ES2306858T3 - Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. - Google Patents

Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas. Download PDF

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Kristof Van Emelen
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Sven Franciscus Anna Van Brandt
Leo Jacobus Jozef Backx
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), fórmula (I) (Ver fórmula) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo; m es 0 ó 1 y cuando m es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo; t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo; cada Q es nitrógeno o (Ver fórmula); cada X es nitrógeno o (Ver fórmula) cada Y es nitrógeno o (Ver fórmula) R 1 es -C(O)NR 8 R 9 , -NHC(O)R 10 , -C(O)-alcanodiíl C1 - 6SR 10 , -NR 11 C(O)N(OH)R 10 , -NR 11 C(O)alcanodiíl C1 - 6SR 10 o -NR 11 C-(O)C=N(OH)R 10 en donde R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 6, hidroxi-alquilo C1 - 6, amino-alquilo C1 - 6 o aminoarilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6-carbonilo, aril-alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6-pirazinilo, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo; R 11 es hidrógeno o alquilo C1 - 6: R 2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, trifluorometilo, di(alquil C1 - 6)amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo; -L- es un enlace directo; cada R 3 representa independientemente un átomo de hidrógeno y un solo átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un sustituyente seleccionado de arilo; R 4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, aril-alquilo C1 - 6, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino-alquilo C1 - 6, aminocarbonil-alquilo C1 - 6, hidroxicarbonil-alquilo C1 - 6, hidroxiaminocarbonilo, alquil C1 - 6-oxicarbonilo, alquilamino C1 - 6-alquilo C1 - 6 o di(alquil C1 - 6)amino-alquilo C1 - 6; R 5 es...

Description

Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histona-desacetilasas.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de la histona-desacetilasa (HDAC). La misma se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicamento, por ejemplo como medicamento para inhibir afecciones proliferativas, tales como cáncer y psoriasis.
En todas las células eucariotas, el DNA genómico en la cromatina se asocia con histonas para formar nucleosomas. Cada nucleosoma consiste en un octámero de proteínas constituido por dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El DNA se enrolla alrededor de este núcleo proteínico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato del DNA cargados negativamente. La modificación pos-traduccional más común de estas histonas de núcleo, es la acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de los residuos lisina conservados N-terminales altamente básicos. El estado estacionario de acetilación de las histonas se establece por el equilibrio dinámico entre las histona-acetiltransferasa(s) competidoras y la o las histona-desacetilasa(s) a las que se hace referencia en esta memoria como "HDAC". La acetilación y desacetilación de las histonas ha sido relacionada desde hace mucho tiempo con el control de la transcripción. La clonación reciente de los genes que codifican diferentes histona-acetiltransferasas e histona-desacetilasas proporcionó una explicación posible para la relación entre la acetilación de las histonas y el control de la transcripción. La acetilación reversible de las histonas puede dar como resultado remodelación de la cromatina y como tal actuar como un mecanismo de control para la transcripción génica. En general, la hiperacetilación de las histonas facilita la expresión génica, mientras que la desacetilación de las histonas está correlacionada con la represión de la transcripción. Se demostró que las histona-acetiltransferasas actúan como coactivadores de la transcripción, en tanto que se encontró que las histona-desacetilasas pertenecen a caminos de represión de la transcripción.
El equilibrio dinámico entre la acetilación y desacetilación de las histonas es esencial para el crecimiento celular normal. La inhibición de las histona-desacetilasas da como resultado detención del ciclo celular, diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por tanto, los inhibidores de HDAC pueden tener gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o afecciones proliferativas de las células (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1:194-2002, 2001).
El estudio de inhibidores de las histona-desacetilasas (HDAC) indica que de hecho estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) causa detención del ciclo celular en ambas fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares, e induce diferenciación de las células de la leucemia de Friend y otras. Se ha informado que TSA (y el ácido suberoilanilida-hidroxámico, SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal, y previenen la formación de tumores en los ratones (Finnin et al., Nature, 401:188-193, 1999).
Se ha informado también que la tricostatina A es útil en el tratamiento de la fibrosis, v.g. la fibrosis hepática y la cirrosis hepática. (Geerts et al., Solicitud de Patente Europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998).
La solicitud de patente WO 01/38322 publicada el 31 de mayo de 2001 describe entre otras cosas inhibidores de la histona-desacetilasa de fórmula general Cy-L^{1}-Ar-Y^{1}-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones proliferativas de las células.
La solicitud de patente WO 01/70675 publicada el 27 de septiembre de 2001 describe inhibidores de la histona-desacetilasa de fórmula Cy^{2}-Cy^{1}-X-Y^{1}-W y Cy-S(O)_{2}NH-Y^{3}-W y proporciona adicionalmente composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones proliferativas de las células. La solicitud de patente GB 1345872A, publicada el 6 de febrero de 1974; la solicitud de patente EP 0026876 A1, publicada el 15 de abril de 1981; la solicitud de patente EP 0076530A, publicada el 13 de abril de 1983; la Base de datos CA "Online" Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, EE.UU., Irikura, Tsumotu et al., acceso a la Base de datos nº 80:140980; y la publicación Journal of Medicinal Chemistry, vol. 17, nº 7, 1974, páginas 739-744, describen todas ellas compuestos estructuralmente
afines.
El problema a resolver consiste en proporcionar inhibidores de histona-desacetilasas con actividad enzimática alta y que exhiban también propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad incrementada, preferiblemente biodisponibilidad oral, y tengan pocos efectos secundarios o ninguno.
Los nuevos compuestos de la presente invención resuelven el problema arriba descrito. Los compuestos difieren de la técnica anterior en estructura.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad enzimática excelente inhibidora de las histona-desacetilasas in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas con respecto a actividad celular y propiedades específicas con respecto a la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de conformación G1 y G2 (capacidad de inducción de p21). Los compuestos de la presente invención exhiben una estabilidad metabólica satisfactoria y alta biodisponibilidad, y más particularmente exhiben biodisponibilidad oral.
Esta invención concierne a compuestos de fórmula (I)
1
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
m es 0 ó 1 y cuando m es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 2
cada X es nitrógeno o 3
cada Y es nitrógeno o 4
R^{1}
es -C(O)NR^{8}R^{9}, -NHC(O)R^{10}, -C(O)-alcanodiíl C_{1-6}SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)alcanodiíl C_{1-6}SR^{10} o -NR^{11}C-(O)C=N(OH)R^{10} en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo; R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-pirazinilo, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo; R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}:
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, di(alquil C_{1-6})amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
-L-
es un enlace directo;
cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno y un solo átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un sustituyente seleccionado de arilo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o arilo;
100 es un radical seleccionado de
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en donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada uno de R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquilo C3-10; alquiloxi C_{1-6}; alquiloxi C1-6-alquiloxi C_{1-6}; alquil C1-6-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; ciano-alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxi-alquil C_{1-6})amino; (aril)(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C1-6)amino-alquilamino C_{1-6}; di(alquil C1-6)amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxi-alquilo C_{1-6}; aril-alquenodiílo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C1-6)amino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminoalquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C1-6)amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, o di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; morfolinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinil-alquilo C_{1-6}; morfolinil-alquil C_{1-6}-amino; morfolinil-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquiloxi C_{1-6}; piperazinil-alquilo C_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquil C_{1-6}-amino; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-sulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonil-piperazinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}; piperidinilamino-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; (alquil C_{1-6}-piperidinil)(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; (alquil C_{1-6}-piperidinil)(hidroxi-alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-oxialquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-oxialquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-4})amino; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6} alquilo C_{1-6}; di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxi C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}-(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, amino sulfonilamino-(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, ciano, piperidinil-alquiloxi C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}; aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})amino-sulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-4}-piperidinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(hidroxi-alquil C_{1-4})amino, di-(hidroxi-alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrolidinil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinilo, morfolinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquilo C_{1-4}, morfolinil-alquilamino C_{1-4}, morfolinil-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquiloxi C_{1-4}, piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinilalquilamino C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, tetrahidropirimidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4}-piperidinil)(hidroxi-alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, (alquil C_{1-4}-piperidinil)-(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piridinil-alquiloxi C_{1-4}, hidroxi-alquilamino C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-4}, o tiofenil-alquilamino C_{1-4};
cada uno de R^{6} y R^{7} puede estar situado en el nitrógeno en reemplazamiento del hidrógeno;
arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
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El término "inhibidor de histona-desacetilasa" se utiliza para identificar un compuesto que es capaz de interaccionar con una histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de histona-desacetilasa significa reducción de la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona. Preferiblemente, dicha inhibición es específica, es decir, el inhibidor de la histona-desacetilasa reduce la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona a una concentración que es menor que la concentración del inhibidor que se requiere para producir cualquier otro efecto biológico no afín.
Tal como se utiliza en las definiciones que antecede y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y análogos; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos tales como 2-metilpentanodiílo, 3-metilpentanodiílo, 2,2-dimetilbutanodiílo, 2,3-dimetilbutanodiílo y análogos; trihalo-alquilo C_{1-6} define alquilo C_{1-6} que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo; alquenodiílo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen un solo enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenodiílo, 2-propenodiílo, 3-butenodiílo, 2-pentenodiílo, 3-pentenodiílo, 3-metil-2-butenodiílo, y análogos; amino-arilo define arilo sustituido con amino;
cicloalquilo C_{3-10} incluye grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo y análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables abarcan sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. los ácidos clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, trifluoroacético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y los ácidos afines.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sal apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales con benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
El término "sales de adición de ácido o base" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I)", como se utiliza en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o se indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que podría poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla de unas con otras debe sobreentenderse que están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) debe entenderse que comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo están oxidados en N.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utiliza en lo sucesivo en esta memoria, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Como se utiliza en esta memoria, se sobreentiende que los términos "histona-desacetilasa" y "HDAC" se refiere a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los grupos \varepsilon-amino de los residuos lisina en el término N de una histona. A no ser que el contexto indique otra cosa, debe entenderse que el término "histona" se refiere a cualquier proteína histona, con inclusión de H1, H2A, H2B, H3, H4, y H5, de cualquier especie. Las proteínas o productos génicos HDAC humanos incluyen, pero sin carácter limitante, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 y HDAC-10. La histona-desacetilasa puede derivarse también de una fuente protozoica o fúngica.
Un primer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican uno o más de las restricciones siguientes:
a) n es 1;
b) m es 0 ó 1;
c) t es 0, 1 ó 2;
d) cada Q es 18
e) R^{1} es -C(O)NH(OH);
f) R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
g) -L- es un enlace directo;
h) R^{4} es hidrógeno;
i) R^{5} es hidrógeno;
j) 19 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42);
k) cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
l) cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
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Un segundo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) n es 1;
b) m es 0 ó 1;
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c) t es 0, 1 ó 2;
d) cada Q es 20
e) R^{1} es -C(O)NH(OH);
f) R^{2} es hidrógeno;
g) -L- es un enlace directo;
h) R^{4} es hidrógeno;
i) R^{5} es hidrógeno;
j) 21 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42);
k) cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 3;
l) cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
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Un tercer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH).
Un cuarto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH) y -L- es un enlace directo.
Un quinto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH) y R^{2} es hidrógeno.
Un sexto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH), R^{2} es hidrógeno y -L- es un enlace directo.
Un séptimo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
t es 0;
b)
m es 0;
c)
R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiíl C_{1-6}SR^{10}, -NR^{11}C(O)N-(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)alcanodiíl C_{1-6}SR^{10} o -NR^{11}C(O)=N-(OH)R^{10},
en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6};
d)
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})amino;
e)
-L- es un enlace directo;
f)
R^{4} es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
g)
R^{5} es hidrógeno;
h)
22 
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i)
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
j)
R^{6} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo;
k)
R^{7} es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
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Un octavo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a)
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
b)
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
c)
23 
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d)
cada uno de R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; ciano-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxi-alquil C_{1-6})amino; aril(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo, arilsulfonilamino; ariloxi, aril-alquenodiílo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6} o di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; morfolinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})-aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; (hidroxi-alquil C_{1-6})-(alquil C_{1-6})amino; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxi C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxi C_{1-4}, amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, piperidinil-alquiloxi C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-piperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-piperazinil-alquilo C_{1-4}, hidroxialquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxialquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-4}-piperidinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilalquilo C_{1-4}, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquiloxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C _{1-4}, hidroxi-alquilamino C_{1-4}, di(hidroxi-alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-4}, o tiofenil- alquilamino C_{1-4}.
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Un grupo de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
24 
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cada uno de R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquiloxi C1-6-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; ciano-alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C1-6-; hidroxi-alquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxi-alquil C_{1-6})amino; arilalquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxi; aril-alquenodiílo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6} o di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; morfolinilalquiloxi C_{1-6}; morfolinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquilo C1-6; di(alquil C_{1-6})amino-sulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonil-piperazinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C1-6-piperazinil-alquilo C_{1-6}; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxi-alquil C_{1-6})( alquil C1-6)aminoalquilo C_{1-6}; pirrolidinil alquiloxi C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxi-alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxi C_{1-4}, aminoalquiloxi C_{1-4}, di(alquil C1-4)amino-alquiloxi C1-4, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquil C1-4(alquil C_{1-4})amino-alquilo C1-4, piperidinil-alquiloxi C1-4, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C1-4)aminosulfonilpiperazinil-alquilo C1-4, hidroxialquil C1-4-piperazinilo, hidroxialquil C1-4-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C1-4-piperidinilo, alquiloxi C_{1-4}-piperidinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquil C1-4-piperazinilo, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C1-4)amino, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquilo C1-4, alquil C_{1-4}-piperazinilo, alquil C1-4-piperazinil-alquiloxi C1-4, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C1-4, hidroxialquil C_{1-4}-amino, di(hidroxi-alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-4}, o tiofenil alquilamino
C_{1-4}.
Un grupo adicional de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde t es 0; m es 0;
R^{1}
es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiíl C_{1-6}SR^{10}, -NR^{11}C(O)N-(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)alcanodiíl C_{1-6}SR^{10} o -NR^{11}C(O)C=N-(OH)R^{10} en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})amino;
-L-
es un enlace directo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5}
es hidrógeno;
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25
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{6}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo- alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con aril y alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{7}
es hidrógeno; halo, hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxi-alquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
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Un grupo de compuestos más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 1; m es 0 ó 1; t es 0, 1 ó 2; cada Q es 26; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; -L- es un enlace directo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno;
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27 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42); cada s es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
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Un grupo de compuestos todavía más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 1; m es 0 ó 1; t es 0, 1 ó 2; cada Q es 28; R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno; -L- es un enlace directo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno;
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29 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-27); (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42); cada s es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
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El compuesto más preferido es el compuesto nº 3.
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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y N-óxidos y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse de manera convencional. Una ruta general de síntesis se incluye como ejemplo:
a) Los ácidos hidroxámicos de fórmula (I) en donde R^{1} es -C(O)NH(OH), compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifluoro-acético (CF_{3}COOH). Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol.
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b) Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de reactivos apropiados tales como N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado tal como una mezcla de DCM y THF.
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c) Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con una base apropiada tal como NaOH en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también convenientemente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un compuesto intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este compuesto intermedio soportado por polímero puede llevarse adelante luego a lo largo de varios pasos de síntesis. Después de cada paso, la filtración de la resina y el lavado de la misma numerosas veces con diversos disolventes eliminan las impurezas. En cada paso, la resina puede separarse para reaccionar con diversos compuestos intermedios en el paso siguiente, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso en el procedimiento, la resina se trata con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra. Explicación más detallada de las técnicas utilizadas en la química de fase sólida se describe por ejemplo en "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) y el Catálogo de 1999 y Manual de Síntesis de Péptidos de Novabiochem (Novabiochem AG, Suiza), los dos cuales se incorporan en esta memoria por referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en configuración R o configuración S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria pueden ser mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas diastereoisómeras de sal correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas diastereoisómeras de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isómeras pueden derivarse también de las formas isómeras estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra de modo estereoespecífico. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que tienen un efecto inhibidor de las histona-desacetilasas (HDAC).
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células hace referencia a crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (v.g. pérdida de la inhibición de contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento de tumores tanto directamente por causar detención del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de las células cancerosas, como indirectamente, por inhibición de la neovascularización de los tumores.
Esta invención proporciona también un método para inhibir el crecimiento tumoral por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores por la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse, pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión de cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres pancreáticos (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino, cáncer de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de las células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovarios, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
a)
la sensibilización de tumores a la radioterapia por administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para tratamiento del cáncer;
b)
tratamiento de artropatías y afecciones osteopatológicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico;
c)
inhibición de la proliferación de las células de la musculatura lisa con inclusión de trastornos vasculares proliferativos, ateroesclerosis y restenosis;
d)
tratamiento de afecciones inflamatorias y afecciones dérmicas tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcet, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eccema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
e)
tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
f)
tratamiento de la vascularización ocular, con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinales y coroideos;
g)
tratamiento de una disfunción cardiaca;
h)
inhibición de afecciones inmunosupresivas tales como tratamiento de infecciones de HIV;
i)
tratamiento de la disfunción renal;
j)
supresión de trastornos endocrinos;
k)
inhibición de la disfunción de la gluconeogénesis;
l)
tratamiento de una neuropatología, por ejemplo enfermedad de Parkinson o una neuropatología que da como resultado un trastorno cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o enfermedades neuronales relacionadas con poliglutaminas;
m)
inhibición de una patología neuromuscular, por ejemplo, esclerosis amiotrófica lateral;
n)
tratamiento de la atrofia muscular espinal;
o)
tratamiento de otras afecciones patológicas susceptibles de tratamiento por potenciación de la expresión de un gen;
p)
mejora de la terapia génica.
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Por lo tanto, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratamiento de una o más de las afecciones arriba mencionadas.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos pueden tener propiedades valiosas de diagnóstico en el sentido de que pueden utilizarse para detección o identificación de una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y una HDAC.
Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen detectables usualmente por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, ecuorina y lucifera-
sa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejidos corporales o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y análogos.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como parche transdérmico, como aplicación local por toque o como ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o tabletas recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los tests que se presentan más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 0,5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un inhibidor de HDAC con otro agente anticáncer, especialmente para uso como medicamento, más específicamente en un tratamiento de cáncer o enfermedades afines.
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Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales adicionales, más particularmente, con otros agentes anticáncer. Ejemplos de agentes anticáncer son:
-
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
-
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
-
inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
-
inhibidores de la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, como por ejemplo etoposido o teniposido;
-
alcanoles antitumorales de vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina;
-
derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
-
agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas o nitrosoureas, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
-
derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona;
-
anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
-
antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
-
inhibidores de aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
-
agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano;
-
inhibidores de la DNA-metil-transferasa, por ejemplo azacitidina;
-
inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib o gefitinib;
-
inhibidores de la farnesiltransferasa; u
-
otros inhibidores de HDAC.
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El término "compuesto de coordinación de platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de las células tumorales que proporciona platino en forma de un ion.
El término "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que tienen el sistema de anillos del taxano y relacionados con o derivados de extractos de ciertas especies de árboles de tejo (Taxus).
El término "inhibidores de las topoisomerasas" se utiliza para indicar enzimas que son capaces de alterar la topología del DNA en las células eucariotas. Las mismas son críticas para funciones celulares importantes y para la proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, a saber tipo I y tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monómera de peso molecular aproximadamente 100.000. La enzima se fija al DNA e introduce una ruptura transitoria de una de las cadenas, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle la misma) y sella de nuevo subsiguientemente la ruptura antes de disociarse de la cadena de DNA. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar, que implica la inducción de rupturas de las cadenas de DNA o la formación de radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan del compuesto camptotecina originario que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata, y el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan de la podofilotoxina originaria, que se extrae de la planta mandrágora.
El término "alcaloides antitumorales de vinca" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan de extractos de la planta vincapervinca (Vinca rosea).
El término "agentes alquilantes" abarca un grupo diverso de productos químicos que tienen la característica común de que poseen capacidad para aportar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como DNA. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo después de reacciones de degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquéllas que alteran los mecanismos fundamentales que conciernen a la proliferación celular, en particular la síntesis de DNA y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función del DNA y la integridad en tejidos que proliferan rápidamente proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
El término "derivados antitumorales de antraciclina" comprende antibióticos obtenidos a partir del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura de anillo de tetraciclina con un azúcar inusual, daunosamina, fijada por un enlace glicosídico.
Se ha demostrado que la amplificación de la proteína 2 receptora del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) en los carcinomas de mama primarios está en correlación con un mal pronóstico clínico para ciertos pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo kappa de IgG1 humanizado monoclonal derivado de DNA recombinante y altamente purificado, que se fija con afinidad y especificidad altas al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por estrógeno. Los términos "antagonistas de receptores de estrógenos" y "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos del estradiol que se fijan al receptor de estrógenos (ER). Los moduladores de receptores de estrógenos selectivos, cuando se fijan al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su fijación al elemento de respuesta del estrógeno (ERE) en el DNA.
En las mujeres post-menopáusicas, la fuente principal de estrógenos circulantes procede de la conversión de andrógenos adrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos por la inhibición o desactivación de las aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógenos" se utiliza en esta memoria para incluir no solo antagonistas de los receptores de estrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos, sino también inhibidores de aromatasas como se ha expuesto anteriormente.
El término "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibir el catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450.
Los cambios en la metilación del DNA se encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados se asocia usualmente con desactivación de los genes implicados. El término "inhibidores de la DNA-metil-transferasa" se utiliza para indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la DNA-metil-transferasa y reactivación de la expresión de genes supresores de tumores.
El término "inhibidores de quinasas" comprende inhibidores potentes de quinasas que están implicados en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que fueron diseñaron para prevenir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen efecto sobre la proliferación y supervivencia de las células malignas.
El término "otros inhibidores de HDAC" comprende, por ejemplo, pero sin carácter limitante:
-
ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico;
-
ácidos hidroxámicos, por ejemplo el ácido suberoilanilida-hidroxámico (SAHA), biaril-hidroxamato A-161906; aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-1521, PXD-101, ácido sulfonamida-hidroxámico, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatín, scriptaid, ácido m-carboxi-cinámico, ácido bishidroxámico, o análogo del ácido trapoxin-hidroxámico;
-
tetrapéptidos cíclicos, por ejemplo trapoxín, apidicina o depsipéptido;
-
benzamidas, por ejemplo MS-275 o CI-994, o
-
depudecina.
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Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente como se ha descrito arriba, en conjunción con irradiación. La irradiación significa radiación ionizante y en particular radiación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común actualmente. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser externa o interna.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención de un agente anticáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para uso en terapia médica, por ejemplo para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere también a un método de inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo humano que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
Esta invención proporciona adicionalmente un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de una combinación de acuerdo con la invención.
El otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden administrarse simultáneamente (v.g. en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y de una manera que es suficiente para asegurar que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de HDAC que se administre, su ruta de administración, el tumor particular de que se trate y el hospedador particular de que se trate. El método y orden de administración óptimos así como las cantidades y regímenes de dosificación pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de podofilotoxina se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 ng por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido en aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de vinca se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} y para vinorrelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m^{2}; para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2}, para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/m^{2}, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m^{2}, y para lomustina una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg por día dependiendo del agente particular y la afección de que se trate. Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una sola vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una sola vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una sola vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una sola vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una sola vez al día.
Estas dosificaciones pueden administrarse por ejemplo una sola vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
La presente invención se refiere también por tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de HDAC junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere también a una combinación de acuerdo con la invención en la forma de una composición farmacéutica que comprende un agente anticáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de las células tumorales.
La presente invención se refiere adicionalmente a un producto que contiene como primer ingrediente activo un inhibidor de HDAC de acuerdo con la invención y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
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Parte experimental
Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.
En lo sucesivo "BINAP" significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "Boc" significa butoxicarbonilo terciario, "BSA" significa seroalbúmina bovina, "DCM" significa diclorometano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "DIEA" significa diisopropil-etilamina, "DIPE" significa diisopropiléter, "DMAP" significa dimetilaminopiridina, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EDC" significa N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro, "EDTA" significa ácido etilenodiaminatetraacético, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Hepes" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico, "HOBT" significa hidroxibenzotriazol, "MeOH" significa metanol, "MTT" significa bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio, "NMP" significa N-metilpirrolidinona, "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato, "TEA" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoro-acético, "TIS" significa triisopropilsilano, "THF" significa tetrahidrofurano, "THP" significa tetrahidropiranilo y "TMSOTf" significa triflato de trimetilsililo.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a) Preparación de 
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34 
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Una mezcla de ácido 4-metoxi-2-quinolinacarboxílico (0,00024 mol; 1,2 equiv), DMF (2 ml), carbodiimida enlazada a resina (0,200 g; 2 equiv) (suministrador: Argonaut 800369) y 1-hidroxibenzotriazol (0,040 g; 1,5 equiv) en DCM (3 ml) se agitó con sacudidas durante 15 min a la temperatura ambiente. Se añadió ácido 6-(4-amino-1-piperidinil)-3-piridinacarboxílico, éster etílico (0,0002 mol). La mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se añadió MP-carbonato (0,150 g; 4,5 equiv) (suministrador: Argonaut 800267) y la mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 1 (rendimiento cuantitativo).
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b) Preparación de 
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35 
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b) Una mezcla de compuesto intermedio 1 (max. 0,0002 mol) en hidróxido de sodio (1,5 ml), THF (4 ml) y MeOH (1 ml) se agitó durante 6 horas a 60ºC, y luego durante el fin de semana a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N, y a continuación se añadió DCM (4 ml). La mezcla se filtró a través de Extrelute (Isolute HM-N, 3 ml de volumen; suministrador: IST 800-0220-EM) y el filtrado se evaporó, obteniéndose el compuesto intermedio 2 (rendimiento cuantitativo).
c) Preparación de
36 
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Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (0,018 g) a HOBT enlazado a resina (0,200 g) (suministrador: Novabiochem 01-64-0425) en DCM/DMF 5/1 (6 ml). Se añadió el compuesto intermedio 2 (max. 0,0002 mol) y la mezcla se agitó con sacudidas durante 15 min. Se añadió N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina (0,070 ml) y la mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la resina y se lavó con DCM (3 x), DMF (3 x), DCM (3 x), DMF (3 x), y finalmente DCM (3 x). Se añadió a la resina una solución de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,030 g, 0,00026 mol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante una noche a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración, se lavó con DCM (3 x) y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en DCM (5 ml). Se añadieron cloruro de tosilo enlazado a resina (0,100 g) (suministrador: Argonaut 800276) y morfolina enlazada a resina (0,100 g) (morfolinometil-poliestireno HL, suministrador: Novabiochem 01-64-0171). La mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 48 horas. La resina se separó por filtración, se lavó con DCM y se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio 3 (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo A2 a) Preparación de
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Una solución de cloruro de 2-naftalenocarbonilo (0,0102 mol) en DCM (40 ml) se añadió a 0ºC a una mezcla de ácido 4-(aminometil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil-éster (0,0093 mol) y TEA (0,0158 mol) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,1 g) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,52 g (74%) de compuesto intermedio 4, punto de fusión 153ºC.
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b) Preparación de
38
Una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,0068 mol) en HCl 3N (25 ml) y THF (5 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió en agua con hielo y se basificó con NH_{4}OH, después de lo cual se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se cristalizó en dietiléter/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,8 g (44%) de compuesto intermedio 5, punto de fusión 209ºC.
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c) Preparación de
39
Se añadió hidruro de sodio (0,0044 mol) a 0ºC a una mezcla de compuesto intermedio (0,0029 mol) en THF (10 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó durante una hora. Se añadió una solución de ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidinacarboxílico, éster etílico (0,0035 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,56 g de compuesto intermedio 6, punto de fusión 161ºC.
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d) Preparación de
40
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0013 mol) e hidróxido de sodio (0,0026 mol) en etanol (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas, después de lo cual se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,44 g (83%) de compuesto intermedio 7.
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e) Preparación de
41
Una solución de 1-hidroxibenzotriazol (0,0014 mol) en THF (10 ml), y a continuación una solución de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (0,0014 mol) en DCM (10 ml) se añadieron a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,0011 mol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,0014 mol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo (0,47 g) se cristalizó en dietiléter/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,4 g de compuesto intermedio 8, punto de fusión 149ºC.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación de la resina (1)
Una mezcla de resina comercial Novabiochem 01-64-0261 (200 mg, carga: 0,94 mmol/g), mono-N-Boc-4-aminopiperidina (188 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OiPr)_{4} (277 \mul) en DCM (4 ml) se agitó suavemente mediante sacudidas durante 90 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (199 mg) y la mezcla de reacción se agitó suavemente mediante sacudidas durante una noche a la temperatura ambiente, después de lo cual se filtró la resina, se lavó una sola vez con DCM, una vez con MeOH, luego dos veces con DCM/DIEA al 10%, se lavó tres veces, primeramente con DCM, seguido en segundo lugar por tres lavados con metanol, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM y 3x MeOH. Esto dio una resina identificada como resina (1), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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42 
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b) Preparación de la resina (2)
La resina (1) se lavó tres veces con DCM. A la resina (1) se añadió cloruro de 2-naftalenocarbonilo (175 mg) en 4 ml de DCM y DIEA (307 \mul), se agitó suavemente la resina con sacudidas durante una noche, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM y 3x MeOH. Esto dio la resina (2), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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c) Preparación de la resina (3)
La resina (2) se lavó tres veces con DCM. Se añadieron a la resina (2) 4 ml de TMSOTf-2,6-lutidina (1 M/1,5 M) en DCM, se agitó suavemente la resina mediante sacudidas durante 3 h a la temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM y 3x MeOH. Esto dio la resina (3), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
44 
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d) Preparación de la resina (4)
La resina (3) se lavó tres veces con tolueno. Se añadieron a la resina (3) 4-bromo-metilbenzoato (606 mg) en 3 ml de tolueno y BINAP (117 mg) y Cs_{2}CO_{3} (326 mg), se agitó suavemente la resina mediante sacudidas durante 45 min a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió Pd(OAc)_{2} en 1 ml de tolueno a la mezcla de reacción. La resina se agitó suavemente mediante sacudidas durante 18 h a 110ºC bajo nitrógeno. Se filtró la resina en caliente, se lavó la resina 3x con DMF a 80ºC, 3x con H_{2}O a 80ºC, 3x con DMF a 80ºC, se lavó 3x con DMF a la temperatura ambiente, 3x con H_{2}O, 3x con DMF, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH y 3x DCM. Esto dio la resina (4), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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e) Preparación de la resina (5)
La resina (4) se lavó tres veces con NMP. Se añadió a la resina (4) trimetilsilanolato de potasio (KOSiMe_{3}) (240 mg) en 4 ml de NMP, se agitó suavemente la resina mediante sacudidas durante 24 h a 50ºC, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM y 3x MeOH. Esto dio la resina (5), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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f) Preparación del compuesto intermedio 9
La resina (5) se lavó tres veces con DCM. Se añadieron a la resina (5)ml de TFA/TIS/DCM (5:2:93), se agitó suavemente la resina mediante sacudidas durante 2 h a la temperatura ambiente, se filtró la resina, y se lavó con DCM. El filtrado se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto dio el ácido carboxílico libre (compuesto intermedio 30) como sal de TFA, obteniéndose 58 mg.
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g) Preparación de la resina (6), método A
Se concentró el compuesto intermedio 9 a 50ºC bajo nitrógeno con cloruro de tionilo (SOCl_{2}) (1 ml), se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se añadió DCM (3 ml) y se añadió la solución a HOBT enlazado a resina (300 mg, carga: 1,3 mmol/g) (suministrador: Novabiochem 0_{1-6}4-0425); y se añadieron a la mezcla 1 ml de 2,6-lutidina y 1 ml de DCM. La resina se agitó suavemente mediante sacudidas durante 1 h, se filtró la resina, se lavó con 3x DMF, 3x DCM y 3x DMF. Esto dio la resina (7), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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h) Preparación de la resina (6), método B
Se trató el compuesto intermedio 9 con DCM, NEt_{3} y H_{2}O y unas cuantas gotas de MeOH. Se secó el producto sobre Extrelute (Isolute HM-N, 3 ml de volumen, suministrador: IST 800-0220-EM) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se añadió DCM (3 ml), tres veces y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. La base libre se disolvió en DCM/DMF, 4 ml/1 ml, y se añadió la solución a HOBT enlazado a resina (300 mg, carga: 1,3 mmol/g) (suministrador: Novabiochem 01-64-0425), y se añadió a la mezcla DMAP (10 mg). La resina se agitó suavemente mediante sacudidas durante 15 min a la temperatura ambiente, y se añadió DIC (70 \mul). La resina se agitó suavemente mediante sacudidas durante 4 h a la temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con 3x DMF, 3x DCM, y 3x DMF. Esto proporcionó la resina (7), que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.
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i) Preparación del compuesto intermedio 10
Se añadió a la resina (6) O-(tetrahidro-2H-piran-il)-hidroxilamina (60 mg) en 4 ml de DCM, se agitó suavemente la resina mediante sacudidas durante 18 h a la temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con DCM (2 ml) se filtró y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto proporcionó la obtención del compuesto intermedio 10.
49
j) Preparación del compuesto 1
Se agitó el compuesto intermedio 10 durante una noche en TFA al 5% en MeOH (5 ml), se vertió la mezcla de reacción en 4 ml de H_{2}O y NaHCO_{3} (300 mg), se extrajo el producto con DCM (5 ml) dos veces, se secó luego la capa de DCM sobre (MgSO_{4}), se filtró y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto proporcionó el compuesto final 1, obteniéndose 2,3 mg.
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Ejemplo B2 Preparación de
51
El compuesto intermedio 3 (max. 0,0002 mol) se agitó en CF_{3}COOH/CH_{3}OH al 5% (cant. suf.) a lo largo de un fin de semana a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, obteniéndose (reacción modelo): 0,058 g (pureza 87%) del compuesto 2.
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Ejemplo B3 Preparación de 
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Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0ºC a una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,0006 mol) en MeOH (5 ml). La mezcla se llevó a la temperatura ambiente, y se agitó luego durante 48 horas. Se filtró el precipitado, se lavó con MeOH, a continuación con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,168 g (65%) de compuesto 3, punto de fusión 226ºC.
La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En las tablas se utilizaron las abreviaturas siguientes: Co. No. significa compuesto Número, Ej. [Bnº] hace referencia al mismo método que se describe en los ejemplos Bnº. Algunos compuestos se han caracterizado por punto de fusión (pf.).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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C. Ejemplo farmacológico
El ensayo in vitro para inhibición de la histona-desacetilasa (véase ejemplo C.1) mide la inhibición de la actividad enzimática de HDAC obtenida con los compuestos de fórmula (I).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) se determinó en células tumorales A2780 utilizando un ensayo colorimétrico para toxicidad celular o supervivencia (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (véase ejemplo C.2).
La solubilidad cinética en medios acuosos mide la capacidad de un compuesto para mantenerse en solución acuosa después de dilución (véase el ejemplo C.3).
Se diluyen soluciones stock de DMSO con un solo disolvente de tampón acuoso en 3 pasos consecutivos. Para cada dilución se mide la turbidez con un nefelómetro.
La permeabilidad de un fármaco expresa su capacidad para desplazarse desde un medio a o a través de otro. Específicamente, su capacidad para desplazarse a través de la membrana intestinal al torrente sanguíneo y/o del torrente sanguíneo a la diana. La permeabilidad (véase ejemplo C.4) puede medirse por la formación de una bicapa fosfolipídica de membrana artificial inmovilizada en filtro. En el ensayo de membrana artificial inmovilizada en filtro se forma un "sándwich" con una placa de microtitulación de 96 pocillos y una placa de filtración de 96 pocillos, de tal modo que cada pocillo compuesto está dividido en dos cámaras con una solución donante en el fondo y una solución aceptora en la parte superior, separada por un disco de microfiltración de 125 \mum (poros de 0,45 \mum), recubierto con solución en dodecano al 2% (p/v) de dioleoilfosfatidil-colina, en condiciones tales que se forman bicapas multilaminares en el interior de los canales del filtro cuando el sistema está en contacto con una solución tampón acuosa. La permeabilidad de los compuestos a través de esta membrana artificial se mide en cm/s. El propósito es buscar la permeación de los fármacos a través de una membrana artificial paralela a 2 valores de pH diferentes: 4,0 y 7,4. La detección del compuesto se realiza con espectrometría UV a una longitud de onda óptima entre 250 y 500 nm.
El metabolismo de los fármacos significa que un compuesto xenobiótico o endobiótico liposoluble se transforma enzimáticamente en uno o más metabolitos polares, solubles en agua, y excretables. El órgano principal para el metabolismo de los fármacos es el hígado. Los productos metabólicos son a menudo menos activos que el fármaco originario o inactivos. Sin embargo, algunos metabolitos pueden tener actividad incrementada o efectos tóxicos. Así pues, el metabolismo de los fármacos puede incluir a la vez procesos de "destoxicación" y "toxicación". Uno de los sistemas enzimáticos principales que determinan la capacidad del organismo para tratar con los fármacos y los productos químicos está representado por las monooxigenasas del citocromo P450, que son enzimas dependientes de NADPH. La estabilidad metabólica de los compuestos puede determinarse in vitro con el uso de tejido subcelular humano (véase el ejemplo C.5). En este caso, la estabilidad metabólica de los compuestos se expresa como porcentaje de fármaco metabolizado después de 15 minutos de incubación de estos compuestos con microsomas. La cuantificación de los compuestos se determinó por análisis LC-MS.
El supresor de tumores p53 activa transcripcionalmente varios genes, con inclusión del gen WAF1/CIP1 en respuesta al deterioro del DNA. El producto de 21 kDa del gen WAF1 se encuentra en un complejo que implica ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y antígeno nuclear de las células proliferantes (PCNA) en células normales, pero no en células transformadas, y parece ser un inhibidor universal de la actividad de CDK. Una consecuencia de la fijación de p21WAF1 a e inhibición de las CDKs es la prevención de la fosforilación dependiente de CDK y la desactivación subsiguiente de la proteína Rb, que es esencial para la progresión del ciclo celular. La inducción de p21WAF1 en respuesta al contacto celular con un inhibidor de HDAC es por consiguiente un indicador potente y específico de la inhibición de la progresión del ciclo celular en ambos puntos de control G1 y G2.
La capacidad de los compuestos para inducir p21WAF1 se midió con el ensayo de inmunosorbente unido a enzima p21WAF1 (WAF1 ELISA de Oncogene). El ensayo p21WAF1 es un inmunoensayo enzimático de tipo "sándwich" que emplea a la vez anticuerpos monoclonales de ratón y policlonales de conejo. Un anticuerpo policlonal de conejo, específico para la proteína WAF1 humana, ha sido inmovilizado en la superficie de los pocillos de plástico proporcionados en el kit. Cualquier p21WAF1 presente en la muestra a ensayar se fijará al anticuerpo de captura. El anticuerpo monoclonal detector biotinilado reconoce también la proteína humana p21WAF1, y se fijará a cualquier p21WAF1 que haya sido retenido por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, es fijado por estreptavidina conjugada a peroxidasa de rábano picante. La peroxidasa de rábano picante cataliza la conversión del sustrato cromógeno tetra-metilbencidina desde una solución incolora a una solución azul (o amarilla después de la adición de reactivo de parada), cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p21WAF1 fijada a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantifica utilizando un espectrofotómetro. La cuantificación se realiza por la construcción de una curva estándar utilizando concentraciones conocidas de p21WAF1 (proporcionada liofilizada) (véase el ejemplo C.6).
Ejemplo C.1 Ensayo in vitro para inhibición de la histona-desacetilasa
Se incubaron extractos nucleares HeLa (suministrador: Biomol) a 60 \mug/ml con 2x10^{-8} M de sustrato de péptido radiomarcado. Como sustrato para medida de la actividad de HDAC se utilizó un péptido sintético, a saber los aminoácidos 14-21 de la histona H4. El sustrato se biotinila en la parte del terminal NH_{2} con un espaciador de ácido 6-aminohexanoico, y se protege en la parte del terminal COOH un grupo amida y específicamente [^{3}H]acetilado en la lisina 16. El sustrato, biotin-(6-aminohexanoico)Gly-Ala-([^{3}H]-acetil-Lys-Arg-Hys-Arg-Lys-Val-NH_{2}), se añadió en un tampón que contenía Hepes 25 mM, sacarosa 1 M, 0,1 mg/ml de BSA y 0,01% de Triton X-100 a pH 7,4. Después de 30 min, se terminó la reacción de desacetilación por la adición de HCl y ácido acético (concentración final 0,035 mM y 3,8 mM, respectivamente). Después de parar la reacción, el ^{3}H-acetato libre se extrajo con acetato de etilo. Después de mezcladura y centrifugación, se sometió a recuento la radiactividad en una parte alícuota de la fase superior (orgánica) en un contador \beta.
Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que contenían extracto nuclear HeLa y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero que no contenía extracto nuclear HeLa o compuesto) y las muestras (que contenían el compuesto disuelto en HMSO y extracto nuclear HeLa). En el primer caso, los compuestos se testaron a una concentración de 10^{-5} M. Cuando los compuestos exhibían actividad a 10^{-5} M, se construyó una curva concentración-respuesta en la que los compuestos se testaron a concentraciones comprendidas entre 10^{-5} M y 10^{-12} M. En cada test, el valor en blanco se sustrajo tanto del valor de control como de los valores de la muestra. La muestra de control representaba 100% de desacetilación del sustrato. Para cada muestra se expresó la radiactividad como un porcentaje del valor medio de los controles. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} apropiados (concentración del fármaco necesaria para reducir la cantidad de metabolitos al 50% del control) utilizando análisis Probit para datos graduados. En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). Todos los compuestos testados exhibían actividad enzimática a una concentración de test de 10^{-5} M, y 13 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq (véase Tabla F-2).
Ejemplo C.2 Determinación de la actividad antiproliferativa en células A2780
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones adicionales en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO no excedían nunca de 0,1% (v/v) en los ensayos de proliferación de células. Los controles contenían células A2780 y DMSO sin compuesto y las pruebas en blanco contenían DMSO pero no células. Se disolvió MTT mg/ml en PBS. Se preparó un tampón de glicina constituido por glicina 0,1 M y NaCl 0,1 M, tamponado a pH 10, 5 con NaOH (1 N) (todos los reactivos eran de Merck).
Las células de carcinoma de ovario A2780 humano (un obsequio generoso del Dr. T.C. Hamilton [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, EE.UU.]) se cultivaron en medio RPMI 1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. Las células se mantuvieron rutinariamente como cultivos monocapa a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% CO_{2}. Las células se sometieron a pasos una vez a la semana utilizando una solución tripsina/EDTA con una relación de reparto de 1:40. Todos los medios y suplementos se obtuvieron de Life Technologies. Las células estaban exentas de contaminación por micoplasmas como se determinó utilizando el kit Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (suministrador: BioMérieux).
Las células se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos NUNC^{TM} (suministrador: Life Technologies) y se dejó que se adhirieran al plástico durante una noche. Las densidades utilizadas para la extensión en placas eran 1500 células por pocillo en un volumen total de 200 \mul de medio. Después de la adhesión de las células a las placas, se cambió el medio y se añadieron fármacos y/o disolventes a un volumen final de 200 \mul. Después de 4 días de incubación, se reemplazó el medio con 200 \mul de medio fresco y se evaluó la densidad y viabilidad celulares utilizando un ensayo basado en MTT. Se añadieron a cada pocillo 25 \mul de solución de MTT y las células se incubaron ulteriormente durante 2 horas a 37ºC. El medio se aspiró luego cuidadosamente y el producto azul MTT-formazano se solubilizó por adición de 25 \mul de tampón de glicina seguidos por 100 \mul de DMSO. Las placas de microtest se agitaron mediante sacudidas durante 10 min en un aparato de sacudidas de microplacas y se midió la absorbancia a 540 nm utilizando un espectrofotómetro Emax de 96 pocillos (suministrador: Sopachem). Dentro de un experimento, los resultados para cada condición experimental son el valor medido de 3 pocillos replicados. Para los propósitos de cribado inicial, los compuestos se testaron a una concentración única fija de 10^{-6} M. Para los compuestos activos, se repitieron los experimentos a fin de establecer las curvas totales concentración-respuesta. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una incubación en blanco (que no contenía células o fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de muestra. Para cada muestra, el valor medio para el crecimiento celular (en unidades de absorbancia) se expresó como porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control. En caso apropiado, se completaron los valores CI_{50} (concentración de fármaco necesaria para reducir el crecimiento al 50% del control) utilizando análisis Probit para los datos graduados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición, capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). La mayoría de los compuestos testados exhibían actividad celular a una concentración de test de 10^{-6} M y 12 compuestos tenían un valor pCI_{50} \geq 5 (Véase Tabla F-2).
Ejemplo C.3 Solubilidad cinética en medios acuosos
En el primer paso de dilución, se añadieron 10 \mul de una solución stock concentrada del compuesto activo, solubilizado en DMSO (5 mM), a 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezclaron. En el segundo paso de dilución, se dispensó ulteriormente una parte alícuota (20 \mul) del primer paso de dilución, en 100 \mul de tampón fosfato-citrato de pH 7,4 y se mezcló. Finalmente, en el tercer paso de dilución, se diluyó ulteriormente una muestra (20 \mul) del segundo paso de dilución en 100 \mul de tampón citrato-fosfato de pH 7,4 y se mezcló. Todas las diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. Inmediatamente después del último paso de dilución, se midió la turbidez de los 3 pasos de dilución consecutivos con un nefelómetro. La dilución se realizó por triplicado para cada compuesto con objeto de excluir errores ocasionales. Basándose en las medidas de turbidez, se realiza una clasificación en 3 clases. Los compuestos con solubilidad alta obtuvieron un registro de 3 y para estos compuestos la primera dilución es transparente. Los compuestos con solubilidad media obtuvieron un registro de 2. Para estos compuestos, la primera dilución no está clara y la segunda dilución está clara. Los compuestos con solubilidad baja obtuvieron un registro de 1 y para estos compuestos tanto la primera como la segunda dilución no están claras. Se midió la solubilidad de 52 compuestos. De estos compuestos, 9 exhibían un registro de 3 y uno registraba un registro de 1 (véase la Tabla F-2).
Ejemplo C.4 Análisis de permeabilidad de la membrana artificial paralela
Las muestras de stock (partes alícuotas de 10 \mul de una solución stock de 5 mM en 100% de DMSO) se diluyeron en una placa de pocillos profundos o placa Pre-Mix que contenía 2 ml de un sistema tampón acuoso de pH 4 o pH 7,4 (System Solution Concentrate PSR4 (pION)).
Antes de añadir las muestras a la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de tampón a los pocillos y se realizó una medida de UV en blanco. Después de ello, se desechó el tampón y se utilizó la placa como placa de referencia. Todas las medidas se realizaron en placas resistentes a UV (suministrador: Costar o Greiner).
Después de la medida en blanco de la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de las muestras diluidas a la placa de referencia y se añadieron 200 \mul de las muestras diluidas a la placa donante 1. Se recubrió una placa de filtro aceptora 1 (suministrador: Millipore, tipo: MAIP N45) con 4 \mul de la solución formadora de membrana artificial (1,2 Dioleoil-sn-Glycer-3-Fosfocolina en dodecano que contenía 0,1% de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol y se puso encima de la placa donante 1 para formar un "sándwich". Se dispensó el tampón (200 \mul) en los pocillos aceptores de la parte superior. Se cubrió el sándwich con una tapa y se guardó durante 18 h a la temperatura ambiente en la oscuridad.
Se realizó una medida en blanco de la placa aceptora 2 por adición de 150 \mul de tampón a los pocillos, seguido por una medida de UV. Después de la medida en blanco de la placa aceptora 2, se desechó el tampón y se transfirieron 150 \mul de solución aceptora desde la placa de filtro aceptora 1 a la placa aceptora 2. A continuación, se retiró del sándwich la placa de filtro aceptora 1. Después de la medida en blanco de la placa donante 2 (véase arriba), se transfirieron 150 \mul de la solución donante desde la placa donante 1 a la placa donante 2. Los espectros UV de la placa donante 2, la placa aceptora 2 y los pocillos de la placa de referencia se escanearon (con un instrumento SpectraMAX 190). Todos los espectros se procesaron para calcular la permeabilidad con el Software Command PSR4p. Todos los compuestos se midieron por triplicado. Como estándares en cada experimento se utilizaron carbamazepina, griseofulvina, acicloguanisina, atenolol, furosemida y clorotiazina. Los compuestos se distribuyeron en 3 categorías según que tuvieran una permeabilidad baja (efecto medio < 0,5x10^{-6} cm/s; registro 1), una permeabilidad media (1x10^{6} cm/s > efecto medio \geq 0,5x10^{-6} cm/s; registro 2) o una permeabilidad alta (\geq 0,5x10^{-6} cm/s; registro 3). Se testó un compuesto y exhibió solamente un registro de 1 para ambos valores de pH medidos.
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Ejemplo C.5 Estabilidad metabólica
Se analizaron preparaciones de tejido sub-celular de acuerdo con Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) por separación centrífuga después de homogeneización mecánica del tejido. El tejido hepático se lavó en tampón Tris-HCl 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) para lavar el exceso de sangre. El tejido se secó luego con papel secante, se pesó y se desmenuzó groseramente utilizando tijeras quirúrgicas. Las piezas de tejido se homogeneizaron en 3 volúmenes de tampón de fosfato 0,1 M enfriado en hielo (pH 7,4) utilizando un Potter-S (Braun, Italia) equipado con una mano de mortero de teflón o un homogeneizador Sorvall Omni-Mix, durante 7x10 s. En ambos casos, la vasija se mantuvo en/sobre hielo durante el proceso de homogeneización.
Los homogeneizados de tejido se centrifugaron a 9.000xg durante 20 minutos a 4ºC utilizando una centrífuga Sorvall o una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se guardo a -80ºC y se designa "S9".
La fracción S9 puede centrifugarse ulteriormente a 100.000xg durante 60 minutos (4ºC) utilizando una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se dividió en partes alícuotas y se designó "Citosol". El sedimento se resuspendió en tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 mlx0,5 g de peso de tejido original y se designó "microsomas".
Todas las fracciones subcelulares se dividieron en partes alícuotas, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su utilización.
Para las muestras a testar, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1 M), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema generador de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM, y 0,8 unidades de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material pero los microsomas se reemplazaron por microsomas desactivados por calentamiento (10 min a 95ºC). La recuperación de los compuestos en las muestras de control era siempre 100%.
Las mezclas se preincubaron durante 5 minutos a 37º Celsius. La reacción se inició en el tiempo cero (t = 0) por adición de NADP 08 mM y las muestras se incubaron durante 15 min (t = 15). La reacción se terminó por reacción de dos volúmenes de DMSO. Las muestras Se centrifugaron a continuación durante 10 min a 900xg y se guardaron los sobrenadantes a la temperatura ambiente durante no más de 24 h antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. El análisis de los sobrenadantes se realizó por análisis LC-MS. La elución de las muestras se realizó en un instrumento Xterra MS C18 (50x4,6 mm, \mum, Waters, EE.UU.). Se utilizó un sistema HPLC Alliance 2790 (suministrador: Waters, EE.UU.). La elución se realizó con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a un caudal de 2,4 ml/min. El gradiente empleado incrementaba la concentración de la fase orgánica desde 0% hasta más de 50% B y 50% C en 5 min hasta 100% B en 1 min de manera lineal, y la concentración de la fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 min adicionales. El volumen total de inyección de las muestras era 25 \mul.
Como detector se utilizó un espectrómetro de masas cuadripolo Quattro (suministrador: Micromass, Manchester, Reino Unido) provisto de una fuente de ESI. La fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente y se utilizó nitrógeno como gas de nebulización y secado. Los datos se adquirieron en modo de escaneo positivo (reacción de un solo ion). El voltaje del cono se ajustó a 10 V y el tiempo de residencia era 1 s.
La estabilidad metabólica se expresó como % de metabolismo del compuesto después de 15 min de
incubación en presencia de microsomas activos (E(act)) (% metabolismo = 100% -
{}\hskip17cm \left(\left(\frac{\text{Corriente iónica total (TIC) de E(act) para t = 15}}{\text{TIC de E(act) para t = 0}}\right) \ x \ 100\right). Los compuestos que tenían un metabolismo porcentual
{}\hskip17cm menor que 20% se definieron como muy estables al metabolismo. Los compuestos que tenían un metabolismo entre 20 y 70% se definieron como compuestos con estabilidad intermedia, y los compuestos que exhibían un metabolismo porcentual mayor que 70 se definieron como compuestos con baja estabilidad metabólica. Se incluyeron siempre 3 compuestos de referencia cuando se realizó un cribado de estabilidad metabólica. Se incluyó verapamil como compuesto con estabilidad metabólica baja (metabolismo = 73%). Se incluyó cisaprida como un compuesto con estabilidad metabólica intermedia (metabolismo = 45%) y se incluyó propanol como compuesto con estabilidad metabólica intermedia a alta (metabolismo = 25%). Estos compuestos de referencia se utilizaron para validar el ensayo de estabilidad metabólica.
Se testaron dos compuestos y ambos tenían un metabolismo porcentual inferior a 20%.
Ejemplo C.6 Capacidad de inducción de p21
Se ha aplicado el protocolo siguiente para determinar el nivel de expresión de la proteína p21 en células de carcinoma de ovario humano A2780. Las células A2780 (20000 células/180 \mul) se sembraron en placas de 96 micropocillos en medio RPMI 1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, 50 \mug/ml de gentamicina y 10% de suero de ternero fetal. 24 horas antes de la lisis de las células, se añadieron los compuestos a concentraciones finales de 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} M. Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones ulteriores en medio de cultivo. 24 horas después de la adición del compuesto, se separaron los sobrenadantes de las células. Las células se lavaron con 200 \mul de PBS enfriado con hielo. Los pocillos se aspiraron y se añadieron 30 \mul de tampón de lisis (Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, 1% de Nonidet p40 y 10% de glicerol). Las placas se incubaron durante una noche a -70ºC.
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Se separó el número apropiado de pocillos de microtitulación de la bolsa de papel metalizado y se pusieron en un recipiente de pocillos vacío. Se preparó una solución de trabajo (1x) del Tampón de Lavado (20x concentrado de lavado de placas: 100 \mul de solución concentrada 20 veces de PBS y agente tensioactivo. Contiene 2% de cloroacetamida). Se reconstituyó el estándar liofilizado de p21WAF con agua destilada, y se diluyó ulteriormente con diluyente de muestra (proporcionado en el kit).
Las muestras se prepararon por dilución de las mismas en relación 1:4 en diluyente de muestra. Las muestras (100 \mul) y los estándares p21WAF1 (100 \mul) se pipetearon en los pocillos apropiados y se incubaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos se lavaron tres veces con 1x tampón de lavado y a continuación se pipetearon 100 \mul de reactivo de anticuerpo detector (una solución de anticuerpo p21WAF1 monoclonal biotinilado) en cada pocillo. Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante una hora y se lavaron luego tres veces con 1x tampón de lavado. El conjugado 400x (conjugado peroxidasa-estreptavidina: solución concentrada 400 veces) se diluyó y se añadieron a los pocillos 100 \mul de la solución 1x. Los pocillos se incubaron a la temperatura ambiente durante 30 min y se lavaron luego tres veces con 1x tampón de lavado y una vez con agua destilada. La solución sustrato (sustrato cromógeno) (100 \mul) se añadió a los pocillos y se incubaron los pocillos durante 30 minutos en la oscuridad a la temperatura ambiente. Se añadió solución de parada a cada pocillo en el mismo orden que la solución sustrato añadida previamente. Se midió la absorbancia en cada pocillo utilizando un lector de placas espectrofotométrico a longitudes de onda duales de 450/595 nm.
Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que no contenían fármaco alguno) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). El valor de la prueba en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de muestra. Para cada muestra, se expresó el valor para la inducción de p21WAF1 (en unidades de absorbancia) como el porcentaje del valor para p21WAF1 presente en el control. La inducción porcentual mayor que 130% se definió como inducción significativa. Se testaron en este ensayo 3 compuestos. Dos de ellos exhibían una inducción significativa.
TABLA F-2 La Tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con los ejemplos C.1, C.2, y C.3
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D. Ejemplo de composición: Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de clorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol, se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, g de polivinilpirrolidona y 30 ml de una suspensión de colorante concentrada, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I), fórmula (I)
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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
m es 0 ó 1 y cuando m es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se sobreentiende un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 58;
cada X es nitrógeno o 59
cada Y es nitrógeno o 60
R^{1}
es -C(O)NR^{8}R^{9}, -NHC(O)R^{10}, -C(O)-alcanodiíl C_{1-6}SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)alcanodiíl C_{1-6}SR^{10} o -NR^{11}C-(O)C=N(OH)R^{10} en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo; R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-pirazinilo, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo; R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}:
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, di(alquil C_{1-6})amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
-L-
es un enlace directo;
cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno y un solo átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un sustituyente seleccionado de arilo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o arilo;
61 es un radical seleccionado de
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en donde cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada uno de R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquilo C3-10; alquiloxi C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; ciano-alquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxi-alquil C_{1-6})amino; (aril)(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxi-alquilo C_{1-6}; aril-alquenodiílo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; aminosulfonil-amino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-6} (alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, o di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; morfolinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinil-alquilo C_{1-6}; morfolinil-alquil C_{1-6}-amino; morfolinil-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquiloxi C_{1-6}; piperazinil-alquilo C_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquil C_{1-6}-amino; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-sulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonil-piperazinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}; piperidinilamino-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; (alquil C_{1-6}-piperidinil)(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; (alquil C_{1-6}-piperidinil)(hidroxi-alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}-aminoalquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-oxialquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-oxialquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6} alquilo C_{1-6}; di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxi C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, amino sulfonilamino (alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, ciano, piperidinil-alquiloxi C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}; aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})amino-sulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-4}-piperidinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(hidroxi-alquil C_{1-4})amino, di-(hidroxi-alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrolidinil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinilo, morfolinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquilo C_{1-4}, morfolinil-alquilamino C_{1-4}, morfolinil-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquiloxi C_{1-4}, piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinilalquilamino C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, tetrahidropirimidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4}-piperidinil)(hidroxi-alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, (alquil C_{1-4}-piperidinil)-(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piridinil-alquiloxi C_{1-4}, hidroxi-alquilamino C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-4}, o tiofenil-alquilamino C_{1-4};
cada uno de R^{6} y R^{7} puede estar situado en el nitrógeno en reemplazamiento del hidrógeno;
arilo en lo que antecede es fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
75
y cada uno de R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo-alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; ciano-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}; hidroxi-alquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxi-alquil C_{1-6})amino; aril(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo, arilsulfonilamino; ariloxi, aril-alquenodiílo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6} o di(hidroxi-alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; morfolinil-alquiloxi C_{1-6}; morfolinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-piperazinilsulfonilo; aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxi-alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinil-alquiloxi C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxi C_{1-4}, amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxi C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminoalquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, piperidinil-alquiloxi C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinil-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonil-piperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiper-azinil-alquilo C_{1-4}, hidroxialquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxialquil C_{1-4}-piperazinilalquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-piperidinilo, alquiloxi C_{1-4}- piperidinil-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilo, hidroxi-alquiloxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-piperazinilalquilo C_{1-4}, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxi-alquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})aminoalquilo C_{1-4}, pirrolidinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquiloxi C_{1-4}, morfolinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinilo, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquiloxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-piperazinil-alquilo C _{1-4}, hidroxi-alquilamino C_{1-4}, di(hidroxi-alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinil-alquiloxi C_{1-4}, o tiofenil-alquilamino C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde t es 0; m es 0;
R^{1}
es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiíl C_{1-6}SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)-R^{10}, -NR^{11}C(O)alcanodiíl C_{1-6}SR^{10} o -NR^{11}C(O)=N-(OH)R^{10}
\quad
en donde R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6};
R^{2}
es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})-amino;
-L-
es un enlace directo;
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5}
es hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
76
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{6}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-triazolilo; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquil C_{1-6}-morfolinilo; piperazinilo; alquil C_{1-6}-piperazinilo; hidroxi-alquil C_{1-6}-piperazinilo; alquiloxi C_{1-6}-piperidinilo; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihalo-alquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxi C_{1-6}, ariloxi o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{7}
es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo-alquilo C_{1-6}; trihalo alquiloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxi; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, en donde n es 1; m es 0 ó 1; t es 0, 1, ó 2;
cada Q es 77 R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; -L- es un enlace directo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno; 78 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42); cada s es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 4 en donde n es 1; m es 0 ó 1; t es 0, 1, ó 2;
cada Q es 79 R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno;
-L- es un enlace directo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno; 80 es un radical seleccionado de (a-1), (a-20), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) o (a-42); cada s es independientemente 0, 1 ó 2; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 4 y 5 en donde el compuesto es el compuesto No. 3:
81
7. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 6.
8. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en donde los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 6 se mezclan íntimamente.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
11. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH), obteniéndose un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en donde R^{1} es -C(O)NH(OH):
82
12. Un método de detección o identificación de una HDAC en una muestra biológica, que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado como se define en la reivindicación 1 y una HDAC.
13. Una combinación de un agente anticáncer y un inhibidor de HDAC de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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