ES2347544T3 - Inhibidores de histona-desacetilasas. - Google Patents

Inhibidores de histona-desacetilasas. Download PDF

Info

Publication number
ES2347544T3
ES2347544T3 ES03711981T ES03711981T ES2347544T3 ES 2347544 T3 ES2347544 T3 ES 2347544T3 ES 03711981 T ES03711981 T ES 03711981T ES 03711981 T ES03711981 T ES 03711981T ES 2347544 T3 ES2347544 T3 ES 2347544T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
6alkyl
formula
compounds
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03711981T
Other languages
English (en)
Inventor
Kristof Van Emelen
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Sven Franciscus Anna Van Brandt
Patrick Rene Angibaud
Lieven Meerpoel
Alexey Borisovich Dyatkin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2347544T3 publication Critical patent/ES2347544T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

<PUn compuesto de fórmula (I),# **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde#n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;# cada Q es nitrógeno o **(Ver fórmula)** # cada X es nitrógeno o **(Ver fórmula)** # cada Y es nitrógeno o **(Ver fórmula)** # cada Z es nitrógeno o **(Ver fórmula)** # R1 es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C1-6alcanodiilSH;# R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, trifluorometilo, di(C1-6alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;# R3 es C1-6alquilo, arilC2-6alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C1-6alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C1-6alquil)aminosulfonilaminoC1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-12alquilsul- fonilo, di(C1-6alquil)aminosulfonilo, trihaloC1-6alquilsulfonilo, di(aril)C1-6alquilcarbonilo, tiofenilC1-6al- quilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC1-6alquilcarbonilo;# R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoC1-6alquilo, aminocarbonilC1-6alquilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo, hidroxiaminocarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilaminoC1-6alquilo o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo;# cuando R3 y R4 están presentes en el mismo átomo de carbono, R3 y R4 pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula #(a-1) -C(O)-NH-CH2-NR10-# - en donde R10 es hidrógeno o arilo;# cuando R3 y R4 están presentes en átomos de carbono adyacentes, R3 y R4 pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula#(b-1); =CH-CH=CH-CH=# arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.

Description

Inhibidores de histona-desacetilasas.
Esta invención concierne a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de histona-desacetilasas
(HDAC). La misma se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden los mismos, así como su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicamento, por ejemplo como medicamento para inhibir condiciones proliferativas, tales como cáncer y psoriasis.
En todas las células eucariotas, el DNA genómico en la cromatina está asociada con histonas para formar nucleosoma. Cada nucleosoma consiste en un octámero proteínico constituido por dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El DNA está enrollado alrededor de este núcleo proteínico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato del DNA cargados negativamente. La modificación más común posterior a la traducción de estas histonas del núcleo es la acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de residuos lisina N-terminales fuertemente básicos conservados. El estado estacionario de la acetilación de las histonas se establece por el equilibrio dinámico entre la o las histona-acetiltransferasas y la o las histona-desacetilasas competidoras a las que se hace referencia en esta memoria como "HDAC". La acetilación y desacetilación de las histonas ha estado ligada desde hace mucho tiempo al control de la transcripción. La clonación reciente de los genes que codifican diferentes histona-acetiltransferasas e histona-desacetilasas ha proporcionado una posible explicación para la relación entre la acetilación de las histonas y el control de la transcripción. La acetilación reversible de las histonas puede dar como resultado remodelación de la cromatina y como tal actuar como mecanismo de control para la transcripción génica. En general, la hiperacetilación de las histonas facilita la expresión génica, mientras que la desacetilación de las histonas está correlacionada con la represión de la transcripción. Se ha demostrado que las histona-acetiltransferasas actúan como coactivadores de la transcripción, habiéndose encontrado en cambio que las histona-desacetilasas pertenecen a caminos de represión de la transcripción.
El equilibrio dinámico entre la acetilación y desacetilación de las histonas es esencial para el crecimiento normal de la célula. La inhibición de las histona-desacetilasas da como resultado parada del ciclo celular, diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por consiguiente, los inhibidores de HDAC pueden tener gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o afecciones celulares proliferativas (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
El estudio de los inhibidores de histona-desacetilasas (HDAC) indica que de hecho estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) causa detención del ciclo celular en ambas fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas de células, e induce diferenciación de las células de la leucemia de Friend y otras. Se ha comunicado que TSA (y el ácido suberoilanilida-hidroxámico, SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en los ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999).
Se ha comunicado también que la tricostatina A es útil en el tratamiento de las fibrosis, v.g. fibrosis hepática y cirrosis hepática (Geerts et al., Solicitud de Patente Europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998).
La Solicitud de Patente WO 01/38322 publicada el 31 de mayo de 2001 describe entre otras cosas inhibidores de histona-desacetilasas de fórmula general Cy-L^{1}-Ar-Y^{1}-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para tratamiento de enfermedades y afecciones celulares proliferativas.
La Solicitud de Patente WO 01/70675 publicada el 27 de septiembre de 2001 describe inhibidores de histona-desacetilasa de fórmula Cy-X-Y^{1}-W y Cy-S(O)_{2}-NH-Y^{3}-W, y proporciona además composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones celulares proliferativas.
El problema a resolver estriba en proporcionar inhibidores de histona-desacetilasa, con actividad enzimática alta y que exhiben además propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad incrementada, preferiblemente biodisponibilidad oral, y tienen pocos o ningún efecto secundario.
Los nuevos compuestos de la invención resuelven el problema arriba descrito. Los compuestos difieren de la técnica anterior en estructura.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad enzimática excelente inhibidora de histona-desacetilasas in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas en lo que respecta a actividad celular y propiedades específicas en lo que respecta a la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de control G1 y G2 (capacidad de inducción de p21). Los compuestos de la presente invención exhiben estabilidad metabólica satisfactoria y biodisponibilidad alta, y más particularmente exhiben biodisponibilidad oral.
\newpage
La invención concierne a compuestos de fórmula (I)
1
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 2
cada X es nitrógeno o 3
cada Y es nitrógeno o 4
cada Z es nitrógeno o 5
R^{1}
es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilaminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsul- fonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, trihaloC_{1-6}alquilsulfonilo, di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo, tiofenilC_{1-6}al- quilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_{1-6}alquilcarbonilo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoC1-6alquilo, aminocarbonilC1-6alquilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo, hidroxiaminocarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilaminoC1-6alquilo o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo;
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en el mismo átomo de carbono, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
(a-1)-C(O)-NH-CH_{2}-NR^{10}-
\quad
en donde R^{10} es arilo;
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
(b-1);=CH-CH=CH-CH=
arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "inhibidor de histona-desacetilasas" o "inhibidor de histona-desacetilasa" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interaccionar con una histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de histona-desacetilasa significa una reducción de la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona. Preferiblemente, dicha inhibición es específica, es decir, el inhibidor de histona-desacetilasa reduce la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona a una concentración que es menor que la concentración del inhibidor que se requiere para producir cualquier otro efecto biológico no afín.
Como se utiliza en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo, y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C_{1-6}alquilo incluye C_{1-4}alquilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y análogos; C_{1-6}alcanodihílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos tales como 2-metilpentanodiílo, 3-metilpentanodiílo, 2,2-dimetilbutanodiílo, 2,3-dimetilbutanodiílo y análogos; trihaloC_{1-6}alquilo define C_{1-6}alquilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo; C_{2-6}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etilenodiílo, 2-propenodiílo, 3-butenodiílo,
2-pentenodiílo, 3-pentenodiílo, 3-metil-2-butenodiílo, y análogos; y aminoarilo define arilo sustituido con amino.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables abarcan sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, trifluoroacético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos afines.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
El término "sales de adición de ácido o base" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "formas estereoquímicamente isómeras de compuestos de fórmula (I)", como se utiliza en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales deferentes, que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que podría poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como mezclados unos con otros deben entenderse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo están oxidados en N.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Como se utilizan en esta memoria, debe entenderse que los términos "histona-desacetilasas" y "HDAC" se refieren a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los grupos \varepsilon-amino de residuos lisina en el término N de una histona. A no ser que se indique otra cosa por el contexto, debe entenderse que el término "histona" se refiere a cualquier proteína histona, con inclusión de H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5, de cualquier especie. Proteínas o productos génicos de HDAC humanos, incluyen, pero sin carácter limitante, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 y HDAC-10. La histona-desacetilasa puede derivarse también de una fuente protozoaria o fúngica.
Un primer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
n es 0 ó 1
b)
cada Q es 6
c)
R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
d)
R^{2} es hidrógeno o nitro;
e)
R^{3} es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilaminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}al- quilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, trihaloC_{1-6}alquilsulfonilo, di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo, tiofe- nilC_{1-6}alquilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_{1-6}alquilcarbonilo;
f)
R^{4} es hidrógeno;
g)
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en el mismo átomo de carbono, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (a-1) donde R^{10} es arilo;
h)
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (b-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
n es 1;
b)
cada Q es 7
c)
cada Z es nitrógeno;
d)
R^{1} es -C(O)NH(OH);
e)
R^{2} es hidrógeno;
f)
R^{3} es naftalenilcarbonilo, C_{1-12}alquilsulfonilo o di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo;
g)
R^{4} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{2} es hidrógeno.
Un cuarto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH).
Un quinto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{2} es hidrógeno y R^{1} es -C(O)NH(OH).
Un sexto grupo de compuestos de interés está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes;
a)
R^{1} es -C(O)NH(OH), -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
b)
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo o di(C_{1-6}alquil)amino;
c)
R^{3} es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo o piridinilcarbonilo;
d)
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde
R^{1}
es -C(O)NHOH o -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo o di(C_{1-6}alquil)amino;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo o piridinilcarbonilo; y
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo adicional de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 0 ó 1; cada Q 8 es; R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH; R^{2} es hidrógeno o nitro; R^{3} es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo; furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfOnilaminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, trihaloC_{1-6}alquilsulfonilo, di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo, tiofenilC_{1-6}alquilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_{1-6}alquilcarbonilo; R^{4} es hidrógeno; cuando R^{3} y R^{4} están presentes en el mismo átomo de carbono, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (a-1) en donde R^{10} es arilo; o cuando R^{3} y R^{4} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (b-1).
Un grupo de compuestos más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 1; cada Q es 9 cada Z es nitrógeno; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; R^{3} es naftalenilcarbonilo, C_{1-12}alquilsulfonilo o di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo; Y R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son los compuestos No. 18, No. 5 y No. 24. Co. No. 18 Co. No. 5 Co. No. 24
10
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos se preparan de manera convencional. Se incluye como ejemplo una ruta de síntesis general:
a) Los ácidos hidroxámicos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH), compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético. Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol:
12
b) Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de reactivos apropiados tales como monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado tal como una mezcla de DCM y THF:
13
c) Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con una base apropiada tal como NaOH en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol:
14
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también convenientemente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un compuesto intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este compuesto intermedio soportado por polímero puede llevarse luego adelante pasando por varios pasos de síntesis. Después de cada paso, la filtración de la resina y el lavado de la misma varias veces con diversos disolventes eliminan las impurezas. En cada paso, la resina puede dividirse para reaccionar con diversos compuestos intermedios en el paso siguiente, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso en el procedimiento, la resina se trata con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra. Explicación más detallada de las técnicas utilizadas en química de fase sólida se describe, por ejemplo, en "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) y NovaBiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (NovaBiochem AG, Suiza) los dos cuales se incorporan en esta memoria por referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener al menos un centro
estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en configuración R o en configu-
ración S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas diastereoméricas de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que tienen un efecto inhibidor de la histona-desacetilasa (HDAC).
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de células hace referencia a crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (v.g. pérdida de la inhibición de contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento de tumores tanto directamente por causar detención del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de células de cáncer, e indirectamente, por inhibición de la neovascularización de tumores.
Esta invención proporciona también un método para inhibir el crecimiento de tumores por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que precisa de dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores por la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos, pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
a)
la sensibilización de los tumores a la radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratamiento del cáncer;
b)
tratamiento de artropatías y afecciones osteopatológicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico;
c)
inhibición de la proliferación de las células de la musculatura lisa con inclusión de trastornos vasculares proliferativos, ateroesclerosis y restenosis;
d)
tratamiento de afecciones inflamatorias y afecciones dérmicas tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eccema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
e)
tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
f)
tratamiento de la vascularización ocular con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinales y coroideos;
g)
tratamiento de una disfunción cardíaca;
h)
inhibición de afecciones inmunosupresoras tales como el tratamiento de infecciones por HIV;
i)
tratamiento de la disfunción renal;
j)
supresión de trastornos endocrinos;
k)
inhibición de la disfunción de gluconeogenésis;
l)
tratamiento de una neuropatología, por ejemplo enfermedad de Parkinson o una neuropatología que da como resultado un trastorno cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o enfermedades neuronales relacionadas con poliglutaminas;
m)
inhibición de una patología neuromuscular, por ejemplo, esclerosis amiotrófica lateral;
n)
tratamiento de la atrofia espinal muscular;
o)
tratamiento de otras afecciones patológicas susceptibles de tratamiento por potenciación de la expresión de un gen;
p)
mejora de la terapia génica.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratamiento de una o más de las afecciones arriba mencionadas.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras de los mismos pueden tener propiedades diagnósticas valiosas en el sentido de que pueden utilizarse para detectar o identificar una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y una HDAC.
Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen detectables usualmente por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, equorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputos, saliva y análogos. Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, a fin de favorecer la solubilidad, por ejemplo. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa, o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de tests presentados más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un inhibidor de HDAC con otro agente anticáncer, especialmente para uso como medicamento, más específicamente en el tratamiento de cáncer o enfermedades afines.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales distintos, más particularmente, con otros agentes anticáncer. Ejemplos de agentes anticáncer son:
-
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
-
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
-
inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
-
inhibidores de la topoisomerasa II tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido;
-
alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina;
-
derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina, o capecitabina;
-
agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
-
derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona;
-
anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
-
antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
-
inhibidores de las aromatasas tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
-
agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano;
-
inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
-
inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib;
-
inhibidores de la farnesiltransferasa; u
-
otros inhibidores de HDAC.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "compuesto de coordinación de platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de células tumorales que proporciona platino en forma de un ion.
El término "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que tiene el sistema de anillos del taxano y relacionado con o derivado de extractos de ciertas especies de árboles tejo (Taxus).
El término "inhibidores de topoisomerasas" se utiliza para indicar enzimas que son capaces de alterar la topología del DNA en células eucariotas. Las mismas son críticas para funciones celulares importantes y para la proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, a saber tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monómera de peso molecular aproximado 100.000. La misma se fija al DNA e introduce una ruptura transitoria monocatenaria, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle la misma) y subsiguientemente sella de nuevo la rotura antes de disociarse de la cadena de DNA. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que implica la inducción de roturas de cadena del DNA o la formación de radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan del compuesto parental camptotecina que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan del parental podofilotoxina, que se extrae de la planta de la mandrágora.
\newpage
El término "alcaloides antitumorales de la vinca" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan de extractos de la planta vinca pervinca (Vinca rosea).
El término "agentes alquilantes" abarca un grupo diverso de productos químicos que tienen la característica común de que poseen capacidad de aportar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como DNA. Con muchos de los agentes más importantes tales como las mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo después de reacciones de degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales relacionados con la proliferación celular, en particular la síntesis del DNA y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función e integridad del DNA en los tejidos que proliferan rápidamente proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
El término "derivados antitumorales de antraciclina" comprende antibióticos obtenidos del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar poco frecuente, daunosamina, unido por un enlace glicosídico.
La amplificación de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en los carcinomas de mama primarios se ha demostrado que está correlacionada con un pronóstico clínico malo para ciertos pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo kappa IgG1 monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante, altamente purificado, que se fija con afinidad y especificidad altas al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por estrógenos. Los términos "antagonistas de los receptores de estrógenos" y "moduladores selectivos de los receptores de estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos de estradiol que se fijan al receptor de estrógenos (ER). Los moduladores selectivos de receptor de estrógenos, cuando se fijan al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su fijación al elemento sensible a los estrógenos (ERE) en el DNA.
En las mujeres post-menopáusicas, la fuente principal de estrógeno circulante procede de la conversión de andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos por inhibición o desactivación de las aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrogénico" se utiliza en esta memoria para incluir no sólo antagonistas de los receptores de estrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos, sino también inhibidores de aromatasas como se ha expuesto anteriormente.
El término "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibir el catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450.
Los cambios de metilación del DNA se encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados está asociada usualmente con la desactivación de los genes implicados. El término "inhibidores de la DNA-metiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la DNA-metiltransferasa y reactivación de la expresión de genes supresores de tumores.
El término "inhibidores de quinasas" comprende inhibidores potentes de quinasas que están implicados en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que se diseñaron para impedir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen efecto sobre la proliferación y supervivencia de células malignas.
El término "otros inhibidores de HDAC" comprende, pero sin carácter limitante:
-
ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico;
-
ácidos hidroxámicos, por ejemplo el ácido suberoilanilida-hidroxámico (SAHA), biaril-hidroxamato A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-152I, PXD-101, ácido sulfonamida-hidroxámico, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatina, scriptaid, ácido m-carboxicinámico, ácido bishidroxámico, o análogo del ácido trapoxin-hidroxámico;
-
tetrapéptidos tricíclicos, por ejemplo trapoxina, apidicina o depsipéptido;
-
benzamidas, por ejemplo MS-275 o CI-994, o
-
depudecina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente como se ha descrito arriba, en asociación con irradiación. La irradiación significa radiación ionizante y en particular radiación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en la actualidad. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser externa o interna.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para uso en terapia médica, por ejemplo para inhibición del crecimiento de las células tumorales.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a un método de inhibir el crecimiento de las células tumorales en un individuo humano, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
La invención proporciona adicionalmente un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
El otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden administrarse simultáneamente (v.g. en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se administran dentro de un periodo y en una cantidad y de un modo que es suficiente para asegurar que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos, así como las cantidades de dosificación y los regímenes respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de HDAC que se administren, su ruta de administración, el tumor particular que se esté tratando y el hospedador particular a tratar. El método y el orden de administración óptimos así como las cantidades y el régimen de dosificación pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información presentada en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de podofilotoxina se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido en aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de la vinca se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2}, y para vinorrelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/mg^{2} y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2}, para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m^{2}, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El agente antiestrogénico se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día dependiendo del agente particular y la afección que se esté tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener el efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para conseguir y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una sola vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada siete, catorce, veintiuno o veintiocho días.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los componentes pueden formularse por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
La presente invención se refiere también por tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención en la forma de una composición farmacéutica que comprende un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere adicionalmente a un producto que contiene como primer ingrediente activo un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren
de cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte experimental
Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.
"BSA" significa sero-albúmina bovina, "DCM" significa diclorometano, "DIEA" significa diisopropiletilamina, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Fmoc" significa fluorenilmetoxicarbonilo, "Hepes" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico, "HOBT" significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, "MeOH" significa metanol, "PyBop" significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio, "PyBrOP" significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, "TEA" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "THF" significa tetrahidrofurano, Extrelut^{TM} es un producto de Merck KagA, Darmstadt, Alemania, y es una columna corta que comprende tierra de diatomeas.
\newpage
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gradualmente una solución de 1-(fenilmetil)-piperazina (0,068 moles) en acetonitrilo p.a. (135 ml) a una solución de carbonato de potasio (0,18 moles) y éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidina-carboxílico (0,082 moles) en acetonitrilo p.a. (135 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a la temperatura ambiente. A continuación, se dejó en reposo la mezcla de reacción durante una noche. Se añadió DCM (400 ml). Se añadió agua (300 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 15,1 g de compuesto intermedio 1.
b) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,03 moles) en EtOH (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equiv.), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,8 g (>96%) de compuesto intermedio 2.
c) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de dimetil-sulfamoílo (0,0015 moles) en DCM (1 ml) se añadió a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0012 moles) y TEA (0,0017 moles) en DCM (1 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0,69 g) se recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,64 g (73%) de compuesto intermedio 3, punto de fusión 123ºC.
\newpage
Ejemplo A2
Preparación de
18
Una solución de éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico (0,0434 moles) en acetonitrilo (100 ml) se añadió gota a gota a 10ºC a una solución de 4-piperidinametanamina (0,0868 moles) y carbonato de potasio (0,0434 moles) en acetonitrilo (200 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (14,18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1 a 80/20/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,7 g (32%) de Compuesto intermedio 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A3
a) Preparación de
19
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0002 moles), cloruro de \alpha-fenil-bencenoacetilo (0,0003 moles) y agente de barrido morfolinometil-PS (Suministrador Novabiochem Cat. No. 01-64-0171: Morfolinometil-poliestireno HL (mallas 200-400), 2% divinilbenceno) (0,150 g) en DCM (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió luego agente de barrido tris(2-aminometil)amina-PS (Suministrador Novabiochem Cat. No. 01-64-0170: tris(2-aminometil)amina-poliestireno HL (mallas 200-400), 1% divinilbenceno) (0,150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más. Se separaron por filtración los agentes de barrido, se lavaron con DCM y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio 5.
b) Preparación de
20
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,0003 moles) en hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), THF (4 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días, y se neutralizó luego la mezcla de reacción con HCl (1,5 ml, 1N). La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} NT (suministrador: Merck) y se secó en corriente de N_{2}, obteniéndose el compuesto intermedio 6.
c) Preparación de
21
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0003 moles), agente de barrido HOBT-6-carboxamidometil-PS (0,200 g; Novabiochem Cat. No. 01-64-0425) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00015 moles) en DCM/DMF (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min, se añadió luego N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina (0,070 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La resina se lavó 3 veces con DCM, tres veces con DMF, tres veces más con DCM y otras tres veces con DMF, y finalmente seis veces con DCM. Se añadió una solución de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,00026 moles) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó mediante sacudidas durante 20 horas, y luego metilisocianato enlazado a PS (suministrador Novabiochem Cat. No. 01-64-0289 (sic)). Se añadió metilisotiocianato-poliestireno HL (mallas 200-400), 2% divinilbenceno) (0,150 g) y la mezcla se agitó mediante sacudidas durante 4 horas. Se separaron por filtración los agentes de barrido, se lavaron dos veces con DCM y se utilizó el filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 7.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Se desprotegió la resina N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo (Novabiochem, 01-64-0165) con piperidina al 50% en DMF (TA, 24 h). La resina se lavó varias veces con DCM y DMF y se hinchó en DMF. Se añadieron dos equivalentes de ácido^{1}, PyBrOP y 4 equivalentes de DIEA como una sola porción. La mezcla se agitó mediante sacudidas durante 24 horas, se escurrió el líquido y la resina se lavó varias veces con DCM y DMF. La resina se hinchó en DMF que contenía 2 equivalentes de amina, se agitó mediante sacudidas 24 h a TA, se escurrió el líquido y se lavó la resina con DCM y DMF. Se añadió un cloruro de arilsulfonilo (2 eq) como una sola porción a la resina hinchada en DMF con 4 equivalentes de TEA. La reacción se agitó durante una noche, se escurrió y la resina se lavó con DCM y DMF. El producto final se escindió con 5% de TFA en DCM, se analizó por HPLC y MS y se evaporó en los tubos de ensayo previamente pesados.
^{1}.
Basado en la carga de la resina.
Para propósitos ilustrativos se incluye el esquema siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
22
Ejemplo B2
Se desprotegió la resina N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo (Novabiochem, 01-64-0165) con piperidina al 50% en DMF (TA, 24 h)^{1}. La resina se lavó^{2} varias veces con DCM y DMF y se hinchó en DMF. Se añadieron 2 equivalentes de ácido^{3}, PyBrOP^{4} y cuatro equivalentes de DIEA como una sola porción. La mezcla se agitó mediante sacudidas durante 24 h, se escurrió el líquido y la resina se lavó varias veces con DCM y DMF. Se hinchó la resina en DMF que contenía 2 equivalentes de amina, se agitó mediante sacudidas 24 h a TA, se escurrió el líquido y la resina se lavó con DCM y DMF. El producto final se escindió con TFA al 5% en DCM, se analizó por HPLC y MS y se evaporó en los tubos de ensayo previamente pesados.
^{1}.
En un ejemplo se utilizó el compuesto 1 resina de carboximetanotiol-4-metoxitritilo (Novabiochem, 01-64-0238).
^{2}.
En un caso se utilizó también MeOH en los diferentes procedimientos de lavado del compuesto 1.
^{3}.
Basado en la carga de la resina.
^{4}.
En un caso se reemplazó PyBrOP por PyBOP compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B3
Se desprotegió la resina N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo (Novabiochem, 01-64-0165) con 50% de piperidina en DMF (TA, 24 h)^{1}. La resina se lavó^{2} varias veces con DCM y DMF y se hinchó en DMF. Se añadieron 2 equivalentes de ácido^{3}, PyBrOP^{4} y cuatro equivalentes de DIEA como una sola porción. La mezcla se agitó mediante sacudidas durante 24 h, se escurrió el líquido y la resina se lavó varias veces con DCM y DMF. La resina se hinchó en DMF que contenía dos equivalentes de amina, se agitó mediante sacudidas 24 h a TA, se escurrió el líquido y la resina se lavó con DCM y DMF. Se agitaron mediante sacudidas tres equivalentes de ácido, DIC y DIEA con la resina durante una noche a TA. La resina se escurrió y se lavó con DCM y DMF. El producto final se escindió con 5% de TFA en DCM, se analizó por HPLC y MS y se evaporó en los tubos de ensayo previamente pesados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B4
a) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
23
Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,0016 moles) e hidróxido de sodio (0,0033 moles) en EtOH (6 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con EtOH y se secó, obteniéndose 0,59 g (>100%) de compuesto intermedio 8.Na.
b) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
Se añadió poco a poco monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,0021 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 8.Na (0,0016 moles), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,0021 moles) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0021 moles) en DCM/THF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante un fin de semana. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0,94 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,45 g, 65%) se recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,422 g (61%) de compuesto intermedio 9, punto de fusión 183ºC.
c) Preparación de
25
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0009 moles) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se filtró, se lavó con DCM y se secó, obteniéndose 0,176 g (59%) del compuesto 2, punto de fusión >260ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B5
Preparación de
26
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0019 moles) y sulfamida (0,0021 moles) en 1,2-dimetoxi-etano (5 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 días. Se añadió agua. La mezcla se filtró y se secó, obteniéndose 0,51 g (83%) de compuesto intermedio 10, punto de fusión 192ºC.
El compuesto intermedio 10 se manipuló análogamente a lo descrito en el Ejemplo [B4] para dar 0,034 g (13%) del compuesto 3, punto de fusión 212ºC.
27 
\newpage
Ejemplo B6
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de dimetil-sulfamoílo (0,007 moles) en DCM (5 ml) se añadió a 10ºC a una solución de compuesto intermedio 4 (0,0057 moles) y TEA (0,0085 moles) en DCM (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN/dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,492 g (24%) de compuesto intermedio 11, punto de fusión 142ºC.
El compuesto intermedio 11 se manipuló análogamente a lo descrito en el ejemplo [B4] para dar 0,7 g (85%) de compuesto 4, punto de fusión 182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto B7
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,0003 moles) en ácido acético, ácido trifluoroacético (5 ml, 5% en MeOH) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, y la mezcla de reacción se secó por soplado, obteniéndose el compuesto 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B8 Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0025 moles), cloruro de 2-naftalenocarbonilo (0,003 moles) y carbonato de potasio (0,005 moles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,97 g 100%) de compuesto intermedio 12, punto de fusión 140ºC. El compuesto intermedio 12 se manipuló análogamente a lo descrito en el ejemplo [B4] para dar 0,338 g (86%) del compuesto 6, punto de fusión 130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En las tablas se utilizaron las abreviaturas siguientes: Co.No. significa Compuesto Número, Ej. [Bnº] se refiere al mismo método que se describe en los ejemplos Bnº, C_{2}HF_{3}O_{2} significa la sal trifluoroacetato. Algunos compuestos se han caracterizado por puntos de fusión (pf.) y otros compuestos se caracterizaron por datos espectrales de masas
[MH^{+}] (ms.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA F-1
33
34
35
C. Ejemplo farmacológico
El ensayo in vitro para inhibición de la histona-desacetilasa (véase ejemplo C.1) mide la inhibición de la actividad enzimática de HDAC obtenida con los compuestos de fórmula (I).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) se determinó en células tumorales A2780 utilizando un ensayo colorimétrico para citotoxicidad celular o supervivencia (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (véase ejemplo C.2).
La solubilidad cinética en medios acuosos mide la aptitud de un compuesto para mantenerse en solución acuosa después de dilución (véase Ejemplo C.3).
Se diluyen soluciones stock de DMSO con un disolvente simple de tampón acuoso en tres pasos consecutivos. Para cada dilución se mide la turbidez con un nefelómetro.
La permeabilidad de un fármaco expresa su aptitud para desplazarse de un medio a o a través de otro. Específicamente, su aptitud para desplazarse a través de la membrana intestinal al torrente sanguíneo y/o desde el torrente sanguíneo a la diana. La permeabilidad (véase el Ejemplo C.4) puede medirse por la formación de una bicapa fosfolipídica de membrana artificial inmovilizada en filtros. En el ensayo de membrana artificial inmovilizada en filtros, se forma un "sándwich" con una placa de microtitulación de 96 pocillos y una placa de filtración de 96 pocillos, de tal modo que cada pocillo compuesto está dividido en dos cámaras con una solución donante en el fondo y una solución aceptora en la parte superior, separadas por un disco de microfiltración de 125 \mum (poros de 0,45 \mum), recubierto con 2% (p/v) de solución en dodecano de dioleoilfosfatidil-colina, en condiciones tales que se forman bicapas multi-laminares dentro de los canales del filtro cuando el sistema está en contacto con una solución tampón acuosa. La permeabilidad de los compuestos a través de esta membrana artificial se mide en cm/s. El propósito es buscar la permeación de los fármacos a través de una membrana artificial paralela a dos valores de pH diferentes: 4,0 y 7,4. La detección de los compuestos se realiza por espectrometría UV a una longitud de onda óptima comprendida entre 250 y 500 nm.
El metabolismo de los fármacos significa que un compuesto xenobiótico o endobiótico soluble en lípidos se transforma enzimáticamente en (a) uno o más metabolitos polares solubles en agua y excretables. El órgano principal para el metabolismo de los fármacos es el hígado. Los productos metabólicos son a menudo menos activos que el fármaco originario, o inactivos. Sin embargo, algunos metabolitos pueden haber aumentado su actividad o sus efectos tóxicos. Así, el metabolismo de los fármacos puede incluir tanto procesos de "destoxicación" como de "toxicación". Uno de los sistemas enzimáticos principales que determinan la capacidad del organismo para tratar con los fármacos y productos químicos está representado por las monooxigenasas del citocromo P450, que son enzimas dependientes de NADPH. La estabilidad metabólica de los compuestos puede determinarse in vitro con el uso de tejido humano subcelular (véase ejemplo C.5). En este caso, la estabilidad metabólica de los compuestos se expresa como % de fármaco metabolizado después de 15 minutos de incubación de estos compuestos con microsomas. La cuantificación de los compuestos se determinó por análisis LC-MS.
El supresor de tumores p53 activa por transcripción un cierto número de genes que incluyen el gen WAF1/CIP1 en respuesta al deterioro del DNA. El producto de 21 kDa del gen WAF1 se encuentra en un complejo que implica ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) en células normales, pero no en células transformadas y parece ser un inhibidor universal de la actividad de CDK. Una consecuencia de la fijación de p21WAF1 a e inhibición de CDKs es la prevención de la fosforilación dependiente de CDK y la desactivación subsiguiente de la proteína Rb, que es esencial para la progresión del ciclo celular. La inducción de p21WAF1 en respuesta al contacto celular con un inhibidor de HDAC es por tanto un indicador potente y específico de inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de control G1 y G2.
La capacidad de los compuestos para inducir p21WAF1 se midió con el ensayo de inmunosorbente unido a enzima de p21WAF1 (ELISA de WAF1 de Oncogene). El ensayo p21WAF1 es un inmunoensayo enzimático "sándwich" que emplea a la vez anticuerpos monoclonales de ratón y policlonales de conejo. Un anticuerpo policlonal de conejo, específico para la proteína humana WAF1, ha sido inmovilizado en la superficie de los pocillos de plástico proporcionados en el kit. Cualquier p21WAF presente en la muestra a ensayar se fijará al anticuerpo de captura. El anticuerpo monoclonal detector biotinilado reconoce también la proteína humana p21WAF1, y se fijará a cualquier p21WAF1, que haya sido retenida por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, está ligado por estreptavidina conjugada a peroxidasa de rábano picante. La peroxidasa de rábano picante cataliza la conversión del sustrato cromógeno tetra-metilbencidina de una solución incolora en una solución azul (o amarilla después de la adición de reactivo de parada), cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p21WAF1 fijada a la placa. El producto de la reacción coloreada se cuantifica utilizando un espectrofotómetro. La cuantificación se consigue por la construcción de una curva estándar utilizando concentraciones conocidas de p21WAF1 (proporcionada en forma liofilizada) (véase Ejemplo C.6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.1
Ensayo in vitro para inhibición de la histona-desacetilasa
Se incubaron extractos nucleares HeLa (suministrador: Biomol) a 60 \mug/ml con 2 x 10^{-8}M de sustrato peptídico radiomarcado. Como sustrato para medida de la actividad de HDAC se utilizó un péptido sintético, a saber los aminoácidos 14-21 de la histona H4. El sustrato está biotinilado en la parte terminal NH_{2} con un espaciador de ácido 6-aminohexanoico, y está protegido en la parte terminal COOH por un grupo amida y [^{3}H]acetilado específicamente en la lisina 16. El sustrato, biotin-(6-aminohexanoico)Gly-Ala-([^{3}H]-acetil-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH_{2}), se añadió en un tampón que contenía Hepes 25 mM, sacarosa 1M, 0,1 mg/ml de BSA y 0,01% de Triton X-100 a pH 7,4. Después de 30 min, se terminó la reacción de desacetilación por la adición de HCl y ácido acético (concentración final 0,035 mM y 3,8 mM respectivamente). Después de detener la reacción, el ^{3}H-acetato libre se extrajo con acetato de etilo. Después de mezcladura y centrifugación, la radiactividad en la parte alícuota de la fase superior (orgánica) se contó en un contador \beta.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que contenían extracto nuclear HeLa y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero sin extracto nuclear ni compuesto) y muestras (que contenían el compuesto disuelto en DMSO y extracto nuclear HeLa). En el primer caso, los compuestos se testaron a una concentración de 10^{-5}M. Cuando los compuestos exhibían actividad a 10^{-5}M, se construyó una curva concentración-respuesta en la cual los compuestos se testaron a concentraciones comprendidas entre 10^{-5}M y 10^{-12}M. En cada test, se sustrajo el valor del blanco tanto del valor de control como de los valores de la muestra. La muestra de control representaba 100% de desacetilación del sustrato. Para cada muestra se expresó la radiactividad como un porcentaje del valor medio de los controles. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir la cantidad de metabolitos al 50% del control) utilizando análisis Probit para los datos clasificados. En este caso los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). Todos los compuestos testados exhibían actividad enzimática a una concentración de test de 10^{-5}M y 21 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq 5 (véase la Tabla F-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.2
Determinación de la actividad antiproliferativa sobre células A2780
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones adicionales en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO no excedían nunca de 0,1% (v/v) en los ensayos de proliferación de células. Los controles contenían células A2780 y DMSO sin compuesto y los blancos contenían DMSO pero no células. Se disolvió MTT a razón de 5 mg/ml en PBS. Se preparó un tampón de glicina constituido por glicina 0,1M y NaCl 0,1M, tamponado a pH 10,5 con NaOH (1N) (todos los reactivos eran de Merck).
Las células de carcinoma ovárico humano A2780 (un obsequio amable del Dr. T.C. Hamilton [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, EE.UU.]) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. Las células se mantuvieron rutinariamente como cultivos monocapa a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}. Las células se sometieron a pasos una vez por semana utilizando una solución tripsina/EDTA en una relación de división de 1:40. Todos los medios y suplementos se obtuvieron de Life Technologies. Las células estaban exentas de contaminación por micoplasmas como se determinó utilizando el kit Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (suministrador: BioMérieux).
Las células se sembraron en placas de cultivo NUNC^{TM} de 96 pocillos (suministrador: Life Technologies) y se dejaron adherir al plástico durante una noche. Las densidades utilizadas para la extensión en placas eran 1500 células por pocillo en un volumen total de 200 \mul de medio. Después de la adhesión celular a las placas, se cambió el medio y se añadieron fármacos y/o disolventes hasta un volumen final de 200 \mul. Después de 4 días de incubación, se reemplazó el medio por 200 \mul de medio nuevo y se evaluaron la densidad y viabilidad celulares utilizando un ensayo basado en MTT. Se añadieron a cada pocillo 25 \mul de solución de MTT y se incubaron ulteriormente las células durante 2 horas a 37ºC. Se aspiró luego el medio cuidadosamente y se solubilizó el producto azul MTT-formazano por adición de 25 \mul de tampón de glicina seguido por 100 \mul de DMSO. Las placas de microtest se sacudieron durante 10 min en un aparato de sacudidas de microplacas y se midió la absorbancia a 540 nm utilizando un espectrofotómetro Emax de 96 pocillos (suministrador: Sopachem). En un experimento, los resultados para cada condición experimental son el valor medio de 3 pocillos replicados. Para propósitos iniciales de cribado, los compuestos se testaron a una concentración fija única de 10^{-6}M. Para los compuestos activos, se repitieron los experimentos a fin de establecer curvas completas concentración-respuesta. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían fármaco alguno) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de muestra. Para cada muestra, se expresó el valor medio para el crecimiento celular (en unidades de absorbancia) como un porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir el crecimiento celular al 50% del control) utilizando análisis Probit para datos graduados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2^{nd} Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). La mayor parte de los compuestos testados exhibían actividad celular a una concentración de test de 10^{-6}M y 9 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq 5 (véase la Tabla F-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.3
Solubilidad cinética en medios acuosos
En el primer paso de dilución, se añadieron 10 \mul de una solución stock concentrada del compuesto activo, solubilizada en DMSO (5 mM), a 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezcló. En el segundo paso de dilución, se dispensó ulteriormente una parte alícuota (20 \mul) del primer paso de dilución en 100 \mul de tampón citrato-fosfato de pH 7,4 y se mezcló. Finalmente, en el tercer paso de dilución, se diluyó ulteriormente una muestra (20 \mul) del segundo paso de dilución en 100 \mul de tampón fosfato-citrato a pH 7,4 y se mezcló. Todas las diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. Inmediatamente después del último paso de dilución, se midió la turbidez de los tres pasos de dilución consecutivos con un nefelómetro. La dilución se realizó por triplicado para cada compuesto a fin de excluir errores ocasionales. Basándose en las medidas de turbidez, se realiza una graduación en 3 clases. Los compuestos con solubilidad alta obtuvieron un registro de 3 y para estos compuestos la primera dilución es clara. Los compuestos con solubilidad media obtuvieron un registro de 2. Para estos compuestos, la primera dilución es turbia y la segunda dilución es clara. Los compuestos con solubilidad baja obtuvieron un registro de 1, y para estos compuestos tanto la primera como la segunda dilución son turbias. Se midió la solubilidad de nueve compuestos. De estos compuestos, siete exhibían un registro de 3, y 2 demostraron un registro de 1 (véase la Tabla F-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.4
Análisis en paralelo de permeabilidad de la membrana artificial
Las muestras stock (partes alícuotas 10 \mul de una solución stock de 5 mM en 100% DMSO) se diluyeron en una placa de pocillos profundos o Pre-mix que contenía 2 ml de un sistema tampón acuoso de pH 4 o pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)).
Antes de añadir las muestras a la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de tampón a los pocillos y se realizó una medida UV en blanco. Después de ello, se desechó el tampón y se utilizó la placa como placa de referencia. Todas la medidas se realizaron en placas resistentes a UV (suministrador: Costar o Greiner).
Después de la medida en blanco de la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de las muestras diluidas a la placa de referencia y se añadieron 200 \mul de las muestras diluidas a la placa donante 1. Una placa aceptora de filtro 1 (suministrador: Millipore, tipo: MAIP N45) se recubrió con 4 \mul de la solución formadora de membrana artificial (1,2-dioleoil-sn-Glycer-3-fosfocolina en dodecano que contenía 0,1% de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol y se dispuso encima de la placa donante 1 para formar un "sándwich". El tampón (200 \mul) se dispensó en los pocillos aceptores en la parte superior. El sándwich se cubrió con una tapa y se guardó durante 18 h a la temperatura ambiente en la oscuridad.
Se realizó una medida en blanco de la placa aceptora 2 por adición de 50 \mul de tampón a los pocillos, seguido por una medida UV. Después de la medida en blanco de la placa aceptora 2, se desechó el tampón y se transfirieron 150 \mul de la solución aceptora desde la placa aceptora de filtro 1 a la placa aceptora 2. Después de ello se retiró del sándwich la placa aceptora de filtro 1. Después de la medida en blanco de la placa donante 2 (véase arriba), se transfirieron 150 \mul de la solución donante desde la placa donante 1 a la placa donante 2. Los espectros UV de la placa donante 2, la placa aceptora 2 y los pocillos de la placa de referencia se escanearon (con un SpectraMax 190). Todos los espectros se procesaron para calcular la permeabilidad con el Software Command PSR4p. Todos los compuestos se midieron por triplicado. Se utilizaron como estándares en cada experimento carbamazepina, griseofulvina, acicloguanisina, atenolol, furosemida, y clorotiazida. Los compuestos se clasificaron en tres categorías como compuestos de permeabilidad baja (efecto medio <0,5 x 10^{-6} cm/s; registro 1), permeabilidad media (1 x 10^{6} cm/s > efecto medio \geq 0,5 x 10^{-6} cm/s; registro 2) o permeabilidad alta (\geq 0,5 x 10^{-6} cm/s; registro 3). Dos compuestos exhibían un registro de 1 a uno de los valores de pH medidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.5
Estabilidad metabólica
Se realizaron preparaciones sub-celulares de tejidos de acuerdo con Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) por separación centrífuga después de homogeneización mecánica del tejido.
El tejido hepático se lavó en tampón Tris-HCl 0,1M enfriado en hielo (pH 7,4) para eliminar por lavado el exceso de sangre. El tejido se secó luego con papel secante, se pesó y se desmenuzó groseramente utilizando tijeras quirúrgicas. Los trozos de tejido se homogeneizaron en tres volúmenes de tampón de fosfato 0,1M enfriado en hielo (pH 7,4) utilizando un instrumento Potter-S (Braun, Italia) equipado con una mano de Teflón o un homogeneizador Sorvall Omni-Mix, durante 7 x 10 s. En ambos casos, el recipiente se mantuvo en/sobre hielo durante el proceso de homogeneización.
Los homogeneizados de tejidos se centrifugaron a 9.000 x g durante 20 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga Sorvall o ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se guardó a -80ºC y se designa "S9".
La fracción S9 puede centrifugarse ulteriormente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC) utilizando una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se dividió en partes alícuotas y se designó "citosol". El pelet se resuspendió en tampón de fosfato 0,1M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por 0,5 g de peso de tejido original y se designó "microsomas".
Todas las fracciones sub-celulares se dividieron en partes alícuotas, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su utilización.
Para las muestras a testar, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1M), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 unidades de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material, pero los microsomas se reemplazaron por microsomas desactivados por calentamiento (10 min a 95 grados Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control era en todos los casos 100%.
Las mezclas se preincubaron durante 5 min a 37 grados Celsius. La reacción se inició en el momento cero (t = 0) por adición de NADP 0,8 mM y las muestras se incubaron durante 15 min (t = 15). La reacción se terminó por adición de dos volúmenes de DMSO. Las muestras se centrifugaron luego durante 10 min a 900 x g y los sobrenadantes se guardaron a la temperatura ambiente durante no más de 24 h antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. El análisis de los sobrenadantes se realizó por análisis LC-MS. La elución de las muestras se realizó en un equipo Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, EE.UU.). Se utilizó un sistema Alliance 2790 (suministrador: Waters, EE.UU.). La elución se realizó con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a una tasa de flujo de 2,4 ml/min. El gradiente empleado consistía en aumentar la concentración de fase orgánica desde 0% a 50% B y 50% C en 5 min hasta 100% B en 1 min de manera lineal, y la concentración de fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 minutos adicionales. El volumen total de inyección en las muestras era 25 \mul.
Se utilizó como detector un espectrómetro de masas Quattro de cuadrupolo triple (suministrador: Micromass, Manchester, Reino Unido) provisto de una fuente ESI. La temperatura de la fuente y la de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente, y se utilizó nitrógeno como gas nebulizador y secador. Los datos se adquirieron en modo de escaneo positivo (reacción de iones simples). El voltaje del cono se ajustó a 10 V y el tiempo de residencia era 1 s.
La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 15 min de incubación en presencia de microsomas activos (E(act))
36
Los compuestos que tenían un metabolismo porcentual menor que 20% se definieron como compuestos de alta estabilidad metabólica. Los compuestos que tenían un metabolismo entre 20 y 70% se definieron como compuestos de estabilidad intermedia, y los compuestos que exhibían un metabolismo porcentual mayor que 70 se definen como compuestos con estabilidad metabólica baja. Se incluyeron en todos los casos tres compuestos de referencia cada vez que se realizó un cribado de estabilidad metabólica. Se incluyó Verapamil como compuesto con estabilidad metabólica baja (% metabolismo = 73%). Se incluyó Cisaprida como compuesto con estabilidad metabólica media (% metabolismo 45%) y se incluyó propanol como compuesto con estabilidad metabólica intermedia a alta (25% metabolismo). Estos compuestos de referencia se utilizaron para validar el ensayo de estabilidad metabólica.
Se testó un compuesto y exhibía un metabolismo porcentual menor que 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C.6
Capacidad de inducción de p21
Se ha aplicado el protocolo siguiente para determinar el nivel de expresión de la proteína p21 en células de carcinoma ovárico humano A2780. Las células A2780 (20.000 células/180 \mul) se sembraron en placas de 96 micro pocillos en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. 24 horas antes de la lisis de las células, se añadieron los compuestos a concentraciones finales de 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8}M. Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones ulteriores en medio de cultivo. 24 horas después de la adición del compuesto, los sobrenadantes se retiraron de las células. Las células se lavaron con 200 \mul de PBS enfriada en hielo. Se aspiraron los pocillos y se añadieron 30 \mul de tampón de lisis (Tris.HCl 50 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, 1% Nonidet p40 y 10% glicerol). Las placas se incubaron durante una noche a -70ºC.
Se retiraron de la bolsa de papel metalizado el número apropiado de pocillos en microtitulación y se pusieron en un soporte de pocillos vacío. Se preparó una solución de trabajo (1x) del Tampón de Lavado (concentrado de lavado de placas 20x: 100 ml de solución de PBS concentrada 20 veces y agente tensioactivo. Contiene 2% de cloroacetamida). El estándar p21WAF liofilizado se reconstituyó con agua destilada y se diluyó ulteriormente con diluyente de muestras (proporcionado en el kit).
Las muestras se prepararon por dilución de las mismas en relación 1:4 en diluyente de muestras. Las muestras (100 \mul) y los estándares de p21WAF1 (100 \mul) se pipetearon en los pocillos apropiados y se incubaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos se lavaron tres veces con tampón de lavado 1x y se pipetearon luego en cada pocillo 100 \mul de reactivo de anticuerpo detector (una solución de anticuerpo monoclonal p21WAF1 biotinilado). Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron luego tres veces con tampón de lavado 1x. El conjugado 400x (conjugado peroxidasa-estreptavidina: solución concentrada 400 veces) se diluyó y se añadieron a los pocillos 100 \mul de la solución 1x. Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante 30 min y se lavaron luego 3 veces con tampón de lavado 1x y una vez con agua destilada. Se añadió la solución sustrato (sustrato cromógeno) (100 \mul) a los pocillos y se incubaron los pocillos durante 30 minutos en la oscuridad a la temperatura ambiente. Se añadió solución de parada a cada pocillo en el mismo orden que la solución sustrato añadida previamente. Se midió la absorbancia en cada pocillo utilizando un lector de placas espectrofotométrico a longitudes de onda duales de 450/595 nm.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). Se sustrajo el valor en blanco de todos los valores de control y de las muestras. Para cada muestra, se expresó el valor para la inducción de p21WAF1 (en nivel de absorbancia) como el porcentaje del valor para p21WAF1 presente en el control. La inducción porcentual mayor que 130% se definió como inducción significativa. Se testaron en este ensayo tres compuestos. Dos de ellos demostraron inducción significativa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiene)
TABLA F-2 La tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con el Ejemplo C.1, C.2, y C.3
37
D. Ejemplo de composición Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla húmeda de polvos se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol, se funden 10 g de polietilen-glicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I),
38
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde
n es 0, 1, 2, ó 3 y cuando n es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 39
cada X es nitrógeno o 40
cada Y es nitrógeno o 41
cada Z es nitrógeno o 42
R^{1}
es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo, di(C_{1-6}alquil)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilaminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsul- fonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, trihaloC_{1-6}alquilsulfonilo, di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo, tiofenilC_{1-6}al- quilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_{1-6}alquilcarbonilo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, aminoC1-6alquilo, aminocarbonilC1-6alquilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo, hidroxiaminocarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilaminoC1-6alquilo o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo;
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en el mismo átomo de carbono, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
(a-1)-C(O)-NH-CH_{2}-NR^{10}-
\quad
en donde R^{10} es hidrógeno o arilo;
cuando R^{3} y R^{4} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula
(b-1);=CH-CH=CH-CH=
arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1}
es -C(O)NH(OH) o
-NHC(O)C_{1-6}alcanodiilSH;
R^{2}
es halo, hidroxi, amino, nitro, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, trifluorometilo o di(C_{1-6}alquil)amino;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo o piridinilcarbonilo; y
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0 ó 1; cada Q es; 43 R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NHC(O)C_{1-6}-alcanodiilSH; R^{2} es hidrógeno o nitro; R^{3} es C_{1-6}alquilo, arilC_{2-6}alquenodiílo, furanilcarbonilo, naftalenilcarbonilo, C_{1-6}alquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfOnilaminoC_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-12}alquilsulfonilo, di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, trihaloC_{1-6}alquilsulfonilo, di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo, tiofenilC_{1-6}alquilcarbonilo, piridinilcarbonilo o arilC_{1-6}alquilcarbonilo; R^{4} es hidrógeno; cuando R^{3} y R^{4} están presentes en el mismo átomo de carbono, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (a-1) en donde R^{10} es arilo; o cuando R^{3} y R^{4} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{3} y R^{4} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula (b-1).
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3 en donde n es 1; cada Q es 44 cada Z es nitrógeno; R^{1} -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; R^{3} es naftaleno carbonilo, C_{1-12}alquilsulfonilo o di(aril)C_{1-6}alquilcarbonilo; y R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 y 4 seleccionado de los compuestos No. 18, No. 5 y No. 24. Co. No. 18 Co. No. 5 Co. No. 24
45
6. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5.
7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 se mezclan íntimamente.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
10. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, obteniéndose un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en donde R^{1} es -C(O)NH(OH)
46
11. Un método de detección o identificación de una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado como se define en la reivindicación (1) y un HDAC.
12. Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
ES03711981T 2002-03-13 2003-03-11 Inhibidores de histona-desacetilasas. Expired - Lifetime ES2347544T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
US363799P 2002-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2347544T3 true ES2347544T3 (es) 2010-11-02

Family

ID=27805289

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03711980T Expired - Lifetime ES2371632T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Nuevos inhibidores de desacetilasa de histona.
ES03708216T Expired - Lifetime ES2322252T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
ES03711981T Expired - Lifetime ES2347544T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Inhibidores de histona-desacetilasas.
ES03708214T Expired - Lifetime ES2322950T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Derivados de aminocarbonilo como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03711980T Expired - Lifetime ES2371632T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Nuevos inhibidores de desacetilasa de histona.
ES03708216T Expired - Lifetime ES2322252T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03708214T Expired - Lifetime ES2322950T3 (es) 2002-03-13 2003-03-11 Derivados de aminocarbonilo como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.

Country Status (26)

Country Link
US (16) US7541369B2 (es)
EP (4) EP1485370B1 (es)
JP (4) JP4644428B2 (es)
KR (2) KR20040090985A (es)
CN (2) CN1642551B (es)
AR (1) AR039566A1 (es)
AT (4) ATE425152T1 (es)
AU (4) AU2003218736B2 (es)
BR (2) BR0307624A (es)
CA (4) CA2475764C (es)
DE (3) DE60326436D1 (es)
DK (1) DK1485353T3 (es)
EA (2) EA007272B1 (es)
ES (4) ES2371632T3 (es)
HK (1) HK1078473A1 (es)
HR (2) HRP20040799A2 (es)
IL (7) IL164003A0 (es)
MX (2) MXPA04008806A (es)
NO (2) NO20044113L (es)
NZ (2) NZ534832A (es)
OA (2) OA12790A (es)
PL (2) PL212089B1 (es)
TW (1) TW200400822A (es)
UA (4) UA78032C2 (es)
WO (4) WO2003076400A1 (es)
ZA (6) ZA200407233B (es)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
EP1547617B1 (en) * 2002-08-20 2010-04-28 Astellas Pharma Inc. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
WO2004024710A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US20040127571A1 (en) * 2002-09-19 2004-07-01 University Of South Florida Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate
WO2004052292A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
JP4831577B2 (ja) 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2007532492A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体
WO2005110413A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2566525A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566515A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
EP1781639B1 (en) * 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) * 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) * 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MX2007001634A (es) * 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Kowa Co., Ltd. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
CN101203509B (zh) * 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
AU2006223086A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
CN101163471A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物
WO2006115845A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
JP2008536925A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2610196A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
ATE533759T1 (de) * 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
WO2007009236A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20070088043A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited. Novel HDAC inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
JP5377968B2 (ja) 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
AU2007221207A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8119652B2 (en) 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US8110550B2 (en) 2007-06-06 2012-02-07 University Of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009015237A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
CN101868446A (zh) 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
EP2274301B1 (en) 2008-03-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
CN102118969B (zh) * 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
BRPI0921496A2 (pt) 2008-11-04 2016-01-19 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
TWI558710B (zh) 2009-01-08 2016-11-21 古利斯股份有限公司 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
MX2011007864A (es) 2009-01-28 2011-09-30 Karus Therapeutics Ltd Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
PT2640709T (pt) * 2010-11-16 2016-07-13 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
AU2012226586B2 (en) 2011-03-09 2017-04-13 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
HUE028910T2 (en) 2011-04-01 2017-01-30 Curis Inc Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
JP6329958B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-23 カルス セラピューティクス リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用
CN105189484B (zh) 2012-11-29 2018-05-04 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7拮抗剂
WO2014124219A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 General Mills, Inc. Reduced sodium food product
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
CN105246529B (zh) 2013-05-03 2019-06-14 科尼尔赛德生物医学公司 用于眼部注射的设备和方法
KR20160007577A (ko) 2013-05-10 2016-01-20 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CA2932411A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
MX2016011833A (es) 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
DK3137168T3 (da) 2014-04-30 2022-03-21 Univ Columbia Substituerede 4-phenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse
EP3166603B1 (en) 2014-07-07 2020-02-12 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
KR20170095964A (ko) * 2014-12-12 2017-08-23 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
EP3398598B1 (en) * 2015-12-31 2022-04-06 Hitgen Inc. Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法
WO2018204515A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
EP3774815A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
EP3849554A4 (en) 2018-09-11 2022-06-01 Curis, Inc. POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL
AU2019368263A1 (en) * 2018-10-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibition
MX2021006915A (es) 2018-12-12 2021-08-24 Chemocentryx Inc Inhibidores de cxcr7 para el tratamiento de cancer.
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
BE637271A (es) * 1963-04-04 1900-01-01
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (es) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JPS6187672A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (es) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
EP0862463A1 (en) 1995-11-23 1998-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology &amp; Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
US6384080B1 (en) * 1998-04-20 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
JP2002522421A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
BR9916211A (pt) 1998-12-14 2001-09-11 American Home Prod Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
EP1185512A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2383781A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
US6541661B1 (en) * 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2404002A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
BR0209128A (pt) * 2001-04-18 2005-11-01 Euro Celtique Sa Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2416304T3 (es) * 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
US20060058553A1 (en) 2002-02-07 2006-03-16 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
BR0313371A (pt) 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
AU2004230889B2 (en) 2003-04-07 2008-03-13 Pharmacyclics Llc Hydroxamates as therapeutic agents
KR20060119705A (ko) 2003-07-30 2006-11-24 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 인다졸 유도체
TWI351963B (en) 2003-09-17 2011-11-11 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by
EP1673349B1 (en) 2003-09-22 2010-06-30 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040161A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
TW200530166A (en) 2003-10-27 2005-09-16 S Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
CA2559733C (en) 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE533759T1 (de) 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
UA92608C2 (en) 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20090270419A1 (en) 2006-09-15 2009-10-29 Janine Arts Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100270419A1 (en) 2007-12-14 2010-10-28 Raphael Yoeli Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
US7541369B2 (en) 2009-06-02
US9150560B2 (en) 2015-10-06
US20130245034A1 (en) 2013-09-19
US7615553B2 (en) 2009-11-10
MXPA04008806A (es) 2004-11-26
WO2003076400A1 (en) 2003-09-18
US20090170836A1 (en) 2009-07-02
CA2476296C (en) 2011-02-22
HRP20040803A2 (en) 2005-02-28
US20150353549A1 (en) 2015-12-10
EA200401199A1 (ru) 2005-02-24
EA007272B1 (ru) 2006-08-25
IL164007A (en) 2011-03-31
CN1639125A (zh) 2005-07-13
DE60326549D1 (en) 2009-04-23
US8268833B2 (en) 2012-09-18
US20100048588A1 (en) 2010-02-25
EP1485370A1 (en) 2004-12-15
ZA200407232B (en) 2005-10-06
JP4472353B2 (ja) 2010-06-02
CN1642551A (zh) 2005-07-20
ZA200407234B (en) 2005-10-06
WO2003076421A1 (en) 2003-09-18
EP1485099A1 (en) 2004-12-15
JP4836405B2 (ja) 2011-12-14
ATE425152T1 (de) 2009-03-15
DE60326436D1 (en) 2009-04-16
ES2322252T3 (es) 2009-06-18
OA12791A (en) 2006-07-10
ATE521592T1 (de) 2011-09-15
MXPA04008797A (es) 2004-11-26
AU2003212337A1 (en) 2003-09-22
US7816363B2 (en) 2010-10-19
HK1078473A1 (en) 2006-03-17
NZ534834A (en) 2005-07-29
DE60333260D1 (en) 2010-08-19
AU2003212337B2 (en) 2009-06-11
PL212089B1 (pl) 2012-08-31
UA78033C2 (en) 2007-02-15
OA12790A (en) 2006-07-10
WO2003076430A1 (en) 2003-09-18
CA2475764C (en) 2011-05-31
AU2003218737A1 (en) 2003-09-22
EP1485364A1 (en) 2004-12-15
US20050222414A1 (en) 2005-10-06
PL370992A1 (en) 2005-06-13
KR20040090985A (ko) 2004-10-27
US8524711B2 (en) 2013-09-03
IL164004A0 (en) 2005-12-18
US8916554B2 (en) 2014-12-23
JP4725944B2 (ja) 2011-07-13
US20120252790A1 (en) 2012-10-04
JP4644428B2 (ja) 2011-03-02
TW200400822A (en) 2004-01-16
CN1642551B (zh) 2011-09-14
IL164003A0 (en) 2005-12-18
WO2003075929A1 (en) 2003-09-18
US9556161B2 (en) 2017-01-31
AU2003218736A1 (en) 2003-09-22
US7501417B2 (en) 2009-03-10
UA78031C2 (en) 2007-02-15
PL370991A1 (en) 2005-06-13
CA2476296A1 (en) 2003-09-18
CA2476583C (en) 2011-07-05
CA2476583A1 (en) 2003-09-18
US20050107384A1 (en) 2005-05-19
US20050119250A1 (en) 2005-06-02
UA78032C2 (en) 2007-02-15
US20140171439A1 (en) 2014-06-19
ES2322950T3 (es) 2009-07-02
EP1485099B1 (en) 2010-07-07
ATE424395T1 (de) 2009-03-15
JP2005525381A (ja) 2005-08-25
EP1485353A1 (en) 2004-12-15
US20050096468A1 (en) 2005-05-05
US20130303506A1 (en) 2013-11-14
US20150065478A1 (en) 2015-03-05
ZA200407235B (en) 2005-10-04
ZA200407236B (en) 2005-10-06
JP2005526067A (ja) 2005-09-02
US8114999B2 (en) 2012-02-14
IL164007A0 (en) 2005-12-18
JP2005523907A (ja) 2005-08-11
PL213783B1 (pl) 2013-05-31
NZ534832A (en) 2005-09-30
AU2003218737B2 (en) 2008-04-10
AU2003212335A1 (en) 2003-09-22
ZA200407233B (en) 2005-10-06
BR0307624A (pt) 2005-01-11
IL164006A0 (en) 2005-12-18
EP1485364B1 (en) 2009-03-11
EP1485353B1 (en) 2011-08-24
ZA200407237B (en) 2005-09-28
CA2476065A1 (en) 2003-09-18
US20120108603A1 (en) 2012-05-03
NO20044113L (no) 2004-09-28
CN100519527C (zh) 2009-07-29
US8343988B2 (en) 2013-01-01
JP2005525379A (ja) 2005-08-25
AU2003218736B2 (en) 2009-01-08
US8697717B2 (en) 2014-04-15
US20090170881A1 (en) 2009-07-02
NO20044194L (no) 2004-10-01
HRP20040799A2 (en) 2005-04-30
AR039566A1 (es) 2005-02-23
AU2003212335B8 (en) 2009-04-23
BR0308081A (pt) 2004-12-21
CA2476065C (en) 2012-07-24
DK1485353T3 (da) 2011-11-28
IL164005A0 (en) 2005-12-18
IL164006A (en) 2010-11-30
ATE473005T1 (de) 2010-07-15
EA200401201A1 (ru) 2005-02-24
EP1485370B1 (en) 2009-03-04
US8455498B2 (en) 2013-06-04
UA77263C2 (en) 2006-11-15
ES2371632T3 (es) 2012-01-05
US9533979B2 (en) 2017-01-03
US20090227558A1 (en) 2009-09-10
US20100010004A1 (en) 2010-01-14
CA2475764A1 (en) 2003-09-18
KR20040090979A (ko) 2004-10-27
AU2003212335B2 (en) 2008-11-27
EA008245B1 (ru) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2347544T3 (es) Inhibidores de histona-desacetilasas.
ES2306858T3 (es) Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
ES2307909T3 (es) Derivados de piperazinil, piperidinil y morfolinil como nuevos inhidbidores de la histona deacetilasa.
ES2306859T3 (es) Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
ES2306880T3 (es) Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa.
ES2327253T3 (es) Derivados de propenil piperazina sustituidos como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
ES2327972T3 (es) Derivados de aminofenil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
ES2402213T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
ES2396986T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
ES2481408T3 (es) Derivados sustituidos de indolilalquilaminas como inhibidores de histona-desacetilasas
ES2366132T3 (es) Derivados del ácido escuárico como inhibidores de la histona desacetilasa.