JP2002532457A - Ｖｌａ−４により仲介される白血球接着を阻害する３，４−ジアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン誘導体 - Google Patents

Ｖｌａ−４により仲介される白血球接着を阻害する３，４−ジアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 α４β１インテグリン(ＶＬＡ-４)とその受容体ＶＣＡＭ-１との相互作用により仲介される白血球接着を阻害する式(Ｉ)で示される化合物、ならびに、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のためのそれらの使用。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、α４β１インテグリン(ＶＬＡ-４)とその受容体であるＶＣＡＭ-１
との相互作用により仲介される白血球接着を阻害する新規なＮ-置換-３,４-ジア
ミノ-３-シクロブテン-１,２-ジオン誘導体、ならびに、炎症性疾患および自己
免疫疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 最初、ヘムラー(Hemler)およびタカダ(Takada)により同定されたＶＬＡ-４(α ４ β１インテグリンおよびＣＤ４９ｄ/ＣＤ２９とも呼ばれる)(ヘムラー(Hemler
)およびタカダ(Takada)、欧州特許出願公開第330,506号、1989年8月30日公開)は
、細胞表面受容体のうち、２つのサブユニットα４鎖およびβ１鎖からなるβ１ インテグリン類の一種である。少なくとも９つのβ１インテグリンが存在し、β １ 鎖は全て同じであるが、α鎖は各々異なる。これら９つの受容体は、いずれも
、様々な細胞マトリックス分子の異なる補体、例えば、フィブロネクチン、ラミ
ニンおよびコラーゲンに結合する。ＶＬＡ-４は、例えば、フィブロネクチンに
結合する。ＶＬＡ-４は、β１インテグリンの中でも、内皮細胞などにより発現
される非マトリックス分子に結合する点で独特である。これらの非マトリックス
分子としては、サイトカイン活性化ヒト臍帯静脈内皮細胞上に発現されるＶＣＡ
Ｍ-１が挙げられる。ＶＬＡ-４の異なるエピトープはフィブロネクチンおよびＶ
ＣＡＭ-１結合活性の原因であり、各活性は独立して阻害されることが示されて
いる(エリース(Elices)ら、セル(Cell),60:577-584(1990))。
【０００３】 ＶＬＡ-４などの細胞表面受容体により仲介される細胞間接着は、数多くの炎
症性応答と関連している。損傷などの炎症性刺激の部位では、活性化された血管
内皮細胞が白血球に接着する分子を発現する。白血球が内皮細胞に接着する機構
には、白血球上の細胞表面受容体が内皮細胞上の対応する細胞表面分子を認識し
て結合することが部分的に関係している。いったん結合すれば、白血球は血管壁
を越えて移動して損傷部位に侵入し、感染症と戦う化学仲介物質を放出する。免
疫系の接着受容体に関する総説については、例えば、シュプリンガー(Springer)
(シュプリンガー(Springer)、ネイチャー(Nature),346:425-434(1990))およびオ
ズボーン(Osborn)(オズボーン(Osborn)、セル(Cell),62:3-6(1990))を参照。
【０００４】 炎症性脳障害、例えば、多発性硬化症(ＭＳ)および髄膜炎は、内皮細胞/白血
球接着機構が他の点では健康な脳組織の破壊をもたらす中枢神経系障害の例であ
る。これらの炎症性疾患を有する患者では、多数の白血球がその血液-脳障壁(Ｂ
ＢＢ)を越えて移動する。白血球は毒性の仲介物質を放出するが、かかる仲介物
質は広範囲な組織損傷を引き起こし、悪化した神経疾患および麻痺をもたらす。
【０００５】 他の臓器系では、白血球の移動または活性化をもたらす接着機構によっても組
織損傷が発生する。例えば、虚血性心疾患後の心臓組織に対する最初の攻撃が損
傷組織への白血球の侵入によりさらに複雑化され、さらなる攻撃を引き起こし得
ることが示されている(ヴェッダー(Vedder)ら、サージェリー(Surgery),106:509
(1989))。接着機構により仲介される他の炎症性疾患としては、喘息(プレトラニ
(Pretolani)ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J. Exp.
Med.),180:795(1994)；アブラハム(Abraham)ら、クリニカル・インベスティゲー
ター(Clin. Invest.),93:776(1994)；マリガン(Mulligan)ら、イムノロジー(Imm
unology),150:2407(1993))、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症(チブ
ルスキー(Cybulsky)ら、サイエンス(Science),251:788(1991)；リー(Li)ら、ア
テロスクレロシス・アンド・トロンボシス(Atheroscler. Thromb.),13:197(1993
))、ＡＩＤＳ痴呆症(サッセビル(Sasseville)ら、アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・パソロジー(Am. J. Path.),144:27(1994))、糖尿病(ヤン(Yang)ら、プロシ
ーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ
・ユー・エス・エイ(Proc. Nat. Acad. Science(USA)),90:10494(1993)；バーク
リー(Burkly)ら、ダイアビーティーズ(Diabetes),43:526(1994)；バロン(Baron)
ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J. Clin. Invest
.),93:1700(1994))、炎症性腸疾患(ハーマン(Hamann)ら、イムノロジー(Immunol
ogy),152:3238(1994))、多発性硬化症(イェドノック(Yednock)ら、ネイチャー(N
ature),356:63(1992)；バロン(Baron)ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタ
ル・メディスン(J. Exp. Med.),177:57(1993))、慢性関節リウマチ(ヴァン・デ
ィンター-ヤンセン(van Dinther-Janssen)ら、アナルズ・オブ・ザ・リューマテ
ィック・ディシージズ(Annals. Rheumatic Dis.),52:672(1993)；エリセス(Elic
es)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J. Clin. Inv
est.),93:405(1994)；ポスティゴ(Postigo)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスティゲーション(J. Clin. Invest.),89:1445(1991))、組織移植(ポー
ル(Paul)ら、トランスプランテーション・プロシーディングズ(Transpl. Procee
d.),25:813(1993))および腫瘍転移(オカハラ(Okahara)ら、キャンサー・リサー
チ(Can. Res.),54:3233(1994)；パーボネン(Paavonen)ら、インターナショナル
・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Can.),58:298(1994)；シャーデンド
ルフ(Schadendorf)ら、ジャーナル・オブ・パソロジー(J. Path.),170:429(1993
))が挙げられる。
【０００６】 炎症性疾患および自己免疫疾患ではＶＬＡ-４が重要であることから、生物学
的試料中におけるＶＬＡ-４の存在について試験したり、細胞接着を阻害する化
合物について試験することが望ましい。
【０００７】 個別的には、各々の受容体とリガンドとの間の相互作用は、急速に可逆的であ
る。しかし、細胞接着の過程の間は、ある細胞上にある複数のα４β１インテグ
リン受容体が別の細胞上にある複数のＶＣＡＭ-１リガンドと結び付き、共に強
く安定な接着結合を与える。細胞接着を防止するには、α４β１インテグリンの
低分子阻害剤が、これらの接着相互作用をかなり多く破壊するために、多数の受
容体を占拠しなければならない。さらに、接着相互作用は多価性であるので、阻
害性化合物は、受容体の８５％〜９０％を占拠して阻害が開始され、受容体の９
５％〜１００％を占拠したときに完了することから、非常に急峻な滴定曲線を示
す。機能的な範囲がこのように狭いければ、細胞に基づく接着の研究では、アッ
セイごとにかなりの変動が存在する。単一のＶＣＡＭ-１分子の存在を単一の受
容体で検出し、それゆえ、アッセイごとの変動を防止することができるアッセイ
が望ましい。
【０００８】 Ｎ-置換-３,４-ジアミノ-３-シクロブテン-１,２-ジオン誘導体が教示されて
いる。特開平5-229999号(1993年9月7日)は、α-アミノ酸で対称的に二置換され
たシクロブテンジオンを開示している。
【０００９】 米国特許第5,168,103号(1992年12月1日付で発行；アメリカン・ホーム・プロ
ダクツ(American Home Products)に譲渡)は、式(２)：
【００１０】
【化５】
【００１１】 ［式中、Ａはアルキレンまたはアルケニレン］ で示されるシクロブテンジオン誘導体を記載している。これらの化合物は、Ｎ-
メチル-Ｄ-アルパラギン酸受容体拮抗薬として有用であると教示されている。
【００１２】 （発明の開示） 本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化６】
【００１４】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
ロアラルキル； Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
アラルキル；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル
を形成していてもよい； Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
アラルキル； Ａは、アリールまたはヘテロアリール； ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２または３］ またはその医薬用塩で示される新規な化合物を提供する。
【００１５】 本発明のいくつかの好ましい具体例では、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル
、炭素数７〜１１のアラルキル、または、１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１
１員のヘテロアラルキルである。本発明のさらに好ましい具体例では、Ｒ１は、
炭素数４〜８の直鎖アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ピリジ
ルメチルまたはピリジルエチルである。
【００１６】 Ｒ２は、好ましくは、水素、炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数７〜１１
のアラルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、水素、炭素数１〜６のアルキル
、ベンジルまたはナフチルメチルである。
【００１７】 あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になる場合、それらは、好ましくは、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の置換ヘテロシ
クロアルキルを形成する。
【００１８】 Ａは、好ましくは、置換または非置換のアリールである。Ａが置換されている
場合、その置換基は、好ましくは、-ＮＲ４ＣＯＲ５、-ＯＣＯＮＲ６Ｒ７または
-Ｏ(ＣＨ２)ｍＮＲ６Ｒ７から選択される。ここで、Ｒ４は水素または炭素数１
〜３のアルキル、Ｒ５は置換または非置換のアリール、ヘテロアリールまたはヘ
テロシクロアルキル、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１〜３の
アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、置換ヘテロシ
クロアルキルを形成していてもよく、ｍは１〜６の整数である。
【００１９】 本発明のいくつかの具体例では、ｘおよびｙが０、ｚが１であることが好まし
い。Ｒ３は、本発明のいくつかの態様では、好ましくは、水素である。
【００２０】 好ましい置換ヘテロシクロアルキルを定義する目的で、好ましい置換基は、炭
素数１〜３のアルキル、アリール、-ＣＯＲ８または-ＣＯＯＲ９である。ここで
、Ｒ８は、炭素数１〜３のアルキル、炭素数５または６のアリールあるいは炭素
数６または７のアラルキル、Ｒ９は、水素、炭素数１〜３のアルキル、炭素数５
または６のアリールあるいは炭素数６または７のアラルキルである。
【００２１】 本発明のいくつかの具体例では、Ｒ１は、アルキル、アラルキルまたはヘテロ
アラルキル、Ａはフェニル、ｘおよびｙは０、ｚは１である。
【００２２】 本発明のより好ましい化合物は、下記の化合物である。 [２-(ベンジルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルア
ラニン； [２-(ベンズヒドリルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェ
ニルアラニン； ２-{２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチルアミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニルアミノ}-Ｌ-フェニルアラニン； {３,４-ジオキソ-２-[(ピリジン-３-イルメチル)アミノ]シクロブタ-１-エニ
ル}-Ｌ-フェニルアラニン； [２-(ベンジルヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フ
ェニルアラニン； (２-ジベンジルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｌ-フェ
ニルアラニン； (Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)
-３-フェニルプロピオン酸； (Ｓ)-２-[２-(ヘキシルナフタレン-２-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシ
クロブタ-１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸； (Ｓ)-２-{２-[(４-ジメチルアミノベンジル)ヘキシルアミノ]-３,４-ジオキソ
シクロブタ-１-エニルアミノ}-３-フェニルプロピオン酸； Ｎ-[３,４-ジオキソ-２-(４-フェニルピペラジン-１-イル)シクロブタ-１-エ
ン-１-イル]-Ｌ-フェニルアラニン； (Ｓ)-２-[２-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸； (Ｓ)-３-(４-ベンゾイルアミノフェニル)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジ
オキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸； (Ｓ)-３-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(２-ジヘキシルアミ
ノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸； Ｎ-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｏ-(
３-ジメチルアミノプロピル)-Ｌ-チロシン； Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン； Ｎ-[２-[メチル(２-フェニルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シクロブテ
ン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-４-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン； Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニル}-Ｌ-フェニルアラニン； Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-{４-
[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル)ピペリジニルカルボニル]アミノ}-Ｌ-フェニル
アラニン・メチルエステル； (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルフェネ
チルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピオン酸； (２Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸； (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルピリジ
ン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピ
オン酸； (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-{２-[メチル(２-ピ
リジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プ
ロピオン酸； (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[
２-(メチルフェネチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プ
ロピオン酸； (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１
-エニルアミノ}プロピオン酸； (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プロピオン
酸；または それらの医薬塩。
【００２３】 ここで用いる「アルキル」は、炭素数１〜１０の有枝鎖または直鎖を意味し、
より好ましくは、炭素数１〜８である。具体的なアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル
およびヘキシルが挙げられる。アルキルは、置換または非置換のいずれでもよい
。
【００２４】 ここで用いる「アリール」は、炭素数５〜１２の単環式または二環式の芳香環
を意味する。単環式の環は、好ましくは、炭素数５〜６であり、二環式の環は、
好ましくは、８、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基として
は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリールは、置換または非置換のい
ずれでもよい。
【００２５】 ここで用いる「アラルキル」は、アリール-アルキル基を意味する。ここで、
アリール基およびアルキル基は、すでに定義されている。具体的なアラルキル基
としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。アラルキルは、置換または
非置換のいずれでもよい。
【００２６】 「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素である。
【００２７】 「ヘテロアリール」は、単独で用いられようが「ヘテロアラルキル」などの基
の一部として用いられようが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のへテロ
原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。具体的なヘ
テロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
インドリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピロリルが挙げられる。好ましい
ヘテロアリール基としては、１Ｈ-インドール-３-イル、ピリジン-３-イル、ピ
リジン-４-イルおよび１Ｈ-イミダゾール-４-イルが挙げられる。ヘテロアリー
ルは、置換または非置換のいずれでもよい。
【００２８】 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール-アルキル基を意味する。ここで、
ヘテロアリール基およびアルキル基は、すでに説明した通りである。具体的なヘ
テロアラルキルとしては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チエニルエチル、
チエニルメチル、インドリルメチルおよびフラニルメチルが挙げられる。ヘテロ
アラルキルは、置換または非置換のいずれでもよい。
【００２９】 ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上
のヘテロ原子を有する５〜１０員のモノシクロアルキルを意味する。ヘテロシク
ロアルキルは、飽和または不飽和のいずれでもよく、置換または非置換のいずれ
でもよい。
【００３０】 適当な置換基は、特に断らない限り、非置換であり、例えば、炭素数１〜３の
アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、炭素数１〜３のペルハロアルキル、アリ
ール、アラルキル、-ＮＲ４ＣＯＲ５、-ＣＯ２Ｒ４、-ＯＲ４、-ＯＣＯＮＲ６Ｒ ７ または-Ｏ(ＣＨ２)ｍＮＲ６Ｒ７が挙げられるが、これらに限定されない。こ
こで、Ｒ４は、水素、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキ
ル、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、Ｒ６およ
びＲ７は、独立して、水素または炭素数１〜３のアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく
、ｍは１〜６の整数である。
【００３１】 炭素数は、炭素骨格に存在する炭素原子の数を意味し、その置換基に存在する
炭素原子を含まない。
【００３２】 用語を組み合わせて用いる場合には、特に断らない限り、この組み合わせの各
部分に定義を適用する。
【００３３】 医薬上許容される塩は、上記一般式で示される化合物と医薬上許容される酸(
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸など)から形成することができる酸付加塩である。
【００３４】 本発明の化合物は、キラル中心を含有し、これらの化合物の様々な立体異性体
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
【００３５】 式Ｉで示される新規な化合物は、下記の反応スキームに示すように、アルコー
ル溶媒中の３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオンに適当なアミン求
核試薬を順次添加した後、塩基水溶液で処理することにより、前駆体カルボン酸
エステルをその元となる酸に加水分解することにより製造する。
【００３６】
【化７】
【００３７】 方法１の生成物がＸ＝ＯＨを含む場合、対応するカルバミン酸エステルは、ス
キーム２に示すように製造される。
【００３８】
【化８】
【００３９】 次いで、カルバミン酸エステル生成物は、上記方法２により、さらに合成を進
める。
【００４０】 上記のように式Ｉで示される化合物を製造する方法は、下記の具体的な実施例
で例示される。これらの実施例は、例示的であり、本開示をいかようにも限定す
ることを意味しない。本発明の化合物を製造する他の方法は、当業者に明らかで
あろう。用いる反応物および試薬は、市販されているか、あるいは標準的な文献
記載の方法に従って製造することができる。
【００４１】 実施例１(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・
メチルエステル 無水エタノール(２０ｍＬ)中におけるＬ-フェニルアラニン・メチルエステル
・ＨＣｌ(２.０ミリモル、４３１ｍｇ)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(２.２
ミリモル、２０２ｍｇ；２７８μＬ)を加え、得られた溶液を室温で１５分間攪
拌した。引き続いて、３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(２ミリ
モル、３４０ｍｇ；２９６μＬ)をそのまま滴下し、得られた溶液を室温で一晩
攪拌した。その間、白色の固形物が溶液から析出した。揮発分を真空下で除去し
、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を(Ｎａ２
ＳＯ４で)乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２：１)２０％Ｅｔ
ＯＡｃ/ヘキサン；２)３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン；３)４０％ＥｔＯＡｃ/ヘキ
サン)で精製して、表題化合物を無色の油状物(５５１ｍｇ；８５％)として得た
。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ９.１(ｂｒ ｄ,１Ｈ)，７.２４(
ｍ,６Ｈ)，４.８８(ｍ,１Ｈ)，４.５５(ｍ,３Ｈ)，４.１６(ｍ,２Ｈ)，３.２３(
ｄｄ,１Ｈ)，２.９６(ｍ,１Ｈ)，１.３０(ｍ,２Ｈ)。
【００４２】 実施例２(方法２) [２-(ベンジルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルア
ラニン・メチルエステル 無水エタノール(３ｍＬ)中における[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル(０.３３ミリモル、１００ｍ
ｇ)の攪拌溶液に、ベンジルアミン(０.３６ミリモル、３９ｍｇ；４０μＬ)を室
温でそのまま滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その間、白色の固
形物が溶液から析出した。揮発分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し
、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を(Ｎａ２ＳＯ４で)乾燥させ、真空下で
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で精
製して、表題化合物を白色の固形物(１１３ｍｇ；９４％)として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.８５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６
６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.３７(ｍ,２Ｈ)，７.２６(ｍ,６Ｈ)，７.１３(ｍ,２Ｈ)，
５.１(ｍ,１Ｈ)，４.６８(ｍ,２Ｈ)，３.６８(ｓ,３Ｈ)，３.１６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ
＝１３.９,５.４Ｈｚ)，３.０３(ｍ,１Ｈ)。
【００４３】 実施例３(方法３) [２-(ベンジルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルア
ラニン
【００４４】
【化９】
【００４５】 ＴＨＦ(５ｍＬ)中における[２-(ベンジルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル(０.１６ミリモル、６０ｍｇ
)の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液(１.０Ｍ；０.１６ミリモル；１６０μＬ)を加
え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣を０
.１Ｍ酢酸とＥｔＯＡｃとに分配した。有機物を(Ｎａ２ＳＯ４で)乾燥させ、真
空中で濃縮して、表題化合物を白色の固形物、融点２１５〜２１６℃(３３ｍｇ
；５９％) として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.８
９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.５９(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.３７(ｍ,２Ｈ)，７.２６(ｍ,６
Ｈ)，７.１４(ｍ,２Ｈ)，４.９１(ｍ,１Ｈ)，４.６８(ｍ,２Ｈ)，３.１７(ｍ,１
Ｈ)，３.０１(ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))３５０(１７,Ｍ＋)，２５９(１６)，９１(１００)。
【００４６】 実施例４(方法２) [２-(ベンズヒドリルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェ
ニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびジフェニルメ
チルアミンから収率８８％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.３８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６
８(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.３９(ｍ,４Ｈ)，７.２６(ｍ,９Ｈ)，７.１２(ｍ,２Ｈ)，
６.３３(ｍ,１Ｈ)，５.０１(ｍ,１Ｈ)，３.６９(ｓ,３Ｈ)，３.１６(ｄｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１３.４,５.６Ｈｚ)，３.０５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.４,５.６Ｈｚ)。
【００４７】 実施例５(方法３) [２-(ベンズヒドリルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニ
ルアラニン
【００４８】
【化１０】
【００４９】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率７６％で得
た。融点１８７〜１８８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，８.４
１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.３８(ｍ,４Ｈ)，７.３０(ｍ,２
Ｈ)，７.２４(ｍ,７Ｈ)，７.１３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０２Ｈｚ)，６.３４(ｍ,１Ｈ
)，４.９０(ｍ,１Ｈ)，３.１６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.７,４.９Ｈｚ)，３.０５(
ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))４４９(１４,(Ｍ＋Ｎａ)＋)，４２７(４５,(Ｍ＋
Ｈ)＋)，２１７(３３)，１６７(１００)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３２００,１７９０,１７３０,１６４０,１５７５,１５
３０,１４４０,７１０。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・０.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７２.４５；Ｈ，５.２６；Ｎ，６.５０； 実測値：Ｃ，７２.６９；Ｈ，５.２２；Ｎ，６.６７。
【００５０】 実施例６(方法２) ２-{２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチルアミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニルアミノ}-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびトリプタミン
から収率８６％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.８８(ｓ,１Ｈ)，７.６８(
ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.５７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.８
Ｈｚ)，７.２３(ｍ,３Ｈ)，７.１２(ｍ,３Ｈ)，７.０７,(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.０
３,１.１Ｈｚ)，６.９６(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.０３,１.１Ｈｚ)，５.０(ｍ,１Ｈ)
，３.７９(ｍ,２Ｈ)，３.６７(ｓ,３Ｈ)，３.１３(ｍ,１Ｈ)，３.０２(ｍ,１Ｈ)
，２.９１(ｍ,２Ｈ)。
【００５１】 実施例７(方法３) ２-{２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチルアミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニルアミノ}-Ｌ-フェニルアラニン
【００５２】
【化１１】
【００５３】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率６１％で得
た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，１０.
８(ｓ,１Ｈ)，７.５８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ)，７.１０-７.３０(ｍ,６Ｈ)，７.０６(ｍ,１Ｈ)，６.９７(ｍ,１Ｈ)，４.９
０(ｍ,１Ｈ)，３.７９(ｍ,２Ｈ)，３.３８(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)，３.１４(
ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.９,４.７Ｈｚ)，３.０１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.９,４.７Ｈ
ｚ)，２.９２(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))４０３(４,Ｍ＋)，３８５(１６)，２９４(６０)，１４
３(１００)。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・０.４Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.２７；Ｈ，５.３５；Ｎ，１０.２３； 実測値：Ｃ，６７.５８；Ｈ，５.８２；Ｎ，９.７８。
【００５４】 実施例８(方法２) ２-{３,４-ジオキソ-２-[(ピリジン-３-イルメチル)アミノ]シクロブタ-１-エ
ニルアミノ}-３-フェニルプロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよび３-ピリジルメ
チルアミンから収率８１％で得た。融点１９１〜１９２℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.５１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈｚ
)，７.８７(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６８(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，７.４０(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
４.７,７.６Ｈｚ)，７.２４(ｍ,３Ｈ)，７.１３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，５.
０１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.７２(ｄ,２Ｈ,５.７Ｈｚ)，３.６８(ｓ,３Ｈ)，３.１
７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.２,１３.７Ｈｚ)，３.０３(ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))３６５(６,Ｍ＋)，３３７(７)，２７４(１５)，２４２(
４０)，２１４(１８)，１８６(１３)，１４６(４４)，４４(１００)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３１７５,２９６０,１８００,１７４５,１６５０,１５
７０,１４８０,１４３０,１３１０,１２８０。 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，５.２４；Ｎ，１１.５０； 実測値：Ｃ，６５.２２；Ｈ，５.１５；Ｎ，１１.２７。
【００５５】 実施例９(方法３) {３,４-ジオキソ-２-[(ピリジン-３-イルメチル)アミノ]シクロブタ-１-エニ
ル}-Ｌ-フェニルアラニン
【００５６】
【化１２】
【００５７】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率９％で得た
。融点２５９〜２６１℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ１３.２５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，８.
５３(ｂｒ ｄ,２Ｈ)，７.９３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６９(ｂｒ ｄ,２Ｈ)，７.４
１(ｍ,１Ｈ)，７.２０(ｍ,５Ｈ)，４.９１(ｍ,１Ｈ)，４.７３(ｍ,２Ｈ)，３.１
８(ｄｄ,１Ｈ)，３.０３(ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))３５２(１０,(Ｍ＋Ｈ)＋)，２３２(１７)，１７
９(２３)，１５７(１００)。
【００５８】 実施例１０(方法２) [２-(ベンジルヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フ
ェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびベンジル(ヘキ
シル)アミンから明るい黄色の油状物として収率５７％で得た。これは直ちに次
ぎの反応に用いた。
【００５９】 実施例１１(方法３) [２-(ベンジルヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-フ
ェニルアラニン
【００６０】
【化１３】
【００６１】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を黄色の泡状物として収率４１％で得
た。融点６１〜６５℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｓ,１Ｈ)，７.７９(ｂ
ｒ ｓ,１Ｈ)，７.３５(ｄｄ,３Ｈ,Ｊ＝１０.６,６.９Ｈｚ)，７.２１(ｍ,６Ｈ)
，５.１４(ｍ,１Ｈ)，４.６７(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.３８(ｂｒ ｍ,２Ｈ)，３.２
６(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝１４,４.０Ｈｚ)，２.９８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４.１,１１.２
Ｈｚ)，１.３８(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，１.１５(ｍ,６Ｈ)，０.８２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.
８Ｈｚ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))４５７(７６,(Ｍ＋Ｎａ)＋)，４３５(１００,(Ｍ
＋Ｈ)＋)，３８９(１３)，１９２(３５)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３２９０,２９４０,１８００,１７４０,１６７５,１５
７０,１５２０,７００。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.１３；Ｈ，７.００；Ｎ，６.３８； 実測値：Ｃ，７１.３１；Ｈ，７.００；Ｎ，６.２０。
【００６２】 実施例１２(方法２) (２-ジベンジルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｌ-フェ
ニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびジベンジルア
ミンから明るい黄色の固形物として収率４４％で得た。これは直ちに次の反応に
用いた。
【００６３】 実施例１３(方法３) (２-ジベンジルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｌ-フェ
ニルアラニン
【００６４】
【化１４】
【００６５】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を黄色の固形物として収率７９％で得
た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１３(ｓ,１Ｈ)，８.０１(
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ)，７.３５(ｍ,６Ｈ)，７.２０(ｍ,８Ｈ)，５.１９(ｍ,
１Ｈ)，４.５５(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.２６(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝３.９,１４.０Ｈｚ)，
２.９７(ｍ,１Ｈ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))４４０(２０,Ｍ＋)，３４９(１６)，９１(１００)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４５０-３２５０(ｂｒ),２９２５,１８００,１７４
０,１６８０,１５７０,１５２０,１４４５,１２６５,７００。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，７３.６２；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.３６； 実測値：Ｃ，７２.４８；Ｈ，５.４１；Ｎ，６.０１。
【００６６】 実施例１４(方法２) (Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)
-３-フェニルプロピロン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびジヘキシルア
ミンから明るい黄色の固形物として収率６２％で得た。これは直ちに次の反応に
用いた。
【００６７】 実施例１５(方法３) (Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)
-３-フェニルプロピオン酸
【００６８】
【化１５】
【００６９】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を無色の油状物として収率８６％で得
た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.５
８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈｚ)，７.２(ｍ,５Ｈ)，５.０９(ｍ,１Ｈ)，３.４４(ｂ
ｒ ｓ,４Ｈ)，３.２４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.０,１３.８Ｈｚ)，３.０(ｄｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１１.３,１４.１Ｈｚ)，１.４３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，１.２０(ｍ,１２Ｈ)，０.
８４(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))４２８(１００,Ｍ＋)，３７２(３６)，３３７(５５)，
２２４(３０)。
【００７０】 実施例１６(方法２) (Ｓ)-２-[２-(ヘキシルナフタレン-２-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシ
クロブタ-１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピロン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよび(２-ナフタレ
ニルメチル)ヘキシルアミンから無色の油状物として収率６３％で得た。これは
直ちに次の反応に用いた。
【００７１】 実施例１７(方法３) (Ｓ)-２-[２-(ヘキシルナフタレン-２-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシ
クロブタ-１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸
【００７２】
【化１６】
【００７３】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を明るい黄色の固形物として収率８０
％で得た。融点６２〜７０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.
９１(ｍ,２Ｈ)，７.８０(ｓ,１Ｈ)，７.５２(ｍ,２Ｈ)，７.２９(ｍ,２Ｈ)，７.
２１(ｍ,６Ｈ)，５.１７(ｍ,１Ｈ)，４.８４(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.２４(ｄｄ,２
Ｈ,Ｊ＝３.７,１４.３Ｈｚ)，２.９９(ｍ,１Ｈ)，１.４８-１.２(ｍ,３Ｈ)，１.
１３(ｓ,６Ｈ)，０.７８(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.７Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))４８４(５,Ｍ＋)，４３９(４)，２１９(２８)，４４(１
００)。
【００７４】 実施例１８(方法２) (Ｓ)-２-{２-[(４-ジメチルアミノベンジル)ヘキシルアミノ]-３,４-ジオキソ
シクロブタ-１-エニルアミノ}-３-フェニルプロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよび(４-ジメチル
アミノベンジル)ヘキシルアミンから無色の油状物として収率５９％で得た。こ
れは直ちに次の反応に用いた。
【００７５】 実施例１９(方法３) (Ｓ)-２-{２-[(４-ジメチルアミノベンジル)ヘキシルアミノ]-３,４-ジオキソ
シクロブタ-１-エニルアミノ}-３-フェニルプロピオン酸
【００７６】
【化１７】
【００７７】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率９７％で得
た。融点７７〜８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.０７(ｓ,１Ｈ)，７.７８(
ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.２３(ｍ,５Ｈ)，７.０２(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，６.６５(ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝７.９Ｈｚ)，５.１６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，４.４９(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.２６(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.７,１３.８Ｈｚ)，３.０(ｍ,１Ｈ)，２.８７(ｓ,６Ｈ)，１.４
８(ｂｒ ｓ,３Ｈ)，１.１５(ｍ,７Ｈ)，０.８２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５００(１００,[Ｍ＋Ｎａ]＋)，４７８(３４,[Ｍ
＋Ｈ]＋)，４５５(１７)，３５７(３２)。
【００７８】 実施例２０(方法２) Ｎ-[３,４-ジオキソ-２-(４-フェニルピペラジン-１-イル)シクロブタ-１-エ
ン-１-イル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよび１-フェニルピ
ペラジンから白色の固形物として収率６３％で得た。これは直ちに次の反応に用
いた。
【００７９】 実施例２１(方法３) Ｎ-[３,４-ジオキソ-２-(４-フェニルピペラジン-１-イル)シクロブタ-１-エ
ン-１-イル]-Ｌ-フェニルアラニン
【００８０】
【化１８】
【００８１】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率６５％で得
た。融点１６５〜１６７℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，８.０
１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ)，７.２９-７.１６(ｍ,７Ｈ)，６.９８(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８.１Ｈｚ)，６.８２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，５.０８(ｍ,１Ｈ)，３.７７(
ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.２４(ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝４.０,１４.０Ｈｚ)，３.１９(ｔ,３Ｈ
,Ｊ＝５.０Ｈｚ)，２.９８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,１３.８Ｈｚ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))４０５(４８,Ｍ＋)，３６１(６)，３０４(５)，４４(１
００)。
【００８２】 実施例２２(方法２) (Ｓ)-２-[２-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよび１-アセチルピ
ペラジンから白色の固形物として収率７１％で得た。これは直ちに次の反応に用
いた。
【００８３】 実施例２３(方法３) (Ｓ)-２-[２-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-
エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸
【００８４】
【化１９】
【００８５】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率３９％で得
た。融点１５５〜１５８℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.９
６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈｚ)，７.２４(ｍ,５Ｈ)，５.０７(ｍ,１Ｈ)，３.６６(
ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.５７(ｂｒ ｓ,３Ｈ)，３.５０(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈｚ)，３
.２３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.２,１３.８Ｈｚ)，２.９７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,１
３.８Ｈｚ)，２.０３(ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))３７１(２１,Ｍ＋)，２７０(１０)。
【００８６】 実施例２４(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-(４-ベンゾイルアミ
ノ)フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物をＬ-(４-ベンゾイルアミノ)フェニル
アラニン・メチルエステル・塩酸塩および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-
１,２-ジオンから収率６４％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ１０.２(ｓ,１Ｈ)，９.１(ｂｒ
ｄｄ,１Ｈ)，７.９３(ｄｄ,２Ｈ)，７.６９(ｄ,２Ｈ)，７.５３(ｍ,３Ｈ)，７.
２(ｄ,２Ｈ)，４.５９(ｍ,３Ｈ)，３.７(ｓ,３Ｈ)，３.２１(ｄｄ,１Ｈ)，２.９
３(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，１.３１(ｍ,３Ｈ)。
【００８７】 実施例２５(方法２) (Ｓ)-３-(４-ベンゾイルアミノフェニル)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジ
オキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-(４-ベンゾイルアミノ)フェニルアラニン・メチルエステ
ルおよびジヘキシルアミンから白色の固形物として収率７０％で得た。これは直
ちに次の反応に用いた。
【００８８】 実施例２６(方法３) (Ｓ)-３-(４-ベンゾイルアミノフェニル)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジ
オキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸
【００８９】
【化２０】
【００９０】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率６１％で得
た。融点９５〜１００℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，１０.
１７(ｓ,１Ｈ)，７.９１(ｍ,２Ｈ)，７.６８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.６-
７.４８(ｍ,４Ｈ)，７.１９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，５.０９(ｍ,１Ｈ)，３.
４５(ｂｒ ｍ,４Ｈ)，３.２２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.８,１３.９Ｈｚ)，２.９８(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２,１３.８Ｈｚ)，１.４３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，１.２０(ｓ,１２
Ｈ)，０.８０(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝６.７Ｈｚ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５７０(５１,[Ｍ＋Ｎａ]＋)，５４８(２５,[Ｍ＋
Ｈ]＋)，２１０(１０)，１０５(１００)。 元素分析の結果(Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ５・０.４Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６９.２６；Ｈ，７.５９；Ｎ，７.５７； 実測値：Ｃ，６９.１４；Ｈ，７.５５；Ｎ，７.５２。
【００９１】 実施例２７(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-(im-ベンジル)ヒス
チジン・メチルエステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物をＬ-(im-ベンジル)ヒスチジン・メチ
ルエステル・塩酸塩および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオンか
ら収率５８％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ９.０(ｂｒ ｄｄ,１Ｈ)，７.６
７(ｓ,１Ｈ)，７.３１(ｍ,３Ｈ)，７.１６(ｄ,２Ｈ)，６.９１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，
５.１２(ｓ,２Ｈ)，４.６(ｍ,３Ｈ)，３.６２(ｄ,３Ｈ)，３.０５(ｄｄ,１Ｈ)，
２.９(ｍ,１Ｈ)，１.３(ｍ,３Ｈ)。
【００９２】 実施例２８(方法２) (Ｓ)-３-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(２-ジヘキシルアミ
ノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-(im-ベンジル)ヒスチジン・メチルエステルおよびジヘキ
シルアミンから白色の固形物として収率９４％で得た。これは直ちに次の反応に
用いた。
【００９３】 実施例２９(方法３) (Ｓ)-３-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(２-ジヘキシルアミ
ノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸
【００９４】
【化２１】
【００９５】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を白色の固形物として収率４５％で得
た。融点７５〜８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.８７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ
)，７.６６(ｓ,１Ｈ)，７.２９(ｍ,３Ｈ)，７.１６(ｄｄ,Ｊ＝６.４,１.８Ｈｚ,
２Ｈ)，６.９２(ｓ,１Ｈ)，５.１３(ｓ,２Ｈ)，５.０４(ｑ,Ｊ＝８.３,５.８Ｈ
ｚ,１Ｈ)，３.５５(ｂｒ,４Ｈ)，３.０１(ｍ,２Ｈ)，１.４９(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，
１.２１(ｓ,１３Ｈ)，０.８２(ｓ,６Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５０９(１００,[Ｍ＋Ｈ]＋)，１８５(３０)，１
７２(４０)。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.２８；Ｈ，７.９８；Ｎ，１０.８２； 実測値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，８.１０；Ｎ，１０.４７。
【００９６】 実施例３０(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｏ-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-Ｌ-チロシン・メチルエステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物をＯ-(３-ジメチルアミノプロピル)-
Ｌ-チロシン・メチルエステル・塩酸塩および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテ
ン-１,２-ジオンから収率７１％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ９.１(ｂｒ ｄ,１Ｈ)，７.１２(
ｄ,２Ｈ)，６.８２(ｄ,２Ｈ)，４.８９(ｍ,１Ｈ)，４.６(ｍ,２Ｈ)，３.９３(ｔ
,２Ｈ)，３.６９(ｓ,３Ｈ)，３.１(ｍ,１Ｈ)，２.８８(ｍ,１Ｈ)，２.３１(ｔ,
２Ｈ)，２.１２(ｓ,６Ｈ)，１.８(ｍ,２Ｈ)，１.３(ｍ,３Ｈ)。
【００９７】 実施例３１(方法２) Ｎ-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｏ-(
３-ジメチルアミノプロピル)-Ｌ-チロシン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｏ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｌ-チロシン・メチルエス
テルおよびジヘキシルアミンから白色の固形物として収率２３％で得た。これは
直ちに次の反応に用いた。
【００９８】 実施例３２(方法３(変法)) Ｎ-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)-Ｏ-(
３-ジメチルアミノプロピル)-Ｌ-チロシン
【００９９】
【化２２】
【０１００】 上記方法３の変法に従って、表題化合物のリチウム塩を明るい黄色の固形物と
して収率６６％で得た。この変法は、エステルを加水分解し(通常、室温で３時
間)、反応混合物から揮発分を真空下で除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと
水と分配することを必要とする。次いで、水相を凍結乾燥させて、リチウム塩を
無定形の粉末として得る。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ
)，６.９５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.６８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.２
８(ｍ,１Ｈ)，３.８７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ)，３.３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.０
５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈｚ)，２.３１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)，２.１１(ｓ,６
Ｈ)，１.７８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ)，１.４３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，１.１９(ｂｒ
ｍ、１２Ｈ)，０.８２(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈｚ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５３６(１００,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５３０(５０，[
Ｍ＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００,２９６０,２９３０,２８８０,１８００,１５
７５,１５２０,１２４０。
【０１０１】 実施例３３(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-４-[(４-ピリジニルカ
ルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物を４-[(４-ピリジニルカルボニル)ア
ミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル・塩酸塩および３,４-ジエトキシ-
３-シクロブテン-１,２-ジオンから収率７１％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ１０.４７(ｓ,１Ｈ)，９.１２(
ｂｒ ｄｄ,１Ｈ)，８.７８(ｄｄ,２Ｈ)，７.８３(ｄ,２Ｈ)，７.６９(ｄ,２Ｈ)
，７.２３(ｄ,２Ｈ)，４.９(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，４.５９(ｍ,２Ｈ)，３.７(ｓ,３Ｈ
)，３.２２(ｄｄ,１Ｈ)，２.９４(ｍ,１Ｈ)，１.３１(ｍ,３Ｈ)。
【０１０２】 実施例３４(方法２) Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
・メチルエステルおよびメチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミンから黄色の泡
状物として収率４１％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１０３】 実施例３５(方法３(変法)) Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、黄色の固形物として収率７３％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.４５(ｓ,１Ｈ)，８.７４(
ｄｄ,Ｊ＝１.５,４.６Ｈｚ,２Ｈ)，８.４０(ｄ,Ｊ＝４.８Ｈｚ,２Ｈ)，７.８１(
ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ)，７.５９(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)，７.４０(ｂｒ ｍ,
１Ｈ)，７.２０(ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,２Ｈ)，７.１０(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)，
４.４０(ｍ,１Ｈ)，３.７０(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.１０(ｍ,６Ｈ)，２.８１(ｍ,２
Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５０６(１００,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５００(５０,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００,１５７５,１５３０,１４１０,１３２０。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ５Ｌｉ・３.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.９８；Ｈ，５.４９；Ｎ，１２.３１； 実測値：Ｃ，５６.９６；Ｈ，５.３４；Ｎ，１１.８２。
【０１０６】 実施例３６(方法２) Ｎ-[２-[メチル(２-フェニルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シクロブテ
ン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メ
チルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびメチル(２-フェネチル)アミンから無色の泡状物とし
て収率９３％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１０７】 実施例３７(方法３(変法)) Ｎ-[２-[メチル(２-フェニルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シクロブテ
ン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率９０％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.４５(ｓ,１Ｈ)，８.７３(
ｍ,２Ｈ)，７.８０(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.６０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)
，７.３２-７.０８(ｍ,８Ｈ)，４.３８(ｄ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,１Ｈ)，３.６７(ｂｒ
ｓ,２Ｈ)，３.０８(ｍ,５Ｈ)，２.７９(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５２１(１００,[Ｍ＋Ｎａ]＋)，５０５(８５,[Ｍ
＋Ｌｉ]＋)，４９９(６０,[Ｍ＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００,１８１０,１６６０,１５８０,１５３０,１４
１０,１３３０。
【０１１０】 実施例３８(方法２) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびジヘキシルアミンから明るい黄色の泡状物として収率
８７％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１１１】 実施例３９(方法３(変法)) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率９２％を得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.４６(ｓ,１Ｈ)，８.７５(
ｄｄ,Ｊ＝４.４,１.８Ｈｚ,２Ｈ)，７.８３(ｄｄ,Ｊ＝４.４,１.８Ｈｚ,２Ｈ)，
７.６１(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)，７.１１(ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,１Ｈ)，７.０５(
ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)，４.３３(ｑ,Ｊ＝５.５Ｈｚ,１Ｈ)，３.６５(ｂｒ ｓ,
２Ｈ)，３.２５(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.１１(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,３Ｈ)，１.４３(ｂ
ｒ ｓ,４Ｈ)，１.１５(ｂｒ ｓ,１１Ｈｚ)，０.７８(ｓ,６Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５５５(１００,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５４９(９７,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３３３０,２９１０,１８００,１６６０,１５８０,１５
２０,１４１０,１３００。 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ５Ｌｉ・２Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.９９；Ｈ，７.３３；Ｎ，９.４８； 実測値：Ｃ，６２.６５；Ｈ，７.２３；Ｎ，９.３１。
【０１１４】 実施例４０(方法２) Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-４-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチ
ルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびメチル(３-ピリジニルメチル)アミンから無色の泡状
物として収率８８％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１１５】 実施例４１(方法３(変法)) Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-４-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、黄色の固形物として収率８５％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.４７(ｓ,１Ｈ)，８.７７(
ｄｄ,Ｊ＝４.４,１.８Ｈｚ,２Ｈ)，８.５０(ｍ,２Ｈ)，７.８４(ｍ,２Ｈ)，７.
７０(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，７.５８(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,３Ｈ)，７.３９(ｄｄ,Ｊ＝７.
６,４.９Ｈｚ,１Ｈ)，７.１１(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)，４.７(ｄ,Ｊ＝１５.２
Ｈｚ,１Ｈ)，４.６８(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，４.５４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.１８(ｄｄ,
Ｊ＝１３.６,４.３Ｈｚ,１Ｈ)，３.０１(ｓ,３Ｈ)，２.９４(ｄｄ,Ｊ＝１３.６,
８.３Ｈｚ,１Ｈ)。 ＭＳ((＋),(−)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４８６(８２,[Ｍ＋Ｈ]＋)，４８４(５８,[
Ｍ−Ｈ]−)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００,１８００,１６２０,１５８０,１５３０,１４
１０,１３２５。
【０１１８】 実施例４２(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-４-[(３-ピリジニルカ
ルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物を４-[(３-ピリジニルカルボニル)ア
ミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル・塩酸塩および３,４-ジエトキシ-
３-シクロブテン-１,２-ジオンから収率７４％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,３００ＭＨｚ)δ１０.４(ｓ,１Ｈ)，９.１(ｂｒ
ｄｄ,１Ｈ)，９.０８(ｄ,１Ｈ)，８.７５(ｄｄ,１Ｈ)，８.２７(ｄｔ,１Ｈ)，７
.６８(ｄ,２Ｈ)，７.５６(ｄｄ,１Ｈ)，７.２３(ｄ,２Ｈ)，４.９(ｍ,１Ｈ)，４
.５８(ｍ,２Ｈ)，３.６８(ｓ,３Ｈ)，３.２３(ｄｄ,１Ｈ)，２.９６(ｍ,１Ｈ)，
１.３２(ｍ,３Ｈ)。
【０１１９】 実施例４３(方法２) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびジヘキシルアミンから黄色の泡状物として収率９５％
で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１２０】 実施例４４(方法３(変法)) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[
(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率５３％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.３８(ｓ,１Ｈ)，９.０６(
ｄｄ,Ｊ＝２.４,１.８Ｈｚ,１Ｈ)，８.７２(ｄｄ,Ｊ＝４.７,１.７Ｈｚ,１Ｈ)，
８.２５(ｄｔ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)，７.６０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)，７.５
４(ｍ,１Ｈ)，７.０９(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ)，７.０４(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２
Ｈ)，４.４５(ｍ,１Ｈ)，３.２８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)，３.１１(ｄｄ,Ｊ＝１３.６,
４.８Ｈｚ,１Ｈ)，２.９９(ｄｄ,Ｊ＝１３.８,７.２Ｈｚ,１Ｈ)，１.４０(ｂｒ
ｓ,４Ｈ)，１.１６(ｂｒ ｓ,１２Ｈ)，０.７４(ｓ,６Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５５５(４３,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５４９(１００,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３３７５(ｂｒ),２９００,１８００,１６６０,１５７
５,１５３０,１４１０,１３２５。
【０１２３】 実施例４５(方法２) Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびメチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミンから黄色の
泡状物として収率５４％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１２４】 実施例４６(方法３(変法)) Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,４-ジオキソ-１-シク
ロブテン-１-イル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン
【０１２５】
【化２８】
【０１２６】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、淡黄色の固形物として収率８１％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨ)δ１０.３９(ｓ,１Ｈ)，９.０４(ｄ
,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)，８.７１(ｄｄ,Ｊ＝４.８,１.８Ｈｚ,１Ｈ)，８.３９(ｄ
,Ｊ＝４.６Ｈｚ,２Ｈ)，８.２４(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)，７.５８(ｄ,Ｊ＝８.
３Ｈｚ,２Ｈ)，７.５２(ｍ,１Ｈ)，７.４３(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.１９(ｄ,Ｊ＝５
.３Ｈｚ,２Ｈ)，７.１０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)，４.４２(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,
１Ｈ)，３.７０(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.１０(ｍ,５Ｈ)，２.８１(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))５０６(２５,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５００(１００,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００(ｂｒ),１８１０,１６６０,１５８０,１５３
５,１４１０,１３２０。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ５Ｌｉ・２.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.９０；Ｈ，５.４９；Ｎ，１２.７２； 実測値：Ｃ，５８.６８；Ｈ，５.２５；Ｎ，１２.４６。
【０１２７】 実施例４７(方法２) Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン・メチ
ルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニ
ン・メチルエステルおよびメチル(３-ピリジニルメチル)アミンから無色の泡状
物として収率６６％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１２８】 実施例４８(方法３(変法)) Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
１-エニル]-４-[(ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン
【０１２９】
【化２９】
【０１３０】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率７３％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１０.４(ｓ,１Ｈ)，９.０８(ｄ,
Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ)，８.７３(ｄｄ,Ｊ＝４.８,１.８Ｈｚ,１Ｈ)，８.５(ｍ,２
Ｈ)，８.２８(ｄｔ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)，７.７２(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，７.５７(ｍ
,４Ｈ)，７.３９(ｄｄ,Ｊ＝７.７,４.８Ｈｚ,１Ｈ)，７.１２(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ
,２Ｈ)，４.７６(ｄ,Ｊ＝１４.９Ｈｚ,１Ｈ)，４.６６(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，４.５５
(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.１８(ｄｄ,Ｊ＝１３.６,４.３Ｈｚ,１Ｈ)，３.０１(ｓ,３
Ｈ)，２.９４(ｄｄ,Ｊ＝１３.８,８.２Ｈｚ,１Ｈ)。 ＭＳ((−),(＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４８６(１８,[Ｍ＋Ｈ]＋)，４８４(１００
，[Ｍ−Ｈ]−)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３２７５(ｂｒ),１８００,１６６０,１５８０,１５３
０,１４１０,１３１５。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ５Ｌｉ・２.８Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.６２；Ｈ，５.１３；Ｎ，１２.９２； 実測値：Ｃ，５７.５６；Ｈ，４.７４；Ｎ，１２.７３。
【０１３１】 実施例４９(方法２) Ｎ-{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニル}-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびメチル[２-(４
-ピリジニル)エチル]アミンから清澄な油状物として収率５５％で得た。これは
直ちに次の反応に用いた。
【０１３２】 実施例５０(方法３(変法)) Ｎ-{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロ
ブタ-１-エニル}-Ｌ-フェニルアラニン
【０１３３】
【化３０】
【０１３４】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩として
、白色の固形物として収率８７％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.４(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)
，７.４２(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，７.２(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)，７.１１(ｍ,５Ｈ)
，４.３９(ｄ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,１Ｈ)，３.６８(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.１８(ｍ,５Ｈ
)，２.７８(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))４０２(４５,[Ｍ＋Ｎａ]＋)，３８０(１００,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３３７５,１８００,１５８０,１５３０,１４１０。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｌｉ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.２１；Ｈ，５.６３；Ｎ，１０.２０； 実測値：Ｃ，６１.００；Ｈ，５.４４；Ｎ，１０.０５。
【０１３５】 実施例５１(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-{４-[４-(Ｎ-カルボキ
シベンゾイル)ピペリジニルカルボニル]アミノ}-Ｌ-フェニルアラニン・メチル
エステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物を{４-[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル
)ピペリジニルカルボニル]アミノ}-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステル・塩
酸塩および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオンから収率３７％で
得た。
【０１３６】 実施例５２(方法２) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-{４-
[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル)ピペリジニルカルボニル]アミノ}-Ｌ-フェニル
アラニン・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を[２-エトキシ-３,４-ジオキソシク
ロブタ-１-エニル]-{４-[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル)ピペリジニルカルボニ
ル]アミノ}-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルおよびジヘキシルアミンから
清澄な油状物として収率５０％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１３７】 実施例５３(方法３) Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-{４-
[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル)ピペリジニルカルボニル]アミノ}-Ｌ-フェニル
アラニン・メチルエステル
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】 上記方法３の手順に従って、表題化合物を明るい黄色の固形物として収率７５
％で得た。融点７５〜８０℃。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ１３.０１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，９.
８３(ｓ,１Ｈ)，７.５７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ)，７.４７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３
Ｈｚ)，７.３３(ｍ,４Ｈ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，５.０７(ｓ,２Ｈ
)，５.０３(ｍ,１Ｈ)，４.０４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ)，３.５(ｂｒ ｍ,４
Ｈ)，３.２８(ｂｒ ｓ,Ｈ２Ｏ下,１Ｈ)，３.１６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.８Ｈｚ)，
２.９３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ)，２.８５(ｂｒ ｍ,２Ｈ)，１.７６(ｍ,２
Ｈ)，１.４８(ｍ,６Ｈ)，１.２０(ｂｒ ｓ,１３Ｈ)，０.８２(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝６.
７Ｈｚ)。 ＭＳ([Ｍ＋Ｈ]＋,ｍ/ｅ(％))６８９(３０)，５５５(２５)，１８６(６５)，９
１(１００)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３３２０,２９３０,１８１０,１６７５,１５８０,１５
２０,１２３５。 元素分析の結果(Ｃ３９Ｈ５２Ｎ４Ｏ７として)： 計算値：Ｃ，６８.００；Ｈ，７.６１；Ｎ，８.１３； 実測値：Ｃ，６７.６０；Ｈ，７.７９；Ｎ，７.９５。
【０１４０】 実施例５４(方法１) [２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-チロシン・メチルエ
ステル 上記方法１の手順に従って、表題化合物をＬ-チロシン・メチルエステル・塩
酸塩および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオンから収率９５％で
得た。
【０１４１】 実施例５５(方法４) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-エトキシ-３,
４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチルエステル ピリジン(１５ｍＬ)中における[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-
エニル]-Ｌ-チロシン・メチルエステル(１.６ミリモル、５００ｍｇ)の溶液に、
ジメチルカルバミルクロリド(４.７ミリモル、５０５ｍｇ；４３３μＬ)をその
まま滴下し、得られた溶液を４０℃で１８時間加熱した。揮発分を真空中で除去
し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機物をさらに１Ｎ ＨＣｌ
、水および食塩水で洗浄し、(Ｎａ２ＳＯ４で)乾燥させた。フラッシュクロマト
グラフィー(ＳｉＯ２：６０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で精製して、表題化合物を
黄色の泡状物(２８２ｍｇ；収率４５％)として得た。
【０１４２】 実施例５６(方法２) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルフェネ
チルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチ
ルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル)-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびメチル(２-フェネチル)アミンから無色
の泡状物として収率７５％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.８５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ
)，７.２２(ｍ,８Ｈ)，７.０１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，５.１２(ｍ,１Ｈ)，
３.７２(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，３.６８(ｓ,３Ｈ)，３.２１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.５Ｈｚ
)，３.０９(ｓ,３Ｈ)，２.９９(ｓ,４Ｈ)，２.８８(ｓ,３Ｈ)，２.８１(ｍ,２Ｈ
)。
【０１４３】 実施例５７(方法３(変法)) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルフェネ
チルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピオン酸
【０１４４】
【化３２】
【０１４５】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率８２％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.３３(ｂｒ ｍ,１Ｈ)，７.２
６(ｍ,５Ｈ)，７.１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.８８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ
)，４.３６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.６５(ｂｒ ｍ,２Ｈ)，３.１２(ｄｄ,
２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈｚ)，３.０７(ｓ,３Ｈ)，２.９８(ｓ,３Ｈ)，２.８６(ｓ,３Ｈ
)，２.７９(ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))４８８(５５,[Ｍ＋Ｎａ]＋)，４７２(６０,[Ｍ＋
Ｌｉ]＋)，４６６(１００,[Ｍ＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４１０,２９１０,１８１０,１７２５,１５８０,１５
３０,１４１０,１２１０。 元素分析の結果(Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ６Ｌｉ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.２４；Ｈ，５.８６；Ｎ，８.４３； 実測値：Ｃ，６０.４０；Ｈ，５.６５；Ｎ，８.２７。
【０１４６】 実施例５８(方法２) (２Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸・メチルエステ
ル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル)-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびジヘキシルアミンから黄色の油状物と
して収率４０％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１４７】 実施例５９(方法３) (２Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオン酸
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、明るい黄色の固形物として収率７０％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.１１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ
)，７.０４５(ｍ,２Ｈ)，６.８７(ｍ,２Ｈ)，４.２８(ｍ,１Ｈ)，３.５(ｂｒ ｍ
,４Ｈ)，３.１２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ)，２.９９(ｓ,３Ｈ)，２.８７(ｓ,３
Ｈ)，１.４３(ｂｒ ｍ,４Ｈ)，１.１８(ｂｒ ｍ,１２Ｈ)，０.８２(ｔ,６Ｈ,Ｊ
＝６.９Ｈｚ)。 ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))５３３(３０,(Ｍ＋ＮＨ４ ＋)＋)，５１６(１００
,(Ｍ＋Ｈ)＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００,２９１０,１８００,１７３０,１５８０,１５
２０,１３８０,１２２０。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｌｉ・１.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，７.８７；Ｎ，７.７２； 実測値：Ｃ，６１.６７；Ｈ，７.４２；Ｎ，７.４５。
【０１５０】 実施例６０(方法２) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルピリジ
ン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピ
オン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル)-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびメチル(３-ピリジニルメチル)アミンか
ら無色の泡状物として収率８２％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１５１】 実施例６１(方法３(変法)) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-[２-(メチルピリジ
ン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピ
オン酸
【０１５２】
【化３４】
【０１５３】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、明るい黄色の固形物として収率８８％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.５０(ｍ,２Ｈ)，７.６７(ｂ
ｒ ｍ,１Ｈ)，７.６１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈｚ)，７.３８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.
７Ｈｚ)，７.１２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.８８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)
，４.０(ｍ,２Ｈ)，４.５１(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.１８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.３Ｈｚ
)，３.０２(ｓ,３Ｈ)，２.９９(ｓ,３Ｈ)，２.９４(ｍ,１Ｈ)，２.８８(ｓ,３Ｈ
)。 ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４５９(１９,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，４５３(１００,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４１０,２９２０,１８１０,１７３０,１５８０,１５
３０,１４１０,１２２０。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｌｉ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.９０；Ｈ，５.４０；Ｎ，１１.５４； 実測値：Ｃ，５６.６３；Ｈ，５.１７；Ｎ，１１.４１。
【０１５４】 実施例６２(方法２) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-{２-[メチル(２-ピ
リジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プ
ロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイ
ルオキシフェニル)-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミ
ノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびメチル[２-(４-ピリジニル)エチル]ア
ミンから無色の泡状物として収率７７％で得た。これは直ちに次の反応に用いた
。
【０１５５】 実施例６３(方法３(変法)) (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２-{２-[メチル(２-ピ
リジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プ
ロピオン酸
【０１５６】
【化３５】
【０１５７】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、黄色の固形物として収率８８％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.４１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈｚ
)，７.４１(ｍ,１Ｈ)，７.２１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈｚ)，７.０９(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８.６Ｈｚ)，６.８８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.３７(ｍ,１Ｈ)，３.７０(
ｂｒ ｍ,２Ｈ)，３.０９(ｍ,５Ｈ)，２.９８(ｓ,３Ｈ)，２.８６(ｓ,３Ｈ)，２.
８０(ｂｒ ｍ,２Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４７３(２０,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，４６７(１００,[Ｍ
＋Ｈ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４１０,２９３０,１８００,１７７０,１５８０,１５
３０,１４１０,１２１０,１１６０。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｌｉ・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.６９；Ｈ，５.７５；Ｎ，１１.０２； 実測値：Ｃ，５６.８２；Ｈ，５.４３；Ｎ，１０.８９。
【０１５８】 実施例６４(方法５) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[
２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチ
ルエステル ０℃のＣＨ２Ｃｌ２(８０ｍＬ)中におけるホスゲンの溶液(トルエン中におけ
る１.９Ｍ溶液；７.８ミリモル；４.１ｍＬ)に、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中にお
ける[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル]-Ｌ-チロシン・メチル
エステル(７.８ミリモル、２.５ｇ)およびピリジン(８.０ミリモル、６３３ｍｇ
；６４７μＬ)を１５分間かけて滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌
した後、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中におけるＮ-メチルピペラジン(１１.７ミリ
モル、１.２ｇ；１.３ｍＬ)およびピリジン(１１.７ミリモル、９２９ｍｇ；９
５０μＬ)を３０分間かけて滴下した。得られた溶液を室温に加温し、一晩攪拌
した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機
物を(Ｎａ２ＳＯ４で)乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ
Ｏ２：５％Ｅｔ３Ｎ/ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色の泡状物(１.３
ｇ；３７％)として得た。
【０１５９】 実施例６５(方法２) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[
２-(メチルフェネチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プ
ロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジ
ニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブ
タ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびメチル(２-フェネチ
ル)アミンから無色の泡状物として収率９５％で得た。これは直ちに次の反応に
用いた。
【０１６０】 実施例６６(方法３) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[
２-(メチルフェネチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]プ
ロピオン酸
【０１６１】
【化３６】
【０１６２】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率９０％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.３２-７.１６(ｍ,６Ｈ)，７.
０９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.９０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.３２(ｍ,
１Ｈ)，３.６５(ｂｒ ｍ,２Ｈ)，３.５１(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.３８(ｂｒ ｓ,２
Ｈ)，３.０８(ｍ,５Ｈ)，２.７９(ｂｒ ｍ,２Ｈ)，２.３１(ｍ,４Ｈ)，２.１９(
ｓ,３Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５４３(３５,(Ｍ＋Ｎａ)＋)，５２７(４０,(Ｍ＋Ｌｉ
))５２１(１００)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４１０,２９３０,１８１０,１７２５,１５８０,１５
３０,１４１０,１２１０。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｌｉ・２.０Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.７８；Ｈ，６.２７；Ｎ，９.９６； 実測値：Ｃ，６０.０４；Ｈ，６.０７；Ｎ，９.７７。
【０１６３】 実施例６７(方法２) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１
-エニルアミノ}プロピオン酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジ
ニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブ
タ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびメチル[２-(４-ピリ
ジニル)エチル]アミンから黄色の泡状物として収率６２％で得た。これは直ちに
次の反応に用いた。
【０１６４】 実施例６８(方法３(変法)) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１
-エニルアミノ}プロピオン酸
【０１６５】
【化３７】
【０１６６】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、オフホワイト色の固形物として収率８０％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ８.４１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ
)，７.３９(ｍ,１Ｈ)，７.２１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈｚ)，７.０９(ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８.６Ｈｚ)，６.９０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.３８(ｍ,１Ｈ)，３.６９(
ｂｒ ｍ,２Ｈ)，３.５１(ｂｒ ｓ,２Ｈ)，３.３５(ｂｒ ｓ,４Ｈ,Ｈ２Ｏピーク
下)，３.０９(ｍ,４Ｈ)，２.８２(ｍ,２Ｈ)，２.３０(ｍ,４Ｈ)，２.１９(ｓ,３
Ｈ)。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５３４(１００,[Ｍ＋２Ｌｉ]＋)，５２８(５０,[
Ｍ＋Ｌｉ]＋)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４００(ｂｒ),２９２０,１８１０,１７２０,１５８
０,１５３０,１４１０。
【０１６７】 実施例６９(方法２) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プロピオン
酸・メチルエステル 上記方法２の手順に従って、表題化合物を(２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジ
ニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-[２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブ
タ-１-エニルアミノ]プロピオン酸・メチルエステルおよびジヘキシルアミンか
ら無色の泡状物として収率８５％で得た。これは直ちに次の反応に用いた。
【０１６８】 実施例７０(方法３(変法)) (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオキシフェニル]-２-{
２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プロピオン
酸
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】 上記方法３(変法)の手順に従って、表題化合物をその対応するリチウム塩とし
て、白色の固形物として収率８４％で得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,４００ＭＨｚ)δ７.１１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ
)，７.０５(ｍ,２Ｈ)，６.８８(ｍ,２Ｈ)，４.２９(ｍ,１Ｈ)，３.６５(ｂｒ ｍ
,２Ｈ)，３.５５(ｂｒ ｓ,３Ｈ)，３.３４(ｂｒ ｓ,４Ｈ,Ｈ２Ｏピーク下)、３.
１２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ)，２.３１(ｍ,４Ｈ)，２.１９(ｓ,３Ｈ)，１.４３
(ｂｒ ｍ,４Ｈ)，１.１８(ｂｒ ｍ,１１Ｈ)，０.８２(ｔ,６Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ)
。 ＭＳ((＋)ＦＡＢ,ｍ/ｅ(％))５７７(１００,[Ｍ＋Ｌｉ]＋)，５３１(２０)，
１８６(４５)，１２７(８０)。 ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)３４１０,２９２０,１８１０,１５８０,１５２０,１４
１０。 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ６Ｌｉ・１.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６１.６８；Ｈ，８.０２；Ｎ，９.２８； 実測値：Ｃ，６１.４３；Ｈ，７.７８；Ｎ，９.０４。
【０１７１】 上記化合物は、下記の一価ＦＡＣＳアッセイを用いて、ＶＬＡ-４結合活性に
ついて試験した。化合物のＩＣ５０は、５０％の受容体を占拠することを表す。
このアッセイは、ＩＣ５０が０.５ｎＭ〜１ｍＭの範囲内である化合物の活性を
正確に測定するものである。
【０１７２】 α４β１インテグリン/ＶＣＡＭ-１結合に関する一価ＦＡＣＳアッセイ 具体的な化合物のＶＬＡ-４結合活性は、イェドノック(Yednock)ら［ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.),1995,270:28740］
に記載されている蛍光活性化細胞選別装置(ＦＡＣＳ)アッセイの変法を用いて、
可溶性ＶＣＡＭ-１と、高レベルのα４β１インテグリン(ＶＬＡ-４)を発現する
ジャーカット(Jurkat)細胞(ATCC#TIB-153)との相互作用の阻害を測定することに
より測定した。ＶＣＡＭ-１は、α４β１インテグリンに依存する様式で、細胞
表面と相互作用する。
【０１７３】 ジャーカット(Jurkat)細胞は、イェドノック(前出)に記載されているように、
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを補足
したＲＰＭＩ １６４０中で増殖させた。
【０１７４】 組換え型の可溶性ＶＣＡＭ-１(ｒｓＶＣＡＭ-１)は、イェドノック(前出)に記
載されているように、Ｎ末端にＶＣＡＭ-１の７つの免疫グロブリンドメインと
、Ｃ末端にヒトＩｇＧ１重鎖定常領域とを含有するキメラ融合タンパクとして、
バキュロウイルス発現系で製造した。約１０μｇ/ｍＬのｒｓＶＣＡＭ-１を含有
する上澄み液を７２時間後に採集し、精製することなく、アッセイに用いた。
【０１７５】 ジャーカット(Jurkat)細胞(約１０７細胞/ｍＬ)を、１.５ｍＭ ＭｎＣｌ２お
よび５μｇ/ｍＬ １５/７で、氷上３０分間処理して、β１インテグリンを活性
化した。Ｍｎ＋２が受容体を活性化してリガンド結合を強化し、１５/７はα４
β１インテグリンの活性化/リガンド占拠コンホメーションを認識し、このコン
ホメーションに分子を固定し、それによりＶＣＡＭ-１/α４β１インテグリン相
互作用を安定化させるモノクローナル抗体である。イェドノックら(前出)。１５
/７と同様の抗体を製造し、このアッセイに用いてもよい。例えば、ルーチュー(
Luque)ら、1996、ジャーナル・オブ・バイオケミカル・ケミストリー(J. Bio. C
hem.),271:11067を参照。
【０１７６】 分割量２５μＬの細胞を、標準的な５点系列希釈を用いて、化合物と共に室温
で３０分間インキュベーションした。イェドノックら(前出)に記載されているよ
うに、ｒｓＶＣＡＭ-Ｆｃ含有バキュロウイルス上澄み液１５μＬを細胞に加え
、氷上で３０分間インキュベーションした。
【０１７７】 細胞を２回洗浄し、ＦＩＴＣ共役ヤギ抗ヒトＩｇＧの１：１００希釈液１００
μＬ中に再び懸濁して、細胞表面に結合した１５/７との可能な交差反応性を阻
害するために２.５％マウス血清を含有するアッセイ媒体に希釈したヒトＩｇ-Ｖ
ＣＡＭ-１構築物を検出した。細胞を暗中、氷上で３０分間インキュベーション
した。細胞を２回洗浄し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター(ベクトン・デ
ィッキンソン(Becton Dickinson)、マウンテンビュー、カリフォルニア州)を用
いて、イェドノックら(前出)に記載されているように、標準的なＦＡＣＳ分析法
で分析した。
【０１７８】 データを表１に示す。
【０１７９】
【表１】
【０１８０】 かくして、本発明の化合物は、ＶＬＡ-４に対する高い親和性を示し、ＶＬＡ-
４とＶＣＡＭとの相互作用を効果的に阻害することができる。本発明の化合物は
、炎症性疾患および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、髄膜炎、喘息、アル
ツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆症、糖尿病、炎症性腸症
候群、慢性関節リウマチ、腫瘍転移、組織移植および虚血性心疾患が挙げられる
が、これらに限定されない)の治療に有用である。
【０１８１】 本発明の化合物は、医薬上または生理学上許容される酸または塩基から誘導さ
れる塩の形態で用いることができる。これらの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの無機酸を用いた塩や、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸など
の有機酸を用いた塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の塩としては、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属を用いた塩が挙げられる。本発明の化合物は、Ｃ末端におけるエ
ステル、Ｎ末端におけるカルバミン酸エステル、アミドなどの形態、または、投
与された場合にインビボで活性部分に変化する他の従来の「プロドラッグ」形態
で用いることもできる。
【０１８２】 本発明の化合物は、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、例えば、溶
剤、希釈剤などと組み合わせて投与してもよい。固形担体としては、デンプン、
乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げ
られる。液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面
活性剤および食用油(例えば、コーン油、落花生油、ゴマ油)が挙げられる。医薬
組成物の製造に慣例的に採用される補助剤、例えば、香味剤、着色剤、保存剤、
酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ)を含有させ
ると都合がよい場合がある。これらの化合物は、経口的に投与するだけでなく、
静脈内、筋肉内または皮下経路で投与してもよい。錠剤、カプセル剤、分散性散
剤、顆粒剤または懸濁剤などの形態で経口的に投与する場合、かかる製剤は、例
えば、約０.０５％〜約５％の懸濁化剤を含有し、シロップ剤は、例えば、約１
０％〜約５０％の砂糖を含有し、エリキシル剤は、例えば、約２０％〜約５０％
のエタノールを含有していてもよい。投与が非経口的である場合、かかる製剤は
、例えば、等張性媒体中に約０.０５％〜約５％の懸濁化剤を含有する無菌の溶
液注射剤または懸濁性注射液とすればよい。かかる医薬製剤は、例えば、約２５
重量％〜約９５重量％の有効成分を担体と組み合わせて、より好ましくは約５重
量％〜約６０重量％の有効成分を含有していればよい。
【０１８３】 製造および投与が容易であるという観点から好ましい医薬組成物は、固形組成
物、特に錠剤および固体封入または液体封入のカプセル剤である。上記化合物は
経口投与が好ましい。
【０１８４】 用量に関する要件は、当業者により決定することができるが、採用される特定
の組成物、投与の経路、現れた徴候の重篤度、および、治療する特定の患者によ
って変化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 ４Ｈ００６ 31/445 31/445 31/455 31/455 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/10 9/10 11/06 11/06 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 211/62 211/62 213/36 213/36 213/81 213/81 213/82 213/82 233/64 １０６ 233/64 １０６ 295/12 295/12 Ａ 295/18 295/18 Ａ 295/20 295/20 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョーン・イー・サバルスキー アメリカ合衆国08620ニュージャージー州 ハミルトン、エルトン・アベニュー38番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF16 4C055 AA01 BA01 BA02 BA27 BB11 CA01 CA27 CA34 CB11 DA01 DA27 DA34 DB11 EA01 FA09 FA37 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 BC21 BC50 GA07 GA08 MA01 NA14 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13 ZC54 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 KA17 MA01 MA04 MA05 MA43 MA55 MA57 MA61 MA72 MA75 MA86 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA60 ZA68 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC41 ZC54 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 BJ20 BJ50 BP30 BR70 BS10 BU40 BU42

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキル； Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和または不飽和のヘテロ環を形成してい
    てもよい； Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル； Ａは、アリールまたはヘテロアリール； ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２または３］ またはその医薬用塩で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ａがフェニル、Ｒ１がアルキル、Ｒ２およびＲ３がＨ、ｘお
    よびｙが０、ｚが１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが置換フェニルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａがフェニル、Ｒ１がヘテロアラルキル、Ｒ２およびＲ３が
    Ｈ、ｘおよびｙが０、ｚが１である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが置換アリール、その置換基がＯＣＯＮＲ６Ｒ７である請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 [２-(ベンジルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニ
    ル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 [２-(ベンズヒドリルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１
    -エニル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 ２-{２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチルアミノ]-３,
    ４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬
    用塩である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 {３,４-ジオキソ-２-[(ピリジン-３-イルメチル)アミノ]シ
    クロブタ-１-エニル}-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 [２-(ベンジルヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブ
    タ-１-エニル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 (２-ジベンジルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エ
    ニルアミノ)-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 (Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブ
    タ-１-エニルアミノ)-３-フェニルプロピオン酸またはその医薬用塩である請求
    項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 (Ｓ)-２-[２-(ヘキシルナフタレン-２-イルメチルアミノ)
    -３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸または
    その医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 (Ｓ)-２-{２-[(４-ジメチルアミノベンジル)ヘキシルアミ
    ノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ}-３-フェニルプロピオン酸ま
    たはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｎ-[３,４-ジオキソ-２-(４-フェニルピペラジン-１-イル
    )シクロブタ-１-エン-１-イル]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である
    請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 (Ｓ)-２-[２-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-３,４-ジ
    オキソシクロブタ-１-エニルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸またはその医薬
    用塩である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 (Ｓ)-３-(４-ベンゾイルアミノフェニル)-２-(２-ジヘキ
    シルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン酸またはそ
    の医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 (Ｓ)-３-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(
    ２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ)プロピオン
    酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｎ-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-
    エニルアミノ)-Ｏ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｌ-チロシンまたはその医薬用
    塩である請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,
    ４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ
    ]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｎ-[２-[メチル(２-フェニルエチル)アミノ]-３,４-ジオ
    キソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フ
    ェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブ
    テン-１-イル]-４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニンま
    たはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジ
    オキソシクロブタ-１-エニル]-４-[(ピリジン-４-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェ
    ニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブ
    テン-１-イル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニンま
    たはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｎ-[２-[メチル[２-(４-ピリジニル)エチル]アミノ]-３,
    ４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル]-４-[(３-ピリジニルカルボニル)アミノ
    ]-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｎ-[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジ
    オキソシクロブタ-１-エニル]-４-[(ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-Ｌ-フェ
    ニルアラニンまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｎ-{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,
    ４-ジオキソシクロブタ-１-エニル}-Ｌ-フェニルアラニンまたはその医薬用塩で
    ある請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｎ-[２-(ジヘキシルアミノ)-３,４-ジオキソ-１-シクロブ
    テン-１-イル]-{４-[４-(Ｎ-カルボキシベンゾイル)ピペリジニルカルボニル]ア
    ミノ}-Ｌ-フェニルアラニン・メチルエステルまたはその医薬用塩である請求項
    １記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２
    -[２-(メチルフェネチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニルアミノ]
    プロピオン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 (２Ｓ)-２-(２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロ
    ブタ-１-エニルアミノ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)プロピオ
    ン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２
    -[２-(メチルピリジン-３-イルメチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エ
    ニルアミノ]プロピオン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 (２Ｓ)-３-(４-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-２
    -{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジオキソシクロブタ-
    １-エニルアミノ}プロピオン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物
    。
  33. 【請求項３３】 (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオ
    キシフェニル]-２-[２-(メチルフェネチルアミノ)-３,４-ジオキソシクロブタ-
    １-エニルアミノ]プロピオン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物
    。
  34. 【請求項３４】 (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオ
    キシフェニル]-２-{２-[メチル(２-ピリジン-４-イルエチル)アミノ]-３,４-ジ
    オキソシクロブタ-１-エニルアミノ}プロピオン酸またはその医薬用塩である請
    求項１記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 (２Ｓ)-３-[４-(４-メチルピペラジニル)カルバモイルオ
    キシフェニル]-２-{２-ジヘキシルアミノ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル
    アミノ}プロピオン酸またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 白血球接着に関連する疾患に罹患している患者の白血球接
    着を阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の式： 【化２】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキル； Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和または不飽和のヘテロ環を形成してい
    てもよい； Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル； Ａは、アリールまたはヘテロアリール； ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２または３］ で示される化合物またはその医薬用塩を投与することからなる方法。
  37. 【請求項３７】 炎症性の疾患に罹患している患者を治療する方法であって
    、該患者に、治療有効量の式： 【化３】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキル； Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和または不飽和のヘテロ環を形成してい
    てもよい； Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル； Ａは、アリールまたはヘテロアリール； ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２または３］ で示される化合物またはその医薬用塩を投与することからなる方法。
  38. 【請求項３８】 炎症性の疾患が、多発性硬化症、髄膜炎、喘息、アルツハ
    イマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆症、糖尿病、炎症性腸症候群
    、慢性関節リウマチ、腫瘍転移、組織移植および虚血性心疾患からなる群から選
    択される請求項３６記載の方法。
  39. 【請求項３９】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキル； Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル；あるいは Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、飽和または不飽和のヘテロ環を形成してい
    てもよい； Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロ
    アラルキル； Ａは、アリールまたはヘテロアリール； ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０、１、２または３］ で示される化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
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