 (2H, m); 1,83-1,89 (2H, m); 2,18 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,95-3,33 (2H, m); 3,25·· ····
265
3,31 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,45-3,53 (1H, m); 4,42 (2H, s);
7,01-7,15 (3H, m); 7,97 (1H, s); 10,70 (1H, s).
(5S)-5-Methyl-5-{[(4-fenoxypiperidin-l-yl)sulfonyl]methyl}imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 68 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (3H, s) ; 1, 64-1,73 (2H, m) ; 1,92-2,00 (2H, m) ; 3,08-3,15 (2H, m) ; 3,28-3,44 (4H, m) ; 4,49-4,54 (1H,
m) ; 6,92 (1H, t) ; 6,96 (2H, d) ; 7,28 (2H, t) ; 7,69 (1H, bs) ; 10,7 (1H, bs).
4-Fluor-N-[1-((4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,34 (1H, d, J=7,50 Hz); 8,02 (1H, s); 7,94-7,88 (2H, m); 7,33-7,26 (2H, m); 3,96-3,86 (1H, m); 3,58-3,47 (2H, m); 3,51, 3,32 (každý 1H, ABq,
J=14,81 Hz); 2,97-2,88 (2H, m) ; 1,92-1,84 (2H, m) ; 1,62-1,48 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) - 5-[({4-[(2,5-Dimethylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl) methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,30 (3H, s) ; 1,54-1,62 (2H, m) ; 1,85-1,91 (2H, m) ; 2,21 (3H, s) ; 2,24 (3H, s) ; 2,97-3,03 (2H, m) ; 3,273,34 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,49-3,55 (1H, m); 6,97-7,04 (2H,
m) ; 7,11 (1H, s) ; 7,98 (1H, s); 10,70 (1H, s) .
• · · · · » · • · · · · · • ···· ·
266 (5S) -5-{[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-l-yl] sulfonyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 87 (MH+) .
’HNMR (DMSO-dg): δ 10,72 (1H, s) ; 8,54 (1H, d) ; 8,01 (1H, s) ; 7,86 (1H, dd) ; 7,38 (1H, d) ; 3,61 (2H, bt) ; 3,50, 3,32 (každý 1H, ABq, /7=14,9 Hz); 2,96-2,76 (3H, m) ; 1,92 (2H, brd); 1,771,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S) -5-[4-(5-Benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z. 475 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s) ; 7,90 (1H, d, /7=3,13 Hz); 7,48-7,30 (6H, m) ; 6,76 (1H, d, /7=8,97 Hz); 5,10 (2H, s) ; 5,05-4,98 (1H, m) ; 3,51 (1H z ABq, J=14,84Hz); 3,40 3,30 (3H, m) ; 3,15-3,07 (2H, m) ; 2:07-1,95 (2H, m); 1,74-1,64 ,(2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) -5- [4- (6-Chlorpyridin-3-yloxy) piperidin-l-sulfonylmethyl] 5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 8,17 (1H, d, /7=3,10 Hz) ; 8,01 (1H, s); 7,56 (1H, dd, J=3,18, 8,80 Hz); 7,44 (1H, d, /7=8,77 Hz); 4,67-4,59 (1H, m) ; 3,52, 3,35 (2H, ABq, /7=15,22 Hz); 3,39-3,28 (2H, m) ; 3,17-3,08 (2H, m) ; 2,03-1,93 (2H, m) ; 1,77-1,67 (2H, m) ; 1,33 (3H,s).
·· ···« « · · • · ··€
267 • · · ·· ··· (5S)-5-[4-(5-Hydroxypyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+) .
2H NMR (CD3OD): δ 7,73 (1H, d, <7=3,01 Hz); 7,53 (1H, dd, <7=3,11, 9,03 Hz); 7,04 (1H, d, <7=9,04 Hz); 3,80-3,67 (1H, m); 3,58, 3,41 (2H, ABq, <7=15,04 Hz); 3,53-3,42 (2H, m) ; 3,36-3,18 (2H, m) ; 2,17-2,02 (2H, m) ; 1,96-1,81 (2H, m) ; 1,48 (3H, s) , (5S)-5-(4-(4-Chlorfenylsulfanyl)piperidin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 418 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,45-7,39 (4H, ní); 2,97-2,89 (2H, m) ; 2,00-1,91 (2H, m) ; 1,56-1,45 (2H, m) ;
1,31 (3H, s) .
(5S) -5-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 450 (MH+) .
TH NMR (DMSO-dg): δ 10,73 (1H, s) ; 7,99 (1H, s); 7,86 (2H, d, <7=8,77 Hz); 7,77 (2H, d, <7=8,75 Hz); 3,66-3,54 (2H, m) ; 3,503,41 (1H, m) ; 3,44, 3,32 (každý 1H, ABq, <7=14,63 Hz); 2,822,73 (2H, m); 1,97-1,88 (2H, m); 1,57-1,42 (2H, m); 1,30 (3H, s) .
(5S)-5-(4-(4-Fluorfenylamino)piperidin-l-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 85 (MH+) .
268 XH NMR (CD3OD) : δ 7,20-7,11 (4Η, m) ; 3,84-3,71 (2Η, m) ; 3,603,48 (1H, m); 3,56, 3,39 (každý 1H, ABq, J=14,96 Hz); 2,972,84 (2H, m); 2,10-2,00 (2H, m) ; 1,69-1,53 (2H, m) ; 1,46(3H,
s) .
N-{3-[1-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-yloxy]fenyl)acetamid
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) .
JH NMR (DMSO-dg) : δ 10,74 (1H, s); 9,89 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,37-7,33 (1H, m); 7,21-7,14 (1H, m); 7,08-7,03 (1H, m); 6,65 (1H, dd, J=l,89, 8,04 Hz); 4,49-4,42 (1H, m); 3,51, 3,34 (každý 1H, ABq, ď=14,73 Hz); 3,39-3,28 (2H, m) ; 3,18-3,08 (2H, m) ; 2,02 (3H, s) ; 2,00-1,92 (2H, m) ; 1,76-1,65 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) , (5S)-5-[4-(4-Chlorbenzoyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 415 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,54 (2H, d, J=8,38 Hz); 7,45 (2H, d, J=8,38 Hz); 3,79-3,55 (2H, bs); 3,56, 3,35 (každý 1H, ABq, ^=14,84 Hz); 3,51-3,31 (2H, bs); 3,273,06 (4H, bs); 1,33 (3H, s).
(4-Fluorfenyl)amid kyseliny 1-((4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo1idin-4-ylmethansulfonyl)piperidin-4-karboxylové
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,74 (1H, s) ; 9,97 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ;
7,65-7,58 (2H, m) ; 7,16-7,09 (2H, m) ; 3,62-3,52 (2H, m) ; 3,49, • · · · · ·
269
3,33 (každý 1H, ABq, <7=14,94 Hz); 2,87-2,77 (2H, m); 2,48-2,39 (1H, m) ; 1,91-1,84 (2H, m) ; 1,70-1,57 (2H, m) ; 1,33 (3H, s) .
(5S) -5-[4-(5-Brompyridin-2-yloxy)piperidin-l-sulfonylmethyl]5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 447, 449 (MH+) .
A NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s) ; 8,28 (1H, d, <7=2,64 Hz) ;
8,01 (1H, s) ; 7,91 (1H, dd, <7=2,60, 8,84 Hz); 6,83 (1H, d, · <7=8,79 Hz); 5,12-5,05 (1H, m); 3,52,3,35 (každý 1H, ABq, <7=14,85 Hz); 3,41-3,34 (2H, m) ; 3,17-3,08 (2H, m) ; 2,06-1,97 (2H, m) ; 1,78-1,67 (2H, m) ; 1,33 (3H,s).
(:5S) -5- [4- (5- (4-Fluorfenyl)pyridin-2-yl) piperazin-1-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 44 8 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, s) ; 8,45 (1H, d, <7=2,51 Hz);
8,02 (1H, s) ; 7,88 (1H, dd, <7=2,57, 8,86 Hz); 7,70-7,62 (2H, m) ; 7,30-7,22 (2H, m) ; 6,98 (1H, d, J=8,94 Hz); 3,70-3,62 (4H,
m) ; 3,55, 3,36 (každý 1H, ABq, <7=14,73 Hz); 3,26-3,19 (4H, m) ;
1,32 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-(4-Methoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-lsulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 460 (MH+) .
(5S) -5-[4-(5-(4-Chlorfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 464, 466 (MH+) .
• ·
270 (5S) -5-[4-(5-(4-Trifluormethoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazin-1sulfonylmethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 514 (MH+) .
(5S) -5-[4-(5-Furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+) .
(5S) - 5-Methyl-5-(4- [5-(ΙΗ-pyrrol-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin1-sulfonylmethyl) imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 419 (MH+) .
(5S) -5-(4-[3,3']-Bipyridinyl-6-ylpiperazin-l-sulfonylmethyl)5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+) .
\ r± O ; ”*± — (O- \ tt — ric L-íiy i. — Z f O ~ _l j. uix j. ruin —x sulfonyl) piperazin-l-yl] pyridin-3-yl)benzamid LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
_ \ r3_mo.+ .Τχο-τχ-γ JL HIC, UllClii
Příklad 19
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem podle příkladu 17.
• ·
271
R R2 Analýza
xro Kr m/z 543 (MH+) (1)
KKO A m/z 562 (MH+) (1)
m/z 511 (MH+) (1)
KTQ m/z 523 (MH+) (1)
m/z 543 (MH+) (1)
Pro NMR data viz. experimentální část.
5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)methyl]-5- [ (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 17 z racemického {2,5-dioxo-4-[(3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]imidazolidin-4-yl}methansulfonylchloridu a 5-chlor-2-(piperidin-4-yloxy)pyridinu..
LC-MS (APCI) m/z 543 (MH+) .
lH NMR (DMSO-dg) δ 1,28 (6H, s); 1,63-1,74 1 (2H, m) ; 1,95-2,05
(2H, m); 2,77 (3H, s) ; 3,14 (4H, d); 3,53-3, 73 (3H, m) ; 4,14
(1H, q); 5,04-5,11 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7, 80 (1H, dd); 7,94
(1H, s); 8,19 (1H, d) ; 10,83 (1H, s) .
272 • ·
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícími postupy:
3-[3-(Benzylthio)-2-oxopropy1]-1,5,5-trimethylimidazolidin2,4-dion
256 mikrolitrů (2,2 milimolu) benzylmerkaptanu bylo 1 hodinu mícháno při teplotě místnosti spolu se 712 miligramy (2,2 milimolu)uhličitanu česného v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu. Ke směsi bylo přidáno 552 miligramů (1,99 milimolu) 3-(3-brom-2-oxopropyl)-1,5,5-trimethylimidazolidin-2,4-dionu (jenž byl připraven postupem podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/06361) a výsledná směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. K reakční směsi byla přidána voda a následně byla extrahována 3 x 25 mililitry ethylacetátu. Organické fáze byly spojeny, promyty solankou a vysušeny. Produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/isohexan(50:50), čímž bylo získáno 300 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 321 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 1,45 (6H, s); 2,91 (3H, s); 3,16 (2H, s); 3,70 (2H, s); 4,53 (2H, s); 7,22-7,33 (5H, m).
5-[(Benzylthio)methyl]-5- [(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako
5-methyl-5-{[(fenylmethyl)thio]methyl}imidazolidin-2,4-dion, jehož příprava byla popsána v příkladu 17.
LC-MS (APCI) m/z 3 91 (MH+) .
a 2,76 (2H, ABq, (2H, ABq, 7=14,2 Hz);
(IH, s); 10,83 (IH, s) .
273
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,28 (6H, s); 2,64
7=14,2 Hz) ; 2,78 (3H, s) ; 3,54 a 3,64
3,73 (2H, s); 7,20-7,32 (5H, m) ; 7,98
{2,5-DÍOXO-4-[(3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl) methyl] imidazolidin-4-yl}methansulfonylchlorid
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 5-[ (4S) a (4R)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methansulf onylchlorid, jehož příprava byla popsána v příkladu 17.
3H NMR (CD3OD) : δ 1,38 (6H, s) ; 2,89 (3H, s) ; 3,81 a 3,92 (2H, ABq, 7=14,3 Hz); 4,61 (2H, s).
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako 5-[({4-[(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl )methyl]-5- [ (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl) methyl] imidazolidin-2 , 4-dion, jehož příprava byla popsána výše.
5-[({4-[5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl)methyl]-5-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1yl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 562 (MH+) .
TH NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (6H, s); 2,76 (3H, s) ; 3,16-3,22 (4H, m); 3,48-3,76 (8H, m); 7,02 (IH, d); 7,81-7,76 (2H, m); 8,43 (IH, s) ; 10,83 (IH, s) .
• ·
274
5-[4-(4-Fluorfenylpiperazin-1-sulfonylmethyl] - 5-[(3,4,4trimethyl -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) methyl] imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 511 (MH+) .
TH NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (6H, s) ; 2,77 (3H, s); 3,10-3,16 (4H, m) ; 3,21-3,26 (4H, m) ; 3,48-3,71 (4H, m) ; 6,95-7,09 (4H, m) ; 7,88 (1H, s); 10,84 (1H, bs).
5-[({4- [(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)methyl] -5- {2 - [ (fenylmethyl) oxy] ethyl}imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako 5— [({4 - [(5-chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl) methyl] -5- [(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity hydrochlorid 5-chlor-2-(piperidin-4yloxy)pyridinu a (2,5-dioxo-4-{2-[(fenylmethyl)oxy]ethyl}imidazolidin-4 -yl) methansulf onylchlorid.
LC-MS (APCI) m/z 523 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 1,37-1,79 (3H, m) ; 1,83-2,08 (4H, m) ; 3,003,56 (7H, m částečně překryt D20) ; 4,33-4,44 (2H, m) ; 5,01-5,12 (1H, m) ; 6,85 (1H, d) ; 7,21-7,36 (5H, m) ; 7,80 (1H, dd) ; 8,02 (1H, s) ; 8,19 (1H, d) ; 10,70 (1H, bs) .
LC-MS (APCI) m/z 443 (MH1) .
6-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy] piperidin-l-yl}sulfonyl)-1,3diazaspiro[4,5] dekan-2,4-dion ·· ····
275
Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem:
6-[(Fenylmethyl)thio]-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion
937 miligramů (7,5 milimolu) benzylthiolu bylo rozpuštěno v 70 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K roztoku bylo přidáno 362 miligramů (9,0 milimolů, 60procentní disperze v oleji) hydridu sodného a vzniklá suspenze byla několik minut míchána. Poté byl do reakční směsi přidán 1,0 gram (7,5 milimolu) 2-chlorcyklohexanonu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi byla odfiltrována pevná látka a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. K získanému zbytku byly přidány 4 ekvivalenty kyanidu draselného spolu s 8 ekvivalenty uhličitanu amonného a 25 mililitry ethanolu. Směs byla míchána přes noc v těsně uzavřené lékovce při teplotě 80 °C. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevná látky byla překrystalována ze směsi
d.a rr» lo -t » 1 /ΠΜΟΓί) —ι ττο/4, r Λτ.Ί.τη.^ ry. i .cV t ±itic t iiý ± b u± l uax uu cl v f gxilil, ujj. jp Z, lu. v ci ± ± _y produkt ve formě pevné bílé látky.
LC-MS (AP,CI) m/z 291 (MH+) .
Ú NMR (DMSO-dg) :δ 1,21-1,81 (8H, m) ; 2,79(1H, dd) ; 3,67-3,76 (2H, m); 7,18-7,32 (5H, m) ; 8,43 (1H, s) ; 10,68 (1H, s) .
Příklad 20
O ·· ····
276
5-Methyl-5-(1-(toluen-4-sulfonyl)cyklopentyl)imidazolidin-2,4dion
Směs 0,10 gramu (0,38 milimolu) 1-(1-(toluen-4sulfonyl)cyklopentyl))ethanonu, 0,049 gramu (0,75 milimolu) kyanidu draselného, 0,18 gramu (1,9 milimolu) uhličitanu amonného a 1,6 mililitru 50procentního ethanolu ve vodě byla zahřívána 70 hodin v těsně uzavřené zkumavce o objemu 2 mililitry) na teplotu 90 °C. Roztok byl okyselen lOprocentní kyselinou octovou na pH 6 a zahuštěn na rotační odparce na polovinu původního objemu, čímž došlo k vyloučení části rozpuštěného produktu. Zbylý roztok spolu s pevnou látkou v něm obsaženou byl rozpuštěn v ethylacetátu, vodná vrstva byla oddělena a dvakrát promyta ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny na rotační odparce, čímž bylo získáno 0,74 gramu pevné bílé látky. Tento surový produkt byl rozpuštěn v 5 mililitrech methanolu, vzniklý roztok byl odpařen spolu s 1 gramem silikagelu a tento zbytek byl nanesen na krátkou kolonu naplněnou silikagelem. Elucí směsí ethylacetát /n-heptan (1:2 a 2:1) bylo získáno 0,060 gramu (48 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvých jehliček.
LC-MS (APCI) m/z 337 (MH+) .
’Η NMR (DMSO-dg) : δ 0,96-1,10 (1H, m) ; 1,32-1,44 (1H, m) ; 1,36 (3H, s) ; 1,47-1,58 (2H, m) ; 2,10-2,30 (4H, m) ; 2,40 (3H, s); 7,41 (2H, d, J=8 Hz); 7,72 (2H, d, J=8 Hz); 7,80 (1H, bs) a 10,7 (1H, bs).
13C NMR (DMSO-dg): δ 21,0, 22,60, 22,64, 26, 1, 26, 3, 30,8,
31,5, 64,1, 78,9, 129,2, 130,3, 135,3, 144,2, 156,0 a 176,2.
77
Uvedená výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
1-(Toluen-4-sulfonyl)propan-2-on
Tato sloučenina byla připravena postupem podle publikace
Crandall a spolupracovníci, J. Org. Chem. , 1985, 50(8), 1327 ze 4,2 gramu (18 milimolů) dihydrátu p-toluensulfinátu sodného, 1,0 mililitru (12 milimolů) chloracetonu, 0,30 gramu n-tetrabutylamoniumbromidu a 10 mililitrů směsi voda/benzen/ aceton (4:3:3). Zpracováním reakční směsi a chromatografií surového produktu na silikagelu (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:3 až 1:2)) bylo získáno 2,4 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě oleje, který stáním v lednici zkrystaloval.
LC-MS (APCI) m/z 213 (MH+) .
Ή M5R (CDC13) : δ 2,38 (3H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 4,10 7,35 (d2H, d, J=8 Hz); 7,74 (d, 2H, d, J=8 Hz).
13C NMR (CDC13) : δ 21,7, 31,4, 67,7, 128,0, 129, 8,
VRH < A · \ * * t ! r
135,5, 145,3 a 195,9.
1-(1-(Toluen-4-sulfonyl)cyklopentyl))ethanon
Směs 0,10 gramu (0,47 milimolu) 1-(toluen-4-sulfonyl)propan-2-onu, 0,068 mililitru (0,52 milimolu) 1,4-dijodbutanu, 0,14 gramu (1,0 milimol) jemně namletého uhličitanu draselného •a 0,80 mililitru suchého dimethylsulfoxidu byla 22 hodin míchána při teplotě 50 °C (teplota v lázni). Ohřívání směsi bylo přerušeno a tato byla míchána dalších 22 hodin při teplotě 22 °C. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt 5 x 50 mililitry vody a 1 x 50 mililitry solanky, vysušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltro278 • · · · • · · ·· ·· ·
·· ·· ván a zahuštěn na rotační odparce. Získaný olej ovitý zbytek byl chromatografován na silikagelu (s gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:4 až 1:3)), čímž bylo získáno
0,10 gramu (80 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+) .
3H NMR (CDC13) : δ 1,52 (2H, m) ; 1,77 (2H, m) ; 2,26 (2H, m) ; 2,37 (2H, m); 2,42 (3H, s); 2,48 (3H, s); 7,30 (2H, d, 7=8 Hz) a 7,60 (2H, d, 7=8 Hz).
13C NMR (CDCI3) : δ 21,7, 25,4, 28,0, 31,3, 83, 9, 129, 4, 129, 5, 133,2, 145,0 a 202,5.
Příklad 21
5-(Bifenyl-4-yloxymethyl)-5-ethylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,5 milimolu) 4-hydroxybifenylu bylo přidáno ke směsi 0,055 mililitru (0,55 milimolu) l-brom-2-butanonu a 95 miligramů (0,69 milimolu) bezvodého uhličitanu draselného ve 2,5 mililitru suchého acetonu. Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně zředěna 2,5 mililitry ethylacetátu. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a získaný olej byl spolu se směsí 290 miligramů (3,0 milimoly) uhličitanu amonného a 79 miligramů (1,2 milimolu) kyanidu draselného ve 3 mililitrech 50procentního ethanolu přes noc
279 míchán v těsně uzavřené lékovce při teplotě 75 °C. Poté byl vzniklý roztok vylit do směsi 20 mililitrů ethylacetátu, mililitrů etheru a 15 mililitrů vody obsahující 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, promyta 10 mililitry vody a odpařena spolu s heptanem, čímž bylo získáno 112 miligramů (0,35 milimolu, procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,57 (1H, bs); 8,00 (1H, s) ; 7,63-7,58 (4H, m) ; 7,43 (2H, m); 7,01 (2H, d) ; 4,07 (2H, dd) ; 1,67 (2H, m) ; 0,86 (3H, t) .
LC-MS (APCI) m/z 311,1 (MH+) .
Příklad 22
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem popsaným v příkladu 21.
R R2 R3 Analýza
Me Me m/z 311 (MH+)
NC—~ ~ Et H m/z 3 36 (MH+)
Me H m/z 3 31 (MH+)
280
R R2 R3 Analýza
/=^ NC—·^ η~~~ Me H m/z 322 (MH+)
'“Ο- tBu H m/z 364 (MH+)
/“\ NC vx Ph H m/z 3 84 (MH+)
+Ό-' F Me H m/z 381 (MH+)
CN XV H m/z 33 8 (MH+)
CN XX, H m/z 386 (MH+)
CN -o H m/z 3 08 (MH+)
Br XV H m/z 3 93 (MH+)
Br XX» H- m/z 443 (MH+)
Br -Ό H m/z 3 63 (MH+)
OMe XX.. H m/z 343 (MH+)
OMe XX. H m/z 3 93 (MH+)
OMe -Q H m/z 313 (MH+)
Me O, H m/z 3 27 (MH+)
X)
Me XX- H TT m/z 377 CMH') ” „ η m lMTT+1
--- XX, 111/ Zj £> J i Plil )
-Q
281 • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · · ·
R R2 R3 Analýza
Η H m/z 313 (MH+)
Η ΑΧ H m/z 363 (MH+)
Η H m/z 283 (MH+)
m/z 2 81 (MH+)
ζΚ Me H m/z 303 (MH+) (1)
τό- Me H m/z 365 (MH+) (1)
Me H m/z 32 6 (MH+) (1)
f*O~ Me H m/z 315 (MH+) (1)
AJA Me H m/z 354 (MH+) (1)
ο / Me H m/z 32 7 (MH+) (1)
/°-Ο~ Et H m/z 341 (MH+) (1)
ΛΟ- Et H m/z 378 (MH+) (1)
XX Et H m/z 34 0 (MH+) (1)
ΎΟ- Et H m/z 395 (MH+) (1)
Et H m/z 317 (MH+) (1)
82
R R2 R3 Analýza
Ph H m/z 426 (MH+) (1)
Q- tBu H m/z 340 (MH+) (1)
y?·— tBu H m/z 368 (MH+) (1)
tBu H m/z 406 (MH+) (1)
tBu H m/z 407 (MH+) (1)
o- —w H m/z 3 60 (MH+) (1)
(1) Pro NMR data viz. experimentální část.
5- [1- (Bifenyl-4-yloxy) ethyl] - 5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 311,2 (MH+) .
5-(4 ' -Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-ethylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 336,2 (MH+) .
5- (4' -Chlorbifenyl-4-yloxymethyl) -5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 331,2 (MH+) .
5- (4' -Kyanobifenyl-4-yloxymethyl) -5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 322,2 (MH+) .
283
5- (4' -Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-terc. butylimidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 364 (MH+) .
5-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+) .
5-Methyl-5- [4- (4-trif luormethylf enoxy) fenoxymethyl] imidazolidin-2 ,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 381,4 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 338,2 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5- (3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 386,1 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 308,1 (MH+) .
5- (4-Bromf enoxymethyl) -5- (3-methoxyfenyl) imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 393,1 (MH+) .
5-(4-Bromfenoxymethyl)-5- (3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 442,9 (MH+) .
5-(4-Bromfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 363,1 (MH+) .
284
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4 dion
LC-MS (APCI) m/z 343,2 (MH+) .
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 3 93,2 (MH+) .
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 327,1 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 377,1 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 297,1 (MH+) .
5-Fenoxymethyl-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+) .
5-Fenoxymethyl-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 363 (MH+) .
5- Fenoxymethyl-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 283,2 (MH+) .
6- (4-Chlorfenoxy)-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 281 (MH+) .
285 ·· ··«· • · 9 · • · ···
4· ·· · ··· ··· • · · ·· ··
5-Methyl-5-[(4-thiofen-2-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
Směs 114 miligramů (0,49 milimolu) 1-(4-thien-2-ylfenoxy)acetonu, 40 miligramů (0,81 milimolu) kyanidu sodného,
222 miligramů (2,85 milimolu) uhličitanu amonného, 5 mililitrů vody a ethanolu byla 10 hodin míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a vzniklá pevná látka odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 105 miligramů produktu.
LC-MS (APCI) m/z 303 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,31 (3H, s) ; 3,95, 4,10 (2H, ABq, <7=93 Hz); 6,95 (2H, d) ; 7,08 (1H, dd) ; 7,37 (1H, d) ; 7,45 (1H, d); 7,55 (2H, d); 8,03 (1H, s).
Uvedená výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
1-(4-Jodfenoxy)aceton
4,9 gramu (22 milimolů) 4-jodfenolu bylo spolu se 4,7 gramu (33 milimolů) uhličitanu draselného, 4,5 mililitru (55 milimolů) chloracetonu a acetonem mícháno 18 hodin při teplotě varu. Poté byla reakční směs vylita do 100 mililitrů vody, extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu a získané extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií s elucí dichlormethanem.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+) .
ΧΗ NMR (CDClá) : δ 2,26 (3H, s) ; 4,51 (2H, s) ; 6, 65 (2H, d) ;
7,57 (2H, d).
286
1- (4-Thien-2-ylfenoxy)aceton
Ke 192 miligramům (0,69 milimolu) 1-(4-jodfenoxy)acetonu bylo přidáno 102 miligramů (0,79 milimolu) thiofen-2-boronové kyseliny, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen] dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), 12 mililitrů N,N-dimethylformamidu a 135 miligramů octanu amonného a tato směs byla 3 hodiny míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/isohexan (1:1)), čímž bylo získáno 114 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 232 (MH+) .
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako 5-methyl-5-[(4-thien-2-ylfenoxy)methyl] imidazolidin-2,4dion, jehož příprava je popsána výše.
5-Methyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2 ,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 365 (MH+) .
hí NMR (DMSO-dg): δ 1,46 (3H, s) ; 4,05, 4,22 (2H, ABq,
7=9,9 Hz); 7,04 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,04, 7,61 (4H, ABq,
7=9,8 Hz).
5-(4'-(Methoxybifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 326 (MH+) .
• ·
287
5-(4 ' -(Fluorbifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 315 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,45 (3H, s) ; 4,02, 4,20 (2H, ABq,
J=9,9 Hz); 6,99 (2H, d) ; 7,12 (2H, t) ; 7,50 (2H, d) ; 7,55 (2H, dd) .
N- [4' - (4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethoxy) bifenyl-3yl]acetamid
LC-MS (APCI) m/z 3 54 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,46 (3H, s); 2,14 (3H, s); 2,15 (1H, s); 4,05, 4,20 (2H, ABq, J=9,6 Hz); 7,00 (2H, d); 7,28-7,40 (3H, m) ; 7,46 (1H, bd) ; 7,53 (2H, d) ; 7,78-7,81 (1H, m) .
5-(3'-(Methoxybifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 327 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,45 (3H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 4,04, 4,20 (2H, ABq, J=9,6 Hz); 6,85 (1H, dd); 6,99 (2H, d); 7,08 (1H, m);
7,12 (1H, d) ; 7,30 (1H, t) ; 7,53 (2H, d) .
5-Ethyl-5- (4 ' - (methoxybifenyl-4-yloxymethyl) imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 341 (MH+) .
288
Úl NMR (DMSO-d6): δ 0,48 (3H, t) ; 1,56-1,74 (2H, m) ; 3,77 (3H, s); 3,97, 4,11 (2H, ABq, *7=10,0 Hz); 6,94-7,00 (4H, m); 7,497,54 (4H, m); 7,97 (1H, s); 10,71 (1H, brs).
5-Ethyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 37 8 (MH+) .
TH NMR (DMSO-dg): δ 0,83 (3H, t); 1,66 (2H, okt); 4,01, 4,14 (2H, ABq, J=9,8 Hz); 7,04 (2H, d) ; 7,67 (2H, d) ; 7,75 (2H, d) ;
7,84 (2H, d); 8,01 (1H, s); 10,75 (1H, bs).
5-Ethyl-5-(3'-(methoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg) : δ 0,83 (3H, t) ; 1,65 (2H, oktT; 3,76 (3Ή, s) ; 3,97, 4,10 (2H, ABq, *7=9,7 Hz); 6,93-6,99 (3H, m) ; 7,49-7,53 (3H, m) ; 7,99 (1H, s) ; 10,74 (1H, bs) .
5-Ethyl-5 - (4' - (trifluormethoxybifenyl-4-yloxymethyl) imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 95 (MH+) .
THNMR (DMSO-dg): δ 0,84 (3H, t); 1,56-1,74 (2H, m); 4,00, 4,13 (2H, ABq, J=10,9 Hz); 7,01 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,61, 7,72 (4H, ABq, *7=8,9 Hz); 7,79 (1H, s) ; 10,72 (1H, bs) .
5-Ethyl-5-[(4-thiofen-2-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 317 (MH+) .
• ···
289 ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,82 (3H, t) ; 1,54-1,74 (2H, m) ; 3,97, 4,12 (2H, ABq, c7=10,0 Hz); 6,95 (2H, d) ; 7,08 (1H, dd) , 7,37 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,55 (2H, d); 7,98 (1H, s); 10,67 (lH,s).
5-Fenyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2 ,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 42 6 (MH+) .
’H NMR (DMSO-dg): δ 4,21, 4,62 (2H, ABq, /7=10,1 Hz); 7,10 (2H, d); 7,38-7,47 (3H, m); 7,61-7,69 (4H, m); 7,76, 7,84 (4H, ABq, J=8,8 Hz); 8,76 (1H, s); 10,92 (1H, bs).
5-terc. Butyl-5-(4-pyridin-3-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+) .
’h NMR (DMSO-ds): δ 1,02 (9H, s) ; 4,15, 4,36 (2K, ABq,
J=9,9 Hz); 7,10 (2H, d); 7,70-7,75 (3H, m); 8,08 (1H, s); 8,39 (1H, dd) ; 8,65 (1H, dd) ; 9,00 (1H, s) .
5-terc. Butyl-5-(4’-methoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 68 (MH+) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 1,01 (9H, s) ; 3,76 (3H, s) ; 4,10, 4,31 (2H, ABq, /7=9,7 Hz); 6,95-7,01 (4H, dd) ; 7,48-7,55 (4H, dd) ; 8,05 (1H, s) ; 10,59 (1H, bs).
290 • · · • ·
5-terc. Butyl-5-(3'-trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 406 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,01 (9H, s) ; 4,14, 4,35 (2H, ABq,
7=9,6 Hz); 7,06 (2H, d) ; 7,65-7,69 (4H, m) ; 7,89 (1H, s); 7,93 (1H, t); 8,08 (1H, s); 10,65 (1H, s).
5-terc. Butyl-5-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 407 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,03 (9H, s) ; 4,15, 4,36 (2H, ABq,
7=10,0 Hz); 7,07, 7,68 (4H, ABq, 7=8,9 Hz); 7,76, 7,84 (4H,
ABq, 7=8,9 Hz); 8,08 (1H, s); 10,67 (1H, s).
5- (Bifenyl-4 -yloxymethyl) -5-pyridin-4-ylomidazolidin-2,4'-d~ron
LC-MS (APCI) m/z 360 (MH+) .
XH NMR (CD3OD) : δ 4,41, 4,71 (2H, ABq, 7=9,7 Hz); 7,02 (2H, d) ; 7,28 (1H, t) ; 7,39 (2H, t) ; 7,55 (2H, d) ; 8,14 (2H, d) ; 8,81 (2H, d).
291
Příklad 23
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem podle příkladu 21.
R R2 Analýza(1)
O- Me m/z 313 (MH+)
NC—^ '^**~** Me -
Áo- Me m/z 3 97 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část.
5-[(1,1' -Bifenyl-4-ylthio)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 313 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (3H, s); 3,28 (2H, s); 7,34 (IH, t); 7,44 (4H, t) ; 7,60 (2H, d) ; 7,64 (2H, d) ; 7,97 (IE, s) ; 10,74 (IH, bs).
Výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
292
1- (1,1'-Bifenyl-4-ylthio)propan-2-on
Ke 357 miligramům (1,46 milimolu) 1-[(4-bromfenyl)thio] propan-2-onu bylo přidáno 231 miligramů (1,89 milimolu) kyseliny boronové, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino) ferrocen] dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), mililitrů toluenu, 7,5 mililitru methanolu a 3,5 mililitru nasyceného roztoku uhličitanu sodného a tato směs byla 18 hodin míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/isohexan (25:75)), čímž bylo získáno 277 miligramů požadovaného produktu.
GC/MS m/z: 242 [M+] .
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 2,33 (3H, s) ; 3,73 (2H, š) ; 7,37 (1H, s) ; 7,42-7,48 (4H, m); 7,54-7,59 (4H, m).
Následující sloučeniny byly připraveny stejně jako 5-[(1,1' -bifenyl-4-ylthio)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4dion, jehož příprava je popsána výše.
' -{[(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]thio}-1,1'bifenyl-4-karbonitril
Výchozí sloučenina, kterou byl 4'-[ (2-oxopropyl)thio]1,1'-bifenyl-4-karbonitril, byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-on.
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,37 (3H, s); 3,30 (2H, s) ; 7,45, 7,67 (4H, ABq, <7=7,5 Hz); 7,88 (4H, q); 7,99 (1H, s); 10,75 (1H, bs) .
293
5-Methyl-5-[((4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4yl}thio)methyl] imidazolidin-2,4-dion
Výchozí sloučenina, kterou byl 1-((4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)propan-2-on, byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-on.
LC-MS(APCI) m/z velmi slabý 397 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,33 (3H, s) ; 3,29 (2H, s) ; 7,42-7,45 (4H, m); 7,61 (2H, d) ; 7,77 (2H, d) ; 7,99 (1H, s) ; 10,75 (1H, s) .
Příklad 24
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
182 miligramů (1,0 milímol) 4-bifenylkarboxaldehydu a 160 mikrolitrů 45procentn£ho roztoku (1,0 milimol) trimethylaminu ve vodě bylo přidáno k horkému roztoku 114 miligramů (1,0 milimol) 5-methylimidazolidin-2,4-dionu ve směsi 4,0 mililitrů methanolu a 1,0 mililitru vody. Reakční směs byla 16 hodin zahřívána v dusíkové atmosféře na teplotu varu.
Roztok byl ochlazen, odpařen a získaný zbytek byl míchán v 15 mililitrech směsi dichlormethan/methanol (100:1). Směs byla přefiltrována, izolovaná sraženina byla promyta 10 mililitry stejné směsi rozpouštědel a vysušena odsátím, čímž bylo
294 získáno 190 miligramů (64,1 procenta) 5-(bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-dionu ve formě směsi diastereoizomerů (60:40, podle ΤΗ NMR) .
180 miligramů této směsi izomerů bylo rozpuštěno ve směsi 8 mililitrů dioxanu a 4 mililitrů vody. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na koloně Chromasil C18 250/20 mm (KR-100-5-C18), s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (s obsahem 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové) (20:80 až 40:40, přičemž ke změně tohoto poměru došlo během 25 minut), byly získány dva izolované diastereoizomery v celkovém výtěžku 43,5 procenta.
Pro každý izomer bylo provedeno předběžné stereostrukturní stanovení, a to porovnáním 1H NMR spekter se dvěma diastereoizomery 5-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl) ] imidazolidin-2,4dionu, z jehož struktury byly na základe různých NMR experimentů detailně stanoveny obě diastereoizomerní struktury.
Při stanovení struktury jednotlivých diastereoizomerů byl zvlášť určujícím znakem chemický posun 1-NH protonu a fenylové skupiny vázané k imidazolidinu.
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy- (SS)-methyl)-5-methylimidazolidin2,4-dion 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,19 (ÍH, s) ; 8,11 (ÍH, s) ; 7,66 (2H, d, 7=7,61 Hz); 7,59 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,45 (2H, t,
7=7,68 Hz); 7,37 (2H, d, 7=827 Hz); 7,35 (ÍH, t, 7=7,62 Hz); 5,92 (ÍH, bs) ; 4,67 (ÍH, s) ; 1,44 (3H, s) .
295 13C NMR (400 MHz, DMSO-dg): 176,79; 156,25; 139,74; 139,39; 139,14; 128,91; 128,20; 127,37; 126,51; 125,54; 75,32; 66,96; 21,22.
APCI-MS m/z: 297,3 (MH+) .
(SR) -5- (Bifenyl-4-ylhydroxy- (RS) -methyl) -5-methylimidazolidin2,4-dion XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,48 (1H, s) ; 7,67 (2H, d,
J=7,48 Hz); 7,64 (2H, d, J=8,29 Hz); 7,56 (1H, s); 7,48-7,45 (4H, m) ; 7,36 (1H, t, J=7,30 Hz); 5,75 (1H, d, J=4,73 Hz);
4,65 (1H, d, J=3,57.Hz); 1,08 (3H, s) .
13 C NMR (400MHz, DMSO-dg) : 177,89; 157,28; 139,88; 139,44;
139,27; 128,95; 128,47; 127,38; 126,54; 125,89; 74,68; 66,18; 20,22.
APCI-MS m/z: 297,3 (MH+) .
Sloučeniny popsané v příkladech 25 až 27 byly připraveny s použitím postupu, který byl analogický k postupu popsanému v příkladu 24 .
Příklad 25 (RR) -5- (Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)imidazolidin-2,4-dion
·· ·« • · · • · · « ·· ···· • · · • · ·
296 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,33 (1H, s); 8,10 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7,61 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7,45 (2H, dd, <7=8,20/7,20 Hz); 7,39 (2H, d, <7=8,24 Hz); 7,35 (1H, t,
J=7,48 Hz); 5,89 (1H, bs) ; 4,97 (1H, d, <7=2,5 Hz); 4,40 (1H, d, <7=2,5 Hz) .
APCI-MS m/z: 283,1 (MH+) .
(SR) -5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)imidazolidin-2,4-dion APCI-MS m/z: 283,1 (MH+) .
Přiklad 26
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) thiazolidin-2,4-dion
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)thiazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 11,81 (1H, s); 7,68 (2H,
<7=8,2 0 Hz) ; 7,64 (2H, d, <7=8,20 Hz) ; 7,46 (2H, dd,
J=8,30/7,50 Hz) ; 7,42 (2H, d, <7= = 8,30 Hz) ; 7,36 (1H,
<7=7,50 Hz); 6,24 (1H, d, <7=3,96 Hz) ; 5,36 (1H, t, <7=
5,06 (1H, d , <7=4 , 03 Hz) .
APCI-MS m/z: 183,1 (MH+-thiazolidin-2,4-dion].
·· *··· • · · • · ··· ·· «···
297 (SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)thiazolidin-2,4-dion !H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 12,04 (1H, s) ; 7,67 (2H, d,
7=8,30 Hz); 7,65 (2H, d, 7=8,30 Hz); 7,51 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,46 (2H, dd, 7=8,20/7,40 Hz); 7,36 (1H, t, 7=7,40 Hz); 6,22 (1H, d, 7=5,20 Hz); 5,42 (1H, dd, 7=5,20/2,60 Hz); 5,02 (1H, d, 7=2,60 Hz) .
APCI-MS m/z: 183,1 (MH+-thiazolidin-2,4-dion].
Přiklad 27
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-l-methylimidazolidin-2,4-dion
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)-1-methylimidazolidin
2,4-dion 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,53 (1H, s) ; 7,67 (2H, d,
7=7,20 Hz); 7,63 (2H, d, 7=8,43 Hz); 7,46 (2H, dd, 7=7,71/ 7,20 Hz); 7,38 (2H, d, 7=8,63 Hz); 7,35 (1H, t, 7=7,63 Hz);
6,O1(1H, d, 7=4,16 Hz); 5,13 (1H, dd, 7=4,18/2,60 Hz); 4,33 (1H, d, 7=2,58 Hz); 2,97 (3H, s) .
13C NMR(400MHz,DMSO-dg): 176,63; 156,83; 139,78; 138,97; 138,95; 128,89; 127,35; 127,13; 126,53; 125,91; 71,28; 67,81; 28,63.
APCI-MS m/z: 297,1 (MH+) .
298
• • 9· • • 9999 9 99· 9 99 9 9 99 9 99 9999 9 9
9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9 9
• 9 99 9 999 999 99 9·
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)-1-methylimidazolidin2,4-dion ’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,73 (1H, s) ; 7,70 (4H, m) ; 7,54 (2H, d, 7=8,22 Hz); 7,46 (2H, dd, J=820/7,10 Hz); 7,36 (1H, t, J=7,ll Hz); 5,96 (1H, d, 7=6,06 Hz); 5,11 (1H, dd, J=6,06/
2,14 Hz); 4,38 (1H, d, 7=2,14 Hz); 2,33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 297,1 (MH+) .
Příklad 28
5-[Hydroxy-(3-fenoxyfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 24, avšak s tou výjimkou, že místo preparátivní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byla použita mžiková chromatografie na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol až do poměru 100:4), kterou bylo získáno 60 miligramů (20,1 procenta) požadovaného produktu (směsi diastereoizomerů) ve formě pevné bílé látky. ’Ή NMR spektroskopií bylo potvrzeno, že poměr jednotlivých diastereoizomerů v uvedené směsi byl 1:1.
’H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,51 (1H, bs) ; 10,37 (1H, bs) ; 8,04 (1H, s) ; 7,56 (1H, s) ; 7,40-7,29 (6H, m) ; 7,16-7,09 (4H, m) ;
7,05-7,02 (4H, m); 6,96 (2H, d, J=8,71 Hz); 6,89 (2H, m); 5,89
299
(IH, d, 7=3,91 Hz); 5,78 (IH, d, 7=5,68 Hz); 4,93-4,90 (2H, m) ; 4,34 (lH,dd); 4,25 (IH, dd) .
13C NMR (400MHz, DMSO-dg): 174,04; 173,05; 158,09; 157,40; 156,89; 156,83; 156,31; 155,63; 144,01; 141,69; 129,96;
129,94; 129,55; 129,15; 123,20; 123,06; 122,26; 121,28;
118,44; 118,06; 118,02; 117,80; 117,46; 116,76; 71,98; 70,28;
64,01.
APCI-MS m/z: 281,1 (MH+-H2O) .
Příklad 29
5- [Hydroxy- (4-f enoxy fenyl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle přikladu 24, avšak s tou výjimkou, že místo preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byla použita mžiková chromatografie na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol až do poměru 100:4), kterou bylo získáno 40 miligramů (13,4 procenta) požadovaného produktu (směsi diastereoizomerů) ve formě pevné bílé látky. 1H NMR spektroskopií bylo potvrzeno, že poměr jednotlivých diastereoizomerů v uvedené směsi byl 1:1.
!H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,49 (IH, bs) ; 10,36 (IH, bs) ; 8,04 (IH, s); 7,55 (IH, s); 7,41-7,35 (6H, m); 7,31 (2H, d,
300
J=8,60 Hz); 7,13 (2H, ddd, ď=7,44/3,52/1,14 Hz); 7,01-6,92 (8H, m); 5,84 (1H, d, ď=3,76 Hz); 5,74 (1H, d, J=5,55 Hz);
4,91 (2H, m); 4,34 (1H, dd, J=3,03/l,05 Hz); 4,22 (1H, dd, J=2,68/1,52 Hz).
APCI-MS m/z: 281,1 (MH+-H2O) .
Příklad 30
Následující sloučeniny byly připraveny postupy popsanými v předcházejících příkladech
5- [ (4' -Fluorbifenyl-4-yl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 283 (MH+-H20) .
5-[(4 '-Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z 314,9 (MH+)
301
5-[(4'-Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 357,1 (MH+) .
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 298,9 (MH+-H2O) .
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin
2,4-dion
APCI-MS m/z 331 (MH+) .
302
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 373,1 (MH+) .
5-[(Bifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-hydroxymethylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z 313,0 (MH+) .
Příklad 31
Sloučeniny v tomto příkladu byly syntetizovány metodou C podle schématu 4 (které bylo uvedeno výše v souvislosti s popisem přípravy sloučenin obecného vzorce (III)) .
303 • · (a) Příprava hydantoinových meziproduktů (metoda A na schématu 4)
Podle níže uvedeného schématu 5 byly hydantoiny obecného vzorce (5) připraveny ve dvou stupních z aminokyselin obecného vzorce (3), přičemž uvedený postup zahrnoval izolaci vzniklých meziproduktů obecného vzorce (4).
Schéma 5 (metoda
A)
KQGN.H20
SOC o^°H • Λ-Ν
R i/θ o % HCl
R je uveden seznam, hydantoinových meziproduktů, připraveny. Obecný postup jejich přípravy byl
N R
V tabulce 2 které byly takto následující: Suspenze 25 milimolů aminokyseliny obecného vzorce (3) a 5,1 gramu (63 milimolů) kyanidu draselného v 75 mililitrech vody byla zahřívána přibližně 1 hodinu na teplotu 80 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 1. Vzniklá bílá sraženina, kterou byla sloučenina obecného vzorce (4), byla zahřívána 0,5 až 1 hodinu na teplotu varu a následně ochlazena na ledu. V některých případech nebylo po lhodinovém zahřívání dosaženo úplné konverze. V těchto případech byl surový produkt znovu podroben uvedenému postupu. Uvedená pevná bílá látka byla odfiltrována, promyta vodou, usušena a analyzována XH NMR a LC-MS.
304
Tabulka 2
Hydantoinové meziprodukty
Název Výtěžek (procento) APCI-MS m/z (MH+)
5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dion 87 224,9
benzylester kyseliny [3-(2,5-dioxoimid- azolidin-4-yl)propyl]karbamové 50 292,0
5-isobutylimidazolidin-2,4-dion 85 157,0
5-benzylsulfanylmethylimidazolidin-2,4- dion 87 237,0
5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4- dion 45 161,0
5-cyklohexylmethylimidazolidin-2,4-dion 63 197,1
5-sek butylimidazolidin-2,4-dion 52 157,0
5-fenethylimidazolidin-2,4-dion 94 205,1
5-butylimidazolidin-2,4-dion 82 157,0
5-isopropylimidazolidin-2,4-dion 49
5-(1H5-indol-3-ylmethyl)imidazolidin-2,4- dion 94 230,0
5- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2,4-dion 36
(b) Příprava aldehydových meziproduktů (metoda B na schématu 4)
Substituované benzaldehydy byly připraveny Suzukiho reakcí mezi různými, komerčně dostupnými, fenylbromidy a kyselinou 4-formylfenylboronovou, jejíž průběh je vyjádřen na schématu 6.
4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem: Směs 195 miligramů (1,3 milimolu) 4-formylfenylboronové kyseliny, 102,7 miligramu (0,65 milimolu) 2-brompyridinu a 1,07 gramu (7,8 milimolu) práškového uhličitanu draselného ve 12 mililitrech dioxanu a 2 mililitrech vody byla zbavena kyslíku (s použitím vakua a argonu). Ke směsi bylo přidáno 30 miligramů (0,2 molárního procenta) octanu palladnatého a reakční směs byla 2 hodiny zahřívána v argonové atmosféře na teplotu 80 °C.
Vzniklá suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a jejím přefiltrováním a odpařením filtrátu byl získán surový produkt. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona Chromasil C18, acetonitril, voda a kyselina trifluoroctová) bylo získáno 72 miligramů (60 procent) požadovaného produktu, tj. 4-pyridin-2ylbenzaldehydu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,07 (1H, s) ; 8,73 (1H, d,
J=4,20 Hz); 8,31 (2H, d, J=8,20 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,01 Hz);
• ·
306
8,03 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,97 (1H, m) .
APCI-MS m/z: 184,2 (MH+) .
Stejným způsobem byly připraveny ostatní substituované benzaldehydy, jejichž seznam je uveden v tabulce 3.
Tabulka 3 Substituované benzaldehydy
Název Výtěžek (procento) APCI-MS m/z (MH+)
4'-formylbifenyl-4-karbonitril 65 208,0
4'-formylbifenyl-3-karbonitril 208,0
4'-methoxybifenyl-4-karbaldehyd 50 213,1
3-methoxybifenyl-4-karbaldehyd 62 213,1
bifenyl-4,4'-dikarbaldehyd 211,0
4'-formylbifenyl-3-ylester kyseliny octové 23 9,1
4'-formylbifenyl-4-ylester kyseliny octové 239,1
N- (4 ' -formylbifenylr-3-yl) acetamid 75 240,1
4'-hydroxymethylbifenyl-4-karbaldehyd 55 213,1
3'-fluorbifenyl-4-karbaldehyd 70 201,1
4-pyridin-3-ylbenzaldehyd 67 184,2
3',4'-difluorbifenyl-4-karbaldehyd 72 219,1
4-pyridin-4-ylbenzaldehyd 67 184,2
N-[4-(4-formylfenyl)pyridin-2-yl]acetamid 30 241,0
4-benzo[1,3]dioxo-5-ylbenzaldehyd 20 226,1
07
(c) Aldolová kondenzace hydantoinových a aldehydových meziproduktů (metoda C na schématu 4)
Obecný postup je ilustrován na příkladu syntézy 5-{[4-(4f luorf enoxy) fenyl] methylmethyl}-5-propylimidazolidin-2,4 dionu.
5-{ [4- (4-Fluorfenoxy) fenyl]methylmethyl}-5-propylimidazolidin2,4-dion
Směs 20.1,5 miligramu (1,0 milimol) komerčně dostupného
4- (4-fluorfenoxy)benzaldehydu, 438 miligramů (3,08 milimolů)
5- propylhydantoinu a 0,240 mililitru (1,5 milimolů) 45procentního vodného roztoku trimethylaminu byla 20 hodin zahřívána na teplotu varu ve směsi 12 mililitrů ethanolu a 3 mililitrů vody.
Odpařením rozpouštědel a preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona Chromasil C18, acetonitril, voda a· kyselina trifluoroctová) bylo získáno 11 miligramů (0,03 milimolů, 3 procenta) 5-{ [4-(4-fluorfenoxy) fenyl] methylmethyl}-5-propylimidazolidin-2,4-dionu ve formě pevné bílé látky a ve formě čistého racemátu.
F
O, • ♦
308
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,71 (1H, s); 7,99 (1H, s) ; 7,70
(2H, dd, ď=4,38, 5,37 Hz) ; 7,75 (2H, d, J= = 8,44 Hz) ; 7,3 5 (2H,
d, .7=8,03 Hz) ; 7,27 (2H, dd, J=4,59, 8,60 Hz) ; 5,89 (1H, d,
ď-4,42 Hz); 4,66 (1H, d, i7=4,34 Hz) ; 1,96 (1H, dd, ď=12 , 89,
4,36 Hz); 1,71 (1H, dd; ď=12,95, 4,77 Hz); 1,32 (1H, m); 1,10 (1H, m); 0,89 (3H, t, J=7,49 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 (MH+-OH).
Stejným způsobem byly připraveny i následující sloučeniny:
5- [4-Fenoxyfenyl] hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,12 (1H, bs) ; 8,06 (1H, s) ; 7,38 (2H, dd, J=3,94, 7,60 Hz); 7,28 (2H, d, ď=8,62 Hz); 7,13 (1H, t, J=7,43 Hz); 6,96 (2H, d, J=8,75 Hz); 6,91 (2H, d, ď=8,61 Hz); 5,89 (1H, d, J=4,33 Hz); 4,62 (1H, d, J=4,48 Hz); 1,41 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 313,0 (MH+) .
Benzylester kyseliny 4-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] piperidin-1-karboxylové
Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
309
• 00 0
APCI-MS m/z: 362,1 (MH+) .
5-[(4' -Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
^HNMR (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ 10,32 (1H, s) ; 8,09 (1H, s) ; 7,71
(2H, dd, 7=4,47, 5,60 Hz) ; 7,60 (2H, d , 7= = 8,27 Hz) ; 7,38 (2H,
d, 7=8,33 Hz); 7,28 (2H, dd, 7=5,05, 8 , 68 Hz) ; 5,88 (1H, d,
7=3,90 Hz); 4,97 (1H, t, 7=3,29 Hz); 4 ,39 (1H, d, 7= =2,64 Hz) ,
APCI-MS m/z: 302,3 (MH+) .
5-Ethyl-5- [ (4' -fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl],imidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-ethylimidazolidin-2,4dionu.
···· ·· ···· • · • A··
310 •a a··
τΗ NMR(400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (1H, s) ; 7,96 (1H, s) ; 7,69 (2H, dd, J=8,7, 5,53 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,35 (2H, d, ď=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,87 Hz); 5,87 (1H, d,
J=4,39 Hz); 4,66 (1H, d, J=4,39 Hz); 1,98 (1H, m); 1,75 (1H, m); 0,78 (3H, t, J=7,34Hz).
APCI-MS m/z: 329,1 (MH+) .
5-[(4' -Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-propylimidazolidin2,, 4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-propylimidazolidin-2,4dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,16 (1H, s) ; 7,98 (1H, s) ; 7,69 (2H, dd, J=8,68, 5,44 Hz); 7,56 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, ď=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,77 Hz); 5,87 (1H, d, ď=4,39 Hz); 4,64 (1H, d, J=4,39 Hz); 1,94 (1H, m); 1,70 (1H,
m) ; 1,31 (1H, m) ; 1,10 (1H, m); 0,88 (3H, t, J=7,34Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 (MH+) .
311 '· · · · · · • · · • · ··· i * · • 9 · • · <· · «
5- [Hydroxy- (4' -methoxybifenyl-4-yl) methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,16 (IH, s) ; 8,08 (IH, s); 7,59 (2H, d, 7=8,77 Hz); 7,52 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,31 (2H, d,
7=8,20 Hz); 6,99 (2H, d, 7=8,58 Hz); 5,87 (IH, d, 7=4,39 Hz); 4,63 (IH, d, 7=4,39 Hz); 3,77 (3H, t); 1,42 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
5- [Hydroxy- (3' -methoxybif enyl-4-yl) methyl] -5-methylimidazolidin-2 , 4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
'· · · · · ·
312 • .· ·· ···· ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s) ; 8,08 (1H, s) ; 7,59 (2H, d, J=8,01 Hz); 7,35 (3H, m) ; 7,21 (1H, d, J=7,63 Hz); 7,17 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,ll, 2,19 Hz); 5,91 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 3,81 (3H, t); 1,43 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
4'- [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] bifenyl-4-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-4-karbonitrilu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
ΊΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s) ; 8,08 (1H, s); 7,59 (2H, d, J=8,01 Hz); 7,35 (3H, m); 7,21 (1H, d, J=7,63 Hz); 7,17 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,ll, 2,19 Hz); 5,91 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 3,81 (3H, t) ; 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
4' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-3-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4'-formylbifenyl-3-karbonitrilu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
'· · · · · ·
313 ·· ···
Úí NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s) ; 8,11 (1H, s) ; 7,89 (4H, m); 7,69 (2H, d, *7=8,20 Hz); 7,40 (2H, d, *7=8,20 Hz);
5,97 (1H, d, *7=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39 Hz); 3,81 (3H, t) ; 1,43(3H,s) .
APCI-MS m/z: 322,1 (MH+).
' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] bifenyl-4-karbaldehyd
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzaci bifenyl-4,4'-dikarbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
Úl NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,19 (1H, s); 10,03 (1H, s) ; 8,12 (1H, s) ; 7,97 (2H, d, J=8,40 Hz); 7,91 (2H, d, *7=8,40 Hz) ;
7,71 (2H, d, *7=8,20 Hz); 7,40 (2H, d, *7=8,40 Hz); 5,97 (1H, d, *7=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, *7=4,39 Hz); 3,81 (3H,t); 1,43 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 325,1 (MH+) .
314
4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-3-ylester kyseliny octové
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-3-ylesteru kyseliny octové a 5-methylimidazo 1idin-2,4-dionu.
’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s) ; 8,16 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,92 (1H, dd, 7=7,72, 1,24 Hz); 7,66 (2H, d,
J=8,40 Hz); 7,60 (1H, t, 7=7,73 Hz); 7,38 (2H, d, 7=8,40 Hz);
5,94 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39 Hz); 2,63 (3H,
S) ; 1,42 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+-H2O) .
4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-ylester kyseliny octové
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-4-ylesteru kyseliny octové a 5-methylimidazo lidin-2,4-dionu.
315 • · ·· ··· 1HNMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,19 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,01 (2H, d, <7=8,39 Hz); 7,82 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7,68 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7;39 (2H, d, <7=8,20 Hz); 5,96 (1H, d, <7=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, <7=4,39 Hz); 2,59 (3H, t) ; 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+-H2O) .
N-{4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methyl]bifenyl-3-yl}acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
N-(4'-formylbifenyl-3-yl)acetamidu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,17 (1H, s); 9,98 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,87 <1H, s); 7,50 (3H, m); 7,32 (4H, m); 5,91 (1H, d, <7=4,56 Hz); 4,64 (1H, d, <7=4,28 Hz); 2,05 (3H, s) ; 1,42 (3H,s).
APCI-MS m/z: 354,1 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-hydroxymethylbifenyl-4-yl)methyl]-5-methylimidazol idin- 2 ,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-hydroxymethylbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin
2,4-dionu.
• · ·· ···· • · · • · ··· ·· ····
316 ·· ···
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,17 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,61 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,57 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7,38 (2H, d,
7=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, 7=8,20 Hz); 5,90 (1H, d, 7=4,39 Hz);
5,19 (1H, t, 7=5,72 Hz); 4,65 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,52 (2H, d,
7=5,72 Hz); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
5-[(4-Benzyloxyfenyl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4 dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-benzyloxybenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,10 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,46 7,27 (5H, m); 7,18 (2H, d, 7=8,58 Hz); 6,89 (2H, d,
7=8,58 Hz); 5,75 (1H, d, 7=4,39 Hz); 5,04 (2H, s); 4,55 (1H, d, 7=4,39 Hz); 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 309,1 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(4-pyridin-3-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin
2,4-dion
317
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 298,1 (MH+) .
5-[(3'-Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3 '-fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,17 (1H, s) ; 8,10 (1H, s) ; 7,63 (1H, d, <7=8,20 Hz); 7,49 (3H, m) ; 7,36 (2H, d, <7=8,20 Hz); 7,17 (1H, m); 5,93 (1H, d, J=4,20 Hz); 4,66 (1H, d,
J=3,81 Hz) ; 1,42 (3H,s) .
APCI-MS m/z: 315 (MH+) .
318
5-[Hydroxy-(4-fenylethenylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Výchozí aldehyd byl syntetizován postupem popsaným v publikaci Thorand S. a spolupracovníci J. Org. Chem., 1998, (23), 8551.
4l NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (ÍH, s); 8,08 (ÍH, s) ; 7,53 (2H, m) ; 7,45 (2H, d, 7=8,40 Hz); 7,41 (3H, m) ; 7,30 (2H, d, 7=8,20 Hz); 5,99 (ÍH, d, 7=4,58 Hz); 4,64 (1H, d, 7=4,39 Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-pyridin-4-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-pyridin-4-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,19 (ÍH, s) ; 8,61 (2H, m) ; 8,12 (ÍH, s); 7,74 (2H, d, 7=8,39 Hz); 7,70 (2H, m); 7,41 (2H, d,
7=8,20 Hz); 5,99 (ÍH, s); 4,67 (ÍH, s); 1,42 (3H, s).
319
APCI-MS m/z: 298,1 (MH+) .
N-{4 ' -[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methyl]bifenyl-4-yl}acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
N-(4'-formylbifenyl-4-yl)acetamidu a 5-methylimidazolidin-2,4 dionu.
ACPI—MS m/z: 354,1 (MH+) .
N-(5-{4-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] fenyl}pyridin-2-yl)acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací N-[4-(4-formylfenyl)pyridin-2-ylacetamidu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
ACPI-MS m/z: 355,1 (MH+) .
320
5-[(3',4'-Difluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 34'-difluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,16 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,75 (ťlH, m) ; 7,61 (2H, d, J=8,27 Hz); 7,50 (2H, m) ; 7,35 (2H, d,
J=8,27 Hz); 5,93 (1H, d, J=3,99 Hz); 4,66 (1H, d, J=3,98 Hz); 1,41 (3H,s).
APCI-MS m/z: 33 3 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4 -[1,2,3]thiadiazol-5-ylfenyl)methyl] -5-methylimidazollidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-[1,2,3]thiadiazol-5-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 3 05 (MH+) .
321
5-{[5-(2-Chlor-4-trifluormethylfenyl) furan-2-yl] hydroxymethyl }-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-(3-chlor-4-trifluormethylfenyl)furan-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 389 (MH+) .
5-{[5-(4-Chlorfenylsulfanyl)thiofen-2-yl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-(4-chlorfenylsulfanyl)thiofen-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 350,9 (MH+) .
5-{[4-(4-terč. Butylthiazol-2-yl)fenyl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4-(4-terc. butylthiazol-2-yl)benzaldehydu a 5-methylimidazo1idin-2,4-dionu.
322
APCI-MS m/z: 3 60 (MH+) .
5-{[4-(2-Chlor-6-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]hydroxymethyl }-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-(2-chlor-6-fluorbenzyloxy)-3-methoxybenzaldehydu a 5-methyl imidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 3 91 (MH+-H20) .
5-{[2-(4-Chlorfenylsulfanyl)fenyl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
2-(4-chlorfenylsulfanyl)benzaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
• ·
323 • · ·
5-{[1-(4-Chlorfenyl-lH-pyrrol-2-yl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
1-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrol-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 302,1 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(2-pyridin-2-ylthiofen-2-yl)methyl]-5-methylimidazol idin- 2 ,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 304 (MH+) .
324
5-[Hydroxy-(5-thiofen-2H-pyrazol-3-yl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-karbaldehydu a 5-methylimidazo1idin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 293,1 (MH+) .
5-{Hydroxy-[5-(4-trifluormethylfenyl-2H-pyrazol-3-yl]-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazol-3-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 355 (MH+) .
·· ····
325 ♦ ·· ·
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4dionu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,89 (1H, s) ; 8,29 (1H, s) ; 7,65 (2H, d, 7=7,73 Hz); 7,59 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,43 (2H, m) ; 7,39 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,32 (3H, m); 7,20 (2H, d,
7=8,39 Hz); 6,13 (1H, d, 7=4,01 Hz); 4,85 (1H, d, 7=4,01 Hz)
3,28 (1H, d, 7=13,35 Hz); 3,04 (1H, d, 7=13,35 Hz).
APCI-MS m/z: 407,2 (MH+) .
5-Benzylsulfanylmethyl-5-(bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-benzylsulfanylmethylimidazolidin2,4-dionu.
326
APCI-MS m/z: 419,2 (MH+) .
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylsulfanylmethylimidazolídin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 343,1 (MH+) .
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-cyklohexylmethylimidazolidin
2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-cyklohexylmethylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 379,3 (MH+) .
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-fenylethylimidazolidin-2,4 dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-fenylethylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 387,3 (MH+) .
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin
2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4 dionu.
► · · · I * · • ···
328 ·· ·«·
APCI-MS m/z: 309,2 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(4'-methoxybifenyl-4-yl)methyl]imidazolidin-2,4dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4 '-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a imidazolidin-2,4-dionu.
TH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,30 (1H, s) ; 8,06 (1H, s) ; 7,60 (2H, d, 7=8,77 Hz); 7,54 (2H, d, 7=8,39 Hz); 7,33 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,00 (2H, d, 7=8,77 Hz); 5,83 (1H, d, 7=3,81 Hz); 4,94 (1H, t, 7=3,34 Hz); 4,33 (1H, d, 7=2,67 Hz); 3,77 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 295 (MH+-H2O) .
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5-pyridin-4-ylmethylimidazol idin-2 ,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-pyridin-4-ylmethylimidazolidin-2,4 dionu.
329
APCI-MS m/z: 374,2 (MH+) .
5-(Hydroxy-{3-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-lyl] fenyl }methyl) -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-[4-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]benzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 450,2 (MH+) .
5-[(4-{2-[4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-lyl] ethoxy} fenyl) hydroxymethyl] ] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
330
APCI-MS m/z: 528,3 (MH+) .
Příklad 32
Sloučeniny podle tohoto příkladu byly připraveny metodou D (Suzukiho reakcí) podle výše uvedeného schématu 4, a to z komerčně dostupných arylboronových kyselin a 5-[hydroxy-(4jodfenyl) methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu nebo 5[hydroxy-(4 -jodfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu, je j ichž příprava je popsána níže.
5-[Hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
9,280 gramu (40,0 milimolů) 4-jodbenzaldehydu, 4,564 gramu (40,0 milimolu) 5-methylhydantoinu a 6,40 mililitru (40,0 milimolů) 45procentního vodného trimethylaminu bylo 20 hodin zahříváno v dusíkové atmosféře ve směsi 60 mililitrů ethanolu a 40 mililitrů vody na teplotu varu. Došlo ke vzniku bílé sraženiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, ke kterému došlo během přibližně 15 minut, byla sraženina izolována filtrací a postupně promyta 50 mililitry 50procentního
331 ethanolu, 50 mililitry vody a 50 mililitry diethyletheru. Vysušením odsáváním bylo získáno 7,968 gramu (23,0 molů,
57,5 procenta) 5 -[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu ve formě pevné bílé látky, kterou byl čistý racemát.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,19 (1H, s); 8,08 (1H, s) ; 7,64 (2H, d, *7=8,55 Hz); 7,07 (2H, d, J=8,43 Hz); 5,98 (1H, d, *7=4,49 Hz); 4,57 (1H, d, J=4,32 Hz); 1,40 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 346,9 (MH+) .
5- [Hydroxy- (4-jodfenyl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako
5-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion, jehož příprava byla popsána výše.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,32 (1H, s) ; 8,06 (1H, s); 7,66 (2H, d, *7=8,14 Hz); 7,10 (2H, d, *7=8,27 Hz); 5,91 (1H, d, <7=3,90 Hz); 4,87 (1H, t, *7=2,70 Hz); 4,34 (1H, d, *7=2,48 Hz). APCI-MS m/z: 333,1 (MH+) .
Kyselina 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylová
332
Míchaná směs 214 miligramů (1,3 milimolu) kyseliny
4- karboxyfenylboronové, 347 miligramů (1,0 milimolu)
5- [hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu a
318 miligramů (3,8 milimolu) hydogenuhličitanu sodného ve směsi 5 mililitrů acetonu a 5 mililitrů vody byla zbavena kyslíku (trojím opakováním cyklu evakuace/naplnění reakční nádoby dusíkem). K takto odkysličené směsi bylo přidáno miligramů octanu palladnatého, proces odkysličení reakční směsi byl zopakován a poté byla reakční směs míchána 90 minut v dusíkové atmosféře při teplotě 50 °C.
Vyloučená pevná látka byla ponechána usadit. Supernatant byl rozdělen mezi 20 mililitrů vody, 15 mililitrů ethylacetátu a 15 mililitrů diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena 10 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a následně dvakrát extrahována 15 mililitry ethylacetátu a 15 mililitry diethyletheru. Odpařením organické fáze bylo získáno 340 miligramů surového produktu, který byl suspendován ve směsi 6 mililitrů dioxanu a 6 mililitrů vody obsahující 100 mikrolitrů kyseliny trifluoroctové a vzniklá suspenze byla následně přefiltrována. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona, acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová) bylo získáno 114 miligramů (0,33 milimolu, 33,5 procenta) požadovaného produktu, tj. kyseliny 4'-[hydroxy-(4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4karboxylové, ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,20 (1H, s) ; 8,13 (1H,S); 8,00 (2H, d, J=8,33 Hz); 7,79 (2H, d, J=8,49 Hz); 7,67 (2H, d,
J=8,39 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,48 Hz); 5,97 (1H, bs); 4,68 (lH,s) ; 1,44 (3H,s) .
APCI-MS m/z: 341 (MH+) .
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako kyselina 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl) methyl] bifenyl-4-karboxylová, jejíž příprava byla popsána výše.
5- [Hydroxy- (4' -methylsulfanylbifenyl-4-yl) methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
333
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ.10,18 (1H, s) ; 8,10 (1H, s); 7,62 (2H, d, J=8,61 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,42 Hz); 7,35 (2H, d, J=5,73 Hz); 7,32 (2H, d, J=6,30 Hz); 5,91 (1H, d, J=4,32 Hz);
4,65 (1H, d, J=4,31 Hz); 2,50 (3H, s); 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 343,0 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-naftalen-2-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z: 347,1 (MH+) .
5- [Hydroxy-(1,1' :4,1'']terpenyl-4''-yl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
334
APCI-MS m/z: 373,1 (MH+) .
5-[(3' -Benzyloxybifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimídazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 403,1 (MH+) .
5-[(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin2,4-dion
• φ φ φ φ
335 ’Η NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,31 (1Η, s); 8,04 (1Η, s) ; 7,53 (2Η, d, *7=8,39 Hz); 7,33 (2H, d, *7=8,20 Hz); 7,24 (1H, s) ;
7,14 (1H, d, *7=8,11 Hz); 6,97 (1H, d, *7=8,01 Hz); 6,03 (2H, d, *7=6,87 Hz); 5,84 (1H, d, J=3,62 Hz); 4,92 (1H, s); 4,35 (1H,
s) .
APCI-MS m/z: 309 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s) ; 8,41 (1H, t, *7=8,41 Hz); 8,20 (1H, m); 8,15 (1H, m); 8,12 (1H, s); 7,73 (3H, m); 7,41 (2H, d, *7=8,20 Hz); 5,97 (1H, d, *7=4,39 Hz); 4,68 (1H, d, *7=4,58 Hz); 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 342,1 (MH+) .
Přiklad 33
Sloučeniny v tomto přikladu byly připraveny metodou E (syntézou amidů) podle výše uvedeného schématu 4. Uvedené sloučeniny byly připraveny níže popsaným obecným postupem. Všechny aminy použité při uvedené reakci jsou komerčně dostupné.
336
K 50 mikrolitrům 0,3molárního roztoku kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-4-karboxylové v l-methyl-2-pyrrolidinonu bylo přidáno 45 mikrolitrů 0,5molárního roztoku (1,3 ekvivalentu) hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 1methyl-2-pyrrolidinonu, 51 mikrolitrů 0,5molárního roztoku (1,7 ekvivalentu) 1-hydroxybenzotriazolu v l-methyl-2pyrrolidinonu, 20 mikrolitrů lmolárního roztoku (1 ekvivalent) Ν,Ν-diisopropylethylaminu v l-methyl-2-pyrrolidinonu. Reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Přečištění surového produktu bylo provedeno preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s použitím stacionární fáze C-18.
(2-Hydroxyethyl)methylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5d i oxo imidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 398,1 (MH+) .
337 ·· ··
5- {Hydroxy- [4 ' - (morfolin-4-karbonyl) bifenyl-4-yl] methyl} -5methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 410,1 (MH+) .
Methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 437,1 (MH+) .
(2-Morfolin-4-ylethyl)amid kyseliny 4'-{hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové ·· ··« » · · > · ··«
338
APCI-MS m/z: 453,1 (MH+) .
(2-Methoxyethyl)amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 398,1 (MH+) .
339
• • ···· • ··· '· · • · 99 9 9 • • ···· • •
• • 9 • • ·
·· · ··· · · · 99 ··
5-{Hydroxy-[4'-(pyrrolidin-l-karbonyl)bifenyl-4-yl]methyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 3 94,1 (MH+) .
(2-Kyanoethyl)methylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 407,1 (MH+) .
Methylfenethylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4 -karboxylové
340
APCI-MS m/z: 458,1 (MH+) .
(4-Kyanocyklohexyl)methylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 461,1 (MH+) .
5-{Hydroxy- [4' - (4-hydroxymethylpiperidin-l-karbonyl) bifenyl-4 yl]methyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 438,1 (MH+) .
[3-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)propyl]amid kyseliny 4[hydroxy-(4 methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
341
APCI-MS m/z: 465,1 (MH+) .
Cyklopentylamid kyseliny 4'- [hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 408,1 (MH+) .
·· ···· (1-Fenylethyl)amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxo imidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-4-karboxylové
342 • · ·· ·
APCI-MS m/z: 444,1 (MH+) .
(.Pyridin-4-ylmethyl) amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5 dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 431,1 (MH+) .
··W · ’ · · * · ···
343
Benzylamid kyseliny 4' -[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 430,1 (MH+) .
Cyklopropylamid kyseliny 4[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimid azolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 380,1 (MH+) .
Methoxybenzylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 4 60,1 (MH+)
344 ·· ··«« • 9 9 • 9 999
9999
9 9
9 9
9 9 • 9 999
9 9 9
99 (3-Imidazol-l-ylpropyl)amid kyseliny 4'- [hydroxy-(4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
O
APCI-MS m/z: 448,1 (MH+) .
N-{4-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]fenyl}benzamid
5-[Hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4dion byl syntetizován metodou C postupem popsaným v přikladu 24 (APCI-MS m/z: 268,8 (MH+) ) · Odpovídající amin, kterým byl
5- [ (4-aminofenyl) hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion, byl získán palladiem katalyzovanou hydrogenaci v ethanolu (APCI-MS m/z: 218,0 (MH+-H2O) ) . 5- [ (4-Aminof enyl) hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion nakonec reagoval výše popsaným postupem (podle metody E) s kyselinou benzoovou za vzniku požadovaného konečného produktu.
O
APCI-MS m/z: 240,0 (MH+) .
345
Příklad 34
Níže popsaným způsobem resoluce 4'-(hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl)bifenyl-4-karbonitrilu byly izolovány jednotlivé enantiomery této sloučeniny.
' -(Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl)bifenyl-4-karbonitril
Chromatografická resoluce
0,10 gramu diastereomernš čistého 4(hydroxy-(4-methyl2,5-díoxoimidazolidin-4-yl)methyl)bifenyl-4-karbonitrilu bylo rozpuštěno v 76 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (75:25) a vzniklý roztok byl přefiltrován skrz nylonový filtr s póry o velikosti 0,45 milimetru. Alikvótní podíly uvedeného roztoku o objemu 5,0 mililitrů byly opakovaně nastřikovány na chirální kolonu (Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 2 centimetry, délka 25 centimetrů)), která byla spojena s UV detektorem (pracujícím při vlnové délce 254 nanometrů) a sběračem frakcí. Dělení bylo prováděno s použitím směsi absolutní ethanol/ isohexan (75:25), jejíž průtok byl nastaven na 8,0 mililitrů/ minutu, přičemž k vymytí čistých enantiomerů došlo po přibližně 15, respektive 21 minutách. Frakce obsahující stejný enantiomer byly spojeny, zahuštěny a pomocí chirální
346 • · · chromatografie (viz. níže) byla testována jejich optická čistota.
Enantiomer A („přední frakce)
Výtěžek: 0,047 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (75:25), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 11,4 minuty.
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee), nebyla zjištěna přítomnost enantiomerů B.
XH NMR (CD3OD): δ 1,60 (s, 3H), 4,84 (m překrytý singletem vody, 1H) , 7,50 (d, 2H, 7=8 Hz), 7,62 (d, 2H, 7=8 Hz) a 7,79 (m, 4H).
Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,040 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (75:25), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 18,0 minut.
Optická čistota: 99,0 procenta enantiomerního přebytku (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomerů A v množství 0,50 procenta.
1H NMR (CD3OD): δ 1,60 (s, 3H), 4.84 (m překrytý singletem vody, 1H), 7,50 (d, 2H, 7=8 Hz), 7,62 (d, 2H, 7=8 Hz) a 7,79 (m, 4H).
347
Ν-(4'-Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl)bifenyl-3-yl)acetamid
Chromatografická resoluce
0,040 gramu diastereomerně čistého N-(4'-hydroxy-(4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl)bifenyl-3 yl)acetamidu bylo rozpuštěno ve 224 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (71:29) a rozděleno výše popsaným způsobem s použitím eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), jejíž průtok byl nastaven na 6,0 mililitrů/minutu.
Enantiomer A („přední frakce)
Výtěžek: 0,019 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 10,4 minuty.
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee), nebyla zjištěna přítomnost enantiomerů B.
XH NMR (CD3OD) : δ 1,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) , 4,82 (m překrytý singletem vody, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, 7=8 Hz), 7,44 (d, 2H, 7=8 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,54 (d, 2H; 7=8 Hz) a 7,82 (m, 1H) .
• ·
348
Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,018 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 14,8 minuty.
Optická čistota: 99,6 procenta enantiomerního přebytku (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomerů A v množství 0,20 procenta.
XH NMR (CD3OD): δ 1,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,82 (m překrytý singletem vody, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, <7=8 Hz), 7,44 (d, 2H, <7=8 Hz), 7,50(m, 1H) , 7,54 (d, 2H, <7=8 Hz) a 7,82 (m, 1H) .
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
Chromatografická resoluce
Dělení bylo provedeno na systému pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií Gilson HPLC (kolona: CHIRALPAK AD, 2,0 x 25 centimetrů. Rozpouštědlo: isohexan/ ethanol (25:75), průtok 6,0 mililitrů/minutu. Detekce UV zářením o vlnové délce 254 nanometrů. Nastřikovaný objem 3,0 mililitry). 24 miligramů racemického materiálu bylo rozpuštěno ve 24 mililitrech směsi isohexan/ethanol (35:75). Byly izolovány dva enantiomery,
9
jejichž retenční čas (Rt) byl 17,72 minuty, respektive
20,47 minuty a odpařením z nich bylo odstraněno rozpouštědlo. Uvedené dva enantiomery byly analyzovány na enantiomerní čistotu s použitím následujícího systému pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií Gilson HPLC (kolona CHIRALPAK AD, 0,46 x 25 centimetrů. Rozpouštědlo: isohexan/ ethanol (25:75), průtok 0,5 mililitru/minutu. Detekce UV zářením o vlnové délce 254 nanometrů.). Bylo získáno 9 miligramů rychlejšího enantiomeru, Rt = 10,12 minuty, jehož optická čistota odpovídala 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee) a 7 miligramů rychlejšího enantiomeru, Rt = 11,78 minuty, jehož optická čistota odpovídala 99,2 procenta enantiomerního přebytku (ee).
Příklad 35
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu popsanému v příkladu 24.
5- [9H-Fluoren-2-yl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 277 (MH+-H20) .
350
Benzylester kyseliny (3-{4-[ (4'-fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,20 (1H, s); 8,53 (1H, d,
J=4,01 Hz); 8,01 (1H, s); 7,69 (2H, m); 7,56 (2H, d,
J=8,39 Hz), 7,30 (9H, m) , 5,90 (1H, d, J=4,20 Hz), 4,99 (2H, s) 4,64 (1H, d, J=4,20 Hz); 2,98(2H, m), 1,97 (1H, m), 1,72 (1H, m) , 1,42 (1H, m) , 1,22 (1H, m) .
APCI-MS m/z: 492,2 (MH+) .
5-(3-Aminopropyl)-5- [(4'-fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem, který je odborníkovi v oblasti organické chemie známý, z benzylesteru kyseliny (3-{4-[ (4'-fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové, jehož příprava je popsána výše.
APCI-MS m/z: 358,1 (MH+) .
351 ··
5-[Hydroxy-(4'-methoxybifenyl-4-yl)methyl] -5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena ze 4'-methoxybifenyl-4karbaldehydu (tabulka 3, metoda B) a 5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dionu (tabulka 2, metoda A), a to metodou C popsanou v příkladu 24.
JH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,25 (1H, s) ; 8,16 (1H, s) ; 7,59 (2H, d, 7=8,77 Hz), 7,53 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,31 (2H, d,
7=8,20 Hz); 6,99 (2H, d, 7=8,77 Hz); 5,98 (1H, d, 7=4,20 Hz); 4,71 (1H, d, 7=4,01 Hz); 3,77 (3H, s); 3,16 (1H, d,
7=14,31 Hz); 2,92 (1H, d, 7=14,31 Hz), 2,11 (3H,s).
APCI-MS m/z: 373,1 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4'-methoxybifenyl-4-yl)methyl]-5-pyridin-2ylmethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena ze 4'-methoxybifenyl-4karbaldehydu (tabulka 3, metoda B) a komerčně dostupného 5-pyridin-2-ylmethylimidazolidin-2,4-dionu (tabulka 2, metoda A), a to metodou C popsanou v příkladu 24.
352 • 9
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,00 (1H, s) ; 8,53 (1H, d, J=4,01Hz); 8,13 (1H, s,); 7,91 (1H, s); 7,58 (2H, m); 7,53 (2H, m) ; 7,38 (4H, m) , 7,00 (2H, m) , 6,11 (1H, s) 4,81 (lH,s) 3,48 (2H, m) .
APCI-MS m/z: 404,3 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-pyrazin-2-ylfenyl) methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z komerčně dostupného 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu a 5-methylhydantoinu, a to metodou C popsanou v přikladu 24.
APCI-MS m/z: 299 (MH+) .
5-{3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]-1-hydroxypropyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion • ···
353
3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]propan-1-ol
768,5 miligramu (5,05 milimolu) 3 -(4-hydroxyfenyl)propanolu, 934,8 miligramu (6,32 milimolu) 2,5-dichlorpyridinu a 2,48 gramu (7,60 milimolu) uhličitanu česného bylo smícháno v 10 mililitrech N-methylpyrrolidonu a vzniklá směs byla 20 hodin míchána a zahřívána na teplotu 100 °C. Reakční nádoba byla ochlazena a její obsah byl rozdělen mezi 100 mililitrů ethylacetátu, 100 mililitrů diterc. butyletheru a 300 mililitrů vody. Organická fáze byla promyta 3 x 30 mililitry vody. Odpařením rozpouštědel bylo získáno 1,502 gramu (5,70 milimolu, 113 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje. Podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě (TLC) byl tento produkt čistý.
APCI-MS m/z: 2 64 (MH+) .
3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]propionaldehyd
Směs 267 miligramů (1,0 milimol) 3-[4-(5-chlorpyridin-2yloxy)fenyl]propan-1-ol a 302 miligramů (1,4 milimolu) pyridiniumchlorchromátu byla 2 hodiny míchána ve 20 mililitrech dichlormethanu, který byl vysušen molekulovými síty. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol (až do poměru 100:5)) bylo získáno 169 miligramů (0,65 milimolu, 65 procent) požadovaného produktu ve formě oleje.
APCI-MS m/z: 2 62 (MH+) .
354
5-(3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]-1-hydroxypropyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Při syntéze této sloučeniny, která byla provedena metodou C podle příkladu 24, byly použity 3-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]propionaldehyd a komerčně dostupný 5-methylhydantoin.
O
APCI-MS m/z: 3 7 6,0 (MH+) .
5-{[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]hydroxymethyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)benzaldehyd
620,9 miligramu (5,08 milimolu) 4-hydroxybenzaldehydu,
2,6 gramu (7,98 milimolu) uhličitanu česného a 947 miligramů (6,40 milimolu) 2,5-dichlorpyridinu bylo smícháno v 10 mililitrech N-methylpyrrolidonu a vzniklá směs byla 16 hodin míchána a zahřívána na teplotu 75 °C. Analýzou LC-MS bylo zjištěno, že po této době došlo k vytvoření jen malého množství produktu. Další reakcí při teplotě 150 °C bylo po 6 hodinách dosaženo zvýšení podílu vzniklého produktu, Reakční nádoba byla ochlazena a její obsah byl rozdělen mezi 100 mililitrů ethylacetátu, 100 mililitrů etheru a 200 mililitrů vody. Organická fáze byla promyta 3 x 30 mililitry vody. Odpařením
355 rozpouštědel a mžikovou chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol (až do poměru 100:4)) bylo získáno 181 miligramů (0,77 milimolu, 15,2 procenta) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,98 (1H, s) ; 8,27 (1H, d) ; 8,04 (1H, dd) ; 7,97 (2H, d) ; 7,35 (2H, d) ; 7,23 (1H, d) .
APCI-MS m/z: 234 (MH+) .
5-{ [4- (5-Chlorpyridin-2-yloxy) fenyl] hydroxymethyl }-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Při syntéze této sloučeniny, která byla provedena metodou C podle příkladu 24, byly použity 4-(5-chlorpyridin-2 yloxy)benzaldehyd a komerčně dostupný 5-methylhydantoin.
APCI-MS m/z: 34 8 (MH+) .
» ···· • « • · 00 • · 0
56
Příklad 36
5-[(3' -Aminobifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 5-[hydroxy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu, jehož příprava byla popsána v příkladu 31, a to standardním postupem syntézy, který je odborníkovi v oboru organické chemie známý (tj. palladiem katalyzovanou hydrogenaci v ethanolu).
APCI-MS m/z: 312,1 (MH+) .
Příklad 37
Následující sloučeniny byly připraveny postupem, který byl použit pro syntézu N- {4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}methansulfonamidu a který je popsán níže.
N- {4' -[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}methansulfonamid mikrolitrů (0,165 milimolů) methansulfonylchloridu bylo přikapáno k roztoku 41 miligramů (0,132 mililimolu)
5-[(3' - aminobifenyl-4-yl)hydroxymethyl]- 5-methylimidazolidin2,4-dionu v 1 mililitru pyridinu. Výsledná směs byla míchána ·· ···· • · · • · · ···· • ···
357 hodin při teplotě místnosti. Poté bylo k reakční směsi přidáno 15 mililitrů vody a tato vodná směs byla extrahována 3 x 10 mililitry ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny při sníženém tlaku, čímž byl získán surový produkt. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na koloně Chromasil C18 (s elucí směsí acetonitril/voda (obsahující 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové) bylo získáno 40 miligramů (80 procent) požadovaného produktu, tj. N-{4'-[hydroxy(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3yl}methansulfonamidu.
^H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,17 (IH, s) ; 9,79 (IH, s) ; 8,10
(IH, s); 7,57 (2H, d, 7=8,39 Hz); 7,40 (5H, m) ; 7,19 (IH, m) ;
7,25 (2H, d, 7=8,39 Hz); 7,20 (IH, m); 5,92 (IH, m) ; 4,65 (IH,
S); 3,01 (3H, S); 1,42 (3H, S,).
APCI-MS m/z: 390,1 (MH+) .
N- (4 ' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl) methyl] bifenyl-3-yl}propionát
···· '·· ····
358 ’Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,17 (1H, s) ; 9,90 (1H, s) ; 8,09 (1H, s); 7,90 (1H, s); 7,51 (3H, m) ; 7,32 (4H, m); 5,92 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 2,32 (1H, q,
7=7,44 Hz); 1,42 (3H, s); 1,08 (3H, t, 7=7,53 Hz).
APCI-MS m/z: 368,1 (MH+) .
N-{4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}i sobutyramid
’Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,15 (1H, s) ; 9,87 (1H, s) ; 8,09 (1H, s) ; 7,92 (1H, s) ; 7,52 (3H, m) ; 7,33 (4H, m) ; 5,92 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, 7=4,39 Hz); 2,59 (1H, m); 1,42 (3H, s); 1,10 (6H, d, J=6,87 Hz).
APCI-MS m/z: 382,1 (MH+) .
N-{4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}-2,2-dimethylpropionamid
359
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,15 ( 1H, s); 9,23 (1H, s); 8,09
(1H, s) ; 7,93 (1H, s); 7,58 (3H, m) ; 7,33 (4H, m) ; 5,91 (1H, d,
J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,3 9 Hz) ; 1,42 (3H, s); 1,22 (9H, s)
APCI-MS m/z: 396,2 (MH+) .
Příklad 38
- [ (4' -Chlorbi fenyl-4-yl) met hoxymethyl] -5-methylimidazolidin2,4-dion
4-Chlor-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl
Směs 0,66 gramu (3,0 milimoly) 4-(4-chlorfenyl)benzaldehydu, 2 mililitrů nitroethanu, 3,5 gramu uhličitanu amonného a 17 mililitrů ledové kyseliny octové byla 20 hodin míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 82 °C. Ze směsi byly odpařeny těkavé podíly, získaný žlutý zbytek byl rozpuštěn v etheru a tento roztok byl jednou promyt vodou. Vodná fáze byla oddělena a jednou promyta etherem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny spolu se 3 gramy silikagelu. Získaný suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:20 až 1:8) bylo získáno 0,50 gramu (61 procent) požadovaného produktu ve formě žlutých krystalů.
360 • · ·· ····
Teplota tání: 113,8-114,3 °C (nekorigováno).
FT-IR (ATR) v 1647 (w) , 1504 (str) , 1484 (str) , 1320 (v str) , 812 (str) cm'1.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,50 (d, 3H, 7=1 Hz), 7,44 (d, 2H,
7=9 Hz), 7,52 (d, 2H, 7=9 Hz), 7,55 (d, 2H, 7=9 Hz), 7,65 (d,
2H, 7=9 Hz) a 8,12 (brs, ÍH).
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 14,2, 127,2, 128,2, 129,1, 130,5, 131,5, 132,9, 134,1, 138,1, 141,3 a 147,6.
4-Chlor-4'-(1-methoxy-2-nitrofenyl) bifenyl
Směs 0,39 gramu (1,3 milimolů) 4-chlor-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl, 4,0 milimolů methoxidu sodného (který byl čerstvě připraven z 0,091 gramu sodíku a suchého methanolu) a 3,0 mililitrů bezvodého 1,2-dimethoxyethanu byla 3 hodiny míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 22 °C, okyselena 4 mililitry lOprocentního chlorovodíku v methanolu, zahuštěna do sucha na rotační odparce a takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná fáze byla oddělena a jednou promyta ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny spolu se 3 gramy silikagelu. Získaný suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí dichlormethan/n-heptan (1:3 až 1:1) bylo získáno 0,40 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
FT-IR (ATR) v 1552 (v str), 1485 (str), 1092 (str),
814 (str) cm'1.
ΧΗ NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, 1,3H, 7=7 Hz) 1,56 (d, 1,7H,
7=7 Hz), 3,22 (s, 1,2H), 3,32 (s, 1,8H), 4,56 (d, 1,2H,
7=10 Hz), 4,63 (mc, 1,8H) , 4,76 (mc, 1,2H), 4,88 (d, 1,8H,
7=5 Hz) a 7,38-7,62 (m, 8H) .
·· ····
16,3, 57,0, 57,7, 83,5, 84,8,
129,0, 129,1, 132,7, 133,7, ·· ·*·· • · · • · ··· • · « · • · · ·· ··» » · · « ·· ··
361 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 13,0,
86.9, 87,5, 127,3, 127,5, 128,3,
133.9, 135,1, 135,9, 138,7, 138,8, 140,4, 140,9 (diastereomerní signály).
1-(4'-Chlorbifenyl-4-yl)-l-methoxypropan-2-on
Směs 0,123 gramu (0,40 milimolu) 4-chlor-4'-(l-methoxy-2nitropropyl)bifenylu, 2,8 mililitru suchého dichlormethanu a 0,040 gramu jemně rozemletých molekulových sít 3Á byla v argonové atmosféře vychlazena v ledové lázni. K vychlazené míchané směsi bylo po částech přidáno 0,170 gramu (0,48 milimolu) tetrapropylamoniumperhutenátu. Po skončení přidávání byla ledová lázeň odstavena a reakční směs byla 4 hodiny míchána při teplotě 22 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 30 mililitrů diethyletheru a vzniklá tmavá suspenze byla přefiltrována přes celit. Získaný čirý filtrát byl zahuštěn na rotační odparce spolu se 4 gramy silikagelu. Suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí dichlormethan/n-heptan (1:2 až 2:1) bylo získáno 0,052 gramu (47 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
FT-IR (ATR) v 1716 (v str) , 1485 (str) , 1093 cm'1 (v str) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,16 (s, 3H) 3,42 (s, 3H) , 4,69 (s, 1H)
7,40 (d, 2H, 7=9 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8 Hz), 7,51 (d, 2H, 7=9 Hz)
a 7,56 (d, 2H, 7=8 Hz) .
13C NMR(100MHz, CDC13) δ 25,1, 57,3, 89,1, 127,2, 127,4, 128,2,
128,8, 133,5, 135,1, 138,8, 140,1 a 206,4.
362
5- [(4' -Chlorbifenyl-4-yl)methoxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Směs 0,051 gramu (0,19 milimolu) 1-(4'-chlorbifenyl-4-yl)l-methoxypropan-2-onu, 0,089 gramu (0,93 milimolu) uhličitanu amonného, 0,025 gramu (0,37 milimolu, POZOR!) kyanidu draselného a 1,4 mililitru 50procentního vodného ethanolu byla míchána 19 hodin v těsné uzavřené lékovce o objemu 4,5 mililitru při teplotě 87 °C (teplota olejové lázně). Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo, k získanému zbytku byla přidána voda tak, aby objem směsi byl přibližně 20 mililitrů, pH bylo upraveno ledovou kyselinou octovou na hodnotu 3 a surový produkt byl převeden do 50 mililitrech ethylacetátu. Organická fáze byla jednou promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna na rotační odparce, čímž bylo získáno 0,065 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (s, 2H) , 1,43 (s, 1H) , 3,07 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 4,33 (s, 0,7H), 4,34 (s, 0,3H), 7,30-7,75 (m, 8,7H), 8,24 (brs, 0,3H), 10,26 (brs, 0,3H) a 10,56 (brs, 0,7H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 20,2, 21,1, 56,6, 57,0, 65,5, 66,2, 84,2, 84,9, 125,8, 126,1, 128,20, 128,22, 128,74, 128,76,
128,79, 128,9, 132,2, 135,3, 135,4, 138,2, 138,3, 138,3, 138,4, 156,1, 156,9, 175,9 a 177,1 (diastereomerní signály).
Příklad 39
5-[Hydroxy-(4-chinolin-3-ylfenyl)methylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v publikaci J. Org. Chem., 2001, 66, 1500 z komerčně dostupného
363
3-bromchinolinu a 5-[hydroxy-(4-jodfenyl) methyl]imidazolidin2,4-dionu, jehož příprava byla popsána výše.
APCI-MS m/z: 348,2 (MH+) .
Příklady 40 až 61
Příprava výchozích sloučenin
Podle níže uvedeného schématu 5 byly hydantoiny obecného vzorce (5) připraveny ve dvou stupních z aminokyselin obecného vzorce (3), přičemž uvedený postup zahrnoval izolaci vzniklých meziproduktů obecného vzorce (4) .
Schéma 4
- OH OíssZ
N
KOCN, H20 «———»>>
soc % hci
R
V tabulce 1 je uveden seznam výchozích sloučenin, tj.
hydantoinů obecného vzorce (5), které byly takto připraveny.
Obecný postup jejich přípravy byl následující: Suspenze
364 ······ · · «····· ··· ·»·· ·· · • · ··· · · » · · ·· · · · · · * · 9 • · · · · «··· ·· ·»· ··· ··· «· ·· milimolů aminokyseliny obecného vzorce (3) a 5,1 gramu (63 milimolů) kyanidu draselného v 75 mililitrech vody byla zahřívána přibližně 1 hodinu na teplotu 80 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 1. Vzniklá bílá sraženina, kterou byla sloučenina obecného vzorce (4), byla zahřívána 0,5 až 1 hodinu na teplotu varu a následně ochlazena na ledu. V některých případech nebylo po lhodinovém zahřívání dosaženo úplné konverze. V těchto případech byl surový produkt znovu podroben uvedenému postupu. Uvedená pevná bílá látka byla odfiltrována, promyta vodou, usušena a analyzována 1H NMR a LC-MS.
Tabulka 1
Výchozí sloučeniny
Název Výtěžek (procento) APCI-MS m/ z (MH+)
5- (4-chlor.benzyl) imidazolidin-2,4-dion 87 224,9
benzylester kyseliny [3- (2,5-dioxoimid- azolidin-4-yl)propyl]karbamové 50 292,0
5-isobutylimidazolidin-2,4-dion 85 157,0
5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4- dion 45 161,0
5-sek butylimidazolidin-2,4-dion 52 157,0
5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4-dion 36
365
Příklad 40
5-[Hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
9,280 gramu (40,0 milimolů) 4-jodbenzaldehydu, 4,564 gramu (40,0 milimolu) 5-methylhydantoinu a 6,40 mililitru (40,0 milimolů) 45procentního vodného trimethylaminu bylo 20 hodin zahříváno v dusíkové atmosféře ve směsi 60 mililitrů ethanolu a 40 mililitrů vody na teplotu varu. Došlo ke vzniku bílé sraženiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, ke kterému došlo během přibližně 15 minut, byla sraženina izolována filtrací a postupně promyta 50 mililitry SOprocentního ethanolu, 50 mililitry vody a 50 mililitry diethyletheru. Vysušením odsáváním bylo získáno 7,968 gramu (23,0 molů,
57,5 procenta) 5-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu ve formě pevné bílé látky, kterou byl čistý diastereoizomer.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,19 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,64 (2H, d, J=8,55 Hz); 7,07 (2H, d, J=8,43 Hz); 5,98 (1H, d,
J=4,49 Hz); 4,57 (1H, d, J=4,32 Hz); 1,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346,9 (MH+) .
Chromatografická resoluce
0,158 gramu diastereomerně čistého 5-(hydroxy-(4-jodfenyl) methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dionu bylo rozpuštěno
366
ve 205 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (50:50) a vzniklý roztok byl přefiltrován skrz nylonový filtr s póry o velikosti 0,45 milimetru. Alikvótní podíly uvedeného roztoku o objemu 5,0 mililitrů byly opakovaně nastřikovány na chirální kolonu (Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 2 centimetry, délka 25 centimetrů)), která byla spojena s UV detektorem (pracujícím při vlnové délce 254 nanometrů) a sběračem frakcí. Dělení bylo prováděno s použitím směsi absolutní ethanol/isohexan (50:50), jejíž průtok byl nastaven na 6,0 mililitrů/minutu. Frakce obsahující stejný enantiomer byly spojeny, zahuštěny a pomocí chirální chromatografie (viz. níže) byla testována jejich optická čistota.
Enantiomer A („přední frakce)
Výtěžek: 0,068 gramu pevné látky ve formě bílých vloček. Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 10,5 minuty.
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee), nebyla zjištěna přítomnost enantiomerů B.
Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,071 gramu pevné látky ve formě bílých vloček. Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 12,2 minuty.
Optická čistota: 99,6 procenta enantiomerního přebytku (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomerů A v množství
0,24 procenta.
367
NMR spektra uvedených čistých enantiomerů odpovídala spektrům čistého diastereoizomeru.
Sloučeniny v následujících příkladech byly připraveny stejným postupem jako sloučenina v příkladu 40. Pokud není uvedeno jinak, představují uvedené konečné produkty směs čtyř stereoizomerů. Pro konečné přečištění nebo oddělení diastereoizomerů byla použita sloupcová chromatografie.
Příklad 41
5- [ (4-Chlorf enyl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
Diastereoizomer A 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,32 (1H, s) ; 8,07 (1H, s) ; 7,37(2H, d, <J=8,5 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz); 5,94 (1H, d, J=3,9 Hz); 4,92 (1H, t, ď=3,2 Hz); 4,35 (1H, dd, J=3,l, 1,0 Hz).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6) : 173,00; 157,36; 138,41; 131,98; 128,86;
127,52; 71,65; 63,88. APCI-MS m/z: 241 (MH+) .
Diastereoizomer Β XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,53 (1H, s) ; 7,54 (1H, s) ; 7,42-7-37 (4H, m); 5,83 (1H, d, J=5,6 Hz); 4,91 (1H, dd, J=5,6, 2,6 Hz);
4,23 (1H, dd, J=2,6, 1,5 Hz).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6) : 173,97; 158,04; 140,62; 131,67; 128,15;
127,89; 70,08; 63,93.
APCI-MS m/z: 241 (MH+) .
Příklad 42
5-[(4-Chlorfenyl)hydroxymethyl]-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
368
APCI-MS m/z: 317,1 (MH+) .
Příklad 43
5- [ (4-Kyanofenyl) hydroxymethyl] -5-isobutylimidazolidin-2,4dion
APCI-MS m/z: 288,1 (MH+) .
369
Příklad 44
5-[(4-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,1 (MH+) .
Příklad 45
5-[(3-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,2 (MH+) .
Příklad 46
370
5-[(2-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,1 (MH+) .
Příklad 47
5-[(4-Trifluormethoxyfenyl)hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 291,3 (MH+) .
Příklad 48
5- [ (3-Chlorfenyl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion • · ··
371
Příklad 49
5- [ (2-Chlorfenyl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 241,0 (MH+) .
Příklad 50
5-[(4-Chlor-3-fluorfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 259,0 (MH+) .
372
Příklad 51
5-[(4-Chlor-3-fluorfenyl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z: 272,9 (MH+) .
Příklad. 52
5-[(4-Chlor-3-fluorfenyl)hydroxymethyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 315,9 (MH+) .
373
Příklad 53
5-[l-Hydroxy-3-fenylallyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
X NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,45 (1H, s) ; 7,88 (1H, s) ; 7,38-
7,22 (5H, m); 6,54 (1H, d, J=16,1 Hz) ; 6,22 (1H, dd, ď=7,3,
7,6 Hz); 5,56 (1H, d, J=4, 5 Hz) ; 4,09 (1H, d, ď=3,6, 4,5 Hz)
1,27 (3H, s).
APCI-MS m/z: 247,1 (MH+) .
Příklad 54
5-[Hydroxy-(4-jodfenyl)methyl)imidazolidin-2,4-dion
JH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,32 (1H, s) ; 8,06 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, J=8,l Hz); 7,10 (2H, d, J=8,3 Hz); 5,91 (1H, d,
J=3,9 Hz); 4,87 (1H, t, J=2,7 Hz); 4,34 (1H, d, J=2,5 Hz). APCI-MS m/z: 333,1 (MH+) .
Příklad 55
374
Benzylester kyseliny (3-(4 -[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové
APCI-MS m/z: 524,1 (MH+) .
Příklad 56
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4-brombenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (IH, s) ; 8,08 (IH, s) ; 7,46 (2H, d, 7=8,4 Hz); 7,20 (2H, d, 7=8,4 Hz); 5,99 (IH, d,
7=4,4 Hz); 4,59 (IH, d, 7=3,81 Hz); 1,39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,9 (MH+) .
0« 0000 0 '0 0
375
Příklad 57
5-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)hydroxymethyl]- 5-methylimidazo lidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3,5-dimethylisoxazol-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 240 (MH+) .
Příklad 58
5- [ (4-Bromfenyl) hydroxymethyl) -5-methylsulfanylmethylimidazo lidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 347,1 (MH+) .
·« ···· • · ·
376 ·· ···
Příklad 59
5- [ (4-Bromf enyl) hydroxymethyl] - 5- (2-hydroxyethyl) imidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5- (2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 311,2 (MH+-H2O) .
Příklad 60
5- [ (4-Bromfenyl) hydroxymethyl] -5- (4-chlorbenzyl) imidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 411 (MH+) .
377
·· ·· ···
Příklad 61
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-pyridin-2-ylmethylimidazo-. lidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5-pyridin-4-ylmethylimidazolidin-2,4dionu.

Claims (10)

1. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy, přičemž tato sloučenina inhibující metaloproteinasu obsahuje skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců a strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (I) ve kterém
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR1, atom kyslíku a atom síry;
B je atom uhlíku nebo skupina CH a je místem připojení jedné nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
379
'·· • · 9999 9 9 99 .'9 99 9 9 9 9 9 9 999· 9 9 9 • • • • · • 9 9 • • • · 99 <9 9 9 Í9 9 9 ;'· · 9 • • ··
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu.
2. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny podle nároku 1, která obsahuje skupinu vázající kov obecného vzorce (I), ve kterém skupina X představuje skupinu NRl; alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; a skupina Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od .1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku.
3. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny podle nároku 1, ve které je uvedenou skupinou vázající kov obecného vzorce (I) 5-substituovaný-lH,3H-imidazolidin-2,4-dion.
4. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více matrixovými metaloproteinasovými enzymy.
5. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny podle nároku 4 pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více enzymy, jež jsou vybrané ze skupiny zahrnující MMP12, MMP9, MMP13, MMP8, MMP3.
380
·» * · • · ···· • ··· • · • • ·· • • 9 • • • • ···· • • • 9 '· • • • 9 • 9 ·· ··· '··· '· · · Φ · ··
6. Sloučenina inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny podle nároku 1, kterou je buď (a) sloučenina obecného vzorce (II) (II) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu SO2N(R6), skupinu N(R7)SO2, skupinu N (R7) SO2N (R6) ;
m jel nebo 2;
·« ···«
381 «· ···
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
382
* 4 • • • • 4444 • ··· • • 4 • • • 4 • ·· 4 4 ···· • 4 • 4 • • • • 4 • · · • · 44 4 ··· 4 ·· 44 4 4
R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroaikylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu;
přičemž všechny skupiny R2, R3 a R6 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více (výhodně jedním) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylamino383
·· • • • ···· • ··· • 99 9 9 99 9 99 9999 9 9 • « 9 9 • • • • • 9 9 9 • Φ ·· · 999 • · · 99 99
skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nitroskupinu, karbamátovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R4 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxy384
·· • · • · «··· • ··* • ·· • • ·· • • ' · ·» • • ···· • • • · • • • • • • · ·· ··· ··· ··· • · ··
lovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
Ν,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu,
N, N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu, N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-), alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do ·· ··
385
6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, skupinou NCO, skupinou CON, skupinou NH, atomem síry, skupinou C(OH) nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku; nebo (b) sloučenina obecného vzorce (III)
R4 \
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
386
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m j e 0 nebo 1;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo. která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu,
387 heteroalkylcykloalkylovou skupinu, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylheteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylheteroalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové nebo heterocykloalkylové zbytky mohou být připadne substituované jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu,
N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu,
388 alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu a thioalkylovou skupinu;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje 3 až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více
389 substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkyl-aminoskupinu,
N, N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, karbonylovou skupinu a karboxylovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-), atomem síry (-S-), skupinou -NH-, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylo• · · · • · • 4·· • · ·
390
vou skupinou obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylo- vou skupinou obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylo- vou skupinou obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfono- vou skupinou, karboxya1ky1ovou skupinou obsahuj ící v
alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
přičemž skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů.
7. Způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi, přičemž uvedenou sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
8. Použití sloučeniny inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jednou nebo více metaloproteinasami, přičemž uvedenou sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
• · • ··«
391
9. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jednou nebo více metaloproteinasami, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedenou sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 .
10. Způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice, která zahrnuje sloučeninu inhibující metaloproteinasu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, teplokrevnému živočichovi, přičemž uvedenou sloučeninou inhibující metaloproteinasu je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
CZ20032502A 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy CZ20032502A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032502A3 true CZ20032502A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26655413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032502A CZ20032502A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040147573A1 (cs)
EP (1) EP1370536A1 (cs)
JP (1) JP2004527511A (cs)
KR (1) KR20030082990A (cs)
CN (1) CN1509275A (cs)
BR (1) BR0208105A (cs)
CA (1) CA2440632A1 (cs)
CZ (1) CZ20032502A3 (cs)
EE (1) EE200300439A (cs)
HU (1) HUP0400206A3 (cs)
IL (1) IL157570A0 (cs)
IS (1) IS6944A (cs)
MX (1) MXPA03008180A (cs)
NO (1) NO20034025L (cs)
PL (1) PL364714A1 (cs)
RU (1) RU2003127732A (cs)
SK (1) SK10932003A3 (cs)
WO (1) WO2002074750A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2003106689A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-24 鐘淵化学工業株式会社 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
JP4866610B2 (ja) * 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
AU2005275213A1 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Schering Corporation Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515488A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CA2580787A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1799668A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
TW201024304A (en) 2008-09-24 2010-07-01 Schering Corp Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2010036640A2 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US8541572B2 (en) 2008-11-10 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP2355825A2 (en) 2008-11-10 2011-08-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
HU1000676D0 (en) * 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
WO2014107622A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
CA2913858C (en) * 2013-06-07 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (+)-5-(3,4-difluorophenyl)-5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1(2h)-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione and drug containing same
CN107922330A (zh) 2015-07-08 2018-04-17 Cv6治疗(Ni)有限公司 含乙内酰脲的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
WO2017006271A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018098206A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098207A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
AR110963A1 (es) 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
SG11202011318QA (en) * 2018-05-15 2020-12-30 Foresee Pharmaceuticals Usa Inc Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS151744B1 (cs) * 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US5268291A (en) * 1983-01-19 1993-12-07 Genentech, Inc. Human t-PA production using vectors coding for DHFR protein
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
CN1178906C (zh) * 1997-07-31 2004-12-08 艾博特公司 基质金属蛋白酶的逆异羟肟酸盐抑制剂
CN1283183A (zh) * 1997-11-12 2001-02-07 达尔文发现有限公司 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物
WO2000040577A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6294694B1 (en) * 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora

Also Published As

Publication number Publication date
BR0208105A (pt) 2004-03-09
IL157570A0 (en) 2004-03-28
PL364714A1 (en) 2004-12-13
US20040147573A1 (en) 2004-07-29
JP2004527511A (ja) 2004-09-09
NO20034025L (no) 2003-11-13
KR20030082990A (ko) 2003-10-23
CA2440632A1 (en) 2002-09-26
HUP0400206A2 (hu) 2004-08-30
RU2003127732A (ru) 2005-03-20
EE200300439A (et) 2003-12-15
SK10932003A3 (sk) 2004-04-06
MXPA03008180A (es) 2003-12-12
CN1509275A (zh) 2004-06-30
EP1370536A1 (en) 2003-12-17
IS6944A (is) 2003-09-10
HUP0400206A3 (en) 2004-10-28
NO20034025D0 (no) 2003-09-11
WO2002074750A1 (en) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032502A3 (cs) Inhibitory metalloproteinasy
US7754750B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
CZ20032498A3 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors