JP4958784B2 - ステアロイル−CoAデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)(好ましくは、SCD1)によって媒介される疾患(特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群など)を含む、種々のヒトの疾患の処置および/または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(acyl desaturase enzymes)は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−9位、Δ−6位およびΔ−5位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9位〜C10位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
xおよびyは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R4)−、−O−、または−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)であり;
JおよびKは、それぞれ独立して、NまたはC(R11)であり;
LおよびMは、それぞれ独立して、−N=または−C(R4)=であり;
Wは、直接結合、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)p−(ここで、pは、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは、1または2である)、−C(R10)H−、−N(R1)−または−O−であり;
各R1は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、上記環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、上記環の一部または全部は、互いに縮合され得;
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、上記環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、上記環の一部または全部は、互いに縮合され得;
各R4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択されるか;
あるいは2個の隣接するR4基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5およびR5aは、一緒になって、オキソ基であるか、R6およびR6aは、一緒になって、オキソ基であるか、またはR7およびR7aは、一緒になって、オキソ基であるか、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Vが−C(O)−である場合、R6およびR6aは、一緒になって、オキソ基を形成しないか、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5、R5a、R6、およびR6aのうちの1つは、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、水素またはC1〜C3アルキルであり;そして
各R11は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択され、
上記化合物は、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体であるか、その薬学的に受容可能な塩であるか、その薬学的組成物であるか、あるいはそのプロドラッグであるような化合物である。
xおよびyは、それぞれ独立して、1、2または3であり;
JおよびKは、それぞれ独立して、NまたはC(R11)であり;
Mは、−C(R4)=または−N=であり;
Wは、直接結合、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R1)S(O)p−(ここで、pは、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−N(R1)C(O)O−であり;
Vは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)、−S(O)pN(R1)−(ここで、pは、1または2である)、−C(R10)H−、−N(R1)−または−O−であり;
各R1は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、上記環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、上記環の一部または全部は、互いに縮合され得;
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、上記環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、上記環の一部または全部は、互いに縮合され得;
各R4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択されるか;
あるいは2個の隣接するR4基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5およびR5aは、一緒になって、オキソ基であるか、R6およびR6aは、一緒になって、オキソ基であるか、またはR7およびR7aは、一緒になって、オキソ基であるか、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Vが−C(O)−である場合、R6およびR6aは、一緒になって、オキソ基を形成しないか、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5、R5a、R6、およびR6aのうちの1つは、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R11は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、−C(O)N(R13)2、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルまたはC7〜C19アラルキルであり;そして
各R13は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルから選択され;
上記化合物は、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体であるか、立体異性体の混合物であるか、その薬学的に受容可能な塩であるか、あるいはそのプロドラッグであるような化合物である。
PCT公開特許出願、WO 00/25768;
PCT公開特許出願、WO 99/47507;
PCT公開特許出願、WO 01/60458;
PCT公開特許出願、WO 01/60369;
PCT公開特許出願、WO 94/26720;
欧州公開特許出願、0 438 230;
欧州公開特許出願、1 184 442;
CA 2,114,178;ならびに
米国特許第5,334,328号;
米国特許第5,310,499号;および
米国公開特許出願、2003/0127627。
(定義)
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば;C7〜C12アルキルは、以下で定義するように、全体で7個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてC4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で4個〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
「メトキシ」とは、−OCH3ラジカルをいう。
(i)特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること;
(ii)疾患または状態を阻止すること(すなわち、その発症を抑えること);あるいは
(iii)疾患または状態を軽減すること(すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと)。
発明の要旨において上に示されるような式(I)の化合物のうち、式(I)の化合物の1つの実施形態は、JおよびKが、両方ともNである、すなわち、以下の式(Ia):
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;
(4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチル−ペンチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
[4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
2−(2−シクロプロピル−エトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;および
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド。
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;および
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド。
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ペンチルアミド;
5−ペンチルカルバモイル−3−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)(特に、ヒトSCD(hSCD))によって媒介される疾患(好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患(特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群など))を、このような処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤(特に、阻害剤)を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者)に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の1つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
以下の記載において、示される式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
PCT公開特許出願、WO 00/25768;
PCT公開特許出願、WO 99/47507;
PCT公開特許出願、WO 01/60458;
PCT公開特許出願、WO 01/60369;
PCT公開特許出願、WO 94/26720;
欧州公開特許出願、0 438 230;
欧州公開特許出願、1 184 442;
CA 2,114,178;
米国特許第5,334,328号;
米国特許第5,310,499号;および
米国公開特許出願、2003/0127627。
(オキソ−{N’−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボチオイル]ヒドラジノ)酢酸エチルエステルの合成)
A。トリエチルアミン(3mL)の存在下においてジクロロメタン中に溶解した2−トリフルオロメチル塩化ベンゾイル(2.08g、10.0mmol)が、ジクロロメタン(50mL)中の1−Boc−ピペラジン(1.96g、10.5mmol)の撹拌溶液に、0℃にて添加された。得られた混合物は、室温にて18時間撹拌され、次いで水(25mL)によってクエンチされた。その有機相は、水、ブラインによって洗浄され、次いでMgSO4で乾燥され、そして真空中で濃縮されて、真珠様の黄色(pale yellow)の固体として4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを生じた。
([4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
A。酢酸(11mL)中の、[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(2.000g、19.78mmol)と酢酸ナトリウム(1.623g、19.78mmol)との溶液に、酢酸(2mL)中の臭素(0.480g、3mmol)が、ゆっくりと添加された。温度は、このプロセスの間、30℃未満に維持された。その反応混合物は、室温にて一晩撹拌され得、次いで真空中で濃縮された。その残留物は、水を用いて希釈され、次いで酢酸エチルによって抽出された。その有機層は、合わせられ、乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物は、さらに精製することなく次の反応工程に使用された。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルの合成)
A。1,1−カルボニルジイミダゾール(1.872g、11.62mmol)は、50mLのジクロロメタン中の、ピペラジン−1−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンヒドロクロリド(3.00g、11.62mmol)とトリエチルアミン(1.75ml、12.5mmol)との混合物に、0℃にて添加された。その混合物は、室温まで温められ、そして室温にて一晩撹拌された。その反応混合物は、ブライン(2×15mL)によって2回洗浄され、無水Na2SO4で乾燥され、濃縮されて淡黄色のフォーム(3.408g、収率83%)を与え、このフォームは、さらに精製することなく次の反応工程に使用された。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルの合成)
オキソ−{N’−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−カルボチオイル]ヒドラジノ}−酢酸エチルエステル(2.88g、6.56mmol)を、50mLのトルエンと10mLのN−メチル−2−ピロリドンとの混合物に溶解した。次いでメタンスルホン酸(0.723mL、11.15mmol)を、撹拌溶液に5分間にわたって滴下した。その混合物を、1.5時間還流し、次いで10mLまでエバポレートし、次いで20mLの水を添加した。その溶液のpHを、飽和NaHCO3を用いて8に調整した。その混合物を、酢酸エチル(2×50mL)によって抽出した。合わせた有機相を、ブラインによって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、68%の収率(1.84g)で表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),4.06−4.11(m,1H),3.86−3.91(m,1H),3.56−3.77(m,4H),3.35(t,J=5.4Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ES+)m/z415.5(M+1)。
((4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.828g、2.00mmol)を、エタノール中の1NのNaOHに添加した。その混合物を、3時間撹拌し、次いで乾燥のためにエバポレートした。水(10mL)を、その混合物に添加し、そしてその溶液のpHを、1NのHClの添加によって、3に調整した。次いでその混合物を、酢酸エチル(2×50mL)によって抽出した。合わせた有機相を、ブラインによって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。表題化合物を、81%の収率(0.552g)で白色粉末として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),4.02−4.08(m,1H),3.88−3.93(m,1H),3.60−3.66(m,2H),3.54−3.58(m,2H),3.33−3.37(m,2H)。MS(ES+)m/z343(M+1)。
((5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4−]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.100g、0.24mmol)を、イソアミルアミン(2mL)とシアン化ナトリウム(0.023g、0.48mmol)との混合物に添加した。その反応混合物を、室温にて16時間撹拌し、次いで乾燥のためにエバポレートした。その残留物を、50mLの酢酸エチルに再度溶解し、その溶液を、水(2×15mL)、ブライン(2×15mL)によって連続的に洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。表題化合物を、定量的な収率(0.110g)で白色粉末として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.62(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.55(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),4.03−4.08(m,1H),3.85−3.91(m,1H),3.62−3.74(m,2H),3.51−3.55(m,2H),3.40−3.46(m,2H),3.32−3.35(m,2H),1.61−1.69(m,2H),1.45−1.51(m,1H),0.92(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ES+)m/z456.4(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて2−シクロプロピルエチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.90g、83%の収率)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.57(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.19(t,J=5.8Hz,1H),4.04−4.10(m,1H),3.86−3.92(m,1H),3.64−3.75(m,2H),3.49−3.56(m,4H),3.33−3.37(m,2H),1.51(dt,2H,J=7.0,7.0Hz),0.68−0.75(m,1H),0.46−0.51(m,2H),0.08−0.12(m,2H)。MS(ES+)m/z454.2(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミドの合成)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えてn−ヘキシルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.62g、収率48%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70−7.75.(m,1H),7.52−7.65(m,2H),7.30−7.36(m,1H),6.98−7.06(m,1H),4.00−4.09(m,1H),3.81−3.91(m,1H,),3.62−3.70(m,2H),3.48−3.55(m,2H),3.29−3.43(m,4H),1.52−1.62(m,2H),1.20−1.40(m,6H),0.80−0.90(m,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.6,158.2,156.0,134.0,133.9,132.4,129.6,129.0,127.0,126.9,121.8,49.5,49.0,45.9,40.7,39.7,31.4,29.4,26.5,22.5,14.0。MS(ES+)m/z470(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの合成)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて3−シクロプロピルプロピルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.50g、収率89%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70−7.73(m,1H),7.48−7.63(m,2H),7.28−7.35(m,1H),7.08(t,J=6.0Hz,1H),3.97−4.08(m,1H),3.79−3.90(m,1H),3.60−3.70(m,2H),3.47−3.53(m,2H),3.37−3.46(m 2H),3.28−3.34(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.28(q,J=7.5Hz,2H),0.55−0.75(m,1H),0.34−0.41(m,2H),−0.08− −0.01(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.5,158.2,156.0,134.0,133.9,132.4,129.6,129.0,127.6,127.1,127.0,126.9,125.4,121.8,49.5,49.0,45.9,40.7,39.5,31.9,29.4,10.4,4.5。MS(ES+)m/z468.1(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミドの合成)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えてn−ペンチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.85g、収率77%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70−7.73(m,1H),7.51−7.64(m,2H),7.29−7.35(m,1H),6.97−7.06(m,1H),3.99−4.10(m,1H),3.81−3.92(m,1H),3.62−3.70(m,2H),3.48−3.56(m,2H),3.29−3.44(m,4H),1.50−1.63(m,2H),1.26−1.38(m,4H),0.83−0.91(m,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.6,167.6,158.3,156.1,133.1,132.5,129.7,127.7,126.9,125.4,121.8。MS(ES+)m/z455.9(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えてn−ブチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.042g、収率79%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72−7.69(m,1H),7.63−7.49(m,2H),7.33−7.3(m,1H),7.03(m,1H),4.08−3.8(m,1H),3.9−3.8(m,1H),3.68−3.62(m,2H),3.54−3.47(m,2H),3.42−3.35(m,2H),3.33−3.28(m,2H),1.6−1.5(m,2H),1.42−1.3(m,2H),0.9(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.5,158.2,155.9,133.9,132.4,129.6,127.1,126.9,126.8,126.3,125.4,121.7,49.5,48.9,45.9,40.7,39.4,31.5,19.9,13.6。MS(ES+)m/z442(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチルペンチル)アミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて4−メチルペンチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.045g、収率79%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73−7.7(m,1H),7.64−7.5(m,2H),7.34−7.32(m,1H),7.06(br.,t,1H),4.09−3.8(m,1H),3.93−3.81(m,1H),3.75−3.6(m,2H),3.56−3.48(m,2H),3.43−3.29(m,4H),1.63−1.48(m,3H),1.46−1.16(m,2H),0.85(d,J=6.6Hz,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.5,158.2,156.0,133.9,132.3,129.6,126.9,126.8,126.7,125.3,121.7,49.5,48.9,45.9,40.7,39.9,35.9,27.7,27.3,22.4。MS(ES+)m/z470(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えてn−ヘプチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.053g、収率90%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69−7.76(m,1H),7.63−7.50(m,2H),7.30−7.38(m,1H),7.05(br. t,1H),4.07−4.01(m,1H),3.91−3.83(m,1H),3.75−3.6(m,2H),3.54−3.5(m,2H),3.43−3.31(m,4H),1.59−1.52(m,2H),1.32−1.21(m,8H),0.85(t,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.5,158.2,156.0,133.9,133.9,132.4,129.6,127.1,126.9,126.8,125.3,121.7,49.5,48.9,45.9,40.7,39.6,31.6,29.4,28.8,26.7,22.5,14.0。MS(ES+)m/z484(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチルブチル)アミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて3,3−ジメチルブチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.053g、収率93%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72−7.69(m,1H),7.63−7.51(m,2H),7.33−7.31(m,1H),6.99(br.,t,1H),4.07−3.99(m,1H),3.89−3.81(m,1H),3.74−3.59(m,2H),3.53−3.49(m,2H),3.44−3.37(m,2H),3.33−3.29(m,2H),1.51−1.49(m,2H),0.92(s,9H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,167.5,158.1,155.9,133.9,132.4,129.6,127.1,126.9,126.8,126.7,126.2,125.3,121.7,49.5,48.9,45.9,42.9,40.7,36.4,29.9,29.3。MS(ES+)m/z470(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えてn−オクチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.040g、収率66%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73−7.7(m,1H),7.63−7.51(m,2H),7.34−7.31(m,1H),7.05(br. t,1H),4.06−4.01(m,1H),3.90−3.81(m,1H),3.75−3.6(m,2H),3.53−3.5(m,2H),3.42−3.28(m,4H),1.59−1.52(m,2H),1.4−1.18(m,10H),0.84(t,J=5.7Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.5,158.2,156.0,133.9,133.9,132.4,129.6,129.0,127.5,126.9,126.8,126.7,125.3,121.7,49.5,48.9,45.9,40.7,39.6,31.7,29.4,29.1,29.11, 26.8,22.6,14.0。MS(ES+)m/z498(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて2−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体(0.098g、収率98%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74−7.71(m,1H),7.64−7.52(m,2H),7.34−7.32(m,1H),7.17−7.05(m,3H),6.99−6.94(m,2H),4.09−4.02(m,1H),3.9−3.82(m,1H),3.76−3.61(m,4H),3.54−3.51(m,2H),3.35−3.31(m,2H),2.86(t,J=7.2Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,167.6,163.3,160.0,158.3,155.6,134.1,133.9,132.4,130.2,130.1,129.7,129.1,126.9,126.7,126.8,125.4,121.8,115.6,115.3,49.5,48.9,45.9,40.9,40.7,34.9。MS(ES+)m/z508(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド)
実施例3に記載されるような手順に従い、5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルと反応させるイソアミルアミンに代えて4−フルオロベンジルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、白色固体として得た(0.070g、収率50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74−7.71(m,1H),7.64−7.52(m,2H),7.42−7.39(m,1H),7.34−7.26(m,3H),7.03−6.97(m,2H),4.56(d,J=6Hz,2H),4.09−4.02(m,1H),3.91−3.83(m,1H),3.75−3.59(m,2H),3.57−3.48(m,2H),3.37−3.29(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.6,167.6,163.9,160.6,158.3,155.5,133.9,133.3,133.2,132.4,129.7,129.5,129.0,126.1,126.8,126.7,125.4,121.8,115.7,115.4,49.6,48.9,45.9,42.9,40.7。MS(ES+)m/z494(M+1)。
(2−(2−シクロプロピルエトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド)
ジクロロメタン(15mL)中の、(2−シクロプロピルエトキシ(ethaxoy))酢酸(0.041g、2.800mmol)と1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾール(0.046g、0.342mmol)との混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.110g、0.854mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.053g、0.342mmol)を、室温にて窒素下で添加した。その反応混合物を、15分間撹拌し、次いでジクロロメタン中の4−(5−アミノ−[1,3,4]チオジアゾール−2−イル)ピペラジン−1イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを添加した。その混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて希釈した。得られた溶液を、水およびブライン溶液によって洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、茶色がかった固体を生成した。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、60%の収率(0.082g)で白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.73−7.7(m,1H),7.62−7.51(m,2H),7.34−7.31(m,1H),4.15(s,2H),4.06−3.97(m,1H),3.93−3.83(m,1H),3.67−3.54(m,4H),3.48−3.41(m,2H),3.34−3.27(m,2H),1.56−1.49(m 2H),0.79−0.7(m,1H),0.53−0.47(m,2H),0.1−0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.5,134.1,132.4,129.5,127.5,126.8,125.4,121.7,72.5,69.4,49.3,48.6,46.03,40.8,34.4,7.8,4.3。MS(ES+)m/z484(M+1)。
(2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド)
実施例4に記載されるような手順に従い、(2−シクロプロピルエトキシ)酢酸に代えてブトキシ酢酸を使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、37%の収率(0.050g)で白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.73−7.71(m,1H),7.64−7.51(m,2H),7.34−7.32(m,1H),4.12(s,2H),4.05−3.97(m,1H),3.92−3.84(m,1H),3.7−3.54(m,4H),3.48−3.41(m,2H),3.36−3.29(m,2H),1.67−1.57(m 2H),1.45−1.33(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.2,167.5,149.8,134.2,134.1,132.4,129.5,127.1,126.9,126.8,126.7,126.3,125.4,121.8,72.0,69.3,49.3,48.6,46.03,40.8,31.4,19.1,13.8。MS(ES+)m/z472(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミドの合成)
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.050g、0.126mmol)を、n−ペンチルアミン(1mL)とシアン化ナトリウム(0.012g、0.251mmol)との混合物に添加した。その反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。その混合物を、乾燥のためにエバポレートし、次いで5mLの水を用いて希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。その有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。表題化合物を、カラム精製後に、86%の収率(0.047g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74−7.71(m,1H),7.64−7.52(m,2H),7.33−7.31(m,1H),6.91(t,J=5.4Hz,1H),4.09−3.98(m,1H),3.87−3.6(m,3H),3.58−3.45(m,2H),3.42−3.36(m,2H),3.30−3.27(m,2H),1.63−1.5(m,2H),1.33−1.29(m,4H),0.87(t,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.6,164.6,153.9,153.5,133.9,132.4,129.6,128.97,127.1,126.9,126.8,126.7,125.4,121.8,46.0,45.7,45.6,40.8,39.7,29.0,28.9,22.3,13.9。MS(ES+)m/z440(M+1)。
(5[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミドの合成)
実施例5に記載されるような手順に従い、n−ペンチルアミンに代えてn−ヘキシルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、78%の収率(0.050g)で白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74−7.71(m,1H),7.67−7.52(m,2H),7.33−7.31(m,1H),6.91(t,J=5.4Hz,1H),4.09−3.98(m,1H),3.87−3.6(m,3H),3.54−3.48(m,2H),3.43−3.36(m,2H),3.30−3.27(m,2H),1.61−1.52(m,2H),1.38−1.2(m,6H),0.86(t,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.6,164.6,153.9,153.5,133.9,132.4,129.6,127.6,127.1,126.9,126.8,126.7,125.4,121.8,46.0,45.7,45.6,40.8,39.7,31.4,29.3,26.4,22.5,13.9。MS(ES+)m/z454(M+1)。
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの合成)
実施例5に記載されるような手順に従い、n−ペンチルアミンに代えて3−シクロプロピルプロピルアミンを使用することを必要とするバリエーションのみを行なって、表題化合物を、80%の収率(0.064g)で白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73−7.71(m,1H),7.64−7.52(m,2H),7.33−7.31(m,1H),6.94(t,J=5.7Hz,1H),4.08−3.98(m,1H),3.86−3.6(m,3H),3.59−3.38(m,4H),3.32−3.25(m,2H),1.74−1.62(m,2H),1.29−1.19(m,2H),0.72−0.58(m,1H),0.43−0.38(m,2H),0.02− −0.07(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.6,164.6,153.9,153.5,127.1,127.0,126.9,126.8,126.7,125.4,121.8,114.9,46.0,45.7,45.5,40.8,39.5,31.8,29.3,10.4,4.5。MS(ES+)m/z452(M+1)。
(5−ペンチルカルバモイル−3−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルの合成)
A。塩化チオニル(1mL)を、無水メタノール(100mL)中の5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(9.800g、62.3mmol)の溶液に添加し、その反応混合物を加熱して、一晩還流した。その溶媒を、真空中で除去し、その残留物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(9.42g、88%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),3.99(s,3H)。MS(ES+)m/z170.0(M+1)。
(2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−チアゾール−5−カルボン酸ペンチルアミドの合成)
1,2−ジメトキシエタン(20mL)中の、2−アミノチアゾール−2−カルボン酸メチルエステル(0.790g、5.0mmol)とN,N−ビス(2−クロロエチル)−2−トリフルオロメチルベンズアミド(1.880g、6mmol)とK2CO3(1.0g、7.2mmol)とNaI(0.2g)との反応混合物を加熱して、24時間還流した。その溶媒を、エバポレーションによって除去し、そしてその残留物を、酢酸エチルに溶解し、水およびブラインによって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.317g)を得て、それを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
(マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定)
SCDインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、SCD酵素およびBrownlieらの公開されたPCT特許出願(WO01/62954)に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
オスICRマウス(高炭水化物の低脂肪食)を、軽いハロタン麻酔(鉱油中の15%)下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、0.9%の冷NaCl溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、4℃にて行った。肝臓を、Potter−Elvehjem組織ホモジナイザーの4ストロークを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、1.5mMのN−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mMのMgCl2、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3 w/v)中でホモジナイズする。このホモジネートを、10,400×gにて20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、3層の寒冷紗を通して濾過し、そして105,000×gにて60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−70℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
反応を、1.5mlのホモジナイズ溶液(42mMのNaF、0.33mMのナイアシンアミド、1.6mMのATP、1.0mMのNADH、0.1mMの補酵素Aおよび10μMの濃度の試験化合物を含む)中に33.3μMの最終濃度にて、0.20μCiの基質の脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含むプレインキュベートしたチューブに2mgのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴(37℃)中で15分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
Claims (11)
- ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害するための組成物であって、式(Ia):
xおよびyは、それぞれ1であり;
Gは、−O−または−S−であり;
Lは、−C(R 4 )=または−N=であり、そしてMは、−N=であるか;
あるいはLおよびMは、両方とも−N=であり;
Wは、直接結合、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここで、pは、1または2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;
Vは、−C(O)−であり;
各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;そして
該化合物が、以下:
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;
(4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル])−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチル−ペンチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
[4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
2−(2−シクロプロピル−エトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;および
2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−5−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、
組成物。 - 哺乳動物におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)によって媒介される疾患または状態の処置において使用するための薬学的組成物であって、ここで該薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤と、式(Ia):
xおよびyは、それぞれ1であり;
Gは、−O−または−S−であり;
Lは、−C(R 4 )=または−N=であり、そしてMは、−N=であるか;
あるいはLおよびMは、両方とも−N=であり;
Wは、直接結合、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここで、pは、1または2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;
Vは、−C(O)−であり;
各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;そして
該化合物が、以下:
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;
(4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル])−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチル−ペンチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
[4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
2−(2−シクロプロピル−エトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;および
2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−5−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、
薬学的組成物。 - 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性の脂肪性肝炎、異脂肪血症および代謝症候群ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、II型糖尿病である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、肥満である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、代謝症候群である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、脂肪肝である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態は、非アルコール性の脂肪性肝炎である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 以下の式(Ia):
xおよびyは、それぞれ1であり;
Gは、−O−または−S−であり;
Lは、−C(R 4 )=または−N=であり、そしてMは、−N=であるか;
あるいはLおよびMは、両方とも−N=であり;
Wは、直接結合、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここで、pは、1または2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;
Vは、−C(O)−であり;
各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;そして
該化合物が、以下:
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;
(4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル])−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチル−ペンチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
[4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
2−(2−シクロプロピル−エトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;および
2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−5−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、
化合物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の式(Ia):
xおよびyは、それぞれ1であり;
Gは、−O−または−S−であり;
Lは、−C(R 4 )=または−N=であり、そしてMは、−N=であるか;
あるいはLおよびMは、両方とも−N=であり;
Wは、直接結合、−N(R 1 )C(O)−、−C(O)N(R 1 )−、−OC(O)N(R 1 )−、−N(R 1 )C(O)N(R 1 )−、−O−、−N(R 1 )−、−S(O) t −(ここで、tは、0、1または2である)、−N(R 1 )S(O) p −(ここで、pは、1または2である)、−S(O) p N(R 1 )−(ここで、pは、1または2である)、−C(O)−、−OS(O) 2 N(R 1 )−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R 1 )C(O)O−または−C(R 1 ) 2 −であり;
Vは、−C(O)−であり;
各R 1 は、独立して、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキルおよびC 7 〜C 19 アラルキルからなる群より選択され;
R 2 は、水素、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリール、およびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ独立して、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され;そして
該化合物が、以下:
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;
(4−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
(5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル])−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ブチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(4−メチル−ペンチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸ヘプチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3,3−ジメチル−ブチル)−アミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸オクチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
[4−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
2−(2−シクロプロピル−エトキシ)−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−アセトアミド;
2−ブトキシ−N−{5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ペンチルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸ヘキシルアミド;
5−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル][1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;および
2−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−5−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、
薬学的組成物。
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