JP4958785B2 - 複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素(好ましくは、SCD1)によって媒介される疾患(特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など)を含む、種々のヒトの疾患の処置および/または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(acyl desaturase enzymes)は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−9位、Δ−6位およびΔ−5位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R4)−、−O−、−S(O)t−(ここでtは、0、1もしくは2である)、−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−であり;
JおよびKは、各々独立して、NまたはC(R10)であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=、−N(R4)−、または−C(R4)=であり、ただし、Gが−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−である場合、LおよびMは、両方が−C(R4)=ではあり得ず;
Wは、直接結合、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−N(R1)C(O)O−であり;
各R1は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR4基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5とR5aとが一緒になってか、R6とR6aとが一緒になってか、またはR7とR7aとが一緒になってか、またはR8とR8aとが一緒になって、オキソ基であるか;
あるいはR5、R5a、R6およびR6aのうちの1つが、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R10は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択される。
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/066604;
PCT国際公開WO 01/019822;
PCT国際公開WO 99/021834;
PCT国際公開WO 99/020606;
PCT国際公開WO 98/001446;
PCT国際公開WO 94/012495;
欧州特許出願公開第0 300 526号;
欧州特許出願公開第0 156 433号;
欧州特許出願公開第0 055 583号;
欧州特許出願公開第0 009 655号;
米国特許第5,719,154号;および
米国特許第5,494,908号。
(定義)
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば;C7〜C12アルキルは、以下で定義するように、全体で7個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてC4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で4個〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
「メトキシ」とは、−OCH3ラジカルをいう。
(i)特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること;
(ii)疾患または状態を阻止すること(すなわち、その発症を抑えること);あるいは
(iii)疾患または状態を軽減すること(すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと)。
発明の要旨において上で開示された式(I)の化合物のうち、1つの実施形態は、JとKとの両方がNである化合物、すなわち、以下の式(Ia):
xおよびyが、各々1であり;
Gが、−C(R4)=C(R4)−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Wが、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−OS(O)2N(R1)−、−C(O)O−または−N(R1)C(O)O−であり;
各R1が、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2が、C7〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C7〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C13〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3が、アリール、C3〜C12ヘテロシクリルおよびC1〜C12ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
各R4が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択され;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aが、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
ただし、R2が、C5〜C10ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
式(Ia)の化合物である。
6−[4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
6−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−キナゾリン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)アミド;
6−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)アミド;および
6−[4−(3−オキソ−3H−イソインドール−1−イル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
RN 331242−58−1;
RN 202135−24−8;
RN 202135−25−9;
RN 202135−26−0;
RN 202135−27−1;
RN 202135−28−2;
RN 202135−36−2;
RN 100241−46−1;
RN 100241−62−1;
RN 100224−53−1;
RN 100224−54−2;
RN 100224−67−7;
RN 100241−07−4;
RN 100241−08−5;
RN 100241−46−1;
RN 100241−52−9;
RN 100241−53−0;
RN 100241−54−1;
RN 100241−55−2;
RN 83773−90−4;および
RN 75842−08−9。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)(特に、ヒトSCD(hSCD))によって媒介される疾患(好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患(特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など)を、このような処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤(特に、阻害剤)を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者)に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の1つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
以下の記載において、示される式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/066604;
PCT国際公開WO 01/019822;
PCT国際公開WO 99/021834;
PCT国際公開WO 99/020606;
PCT国際公開WO 98/001446;
PCT国際公開WO 94/012495;
欧州特許出願公開第0 300 526号;
欧州特許出願公開第0 156 433号;
欧州特許出願公開第0 055 583号;
欧州特許出願公開第0 009 655号;
米国特許第5,719,154号;および
米国特許第5,494,908号。
メチルピリダジン化合物101は、酸化剤(例えば二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない)を使用して、酸(例えば濃硫酸であるがこれに限定されない)中で酸化されて、カルボン酸102になり得る。アミド103は、カルボン酸102から、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での適切なアミンとの反応により、形成され得る。あるいは、アミド103は、102の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で、実施され得る。クロロピリダジン化合物103とピペラジン104との、還流アセトニトリル中での反応は、化合物105を与える。最終生成物106は、ピペラジン化合物105を、ヘテロ芳香族ハロゲン化物と、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンおよび触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、溶媒(例えばジオキサンであるがこれに限定されない)中で反応させることにより、達成され得る。あるいは、化合物106は、Buchwald/Hartwigアミノ化条件(例えば、Buchwald,S.L.ら、J.Org.Chem.2000,65,1158を参照のこと)下での、105と適切な無水物との反応により、調製され得る。
(3−ピペラジン−1−イルベンゾ[D]イソチアゾールの合成)
無水ピペラジン(2.75g,32mmol)および3−クロロ−ベンゾ[d]イソチアゾール(1.00g,5.80mmol)の混合物を、125℃の湯浴中の密封チューブ内で、24時間加熱した。次いで、この橙色の融解物を氷水でクエンチし、そして50% NaOHを一度に添加した。この混合物を、ジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これを、再結晶により精製して、表題化合物を淡黄色固体として24%の収率(0.260g)で得た。MS(ES+)m/z 220(M+1)。
(6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)アミドの合成)
A. 3−クロロ−6−メチルピリダジン(155.6mmol)の、140mLの濃硫酸中の機械攪拌溶液に、二クロム酸カリウムの微粉末(55.40g)をゆっくりと添加し、その温度を50℃未満に維持した。この添加が完了したら、攪拌を、50℃でさらに4時間続けた。次いで、このの粘性の暗緑色液体を冷却し、そして砕いた氷を注意深く添加した。この反応混合物を、酢酸エチル(6×400mL)で抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧中で濃縮して、わずかに赤色の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(106.6mmol)を得た。この物質を、さらに精製せずに次の反応のために使用した。収率69%。m.p.145oC(分解)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.1,8.20,8.05。
(6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
ピペラジン(1.48g,17.2mmol)および6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(1.29g,5.73mmol)の、アセトニトリル(60mL)中の混合物を、16時間加熱還流した。この反応混合物を冷却した後に、このガム状の物質をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を、ジクロロメタン(100%)で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで、メタノール:ジクロロメタン(1:9)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.18g(75%)の生成物を固体として得た。
(6−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.120g,0.532mmol)の、DMF(2.3mL)中の溶液を、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(0.117g,0.638mmol)で、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)(0.23mL,1.54mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(Bu4NI)(11mg,0.0298mmol)の存在下で処理した。この反応混合物を、75℃〜80℃で15時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層を、水(3×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として74%の収率(0.146g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05−7.99(m,2H),7.02−6.89(m,5H),3.90(t,J=5.2Hz,4H),3.55(m,2H),3.23(t,J=5.2Hz,4H),1.55−1.47(m,2H),0.79−0.72(m,1H),0.49−0.43(m,2H),0.11−0.06(m,2H).MS(ES+)m/z 370.3(M+1)。
(6−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、3−ピペラジン−1−イルベンゾ[d]イソチアゾールを、1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、25%の収率(0.0307g)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=9.5Hz,1H),7.94(m,2H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),4.05(m,4H),3.73(m,4H),3.51(m,2H),1.50(m,2H),0.73(m,1H),0.45(m,2H),0.06(m,2H)。MS(ES+)m/z 409(M+1)。
(6−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジンを、1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、43%の収率(0.061g)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.44(m,1H),8.01(m,2H),7.89(m,1H),7.02(s,2H),3.88(m,4H),3.54(m,2H),3.41(m,4H),1.51(m,2H),0.78(m,1H),0.45(m,2H),0.07(m,2H)。MS(ES+)m/z 421(M+1)。
(6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、1−ピリジン−2−イルピペラジンを、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされる変更のみを行って、表題化合物を、30%の収率(0.036g)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.19(m,1H),8.01(m,1H),7.50(m,1H),7.00(d,J=9.9Hz,1H),6.67(m,2H),3.89(m,4H),3.75(m,4H),3.54(m,2H),1.50(m,2H),0.74(m,1H),0.45(m,2H),0.09(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.2,160.2,158.9,147.9,144.9,137.8,126.9,113.8,112.1,107.2,44.6,39.6,34.6,8.67,4.25。MS(ES+)m/z 353.6(M+1)。
(6−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンを、1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、57%の収率(0.210g)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=9.5Hz,1H),7.98(t,J=5.4Hz,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.12(m,3H),7.04(d,J=9.5Hz,1H),3.96(m,4H),3.55(m,J=6.72および13.2Hz,2H),3.40(m,4H),1.51(dd,J=6.7および13.8Hz,2H),0.74(m,1H),0.45(m,2H),0.08(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 162.9,150.8,145.2,129.8,127.2,119.19,116.75,112.6,48.5,44.7,39.7,34.5,8.7,4.2。
(6−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
ジオキサン(7mL)中の6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.080g,0.290mmol)に、2−クロロベンゾオキサゾール(0.053g,0.34mmol)を添加し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.132mL,0.87mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(3mg)を添加した。この反応混合物を、室温で3時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、n−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物を、白色粉末として44%の収率(0.050g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.99(t,J=5.3Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.05(m,2H),3.92(m,8H),3.55(m,2H),1.48(m,2H),0.79(m,1H),0.46(m,2H),0.07(m,2H)。MS(ES+)m/z 393(M+1)。
(6−(4−ベンゾチアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、2−クロロベンゾチアゾールを、2−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、27%の収率(0.040g)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.99(t,J=5.4Hz,1H),7.59(m,2H),7.32(t,J=6.5Hz,1H),7.12(t,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=9.4Hz,1H),3.94(m,4H),3.81(m,4H),3.53(m,2H),1.50(m 2H),0.75(m,1H),0.45(m,2H),0.06(m,2H)。MS(ES+)m/z 409.2(M+1)。
(6−(4−キナゾリン−4−イルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、4−クロロキナゾリンを、2−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、27%の収率(40mg)で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.06(d,J=9.4Hz,1H),7.95(m,3H),7.77(t,J=7.3Hz,1H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.01(d,J=9.5Hz,1H),3.98(m,8H),3.55(m,2H),1.5(m,2H),0.74(m,1H),0.43(m,2H),0.08(m,2H)。MS(ES+)m/z 403.67(M+1)。
(6−[4−(3−オキソ−3H−イソインドール−1−イル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
3−アミノイソインドール−1−オン(0.292g,2.00mmol)および6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.825g,3.00mmol)を、エタノール(20mL)中で一緒に48時間煮沸した。この溶液を、減圧中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として40%の収率(0.328g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.97(t,J=5.8Hz,1H),7.76(d,J=7.0Hz,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.52(m,1H),7.01(d,J=9.5Hz,1H),4.42−4.35(m,4H),4.23−4.20(m,2H),3.93−3.89(m,2H),3.54(dd,J=6.7および13.2Hz,1H),1.49(m,1H),0.79−0.66(m,1H),0.47−0.41(m,2H),0.10−0.05(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 181,5,174,6,162,9,159,6,145,6,138,1,134,9,132,5,131,7,127,3,124.0 123.3,112.2,47.2,46.4 44.5,43.2,39.7,34.5,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 405.1(M+1)。
(マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定)
SCDインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、SCD酵素およびBrownlieらの公開されたPCT特許出願(WO01/62954)に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
オスICRマウス(高炭水化物の低脂肪食)を、軽いハロタン麻酔(鉱油中の15%)下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、0.9%の冷NaCl溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、4℃にて行った。肝臓を、Potter−Elvehjem組織ホモジナイザーの4ストロークを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、1.5mMのN−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mMのMgCl2、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3 w/v)中でホモジナイズする。このホモジネートを、10,400×gにて20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、3層の寒冷紗を通して濾過し、そして105,000×gにて60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−70℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
反応を、1.5mlのホモジナイズ溶液(42mMのNaF、0.33mMのナイアシンアミド、1.6mMのATP、1.0mMのNADH、0.1mMの補酵素Aおよび10μMの濃度の試験化合物を含む)中に33.3μMの最終濃度にて、0.20μCiの基質の脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含むプレインキュベートしたチューブに2mgのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴(37℃)中で15分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
Claims (15)
- ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、式(Ia)の化合物:
式(Ia)において:
xおよびyが、各々1であり;
Gが、−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Wが、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−C(O)O−または−N(R 1 )C(O)O−であり;
各R 1 が、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 が、C 7 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 7 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 13 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 が、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
各R 4 が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a が、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
ただし、R 2 は、C 5 〜C 10 ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
組成物。 - 哺乳動物において、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)により媒介される疾患または状態を処置する際に使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤および式(Ia)の化合物:
式(Ia)において:
xおよびyが、各々1であり;
Gが、−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Wが、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−C(O)O−または−N(R 1 )C(O)O−であり;
各R 1 が、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 が、C 7 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 7 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 13 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 が、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
各R 4 が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a が、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
ただし、R 2 は、C 5 〜C 10 ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
薬学的組成物。 - 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症および代謝症候群、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、II型糖尿病である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、肥満症である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、代謝症候群である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、脂肪肝である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 以下の式(Ia):
式(Ia)において:
xおよびyが、各々1であり;
Gが、−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Wが、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−C(O)O−または−N(R 1 )C(O)O−であり;
各R 1 が、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 が、C 7 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 7 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 13 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 が、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
各R 4 が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a が、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
ただし、R 2 は、C 5 〜C 10 ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
化合物。 - R3がアリールである、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。 - R3がC1〜C12ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−キナゾリン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−[4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3−オキソ−3H−イソインドール−1−イル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および治療有効量の式(Ia)の化合物:
式(Ia)において:
xおよびyが、各々1であり;
Gが、−C(R 4 )=C(R 4 )−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Wが、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )S(O) p −(ここでpは1もしくは2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここでpは1もしくは2である)、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−C(O)O−または−N(R 1 )C(O)O−であり;
各R 1 が、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 が、C 7 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 7 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 13 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 が、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
各R 4 が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択され;
各R 9 は、独立して、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a が、各々独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
ただし、R 2 は、C 5 〜C 10 ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
薬学的組成物。
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