JPH0441143B2

JPH0441143B2 -

Info

Publication number: JPH0441143B2
Application number: JP23260483A
Authority: JP
Inventors: Bekuchechi Bitsutorio; Furari Giorugio; Kasagurande Sesare
Original assignee: SIMES
Current assignee: SIMES
Priority date: 1983-12-08
Filing date: 1983-12-08
Publication date: 1992-07-07
Also published as: JPS60123472A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はジペプチジルカルボキシペプチダーゼ
（DPCP）を抑制する新規なるアミノピリジンカ
ルボン酸誘導体ならびに該化合物を含む医薬組成
物に関する。さらに詳しくは本発明は一般式式中Ｚは水素；R₁は水素、炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数７〜12のアリールアルキル基、
炭素数６〜15のアリール基；ｍとｎは０〜４の整
数、但しｍ＋ｎは５以下；R₂は水素、炭素数１
〜６のアルキル基あるいは炭素数７〜12のアリー
ルアルキル基；R₃は水素あるいは炭素数１〜８
のアシル基；R₄は水素あるいは炭素数１〜３の
アルキル基、で示される化合物ならびに該化合物と有機酸ある
いは無機酸との製薬的に許容しうる塩に関するも
のである。本発明の新規誘導体は多くのアシル化法、より
詳しくはペプチド結合の合成に開発された方法に
従い、一般式（式中、Ｚ，R₁およびR₄は夫々前述せる通り）で表わされる化合物あるいはその反応性誘導体
と、一般式（式中ｍ，ｎ，R₂，R₃は夫々前述せる通り）で表わされる化合物あるいはその反応性誘導体を
反応せしめることにより製造せられる。式（）で表わされる化合物の有用な反応性誘
導体の例は対称形無水物、混合無水物、ハロゲン
化物である。縮合反応に関与しないカルボキシあるいはチオ
ール基のいづれかを保護する場合にはその保護あ
るいは脱保護基反応も通常ペプチド化学で用いら
れている手法により実施せられる。反応性誘導体を用いぬ場合、式（）の化合物
と式（）の化合物の反応は適当な縮合剤例えば
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド単独あ
るいはそれとＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタクロロ
フエノール、α−クロロビニルエチルエーテル、
エトキシアセチレン、シアナミド、ケテンイミ
ン、ケテン、トリフエニルホスフアイトあるいは
イミダゾールの存在下常法により実施せられる。この反応は好ましくは適当な希釈剤例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、メチレンクロライドあるい
はアセトニトリルの存在下、−30℃乃至反応混合
物の沸点の温度で実施せられる。式（）の化合物の反応性誘導体と式（）の
化合物の反応も常法により行なわれる。式（）の化合物の反応性誘導体の例はアシル
ハライド、混合あるいは対称形無水物、ヒドロキ
シ化合物例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタクロ
ロフエノールあるいは２，４−ジニトロフエノー
ルのエステルである。この反応は触媒例えば４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンあるいは４−ピ
ロリジンピリジンの存在下でも実施せられる。この反応は好ましくは適当な希釈剤例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドあるいはアセトニトリルの存
在下−30℃乃至反応混合物の沸点の間の温度で実
施せられる。 R₂が水素でない場合、式（）の化合物は光
学活性であり、従つて一般式（）の化合物のＲ
およびＳ形化合物ならびにそのラセミ混合物のい
づれも本発明の目的化合物である。式（）の光学活性化合物の好ましい製法は出
発物質として式（）の対応する光学活性化合物
を用いる方法である。しかしながら式（）のセ
ラミツク化合物を作りこれを常法に従い光学活性
異性体に分割することもできる。一般式（）の化合物の製薬的に許容しうる塩
も常法で作られる。本発明の好ましい化合物は式（）でＺが水
素、R₁が炭素数１〜３のアルキル基、R₂がＨ、
メチルあるいはベンジル、R₃がアセチルあるい
はベンゾイル、R₄がＨあるいはメチル、ｍが０、
ｎが１の化合物である。一般式（）の化合物はエンケフアリン（エン
ケフアリナーゼ）の代謝的脱活性化に包含される
DPCPの抑制剤として活性で、この作用は極めて
特異的であることが認められている。というのは
一般式（）の化合物のアミノペプチダーゼの如
き他のペプチダーゼの抑制剤としては不活性であ
ることが確かめられているからである。 DPCP抑制剤として作用するために本発明の化
合物は鎮痛剤、高血圧治療剤、精神病治療剤とし
て有用である。エンケフアリナーゼならびにアミノペプチダー
ゼ活性に対する抑制効果の評価は下記の如くにし
て行なわれた。 (a) エンケフアリナーゼ：ブランベルグ等のライフサイエンス28（1981）
301記載のラツテの線条パーテイクレートフラ
クシヨンから抽出精製した酵素製剤が用いられ
酵素活性の評価が基質として³Ｈ−チル−ロイ
シン−エンケフアリンを用いて行なわれた（ボ
ーゲル、アルスタイン、FEBSレター80、
（1977）332）。 (b) アミノペプチダーゼ：酵素源として上記(a)の可溶姓フラクシヨン
が、また基質として³Ｈ−チル−ロイシン−エ
ンケフアリンが用いられた（ボーゲル、アルス
タイン FEBSレター80（1977）332）。結果は下記の通りであつた。

【表】エンケフアリナーゼに対する抑制作用を、マイ
スにメチオニン−エンケフアリン（Met−Enk）
の脳内投与で誘因される鎮痛効果の強さをホツト
プレート試験法（エデイ等、ジヤーナルオブ
フアーマコロジー98（1950）121）でモニターし
て、動物試験により評価した。脳内投与（IC）
はハーレイおよびマツクコルミツク（ブリテツシ
ユジヤーナルオブフアーマコロジー12
（1957）12）により行なつた。結果は下記の通り
であつた。

【表】

【表】本発明化合物の急性毒性をマイナスに経口投与
して評価した。

【表】本発明はまた活性成分として一般式（）の化
合物あるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医
薬組成物に関する。こういつた組成物は該活性成分と共に有機ある
いは無機の液体あるいは固体のキヤリヤーを含
み、経口、腸管外あるいは直腸ルートで投与せら
れる。本発明の医薬組成物はエンケフアリナーゼに抑
制効果を起すに充分量の式（）の化合物を含
む。好ましくは１回投与量をユニツト当り塩基とし
て計算した活性成分を30mg〜300mgの有効且つ非
毒性量含有せしめる。１日投与量は例えば年令、体重、症状、投与
法、前述の試験法でカプトプリルならびにベスタ
チンの活性に対比した有効成分の相対的効力など
各種要因により決められる。好ましくは一日量は塩基量で60mg〜１ｇであ
り、１回量30〜300mgとし、１日１〜５回の投与
が好ましい。最終剤型は錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤、顆
粒等の固形剤あるいは溶液、懸濁液あるいは乳化
液の如き液剤である。また投与後長時間効力が持続するように調製せ
られる。キヤリヤー以外に防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、滲透圧調整のための塩、バツフアー、着
色剤、芳香剤を含有せしめうる。それらは衆知方
法で作られ、他の治療剤を配合しうる。以下実施例により本発明を説明する。実施例１ 7.6ｇ（50ミリモル）のメチル２−アミノ−ニ
コチネート、8.9ｇ（55ミリモル）の２−アセチ
ルチオメチルプロピオン酸、12.4ｇ（60ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を150mlの乾燥メチレンクロライドにとかした溶
液を10時間加熱還流させた。真空で蒸発乾固さ
せ、残渣を石油エーテル／エチルアセテート７：
３の混液100mlにとり、ろ過により不溶ジシクロ
ヘキシル尿素を除いた。ろ液を減圧下に蒸発させ、シリカゲルカラムを
用い、石油エーテル／エチルアセテート８：２で
溶離させ、クロマトグラフ法で精製した。かくし
てクロマトグラフ的に純粋なオイルとしてメチル
２−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミ
ド）ニコチネートを71％の収率で得た。（シリカ
ゲルでの薄層クロマトグラフ法、溶離液トルエ
ン／エチルアセテート；U.V.検出J₂；質量スペ
クトル296ｍ／ｅでのＭにより純品確認）実施例２実施例１に記載の如くにして得たメチル２−
（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−
ニコチネート４ｇ（13.5ミリモル）を窒素気流下
50％メタノール水100mlにとかし、この溶液に
2.73ｇ（27ミリモル）のトリエチルアミンを加
え、反応混合物を酸性となし、次で真空で蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルカラムを用いメチレンクロ
ライドで溶離させるクロマトグラフ法で精製し、
メチル２−（２−メルカプトメチループロピオン
アミド）−ニコチネート（石油エーテルから再結
晶、融点50〜52℃、収率29％）を得た。実施例３実施例１で得たメチル２−（２−アセチルチオ
メチル−プロピオンアミド）−ニコチネート４ｇ
（13.5ミリモル）、苛性ソーダ1.62ｇ（40.5ミリモ
ル）を水20mlおよびメタノール100mlにとかした
溶液を窒素気流下室温で２時間撹拌した。塩酸で
PH４になし、メタノールを減圧で蒸発させてか
ら、残渣を水70mlで希釈し、クロロホルム／メタ
ノール７：３混液で抽出した。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、ろ過し蒸発させた。残渣をア
セトン／石油エーテルで結晶化させ、融点95〜
100℃の２−（２−メルカプトチオメチル−プロピ
オンアミド）ニコチン酸を得た。収率40％実施例４実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のメチル４−アミノニ
コチネートを用い、カラムクロマトグラフイの溶
離液としてメチレンクロライドを用い、メチル４
−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）
−ニコチネートを得た。石油エーテルから再結晶
した生成物の融点55〜57℃ 実施例５実施例２と同様方法で、但し、メチル２−（２
−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニ
コチネートの代りに実施例４で得られたメチル４
−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）
−ニコチネートの当量を用い、メチル４−（２−
メルカプトメチル−プロピオンアミド）−ニコチ
ネートを得た。石油エーテルから再結晶した。融
点54〜56℃ 実施例６実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のエチル６−アミノニ
コチネートを用い、反応溶媒してピリジンを使用
し、反応混合物を50℃〜60℃に５時間保ちエチル
６−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミ
ド）−ニコチネートを得た。このものは塩酸のエ
ーテル溶液で対応する塩酸塩にされた。エチルア
ルコールから再結晶した。融点176〜178℃ 実施例７実施例２と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに実施例６で得たエチル６−（２
−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニ
コチネートの当量を用い、石油エーテルから再結
晶し融点58〜61℃のエチル６−（２−メルカプト
メチル−プロピオンアミド）−ニコチネートを得
た。実施例８実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに実施例６で得たエチル６−（２
−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニ
コチネートの当量を用い、無水エタノールから再
結晶し、融点220〜222℃の６−（２−メルカプト
メチル−プロピオンアミド）−ニコチン酸を得た。実施例９メチル６−アミノピコリネート５ｇ（33ミリモ
ル）と２−アセチルチオメチル−プロピオニルク
ロライド6.55ｇ（36.3ミリモル）をピリジン50ml
にとかした溶液を１時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、エチルアセテートで
抽出し、抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させ、残渣をエチルアセテート／石油
エーテルにとり、融点75〜77℃のメチル６−（２
−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ピ
コリネートを得た。収率84％実施例 10 実施例２と同様方法で、但し、メチル２−（２
−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニ
コチネートの代りに当量の実施例９で得られたメ
チル６−（２−アセチルチオメチル−プロピオン
アミド）−ピコリネートを用い、クロマトグラフ
的に純粋（シリカゲルで溶離液としてメチレンク
ロライド／トルエン／メタノール25：５：３を用
いた薄層クロマトグラフイ：U.V.検出J₂；質量
スペクトル254ｍ／ｅでのM⁺）なオイルとしてメ
チル６−（２−メルカプトメチル−プロピオンア
ミド）−ピコリネートを得た。実施例 11 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）ニコチ
ネートの代りに当量の実施例９で得られたメチル
６−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミ
ド）ピコリネートを用い、アセトン／エチルアセ
テートから再結晶し、融点178〜179℃の６−（２
−メルカプトメチル−プロピオンアミド）−ピコ
リン酸を得た。実施例 12 実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のメチル５−アミノニ
コチネートを用い、溶媒としてピリジンを使用
し、反応混合物を室温に７時間保ち、エチルアセ
テートから再結晶して融点88〜90℃のメチル５−
（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−
ニコチネートを得た。実施例 13 実施例２と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに当量の実施例12で得られたメチ
ル５−（２−アセチルチオメチル−プロピオンア
ミド）−ニコチネートを用い、クロマトグラフカ
ラムの溶離液としてメチレンクロライド／メタノ
ール99：１の混液を用い、エチルアセテートから
再結晶し、融点96〜97℃のメチル５−（２−メル
カプトメチル−プロピオンアミド）−ニコチネー
トを得た。実施例 14 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）ニコチ
ネートの代りに当量の実施例12で得られたメチル
５−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミ
ド）ニコチネートを用い、苛性ソーダの代りに当
量の炭酸カリを用い、反応混合物を室温で６時間
撹拌し、シリカゲルカラムで精製（エチレンクロ
ライド／メタノール99：１で溶離）して５−（２
−メルカプトメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チン酸を得た。アセトンから再結晶し、融点160
〜165℃。実施例 15 実施例９と同様方法で、但しメチル６−アミノ
ピコリネートの代りに当量の５−アミノ−ニコチ
ン酸を用い、反応時間を４時間に伸ばし、エチル
アセテートから再結晶して融点154〜158℃の５−
（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−
ニコチン酸を得た。実施例 16 メチル５−メチルアミノニコチネート４ｇ（24
ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン0.29ｇ
（2.4ミリモル）をピリジン50mlにとかした溶液
に、室温で撹拌下、5.2ｇ（28.8ミルモル）の２
−メチル−３−チオアセチルプロピオン酸クロラ
イドを加えた。１時間後、反応混合物を水中に注
入し、エチルアセテートで抽出し、有機相を合わ
せ硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、残
渣をエチルアセテートから結晶化させ、融点123
〜125℃のメチル５−（２−アセチルチオメチル−
Ｎ−メチルプロピオンアミド）−ニコチネートを
得た。収率90％中間体メチル５−メチルアミノ−ニコチネート
は下記の如くにして得られた。メチルアミン（40％水溶液）と５−ブロモニコ
チン酸をオートクレーブ中140℃で７時間反応さ
せ５−メチルアミノ−ニコチン酸を得た。エタノ
ール／水から再結晶し融点239〜242℃であつた。
この酸をエタノール中SOClと７時間加熱還流さ
せ（石油エーテルから再結晶し、融点113〜115℃
を示す）メチル５−メチルアミノニコチネートを
得た。実施例 17 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）ニコチ
ネートの代りに当量の実施例16で得たメチル５−
（２−アセチルチオメチル−Ｎ−メチル−プロピ
オンアミド）ニコチネートを用い、５−（２−メ
ルカプトメチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミ
ド）−ニコチン酸を得た。メタノールからの再結
晶により融点190〜192℃を示した。実施例 18 (a) 0.98ｇ（8.95ミリモル）のエチルクロロホル
メートを、Ｓ（−）−２−ベンゾイルチオメチル
プロピオン酸２ｇ（8.95ミリモル）とトリエチ
ルアミン0.9ｇ（8.95ミリモル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド40mlにとかした溶液に窒素
気流下−12℃で加えた。−12℃に２分間保つた
後、1.23ｇ（8.95ミリモル）の５−アミノニコ
チン酸を加え、室温に３時間保持したあと、反
応混合物を水に注入し、エチルアセテート抽出
した。有機相を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空で蒸留乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムに吸着さ
せ、メチレンクロライド／メタノール95：５で
溶離させるクロマトグラフ法で精製した。得ら
れた生成物をアセトンから再結晶させ、Ｓ（−）
−５−（２−ベンゾイルチオメチルプロピオン
アミド）ニコチン酸を得た。収率49％、融点
213〜215℃；〔α〕²⁰ _D＝−153°（ｃ＝１、95％メ
タノール） (b) 上記と同様方法で、但しＲ（＋）−２−ベンゾ
イルチオメチルプロピオン酸を用い対応する互
変異性体のＲ（＋）−５−（２−ベンゾイルチオ
メチル−プロピオンアミド）ニコチン酸を得
た。 (c) （±）−２−ベンゾイルチオメチルプロピオ
ン酸から出発し同様方法でラセミ化合物を得
た。アセトンから再結晶し融点202〜204℃であ
つた。実施例 19 (a) 実施例18(a)と同様方法で、但し５−アミノニ
コチン酸の代りに当量のメチル５−アミノニコ
チネートを用い、メチルＳ（−）−５−（２−ベ
ンゾイルチオメチル−プロピオンアミド）ニコ
チネートを得た。アセトニトリルから再結晶さ
せ融点140〜142°；〔α〕²⁰ _D−186.3°（ｃ＝１、95
％メタノール） (b) 実施例18(b)と同様方法で、但し５−アミノニ
コチン酸の代りに当量のメチル５−アミノニコ
チネートを用い、対応する光学異性体を得た。実施例 20 (a) 実施例３と同様方法で、但しＳ（−）−５−
（２−メルカプトメチル−プロピオンアミド）
ニコチン酸の代りに当量の実施例19で得られた
メチルＳ（−）−５−（２−ベンゾイルチオメチ
ル−プロピオンアミド）−ニコチネートを用い、
Ｓ（−）−５−（２−メルカプトメチル−プロピ
オンアミド）−ニコチン酸を得た。エタノー
ル／エチルアセテートから再結晶し、融点232
〜233℃°、〔α〕²⁰ _D−69.27°（ｃ＝１、95％エタ
ノール） (b) メチルＲ（＋）−５−（２−メルカプトメチル
−プロピオンアミド）−ニコチネートから出発
し同様方法で対応する光学異性体を得た。 (c) 上記方法あるいは実施例19記載の方法でメチ
ル（±）−５−（２−ベンゾイルチオメチル−プ
ロピオンアミド）−ニコチネートから出発し、
ラセミ体生成物を得た。実施例 21 実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のメチル５−アミノピ
コリネートを、また溶媒としてピリジンを用い、
反応混合物を40℃に７時間保ち、クロマトグラフ
カラムの溶離にメチレンクロライドを用いて、メ
チル５−（２−アセチルチオメチル−プロピオン
アミド）−ピコリネートを得た。エチルアセテー
トから再結晶したものの融点は169〜171℃であつ
た。実施例 22 実施例２と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに当量の実施例21で得たメチル５
−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）
−ピコリネートを用い、メチル５−（２−メルカ
プトメチル−プロピオンアミド）−ピコリネート
を得た。エチルアセテートから再結晶し、融点
140〜142℃であつた。実施例 23 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りの当量の実施例21で得たメチル５
−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）
−ピコリネートを用い、５−（２−メルカプトメ
チル−プロピオンアミド）−ピコリン酸を得た。
アセトンから再結晶し、融点175〜177℃であつ
た。実施例 24 実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のメチル３−アミノピ
コリネートを溶媒としてヘキサメチルホスホルア
ミドを用い、反応混合物を60℃に８時間保ち、エ
チルエーテル／石油エーテルから再結晶し、融点
54〜56℃のメチル３−（２−アセチルチオメチル
−プロピオンアミド）ピリコネートを得た。実施例 25 実施例２と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）ニコチ
ネートの代りに当量の実施例24で得たメチル３−
（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−
ピリコネートを用い、またクロマトグラフイカラ
ムの溶離にエチルアセテートを用い、石油エーテ
ルから再結晶し、融点55〜56℃のメチル３−（２
−メルカプトメチル−プロピオンアミド）−ピリ
コネートを得た。実施例 26 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに当量の実施例24で得たメチル３
−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミド）
−ピコリネートを用い、アセトンから再結晶し、
融点162〜164℃の２−（２−アセチルチオメチル
−プロピオンアミド）−ピコリン酸を得た。実施例 27 実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートと２−アセチルチオメチル−３−フ
エニル−プロピオン酸の代りに夫々当量のメチル
２−アミノイソニコチネートおよび２−アセチル
チオエチル−３−フエニルプロピオン酸を用い、
反応溶媒としてピリジンを用い、反応混合物を50
〜60℃に５時間保ち、シリカゲルカラム（溶離
液：石油エーテル／エーテル７：３）でのクロマ
トグラフ法で精製し、メチル２−（２−アセチル
チオメチル−３−フエニルプロピオンアミド）−
イソニコチネートを油状物として得た。このもの
は塩化水素アルコール液で対応する塩酸塩に変え
られた。アセトン／エーテルから再結晶し融点
137〜139℃であつた。実施例 28 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに当量の実施例27で得られたメチ
ル２−（２−アセチルチオメチル−３−フエニル
プロピオンアミド）−イソニコチネートを用い、
シリカゲルカラムに吸着させメチレンクロライ
ド／メタノール95：５で溶離させるクロマトグラ
フ法で精製し、２−（２−メルカプトメチル−３
−フエニルプロピオンアミド）−イソニコチン酸
を得た。無水エタノールから再結晶し、融点234
〜236℃であつた。実施例 29 実施例１と同様方法で、但しメチル２−アミノ
ニコチネートの代りに当量のメチル２−アミノイ
ソニコチネートを、反応溶媒としてピリジンを用
い、反応混合物を50〜60℃に５時間保ち、エチル
アセテートから再結晶し、融点105〜106℃のメチ
ル２−（２−アセチルチオメチル−プロピオンア
ミド）−イソニコチネートを得た。実施例 30 実施例２と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）ニコチ
ネートの代りに当量の実施例29で得られたメチル
２−（２−アセチルチオメチル−プロピオンアミ
ド）−イソニコチネートを、またクロマトグラフ
法カラムの溶離液としてメチレンクロライド／メ
タノール99：１混液を用い、メチル２−（２−メ
ルカプトメチル−プロピオンアミド）−イソニコ
チネートを得、これを塩化水素のエーテル液で対
応する塩酸塩にかえた。アセトン／エチルエーテ
ルから再結晶し、融点90〜95℃であつた。実施例 31 実施例３と同様方法で、但しメチル２−（２−
アセチルチオメチル−プロピオンアミド）−ニコ
チネートの代りに当量の実施例29で得られたメチ
ル２−（２−アセチルチオメチル−プロピオンア
ミド）−イソニコチネートを用い、２−（２−メル
カプトメチル−プロピオンアミド）−イソニコチ
ン酸を得た。エタノール／水から再結晶し、融点
247〜248℃であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｚは水素で；R₁は水素、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数７〜12のアリールアルキル
基あるいは炭素数６〜15のアリール基で；ｍとｎ
は０〜４の整数、但しｍ＋ｎは５以下であり；
R₂は水素、炭素数１〜６のアルキル基あるいは
炭素数７〜12のアリールアルキル基で；R₃は水
素あるいは炭素数１〜８のアシル基で；R₄は水
素あるいは炭素数１〜３のアルキル基を示す）で
示される化合物ならびにその有機酸あるいは無機
酸との製薬的に許容しうる塩。２Ｚが水素；R₁が炭素数１〜３のアルキル
基；R₂が水素、メチルあるいはベンジル；R₃が
アセチルあるいはベンゾイル；R₄が水素あるい
はメチル；ｍが０、ｎが１である特許請求の範囲
第１項記載の化合物ならびにその有機酸あるいは
無機酸との製薬的に許容しうる塩。３一般式（式中Ｚは水素；R₁は水素、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数７〜12のアリールアルキル基
あるいは炭素数６〜15のアリール基；ｍとｎは０
〜４の整数、但しｍ＋ｎは５以下；R₂は水素、
炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数７〜12
のアリールアルキル基；R₃は水素あるいは炭素
数１〜８のアシル基；R₄は水素あるいは炭素数
１〜３のアルキル基）で示される化合物ならびにその有機酸あるいは無
機酸との製薬的に許容しうる塩の有効量を含む
DPCP抑制剤。４Ｚが水素；R₁が炭素数１〜３のアルキル
基；R₂が水素、メチルあるいはベンジル；R₃が
アセチルあるいはベンゾイル；R₄が水素あるい
はメチル；ｍが０、ｎが１である特許請求の範囲
第３項記載のDPCP抑制剤。