PL212089B1 - Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja - Google Patents

Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja

Info

Publication number
PL212089B1
PL212089B1 PL370991A PL37099103A PL212089B1 PL 212089 B1 PL212089 B1 PL 212089B1 PL 370991 A PL370991 A PL 370991A PL 37099103 A PL37099103 A PL 37099103A PL 212089 B1 PL212089 B1 PL 212089B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hydrogen
compounds
6alkyl
formula
Prior art date
Application number
PL370991A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370991A1 (pl
Inventor
Patrick Rene Angibaud
Isabelle Noelle Constance Pilatte
Brandt Sven Franciscus Anna Van
Bruno Roux
Holte Peter Ten
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Lieven Meerpoel
Alexey Borisovich Dyatkin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL370991A1 publication Critical patent/PL370991A1/pl
Publication of PL212089B1 publication Critical patent/PL212089B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja. Związki według wynalazku wykazują aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową (HDAC). Związki te znajdują zastosowanie do in vitro jak i in vivo hamowania HDAC oraz jako lek, np. jako lek do hamowania stanów proliferacyjnych, takich jak rak i łuszczyca.
We wszystkich komórkach eukariotycznych, genomowe DNA w chromatynie wiąże się z histonami z wytworzeniem nukleosomów. Każdy nukleosom składa się z białkowego oktameru zbudowanego w dwóch kopiach z każdego spośród histonów H2A, H2B, H3 i H4. DNA okręca się wokół tego rdzenia białkowego, przy czym aminokwasy zasadowe histonów oddziaływują z naładowanymi ujemnie grupami fosforanowymi DNA. Najpowszechniejszą modyfikacją potranslacyjną tych histonów rdzeniowych jest odwracalna acetylowanie grup ε-aminowych konserwowanych, silnie zasadowych N-końcowych reszt lizynowych. Stan równowagi dynamicznej w acetylowaniu histonu ustala równowaga dynamiczna pomiędzy współzawodniczącymi acetylotransferazą (acetylotransferazami) histonową a deacetylazą histonową (deacetylazami) nazywaną tutaj „HDAC. Acetylowanie i deacetylowanie histonów od dawna wiązano z kontrolą transkrypcji. Ostatnie wyniki klonowania genów kodujących różne acetylotransferazy i deacetylazy histonowe dostarczyły możliwe wyjaśnienie relacji pomiędzy acetylowaniem histonów a kontrolą transkrypcji. Odwracalna acetylowanie histonów może prowadzić do przebudowy chromatyny i jako taka wywoływać mechanizm kontrolny transkrypcji genów. Na ogół, hiperacetylowanie histonów ułatwia ekspresję genów, podczas gdy deacetylowanie histonów skorelowane jest z represją transkrypcji. Wykazano, że acetylotransferazy histonowe funkcjonują jako koaktywatory transkrypcji, podczas gdy stwierdzono, że deacetylazy histonowe należą do szlaków represji transkrypcji.
Równowaga dynamiczna pomiędzy acetylowaniem histonów a deacetylowaniem ma zasadnicze znaczenie dla proliferacji komórkowej. Hamowanie deacetylazy histonowej prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego, różnicowania komórkowego, apoptozy i zmiany transformowanego fenotypu. Z tego względu inhibitory HDAC mogą posiadać duży potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób lub stanów związanych z proliferacją komórkową (Marks i in., Nature Reviews: Cancer 1:194-202, 2001).
Badania nad inhibitorami deacetylaz histonowych (HDAC) wskazują, że rzeczywiście enzymy te odgrywają ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Inhibitor trichostatyna A (TSA) powoduje zahamowanie cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2, zmienia transformowany fenotyp różnych linii komórkowych i indukuje różnicowanie komórek białaczki Friend'a i inne. Opisano, że TSA (i anilid kwasu suberoilohydroksamowego SAHA) hamuje proliferację komórkową, indukuje końcowe różnicowanie i zapobiega powstawaniu guzów u myszy (Finnin i in., Nature, 401: 188-193, 1999).
Opisano również, że trichostatyna A jest również przydatna w leczeniu zwłóknienia, np. zwłóknienia wątroby i marskości wątroby. (Geerts i in., Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0827742, opublikowane 11 marca 1998).
W zgłoszeniu patentowym WO 01/38322 opublikowanym 31 maja 2001 ujawniono między innymi inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze ogólnym Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z, oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
W zgłoszeniu patentowym WO 01/70675 opublikowanym 27 września 2001 ujawniono inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze Cy2-Cy1-X-Y1-W oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
Problemem do rozwiązania jest wytworzenie inhibitorów deacetylazy histonowej o wysokiej aktywności enzymatycznej i wykazujących również korzystne właściwości, takie jak aktywność komórkowa i zwiększona dostępność biologiczna, korzystnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym i o niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych.
Rozwiązaniem dla opisanego powyżej problemu są nowe związki według wynalazku. Związki różnią się budową od związków znanych w dziedzinie.
Związki według wynalazku wykazują in vitro doskonałą aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową. Związki te wykazują korzystne właściwości w odniesieniu do aktywności komórkowej i specyficzne właściwości w odniesieniu do hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2 (zdolność do indukcji p21). Związki według wynalazku wykazują dobrą trwałość metaboliczną
PL 212 089 B1 i dużą dostę pność biologiczną , a bardziej szczegół owo wykazują dostę pność biologiczną po podaniu doustnym.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)
ich form N-tlenkowych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i ich stereochemicznych form izomerycznych, w którym to wzorze n oznacza 1 lub 2;
t oznacza 0, 1,2, 3 lub 4 i gdy t = 0 to, między Z i
-C\ każdy Q oznacza ;
każdy X oznacza atom azotu lub
istnieje wiązanie bezpośrednie;
-C każdy Y oznacza atom azotu lub ;
każdy Z oznacza atom azotu lub
R1 oznacza -C(O)NH(OH);
2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
-L- oznacza bezpośrednie wiązanie;
każdy R3 niezależnie oznacza atom wodoru i jeden atom wodoru może być zastąpiony przez podstawnik wybrany spośród takich jak aryl;
R4 oznacza atom wodoru;
oznacza rodnik wybrany spośród (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-11), (a-18), (a-20), (a-21), (a-32), (a-33), (a-47) lub (a-51)
PL 212 089 B1
przy czym każdy s oznacza niezależnie 0, 1, 2 lub 4;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkil podstawiony przez aryl i C3-10cykloalkil; C1-6alkoksyl; C1-6alkilokarbonyl; benzofuranyl; naftalenylosulfonyl; pirydynyl podstawiony przez aryloksyl; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyC1-4alkil i morfolinylo-C1-4alkil;
każdy R5 i R6 może znajdować się przy atomie azotu zastępując atom wodoru;
zdefiniowany powyżej aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową lub hydroksykarbonyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym t oznacza 1, 2, 3, lub 4;
R1 oznacza -C(O)NH(OH);
2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
R4 oznacza atom wodoru;
(S) oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1), (a-3), (a-5), (a-6), (a-11), (a-18), (a-20), (a-21), (a-32), (a-33), (a-47) i (a-51);
każdy s niezależnie oznacza 0, 1, 2 lub 4;
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkoksyl;
C1-6alkilokarbonyl; piperazynyl; pirydynyl podstawiony przez aryloksyl; fenyl;
R6 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkoksyl;
C1-6alkilokarbonyl; pirydynyl; fenyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n oznacza 1; t oznacza 0 lub 1; każdy X oznacza atom azotu; każdy Y oznacza atom azotu; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza oznacza atom wodoru; każdy R3 niezależnie oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru; ^S^oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej (a-6), (a-11), (a-20), (a-47) lub (a-51); każdy s oznacza niezaPL 212 089 B1 leżnie 0, 1 lub 4; i każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; C1-6alkil; C1-6-alkoksyl; naftalenylosulfonyl; lub fenyl podstawiony przez hydroksyC1-4alkil lub morfolinyloC1-4alkil.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany spośród związków nr 3, nr 4, nr 8, nr 5, nr 7, nr 6 i nr 9
0 0
Η /ΝγΝ^ Hi II Pjh ry’^ L HH
HO 11 -\η-ν Η0 νΊΓ LJ
0 0
0 , 91 C2HF3O2; Związek nr 3 0,86 C2HF3O2; Związek nr 4
0 HO. X
Hi^H
0 ΗΟ-ΝΗ OC H π—jl
λ Zę “Y —0 Χ-ΑΛχ ^OH
\
0 0
\ /
C2HF3O2 (1:1); Związek nr 8 0,83 C2HP3O2; Związek nr 5
0 0
HO^ Jt Ν Η H h°\ Λ N H An\J^ /X (Ϊ
0,79 C2HF3O2; Związek nr 7 0 , 83 C2HF3O2; Związek nr 6
“%Λ
η ι OU HI 'Tl J.
0,47 Η2Ο ,1,99 C2HF3O2;
Związek nr 9
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leków do leczenia chorób proliferacyjnych.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpo6
PL 212 089 B1 wiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH)
w których to wzorach (II) i (l-a), symbole n, t, Q, X, Y, Z, R2, L, R3, R4, i mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, który według wynalazku polega na tym, że wykrywa się i oznacza powstawanie kompleksu między znakowanym wyżej określonym związkiem o wzorze (I) i HDAC.
Dalszym aspektem wynalazku jest kombinacja, która według wynalazku zawiera środki przeciwnowotworowe oraz wyżej zdefiniowany inhibitor HDAC o wzorze (I).
Termin „inhibitor deacetylazy histonowej lub „inhibitor histonowej deacetylazy stosuje się do identyfikacji związku, który jest zdolny do współdziałania z deacetylazą histonową i hamowania jej aktywności, a dokładniej aktywności enzymatycznej. Hamowanie enzymatycznej aktywności deacetylazy histonowej oznacza zmniejszenie zdolności deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu. Korzystnie, takie hamowanie jest specyficzne, tzn. inhibitor deacetylazy histonowej zmniejsza zdolność deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu, przy stężeniu mniejszym niż stężenie inhibitora, które jest niezbędne do uzyskania pewnego innego, niepokrewnego efektu biologicznego.
Stosowany w powyższych definicjach oraz poniżej termin atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C1-6alkil obejmuje C1-4alkil i jego wyższe homologi, mające 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl itp.; trifluorowcoC1-6alkil określa C1-6alkil zawierający trzy identyczne lub różne podstawniki fluorowcowe np. trifluorometyl; C3-10ocykloalkil obejmuje cykliczne grupy węglowodorowe mające od 3 do 10 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooktyl itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i z zasadami. Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasem, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, traktując powyższy związek w formie zasadowej odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy itp. kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, trifluorooctowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (np. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-amino-salicylowy, pamowy, tzn. 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy) itp. kwasy.
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, traktując powyższe związki w formie kwasowej odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia
PL 212 089 B1 itp., sole z organicznymi zasadami jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, sole hydrabaminowe, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Termin „sole addycyjne z kwasami lub zasadami obejmuje także hydraty i solwaty, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany itp.
Stosowany tu termin „stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), określa wszystkie możliwe związki powstające przy takich samych atomach poprzez taką samą sekwencję wiązań, lecz różniące się trójwymiarowymi strukturami, które są niezmienne, a które mogą występować dla związków o wzorze (I). O ile nie wymieniono tego lub wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które związek może posiadać. Powyższa mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczki wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w formie czystej lub w ich mieszaninie, są zgodne z zamiarem objętym zakresem wynalazku.
Formy N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperydyny, piperazyny lub grupy pirydazynylowej występuje w stanie N-utlenienia.
Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych. Takie formy, chociaż nie są wyraźnie wskazane w powyższym wzorze, są zgodne z zamiarem objętym zakresem wynalazku.
W przypadku każdego zastosowania, termin „związki o wzorze (I) obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i wszystkie formy stereoizomeryczne.
Stosowane tu terminy „deacetylaza histonowa i „HDAC odnoszą się do dowolnego enzymu z rodziny, usuwają cego grupy acetylowe z grup ε -aminowych reszt lizynowych przy N-końcu histonu. Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej, termin „histon odnosi się do dowolnego białka histonowego, w tym H1, H2A, H2B, H3, H4, i H5, pochodzą cego z dowolnego gatunku. Ludzkie biał ka HDAC lub produkty genowe, obejmują między innymi HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 i HDAC-10. Deacetylaza histonowa może także pochodzić ze źródła pierwotniakowego lub grzybicznego.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki i ich izomery stereochemiczne można wytworzyć w typowy sposób. Przykład ogólnej metody syntezy:
a) Kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), nazywane dalej związkami o wzorze (I-a), można wytworzyć poprzez poddanie związku pośredniego o wzorze (II) reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas trifluorooctowy. Reakcję tę przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. metanol.
b) związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć poprzez poddanie związku pośredniego o wzorze reakcji (III) ze zwią zkiem poś rednim o wzorze (IV) z odpowiednimi odczynnikami, takimi jak N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiamina, monochlorowodorek (EDC) i 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOST). Reakcję można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina DCM i THF.
PL 212 089 B1
(II)
c) związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (V) z odpowiednią zasadą taką jak NaOH w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol.
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytworzyć metodami technik syntezy w fazie stałej. Na ogół, synteza w fazie stałej wiąże się z podaniem związku pośredniego w reakcji z nośnikiem polimerowym. Ten związek pośredni związany z polimerem można następnie stosować w wielu etapach syntezy. Po każdym etapie, żywicę przesącza się i przemywa wielokrotnie różnymi rozpuszczalnikami w celu usunięcia zanieczyszczeń. W każdym etapie żywicę można rozerwać w celu przeprowadzenia reakcji z różnymi związkami pośrednimi w następnym etapie co umożliwia syntezę wielu związków. Po ostatnim etapie według tej procedury, żywicę traktuje się odczynnikiem lub przetwarza w celu oddzielenia żywicy od próbki. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie technik stosowanych w chemii w fazie stałej opisano np. w „The Combinatorial Index (B. Bunin, Academic Press) i Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptyd Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland) wprowadzonych tu na zasadzie odsyłacza.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą posiadać w swojej strukturze co najmniej jedno centrum stereogeniczne. To centrum stereogeniczne może występować w konfiguracji R lub S.
Związki o wzorze (I) wytworzone według opisanych powyżej procesów mogą występować jako mieszaniny racemicznych enancjomerów, które można rozdzielać sposobami znanymi w dziedzinie. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić do odpowiednich diastereomerycznych form soli na drodze reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Potem rozdziela się te diastereomeryczne formy soli, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej na enancjomery uwalniane po alkalizacji. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) obejmuje chromatografię cieczową z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste stereochemiczne formy izomeryczne można także otrzymać z odpowiednich czystych stereochemicznych form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja jest stereospecyficzna. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, związek ten syntetyzuje się z zastosowaniem stereoPL 212 089 B1 specyficznych sposobów wytwarzania. Tymi metodami korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i formy stereoizomeryczne wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne w postaci aktywności hamującej deacetylazę histonową (HDAC).
Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania nieprawidłowej proliferacji komórkowej, w tym komórek transformowanych, przez podawanie w skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowa proliferacja komórek oznacza proliferację niezależną od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Mechanizmy te obejmują hamowanie rozrostu guza zarówno bezpośrednie na drodze wywołania zahamowania rozrostu, końcowego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworu i pośrednie na drodze hamowania neowaskularyzacji guzów.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania rozrostu guza przez podawanie pacjentowi w skutecznej ilości związku według wynalazku, np. ssakowi (a dokładniej człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia. Przykłady guzów, których rozrost można hamować obejmują między innymi takie jak, rak płuca (np. gruczolakorak a w tym niedrobnokomórkowy rak płuca), nowotwory trzustki (np. rak trzustki taki jak np. rak części wydzielniczej trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwory jelita grubego, takie jak np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), rak prostaty włącznie z zaawansowanym stadium choroby, nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z komórek B, chłoniak Burkitt'a), białaczki szpikowe (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS)), guzy pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki i mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), nowotwory sutka (np. zaawansowane stadia nowotworów sutka), rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórka.
Związek według wynalazku można stosować do innych celów terapeutycznych np. w celu:
a) uwrażliwienia guzów na radioterapię przez podawanie związku według wynalazku przed, podczas lub po napromienianiu guza w celu zwalczenia raka;
b) leczenia zwyrodnień stawów i patologii układu kostnego, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielu stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa i rumieniowaty toczeń układowy;
c) hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich obejmującej naczyniowe zaburzenia proliferacyjne, miażdżycę naczyń i restenozę;
d) leczenia stanów zapalnych i schorzeń skórnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, alergiczny nieżyt nosa, reakcja przeszczep przeciwko biorcy, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behcet'a, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina, wysypka, egzema, zapalenie skórno-mięśniowe, trądzik, cukrzyca, rumieniowaty toczeń układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma, zwłóknienie torbielowate i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakomięśniaków gładkich macicy, krwawienia z macicy z powodu zaburzeń czynnościowych i hiperplazji śluzówki macicy;
f) leczenia waskularyzacji gałkowej w tym waskulopatii z wpływem na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia zaburzenia czynności serca;
h) hamowania stanów z występującym upośledzeniem układu immunologicznego jak np. zwalczanie infekcji HIV;
i) leczenia zaburzenia czynności nerek;
j) hamowania zaburzeń wydzielania wewnętrznego;
k) hamowania zaburzenia w procesie glukoneogenezy;
l) leczenia neuropatologii np. choroby Parkinsona lub neuropatologii prowadzącej do zaburzenia poznawczego, np. choroby Alzheimera lub chorób neuronalnych związanych z poliglutaminą;
m) hamowania patologii nerwowo-mięśniowej, np. stwardnienia zanikowego bocznego;
n) leczenia zaniku mięśni kręgosłupa;
o) leczenia innych stanów patologicznych dających się leczyć poprzez nasilenie ekspresji genu;
p) wspomożenia terapii genowej.
PL 212 089 B1
Zatem, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) do zastosowania jako lek jak również zastosowanie tych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej spośród wymienionych powyżej stanów.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne mogą posiadać cenne właściwości diagnostyczne takie, że można je stosować do wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, w tym określenia powstawania kompleksu znakowanego związku i HDAC.
Sposoby wykrywania lub identyfikacji mogą opierać się na zastosowaniu związków znakowanych z zastosowaniem środków znakujących takich jak radioizotopy, enzymy, substancje fluorescencyjne, substancje świecące itp. Przykłady radioizotopów obejmują 125I, 131I, 3H i 14C. Enzymy można zazwyczaj wykryć sprzęgając je z odpowiednim substratem, który z kolei katalizuje wykrywalną reakcję. Przykłady takich obejmują, np. beta-galaktozydazę, beta-glukozydazę, alkaliczną fosfatazę, peroksydazę i dehydrogenazę jabłczanową, korzystnie peroksydazę chrzanową. Substancje świecące obejmują, np. luminol, pochodne luminolu, lucyferynę, ekworynę i lucyferazę.
Próbki biologiczne można zdefiniować jako tkankę ciała lub płyny fizjologiczne. Przykłady płynów fizjologicznych obejmują płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, osocze, surowicę, mocz, plwocinę, ślinę itp.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku można komponować w różne postacie farmaceutyczne do podawania.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, konkretny związek w skutecznej ilości, w formie soli addycyjnej z zasadą lub kwasem - substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele postaci zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne występowały w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub poprzez zastrzyk parenteralny. Przykładowo przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne spośród typowych mediów farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. W przypadku preparatów płynnych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnikiem będzie zazwyczaj jałowa woda, co najmniej w dużej części, chociaż mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztwór glukozy. Można wytwarzać także zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiedni do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej własności w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wykazują znaczącego niepożądanego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie doskórne i/lub mogą być pomocne w przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci opatrunku przezskórnego, w postaci preparatu do nakraplania lub w postaci maści.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania ze względu na łatwość podawania i jednolitość dawki. Stosowany w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczonej w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje preparatu wielkości łyżeczki do herbaty, porcje preparatu wielkości łyżki stołowej itp. i ich oddzielone wielokrotności.
Fachowcy w dziedzinie z łatwością określą skuteczną ilość opierając się na wynikach testu przedstawionego poniżej. Na ogół uznaje się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała i w szczególności od 0,005 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Odpowiednie może być zastosowanie wymaganej dawki leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawkach w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można komponować jako jednostkowe
PL 212 089 B1 postacie dawkowania, np. zawierające 0,5 do 500 mg a w szczególności 10 mg do 500 mg substancji czynnej na jednostkową postać dawkowania.
Innym aspektem wynalazku jest kombinacja inhibitora HDAC z innym środkiem przeciwnowotworowym, szczególnie do zastosowania jako lek, dokładniej w leczeniu raka lub chorób pokrewnych.
W celu leczenia powyższych stanów, korzystne może być stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami leczniczymi, dokładniej, innymi środkami przeciwnowotworowymi. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują takie jak:
koordynacyjne związki platyny np. cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna;
- taksany np. paklitaksel lub docetaksel;
- inhibitory topoizomerazy I takie jak kamptotecyny np. irinotekan lub topotekan;
- inhibitory topoizomerazy II takie jak przeciwnowotworowe pochodne podofilotoksyny np. etopozyd lub tenipozyd;
- przeciwnowotworowe alkaloidy vinca np. winblastyna, winkrystyna lub winorelbina;
- przeciwnowotworowe pochodne nukleozydów np. 5-fluorouracyl, gemcytabina lub kapecytabina;
- ś rodki alkilują ce, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik np. cyklofosfamid, chlorambucil, karmustyna lub lomustyna;
- przeciwnowotworowe pochodne antracykliny np. daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyria lub mitoksantron;
- przeciwciała HER2 np. trastuzumab;
- antagoniści receptora estrogenowego lub selektywne modulatory receptora estrogenowego np. tamoksyfen, toremifen, droloksyfen, Faslodex lub raloksyfen;
- inhibitory aromatazy, takie jak eksemestan, anastrozol, letrozol i worozol;
- środki różnicujące, takie jak retinoidy, witamina D i środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) np. Accutane;
- inhibitory metylotransferazy DNA np. azacytydyna;
- inhibitory kinazy np. flawoperydol, mezylan imatynibu lub gefitinib;
- inhibitory farnezylotransferazy; lub
- inne inhibitory HDAC.
Stosowany tu termin „związek koordynacyjny platyny oznacza dowolny hamujący proliferację komórek guza związek koordynacyjny platyny z platyną w formie jonu.
Termin „taksany oznacza klasę związków posiadającą układ pierścieniowy taksanu i pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z pewnych gatunków cisa (Taxus).
Stosowany tu termin „inhibitory topizomerazy oznacza enzymy zdolne zmienić topologię DNA w komórkach eukariotycznych. Mają one podstawowe znaczenie dla istotnych funkcji komórkowych i proliferacji komórki. W komórkach eukariotycznych występują dwie klasy topoizomeraz, mianowicie typ I i typ II. Topoizomeraza I jest enzymem monomerycznym o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 100000. Enzym wiąże się z DNA i powoduje przejściowe zerwanie jednej nici, rozplata podwójną helisę (lub umożliwia jej rozplecenie) po czym, przed odłączeniem się od nici DNA, łączy ponownie zerwane fragmenty. Topoizomeraza II ma podobny mechanizm działania pociągający za sobą powstawanie pęknięć w nici DNA lub wytwarzanie wolnych rodników.
Stosowany tu termin „kamptotecyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej kamptotecyny, która jest nierozpuszczalnym w wodzie alkaloidem pochodzącym z chińskiego drzewa Camptothecin acuninata i indyjskiego drzewa Nothapodytes foetida.
Stosowany tu termin „podofilotoksyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej podofilotoksyny, which ekstrahuje się from the mandragora roślina.
Stosowany tu termin „przeciwnowotworowe alkaloidy vinca oznacza związki pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z barwinka (Vinca rosea).
Termin „środki alkilujące obejmuje zróżnicowaną grupę środków chemicznych o wspólnej właściwości takiej, że wydajnie dołączają, w warunkach fizjologicznych, grupy alkilowe do makrocząsteczek o podstawowej funkcji biologicznej takich jak DNA. Tak jak większość ważniejszych środków takich jak iperyty azotowe i nitrozomoczniki, aktywne grupy alkilujące wytwarzane są in vivo w wyniku złożonych reakcji rozkładu, z których niektóre są reakcjami enzymatycznymi. Najważniejszą funkcją farmakologiczną środków alkilujących jest zakłócanie fundamentalnych mechanizmów związanych z proliferacją komórkową w szczególności syntezy DNA i podziału komórki. Zdolność środków alkilujących do upośledzania funkcji i spójności DNA w szybko proliferujących tkankach stanowi podstawę ich zastosowania terapeutycznego i wielu właściwości toksycznych.
PL 212 089 B1
Termin „przeciwnowotworowe pochodne antracykliny obejmuje antybiotyki otrzymane z grzyba Strep. peuticus var. caesius i ich pochodnych, charakteryzujące się tym, że posiadają pierścień tetracyklinowy z nietypowym cukrem, daunozaminą, przyłączonym poprzez wiązanie glikozydowe.
Wykazano, że amplifikacja ludzkiego białka receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) w komórkach pierwotnego raka sutka jest skorelowana ze złym rokowaniem klinicznym dla pewnych pacjentów. Trastuzumab jest silnie oczyszczonym pochodzącym ze zrekombinowanego DNA humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 kappa, które łączy się z wysokim powinowactwem i specyficznością z domeną pozakomórkową receptora HER2.
Wiele nowotworów sutka posiada receptory estrogenowe i estrogen może stymulować rozrost tych guzów. Stosowane tu terminy „antagoniści receptora estrogenowego i „selektywne modulatory receptora estrogenowego oznaczają konkurencyjne inhibitory wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym (ER). Selektywne modulatory receptora estrogenowego, wiążąc się z ER indukują zmianę trójwymiarowej struktury receptora, hamując jego wiązanie z fragmentem DNA wrażliwym na estrogen (ERE).
U kobiet po menopauzie, głównym źródłem krążącego estrogenu jest estrogen powstający w wyniku konwersji przez aromatazę w tkankach obwodowych androgenów nadnerczowych i jajnikowych (androstenodion i testosteron) do estrogenów (estron i estradiol). Pozbawienie organizmu estrogenu na skutek hamowania lub inaktywacji aromatazy jest skutecznym i selektywnym sposobem leczenia niektórych pacjentek po menopauzie z nowotworami sutka zależnymi od hormonów.
Stosowany tu termin „środek przeciwestrogenowy obejmuje nie tylko antagonistów receptora estrogenowego i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lecz także inhibitory aromatazy jak to omówiono powyżej.
Termin „środki różnicujące obejmuje związki, które mogą w różny sposób hamować proliferację komórkową i indukować różnicowanie. Wiadomo, że witamina D i retinoidy ogrywają główną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania wielu prawidłowych i złośliwych typów komórek. Środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) zwiększają poziom endogennych kwasów retynowych hamując katabolizm kwasów retynowych, w którym pośredniczy cytochrom P450.
Pośród najpowszechniejszych nieprawidłowości powodujących u człowieka powstawanie nowotworu są zmiany w metylacji DNA. Nadmierna metylacja promotorów wybranych genów wiąże się zazwyczaj z inaktywacją tych genów. Stosowany tu termin „inhibitory metylotransferazy DNA oznacza związki działające na drodze hamowania farmakologicznego metylotransferazy DNA i ponownej aktywacji ekspresji genów supresorowych guza.
Termin „inhibitory kinazy obejmuje silne inhibitory kinaz zaangażowane w cykl komórkowy i programowaną śmierć komórki (apoptoza).
Stosowany tu termin „inhibitory farnezylotransferazy obejmuje związki zaprojektowane tak, aby zapobiegały dołączeniu grupy farnezylowej do Ras i innych białek wewnątrzkomórkowych. Wykazano, że mają one wpływ na proliferację i przeżywalość złośliwych komórek.
Termin „inne inhibitory HDAC obejmuje między innymi:
- krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe np. maślan, 4-fenylomaślan lub kwas walproinowy;
- kwasy hydroksamowe np. anilid kwasu suberoilohydroksamowego (SAHA), biarylohydroksamian A-161906, bicykliczne arylo-N-hydroksykarboksyamidy, piroksamid, CG-1521, PXD-101, kwas sulfonoamidohydroksamowy, LAQ-824, trichostatyna A (TSA), oxamflatin, scriptaid, kwas m-karboksycynamonowy, kwas bishydroksamowy, lub trapoxin- analog kwasu hydroksamowego;
- cykliczne tetrapeptydy np. trapoxin, apidycyna lub depsipeptide;
- benzamidy np. MS-275 lub CI-994, lub
- depudecin.
W celu leczenia raka można pacjentowi podawać związki według wynalazku, jak to opisano powyżej, w połączeniu z napromienianiem. Napromienianie oznacza stosowanie promieniowania jonizującego, a w szczególności promieniowania gamma, zwłaszcza emitowanego przez akceleratory liniowe lub przez radionuklidy, które znajdują dziś powszechne zastosowanie. Napromienianie guza przy zastosowaniu radionuklidów może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
Przedmiotem wynalazku jest także kombinacja zawierająca środek przeciwrakowy i inhibitor HDAC według wynalazku.
Kombinację według wynalazku można stosować w terapii np. w celu hamowania proliferacji komórek guza, a zwłaszcza do hamowania proliferacji komórek guza u człowieka, która to terapia obejmuje podawanie pacjentowi tej kombinacji w skutecznej ilości.
PL 212 089 B1
Hamowanie nieprawidłowej proliferacji komórek, włącznie z komórkami transformowanymi, prowadzi się przez podanie kombinacji według wynalazku w skutecznej ilości.
Inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można podawać jednocześnie (np. w kompozycjach oddzielnych lub jednostkowych) lub kolejno w dowolnej kolejności. W drugim przypadku, dwa związki będą podawane przez okres czasu, w ilości i sposobem wystarczającym do zapewnienia osiągnięcia efektu korzystnego lub synergistycznego. Należy rozumieć, że korzystny sposób, kolejność podawania, odpowiednie ilości dawek i reżimy dla każdego składnika kombinacji będą zależały od konkretnego, podawanego innego środka leczniczego i inhibitora HDAC, sposobu ich podawania, konkretnego typu leczonego guza i konkretnego leczonego pacjenta. Fachowcy w dziedzinie, stosując typowe metody mogą, wykorzystując zamieszczone tu informacje, łatwo określić optymalny sposób, kolejność podawania, ilości dawek oraz reżim.
Związek koordynacyjny platyny korzystnie podaje się w dawce 1 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 400 mg/m2, konkretnie dla cisplatyny w dawce około 75 mg/m2 i dla karboplatyny w dawce około 300 mg/m2 na przebieg leczenia.
Taksan korzystnie podaje się w dawce 50 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 75 do 250 mg/m2, konkretnie dla paklitakselu w dawce około 175 do 250 mg/m2 i dla docetakselu w dawce około 75 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Kamptotecynę korzystnie podaje się w dawce 0,1 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 1 do 300 mg/m2, konkretnie dla irinotekanu w dawce około 100 do 350 mg/m2 i dla topotekanu w dawce około 1 do 2 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną podofilotoksyny korzystnie podaje się w dawce 30 do 300 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 250 mg/m2, konkretnie dla etopozydu w dawce około 35 do 100 mg/m2 i dla tenipozydu w dawce około 50 do 250 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworowy alkaloid vinca korzystnie podaje się w dawce 2 do 30 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, konkretnie dla winblastyny w dawce około 3 do 12 mg/m2, dla winkrystyny w dawce około 1 do 2 mg/m2 i dla winorelbiny w dawce około 10 do 30 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną nukleozydu korzystnie podaje się w dawce 200 do 2500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 700 do 1500 mg/m2, konkretnie dla 5-FU w dawce 200 do 500 mg/m2, dla gemcytabiny w dawce około 800 do 1200 mg/m2 i dla kapecytabiny w dawce około 1000 do 2500 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik korzystnie podaje się w dawce 100 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 120 do 200 mg/m2, konkretnie dla cyklofosfamidu w dawce około 100 do 500 mg/m2, dla chlorambucilu w dawce około 0,1 do 0,2 mg/kg, dla karmustyny w dawce około 150 do 200 mg/m2 i dla lomustyny w dawce około 100 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną antracykliny korzystnie podaje się w dawce 10 do 75 mg na mietr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 60 mg/m2, konkretnie dla doksorubicyny w dawce około 40 do 75 mg/m2, dla daunorubicyny w dawce około 25 do 45 mg/m2 i dla idarubicyny w dawce około 10 do 15 mg/m2 na przebieg leczenia.
Trastuzumab korzystnie podaje się w dawce 1 do 5 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, szczególnie 2 do 4 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środek przeciwestrogenowy korzystnie podaje się w dawce około 1 do 100 mg na dzień zależnie od konkretnego środka i leczonego stanu. Tamoksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce 5 do 50 mg, korzystnie 10 do 20 mg dwa razy dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Toremifen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Anastrozol korzystnie podaje się doustnie w dawce około 1 mg raz dziennie. Droloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 20-100 mg raz dziennie. Raloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie. Eksemestan korzystnie podaje się doustnie w dawce około 25 mg raz dziennie.
Dawki te można podawać np. jednokrotnie, dwukrotnie lub więcej razy w trakcie leczenia, które może być powtarzane np. co 7, 14, 21 lub 28 dni.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, składniki kombinacji do podawania według wynalazku, tj. inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można komponować w różne postacie
PL 212 089 B1 farmaceutyczne. Składniki można komponować oddzielnie w osobnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej oba składniki.
Przedmiotem wynalazku jest zatem również kompozycja farmaceutyczna zawierająca inny środek leczniczy i inhibitor HDAC razem z jednym lub więcej nośnikami farmaceutycznymi.
Kombinację według wynalazku można stosować w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej środek przeciwnowotworowy i inhibitor HDAC według wynalazku razem z jednym lub więcej nośnikami farmaceutycznymi.
Kombinację według wynalazku można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania proliferacji komórek guza.
Produkt obejmujący jako pierwszą substancję czynną inhibitor HDAC według wynalazku i jako drugą substancję czynną środek przeciwnowotworowy, w postaci preparatu łączonego do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania, znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów cierpiących na raka.
Część doświadczalna
Następujące przykłady podano dla ilustracji.
Użyty poniżej skrót „EDC oznacza monochlorowodorek N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy, „DCM oznacza dichlorometan, „DIEA oznacza diizopropyloetyloaminę, „DBPE oznacza eter diizopropylowy, „DMF oznacza dimetyloformamid, „EtOAc oznacza octan etylu, „iPrOH oznacza izopropyl, „MeOH oznacza metanol, „EtOH oznacza etanol, „PyBrOP oznacza heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy, „TEA oznacza trietyloaminę, „TFA oznacza kwas trifluorooctowy i „THE oznacza tetrahydrofuran.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Roztwór heksahydro-1H-1,4-diazepiny (0,20 mola) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,10 mola) w DCM (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny w atmosferze azotu. Wytrącono żółte kryształy. Osad zebrano na sączku, przemyto eterem i osuszono. Pozostałość (21,1 g, 87%) rozpuszczono w wodzie i potraktowano 3N roztworem NaOH. Tą mieszaninę ekstrahowano DCM (3x500 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, uzyskując 18,3 g heksahydro-1-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepiny (związek pośredni 1), temperatura topnienia 115-116°C.
b) Ester kwasu bis-(1,1-dimetyloetylo)diwęglowego, (0,090 mola) w DCM (100 ml) dodano mieszając do ochłodzonego (łaźnia lodowa) roztworu związku pośredniego 1 (0,090 mola) w DCM (200 ml). Obserwowano wydzielanie się gazu. Po zakończeniu wydzielania się CO2, łaźnię lodową usunięto i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N roztworem HCl i wodą, a następnie osuszono. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 20,5 g (70%) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu heksahydro-4-(4-nitrofenylo)-1H-1,4-diazepino-1-karboksylowego, (związek pośredni 2), temperatura topnienia 128-130°C.
c) Do utrzymywanej w temperaturze refluksu mieszaniny monohydratu hydrazyny (15 ml) w metanolu (700 ml) i niklu Raney'a (16,1 g) dodawano porcjami (w czasie 20 minut) związek pośredni 2 (0,047 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną do zaniku żółtego zabarwienia. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu jeszcze przez pół godziny. Katalizator usunięto przez filtrację i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 13,0 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(4-aminofenylo)heksahydro-1H-1,4-diazepino-1-karboksylowego, (związek pośredni 3).
d) Mieszaninę związku pośredniego 3 (0,045 mola) i estru etylowego kwasu (1-etoksyetyloideno)hydrazynokarboksylowego (0,090 mola), ogrzewano starannie mieszając w łaźni olejowej w temperaturze 130°C przez 1 godzinę. Po kolejnych dwóch godzinach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcierając dodano 2-propanol (około 100 ml). Ciało stałe przesączono i osuszono, uzyskując 14 g ciała stałego, które roztarto z eterem, odsączono i osuszono, uzyskując 13,0 g (77%) ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 1H-1,4-diazepino-1-karboksylowego i kwasu 4-[4-(1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ylo)fenylo]heksahydro-1H-1,4-diazepino-1-karboksylowego, (związek pośredni 4), temperatura topnienia 238-240°C.
e) Reakcja w atmosferze argonu. Do związku pośredniego 4 (0,01 mola) w DMF (200 ml), w temperaturze pokojowej dodano (strzykawką) sól sodową 1,1,1-trimetylo-N-(trimetylosililo)silanoaminy (0,01 mola; 10 ml, 1 M/THF), czemu towarzyszyło powstawanie stałej soli sodowej. Roztwór mieszano energicznie i dodano jeszcze DMF (200 ml), po czym, w temperaturze pokojowej, powoli dodano roztwór 2-bromobutanu (0,02 mola) w DMF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano
PL 212 089 B1 w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik DMF usunięto (pompa próżniowa). Do pozostałości dodano wodę i uzyskany oleisty produkt rozpuszczono eterem (500 ml). Eterowy roztwór zatężono, otrzymując 2,70 g (oleista substancja, która zestaliła się po odstaniu; wydajność 62%) które następnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: 1% (10% NH4OH/CH3OH)/CH2CI2), uzyskując 0,55 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-[4-[1,5-dihydro-3-metylo-1-(1-metylopropylo)-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ylo]fenylo]heksahydro-1H-1,4-diazepino-1-karboksylowego, (związek pośredni 5), temperatura topnienia: 119-120°C.
f) Związek pośredni 5 (0,0014 mola) dodawano do ochłodzonego roztworu TFA (5 ml; łaźnia lodowa) przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę i mieszaninę nasycono węglanem potasu. Tą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto, uzyskując 0,35 g (65%) 4-[4-(heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylo)fenylo]-2,4-dihydro-5-metylo-2-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu, (związek pośredni 6).
g) Mieszaninę związku pośredniego 6 (0,00076 mola), estru metylowego kwasu 4-bromobenzoesowego (0,00304 mola), (1R)-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diylobisdifenylofosfiny (0,016 g), Pd2(dba)3 (0,008 g) i Cs2CO3 (0,40 g) w toluenie (10 ml) umieszczono w rurze ciśnieniowej (zawierającej małe mieszadło magnetyczne) w komorze rękawicowej, w atmosferze argonu. Rurę ciśnieniową szczelnie zamknięto i ogrzewano, mieszając, w łaźni olejowej w temperaturze 120°C przez 12 godzin. Dodano jeszcze (1R)-[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diylobisdifenylofosfiny (0,016 g), Pd2(dba)3 (0,008 g) i Cs2CO3 (0,40 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C w łaźni olejowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia nieorganicznej substancji stałej i przemyto około 20 ml CHCI3. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: NH4OH/CH3OH/CH2CI2 0,1/0,9/99). Pożądane frakcje połączono, rozpuszczalnik odparowano i osuszano w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem przez 16 godzin, uzyskując 0,21 g (60%) estru metylowego kwasu 4-[4-[4-[1,5-dihydro-3-metylo-1-(1-metylopropylo)-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ylo]fenylo]heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylo]benzoesowego, (związek pośredni 7), temperatura topnienia 152°C-153°C.
P r z y k ł a d A2
Mieszaninę kwasu 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]benzoesowego (0,00145 mola), O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,029 mola), N,N-metanotetraylobiscykloheksanaminy (0,0145 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,021 mola) w DCM (czysty do analiz) (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie weekendu. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą , osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z EtOAc, odsączono i osuszono, uzyskując 3,5 g i w drugim rzucie 2,0 g, wydajność całkowita wynosi 5,5 g (95%) 4-[4-(fenylometylo)-1-piperazynylo]-N-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]benzamidu, (związek pośredni 8).
związek pośredni 9
Roztwór 1-(fenylometylo)piperazyny (0,068 mola) w acetonitrylu (czysty do analiz) (135 ml) dodano stopniowo do roztworu węglanu potasu (0,18 mola) oraz estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,082 mola) w acetonitrylu (czysty do analiz) (135 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania przez noc. Dodano DCM (400 ml), wodę (300 ml), po czym warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (28 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/MeOH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 15,1 g związku pośredniego 9.
PL 212 089 B1
b) Wytwarzanie
związek pośredni 10
Mieszaninę związku pośredniego 9 (0,03 mola) w EtOH (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C, stosując Pd/C 10% (2 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM/(MeOH/NH3) 90/10). Frakcje produktu rozdzielono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskują c 6,8 g (powyż ej 96%) zwi ą zku poś redniego 10.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 11
Do mieszaniny związku pośredniego 10 (0,0022 mola) i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowego (0,0027 mola) w 1,2-dichloroetanie (6 ml) dodano tetrakis(etanolan) tytanu (0,0029 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i porcjami dodano NaBH(OAc)3 (0,0029 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano DCM i przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,1 g) krystalizowano z układu eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,49 g (51%) związku pośredniego 11.
d) Wytwarzanie
związek pośredni 12
Mieszaninę związku pośredniego 11 (0,0011 mola) w HCl/iPrOH (5 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto EtOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,38 g (94%) związku pośredniego 12 (chlorowodorek).
PL 212 089 B1
e) Wytwarzanie
związek pośredni 13
Do mieszaniny związku pośredniego 12 (0,001 mola) i TEA (0,0032 mola) w DCM (4 ml), w temperaturze 5°C, utrzymują c przepływ azotu, dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0011 mola) w DCM (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,53 g) rozpuszczono w układzie eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,42 g (77%) związku pośredniego 13.
związek pośredni 14
Do mieszaniny 1-(2-naftalenylosulfonylo)piperazyny (0,0018 mola) i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowego (0,0021 mola) w 1,2-dichloroetanie (6 ml), utrzymując przepływ azotu, dodano tetrakis(2-propanolan) tytanu (0,0023 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Porcjami dodano NaBH(OAc)3 (0,0023 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano wodę. Mieszaninę przesą czono przez celit i ekstrahowano DCM. Przesącz zdekantowano. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70-200 μπ) (eluent: DCM 100 do DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,72 g (86%) związku pośredniego 14.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 15
Mieszaninę związku pośredniego 14 (0,0014 mola) w HCl/iPrOH 5N (10 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, prze18
PL 212 089 B1 myto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,53 g (95%) związku pośredniego 15 (chlorowodorek), temperatura topnienia 260°C.
P r z y k ł a d A5 Wytwarzanie
związek pośredni 16
Do roztworu tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,0045 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (50 ml), w temperaturze pokojowej, utrzymują c przepł yw azotu, kroplami dodano roztwór 5-bromo-2-furanokarboaldehydu (0,0171 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym dodano zawiesinę kwasu [4-(hydroksymetylo)fenylo]boronowego (0,0257 mola) w EtOH (18 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut i dodano wę glan sodu (0,15 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, nastę pnie utrzymywano w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczn ą odparowano, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (4,1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μι!) (eluent: DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 2,8 g (82%) związku pośredniego 16.
P r z y k ł a d A6
a) Wytwarzanie
Do roztworu 4-piperydynemetanoaminy (0,0868 mola) i węglanu potasu (0,0434 mola) w acetonitrylu (200 ml), w temperaturze 10°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0434 mola) w acetonitrylu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (14,18 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20-45 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 do 80/20/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 3,7 g (32%) związku pośredniego 17.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 18
Do N-cykloheksylokarbodiimidu N'-metylopolistyrenu (153 mg) (Nova Biochem, nr. katalogowy 01-64-0211) dodano kwas N-acetylo-3,4,5-trimetoksyantranilowy (0,2 mmola) rozpuszczony w THF
PL 212 089 B1 (0,5 ml), a następnie 1-hydroksy-1H-benzotriazol rozpuszczony w THF (0,5 ml). Tą mieszaninę wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do zawiesiny dodano rozpuszczony w DCM (1 ml) związek pośredni 17 (0,1 mmola), po czym, utrzymując przepływ azotu, w temperaturze 50°C rozpuszczalniki odparowano, i czystą mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc w temperaturze 90°C, utrzymując przepływ azotu. Produkt rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez szklany filtr. Pozostałość przepłukano DCM (2x2 ml) i przesącz zatężono. Produkt następnie traktowano przez 48 godzin, w temperaturze pokojowej, mieszaniną THF (1 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1 ml, 1N). Na koniec, mieszaninę zobojętniono dodając wodny HCl (1 ml, 1N) i osuszono w temperaturze 70°C, utrzymując przepływ azotu z uzyskaniem związku pośredniego 18.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 19
Do związku pośredniego 18 (0,1 mmola) dodano roztwór 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,1 mmola), EDC (0,1 mmola) i TEA (0,12 mmola) w mieszaninie DCM/THF (3/4, 7 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,1 mmola). Uzyskany roztwór pozostawiono do wytrząsania przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono, utrzymując przepływ azotu w temperaturze 50°C, do objętości 5 ml i następnie dodano izocyjanian metylu na nośniku polimerowym (1,25 mmola/g, 0,25 mmola, Argonaut, nr. katalogowy 800261) oraz (polistyrylometylo)trimetylowodorowęglan amonu, (0,6 mmola) (Nova Biochem nr. katalogowy 01-64-0419) i tę mieszaninę wytrząsano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. Po oczyszczaniu produktu metodą preparatywnej HPLC, uzyskano 29 mg związku pośredniego 19.
P r z y k ł a d A7
Wytwarzanie
związek pośredni 20
Do roztworu związku pośredniego 27 (0,001 mola) i TEA (0,008 mola) w DCM (10 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano chlorek metanosulfonylu (0,006 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,44 g związku pośredniego 20. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
PL 212 089 B1
P r z y k ł a d A8
związek pośredni 21
Próbkę związku pośredniego (0,1 mmola) i 2-fenylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (0,1 mmola) odważono do naczynia i dodano toluen (2 ml). Naczynie uszczelniono i mieszaninę ogrzewano przez 10 godzin w temperaturze 90°C. Następnie, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w DCM (4 ml), po czym dodano dichlorek etanodioilu (1 mmol) i DMF (1 mmol). Uzyskaną mieszaninę wytrząsano przez noc w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną następnie przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x1 ml), fazy oddzielono i warstwę organiczną zatężono, uzyskując związek pośredni 21.
związek pośredni 22
Związek pośredni 21 (surowy), energicznie mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej, traktowano mieszaniną THF/1N wodny roztwór NaOH/MeOH (1/1/0,2, 2,2 ml). Następnie, w celu zobojętnienia, dodano wodny roztwór HCl (1N, 1 ml). Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 22.
c) Wytwarzanie
związek pośredni 23
Do związku pośredniego 22 dodano 1-hydroksy-1H-benzotriazol (0,13 mmola) rozpuszczony w THF (suchy, 1 ml), EDC (0,13 mmola) rozpuszczony w DCM (suchy, 1 ml) i TEA (0,15 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym dodano O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminę (0,13 mmola) rozpuszczoną w THF (suchy 1 ml) i miePL 212 089 B1 szaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki odparowano i produkt oczyszczono metodą HPLC w układzie faz odwróconych, uzyskując związek pośredni 23, temperatura topnienia (219°C).
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1
N-Fmoc-hydroksyloamino 2-chlorotritylo-żywicę (Novabiochem, 01-64-0165) odbezpieczono stosując 50% piperydynę w DMF (temperatura pokojowa, 24 godziny). Żywicę przemyto kilkakrotnie DCM oraz DMF i spęczniono w DMF. W jednej części dodano dwa równoważniki kwasu1, PyBrOP i 4 równoważniki DIEA. Mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto kilkakrotnie DCM i DMF. Żywicę spęczniono w DMF zawierającym 2 równoważniki aminy, wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, ciecz odprowadzono i żywicę przemyto DCM i DMF. Końcowy produkt rozerwano działając 5% TFA w DCM, zanalizowano metodą HPLC i MS i odparowano we wstę pnie zważ onych rurkach testowych.
1. W przeliczeniu na obsadzenie żywicy.
P r z y k ł a d B2
związek 1
Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,00075 mola), NH2OH/H2O 50% (5 ml), KCN (0,001 mola), MeOH (10 ml) i THF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ekstrahowano DCM i przemyto wodą. Rozpuszczalnik usunięto i oleistą pozostałość (0,225 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: NH4OH/CH3OH/CH2CI2 0,05/0,95/99; następnie NH4OH/CH3OH/CH2CI2 0,1/0,9/99). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,114 g uwodnionego związku 1, temperatura topnienia 182-184°C i 0,040 g kwasu 4-[4-[4-[1,5-dihydro-3-metylo-1-(1-metylopropylo)-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ylo]fenylo]heksahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylo]benzoesowego, temperatura topnienia 244-245°C.
P r z y k ł a d B3
Wytwarzanie
związek 2
Związek pośredni 8 (0,000088 mola) mieszano w 5% TFA/MeOH (5 ml) przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody (5 ml) z 1 równoważnikiem NaHCO3. Tą mieszaninę ekstrahowano DCM (5 ml, 2 x). Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano (przedmuchano utrzymując przepływ suchego azotu, w temperaturze 50°C). Pozostałość osuszono (próżnia, 50°C), uzyskując 0,018 g (65%) związku 2, temperatura topnienia 196°C.
PL 212 089 B1
P r z y k ł a d B4
związek pośredni 24
Mieszaninę związku pośredniego 13 (0,0008 mola) i wodorotlenku sodu (0,0016 mola) w EtOH (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto EtOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,425 g (powyżej 100%) związku pośredniego 24 (sól sodowa).
b) Wytwarzanie
związek pośredni 25
Do mieszaniny związku pośredniego 24 (0,0008 mola), O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,001 mola) i 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,001 mola) w DCM/THF (10 ml), utrzymując przepływ azotu, dodano EDC (0,001 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Osad odsączono, przemyto THF, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,4 g (83%) związku pośredniego 25, temperatura topnienia 260°C.
c) Wytwarzanie
związek 3
Do mieszaniny związku pośredniego 25 (0,0006 mola) w MeOH (10 ml) dodano TFA (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, mieszano przez 30 minut, odsąPL 212 089 B1 czono i osuszono, uzyskując 0,143 g (38%) związku 3 (.0,91 CF3COOH), temperatura topnienia 210°C.
P r z y k ł a d B5 Wytwarzanie
związek pośredni 26
Mieszaninę związku pośredniego 15 (0,0013 mola), estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0017 mola) i węglanu potasu (0,0039 mola) w acetonitrylu (10 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (0,5 g) krystalizowano z układu CH3CN/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,25 g (37%) związku pośredniego 26.
Związek pośredni 26 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,126 g (74%) związku 4 (.0,86 CF3COOH), temperatura topnienia 230°C.
związek 4 P r z y k ł a d B6 Wytwarzanie
związek pośredni 27
PL 212 089 B1
Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,0015 mola) i związku pośredniego 16 (0,0015 mola) w MeOH (6 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i dodano wodoroboran sodu (0,0022 mola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej, następnie mieszano przez 4 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1 do 95/5/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,28 g (45%) związku pośredniego 27. Związek pośredni 27 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,143 g (89%) związku 5 (.0,83 CF3COOH), temperatura topnienia 219°C.
0,83 CF3COOH związek 5 P r z y k ł a d B7
związek pośredni 28
Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,0042 mola) i 2-naftalenekarboaldehydu (0,005 mola) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i porcjami dodano NaBH(OAc)3 (0,0055 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (2 g) rozpuszczono w układzie CH3CN/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 1,2 g (75%) związku pośredniego 28, temperatura topnienia 147°C.
Związek pośredni 28 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,724 g (88%) związku 6 (0,83 CF3COOH), temperatura topnienia powyżej 260°C.
związek 6
PL 212 089 B1
P r z y k ł a d B8 Wytwarzanie
związek pośredni 29
Do mieszaniny związku pośredniego 10 (0,0024 mola) i węglanu potasu (0,0048 mola) w acetonitrylu (6 ml), w temperaturze 5°C, dodano roztwór 2-naftalenoetanolu i metanosulfonianu (0,0029 mola) w acetonitrylu (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę i mieszaninę przesączono, przemyto wodą, a nastę pnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskują c 0,45 g (48%) zwią zku poś redniego 29, temperatura topnienia 128°C. Związek pośredni 29 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,254 g (86%) związku 7 (0,79 CF3COOH), temperatura topnienia 209°C.
związek 7
P r z y k ł a d B9 Wytwarzanie
Związek pośredni 19 (0,05 mmola) traktowano TFA (2 ml, w DCM/MeOH 1/1) przez 10 dni w temperaturze pokojowej. Nastę pnie rozpuszczalniki odparowano w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, po czym dodano 1,4-dioksan i ponownie odparowano. Następnie próbkę osuszono, utrzymując przepływ azotu przez noc w temperaturze 40°C, uzyskując związek 8 (.CF3COOH).
PL 212 089 B1
P r z y k ł a d B10 Wytwarzanie
związek pośredni 30
Mieszaninę związku pośredniego 20 (0,001 mola), morfoliny (0,0013 mola) i węglanu potasu (0,002 mola) w acetonitrylu (6 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,79 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,183 g) krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,086 g (47%) związku pośredniego 30, temperatura topnienia 120°C. Związek pośredni 30 przetworzono według przykładu [B4], uzyskując 0,432 g (87%) związku 9 (.0,47 H2O, 1,99 CF3COOH), temperatura topnienia 140°C.
związek 9
0,47 H2O 1,99 CF3COOH
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie
związek 10
CF3COOH
Do związku pośredniego 23 dodano roztwór TFA (5% w DCM/MeOH 1/1, 2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 dni w temperaturze pokojowej. Następnie, rozpuszczalniki odparowano w temperaturze pokojowej, utrzymując przepływ azotu, po czym dodano 1,4-dioksan i mieszaninę ponownie zatężono. Następnie próbkę osuszono, utrzymując przepływ azotu przez noc w temperaturze 40°C, uzyskując związek 10 (CF3COOH).
PL 212 089 B1
Tablica F-1 przedstawia związki wytworzone według powyższych przykładów. W tablicy użyto następujących skrótów: .C2HF3O2 oznacza trifluorooctan.
T a b l i c a F-1
0 „M5-O-Ó X0H
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 11; Przykład [BI]; ms. 378
F HO^
>=\ NH 0
0 W 1
0 r-i r-.
h/\=/ xoh
cc
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr .C2HF3O2 (1:2), Związek nr
12; Przykład [BI]; ms. 512 13; Przykład [BI]; ms. 377
HO^ 0
NH 0 1 łl· x\jl_o' —0 / \
°^ιΓ^Τ^Μ^0 yfyrkyA
HN \=/ \-/ \=J \)H
ó
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr .C2HF3O2 (1:2), Związek nr
14; Przykład [BI]; ms. 356 15; Przykład [BI]; ms. 373
0 0
Vo' Cl
.RlO-d-
hn \=/ \—y \—/ \
\ OH
OH
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr .C2HF3O2 (1:2), Związek nr
16; Przykład [BI]; ms. 349 17; Przykład [BI]; ms. 412
PL 212 089 B1
X0H 0 r, F OH
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 18; Przykład [BI]; ms. 344 .C2HF3O2 (1:2), Związek nr 18; Przykład [Bl]; ms. 411
0 X0H 0 :κ/ό·-ο \)H
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 20; Przykład [Bl]; ms. 378 .C2HF3O2 (1:2), Związek nr 21; Przykład [Bł]; ms. 345
0 id-Ch X°H 0 0’ /==} V; t
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 22; Przykład [Bl] ; ms. 401 .C2HF3O2 (1:2), Związek nr 23; Przykład [Bl]; ms. 361
XOH 0 \)H
.C2HF3O2 (1:2), Związek nr 24; Przykład [Bl]; ms. 357 .C2HF3O2 (1:2), Związek nr 25; Przykład [Bl]; ms. 412
PL 212 089 B1
PL 212 089 B1
PL 212 089 B1
PL 212 089 B1
ηο^ ΝΗ %H 0 ii*
C 0 .n J
C2HF3O2 (1:2), Związek nr c2hf302 (1:2), Związek nr
44; Przykład [BI]; ms. 343 45; Przykład [BI]; ms. 385
F HO
NH ’
OH N > V ll !-
o a
c2hf3o2 (1:2), Związek nr c2hf302 (1:2), Związek nr
46; Przykład [BI] 47; Przykład [BI]; ms. 357
i;
H2o Związek nr 1; Przykład
LB2] ; t.t. 182-184°C
0 HO Jl N li H [[ H li ^.N >1 H0 ΎΟ......0
cvo ./i
Związek nr 2; Przykład [B2]; c2hf302 (1:1), Związek nr
t.t. 196°C 48; Przykład [B3]
PL 212 089 B1
0 H ,N H0 0 ,......ΌΧ C.........:
Η χ... , ΗΟ^ .........,.CTCO /Νγ O
0, 91 C2HF3O2, Związek nr 3; 0,86 C2HF3O2, Związek nr 4;
Przykład [Β4]; t.t. 210°C Przykład [B5]; t.t. 230 °C
0 η(κ JL N H O.....IX.,, .OH HO „ N H 0
0,83 C2HF3O2, Związek nr 5; 0,83 C2HF3O2, Związek nr 6;
Przykład [B6]; t.t. 219°C Przykład [B7]; t.t. powyżej
260°C
0 0
HO. Ji N H li \x-— Γ?ί?^ΊιΚ'Ν ^OH
ę ucr
0,79 C2HF3O2, Związek nr 7; C2HF3O2 (1:1); Związek nr
Przykład [B8]; t.t. 209°C 49; Przykład [B3]
PL 212 089 B1
0 Jx /°Η ν 1 JJ Η ΰ «0_ΧΚ>ν X' \ /
C2HF3O2 (1:1); Związek nr 50; Przykład [B3] Związek nr 8; Przykład [B9]
ΧϊΧΧ
.C2HF3O2 (1=1); Związek nr 51; Przykład [39] 0,47 H2O,1,99 C2HF3O2; Związek nr 9; Przykład [B10]
kkhP / \ 0=( ΓΊ la 11 JL h h Ό Z-V N—X c/ Aj/χχχ, i
C2HF3O2 (1:1); Związek nr 10; Przykład [Bil] C2HF3O2 (1:1); Związek nr 52; Przykład [Bil]
Q »=x KKAf / \ 0=/ N r (Λ Η H
C2HF3O2 (1:1); Związek nr 53; Przykład [Bil] C2HF3O2 (1:1); Związek nr 54; Przykład [Bil]
PL 212 089 B1
C. Przykład farmakologiczny:
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro (patrz przykład C.1) służy do określenia hamowania aktywności enzymatycznej HDAC uzyskanej przy zastosowaniu związków o wzorze (I).
Aktywność komórkową związków o wzorze (I) określono na komórkach guza A2780, stosując test kolorymetryczny dla oceny toksyczności komórkowej lub przeżywalności (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (patrz przykład C.2).
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym określa zdolność związku do pozostawania w roztworze wodnym po rozcieńczeniu (patrz przykład C.3).
Roztwory podstawowe DMSO rozcieńczono jednym buforem wodnym w 3 następujących po sobie etapach. Dla każdego rozcieńczenia mętność zmierzono stosując nefelometr.
Przenikalność leku określa jego zdolność do przechodzenia z jednego medium do lub poprzez inne. Specyficznie jego zdolność do przenikania poprzez błonę jelitową do strumienia krwi i/lub ze strumienia krwi do miejsca docelowego. Przenikalność (patrz przykład C.4) można zmierzyć wytwarzając unieruchomioną na filtrze sztuczną błonę złożoną z dwuwarstwy fosfolipidowej. W teście z wykorzystaniem unieruchomionej na filtrze sztucznej błony, przygotowuje się „sandwicz zbudowaną z 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania i 96-studzienkowej płytki z filtrem, tak, aby każda złożona studzienka składała się z dwóch komór z roztworem donora na dnie i roztworem akceptora na górze, oddzielonych 125 μm krążkiem mikrofiltra (pory wielkości 0,45 μm), nasączonym 2% (wagowo/objętościowo) roztworem dioleoilfosfatydylocholiny w dodekanie, w warunkach takich, że z chwilą gdy układ kontaktuje się z wodnym roztworem buforu wewnątrz kanałów filtra powstają wielowarstwowe warstwy dwucząsteczkowe. Przenikalność związków poprzez tę sztuczną błonę zmierzono w cm/sekundę. Celem było określenie przenikania leków poprzez równoległą sztuczną błonę przy 2 różnych wartościach pH: 4,0 i 7,4. Wykrywanie związku przeprowadzono metodą spektrometrii UV przy optymalnej długości fal pomiędzy 250 a 500 nm.
Metabolizacja leków oznacza, że rozpuszczalny w tłuszczach związek ksenobiotyczny lub endobiotyczny ulega transformacji enzymatycznej do polarnego, rozpuszczalnego w wodzie i usuwalnego metabolitu (metabolitów). Głównym organem metabolizującym lek jest wątroba. Produkty metabolizacji są często mniej aktywne niż lek macierzysty lub nieaktywne. Jednakże, pewne metabolity mogą wykazywać zwiększoną aktywność lub działanie toksyczne. Zatem metabolizacja leku może obejmować zarówno procesy „detoksyfikacji i „toksyfikacji. Jednym spośród głównych układów enzymatycznych determinujących zdolność organizmu do radzenia sobie z lekami i środkami chemicznymi są monooksygenazy cytochromu P450, które są enzymami zależnymi od NADPH. Trwałość metaboliczną związków można kreślić in vitro posługując się ludzką tkanką w postaci subkomórkowej (patrz przykład C.5). Trwałość metaboliczną związków wyrażono tu jako % leku zmetabolizowanego po 15 minutach inkubacji tych związków z mikrosomami. Oznaczenie ilościowe związków wykonano metodą analizy LC-MS.
Białko p53 - supresor nowotworu, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA aktywuje transkrypcyjnie wiele genów obejmujących gen WAF1/CIP1. Produkt genu WAF1 o wielkości 21 kDa znaleziono w kompleksie składającym się z cyklin, kinaz cyklinozależnych (CDK) i antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w komórkach prawidłowych lecz nie w komórkach transformowanych i wydaje się, że jest on uniwersalnym inhibitorem aktywności CDK. Jedną konsekwencją wiązania z p21WAF1 i hamowania CDK jest zapobiegnięcie fosforylacji zależnej od CDK i późniejszej inaktywacji białka Rb, co ma zasadnicze znaczenie dla kontynuacji cyklu komórkowego. Indukcja p21WAF1 w odpowiedzi na kontakt komórek z inhibitorem HDAC jest zatem silnym i specyficznym wskaźnikiem hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2.
Zdolność związków do indukowania p21WAF1 zmierzono posługując się testem immunoenzymatycznym z zastosowaniem p21WAF1 (WAF1 ELISA firmy Oncogene). Test p21WAF1 jest „sandwiczowym enzymatycznym testem immunologicznym w którym stosuje się zarówno mysie przeciwciała monoklonalne jak i królicze przeciwciała poliklonalne. Królicze przeciwciało poliklonalne, specyficzne względem ludzkiego białka WAF1, unieruchomiono na powierzchni plastikowych studzienek dostarczonych w zestawie. Dowolne p21WAF występujące w próbce do testu zwiąże się z przeciwciałem wychwytującym. Detektorowe przeciwciało monoklonalne z dołączoną grupą biotynową również rozpoznaje ludzkie białko p21WAF1 i zwiąże się z dowolnym p21WAF1 utrzymywanym przez przeciwciało wychwytujące. Przeciwciało detektorowe, z kolei, wiązane jest przez sprzężoną z peroksydazą chrzanową streptawidynę. Peroksydaza chrzanowa katalizuje konwersję dającego barwny produkt substratu - tetrametylobenzydyny z bezbarwnego roztworu do niebieskiego roztworu (lub żółtego po
PL 212 089 B1 dodaniu odczynnika przerywającego reakcję), intensywność którego jest proporcjonalna do ilości białka p21WAF1 związanego z płytką. Barwny produkt reakcji ocenia się ilościowo stosując spektrofotometr. Oznaczenie ilościowe uzyskuje się wykreślając krzywą wzorcową stosując znane stężenia p21WAF1 (dostarczone liofilizowane) (patrz przykład C.6).
P r z y k ł a d C.1: Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro
Ekstrakty jądrowe HeLa (dostawca: Biomol) inkubowano w 60 μg/ml z 2x10-8 M znakowanego radioaktywnie peptydu - substratu. Jako substrat do pomiaru aktywności HDAC zastosowano syntetyczny peptyd, tj. sekwencję aminokwasów 14-21 histonu H4. Substrat ma dołączoną grupę biotynową na części NH2-końcowej oraz grupę dystansującą z kwasu 6-aminoheksanowego i zabezpieczony na części COOH-końcowej grupą amidową i specyficznie do lizyny 16 dołączona jest grupa [3H]acetylowa. Substrat, biotyna-(kwas 6-aminoheksanowy)Gly-Ala-([3H]-acetylo-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2), dodano w buforze zawierającym 25 mM Hepes, 1 M sacharozę, 0,1 mg/ml BSA i 0,01% Triton X-100 przy pH 7,4. Po upływie 30 minut reakcję deacetylowania zakończono dodając HCl i kwas octowy, (stężenie końcowe odpowiednio 0,035 mM i 3,8 mM). Po przerwaniu reakcji, niezwiązany 3H-octan ekstrahowano octanem etylu. Po wymieszaniu i odwirowaniu, zmierzono radioaktywność w próbce z fazy górnej (organicznej) w liczniku promieniowania β. W każdym doświadczeniu równolegle badano kontrole (ekstrakt jądrowy HeLa i DMSO bez związku), ślepą próbę (DMSO lecz bez ekstraktu jądrowego HeLa lub związku) i próbki (związek rozpuszczony w DMSO i ekstrakt jądrowy HeLa). Na początek, związki badano w stężeniu 10-5M. Gdy związki wykazały aktywność przy 10-5M, wykreślano krzywą odpowiedzi w zależności od stężenia, w którym badano związki dla stężeń pomiędzy 10-5M i 10-12M. W każdym teście wartość uzyskaną dla ślepej próby odejmowano zarówno od wartości uzyskanej dla kontroli jak i dla próbki. Próbka kontrolna reprezentowała 100% deactylacji substratu. Dla każdej próbki radioaktywność wyrażono jako procent średniej wartości próbek kontrolnych. Gdy to odpowiednio obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych. Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Wszystkie badane związki wykazały enzymatyczną aktywność w stężeniu testowym 10-5M i 28 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.2: Określanie aktywności związku hamującej proliferację komórek A2780
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. W testach proliferacji komórkowej końcowe stężenia DMSO nigdy nie przekraczały 0,1% (objętościowo). Próbki kontrolne zawierały komórki A2780 i DMSO bez związku i próby ślepe zawierały DMSO bez komórek. MTT rozpuszczono w ilości 5 mg/ml w PBS. Przygotowano bufor glicynowy składający się z 0,1 M glicyny i 0,1 M NaCl buforowany do pH 10,5 z zastosowaniem NaOH (1 N) (wszystkie odczynniki otrzymano z firmy Merck).
Komórki ludzkiego raka jajnika A2780 (dar Dr. T.C. Hamilton'a [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA]) hodowano w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 μg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Komórki rutynowo utrzymywano jako hodowle jednowarstwowe w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu zawierającym 5% CO2. Komórki pasażowano raz na tydzień stosując roztwór trypsyna/EDTA w stosunku 1:40. Wszystkie media i dodatki otrzymano od firmy Life Technologies. Komórki nie były zanieczyszczone mykoplazmą co określono stosując zestaw Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (dostawca: BioMerieux).
Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach hodowlanych NUNC™ (Dostawca: Life Technologies) i pozostawiono przez noc aby przylgnęły do plastiku. Gęstości stosowane w posiewach wynosiły 1500 komórek na studzienkę w objętości całkowitej medium 200 gl. Po przylgnięciu komórek do płytek, zmieniono medium i dodano leki i/lub rozpuszczalniki do objętości końcowej 200 gl. Po czterech dniach inkubacji, medium zastąpiono 200 gl świeżego medium i oszacowano gęstość i żywotność komórek stosując test wykorzystujący MTT. Do każdej studzienki dodano 25 gl roztworu MTT i komórki inkubowano dalej przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Medium następnie ostrożnie odessano i rozpuszczono niebieski produkt MTT-formazan dodając 25 gl buforu glicynowego a następnie 100 gl DMSO. Płytki testowe wytrząsano przez 10 minut na wytrząsarce płytkowej i zmierzono absorbancję przy 540 nm stosując 96-studzienkowy spektrofotometr Emax (Dostawca: Sopachem). W doświadczeniu tym, wyniki dla każdego wariantu eksperymentalnego są średnią z 3 studzienek. W celu wstępnej klasyfikacji, związki badano w jednym ustalonym stężeniu 10-6M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w celu ustalenia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednoczePL 212 089 B1 śnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbki. Dla każdej próbki, średnią wartość proliferacji komórkowej (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent średniej wartości proliferacji komórkowej kontroli. Gdy to odpowiednio obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia proliferacji komórkowej do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych (Finney, D.J., Probit Analyses, wydanie 2 Rozdział 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Większość badanych związków wykazała aktywność komórkową w stężeniu testowym 10-6M i 9 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.3: Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym
W pierwszym etapie rozcieńczania, 10 μl zatężonego roztworu podstawowego aktywnego związku rozpuszczono w DMSO (5 mM), dodano do 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. W drugim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μΓ) z pierwszego etapu rozcieńczania rozpuszczono dalej w 100 μΐ buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Na koniec, w trzecim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μΐ) z drugiego etapu rozcieńczania rozcieńczono dalej w 100 μΐ buforu fosforanowocytrynianowego pH, 4 i mieszano. Wszystkie rozcieńczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach. Bezpośrednio po ostatnim etapie rozcieńczania zmierzono mętność w próbkach z trzech kolejnych etapów rozcieńczania stosując nefelometr. Rozcieńczenie dla każdego związku wykonano w trzech powtórzeniach aby wykluczyć sporadyczne błędy. Opierając się na pomiarach mętności związki podzielono na 3 klasy. Związki o wysokiej rozpuszczalności otrzymały 3 punkty i w przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie jest klarowne. Związki o średniej rozpuszczalności otrzymały 2 punkty. W przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie nie jest klarowne i drugie rozcieńczenie jest klarowne. Związki o niskiej rozpuszczalności otrzymały 1 punkt i w przypadku tych związków zarówno pierwsze jak i drugie rozcieńczenie nie jest klarowne. Zmierzono rozpuszczalność 6 związków. Spośród tych związków 3 uzyskało 3 punkty, 2 otrzymało 2 punkty a 1 otrzymał 1 punkt (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.4: Równoległa analiza przenikalności przez sztuczną błonę
Próbki roztworu podstawowego (próbki 10 μΐ roztworu podstawowego 5 mM w 100% DMSO) rozcieńczono na płytce Pre-mix zawierającej 2 ml wodnego układu buforowego pH 4 lub pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)). Przed dodaniem próbek do płytki odniesienia, do studzienek dodano 150 μΐ buforu i przeprowadzono pomiar UV - ślepa próba. Następnie bufor odrzucono i płytkę użyto jako płytkę odniesienia. Wszystkie pomiary przeprowadzono w płytkach odpornych na działanie UV (dostawca: Costar lub Greiner).
Po wykonaniu pomiaru ślepej próby płytki odniesienia, do płytki odniesienia dodano po 150 μΐ rozcieńczonych próbek i 200 μΐ rozcieńczonych próbek dodano do płytki zawierającej donor 1. Płytkę 1 z filtrem zawierającą akceptor (dostawca: Milipore, typ: MAIP N45) pokryto 4 μΐ roztworu tworzącego sztuczną błonę (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocholina w dodekanie zawierającym 0,1% 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol) i umieszczono na górze płytki 1 zawierającej donor uzyskując „sandwicz. Na górę studzienek zawierających akceptor wlano porcję buforu (200 μΐ). Sandwicz przykryto nakrywką i przechowywano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności.
Pomiar ślepej próby w płytce 2 zawierającej akceptor przeprowadzono poprzez dodanie 150 μΐ buforu do studzienek, przeprowadzając następnie pomiar UV. Po przeprowadzeniu pomiaru ślepej próby płytki 2 zawierającej akceptor bufor odrzucono i 150 μΐ roztworu akceptora przeniesiono z płytki 1 z filtrem zawierającej akceptor do zawierającej akceptor płytki 2. Następnie z sandwicza usunięto zawierającą akceptor płytkę 1 z filtrem. Po przeprowadzeniu ślepej próby na zawierającej donor płytce 2 (patrz powyżej), 150 μΐ roztworu donora przeniesiono z płytki 1 zawierającej donor do zawierającej donor płytki 2. Widma UV studzienek zawierającej donor płytki 2, zawierającej akceptor płytki 2 i płytki odniesienia skanowano (z zastosowaniem urządzenia SpectraMAX 190). Wszystkie widma poddano obróbce w celu obliczenia przenikalności z zastosowaniem oprogramowania PSR4p Command Software. W każdym doświadczeniu jako wzorce zastosowano karbamazepinę, gryzeofulwinę, acykloguanizynę, atenolol, furosemid i chlorotiazyd. Związki podzielono na 3 kategorie: związki o małej przenikalności (średni efekt < 0,5 x 10-6 cm/s; 1 punkt), związki o średniej przenikalności (1 x 10-6 cm/s > średni efekt > 0,5 x 10-6 cm/s; 2 punkty) lub związki o dużej przenikalności (> 0,5 x 10-6 cm/s; 3 punkty). Badano dwa związki i uzyskały one co najmniej 2 punkty przy jednej ze zmierzonych wartości pH.
P r z y k ł a d C.5: Trwałość metaboliczna
Subkomórkowe preparaty tkankowe przygotowano według opisu Gorrod'a i in. (Kenobiotica 5: 453-462,1975) metodą rozdzielania przez wirowanie po wcześniejszym mechanicznym shomogenizowaniu tkanki.
PL 212 089 B1
Tkankę wątroby przepłukano oziębionym lodem buforem 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) w celu wypłukania nadmiaru krwi. Tkankę następnie osuszono na bibule, zważono i pocięto na duże fragmenty stosując nożyce chirurgiczne. Kawałki tkanki shomogenizowano w 3 objętościach oziębionego lodem 0,1 M buforu fosforanowego (pH 7,4) stosując homogenizator Potter-S (Braun, Italy) zaopatrzony w teflonowy tłuczek lub homogenizator Sorvall Omni-Mix, przez 7 x 10 sekund. W obu przypadkach, w trakcie procesu homogenizacji, naczynie utrzymywano w/na lodzie.
Homogenaty tkankowe wirowano przy 9000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C stosując wirówkę Sorvall lub Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze -80°C i oznaczono jako „S9.
Frakcję S9 można następnie dalej wirować przy 100000 x g przez 60 minut (4°C) stosując wirówkę Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant zassano ostrożnie, rozdzielono na próbki i opisano jako „cytozol. Osad zawieszono ponownie w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,4) w końcowej objętości 1 ml na 0,5 g wyjściowej masy tkanki i opisano jako „mikrosomy.
Wszystkie frakcje subkomórkowe podzielono na próbki, zamrożono natychmiast w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
Dla badanych próbek, mieszanina inkubacyjna zawierała PBS (0,1 M), związek (5 gm), mikrosomy (1 mg/ml) i układ wytwarzający NADPH (0,8 mM glukozo-6-fosforan, 0,8 mM chlorek magnezu i 0,8 jednostki dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Próbki kontrolne zawierały taki sam materiał lecz mikrosomy zastąpiono inaktywowanymi mikrosomami (10 minut w temperaturze 95 stopni Celsjusza). Odzysk związków z próbek kontrolnych wynosił zawsze 100%.
Mieszaniny inkubowano wstępnie przez 5 minut w temperaturze 37 stopni Celsjusza. Reakcję rozpoczęto w punkcie czasowym zero (t = 0) dodając 0,8 mM NADP i próbki inkubowano przez 15 minut (t = 15). Reakcję zakończono dodając 2 objętości DMSO. Następnie próbki wirowano przez 10 minut przy 900 x g i supernatanty przechowywano w temperaturze pokojowej przez nie dłużej niż 24 godziny przed analizą. Wszystkie inkubacje przeprowadzono w dwóch powtórzeniach. Analizę supernatantów przeprowadzono posługując się analizą LC-MS. Elucję próbek przeprowadzono na Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 gm, Waters, US). Zastosowano system Alliance 2790 (Dostawca: Waters, US) HPLC. Eluowano buforem A (25 mM octan amonowy (pH 5,2) w mieszaninie H2O/acetonitryl (95/5)), rozpuszczalnikiem B był acetonitryl i rozpuszczalnikiem C metanol, przy szybkości przepływu 2,4 ml/minutę. Stosowany gradient zwiększył stężenie fazy organicznej od 0% przez 50% B i 50% C w ciągu 5 minut aż do 100% B w ciągu 1 minuty w sposób liniowy a stężenie fazy organicznej utrzymywano stałe jeszcze przez 1,5 minuty. Całkowita objętość wstrzykniętej próbki wynosiła 25 gl.
Jako detektor zastosowano trójkwadrupolowy spektrometr masowy Quattro (dostawca: Micromass, Manchester, UK) zaopatrzony w źródło ESI. Ustawienia źródła i temperatury desolwatacji wynosiły odpowiednio 120 i 350°C i jako gaz rozpraszający i suszący zastosowano azot. Dane zbierano w trybie dodatniego skanowania (reakcja pojedynczego jonu). Napięcie stożkowe ustalono na 10 V i czas opóźnienia wynosił 1 sekundę. Trwałość metaboliczną wyrażono jako % zmetabolizowania związku po 15 minutach inkubacji z aktywnymi mikrosomami (E(act)) (% zmetabolizowania = 100% ( ( całkowity prąd jonowy (TIC) E (act) w t = 15 TIC E (act) w t = 0 ) x 100)
Związki wykazujące procent zmetabolizowania poniżej 20% określono jako bardzo trwałe metabolicznie. Związek wykazujący zmetabolizowanie pomiędzy 20 i 70% określono jako związek średnio trwały, a związki wykazujące procent metabolizacji większy niż 70 określono jako mało trwałe metabolicznie. W każdym przypadku gdy oceniano trwałość metaboliczną stosowano trzy związki odniesienia. Jako związek o małej trwałości metabolicznej zastosowano werapamil (% zmetabolizowania = 73%). Jako związek o średniej trwałości metabolicznej zastosowano cyzapryd (% zmetabolizowania 45%) i jako związek o średniej do dużej trwałości metabolicznej zastosowano propanol (25% zmetabolizowania). Te związki odniesienia użyto w celu potwierdzenia ważności testu trwałości metabolicznej. Badano trzy związki, jeden wykazał procent zmetabolizowania poniżej 20% a dwa pomiędzy 20 i 70%.
P r z y k ł a d C.6: zdolność do indukcji p21
Poniższy protokół zastosowano w celu określenia poziomu ekspresji białka p21 w ludzkich komórkach raka jajnika A2780. Komórki A2780 (20000 komórek/180 gl) wysiano w 96-studzienkowych płytkach w medium RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 gg/ml ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Związki dodano na 24 godziny przed lizą komórek, w stężeniach końcowych
PL 212 089 B1
10-5, 10-6, 10-7 i 10-8 M. Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. Supernatanty usunięto znad komórek 24 godziny po dodaniu związku. Komórki przemyto 200 μΐ oziębionego lodem PBS. Zawartość studzienek zassano i dodano 30 μl buforu do lizy (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 i 10% glicerol). Inkubację płytek prowadzono przez noc w temperaturze -70°C.
Odpowiednią liczbę studzienek do mikromiareczkowania wyjęto z plastikowego woreczka i umieszczono na pustym stojaku. Wytworzono roztwór roboczy (1 x) buforu do przemywania (20 x stężony roztwór do przemywania płytek: 100 ml 20-krotnie zatężonego roztworu PBS i surfaktanta, zawierający 2% chloroacetamid). Liofilizowany wzorzec p21WAF odtworzono z zastosowaniem destylowanej EkO po czym rozcieńczono rozcieńczalnikiem do próbek (dostarczonym w zestawie).
Próbki wytworzono rozcieńczając je 1:4 w rozcieńczalniku do próbek. Próbki (100 μθ i wzorce p21WAF1 (100 μθ pipetowano do odpowiednich studzienek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Studzienki przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania po czym do każdej studzienki pipetowano 100 μl odczynnika zawierającego przeciwciało detektorowe (roztwór przeciwciała monoklonalnego p21WAF1 z dołączoną grupą biotynową). Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym studzienki przemyto trzy razy lx buforem do przemywania. Koniugat 400x (koniugat peroksydaza-streptawidyna: 400-krotnie zatężony roztwór) rozcieńczono i do studzienek dodano 100 μl roztworu 1x. Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut po czym przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania i 1 raz destylowaną H2O. Do studzienek dodano roztwór substratu (substratu tworzącego barwnik) (100 μθ i przez 30 minut prowadzono inkubację w ciemności w temperaturze pokojowej. Roztwór przerywający reakcję dodano do każdej studzienki w takiej samej kolejności jak uprzednio dodano roztwór substratu. Absorbancję w każdej studzience zmierzono stosując spektrofotometryczny czytnik płytkowy przy dwóch długościach fali 450/595 nm.
W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbek. Dla każdej próbki, wartość indukcji p21WAF1 (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent wartości p21WAF1 w kontroli. Jako istotną indukcję zdefiniowano procent indukcji większy niż 130%. Badano dwa związki w teście tym, oba wykazały znaczącą indukcję.
T a b l i c a F-2: W Tablicy F-2 przedstawiono wyniki uzyskane dla związków badanych według przykładów C1, C.2 i C.3.
Numer przykładu Aktywność enzymu pIC50 Aktywność komórkowa pIC50 Punktacja rozpuszczalności
1 2 3 4
1 5,121 4,825 3
2 6,377 5,04 3
3 7,28 6,016 1
4 7,306 6,182 3
5 8,035 6,814 3
6 8,148 7,227 3
7 7,952 6,353 3
8 7,365 6,429
9 7,889 7,009 3
10 7,427 6,182
11 <5
12 >5
13 <5
14 <5
15 >5
16 5,698
17 >5
18 >5
PL 212 089 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4
19 >5
20 <5
21 5
22 >5
23 >5
24 <5
25 5
26 >5
27 <5
28 >5
48 6,343 5,367 3
49 <5 2
50 5,206 2
51 7,561 5,929
52 7,235 5,93
53 7,295
54 6,176
D. Przykład kompozycji: Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie wymieszano i nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego, sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek przy czym każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).
Otoczka
Do roztworu 10 g metylocelulozy 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 7 5 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g poliglikolu etylenowego rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej barwnej zawiesiny i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Claims (10)

1. Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze (I), ich formy N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, w którym to wzorze n oznacza 1 lub 2;
t oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4 i gdy t = 0 to, mię dzy Z i istnieje wiązanie bezpośrednie;
PL 212 089 B1 c:
każdy Q oznacza ;
każdy X oznacza atom azotu lub c:
każdy Y oznacza atom azotu lub ;
każdy Z oznacza atom azotu lub
R1 oznacza -C(O)NH(OH);
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową;
-L- oznacza bezpośrednie wiązanie;
każdy R3 niezależnie oznacza atom wodoru i jeden atom wodoru może być zastąpiony przez podstawnik wybrany spośród takich jak aryl;
R4 oznacza atom wodoru;
oznacza rodnik wybrany spośród (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-11), (a-18), (a-20), (a-21), (a-32), (a-33), (a-47) lub (a-51) przy czym każdy s oznacza niezależnie 0, 1, 2 lub 4;
każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkil podstawiony przez aryl i C3-10cykloalkil; C1-6alkoksyl; C1-6alkilokarbonyl; benzofuranyl; naftalenylosulfonyl; pirydynyl podstawiony przez aryloksyl; fenyl; fenyl podstawiony przez jeden podstawnik niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksyC1-4alkil i morfolinylo-C1-4alkil;
każdy R5 i R6 może znajdować się przy atomie azotu zastępując atom wodoru; zdefiniowany powyżej aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, trifluorometyl, grupę cyjanową lub hydroksykarbonyl.
2. Związek według zastrz. 1, w którym t oznacza 1, 2, 3, lub 4;
PL 212 089 B1
R1 oznacza -C(O)NH(OH);
2
R2 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową; R4 oznacza atom wodoru;
oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1), (a-3), (a-5), (a-6), (a-11), (a-18), (a-20), (a-21), (a-32), (a-33), (a-47) i (a-51);
każdy s niezależnie oznacza 0, 1, 2 lub 4;
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkoksyl; C1-6alkilokarbonyl; piperazynyl; pirydynyl podstawiony przez aryloksyl; fenyl;
R6 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; trifluorowcoC1-6alkil; C1-6alkil; C1-6alkoksyl; C1-6alkilokarbonyl; pirydynyl; fenyl.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym n oznacza 1; t oznacza 0 lub 1; każdy X oznacza atom azotu; każdy Y oznacza atom azotu; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; każdy
3 4
R niezależnie oznacza atom wodoru; R oznacza atom wodoru; oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej (a-6), (a-11), (a-20), (a-47) lub (a-51); każdy s oznacza niezależnie 0, 1 lub 4; i każdy R5 i R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; C1-6alkil; C1-6-alkoksyl; naftalenylosulfonyl; lub fenyl podstawiony przez hydroksy-C1-4alkil lub morfolinyloC1-4alkil.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3 wybrany spośród związków nr 3, nr 4, nr 8, nr 5, nr 7, nr 6 i nr 9 H N HO 0 /ΝγΝΑ 0 Az Y llYY Y01 Y/Y H .N. > HO γ 0 ,Yo A-n O II ίΎ'Ίι'Ύ >:A 'L YY 0 , 91 C2HF3O2; Związek nr 3 0,86 C2HF3O2; Związek nr 4 0 HO^ 0 z=^N /—\ H X HO—NH V-/Y_y —0 'XN#>^N'^Y A^A/ Ys yy XOH ~γ \ 0 0 \ / C2HF3O2 (1:1); Związek nr 8 0,83 c2hp3o2; Związek nr 5 0 0 ΗΟχ JL, N H γ YY Ύ, H°^ Λ N H ^'Ν;ίί^Χ'Ν'/γ γ Ay, ) 0,79 C2HF3O2; Związek nr 7 0,83 C2HF3O2; Związek nr 6 0 H { A> Jy 0,47 H2O ,1,99 C2HF3O2; Związek nr 9
PL 212 089 B1
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierają ca skł adnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-4.
6. Zwią zek jak okreś lono w zastrz. 1-4 do zastosowania jako lek.
7. Zastosowanie zwi ązku jak okreś lono w zastrz. 1-4 do wytwarzania leków do leczenia chorób proliferacyjnych.
8. Sposób wytwarzania związku jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH) w których to wzorach (II) i (l-a), symbole n, t, Q, X, Y, Z, R2, L, R3, R4, i X mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie.
9. Sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, znamienny tym, ż e wykrywa się i oznacza powstawanie kompleksu między znakowanym związkiem zdefiniowanym w zastrz. 1 i HDAC.
10. Kombinacja, znamienna tym, że zawiera środki przeciwnowotworowe oraz inhibitor HDAC zdefiniowany w któregokolwiek z zastrz. 1-5.
PL370991A 2002-03-13 2003-03-11 Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja PL212089B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370991A1 PL370991A1 (pl) 2005-06-13
PL212089B1 true PL212089B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=27805289

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370991A PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
PL370992A PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370992A PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (26)

Country Link
US (16) US7541369B2 (pl)
EP (4) EP1485370B1 (pl)
JP (4) JP4644428B2 (pl)
KR (2) KR20040090985A (pl)
CN (2) CN1642551B (pl)
AR (1) AR039566A1 (pl)
AT (4) ATE425152T1 (pl)
AU (4) AU2003218736B2 (pl)
BR (2) BR0307624A (pl)
CA (4) CA2475764C (pl)
DE (3) DE60326436D1 (pl)
DK (1) DK1485353T3 (pl)
EA (2) EA007272B1 (pl)
ES (4) ES2371632T3 (pl)
HK (1) HK1078473A1 (pl)
HR (2) HRP20040799A2 (pl)
IL (7) IL164003A0 (pl)
MX (2) MXPA04008806A (pl)
NO (2) NO20044113L (pl)
NZ (2) NZ534832A (pl)
OA (2) OA12790A (pl)
PL (2) PL212089B1 (pl)
TW (1) TW200400822A (pl)
UA (4) UA78032C2 (pl)
WO (4) WO2003076400A1 (pl)
ZA (6) ZA200407233B (pl)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
EP1547617B1 (en) * 2002-08-20 2010-04-28 Astellas Pharma Inc. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
WO2004024710A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US20040127571A1 (en) * 2002-09-19 2004-07-01 University Of South Florida Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate
WO2004052292A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
JP4831577B2 (ja) 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2007532492A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体
WO2005110413A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2566525A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566515A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
EP1781639B1 (en) * 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) * 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) * 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MX2007001634A (es) * 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Kowa Co., Ltd. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
CN101203509B (zh) * 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
AU2006223086A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
CN101163471A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物
WO2006115845A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
JP2008536925A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2610196A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
ATE533759T1 (de) * 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
WO2007009236A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20070088043A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited. Novel HDAC inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
JP5377968B2 (ja) 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
AU2007221207A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8119652B2 (en) 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US8110550B2 (en) 2007-06-06 2012-02-07 University Of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009015237A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
CN101868446A (zh) 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
EP2274301B1 (en) 2008-03-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
CN102118969B (zh) * 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
BRPI0921496A2 (pt) 2008-11-04 2016-01-19 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
TWI558710B (zh) 2009-01-08 2016-11-21 古利斯股份有限公司 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
MX2011007864A (es) 2009-01-28 2011-09-30 Karus Therapeutics Ltd Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
PT2640709T (pt) * 2010-11-16 2016-07-13 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
AU2012226586B2 (en) 2011-03-09 2017-04-13 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
HUE028910T2 (en) 2011-04-01 2017-01-30 Curis Inc Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
JP6329958B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-23 カルス セラピューティクス リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用
CN105189484B (zh) 2012-11-29 2018-05-04 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7拮抗剂
WO2014124219A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 General Mills, Inc. Reduced sodium food product
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
CN105246529B (zh) 2013-05-03 2019-06-14 科尼尔赛德生物医学公司 用于眼部注射的设备和方法
KR20160007577A (ko) 2013-05-10 2016-01-20 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CA2932411A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
MX2016011833A (es) 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
DK3137168T3 (da) 2014-04-30 2022-03-21 Univ Columbia Substituerede 4-phenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse
EP3166603B1 (en) 2014-07-07 2020-02-12 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
KR20170095964A (ko) * 2014-12-12 2017-08-23 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
EP3398598B1 (en) * 2015-12-31 2022-04-06 Hitgen Inc. Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法
WO2018204515A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
EP3774815A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
EP3849554A4 (en) 2018-09-11 2022-06-01 Curis, Inc. POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL
AU2019368263A1 (en) * 2018-10-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibition
MX2021006915A (es) 2018-12-12 2021-08-24 Chemocentryx Inc Inhibidores de cxcr7 para el tratamiento de cancer.
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
BE637271A (pl) * 1963-04-04 1900-01-01
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (pl) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JPS6187672A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (pl) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
EP0862463A1 (en) 1995-11-23 1998-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology &amp; Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
US6384080B1 (en) * 1998-04-20 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
JP2002522421A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
BR9916211A (pt) 1998-12-14 2001-09-11 American Home Prod Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
EP1185512A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2383781A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
US6541661B1 (en) * 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2404002A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
BR0209128A (pt) * 2001-04-18 2005-11-01 Euro Celtique Sa Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2416304T3 (es) * 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
US20060058553A1 (en) 2002-02-07 2006-03-16 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
BR0313371A (pt) 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
AU2004230889B2 (en) 2003-04-07 2008-03-13 Pharmacyclics Llc Hydroxamates as therapeutic agents
KR20060119705A (ko) 2003-07-30 2006-11-24 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 인다졸 유도체
TWI351963B (en) 2003-09-17 2011-11-11 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by
EP1673349B1 (en) 2003-09-22 2010-06-30 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040161A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
TW200530166A (en) 2003-10-27 2005-09-16 S Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
CA2559733C (en) 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE533759T1 (de) 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
UA92608C2 (en) 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20090270419A1 (en) 2006-09-15 2009-10-29 Janine Arts Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100270419A1 (en) 2007-12-14 2010-10-28 Raphael Yoeli Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
US7541369B2 (en) 2009-06-02
US9150560B2 (en) 2015-10-06
US20130245034A1 (en) 2013-09-19
US7615553B2 (en) 2009-11-10
MXPA04008806A (es) 2004-11-26
WO2003076400A1 (en) 2003-09-18
US20090170836A1 (en) 2009-07-02
CA2476296C (en) 2011-02-22
HRP20040803A2 (en) 2005-02-28
US20150353549A1 (en) 2015-12-10
EA200401199A1 (ru) 2005-02-24
EA007272B1 (ru) 2006-08-25
IL164007A (en) 2011-03-31
CN1639125A (zh) 2005-07-13
DE60326549D1 (en) 2009-04-23
US8268833B2 (en) 2012-09-18
US20100048588A1 (en) 2010-02-25
EP1485370A1 (en) 2004-12-15
ZA200407232B (en) 2005-10-06
JP4472353B2 (ja) 2010-06-02
CN1642551A (zh) 2005-07-20
ZA200407234B (en) 2005-10-06
WO2003076421A1 (en) 2003-09-18
EP1485099A1 (en) 2004-12-15
JP4836405B2 (ja) 2011-12-14
ATE425152T1 (de) 2009-03-15
DE60326436D1 (en) 2009-04-16
ES2322252T3 (es) 2009-06-18
OA12791A (en) 2006-07-10
ATE521592T1 (de) 2011-09-15
MXPA04008797A (es) 2004-11-26
AU2003212337A1 (en) 2003-09-22
US7816363B2 (en) 2010-10-19
HK1078473A1 (en) 2006-03-17
NZ534834A (en) 2005-07-29
DE60333260D1 (en) 2010-08-19
AU2003212337B2 (en) 2009-06-11
UA78033C2 (en) 2007-02-15
OA12790A (en) 2006-07-10
WO2003076430A1 (en) 2003-09-18
CA2475764C (en) 2011-05-31
AU2003218737A1 (en) 2003-09-22
EP1485364A1 (en) 2004-12-15
US20050222414A1 (en) 2005-10-06
PL370992A1 (pl) 2005-06-13
KR20040090985A (ko) 2004-10-27
US8524711B2 (en) 2013-09-03
IL164004A0 (en) 2005-12-18
US8916554B2 (en) 2014-12-23
JP4725944B2 (ja) 2011-07-13
US20120252790A1 (en) 2012-10-04
JP4644428B2 (ja) 2011-03-02
TW200400822A (en) 2004-01-16
CN1642551B (zh) 2011-09-14
IL164003A0 (en) 2005-12-18
WO2003075929A1 (en) 2003-09-18
US9556161B2 (en) 2017-01-31
AU2003218736A1 (en) 2003-09-22
US7501417B2 (en) 2009-03-10
UA78031C2 (en) 2007-02-15
PL370991A1 (pl) 2005-06-13
CA2476296A1 (en) 2003-09-18
CA2476583C (en) 2011-07-05
CA2476583A1 (en) 2003-09-18
US20050107384A1 (en) 2005-05-19
US20050119250A1 (en) 2005-06-02
UA78032C2 (en) 2007-02-15
US20140171439A1 (en) 2014-06-19
ES2322950T3 (es) 2009-07-02
EP1485099B1 (en) 2010-07-07
ATE424395T1 (de) 2009-03-15
JP2005525381A (ja) 2005-08-25
EP1485353A1 (en) 2004-12-15
US20050096468A1 (en) 2005-05-05
US20130303506A1 (en) 2013-11-14
US20150065478A1 (en) 2015-03-05
ZA200407235B (en) 2005-10-04
ZA200407236B (en) 2005-10-06
JP2005526067A (ja) 2005-09-02
US8114999B2 (en) 2012-02-14
ES2347544T3 (es) 2010-11-02
IL164007A0 (en) 2005-12-18
JP2005523907A (ja) 2005-08-11
PL213783B1 (pl) 2013-05-31
NZ534832A (en) 2005-09-30
AU2003218737B2 (en) 2008-04-10
AU2003212335A1 (en) 2003-09-22
ZA200407233B (en) 2005-10-06
BR0307624A (pt) 2005-01-11
IL164006A0 (en) 2005-12-18
EP1485364B1 (en) 2009-03-11
EP1485353B1 (en) 2011-08-24
ZA200407237B (en) 2005-09-28
CA2476065A1 (en) 2003-09-18
US20120108603A1 (en) 2012-05-03
NO20044113L (no) 2004-09-28
CN100519527C (zh) 2009-07-29
US8343988B2 (en) 2013-01-01
JP2005525379A (ja) 2005-08-25
AU2003218736B2 (en) 2009-01-08
US8697717B2 (en) 2014-04-15
US20090170881A1 (en) 2009-07-02
NO20044194L (no) 2004-10-01
HRP20040799A2 (en) 2005-04-30
AR039566A1 (es) 2005-02-23
AU2003212335B8 (en) 2009-04-23
BR0308081A (pt) 2004-12-21
CA2476065C (en) 2012-07-24
DK1485353T3 (da) 2011-11-28
IL164005A0 (en) 2005-12-18
IL164006A (en) 2010-11-30
ATE473005T1 (de) 2010-07-15
EA200401201A1 (ru) 2005-02-24
EP1485370B1 (en) 2009-03-04
US8455498B2 (en) 2013-06-04
UA77263C2 (en) 2006-11-15
ES2371632T3 (es) 2012-01-05
US9533979B2 (en) 2017-01-03
US20090227558A1 (en) 2009-09-10
US20100010004A1 (en) 2010-01-14
CA2475764A1 (en) 2003-09-18
KR20040090979A (ko) 2004-10-27
AU2003212335B2 (en) 2008-11-27
EA008245B1 (ru) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212089B1 (pl) Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
JP4674045B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
PL205531B1 (pl) Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4725946B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニル誘導体
PL214279B1 (pl) Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification