JP2002538131A - キラルβ−アミノエステルの調製方法 - Google Patents

キラルβ−アミノエステルの調製方法

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JP2002538131A JP2000602196A JP2000602196A JP2002538131A JP 2002538131 A JP2002538131 A JP 2002538131A JP 2000602196 A JP2000602196 A JP 2000602196A JP 2000602196 A JP2000602196 A JP 2000602196A JP 2002538131 A JP2002538131 A JP 2002538131A
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フレイヤー，トーマス，ピー．
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ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のキラルβ・アミノエステルの調製方法に関する。 【構成】 式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒは、低級アルキルであり、および、ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９８年３月４日出願の米国出願番号０９／０３４，２７０から
優先権を主張している。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、αVβ3インテグリンアンタゴニストの調製に有用なキラルβ・アミ
ノエステル類を調製するために有用なキラル分離方法に関する。上記αVβ3イン
テグリンアンタゴニストは、インテグリン類を阻害するかまたは拮抗することに
よって、αVβ3によって媒介される状態を治療するための医薬組成物類およびそ
の方法において有用である。
【０００３】
【従来の技術】
インテグリン類は細胞表面糖タンパク質類の群であり、細胞接着を媒介しそれ
ゆえに種々の生物プロセスにおいて起こる細胞接着相互作用の有用なメディエー
ター類である。インテグリン類は、非共有結合で結合したαおよびβポリペプチ
ドサブユニット類から構成されるヘテロダイマーである。現在、１１種の異なる
αサブユニットが確認されており、かつ、６種の異なるβサブユニットが確認さ
れている。この種々のαサブユニット類は種々のβサブユニット類と組み合わせ
られ、個々のインテグリン類を形成する。
【０００４】 αVβ3として同定されたインテグリン（ビトロネクチンレセプターとしても公
知である）は、腫瘍転移、固形癌増殖（新形成）、骨粗しょう症、ページェット
病、悪性体液性高カルシウム血症、腫瘍脈管形成を含む脈管形成、黄斑変性を含
む網膜症、リューマチ性関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬および平滑筋細胞遊
走（例えば、再狭窄）を含む種々の状態または疾病状態において役割を果たすイ
ンテグリンとして同定されてきた。さらに、上記の物質類が抗ウイルス剤、抗真
菌剤、および抗菌剤として有用であろうということが見出された。したがって、
αVβ3を選択的に阻害するかまたは拮抗する化合物類は、上記状態の治療に有益
であろう。
【０００５】 前記αVβ3インテグリンおよびその他のαV含有インテグリン類は、いくつか
のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子類に結合するこ
とが明らかになった。前記のＲＧＤ配列を含む化合物類は、細胞表面レセプター
類に結合するために、細胞外マトリックスリガンド類と類似する。しかし、また
、通常のＲＧＤペプチド類がＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択性である
ことも公知である。たとえば、αVβ3に結合するほとんどのＲＧＤペプチド類は
、また、αVβ5、αVβ1、αIIbβ3にも結合する。血小板αIIbβ3（フィブリノ
ーゲンレセプターとしても公知である）の拮抗作用も公知であり、ヒトにおいて
血小板凝集を阻害する。インテグリンαVβ3に関連した状態または疾病状態を治
療する際の出血性の副作用を防止するため、αIIbβ3に対抗するようなαVβ3の
選択的アンタゴニストである化合物類を開発することは有益であろう。
【０００６】 腫瘍細胞侵襲は、３段階のプロセス即ち、１）細胞外マトリックスへの腫瘍細
胞の結合、２）前記マトリックスのタンパク質分解性溶解、および３）前記の溶
解したバリアを介した前記細胞類の遊走により起きる。この過程は繰り返し起こ
り、かつ、原腫瘍から離れた部位における転移を結果として起こし得る。
【０００７】 Ｓｅｆｔｏｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９巻（
１９９２）１５５７−１５６１）は、このαVβ3インテグリンがメラノーマ細胞
侵襲において生物機能を有していることを明らかにしている。Ｍｏｎｔｇｏｍｅ
ｒｙら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１巻（１９９４）
８８５６−６０）は、ヒトメラノーマ細胞上で発現したインテグリンαVβ3は生
存シグナルを促進し、前記細胞をアポトーシスから防御することを示した。この
αVβ3インテグリン細胞接着レセプターに干渉して腫瘍細胞転移経路に介在し腫
瘍転移を妨害することは、有益であろう。
【０００８】 Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ，７９巻（１９９４）１１５７−１１６４）は、α V β3アンタゴニストを全身投与すると組織学的に異なる種々のヒト腫瘍が顕著な
退縮を起こしたので、αVβ3のアンタゴニストが新形成の治療（固形癌増殖の阻
害）のための治療手段を提供することを示した。
【０００９】 接着レセプターインテグリンαVβ3は、ニワトリおよびヒトにおいて脈管形成
性血管のマーカーとして同定され、それゆれに、上記レセプターは、脈管形成ま
たは新生血管形成において極めて重要な役割を果たしている。脈管形成は、平滑
筋および内皮細胞の侵襲、遊走および増殖を特徴とする。αVβ3のアンタゴニス
トは、新生血管における細胞類のアポトーシスを選択的に促進することによって
、この過程を阻害する。新規血管の増殖すなわち脈管形成は、また、糖尿病性網
膜症および黄斑変性（Ａｄｏｎｉａら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，１１
８巻、（１９９４）４４５−４５０）およびリューマチ性関節炎（Ｐｅａｃｏｃ
ｋら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７５巻、（１９９２）、１１３５−１１３８）
のような病的状態に寄与している。したがって、αVβ3アンタゴニストは、新生
血管形成に関連した上記状態の治療のために有用な治療ターゲット類である（Ｂ
ｒｏｏｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４巻、（１９９４）、５６９−５７１）。
【００１０】 この細胞表面レセプターαVβ3が骨への結合に関与している破骨細胞上におい
て主要なインテグリンであることが報告されている。破骨細胞類は骨吸収を起こ
させ、上記骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨粗しょう症（骨の損失）とな
り、骨折数の増加、受精能獲得不能および死亡増加につながる。αVβ3のアンタ
ゴニストは、試験管内（Ｓａｔｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１１巻（１９
９３）１４１１−１４１３）および生体内（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ、１３２巻（１９９３）１４１１−１４１３）の両者で破骨細胞活性
の強力な阻害剤であることが明らかになっている。αVβ3の拮抗作用の結果骨吸
収が低下し、したがって、骨形成および骨吸収活性の正常なバランスが回復する
。したがって、骨吸収の有効な阻害剤類でありかつそれゆえに骨粗しょう症の治
療または予防に有用な破骨細胞αVβ3のアンタゴニストを提供することは、有益
であろう。
【００１１】 αVβ3インテグリンの平滑筋遊走における役割はまた、それを、脈管手技後の
再狭窄の主要原因である新生内膜過形成の予防または阻害における治療ターゲッ
トとしている（Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９（１）巻（１９９４
）１２５−３４）。薬剤によって新生内膜過形成を予防または阻害して再狭窄を
予防または阻害することは、有益であろう。
【００１２】 Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（９）巻（１９９３）５９
６−５９９）は、アデノウイルスが宿主細胞へ入るためにαＶβ３を用いると報
告している。このインテグリンは、前記ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必
要であると思われ、このウイルスゲノムが宿主細胞質に透過するために必要であ
るのであろう。したがって、αVβ3を阻害する化合物類には、抗ウイルス剤とし
ての有用性を見出されるであろう。
【００１３】 米国出願番号０９／０３４，２７０は、下記一般式
【化３１】 （式中、ＸおよびＹは、同一または異なるハロ基であり、ＲはＨまたはアルキル
である）の化合物類およびその薬剤学的に許容できる塩類を開示している。上記
化合物類には，αVβ3インテグリンアンタゴニストとしての用途が見出される。
【００１４】 さらに詳細には、米国出願番号０９／０３４，２７０は、下記化合物類
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】 および
【化４０】 （式中、ＲはＨまたはアルキルである）またはその薬剤学的に許容できる塩類を
開示している。これらの化合物類のそれぞれは、ハロゲン類によって置換された
キラルβ・アミノ酸／エステル部分を含んでいる。上記αVβ3アンタゴニストを
調製するため、キラルβ・アミノ酸／エステルを効率的に調製するための方法を
有することは、したがって有用である。
【００１５】 エナンチオマー類分離のためのキラルクロマトグラフィは公知であり［Ｐｅｔ
ｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，３５２（１９９７）
３３５−３５６］、上記キラル化合物類調製のための可能な方法である。本発明
は、上述のαVβアンタゴニスト調製に有用なキラルβ・アミノエステル類を調
製するための新規方法を提供する。 本発明は、 式 （Ｉ）
【化４１】 のキラルβ・アミノエステル類を調製するための方法であって、 式 （ＩＩ）
【化４２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺによって保護し、式 （ＩＩＩ）
【化４３】 の保護アミノ酸を形成させること、 式ＩＩＩの保護アミノ酸をキラルクロマトグラフィに供し、式 （ＩＶ）
【化４４】 の保護アミノ酸を得ること、 式ＩＶのアミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチルシリルと反応させること
によって、前記アミノ酸を脱保護すること、および 前記式Ｉのアミノ酸を単離することを含む、キラルβ・アミノエステル類を調製
するための方法に関する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【化４５】 のキラルβ・アミノエステル類の調製方法に関する。
【００１７】 本発明は、β・アミノエステルラセミ体から出発する工程を含む。その第１段
階は、式
【化４６】 のβ・アミノエステルラセミ体のアミノ基を保護する段階を含む。
【００１８】 好適には、本発明は、β・アミノエステルのＣＢＺによる保護を前提とする。
この保護段階の結果、式
【化４７】 の保護されたβ・アミノエステルラセミ体となり、前記ラセミ体混合物から（Ｒ
）および（Ｓ）β・アミノエステル類のキラル分離が可能になる。
【００１９】 キラル分離は、当業者に公知の手法を用いて［化４３］の化合物上で実施され
、式
【化４８】 のＣＢＺ−β・アミノエステルとして各エナンチオマーが得られる。
【００２０】 前記ＣＢＺ保護基をその後除去し、β・アミノエステルを単一異性体として得
る。ＣＢＺ基を含む保護基除去のための標準的で、周知の確立された方法がある
が、このような脱保護手法の結果、芳香環ハロゲン類が喪失した。上述のインテ
グリンアンタゴニスト調製のために必要なβ・アミノ酸類の独自の構造のゆえに
、標準的脱保護手法を用いる脱保護段階には、芳香環ハロゲン類の喪失がつき物
であった。このようなハロゲン類が喪失した結果、上述のペプチド模倣αVβ3イ
ンテグリンアンタゴニストの調製に必要なキラルβ・アミノエステルが生成する
ことはなかった。膨大な研究の後、前記の保護β・アミノエステル類のジクロロ
メタン中ヨウ化トリメチルシリルによる処理を用いて、前記の芳香環ハロゲン類
を完全に残したまま、前記アミン類を脱保護できた。
【００２１】 好適な態様を、本出願の実施例Ｋおよび米国出願番号０９／０３４，２７０の
実施例Ｋおよび本出願の実施例Ｑ、段階１、実施例Ｒおよび実施例Ｓにおいて説
明する。このような脱保護の結果、下記式のβ・アミノエステル類が産生される
。
【００２２】
【化４９】 下記に、本文で使用した種々の用語の定義をリストで示す。
【００２３】 本文では、用語類“アルキル”または“低級アルキル”は、約１個から約１０
個の炭素原子、より好適には１個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖炭化水素ラジカル類を称するものとして使用する。上記アルキルラジカル類の
例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル等である。
【００２４】 本文では、用語“ハロ”または“ハロゲン”は、ブロモ、クロロまたはヨード
を称するものとして使用する。
【００２５】 本文では、用語“組成物”は、１個以上の要素または成分を混合または組み合
わせた結果の生成物を意味するものとして使用する。
【００２６】 本文では、用語“薬剤学的に許容できる担体”は、化学物質を運ぶすなわち運
搬することに関与し、液体または固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプ
セル化材料のような薬剤学的に許容できる材料、組成物またはビーヒクルを意味
するものとして使用する。
【００２７】 用語、“治療有効量”は、研究者または臨床医が探求している組織、系または
動物の生物学的または医学的応答を惹起するような薬物または薬剤の量を意味す
るものとする。
【００２８】 下記には略語のリストを示し、本文で相互変換可能に使用されている対応する
意味も示した。
【００２９】
【００３０】 本文に記載の化合物類は種々の異性体形状で存在でき、この異性体形状全てを
包含するものとする。また、互変異性体形状も、上記異性体ならびに互変異性体
の薬剤学的に許容できる塩類とともに、含まれる。
【００３１】 本文の構造および式において、環の結合を横断するように引いた結合は、環上
で利用可能な全ての原子に対してであることができる。
【００３２】 用語“薬剤学的に許容できる塩”には、その陰イオンが一般的にヒト消費に適
切と考えられている酸と上述の化合物を接触させることによって調製される塩を
称する。薬剤学的に許容できる塩類の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が含まれる。上記薬剤学的に許容できる塩
類の全てが、従来の手段で調製できる（その他の薬剤学的に許容できる塩類の例
については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９
（１９７７）参照）。
【００３３】 αVβ3インテグリン類の選択的阻害または拮抗作用のため、上記のαVβ3イン
テグリンアンタゴニスト化合物類は、経口、非経口で、吸入スプレイによって、
または局所的に、従来の薬剤学的に許容できる担体類、アジュバント類およびビ
ーヒクル類を含有する単位剤形で投与することもできる。本文で、用語非経口と
は、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨のない部位内、点滴法または腹腔内
へを含む。
【００３４】 本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニスト化合物類は、また、経路に適
応させた医薬組成物の形状でかつ意図する治療に有効な投与量で、あらゆる適切
な経路によっても投与される。前記医学的状態の予防またはその進展の中断また
は治療に必要な前記化合物の治療有効投与量は、医学技術において一般的な前臨
床および臨床的手法を用いて当業者によって容易に確認される。
【００３５】 本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニストは、このαVβ3細胞表面レセ
プターを選択的に阻害するかまたは拮抗することによって、媒介される状態を治
療する方法を提供し、前記方法は、上記の化合物群から選択された１個の記載化
合物の治療有効量を投与することを含み、１個以上の化合物類が、１個以上の薬
剤学的に許容できる無毒の担体類および／または希釈剤類および／またはアジュ
バント類（本文では総称して“担体”材料と称される）およびもし所望であれば
他の活性成分類と関連させて投与される。αVβ3インテグリンアンタゴニストの
投与は、このαVβ3細胞表面レセプターの阻害方法を提供する。最も好適には、
前記αVβ3アンタゴニストの投与は、骨吸収阻害、骨粗しょう症治療、悪性の体
液高カルシウム血症の阻害、ページェット病治療、腫瘍転移阻害、新形成（固形
癌増殖）阻害、腫瘍脈管形成を含む脈管形成阻害、糖尿病性網膜症および黄斑変
性治療、関節炎、乾癬および歯周病阻害、および再狭窄を含む平滑筋細胞遊走阻
害の方法を提供する。
【００３６】 本発明は、本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニストの調製に有用なキ
ラルβ・アミノエステル類の調製方法を提供する。前記方法は、出発材料ラセミ
体からのキラルβ・アミノエステル類の調製を前提とする。前記方法は、β・ア
ミノエステルの両異性体ともに一連の流れの中で調製できること、および、単一
エナンチオマー出発材料を必要とする場合に対して、前記方法はラセミ体出発材
料で開始できるという点で、キラル合成に勝る利点を有している。
【００３７】 当業者に周知でかつよく理解されている標準的研究実験技術および手法、なら
びに、公知の有用な化合物類との比較に基づいて、上記のαVβ3アンタゴニスト
化合物類を上記の病理状態に罹患している患者の治療に用いることができる。当
業者は、本発明の最も適切なαVβ3アンタゴニスト化合物の選択は当業者の能力
の範囲内であり、その選択は標準アッセイおよび動物モデルで得られた結果の評
価を含む種々の要因に依存することを理解するであろう。
【００３８】 前記病理状態のひとつに罹患している患者の治療は、このような患者に対して
、前記状態の制御のためまたはこの治療をしない場合に予測される患者の寿命以
上に長く患者を生存させるため治療有効量の上記化合物を投与することを含む。
本文では、用語前記状態の“阻害”とは、前記状態の減速、妨害、中断または停
止を称するものとして使用し、必ずしも前記状態が完璧に消失することを意味し
ていない。患者の生存性が延びることはそれ自体顕著な有益な効果であると信じ
られるが、また、前記状態がある程度は有益なように制御されることを示してい
る。
【００３９】 上記のαVβ3インテグリンアンタゴニストの調製のための一般的合成シークエ
ンスおよびβ・アミノエステル類調製に有用な出発物質類を、図１−４に概説し
た。以下に記載の図および実施例では、１）本発明で使用したラセミ体出発材料
類の調製、２）本発明のキラル分離手法の詳細、３）β・アミノエステル類の単
一エナンチオマー調製に使用した別のキラル合成手法、および４）前記キラル分
離手法で調製したβ・アミノエステル類のαVβ3インテグリンアンタゴニストの
調製における用途を説明している。本発明の説明および実際の操作、ならびにそ
の種々の面については、適切なところに記載している。下記の図および実施例は
、本発明の単なる例示に過ぎず、範囲においても精神においてもそれを限定する
ことと意図していない。当業者は、前記図および実施例に記載の状態および工程
類の公知のバリエーションも本発明で使用できることが容易にわかるであろう。
【００４０】 他に断りがなければ、使用した出発材料および装置の全ては、商業的に入手可
能であった。
【００４１】 図１は、本文に記載したαVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラヒドロピ
リミジノ安息香酸部分の調製に有用な手法を例示しており、それは、ｇｌｙ−β
・アミノ酸エステルに結合できる。簡単に述べると、図１において、３，５−ジ
ヒドロキシ安息香酸を、Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６）、１３１９−
２４（１９８１）に記載の操作を用いて、３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸
に変換する。この生成物を、高温の希塩酸中でチオシアナートアンモニウムと反
応させ、通常の種々の処理後に３−チオウレア−５−ヒドロキシ安息香酸を得る
。還流下エタノール中においてヨウ化メチルと反応させ、このチオウレア中間体
をＳ−メチル誘導体に変換する。１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンを
、高温のＤＭＡ中においてこの生成した中間体と反応させる。冷却後、沈殿が形
成され、両性イオン生成物をろ過によって単離する。希塩酸から凍結乾燥し、こ
のＨＣｌ塩を得ることができる。これとは別に、揮発物を除去しかつ濃縮するこ
とによって、もとの反応混合物から前記生成物を単離することもできる。生成物
を水に取り、約５−７にｐＨ調整すると、両性イオン生成物が沈殿し、ろ過によ
って単離される。先に述べたようによってまたは希塩酸中に溶解させ濃縮し固体
とし、乾燥することによって、前記のＨＣｌ塩を得ることができる。
【００４２】 図２は、本文に記載したαVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラヒドロピ
リミジノ安息香酸部分の調製に有用な手法を例示しており、それは、ｇｌｙ−β
・アミノ酸エステルに結合できる。簡単に述べると、図２において、１、３−ジ
アミノ−２−ヒドロキシプロパンを、エタノール−水のような適切な溶媒中で二
硫化炭素と反応させ、還流させ、冷却し、塩酸を添加し、再度還流し、冷却し、
生成物５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジン−２−チオンをろ過によって採取
し、乾燥させた。この環状チオウレア中間体を、チオンとヨウ化メチルの還流エ
タノール中での反応によってＳ−メチル誘導体に変換する。所望の２−メチルチ
オエーテル−５−ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩は、減圧下で揮発物を除
去することによって、容易に単離される。このようにして、塩化メチレン：ＤＭ
Ａ（約１０：１）中２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンヨウ化
水素酸塩および当量のトリエチルアミンを、およその氷浴温度まで冷却し、当量
のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）を添加する。従来の種々の処
理で、油状物として、ＢＯＣ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミ
ジンを得る。
【００４３】 ３，５−ジヒドロキシ安息香酸を、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６），
１３１９−２４（１９８１）の操作を用いて３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香
酸に変換する。
【００４４】 最終所望の生成物３−ヒドロキシ−５−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］安息香酸塩酸塩は、高温のＤＭＡ
中でＢＯＣ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンと３−アミノ
−５−ヒドロキシ安息香酸を反応させることによって、調製する。冷却し、沈殿
を形成させ、両性イオン生成物をろ過によって単離する。このＨＣｌ塩は、たと
えば、希塩酸から凍結乾燥することによって得ることができる。
【００４５】 図３は、エチルＮ−ｇｌｙ−アミノ−３−（３，５−ジハロ−２−ヒドロキシ
）フェニルプロピオン酸の調製に有用な手法を例示しており、それは、前記のテ
トラヒドロピリミジノ安息香酸部分に結合できる。簡単に述べると、３，５−ハ
ロ置換サリチルアルデヒド類は、たとえば５−ブロモサリチルアルデヒドを酢酸
中に懸濁した場合と同様、直接ハロゲン化によって調製でき、当量以上の塩素を
添加して、３−クロロ−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。
一部生成物が沈殿し、ろ過によって回収できる。残りは、ろ液を水で希釈するこ
とおよび沈殿物を単離することによって、回収することができる。前記固体類を
まとめて乾燥すると、３−クロロ−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドを得る。３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドは、５−クロロサリチル
アルデヒドをＮ−ヨ−ドスクシンイミドとＤＭＦ中で反応させ、反応混合物を通
常の処理条件に供することによって調製することができる。３−ヨード−５−ブ
ロモサリチルアルデヒドは、アセトニトリル中でヨウ化カリウムおよびクロラミ
ンＴと反応させることによって、調製できる。種々の処理によって、ヘキサン類
で処置すると所望の３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドを生成する物質
を得る。
【００４６】 クマリン類は、Ｐｅｒｋｉｎ反応改良法（例 Ｖｏｇｅｌ‘ｓ Ｔｅｘｔｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５
版，１９８９，１０４０ページ）を用いてサリチルアルデヒド類から容易に調製
される。前記のハロ置換クマリン類は、３−アミノヒドロクマリン類に変換され
（Ｊ．Ｇ．Ｒｉｃｏ，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，６５９９−６６０
２参照）、それらは、酸性アルコール中で簡単に開いて３−アミノ−３−（３，
５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステル類を得る。
【００４７】 ３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エス
テル類は、Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの反応によって
Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロ
パン酸エステル類に変換され、Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５
−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステル類を得て、ＢＯＣ保護基
をエタノール中でＨＣｌを用いることによって除去することで、たとえば、Ｎ−
ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン
酸エステル類のＨＸ塩（Ｘはハロ基である）に変換される。
【００４８】 αVβ3アンタゴニスト化合物類の調製に使用されるアミノ酸化合物類は、これ
とは別に、本文に記載のキラル合成操作に従い、さらに本願と共に係属中の１９
９８年３月４日出願のＵＳＳＮ ６０／０７６，７１０において記載されかつ請
求されている手法に従って、調製できる。
【００４９】 図４は、種々のαVβ3アンタゴニスト化合物類の調製に有用な手法を例示して
いる。公知の方法を用いて、３−ヒドロキシ−５−（（１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ）安息香酸を活性化させ、
結合させる。したがって、ＤＭＡのような適切な溶媒中に溶解させた後、当量の
ＮＭＭを添加する。この反応混合物を氷浴温度に冷却し、ＩＢＣＦを添加する。
この混合された無水物中間体に対して、ｇｌｙ−β・アミノ酸エステルおよびＮ
ＭＭを添加する。反応終了時点で、生成物を調製ＨＰＬＣによって精製し、この
エステルを適当な溶媒（ジオキサン／水またはアセトニトリル／水）中でＬｉＯ
Ｈのような塩基で処理することによって酸にまで加水分解する。これとは別に、
ＴＦＡのような適当な酸を使用できる。前記生成物を、調製ＨＰＬＣによってま
たは前記両性イオンをｐＨ５−７で単離し所望の塩に標準的操作によって変換す
ることによって、単離する。
【００５０】 実施例Ａ 次式化合物の調製
【化４６】
【００５１】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化４７】 機械式スターラーとコンデンサーを備えた２Ｌの丸底フラスコに３，５−ジク
ロロサリチルアルデヒド（２００ｇ、１．０５モル、１当量）、無水酢酸（３５
６ｇ、３．４９モル）およびトリエチルアミン（９５．０ｇ、０．９４モル、０
．９０当量）を仕込んだ。反応溶液を一夜還流温度に加熱した。暗褐色の反応混
合物を５０℃まで冷却し、撹拌しながら水（１Ｌ）を加えた。１時間後にこの混
合物を濾過し、濾液をＥｔＯＨ（１Ｌ）と合わせた。この混合物を４５℃で１時
間加熱してから室温まで冷却し、濾過し、固形物（フラクションＡ）をＥｔＯＨ
（０．５Ｌ）で洗浄した。ＥｔＯＨ溶液を合わせてからロータリエバポレーター
で濃縮すると油状物（フラクションＢ）が得られた。フラクションＡの固形物を
塩化メチレン（１．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液をシリカゲルのパッド（容積
１３００ｍＬ）中を通過させた。得られた暗褐色の溶液を濃縮すると油状物とな
り、これをヘキサン（１．３Ｌ）とこね合わせると固形物がえられるので、これ
を濾過により単離し、洗浄（ヘキサン）すると、実質的に純品の６，８−ジクロ
ロクマリン（１６３ｇ）が得られた。油状物であるフラクションＢを同様に処理
（塩化メチレン（０．５Ｌ）に溶解し、シリカゲルパッド（容積０．５Ｌ）を通
してから、ヘキサンとこね合わせる）することにより、さらに３１ｇの生成物が
得られた。総合単離収量は、褐色の固形物として１９４ｇ、あるいは収率では８
６％であった。
【００５２】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５３】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化４８】 機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに６，８−ジクロロクマ
リン（１６０ｇ、０．７４モル）（ステップ１で調製したもの）および無水ＴＨ
Ｆ（３７５ｍＬ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社シュアー・シール（Ｓｕｒ
ｅ Ｓｅａｌ）品）を仕込んだ。得られた混合物を−４０℃（ドライアイス／ア
セトン浴）に冷却し、温度を−４０℃以下に保ちながらリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（０．８０モル、１ＭのＴＨＦ溶液８００ｍＬ）を加えた。添
加が終了したら冷却浴を取り除いた。０．５時間後には混合物は温まって−５℃
になっていた。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．５Ｌ）をＥｔＯＨ（１．２５
Ｌ）に溶解したものを加えて反応を停止させた。その後一夜温度を０℃以下に保
った。この反応混合物を濃縮して元の体積の約半分としてから、ＥｔＯＡｃ（３
Ｌ）と水（２Ｌ）の間で分配させた。有機相をＨＣｌ水溶液で洗浄した（０．５
ＮのＨＣｌを１Ｌずつ３回）。水相を合わせてから１０％ＮａＯＨ水溶液を添加
してｐＨを約７に調節し、塩化メチレンで抽出した（２Ｌで３回）。有機相を合
わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過をしてから４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を撹
拌しながら添加した。沈殿の生成が完了してから濾過により固形物を取り分けた
。濾液を濃縮して体積を減らしてから、メチルｔ−ブチルエーテルを添加した。
こうして得られた固形物を最初に生成していた固形物と合わせ、その合わせたも
のをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、濾過により単離してから乾燥（週末の
間、真空乾燥機で）させると、目的の化合物が得られた（１７２ｇ、収率７４％
）。
【００５４】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５５】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化４９】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．５Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ（Ｓｉｇｍａ）社、１５．０ｇ、０．０５５モル）、無水ＤＭＦ（ア
ルドリッチ社、シュアー・シール品、２００ｍＬ）およびステップ２からの生成
物（２１．６７ｇ、０．０５５モル）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で仕込んだ。こ
の反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５．５８
ｇ、０．０５６モル）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、一夜かけて反応を進行
させた。反応混合物を泥状になるまで濃縮してから、ＥｔＯＡｃ（０．４Ｌ）と
水性塩基（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、０．２Ｌで２回）の間で分配させた。有機
相をクエン酸水溶液（１０ｗ／ｖ％、０．２Ｌで２回）、再び重炭酸ナトリウム
（０．２Ｌで２回）、食塩水で連続して洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。真
空下５５℃で揮発分を除去すると油状物が得られ（２２．５ｇ、収率９２％）、
これは放置している間に固化した。
【００５６】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５７】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化５０】 ステップ３で得られた生成物を以下の方法に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ３からの生成物（１４．０ｇ、０．０３２モル）を入れ、これに無
水ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。このものに、０℃で、４．０ＮのＨＣｌジ
オキサン溶液（２当量、６．３２ｍＬ）を添加し、反応を進むにまかせると、ガ
スの発生が止まり反応が完結した。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエ
ーテル（５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄
してから乾燥させると、目的の化合物が得られた（１２．５ｇ）。
【００５８】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５９】 実施例Ｂ 次式化合物の調製
【化５１】
【００６０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化５２】 無水酢酸（２８０．５ｍＬ、３．０モル）に３−ブロモ−５−クロロサリチル
アルデヒド（１７５．０ｇ、７４３．２ミリモル）を懸濁させた液に、トリエチ
ルアミン（１０３．６ｍＬ、７４３．２ミリモル）を添加した。この反応溶液を
還流温度に４．５時間加熱した。溶液を冷却してから真空下で濃縮した。褐色の
残渣に無水エタノール（７３０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で１４時間保
存した。濾過により褐色の固形物を集め、冷エタノールで洗浄した。この固形物
を真空下で乾燥させると、目的の化合物が得られた（１２３．０ｇ、収率６４％
）。1ＨＮＭＲデータは目的の構造と一致していた。
【００６１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化５３】 クマリン（４０．０ｇ、１５４．１ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁
させた液を−７６℃にして、撹拌しながらこれにリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５４．１ｍＬ）を滴下した。添加は１０分で
完了した。この反応混合物をさらに５分間撹拌してから、−２０℃まで加温し、
さらに１５分間撹拌した。この溶液に、酢酸（９．２５ｇ、１５４．１ミリモル
）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を５分間かけて添加した。混合物を室温になるまで
加温し、揮発分を真空下で除去した。残渣をエーテル（８５０ｍＬ）に溶解し、
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬで２回）および食塩水（４０ｍＬで２回）
で洗浄してから、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。このエーテル溶液を約１６０ｍＬ
になるまで濃縮し、０℃まで冷却した。この懸濁液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶
液（５６．３ｍＬ、２２５ミリモル）を添加してから、この混合物を０℃で３０
分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。この
固形物を真空下で乾燥させると、目的の化合物がジオキサンに溶媒和している塩
酸塩として得られた（４５．０ｇ）。1ＨＮＭＲデータは目的の構造と一致して
いた。
【００６２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化５４】 無水エタノール（５３３ｍＬ）にラクトン（１４２．２ｇ、３５４．５ミリモ
ル）を懸濁させた液に、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１５７．８ｍＬ、６３１
．１ミリモル）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２．５時間
撹拌した。揮発分を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（４５０ｍＬ
）に溶解させ、この溶液を０℃で１５時間維持した。黄褐色の沈殿物を濾過によ
り集め、冷酢酸エチルで洗浄した。この固形物を真空下で乾燥させると目的の化
合物が塩酸塩として得られた（１００．４ｇ、収率７９％）。1ＨＮＭＲデータ
は目的の構造と一致していた。
【００６３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化５５】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ社、２．７２ｇ、０．０１０モル）、無水ＴＨＦ（アルドリッチ社、
シュアー・シール品、５０ｍＬ）およびステップ３からの生成物（３．１０ｇ、
０．０１モル、Ｐ2Ｏ5存在下で一夜真空乾燥させたもの）を不活性雰囲気（Ａｒ
）下で仕込んだ。この反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、トリエチルア
ミン（１．０１ｇ、０．０１０モル）を添加した。一夜かけて反応を進行させた
。反応混合物を半固形状になるまで濃縮してから、実施例Ａのステップ３と同様
な手順で仕上げた。有機相から真空下５５℃で揮発分を除去すると、油状物が得
られ（４ｇ、収率８３％）、これは放置している間に固化した。
【００６４】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００６５】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化５６】 ステップ４で得られた生成物を以下の方法に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ４からの生成物（４．０ｇ、０．００８４モル）を入れ、これに無
水ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。このものに、４．０ＮのＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応が進むにまかせると、ガスの発生が止まり反応
が完結した（約１時間）。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテル（
５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄してから
乾燥させると、淡褐色の固形物が得られた（２．７ｇ、収率７８％）。
【００６６】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００６７】 実施例Ｃ 次式化合物の調製
【化５７】
【００６８】 ステップ１
【化５８】 無水酢酸（１６４．８ｍＬ、１．８モル）に３，５−ジブロモサリチルアルデ
ヒド（１００ｇ、３５７ミリモル）を懸濁させた液に、トリエチルアミン（４５
ｍＬ、３７５ミリモル）を添加した。この反応溶液をアルゴン雰囲気下で還流温
度で一夜加熱した。溶液を室温にまで冷却すると固形物が生成した。暗褐色の反
応混合物を熱ヘキサン（３００ｍＬで３回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した。得られた固形物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解させ、水で洗浄した。
有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると褐色の固形物が得られるので
、濾過により集めた。この固形物を真空下で乾燥させると、実質的に純品の６，
８−ジブロモクマリンが得られた（９４．２ｇ、収率８７％）。
【００６９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７０】 ステップ２
【化５９】 ６，８−ジブロモクマリン（２０．０ｇ、０．０６６モル）（ステップ１で調
製したもの）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃にして、撹拌しながらこれ
にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６６ｍＬ）を
滴下により加えた。添加は１０分で完了した。この反応混合物をさらに５分間撹
拌してから、０℃まで加温し１５分間撹拌した。この溶液に 、酢酸（３．９５
ｇ）を１分間かけて添加した。混合物を室温になるまで加温し、揮発分を真空下
で除去した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（１００ｍＬで２回）で洗浄してから、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。この有機
溶液を濃縮すると油状物が得られたが、これに直ちにジエチルエーテル（４００
ｍＬ）を加え、さらに４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（３０ｍＬ）を撹拌しながら
加えて、０℃で３０分間保った。過剰のＨＣｌを真空下で除去し、懸濁液を濾過
し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。この固形物を真空下で乾燥させる
と、目的の化合物がジオキサンと溶媒和した塩酸塩として得られた（１９．９ｇ
）。
【００７１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７２】 ステップ３
【化６０】 上記のステップ２で調製したラクトン（１５ｇ）を無水エタノール（４００ｍ
Ｌ）に溶解させてから、乾燥ＨＣｌガスを１分間通気した。この反応混合物を室
温で２．５時間撹拌した。ＲＰＨＰＬＣによる測定から反応が完全に進んだこと
がわかった。揮発分を真空下で除去すると黒ずんだ残渣が得られた。残渣をジエ
チルエーテル（５００ｍＬ）とこね合わせ、この混合物を一夜撹拌した。黄褐色
の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。この固形物を真空下
で乾燥させると、目的の化合物が塩酸塩の形で得られた（１５．２ｇ）。
【００７３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７４】 ステップ４
【化６１】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．２Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ社、８．１ｇ、０．０３０モル）、無水ＤＭＦ（アルドリッチ社、シ
ュアー・シール品、５０ｍＬ）およびステップ３の生成物（１２ｇ、０．０３モ
ル、Ｐ2Ｏ5存在下で一夜真空乾燥させたもの）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で仕込
んだ。この反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（
３．０３ｇ、０．０３０モル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温にまで
加温して、一夜かけて反応を進行させた。反応混合物を半固形状になるまで濃縮
してから、実施例Ａのステップ３と同様な手順で仕上げた。有機相から真空下５
５℃で揮発分を除去すると、油状物が得られ（１５．７ｇ、収率９３％）、これ
は放置している間に固化した。
【００７５】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７６】 ステップ５
【化６２】 ステップ４で得られた生成物を以下の手順に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ４からの生成物（１３．０ｇ、０．００８４モル）を入れ、これに
無水ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。このものに、４．０ＮのＨＣｌジオキサ
ン溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応が進むにまかせると、ガスの発生が止まり反
応が完結した（約１時間）。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテル
（５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄してか
ら乾燥させると、固形物が得られた（１０．６ｇ、収率９３％）。
【００７７】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７８】 実施例Ｄ 次式化合物の調製
【化６３】
【００７９】 ステップ１ ３−クロロ−５−ブロモサリチルアルデヒドの調製
【化６４】 機械式スターラーとガス導入管を備えた５Ｌの丸底フラスコに５−ブロモサリ
チルアルデヒド（４９５ｇ、２．４６モル）および酢酸を仕込み、室温でスラリ
ーを形成させた。この混合物に塩素ガスを適度な速度で導入し、やや過剰モルの
塩素（１８３ｇ、１．０５モル）を溶解させた。塩素添加を止めてから、一夜お
いて反応を進めさせた。生成した固形物を濾過により回収し、濾液は水（２．５
Ｌ）で希釈した。混合物を２０分間激しく撹拌し、生成物を濾過で集め、水で洗
浄した。固形物を合わせて真空乾燥させると、目的の３−クロロ−５−ブロモサ
リチルアルデヒドが得られた（４７５ｇ、収率８２％）。
【００８０】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８１】 ステップ２ ６−ブロモ−８−クロロクマリンの調製
【化６５】 機械式スターラーとコンデンサーを備えた５Ｌの丸底フラスコに３−クロロ−
５−ブロモサリチルアルデヒド（５５４．１ｇ、２．３５モル、１当量）、無水
酢酸（１２０３ｇ、１１．８モル、５当量）およびトリエチルアミン（２３７．
４ｇ、２．３５モル、１当量）を仕込んだ。この反応溶液を加熱して還流温度（
１３１〜１４１℃）で一夜保った。暗褐色の反応混合物を５０℃まで冷却し、撹
拌しながら氷（２Ｌ）を加えた（氷浴冷却）。１時間後にこの混合物を濾過し、
濾液をＥｔＯＨ（１Ｌ）と合わせた。この混合物にＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を加
え、この反応混合物を１時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により集め、水：
ＥｔＯＨで洗浄した（１．３Ｌで３回）。真空下で乾燥し、さらに流動床乾燥機
で乾燥させた。総合単離収量が５６３ｇ、あるいは収率９２％であった。
【００８２】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８３】 ステップ３ ３−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ブロモ）フェニルプロパ
ン酸エチルエステルの調製
【化６６】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに６−ブロモ−８−クロ
ロクマリン（３００ｇ、１．１６モル）（ステップ２で調製したもの）および無
水ＴＨＦ（９００ｍＬ、アルドリッチ社、シュアー・シール品）を仕込んだ。得
られた混合物を−４５℃以下に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、温度を−
４５℃以下に保ちながら０．５時間かけてリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（０．８０モル、１ＭのＴＨＦ溶液８００ｍＬおよび０．６Ｌのヘキサン、
１．２当量）を加えた。これとは別の５Ｌのフラスコで、ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）
およびＨＣｌ（４ＮのＨＣｌジオキサン溶液、１Ｌ）を−１５℃で混合しておい
た。この冷却したＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を用いてクマリンの反応を停止させた。
０．５時間後にはこの混合物の温度は−８．３℃になっていた。この反応混合物
を一夜０℃に保ち、次いで濃縮により約２．５Ｌとしてから、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ
）と水（４Ｌ）の間で分配させた。有機相をＨＣｌ水溶液で洗浄した（０．５Ｎ
のＨＣｌ、１．２Ｌで４回）。水相を合わせてから１０％ＮａＯＨ水溶液を添加
してｐＨを約８に調節し、塩化メチレンで抽出した（７Ｌで１回および２Ｌで３
回）。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4、９００ｇ）、濾過をしてからＨＣｌ
の４Ｍジオキサン溶液（４００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。沈殿の生成が完
了してから濾過により固形物を取り除いた。混合物を２．５Ｌになるまで濃縮し
、ヘキサン（２．５Ｌ）を添加し、沈殿物を濾過により単離した。フィルターケ
ーキを塩化メチレン／ヘキサン（１：２）で洗浄してから、減圧下および真空乾
燥機中４０℃で乾燥させると、目的の化合物が得られた（２５１ｇ、収率６０％
）。
【００８４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８５】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化６７】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ４における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【００８６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８７】 ステップ６ 次式化合物の調製
【化６８】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ５における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【００８８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８９】 実施例Ｅ 次式化合物の調製
【化６９】
【００９０】 ステップ１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製
【化７０】 ５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８モル）のジメチルホル
ムアミド（４００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．
６４１モル）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。追加のＮ−
ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を加え、さらに２日間撹拌を続けた。この
反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１Ｎ）、水
（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから、濃縮乾固させると、目的のアルデヒ
ド（１６２ｇ、収率９０％）が薄黄色の固形物として得られた。
【００９１】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９２】 ステップ２ ６−クロロ−８−ヨードクマリンの調製
【化７１】 ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．３５４モル）、
無水酢酸（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５４ｍＬ）を混合して、還流
温度で１８時間加熱した。冷却させると、目的のクマリンが暗褐色の結晶の形で
沈殿してきた。これを濾別し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ）で
洗浄してから、風乾させた。収率：６０ｇ（５５％）。
【００９３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９４】 ステップ３ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードクマリン
塩酸塩の調製
【化７２】 ６−クロロ−８−ヨードクマリン（６．６３ｇ、２１．６２ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラ
ザン２１．６２ｍＬ、１Ｍ、２１．６２ミリモル）を添加した。反応混合物をこ
の温度で３０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に酢酸（１．
３ｇ、２１．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）
および飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機相を分離
し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後濃縮して残渣を得た
。残渣を無水エーテル（２００ｍＬ）中に加え、さらに０℃でジオキサン／ＨＣ
ｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから
、濾過し、真空中で乾燥させると目的の化合物が粉末状で得られた（４．６ｇ、
収率５９％）。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ値 ６．８分；１５分かけて１０％アセト
ニトリルから９０％アセトニトリルへのグラジエントさせ、その後６分間は１０
０％アセトニトリルで溶離。水、アセトニトリル共に０．１％ＴＦＡ含有。バイ
ダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ１８プロテインペプチドカラム使用、流速２ｍＬ／分、
２５４ｎｍで検出）。
【００９５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９６】 ステップ４ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨ
ード）フェニルプロピオネート塩酸塩の調製
【化７３】 ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードクマリン塩酸塩（２
２．０ｇ、６１．０９ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、反応混合
物を０〜１０℃に保ちながら塩化水素ガスを吹き込み飽和させた。６時間還流さ
せてから、蒸留により溶媒の大部分を除去した。その残渣を冷却してから無水エ
ーテルに加え２時間撹拌した。初めはゴム状のものが結晶性物質に変化していっ
た。この結晶性生成物を濾過し、乾燥させると目的の化合物がオフホワイトな結
晶性粉体として得られた（２０ｇ、収率８１％）。（Ｒｆ値 ７．５２分、測定
条件はステップ３の場合に同じ）。
【００９７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９８】 ステップ５ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネートの調製
【化７４】 ＢＯＣ−ｇｌｙ（２．１６ｇ、１２．３１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．６７ｇ
、１２．３１収率）、ＥＤＣｌ（２．３６ｇ、１２．３１ミリモル）およびＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）からなる混合物を０℃で１時間撹拌した。エチル３−アミノ−３
−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード）プロピオネート塩酸塩（５．０
ｇ、１２．３１ミリモル）をこの反応混合物に加え、さらにトリエチルアミン（
３．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下で
ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２００
ｍＬ）の間で分配させた。有機相を塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）、食塩水（２００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから濃縮すると、目的の化合物が固形
物として得られた（６ｇ、収率９３％）。
【００９９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１００】 ステップ６ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート塩酸塩の調製
【化７５】 エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒド
ロキシ−３−ヨード）プロピオネート（６．０ｇ、１１．３９ミリモル）に０℃
でジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。この
反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を加えてからもう一度濃縮した。
得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過後乾燥させると、目的の化合物が結
晶性粉体として得られた（５．０ｇ、収率９５％）。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ値
８．３分、条件はステップ３の場合に同じ）。
【０１０１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０２】 実施例Ｆ 次式化合物の調製
【化７６】
【０１０３】 ステップ１ ３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドの調製 マグネチックスターラー撹拌の５００ｍＬ丸底フラスコの中で、５−ブロモサ
リチルアルデヒド（２０．０ｇ、０．１モル）およびヨウ化カリウム（１７ｇ、
０．１モル）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、
これにクロラミンＴ（２３ｇ、０．１モル）を添加した。混合物のまま１時間お
いて反応を進行させた。この反応混合物を塩酸（１０％、２００ｍＬ）と酢酸エ
チルの間で分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させてから濾過し、真空下
で濃縮した。この残渣にヘキサンを加えてから、混合物を１５分間５０℃に加温
した。不溶分は濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮すると、カナリアイエ
ローの３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドが残った（２６ｇ）。
【０１０４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０５】 ステップ２
【化７７】 上記の化合物を、実施例Ｅのステップ２〜６と実質的に同じ方法で調製したが
、ステップ２では、３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドに代えて、ステ
ップ１から作った生成物１，３−ヨード−５−ブロモ−サリチルアルデヒドを当
量使用した。
【０１０６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０７】 実施例Ｈ 次式化合物の調製
【化７８】
【０１０８】 ステップ１ 機械式スターラー、クライゼンアダプター、滴下ロート、還流コンデンサーお
よび熱電対を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコにエタノール（３７５ｍＬ）およ
び脱イオン水（３７５ｍＬ）を入れた。この反応フラスコに１，３−ジアミノ−
２−ヒドロキシプロパン（１２５．０４ｇ、１．３９モル）（アルドリッチ社製
）を添加し、撹拌して溶解させた。滴下ロートを使用して二硫化炭素（８４ｍＬ
、１．３９モル）を温度を２５〜３３℃に保ちながら３５分かけて滴下すると、
乳白色の混合物となった。温度は氷浴を使用して調節した。この反応混合物を７
３．４℃で２時間還流させると黄色の溶液が得られた。氷浴を使用してこの反応
混合物を２５℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（８４ｍＬ）を滴下により添加したが、そ
の間温度は２５〜２６℃に保った。この反応混合物を７８．４℃で２１時間還流
させた。この反応溶液を２℃まで冷却し、生成物を真空濾過により集めた。この
白色の固形物を氷浴で冷却したエタノール：水（１：１）（５０ｍＬ）で３回洗
浄してから、４０℃で真空乾燥させると、５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジ
ン−２−チオンが白色固形物として得られた（６３．７５ｇ、収率３４．７％）
。
【０１０９】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１０】 ステップ２ 機械式スターラーおよび熱電対を備えた２Ｌ丸底フラスコに、ステップ１で調
製した５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジン−２−チオン（９５ｇ、０．７２
モル）、無水エタノール（５７０ｍＬ）およびヨウ化メチル（４５ｍＬ、０．７
２モル）を仕込んだ。この反応混合物を７８℃で５時間還流させてから、室温ま
で冷却した。反応混合物を真空下で濃縮すると白色の固形物が得られた（１９４
．７２ｇ）。この白色固形物をエチルエーテル（５００ｍＬ）と共に３回こね合
わせてから真空中で乾燥させると、２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピ
リミジンヨウ化水素酸塩が白色の固形物として得られた（１８８．２２ｇ、収率
９５．４％）。
【０１１１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１２】 ステップ３ 還流コンデンサー、機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、
２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩（１５０．
８１ｇ、０．５５モル）、塩化メチレン（５３０ｍＬ）、ジメチルアセトアミド
（５３ｍＬ）およびトリエチルアミン（７６．７ｍＬ、０．５５モル）を窒素の
静的雰囲気下で仕込んだ。この混合物を氷浴で冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（
１２０．１２ｇ、０．５５モル）を４℃で加えた。この反応混合物を１８時間４
２．５℃に加熱すると淡黄色の溶液となった。その反応溶液を２Ｌの分液ロート
に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）で３回洗浄してからＭｇＳＯ4を用いて乾燥
させ、濾過後真空下で濃縮するとＢｏｃ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロ
キシピリミジンが淡黄色の粘稠な油状物として得られた（１３４．６ｇ、収率９
９．３５％）。
【０１１３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１４】 ステップ４ Ｂｏｃ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジン（５０．３ｇ、
０．２０４モル）、３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃ
ｈｅｍ．(１９８１) ３４(６), １３１９−２４参照）（２５．０ｇ、０．１６
２５モル）および無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）を撹拌しながら２日間１００℃に加熱
した。スラリー状の沈殿物が生成した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を濾過
し、ＣＨ3ＣＮ、次いでエチルエーテルで洗浄してから乾燥させた。この固形物
をＨ2Ｏ中でスラリー状とし、濃ＨＣｌで酸性化すると溶液となった。このもの
を凍結乾燥させると目的の化合物が白色固形物として得られた（１４．４ｇ）。
【０１１５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１６】 実施例Ｉ 次式化合物の調製
【化７９】
【０１１７】 ステップ１ レフォルマトスキー試薬の調製
【化８０】 コンデンサー、温度計口および機械式スターラーを備えた４Ｌのフラスコに、
金属亜鉛（１８０．０ｇ、２．７６モル、３０〜１００メッシュ）およびＴＨＦ
（１．２５Ｌ）を仕込んだ。撹拌をしながら１，２−ジブロモエタン（４．７４
ｍＬ、０．０５モル）をシリンジを用いて添加した（別法として、ＴＭＳ Ｃｌ
（０．１当量）を室温で１時間で添加する方法と置き換えることも可能である）
。不活性ガスによるパージ（Ｎ2と真空を３回くりかえす）をしてから、ＴＨＦ
に亜鉛を懸濁させたものを加熱還流させ（６５℃）、その温度に１時間保った。
この混合物を５０℃まで冷却してから、５０ｍＬシリンジ使用のシリンジポンプ
（送液速度設定４．１ｍＬ／分）を用い１．５時間かけて、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（４８８ｇ、３６９ｍＬ、２．５モル）を仕込んだ。この添加では反応温度を
終始５０±５℃に保った。添加終了後１時間、反応混合物を撹拌しながら５０℃
に保った。次いで混合物を２５℃になるまで放冷して、沈殿性生成物を沈ませた
。粗いグラスフィルター管を使用し、軽い減圧（２０ｍｍＨｇ）で、ＴＨＦ母液
を２Ｌ丸底フラスコへデカント法で移送した。これによりＴＨＦの約６５％が混
合物から取り除かれた。１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、８００ｍＬ）
を加え、撹拌を再開して５分間おこなった。この反応混合物は濾過により残存し
ている亜鉛をすべて除去することが可能である。分析をすると、目的のレフォル
マトスキー試薬が力価１．５７Ｍ濃度で得られ、そのモル収率は９４％であった
。別法として、元の反応混合物から濾過により固形の試薬を単離する事も可能で
ある。そのケーキをＴＨＦで洗浄すると白色の固形物が得られ、Ｎ2雰囲気下で
乾燥させると目的の化合物がモノＴＨＦ溶媒和物として得られる。このものは−
２０℃（乾燥状態）で長期間保存することができる。典型的な回収率は８５〜９
０％である。
【０１１８】 ステップ２ ２Ａ．次式化合物の調製
【化８１】 ３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（１１．４６ｇ、６０モル）のＤＭＦ（
４０ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（粉末、真空乾燥機で１００℃で乾燥させ
たもの、８．８２ｇ、６０ミリモル）を加えると、明るい黄色スラリーが得られ
た。次いで浴温を２０℃に保ったまま、ＭＥＭＣｌ（ニート、７．６４ｇ、６１
ミリモル）を添加した。さらに６時間２２℃で撹拌してから、ＭＥＭＣｌ（０．
３ｇ、２．４ミリモル）を追加した。この混合物をさらに０．５時間撹拌してか
ら冷水（２００ｍＬ）にこの反応混合物を注ぎ込んで生成物を沈殿させた。この
スラリーを加圧濾過法により濾過し、ケーキを水（５０ｍＬで２回）で洗浄して
からＮ2／真空下で乾燥させると生成物がオフホワイトの固形物として得られた
（１４．９４ｇ、８９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ） ３．３７（ｓ、
３Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、
５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、１０．
３０（ｓ、１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）ｄ（ｐｐｍ）：５９．０
３、７０．１１、９９．５７、１２６．６０、１２９．５７、１３０．８１、１
３２．０７、１３５．３６、１５４．６６、１８８．３０．ＤＳＣ：４８．２４
℃（吸熱、９０．５１Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4）： Ｃ：４７．３３％； Ｈ：４．３３％； Ｃｌ：２５．４０％ 実測値： Ｃ：４７．１５％； Ｈ：４．２６％； Ｃｌ：２５．１６％。
【０１１９】 ２Ｂ．次式化合物の調製
【化８２】 機械式スターラーおよび滴下ロートを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコにステ
ップ２Ａで得られた化合物（３５．０ｇ、０．１２５モル）を入れ、これにＴＨ
Ｆ（２００ｍＬ）を添加した。この溶液を２２℃で撹拌しながら、（Ｓ）−フェ
ニルグリシノール（１７．２０ｇ、０．１２５モル）を一時に加えた。２２℃で
３０分間保ってから、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で
１時間撹拌してから粗いグラスフィルターを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した。これ以上の精製を行うことなく、粗イミンのまま次のステップ２Ｃでの
カップリング反応に使用した。
【０１２０】 ２Ｃ．次式化合物の調製
【化８３】 機械式スターラーおよび滴下ロートを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素
雰囲気下で、ステップ１で作成した固形の試薬（９１．３ｇ、０．２７５モル）
およびＮＭＰ（２００ｍＬ）を仕込んだ。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却し
、３５０回転／分の速度で撹拌した。イミン（ステップ２Ｂで調製したもの）の
ＮＭＰ溶液を窒素雰囲気下で調製し、２０分かけて上記の反応混合物に添加した
が、その際に温度は−５℃に保った（ジャケット温度は−１０℃）。添加完了後
、この混合物をさらに−８℃で１．５時間、−５℃で１時間撹拌した。−１０℃
まで温度を下げてから、濃ＨＣｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（８．１ｍＬ／２００ｍ
Ｌ）混合物を１０分かけて添加した。ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加えてから、混
合物を２３℃で１５分間、２００回転／分の速度で撹拌した。撹拌を停止すると
、相が分離した。水相をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。二つの有機相を合
わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および食塩水（１
００ｍＬ）の順で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4（３０ｇ）で乾燥させ、濾過
してから濃縮するとオレンジ色の油状物（放置すると固化する）が得られた（６
６．３ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレオアイソマーとして
含まれている（プロトンおよび炭素ＮＭＲにより確認）。分析のためにこの試料
をヘプタンからの再結晶により精製すると、生成物がオフホワイトの固形物とし
て得られた。
【０１２１】 プロトンおよび炭素のＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは、目的の構造と一
致していた。[α]D 25＝＋８．７゜（ｃ＝１．０５７、ＭｅＯＨ）。 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33Ｃｌ2ＮＯ6） Ｃ：５８．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：２．７２％；Ｃｌ：１３．７８％
実測値 Ｃ：５８．２２％；Ｈ：６．５４％；Ｎ：２．７０％；Ｃｌ：１３．６６％
。
【０１２２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化８４】 ３Ａ．１Ｌの三つ口ジャケット付き反応器に、ステップ２で調製した粗製エステ
ル[１７．４０ｇ、０．０３３モル（理論値）]とエタノール（２５０ｍＬ）から
の溶液を仕込んだ。溶液を０℃まで冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）4（１４．６３ｇ、
０．０３３モル）を一時に添加した。２時間後、ＮａＯＨの１５％溶液（３０ｍ
Ｌ）を加え、減圧下でエタノールを除去した。もう一度ＮａＯＨの１５％溶液（
１００ｍＬ）を加え、この混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬで２回）で抽出し、Ｈ 2 Ｏ（１００ｍＬで２回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してからＮａ2ＳＯ4
で乾燥させ、セライトを使用して濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油
状物が得られた（１２．４６ｇ）。この油状物は薄層クロマトグラフィー（ｔｌ
ｃ）では均質であり、これ以上精製することなく使用に供した。 ３Ｂ．３Ａで得られた油状物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、パラトルエンス
ルホン酸（１．３当量、０．０４３モル、８．１８ｇ）を添加した。溶液を加熱
して８時間還流させ、室温にまで冷却してから減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ
（２０ｍＬ）で処理し、還流温度まで加熱して溶液とした。この溶液を室温まで
冷却すると、化合物の結晶があらわれた。ヘプタン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（
１０ｍＬ）を加えて流動性のあるスラリーとしてから濾過をおこなった。ケーキ
を加圧濾過器の中で窒素雰囲気下でＴＨＦ／ヘプタン（４０ｍＬ、１／１）で洗
浄してから真空乾燥を２時間すると、白色の固形物が得られた（７．４０ｇ）。
【０１２３】 プロトンおよび炭素のＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは、実質的に単一の
エナンチオマーとすると、目的の構造と一致していた。
【０１２４】 微量元素分析：理論値（Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ6Ｓ、０．２５Ｃ4Ｈ8Ｏ） Ｃ：４８．７３％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９９％；Ｃｌ：１５．１４％
実測値 Ｃ：４８．９１％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９０％；Ｃｌ：１４．９５％
。
【０１２５】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化８５】 マグネチックスターラー撹拌子と窒素吹込管を備えた５００ｍＬの丸底フラス
コに、ステップ３で調製した生成物のフリー塩基（２１．７ｇ、０．０６５モル
）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１７．
７ｇ、０．０６５モル）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を仕込んだ。窒素雰囲気下
室温でこの反応混合物を３．２５時間撹拌すると、淡いオレンジ色の溶液となっ
た。この反応混合物を氷冷した酢酸エチル（１．２Ｌ）の中へ注ぎ込んだ。この
有機溶液を１ＭのＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗
浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下でほぼ完全に乾固するまで濃縮すると
、油状物が得られ、このものをさらに５０℃で乾燥させると、無色油状の生成物
が得られた（２８．１２ｇ、９９％）。種晶は酢酸エチル／ヘキサンから作った
。生成物（約２８ｇ）を酢酸エチル（３５ｍＬ）およびヘキサン（１２５ｍＬ）
に溶解させた。溶液に種晶を加えると沈殿物が生成した。この固形物を濾過し、
５５℃で一夜真空乾燥させると無色の固形物（２７．０ｇ、９５％）が得られた
。
【０１２６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１２７】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化８６】 ステップ４で調製したＢｏｃ基で保護したグリシンアミド（２７．０ｇ、０．
０６２モル）をＰ2Ｏ5および粒状ＮａＯＨ上で一夜乾燥させた。この固形物をジ
オキサン（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。当量の４ＮのＨＣ
ｌ／ジオキサン（０．０６２モル）を加え、２時間反応させた。ＲＰＨＰＬＣの
測定ではこの時点で転化率は８０％であった。反応混合物を室温にまで温めるた
めに４時間以上放置した。この反応混合物を４０℃で濃縮すると泡状物になった
ので、これをエーテル（２００ｍＬ）とこね合わせた。生成した白色固形物を濾
過し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、目的のグリシンベータ−アミノ酸エチルエステ
ル化合物が塩酸塩として得られた（２０．４ｇ、単離収率８８．５％）。
【０１２８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１２９】 実施例Ｊ 次式化合物の調製
【化８７】
【０１３０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化８８】 実施例Ｉのステップ２Ａの方法にしたがって、ＭＥＭ基で保護した３−ブロモ
−５−クロロサリチルアルデヒド（１２９．４２ｇ、０．４モル）を調製した。
３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデ
ヒドの当量に置き換えたもので、これを機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口
丸底フラスコに仕込み、次いでＴＨＦ（６４０ｍＬ）および（Ｓ）−フェニルグ
リシノール（５４．８６ｇ、０．４モル）を加えた。２２℃で３０分経過後、Ｍ
ｇＳＯ4（８０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で２時間撹拌してから粗い
グラスフィルターで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、目的のイミンを含む
淡黄色の油状物が得られた（１８０．０ｇ）。これ以上の精製は行わず、粗製物
のままステップ２のカップリング反応に直接使用した。 微量元素分析： 理論値（Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ4） Ｃ：５１．５４％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：３．１６％；Ｂｒ：１８．０４％；
Ｃｌ：８．００％ 実測値 Ｃ：５０．２２％；Ｈ：４．９４％；Ｎ：２．９３％；Ｂｒ：１７．１５％；
Ｃｌ：７．５６％
【０１３１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化８９】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のＮＭＰ（６６０ｍＬ
）に窒素雰囲気下で実施例Ｉステップ１で作った試薬（３３２．０ｇ、０．８モ
ル）を溶解させた。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でス
テップ１のイミンをＮＭＰ（３２０ｍＬ）に溶解させ、次いで温度を−５℃に保
ちながら３０分かけて上記の反応混合物に加えていった。添加が終了すると、こ
の混合物をさらに−８℃で１時間、−５℃で２時間撹拌し、それから−１０℃に
冷却した。濃ＨＣｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ／７２０ｍＬ）からなる混
合溶液を１０分間かけて添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を加えてから、混合
物を２３℃で３０分間撹拌した。撹拌を停止すると相が分離した。水相をＭＴＢ
Ｅ（３２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３２０
ｍＬ）、脱イオン水（３２０ｍＬ）、食塩水（３２０ｍＬ）の順で洗浄した。こ
の溶液をＭｇＳＯ4（６０ｇ）で乾燥させ、濾過してから濃縮すると黄色の油状
物が得られた（２２１．０ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレ
オアイソマーとして含まれていることが、プロトンＮＭＲにより確認された。 ＤＳＣ：２１１．８０℃（吸熱、７２．５６Ｊ／ｇ）、２２８．３４℃（９８．
２３Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33ＢｒＣｌＮＯ6）： Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％
、Ｃｌ：６．３３％ 実測値： Ｃ：５２．１１％；Ｈ：６．０９％；Ｎ：２．３４％；Ｂｒ：１２．８４％
、Ｃｌ：６．３３％
【０１３２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化９０】 機械式スターラーを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で、
ステップ２で調製した粗製エステル（約１１１ｇ）のエタノール（１５００ｍＬ
）溶液を仕込んだ。この反応混合物を０℃まで冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ
、０．２モル）を一時に加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、
温度を５℃以下に保ちながら１５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物
に添加した。ロータリエバポレーターを用い減圧下でメタノールを除去した。１
５％ＮａＯＨ水溶液をもう一度１５０ｍＬ添加してから、反応混合物を酢酸エチ
ル（３００ｍＬで３回）で抽出し、脱イオン水（１００ｍＬで２回）および食塩
水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4（３０ｇ）上で乾燥させた。
次いでセライトを用いて濾過し、減圧下に濃縮させると目的の化合物が赤色の油
状物として得られた（１０３ｇ）。
【０１３３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化９１】 実施例Ｉのステップ４およびステップ５において用いた方法に従い上記の化合
物を調製したが、ただし、実施例Ｉのステップ４において、ステップ３からの生
成物を当量用いた。ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた
。
【０１３４】 実施例Ｋ （キラル分離方法） ステップ１ 次式化合物の調製
【化９２】 実施例Ｂステップ３の生成物（５０．０ｇ、１３９．２ミリモル）およびＮａ
ＨＣＯ3（３３．５ｇ、３９８．３ミリモル）にＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およ
び水（３３５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。激しく撹
拌しながら、ベンジルクロロホーメート（３８．０ｇ、２２２．８ミリモル）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３８０ｍＬ）溶液を２０分間かけて添加した。５０分経過後、この
反応混合物を分液ロートに移し、有機相を集めた。水相はＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮した
。得られたゴム状の固形物をヘキサンでこね合わせ、濾過により集めた。この黄
褐色の固形物を真空中で乾燥させると、目的のラセミ化合物が得られた（６１．
２ｇ、収率９６％）。この物質を、キラルカラムを使用した逆相ＨＰＬＣにかけ
て、それぞれ純粋なエナンチオマーを得た。採用したカラムはウェルク（Ｗｈｅ
ｌｋ）−Ｏ（Ｒ，Ｒ）で、粒子サイズが１０ミクロン、移動相にはヘプタン：エ
タノール（９０：１０）を用いた。同様なカラムと溶媒条件を用いた分析用ｈｐ
ｌｃから、光学純度は９８％以上であることが確認された。1ＨＮＭＲデータは
、目的の構造と一致していた。
【０１３５】 ステップ２
【化９３】 ステップ１で得られた化合物（４８．５ｇ、１０６．２ミリモル）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（４５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（２５．５ｇ、１２７．４
ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液をカニューレを使用して加えた。こ
のオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール（２０．６ｍＬ、５０
９．７ミリモル）を滴下により加え、この溶液を１５分間撹拌した。反応溶液を
真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をメチルｔ−ブチ
ルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（３１８ｍＬ）および水（
２００ｍＬで１回、１００ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出物をＭＴＢＥ
（１００ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４０．１ｇ、
４７８ミリモル）を少しずつ加えた。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥで抽出
した（１Ｌで１回、２００ｍＬで２回）。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄して
から真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２３．３ｇ、収率６８％）。 1 ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３６】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化９４】 ステップ２の生成物（２３．３ｇ、７２．１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ
）溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（
１７．９ｇ、６５．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）中に注ぎ込み、１ＭのＨＣｌ（２５０
ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬで２回）および食塩水（２
５０ｍＬで２回）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的
の化合物が得られた（３２．０ｇ、収率１００％）。 分析：理論値（Ｃ18Ｈ24ＢｒＣｌＮ2Ｏ6） Ｃ、４５．０６； Ｈ、５．０４； Ｎ、５．８４ 実測値 Ｃ、４５．１７； Ｈ、５．１４； Ｎ、６．１２。 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３７】 ステップ４
【化９５】 ステップ３の生成物（３１．９ｇ、６６．５ミリモル）の無水エタノール（２
０５ｍＬ）溶液に、エタノール性ＨＣｌ溶液（３Ｍ溶液１１１ｍＬ、３３２．４
ミリモル）を加えた。この反応溶液を５８℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し
てから真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で２
時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した。この
固形物を真空中で乾燥させると目的の化合物が得られた（２３．５ｇ、収率８５
％）。 分析：理論値（Ｃ13Ｈ16ＢｒＣｌＮ2Ｏ4＋１．０ＨＣｌ） Ｃ、３７．５３； Ｈ、４．１２； Ｎ、６．７３。 実測値 Ｃ、３７．２９； Ｈ、４．０６； Ｎ、６．６８。
【０１３８】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３９】 実施例Ｌ 次式化合物の調製
【化９６】
【０１４０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化９７】 ３−クロロ−５−ブロモサリチルアルデヒド（３５．０ｇ、０．１５モル）の
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（粉末、真空乾燥機で１００℃
で乾燥させたもの、２２．１ｇ、０．１６モル）を加えると、明るい黄色のスラ
リーが得られた。次いでＭＥＭＣｌ（ニート、２５．０ｇ、０．２モル）を添加
したが、この間浴温は２０℃に保った。さらに２２℃で６時間撹拌してから、脱
イオン水（１２００ｍＬ）にこの反応混合物を注ぎ込んで生成物を沈殿させた。
このスラリーを加圧濾過法により濾過し、ケーキを脱イオン水で洗浄（４００ｍ
Ｌで２回）してからＮ2／真空下で乾燥させると生成物がオフホワイトの固形物
として得られた（４６．０ｇ、収率９５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）
３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９
３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ
、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）（ｐｐ
ｍ）：５９．０５、７０．１１、７１．４９、９９．５０、１１７．９３、１２
９．６９、１２９．７８、１３２．３７、１３８．１４、１５５．１２、１８８
．２２。ＤＳＣ：４８．２４℃（吸熱、９０．５１Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ11Ｈ12ＢｒＣｌＯ4）： Ｃ：４０．８２％； Ｈ：３．７４％； Ｃｌ：１０．９５％； Ｂｒ：２４
．６９％； 実測値： Ｃ：４０．６４％； Ｈ：３．４８％； Ｃｌ：１０．９９％； Ｂｒ：２４
．６７％。
【０１４１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化９８】 ステップ１の生成物（３２．３５ｇ、０．１モル）を機械式スターラーを備え
た５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに仕込み、さらにＴＨＦ（１６０ｍｌ）およ
び（Ｓ）−フェニルグリシノール（１３．７１ｇ、０．１モル）を加えた。２２
℃で３０分経過後、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で１
時間撹拌してから粗いグラスフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると
、目的のイミンを含む淡黄色の油状物が得られた（４８．０ｇ）。これ以上の精
製は行わず、粗製物のまま次の反応ステップで直接使用した。 微量元素分析：理論値（Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ4）： Ｃ：５１．５４％； Ｈ：４．７８％； Ｎ：３．１６％； Ｂｒ：１８．０
４％； Ｃｌ：８．００％、 実測値： Ｃ：５１．５２％； Ｈ：５．０２％； Ｎ：２．８２％； Ｂｒ：１６．３
１％； Ｃｌ：７．６１％。
【０１４２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化９９】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のＮＭＰ（６６０ｍＬ
）に窒素雰囲気下で実施例Ｉステップ１で作った試薬（３３２．０ｇ、０．８モ
ル）を溶解させた。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でス
テップ２で調製したイミンをＮＭＰ（３２０ｍＬ）に溶解させ、次いで温度を−
５℃に保ちながら３０分かけて上記の反応混合物に加えていった。添加が終了す
ると、この混合物をさらに１時間撹拌し、それから−１０℃に冷却した。濃ＨＣ
ｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ／７２０ｍＬ）からなる混合溶液を１０分間
かけて添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を加えてから、混合物を２３℃で１時
間撹拌した。撹拌を停止すると相が分離した。水相をＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）で
抽出した。二つの有機相を合わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３２０ｍＬ）、脱イオ
ン水（３２０ｍＬ）、食塩水（３２０ｍＬ）の順で洗浄した。この溶液をＭｇＳ
Ｏ4（６０ｇ）で乾燥させ、濾過してから濃縮すると黄色の油状物が得られた（
２２８ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレオアイソマーとして
含まれていた。ＤＳＣ：２２７．５４℃（吸熱、６１．６３Ｊ／ｇ）。； 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33ＢｒＣｌＮＯ6）： Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％
、Ｃｌ：６．３３％ 実測値： Ｃ：５３．８０％；Ｈ：６．４５％；Ｎ：２．２３％；Ｂｒ：１２．８５％
、Ｃｌ：６．１２％。
【０１４３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１００】 機械式スターラーを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で、ステ
ップ３で調製した粗製エステル（約１１１ｇ）のエタノール（１５００ｍＬ）溶
液を仕込んだ。この反応混合物を０℃まで冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ、０
．２モル）を一時に加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、温度
を５℃以下に保ちながら１５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物に添
加した。ロータリエバポレーターを用い減圧下でエタノールを除去した。１５％
ＮａＯＨ水溶液をもう一度６００ｍＬ添加してから、反応混合物を酢酸エチル（
３００ｍＬで２回）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬで２回）そして酢酸エチル（２００
ｍＬで２回）で抽出した。有機相を合わせ、脱イオン水（２００ｍＬで２回）お
よび食塩水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4（３０ｇ）上で乾燥
させた。次いでこの溶液をセライトを用いて濾過し、減圧下に濃縮させると目的
の化合物がオレンジ色の油状物として得られた（９６ｇ）。このものはこれ以上
精製することはなく、次のステップに使用した。 ＤＳＣ：２３３．６０℃（吸熱、６７．８５Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ24Ｈ29ＢｒＣｌＮＯ5）： Ｃ：５４．７１％；Ｈ：５．５４％；Ｎ：２．６５％；Ｂｒ：１５．１６％
、Ｃｌ：６．７２％ 実測値： Ｃ：５２．１２％；Ｈ：５．４０％；Ｎ：２．４７％；Ｂｒ：１４．７７％
、Ｃｌ：６．４８％。
【０１４４】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化１０１】 ステップ４で得られた粗製物（約９４ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）に溶
解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｇ、０．２６モル）を添加
した。この反応混合物を加熱して８時間還流させてから、溶媒を減圧下で除去し
た。残った固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させてから、減圧でＴＨＦを溜
去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、約５℃まで冷却した。固
形物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬで２回）で洗浄すると白色の固形物が得られ
た。この固形物を風乾させると目的の化合物が単一のアイソマーの白色の固形物
として得られた（３８ｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）１．１
２（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、
２Ｈ）、４．８８（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）
、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）
；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：１３．８２、２０．７５、３７
．１３、４５．５９、６０．５９、１１０．６３、１２２．４７、１２５．４４
、１２７．８７、１２８．０６、１２９．５１、１３１．９５、１３７．７７、
１４５．３３、１５０．１４、１６８．９８； ＤＳＣ：６９．８６℃（吸熱、
４０６．５Ｊ／ｇ）、１６５．７２℃（吸熱 ６２．２７Ｊ／ｇ）、２１１．２
４℃（発熱 ２０．５６Ｊ／ｇ） [α]D 25＝＋４．２゜（ｃ＝０．９６０、Ｍ
ｅＯＨ）； ＩＲ（ＭＩＲ）（ｃｍ-1）２９２２、１７２６、１６２１、１５９
１、１４９４、１４７１、１４１３、１３７６、１３２４、１２８６、１２３７
、１２０７； 微量元素分析：理論値（Ｃ18Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ6Ｓ） Ｃ：４３．６９％；Ｈ：４．２７％；Ｎ：２．８３％；Ｂｒ：１６．１５％
、Ｃｌ：７．１６％、Ｓ：６．４８％ 実測値 Ｃ：４３．４０％；Ｈ：４．２４％；Ｎ：２．７３％；Ｂｒ：１６．４０％
、Ｃｌ：７．２０％、Ｓ：６．５４％。
【０１４５】 ステップ６ 次式化合物の調製
【化１０２】 実施例Ｉのステップ４およびステップ５において記した方法に従い上記の化合
物を調製したが、ただし、実施例Ｉのステップ４においては、ステップ５で調製
した中間体を遊離の塩基としてその当量用いた。
【０１４６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１４７】 実施例Ｍ 次式化合物の調製
【化１０３】
【０１４８】 ステップ１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 ５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８モル）のジメチルホル
ムアミド（４００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．
６４１モル）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。追加のＮ−
ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を加え、さらに２日間撹拌を続けた。この
反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１Ｎ）、水
（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから、濃縮乾固させると、目的のアルデヒ
ドが薄黄色の固形物として得られた（１６２ｇ、収率９０％）。
【０１４９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５０】 ステップ２ ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（８４．７４ｇ、０．３０モル）
のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３０モ
ル）を加えた。黄色のスラリーが得られたが、反応温度を維持しながらこれにＭ
ＥＭ−Ｃｌ（３８．２ｇ、０．３０５モル）を添加した。２時間後に、ＭＥＭ−
Ｃｌ（１．５ｇ）を追加した。１時間撹拌してから、この反応混合物を氷水中に
注ぎ込んで撹拌した。沈殿物が生成するので、濾過し、真空下で乾燥させると目
的の保護基をつけたアルデヒドが得られた。収量：９５ｇ（８５％）。
【０１５１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１０４】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（４１．５
ｇ、０．１１２モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で（Ｓ）−フェニルグ
リシノール（１５．３７ｇ、０．１１２モル）を添加した。１時間撹拌してから
、ＭｇＳＯ4（１６ｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を濾過し、濾
液を濃縮し、真空下で２時間乾燥させると、目的の中間体イミンが得られた。二
口の丸底フラスコに実施例Ｉステップ１のレフォルマトスキー試薬（８１．８ｇ
、０．２４６４モル）およびＮ−メチルピロリドン（３００ｍＬ）を仕込み、−
１０℃で撹拌した。この温度を−１０℃に保ちながら、イミンのＮ−メチルピロ
リドン（１００ｍＬ）溶液を徐々に添加した。この混合物をこの温度で２時間、
−５℃で１時間保持した。この反応混合物を−１０℃に冷却してから、濃ＨＣｌ
／飽和塩化アンモニウム溶液（１６ｍｌ／２００ｍＬ）溶液を添加した。エチル
エーテル（５００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。エーテル相を分離し、
水相はエーテル（３００ｍＬ）を使用してもう一度抽出した。エーテル相を合わ
せ、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２
００ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると油状物が得られた
（６１．０ｇ、収率９０％）。1ＨＮＭＲから、目的の構造は実質的に一つのジ
アステレオマーであることがわかり、ＭＳデータは目的の構造と一致していた。
【０１５３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１０５】 ステップ３で得られた粗製エステル（４８．８５ｇ、８０．６１ミリモル）溶
液をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。四酢酸鉛（３５
．７１ｇ、８０．６１ミリモル）を添加した。３時間後に、この反応混合物に１
５％ＮａＯＨ溶液（７３ｍＬ）を加えた。減圧下で大部分のエタノールを除去し
た。この残渣に１５％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を加え、次いでエーテル（４
００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）
で洗浄してから乾燥させ、濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この油状
物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸（１９．９
ｇ）を添加した。この溶液を還流温度に８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した
。その残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、還流温度に加熱してから冷却した。
沈殿物を濾過し、ヘキサン／ＴＨＦ（３００ｍＬ、１：１）で洗浄してから乾燥
させると、目的の化合物が得られた。
【０１５４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５５】 ステップ５ Ｓ−エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（９．４ｇ、３４．５１ミ
リモル）およびエチル ３−（Ｓ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−ヨード）プロピオネートＰＴＳＡ塩（１７．０ｇ、３１．３８ミリモル
）混合物に、トリエチルアミン（４．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（６００ｍ
Ｌ）と希塩酸（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を重炭酸ナトリウム（２
００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮
させると目的の化合物が固形物として得られた（１４．２ｇ、収率８６％）。
【０１５６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５７】 ステップ６ Ｓ−エチル ３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−ヨード）フェニルプロピオネート塩酸塩 エチル ３−（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート（３７．２０ｇ、７０．
６２ミリモル）に０℃でジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、７０ｍＬ）を加え、室温で
３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を加えてからも
う一度濃縮した。得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過をしてから乾燥さ
せると、目的の化合物が結晶性の粉体として得られた（３２．０ｇ、収率９８％
）。
【０１５８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５９】 実施例Ｎ 次式化合物の調製
【化１０６】
【０１６０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化１０７】 実施例Ｉのステップ２Ａにしたがって上記の化合物を合成したが、ただし、３
，５−ジクロロサリチルアルデヒドに代えて、当量の２−ヒドロキシ−３，５−
ジブロモベンズアルデヒドを用いた。 収率８８％；淡黄色固形物；融点４６〜４７℃；Ｒf＝０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １：１（ｖ／ｖ））；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ ３．３７（ｓ、３
Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、
７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ+）。 ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ11Ｈ12Ｂｒ2Ｏ4） ３６７．９０８３ 実測値 ３６７．９０７７
【０１６１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６２】 ステップ２
【化１０８】 実施例Ｉのステップ２Ｂおよびステップ２Ｃの方法を用いて上記の化合物を調
製したが、ただし、実施例Ｉのステップ２Ｂにおいて、ステップ１の化合物を当
量使用した。 収率９０％；黄色固形物；融点５７〜５９℃；Ｒf＝０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １：１（ｖ／ｖ））；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ １．４５（ｓ、９
Ｈ）；２．１（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、２．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ1＝９．９Ｈ
ｚ、Ｊ2＝１５．３Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ1＝４．２Ｈｚ、Ｊ2＝１５
．３Ｈｚ）、３．０２（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．
５８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、
４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１７〜
７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０２
（Ｍ＋Ｈ） ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ25Ｈ34ＮＢｒ2Ｏ6） ６０２．０７５３ 実測値 ６０２．０７４９。 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６３】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１０９】 上記の化合物（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を実施例Ｉのステップ３にしたが
って調製したが、ただし、実施例Ｉステップ３Ａにおいてステップ２で調製した
化合物を当量用いた。収率６２％；白色固形物；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ
１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（Ｓ、３Ｈ）、２．９７（
ｄｄ、２Ｈ、Ｊ1＝３．０Ｈｚ、Ｊ2＝７．２Ｈｚ）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、４．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、８．２（ｂｒ、３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ） ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ11Ｈ14ＮＢｒ2Ｏ3） ３６５．９３４０ 実測値 ３６５．９３１１。
【０１６４】 ＭＳおよび１ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６５】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１１０】 上記の化合物を実施例Ｉのステップ４の方法を用いて調製したが、ただし、ス
テップ３で調製した化合物を代わりに使用した。得られたＢＯＣ基で保護した中
間体を、実施例Ｉのステップ５の方法を用いて目的の化合物に転化させた。
【０１６６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６７】 実施例Ｐ 次式化合物の調製
【化１１１】 上記の化合物を実施例Ｉの方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｉの
ステップ２Ａにおける３，５−ジクロロサリチルアルデヒドに代えて、実施例Ｆ
のステップ１で調製した３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドを当量使用
した。
【０１６８】 実施例Ｑ 次式化合物の調製
【化１１２】
【０１６９】 ステップ１
【化１１３】 実施例Ｋのステップ１からの（Ｒ）−（ＣＢＺ）−β−アミノエステル（５５
．３ｇ、１２１．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリ
メチルシリル（３０．５ｇ、１５２．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）
溶液をカニューレを使用して加えた。この反応溶液を室温で１．５時間撹拌した
。メタノール（２５．０ｍＬ、６０９．２ミリモル）を滴下により加え、溶液を
１５分間撹拌した。この反応溶液を真空下で濃縮した。その残渣をＭＴＢＥ（５
５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（３４０ｍＬ）および水（２００ｍＬで１
回、１５０ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）
で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４３．０ｇ、５１２ミリモル
）を少しずつ加えた。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥで抽出した（１Ｌで１
回、２５０ｍＬで２回）。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄してから真空下で濃
縮すると目的の化合物が得られた（３０．３ｇ、収率７６％）。1ＨＮＭＲデー
タは、目的の構造と一致していた。 分析値：理論値（Ｃ11Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ3＋０．５Ｈ2Ｏ）： Ｃ、３９．８４； Ｈ、４．２６； Ｎ、４．２２ 実測値 Ｃ、３９．４９； Ｈ、３．８９； Ｎ、４．１３
【０１７０】 ステップ２
【化１１４】 ステップ１で得たアミン（２９．３ｇ、９０．７ミリモル）のＤＭＦ（２５０
ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル（２４．７ｇ、９０．７ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２
０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）中に注ぎ込み、１ＭのＨ
Ｃｌ（２５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬで２回）およ
び食塩水（２５０ｍＬで２回）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、真空中で濃縮すると目的の化合物が得られた（４３．８ｇ、収率１００％）。 1 ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７１】 ステップ３
【化１１５】 ステップ２からの生成物（４３．５ｇ、９０．７ミリモル）の無水エタノール
（３００ｍＬ）溶液に、エタノール性ＨＣｌ溶液（４．３Ｍ溶液１０５ｍＬ、４
５３．５ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１時間保った。溶液を冷却し
てから真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、０
℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した
。固形物を真空中で乾燥させると、目的の化合物が得られた（３０．４ｇ、収率
８１％）。1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７２】 ステップ４
【化１１６】 実施例Ｈからの生成物（３．０ｇ、１０．３ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍＬ）
溶液に−８℃でＩＢＣＦ（１．５ｍＬ、１１．４ミリモル）およびＮＭＭ（１．
３ｍＬ、１１．４ミリモル）を添加した。この反応溶液を３０分かけて８℃まで
温めた。溶液を−５℃まで冷却し、ステップ３からの生成物（４．３ｇ、１０．
３ミリモル）のＤＭＡ（１８ｍＬ）溶液を加え、続けてＮＭＭ（１．３ｍＬ、１
１．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温にまで温め、一夜撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残渣を２．５ＮのＮａＯＨ（３
０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の中に溶解させた。この反応溶液を室温で１．５
時間保った。ｐＨを約５に調整してから生成物を逆相ＨＰＬＣ（９５：５ Ｈ2
Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮから８０：２０ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮまで）により
精製すると目的の化合物が得られた（１．８ｇ、２２％）。 分析値：理論値（Ｃ22Ｈ23ＢｒＣｌＮ5Ｏ7＋１．６ＴＦＡ）： Ｃ、３９．４５；Ｈ、３．２３；Ｎ、９．１３ 実測値 Ｃ、３９．３６；Ｈ、３．３２；Ｎ、９．５２。
【０１７３】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７４】 実施例Ｒ
【化１１７】
【０１７５】 ステップ１
【化１１８】
【化１１９】 実施例Ａステップ２での生成物（５０．０ｇ、１５８．９ミリモル）およびＮ
ａＨＣＯ3（３８．２ｇ、４５４．５ミリモル）の混合物にＣＨ2Ｃｌ2（５００
ｍＬ）および水（３８０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した
が、ガスが激しく発生した。ベンジルクロロホーメート（４３．４ｇ、２２２．
８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４３５ｍＬ）溶液を激しく撹拌しながら２０分間か
けて添加した。４０分後に、反応混合物を分液ロートに移し、有機溶液を集めた
。水相をＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を合わせて乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。得られたゴム状の固形物をヘキサンとこね合わ
せ、濾過により集めた。褐色の固形物を真空下で乾燥させると目的のラセミ体化
合物が得られた（６２．９ｇ、９６％）。この物質を、キラルカラムを使用した
逆相ＨＰＬＣにかけて、それぞれ純粋なエナンチオマーＡ［化１１８］およびＢ
［化１１９］を得た。採用したカラムはウェルク−Ｏ（Ｒ，Ｒ）で、粒子サイズ
が１０ミクロン、移動相にはヘプタン：エタノール（９０：１０）を用いた。同
様の溶媒と条件を用いた分析用ｈｐｌｃから、光学純度は９８％以上であること
が確認された。1ＨＮＭＲスペクトルは、目的の構造と一致していた。
【０１７６】 ステップ２
【化１２０】 ステップ１のエナンチオマーＡ（５７．９ｇ、１４０．４ミリモル）のＣＨ2
Ｃｌ2（６００ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（３３．７ｇ、１６８．５
ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）溶液をカニューレを用いて添加した。こ
のオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール（２７．３ｍＬ、６７
４．１ミリモル）を滴下により加え、この溶液を１５分間撹拌した。反応溶液を
真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をメチルｔ−ブチ
ルエーテル（６７０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（４２０ｍＬ）および水（
２３０ｍＬで１回、１３０ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液はＭＴＢＥ
（１３０ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（５２．９ｇ、
６３０ミリモル）を少しずつ加えていった。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥ
（１．２Ｌで１回、２６５ｍＬで２回）で抽出した。有機溶液を合わせ、食塩水
で洗浄してから真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２８．６ｇ、収率
７３％）。1ＨＮＭＲスペクトルは、目的の構造と一致していた。
【０１７７】 実施例Ｓ
【化１２１】 実施例Ｒのステップ１のエナンチオマーＢ（３８．５ｇ、９３．４ミリモル）
のＣＨ2Ｃｌ2（３８０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（２５．０ｇ、１２
５．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて添加した
。このオレンジ色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。メタノール（２０．０ｍ
Ｌ、５００．０ミリモル）を滴下により加え、溶液を２０分間撹拌した。反応溶
液を真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をジエチルエ
ーテル（４５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（３２０ｍＬ）および水（２０
０ｍＬで１回、１００ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液はジエチルエー
テル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４０．１
ｇ、４７８ミリモル）を少しずつ加えていった。塩基性にした水性混合物をジエ
チルエーテル（１．０Ｌで１回、２００ｍＬで２回）で抽出した。有機溶液を合
わせ、食塩水で洗浄してから真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２０
．８ｇ、収率８０％）。 分析値：理論値（Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ3）： Ｃ、４７．５０； Ｈ、４．７１； Ｎ、５．０４ 実測値 Ｃ、４７．１１； Ｈ、４．６６； Ｎ、４．９３。
【０１７８】 実施例１ （α）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸、トリフルオロ酢酸塩 次式化合物の調製
【化１２２】 実施例Ｈの生成物（０．４ｇ、０．００１４モル）、実施例Ｂの生成物（０．
５８ｇ、０．００１４モル）、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、０．００１４
モル）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ）および無水ＤＭＡ（４ｍｌ）に氷浴温度で、ＥＤ
Ｃｌ（０．２６８ｇ、０．００１４モル）を添加した。この反応物を室温で一夜
撹拌した。得られたエステル中間体を分取用逆相ＨＰＬＣで分離した。Ｈ２Ｏ（
１０ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中のこのエステルにＬｉＯＨ（５８０ｍ
ｇ、０．０１３８モル）を加えた。室温で１時間撹拌してから、ＴＦＡを用いて
ｐＨを２まで下げ、生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製すると、（凍結乾燥後に
）目的の化合物が白色固形物として得られた（２３０ｍｇ）。
【０１７９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８０】 実施例２ 次式化合物の調製
【化１２３】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ａの生成物を当量用いた。 凍結乾燥後に白色の固形物として、３２０ｍｇの収量があった。
【０１８１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８２】 実施例３ 次式化合物の調製
【化１２４】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｆからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
１８０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８４】 実施例４ 次式化合物の調製
【化１２５】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂの
生成物に代えて実施例Ｄの生成物を当量用いた。白色の固形物として、１８０ｍ
ｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８６】 実施例５ 次式化合物の調製
【化１２６】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｅからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
２５０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８８】 実施例６ 次式化合物の調製
【化１２７】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｃからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
２２０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９０】 実施例７ 次式化合物の調製
【化１２８】 炎で乾燥させたフラスコ中で、無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させた実施例Ｈ
からの生成物（７．８ｇ、０．０２７モル）に、Ｎ2雰囲気下氷浴温度で、イソ
ブチルクロロホーメート（３．７ｇ、０．０２７モル）を徐々に加え、続けてＮ
−メチルモルホリン（２．７３ｇ、０．０２７モル）を加えた。この溶液を氷浴
温度で１５分間撹拌した。次いでこの反応混合物に氷浴温度で実施例Ｌからの生
成物（１０．０ｇ、０．０２４モル）を添加し、続けてＮ−メチルモルホリン（
２．４３ｇ、０．０２４モル）を加えた。この反応液を引きつづき室温で一夜撹
拌した。得られたエステル中間体を分取用逆相ＨＰＬＣで分離した。Ｈ2Ｏ（６
０ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中のこのエステルにＬｉＯＨ（１０ｇ、
０．２３８モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴ
ＦＡを用いてｐＨを２まで下げた。生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製すると、
（凍結乾燥後に）目的の化合物が白色固形物として得られた（９．７ｇ）。
【０１９１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９２】 実施例８ （Ｓ）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキシ−５
−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸、モ
ノ塩酸塩一水和物 次式化合物の調製
【化１２９】
【０１９３】 ステップＡ 実施例Ｈからの生成物（９．９２ｇ、０．０３４５モル）の無水ＤＭＥ（２０
０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を加
えた。この反応混合物を−５℃まで冷却した（塩・氷浴）。イソブチルクロロホ
ーメート、ＩＢＣＦ（４．４８ｍＬ、４．７１３ｇ、０．０３４５モル）を１分
間で加え、この反応混合物を氷浴温度で１２分間撹拌した。次いでこの反応混合
物に氷浴温度で、実施例Ｉからの生成物（１１．１５ｇ、０．０３０モル）を添
加し、さらに続けてＮ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を
加えた。この反応混合物を放置して室温にまで温め、反応を完結させてから、温
度５０℃で真空下で濃縮すると暗黒色の残渣が得られた。この残渣をアセトニト
リル：Ｈ2Ｏ（約５０ｍＬ）に溶解させた。少量のＴＦＡを添加してｐＨを酸性
とした。この残渣を１０ｘ５００ｃｍのＣ−１８カラム（粒子径５０μ）にセッ
トすると、目的の化合物のエステルが単離された。（溶媒プログラム：流速１０
０ｍＬ／分で、１時間で１００％Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡから３０：７０Ｈ2Ｏ
＋０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡまで：この溶媒プログ
ラムは溶媒の先端が溶出してから開始する）。分取用ＲＰＨＰＬＣを用いて精製
すると、凍結乾燥後に白色固形物が得られた（１０．５ｇ、５０％）。
【０１９４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９５】 ステップＢ ステップＡにより調製した生成物（約１１ｇ）をジオキサン：水に溶解し、２
．５ＮのＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを約１１．５に調整した（ｐＨメータによ
る）。この反応混合物を室温で撹拌した。時々ｐＨを調べて、ｐＨが１１以上に
なるようさらに塩基を加えて再調節した。２〜３時間後にエステルが酸に完全に
転化したことがＲＰＨＰＬＣにより認められた。そこで反応混合物のｐＨを約６
に調整すると、粘稠な油状物が溶液から沈降した。この油状物をデカンテーショ
ンで分離し、熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。この水性混合物を冷却し固形物を
濾過で集めると、上記の化合物が得られた（ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後で２．
６ｇ）。暗黒色の粘稠な油状物である残渣を熱水で処理してから冷却すると、黄
褐色の粉体が得られた（ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後で４．１２ｇ）。
【０１９６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９７】 実施例９ （Ｓ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸、トリフルオロ酢酸塩 ステップ１ 次式化合物の調製
【化１３０】 実施例Ｊからの生成物（１．０ｇ、２．４ミリモル）、実施例Ｈからの生成物
（０．７５ｇ、２．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ
）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に懸濁させたものに、トリエチ
ルアミン（０．２４ｇ、２．４ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５
分間撹拌してから、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（０．６０ｇ、３．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温
で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（初期グラジエント
９０：１０ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、保持時間２２分）で精製すると、目的
の化合物が得られた（１．６ｇ、収率５２％）。
【０１９８】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９９】 ステップ２
【化１３１】 ステップ１で得たエステル（８００ｍｇ、１．２ミリモル）を１：４のＭｅＣ
Ｎ：Ｈ2Ｏ溶液（７ｍＬ）に溶解した溶液に水酸化リチウム（１４８ｍｇ、６．
２ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０
．７１ｍＬ、９．２ミリモル）を加え、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（初期グラジ
エント ９５：５ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、保持時間２４分）で精製すると
、目的の化合物が得られた（８６０ｍｇ、収率８３％）。 分析値：理論値（Ｃ22Ｈ23ＢｒＣｌＮ5Ｏ7＋１．７ＴＦＡ） Ｃ、３９．１８； Ｈ、３．２０； Ｎ、８．９９、 実測値 Ｃ、３９．１１； Ｈ、３．１７； Ｎ、９．０７。
【０２００】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０１】 ステップ３ 塩酸塩の調製 ステップ２の生成物を適切な溶媒（アセトニトリル：水）に溶解させ、その溶
液をバイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ２−８Ｘ（塩化型、２００〜４００メ
ッシュ、５当量以上）のイオン交換カラムに徐々に通した。凍結乾燥させると目
的の化合物が塩酸塩として得られた。
【０２０２】 実施例１０ 次式化合物の調製
【化１３２】 上記の化合物を実施例８の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例８ス
テップＡにおいて、実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｎの生成物を用いた。生成
物は分取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ塩と
して得られた。
【０２０３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０４】 実施例１１ 次式化合物の調製
【化１３３】 上記の化合物を基本的には実施例８の方法を用いて調製したが、ただし、実施
例８ステップＡにおける実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｍの生成物を用いた。
生成物は分取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ
塩として得られた。
【０２０５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０６】 実施例１２ 次式化合物の調製
【化１３４】 上記の化合物を実施例８の方法を用いて調製したが、ただし、実施例８ステッ
プＡにおける実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｐの生成物を用いた。生成物は分
取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ塩として得
られた。
【０２０７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０８】 実施例１３ 次式化合物の調製
【化１３５】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒドの調製
【化１３６】 ３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（５０．０ｇ、０．１３４モル）のＤＭ
Ｆ（１５０ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４モル）
を加えた。これにより黄色のスラリーができるが、反応温度を維持しながらＭＥ
Ｍ−Ｃｌ（１５．８ｍＬ、０．１３４モル）を添加した。２時間後に、追加のＭ
ＥＭ−Ｃｌ（１．５ｇ）を加えた。さらに１時間撹拌してから、反応混合物を氷
水の中に注ぎ込み、撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると
、目的の保護基をつけたアルデヒドが得られた（６１ｇ、収率９９％）。1ＨＮ
ＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０９】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化１３７】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（４１．５ｇ、０
．１１２モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で（Ｓ）−フェニルグリシノ
ール（１７．９ｇ、０．１３モル）を添加した。１時間撹拌してからＭｇＳＯ4
（２０．７ｇ）を加え、さらに２時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液
を濃縮してから真空下で２時間乾燥させた。二口丸底フラスコにレフォルマトス
キー試薬（９６ｇ、０．２８９モル）およびＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ
）を仕込み、−１０℃で撹拌した。−１０℃の温度を保ちながら、イミンのＮ−
メチルピロリドン（１００ｍＬ）溶液を徐々に加えた。混合物はこの温度で２時
間、そして−５℃で１時間保った。反応混合物を−１０℃に冷却してから、濃Ｈ
Ｃｌ／飽和塩化アンモニウム（１６ｍＬ／２００ｍＬ）溶液を添加した。エチル
エーテル（５００ｍＬ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。エーテル相
を分離し、水相はさらにエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を合わ
せ、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００
ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると油状物が得られた（９
０．０ｇ、収率９９％）。ＮＭＲから目的の化合物で、単一のジアステレオマー
であることがわかった。
【０２１０】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１３８】 ステップ２からの粗製エステル（１４．０ｇ、２０．１ミリモル）をエタノー
ル（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。四酢酸鉛（９．２０ｇ、２０．
７５ミリモル）を一時に加えた。３時間後に１５％ＮａＯＨ溶液（７３ｍＬ）を
この反応混合物に添加した。エタノールの大半を減圧下で除去した。残渣に１５
％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を加え、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。エ
ーテル相を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥し
、濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。このものをエタノール（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸（６．０８ｇ）を加えた。この溶液を還
流温度で８時間加熱してから、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）で
希釈し、還流温度に加熱してから冷却した。放置しても沈殿物は生成しなかった
。反応混合物を濃縮してから、分取用ｈｐｌｃで精製すると、アミノ酸がそのＰ
ＴＳＡ塩として得られた。得られた固形物をエタノールに溶解し、ＨＣｌガスで
飽和させた。この反応混合物を還流温度で６時間加熱した。この反応混合物を濃
縮すると目的のアミノ酸のＰＴＳＡ塩が得られた（１２．４７ｇ）。
【０２１１】 ステップ４ エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジヨード
−２−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの調製
【化１３９】 ＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（７．４８ｇ、２７．０４ミリモル）、エチル３−（
Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル）プロピオネ
ートＰＴＳＡ塩（１２．４７ｇ、２７．０４ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液にトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と希
塩酸（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ
）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する
と目的の化合物が固形物として得られた（１７．０ｇ、収率９６％）。1ＨＮＭ
Ｒデータは、目的の構造と一致していた。
【０２１２】 ステップ５ エチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシ
フェニル）プロピオネート塩酸塩の調製
【化１４０】 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、４０ｍＬ）に０℃で、エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−
ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル
）プロピオネート（１７．０ｇ、２５．９７ミリモル）を加え、この反応混合物
を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでトルエン（１００ｍＬ）を加
えてからもう一度濃縮した。得られた残渣を乾燥させると目的の化合物が結晶性
の粉体として得られた（８．０ｇ、収率５６％）。1ＨＮＭＲデータは、目的の
構造と一致していた。
【０２１３】 ステップ６ ｍ−（５−ヒドロキシピリミジノ）馬尿酸（３．７４ｇ、１２．９８ミリモル
）にジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）を加え、加熱して全ての物質を溶解させ
た。次いでこれを０℃まで冷却し、イソブチルクロロホーメート（１．６８ｍＬ
）を一時に加え、さらにＮ−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ）を加えた。１０
分後にエチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ、１０．８２ミリモル）を一
時に加え、さらにＮ−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ）を加えた。この反応混
合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、残渣をテトラヒド
ロフラン／水（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、クロマトグラフにかけた（逆相
、９５：５の水：アセトニトリルから６０分で３０：７０の水：アセトニトリル
（０．１％ＴＦＡ含有）に）。フラクションを合わせて濃縮した。残渣をアセト
ニトリル水に溶解させ、水酸化リチウムを加えて塩基性とした。この溶液を２時
間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、上と同様にしてｈｐｌｃで精製すると、
目的の酸がＴＦＡ塩として得られた。ＴＦＡ塩をイオン交換カラムに通し、凍結
乾燥することで対応する塩酸塩に転化した。1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と
一致していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 αVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラヒドロピリミジノ安息香
酸部分の調製に有用な手法を示す。
【図２】 αVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラヒドロピリミジノ安息香
酸部分の調製に有用な手法を示す。
【図３】 エチルＮ−ｇｌｙ−アミノ−３−（３，５−ジハロ−２−ヒドロキシ
）フェニルプロピオン酸の調製に有用な手法を示す。
【図４】 種々のαVβ3アンタゴニスト化合物類の調製に有用な手法を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１２日（２００１．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【化６】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化１０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【化１１】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化１２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化１３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化１４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化１５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【化１６】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化１７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化１８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化１９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化２０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【化２１】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化２３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化２４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化２５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【化２６】 （式中、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ
からなる群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化２８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化２９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化３０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】 エナンチオマー類分離のためのキラルクロマトグラフィは公知であり［Ｐｅｔ
ｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，３５２（１９９７）
３３５−３５６］、上記キラル化合物類調製のための可能な方法である。本発明
は、上述のαｖβアンタゴニスト調製に有用なキラルβ・アミノエステル類を調
製するための新規方法を提供する。 本発明は、 式 （Ｉ）
【化４１】 のキラルβ・アミノエステル類を調製するための方法であって、 式 （ＩＩ）
【化４２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺによって保護し、式 （ＩＩＩ）
【化４３】 の保護アミノ酸を形成させること、 式ＩＩＩの保護アミノ酸をキラルクロマトグラフィに供し、式 （ＩＶ）
【化４４】 の保護アミノ酸を得ること、 式ＩＶのアミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチルシリルと反応させること
によって、前記アミノ酸を脱保護すること、および 前記式Ｉのアミノ酸を単離することを含む、キラルβ・アミノエステル類を調製
するための方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化６７】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ４における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化６８】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ５における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】 実施例Ｋ （キラル分離方法） ステップ１ 次式化合物の調製
【化９２】 実施例Ｂステップ３の生成物（５０．０ｇ、１３９．２ミリモル）およびＮａ
ＨＣＯ３（３３．５ｇ、３９８．３ミリモル）にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）お
よび水（３３５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。激しく
撹拌しながら、ベンジルクロロホーメート（３８．０ｇ、２２２．８ミリモル）
のＣＨ２Ｃｌ２（３８０ｍＬ）溶液を２０分間かけて添加した。５０分経過後、
この反応混合物を分液ロートに移し、有機相を集めた。水相はＣＨ２Ｃｌ２（１
７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃
縮した。得られたゴム状の固形物をヘキサンでこね合わせ、濾過により集めた。
この黄褐色の固形物を真空中で乾燥させると、目的のラセミ化合物が得られた（
６１．２ｇ、収率９６％）。この物質を、キラルカラムを使用したＨＰＬＣにか
けて、それぞれ純粋なエナンチオマーを得た。採用したカラムはウェルク（Ｗｈ
ｅｌｋ）−Ｏ（Ｒ，Ｒ）で、粒子サイズが１０ミクロン、移動相にはヘプタン：
エタノール（９０：１０）を用いた。同様なカラムと溶媒条件を用いた分析用ｈ
ｐｌｃから、光学純度は９８％以上であることが確認された。１ＨＮＭＲデータ
は、目的の構造と一致していた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】 実施例１３ 次式化合物の調製
【化１３５】 ステップ１ ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒドの調製
【化１３６】 ３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（５０．０ｇ、０．１３４モル）のＤＭ
Ｆ（１５０ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４モル）
を加えた。これにより黄色のスラリーができるが、反応温度を維持しながらＭＥ
Ｍ−Ｃｌ（１５．８ｍＬ、０．１３４モル）を添加した。２時間後に、追加のＭ
ＥＭ−Ｃｌ（１．５ｇ）を加えた。さらに１時間撹拌してから、反応混合物を氷
水の中に注ぎ込み、撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると
、目的の保護基をつけたアルデヒドが得られた（６１ｇ、収率９９％）。１ＨＮ
ＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月２０日（２００１．１１．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 キラルβ−アミノエステルの調製方法
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化５】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【化６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化１０】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【化１１】 （式中、Ｒは低級アルキルである） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化１２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化１３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化１４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化１５】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【化１６】 （式中、Ｒは低級アルキルである） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化１７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化１８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化１９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化２０】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【化２１】 （式中、Ｒは低級アルキルである） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化２３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化２４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化２５】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【化２６】 （式中、Ｒは低級アルキルである） のキラルβ−アミノエステルを調製するための方法であって、 式
【化２７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式
【化２８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
式
【化２９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式
【化３０】 のキラルβ−アミノエステルを単離することを含む、キラルβ−アミノエステル
の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９８年３月４日出願の米国出願番号０９／０３４，２７０から
優先権を主張している。
【０００２】
【発明の属する技術分野】 本発明は、αVβ3インテグリンアンタゴニストの調製に有用なキラルβ−アミ
ノエステル類を調製するために有用なキラル分離方法に関する。上記αVβ3イン
テグリンアンタゴニストは、インテグリン類を阻害するかまたは拮抗することに
よって、αVβ3によって媒介される状態を治療するための医薬組成物類およびそ
の方法において有用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】 インテグリン類は細胞表面糖タンパク質類の群であり、細胞接着を媒介しそれ
ゆえに種々の生物プロセスにおいて起こる細胞接着相互作用の有用なメディエー
ター類である。インテグリン類は、非共有結合で結合したαおよびβポリペプチ
ドサブユニット類から構成されるヘテロダイマーである。現在、１１種の異なる
αサブユニットが確認されており、かつ、６種の異なるβサブユニットが確認さ
れている。この種々のαサブユニット類は種々のβサブユニット類と組み合わせ
られ、個々のインテグリン類を形成する。
【０００４】 αVβ3として同定されたインテグリン（ビトロネクチンレセプターとしても公
知である）は、腫瘍転移、固形癌増殖（新形成）、骨粗しょう症、ページェット
病、悪性体液性高カルシウム血症、腫瘍脈管形成を含む脈管形成、黄斑変性を含
む網膜症、リューマチ性関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬および平滑筋細胞遊
走（例えば、再狭窄）を含む種々の状態または疾病状態において役割を果たすイ
ンテグリンとして同定されてきた。さらに、上記の物質類が抗ウイルス剤、抗真
菌剤、および抗菌剤として有用であろうということが見出された。したがって、
αVβ3を選択的に阻害するかまたは拮抗する化合物類は、上記状態の治療に有益
であろう。
【０００５】 前記αVβ3インテグリンおよびその他のαV含有インテグリン類は、いくつか
のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子類に結合するこ
とが明らかになった。前記のＲＧＤ配列を含む化合物類は、細胞表面レセプター
類に結合するために、細胞外マトリックスリガンド類と類似する。しかし、また
、通常のＲＧＤペプチド類がＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択性である
ことも公知である。たとえば、αVβ3に結合するほとんどのＲＧＤペプチド類は
、また、αVβ5、αVβ1、αIIbβ3にも結合する。血小板αIIbβ3（フィブリノ
ーゲンレセプターとしても公知である）の拮抗作用も公知であり、ヒトにおいて
血小板凝集を阻害する。インテグリンαVβ3に関連した状態または疾病状態を治
療する際の出血性の副作用を防止するため、αIIbβ3に対抗するようなαVβ3の
選択的アンタゴニストである化合物類を開発することは有益であろう。
【０００６】 腫瘍細胞侵襲は、３段階のプロセス即ち、１）細胞外マトリックスへの腫瘍細
胞の結合、２）前記マトリックスのタンパク質分解性溶解、および３）前記の溶
解したバリアを介した前記細胞類の遊走により起きる。この過程は繰り返し起こ
り、かつ、原腫瘍から離れた部位における転移を結果として起こし得る。
【０００７】 Ｓｅｆｔｏｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９巻（
１９９２）１５５７−１５６１）は、このαVβ3インテグリンがメラノーマ細胞
侵襲において生物機能を有していることを明らかにしている。Ｍｏｎｔｇｏｍｅ
ｒｙら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１巻（１９９４）
８８５６−６０）は、ヒトメラノーマ細胞上で発現したインテグリンαVβ3は生
存シグナルを促進し、前記細胞をアポトーシスから防御することを示した。この
αVβ3インテグリン細胞接着レセプターに干渉して腫瘍細胞転移経路に介在し腫
瘍転移を妨害することは、有益であろう。
【０００８】 Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ，７９巻（１９９４）１１５７−１１６４）は、α V β3アンタゴニストを全身投与すると組織学的に異なる種々のヒト腫瘍が顕著な
退縮を起こしたので、αVβ3のアンタゴニストが新形成の治療（固形癌増殖の阻
害）のための治療手段を提供することを示した。
【０００９】 接着レセプターインテグリンαVβ3は、ニワトリおよびヒトにおいて脈管形成
性血管のマーカーとして同定され、それゆれに、上記レセプターは、脈管形成ま
たは新生血管形成において極めて重要な役割を果たしている。脈管形成は、平滑
筋および内皮細胞の侵襲、遊走および増殖を特徴とする。αVβ3のアンタゴニス
トは、新生血管における細胞類のアポトーシスを選択的に促進することによって
、この過程を阻害する。新規血管の増殖すなわち脈管形成は、また、糖尿病性網
膜症および黄斑変性（Ａｄｏｎｉａら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，１１
８巻、（１９９４）４４５−４５０）およびリューマチ性関節炎（Ｐｅａｃｏｃ
ｋら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７５巻、（１９９２）、１１３５−１１３８）
のような病的状態に寄与している。したがって、αVβ3アンタゴニストは、新生
血管形成に関連した上記状態の治療のために有用な治療ターゲット類である（Ｂ
ｒｏｏｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４巻、（１９９４）、５６９−５７１）。
【００１０】 この細胞表面レセプターαVβ3が骨への結合に関与している破骨細胞上におい
て主要なインテグリンであることが報告されている。破骨細胞類は骨吸収を起こ
させ、上記骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨粗しょう症（骨の損失）とな
り、骨折数の増加、受精能獲得不能および死亡増加につながる。αVβ3のアンタ
ゴニストは、試験管内（Ｓａｔｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１１巻（１９
９３）１４１１−１４１３）および生体内（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ、１３２巻（１９９３）１４１１−１４１３）の両者で破骨細胞活性
の強力な阻害剤であることが明らかになっている。αVβ3の拮抗作用の結果骨吸
収が低下し、したがって、骨形成および骨吸収活性の正常なバランスが回復する
。したがって、骨吸収の有効な阻害剤類でありかつそれゆえに骨粗しょう症の治
療または予防に有用な破骨細胞αVβ3のアンタゴニストを提供することは、有益
であろう。
【００１１】 αVβ3インテグリンの平滑筋遊走における役割はまた、それを、脈管手技後の
再狭窄の主要原因である新生内膜過形成の予防または阻害における治療ターゲッ
トとしている（Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９（１）巻（１９９４
）１２５−３４）。薬剤によって新生内膜過形成を予防または阻害して再狭窄を
予防または阻害することは、有益であろう。
【００１２】 Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３（９）巻（１９９３）５９
６−５９９）は、アデノウイルスが宿主細胞へ入るためにαVβ3を用いると報告
している。このインテグリンは、前記ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要
であると思われ、このウイルスゲノムが宿主細胞質に透過するために必要である
のであろう。したがって、αVβ3を阻害する化合物類には、抗ウイルス剤として
の有用性を見出されるであろう。
【００１３】 米国出願番号０９／０３４，２７０は、下記一般式
【化３１】 （式中、ＸおよびＹは、同一または異なるハロ基であり、ＲはＨまたはアルキル
である）の化合物類およびその薬剤学的に許容できる塩類を開示している。上記
化合物類には，αVβ3インテグリンアンタゴニストとしての用途が見出される。
【００１４】 さらに詳細には、米国出願番号０９／０３４，２７０は、下記化合物類
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】 および
【化４０】 （式中、ＲはＨまたはアルキルである）またはその薬剤学的に許容できる塩類を
開示している。これらの化合物類のそれぞれは、ハロゲン類によって置換された
キラルβ−アミノ酸／エステル部分を含んでいる。上記αVβ3アンタゴニストを
調製するため、キラルβ−アミノ酸／エステルを効率的に調製するための方法を
有することは、したがって有用である。 エナンチオマー類分離のためのキラルクロマトグラフィは公知であり［Ｐｅｔ
ｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，３５２（１９９７）
３３５−３５６］、上記キラル化合物類調製のための可能な方法である。本発明
は、上述のαVβアンタゴニスト調製に有用なキラルβ−アミノエステル類を調
製するための新規方法を提供する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】 本発明は、 式
【化４１】 のキラルβ−アミノエステル類を調製するための方法であって、 式
【化４２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺによって保護し、式
【化４３】 の保護アミノ酸を形成させること、 式ＩＩＩの保護アミノ酸をキラルクロマトグラフィに供し、式
【化４４】 の保護アミノ酸を得ること、 式ＩＶのアミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチルシリルと反応させること
によって、前記アミノ酸を脱保護すること、および 前記式Ｉのアミノ酸を単離することを含む、キラルβ−アミノエステル類を調製
するための方法に関する。
【００１６】 詳細な発明 本発明は、式
【化４５】 のキラルβ−アミノエステル類の調製方法に関する。
【００１７】 本発明は、β−アミノエステルラセミ体から出発する工程を含む。その第１段
階は、式
【化４６】 のβ−アミノエステルラセミ体のアミノ基を保護する段階を含む。
【００１８】 好適には、本発明は、β−アミノエステルのＣＢＺによる保護を前提とする。
この保護段階の結果、式
【化４７】 の保護されたβ−アミノエステルラセミ体となり、前記ラセミ体混合物から（Ｒ
）および（Ｓ）β−アミノエステル類のキラル分離が可能になる。
【００１９】 キラル分離は、当業者に公知の手法を用いて化合物IIの上で実施され、式
【化４８】 のＣＢＺ−β−アミノエステルとして各エナンチオマーが得られる。
【００２０】 前記ＣＢＺ保護基をその後除去し、β−アミノエステルを単一異性体として得
る。ＣＢＺ基を含む保護基除去のための標準的で、周知の確立された方法がある
が、このような脱保護手法の結果、芳香環ハロゲン類が喪失した。上述のインテ
グリンアンタゴニスト調製のために必要なβ−アミノ酸類の独自の構造のゆえに
、標準的脱保護手法を用いる脱保護段階には、芳香環ハロゲン類の喪失がつき物
であった。このようなハロゲン類が喪失した結果、上述のペプチド模倣αVβ3イ
ンテグリンアンタゴニストの調製に必要なキラルβ−アミノエステルが生成する
ことはなかった。膨大な研究の後、前記の保護β−アミノエステル類のジクロロ
メタン中ヨウ化トリメチルシリルによる処理を用いて、前記の芳香環ハロゲン類
を完全に残したまま、前記アミン類を脱保護できた。
【００２１】 好適な態様を、本出願の実施例Ｋおよび米国出願番号０９／０３４，２７０の
実施例Ｋおよび本出願の実施例Ｑ、段階１、実施例Ｒおよび実施例Ｓにおいて説
明する。このような脱保護の結果、下記式のβ−アミノエステル類が産生される
。
【００２２】
【化４９】
【００２３】 下記に、本文で使用した種々の用語の定義をリストで示す。 本文では、用語類“アルキル”または“低級アルキル”は、約１個から約１０個
の炭素原子、より好適には１個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
炭化水素ラジカル類を称するものとして使用する。上記アルキルラジカル類の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル等である。
【００２４】 本文では、用語“ハロ”または“ハロゲン”は、ブロモ、クロロまたはヨード
を称するものとして使用する。
【００２５】 本文では、用語“組成物”は、１個以上の要素または成分を混合または組み合
わせた結果の生成物を意味するものとして使用する。
【００２６】 本文では、用語“薬剤学的に許容できる担体”は、化学物質を運ぶすなわち運
搬することに関与し、液体または固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプ
セル化材料のような薬剤学的に許容できる材料、組成物またはビーヒクルを意味
するものとして使用する。
【００２７】 用語、“治療有効量”は、研究者または臨床医が探求している組織、系または
動物の生物学的または医学的応答を惹起するような薬物または薬剤の量を意味す
るものとする。
【００２８】 下記には略語のリストを示し、本文で相互変換可能に使用されている対応する
意味も示した。
【００２９】 1Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴 ＡｃＯＨ＝酢酸 Ａｒ＝アルゴン ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ＝
【化５０】 ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨＮ解析＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣｌ解析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ解析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析 ＤＩ水＝脱イオン水 ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩 ＥｔＯＡｃ＝エチル酢酸 ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ ＭＳ＝速原子衝撃マススペクトロメトリ ｇ＝グラム ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ ＩＢＣＦ＝イソブチルクロロホルメート ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム Ｌ＝リットル ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＥＭ＝メトキシエトキシメチル ＭＥＭＣｌ＝メトキシエトキシメチルクロリド ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ｍｌ＝ミリリットル ｍＬ＝ミリリットル ＭＳ＝マススペクトロメトリ ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル Ｎ2＝窒素 ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｐ2Ｏ5＝五酸化リン ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィ ＲＴ＝室温 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラハイドロフラン ＴＭＳ＝トリメチルシリル △＝反応混合物加熱
【００３０】 本文に記載の化合物類は種々の異性体形状で存在でき、この異性体形状全てを
包含するものとする。また、互変異性体形状も、上記異性体ならびに互変異性体
の薬剤学的に許容できる塩類とともに、含まれる。
【００３１】 本文の構造および式において、環の結合を横断するように引いた結合は、環上
で利用可能な全ての原子に対してであることができる。
【００３２】 用語“薬剤学的に許容できる塩”には、その陰イオンが一般的にヒト消費に適
切と考えられている酸と上述の化合物を接触させることによって調製される塩を
称する。薬剤学的に許容できる塩類の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が含まれる。上記薬剤学的に許容できる塩
類の全てが、従来の手段で調製できる（その他の薬剤学的に許容できる塩類の例
については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９
（１９７７）参照）。
【００３３】 αVβ3インテグリン類の選択的阻害または拮抗作用のため、上記のαVβ3イン
テグリンアンタゴニスト化合物類は、経口、非経口で、吸入スプレイによって、
または局所的に、従来の薬剤学的に許容できる担体類、アジュバント類およびビ
ーヒクル類を含有する単位剤形で投与することもできる。本文で、用語非経口と
は、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨のない部位内、点滴法または腹腔内
へを含む。
【００３４】 本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニスト化合物類は、また、経路に適
応させた医薬組成物の形状でかつ意図する治療に有効な投与量で、あらゆる適切
な経路によっても投与される。前記医学的状態の予防またはその進展の中断また
は治療に必要な前記化合物の治療有効投与量は、医学技術において一般的な前臨
床および臨床的手法を用いて当業者によって容易に確認される。
【００３５】 本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニストは、このαVβ3細胞表面レセ
プターを選択的に阻害するかまたは拮抗することによって、媒介される状態を治
療する方法を提供し、前記方法は、上記の化合物群から選択された１個の記載化
合物の治療有効量を投与することを含み、１個以上の化合物類が、１個以上の薬
剤学的に許容できる無毒の担体類および／または希釈剤類および／またはアジュ
バント類（本文では総称して“担体”材料と称される）およびもし所望であれば
他の活性成分類と関連させて投与される。αVβ3インテグリンアンタゴニストの
投与は、このαVβ3細胞表面レセプターの阻害方法を提供する。最も好適には、
前記αVβ3アンタゴニストの投与は、骨吸収阻害、骨粗しょう症治療、悪性の体
液高カルシウム血症の阻害、ページェット病治療、腫瘍転移阻害、新形成（固形
癌増殖）阻害、腫瘍脈管形成を含む脈管形成阻害、糖尿病性網膜症および黄斑変
性治療、関節炎、乾癬および歯周病阻害、および再狭窄を含む平滑筋細胞遊走阻
害の方法を提供する。
【００３６】 本発明は、本文に記載のαVβ3インテグリンアンタゴニストの調製に有用なキ
ラルβ−アミノエステル類の調製方法を提供する。前記方法は、出発材料ラセミ
体からのキラルβ−アミノエステル類の調製を前提とする。前記方法は、β−ア
ミノエステルの両異性体ともに一連の流れの中で調製できること、および、単一
エナンチオマー出発材料を必要とする場合に対して、前記方法はラセミ体出発材
料で開始できるという点で、キラル合成に勝る利点を有している。
【００３７】 当業者に周知でかつよく理解されている標準的研究実験技術および手法、なら
びに、公知の有用な化合物類との比較に基づいて、上記のαVβ3アンタゴニスト
化合物類を上記の病理状態に罹患している患者の治療に用いることができる。当
業者は、本発明の最も適切なαVβ3アンタゴニスト化合物の選択は当業者の能力
の範囲内であり、その選択は標準アッセイおよび動物モデルで得られた結果の評
価を含む種々の要因に依存することを理解するであろう。
【００３８】 前記病理状態のひとつに罹患している患者の治療は、このような患者に対して
、前記状態の制御のためまたはこの治療をしない場合に予測される患者の寿命以
上に長く患者を生存させるため治療有効量の上記化合物を投与することを含む。
本文では、用語前記状態の“阻害”とは、前記状態の減速、妨害、中断または停
止を称するものとして使用し、必ずしも前記状態が完璧に消失することを意味し
ていない。患者の生存性が延びることはそれ自体顕著な有益な効果であると信じ
られるが、また、前記状態がある程度は有益なように制御されることを示してい
る。
【００３９】 上記のαVβ3インテグリンアンタゴニストの調製のための一般的合成シークエ
ンスおよびβ−アミノエステル類調製に有用な出発物質類を、スキームＩ−ＩＩ
Ｉに概説した。以下に記載のスキームおよび実施例では、１）本発明で使用した
ラセミ体出発材料類の調製、２）本発明のキラル分離手法の詳細、３）β−アミ
ノエステル類の単一エナンチオマー調製に使用した別のキラル合成手法、および
４）前記キラル分離手法で調製したβ−アミノエステル類のαVβ3インテグリン
アンタゴニストの調製における用途を説明している。本発明の説明および実際の
操作、ならびにその種々の面については、適切なところに記載している。下記の
図および実施例は、本発明の単なる例示に過ぎず、範囲においても精神において
もそれを限定することと意図していない。当業者は、前記図および実施例に記載
の状態および工程類の公知のバリエーションも本発明で使用できることが容易に
わかるであろう。
【００４０】 他に断りがなければ、使用した出発材料および装置の全ては、商業的に入手可
能であった。
【００４１】 スキームＩ
【化５１】 スキームＩは、本文に記載したαVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラヒ
ドロピリミジノ安息香酸部分の調製に有用な手法を例示しており、それは、ｇｌ
ｙ−β−アミノ酸エステルに結合できる。簡単に述べると、スキームＩにおいて
、３，５−ジヒドロキシ安息香酸を、Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６）
、１３１９−２４（１９８１）に記載の操作を用いて、３−アミノ−５−ヒドロ
キシ安息香酸に変換する。この生成物を、高温の希塩酸中でチオシアナートアン
モニウムと反応させ、通常の種々の処理後に３−チオウレア−５−ヒドロキシ安
息香酸を得る。還流下エタノール中においてヨウ化メチルと反応させ、このチオ
ウレア中間体をＳ−メチル誘導体に変換する。１，３−ジアミノ−２−ヒドロキ
シプロパンを、高温のＤＭＡ中においてこの生成した中間体と反応させる。冷却
後、沈殿が形成され、両性イオン生成物をろ過によって単離する。希塩酸から凍
結乾燥し、このＨＣｌ塩を得ることができる。これとは別に、揮発物を除去しか
つ濃縮することによって、もとの反応混合物から前記生成物を単離することもで
きる。生成物を水に取り、約５−７にｐＨ調整すると、両性イオン生成物が沈殿
し、ろ過によって単離される。先に述べたようによってまたは希塩酸中に溶解さ
せ濃縮し固体とし、乾燥することによって、前記のＨＣｌ塩を得ることができる
。
【００４２】 スキームＩＡ
【化５２】 スキームＩＡは、本文に記載したαVβ3インテグリンアンタゴニストのテトラ
ヒドロピリミジノ安息香酸部分の調製に有用な手法を例示しており、それは、ｇ
ｌｙ−β−アミノ酸エステルに結合できる。簡単に述べると、スキームＩＡにお
いて、１、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンを、エタノール−水のような
適切な溶媒中で二硫化炭素と反応させ、還流させ、冷却し、塩酸を添加し、再度
還流し、冷却し、生成物５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジン−２−チオンを
ろ過によって採取し、乾燥させた。この環状チオウレア中間体を、チオンとヨウ
化メチルの還流エタノール中での反応によってＳ−メチル誘導体に変換する。所
望の２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩は、減
圧下で揮発物を除去することによって、容易に単離される。このようにして、塩
化メチレン：ＤＭＡ（約１０：１）中２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシ
ピリミジンヨウ化水素酸塩および当量のトリエチルアミンを、およその氷浴温度
まで冷却し、当量のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）を添加する
。従来の種々の処理で、油状物として、ＢＯＣ−２−メチルチオエーテル−５−
ヒドロキシピリミジンを得る。
【００４３】 ３，５−ジヒドロキシ安息香酸を、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６），
１３１９−２４（１９８１）の操作を用いて３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香
酸に変換する。
【００４４】 最終所望の生成物３−ヒドロキシ−５−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］安息香酸塩酸塩は、高温のＤＭＡ
中でＢＯＣ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンと３−アミノ
−５−ヒドロキシ安息香酸を反応させることによって、調製する。冷却し、沈殿
を形成させ、両性イオン生成物をろ過によって単離する。このＨＣｌ塩は、たと
えば、希塩酸から凍結乾燥することによって得ることができる。
【００４５】 スキームＩＩ
【化５３】 スキームＩＩは、エチルＮ−ｇｌｙ−アミノ−３−（３，５−ジハロ−２−ヒ
ドロキシ）フェニルプロピオン酸の調製に有用な手法を例示しており、それは、
前記のテトラヒドロピリミジノ安息香酸部分に結合できる。簡単に述べると、３
，５−ハロ置換サリチルアルデヒド類は、たとえば５−ブロモサリチルアルデヒ
ドを酢酸中に懸濁した場合と同様、直接ハロゲン化によって調製でき、当量以上
の塩素を添加して、３−クロロ−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
を得る。一部生成物が沈殿し、ろ過によって回収できる。残りは、ろ液を水で希
釈することおよび沈殿物を単離することによって、回収することができる。前記
固体類をまとめて乾燥すると、３−クロロ−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを得る。３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドは、５−クロロ
サリチルアルデヒドをＮ−ヨ−ドスクシンイミドとＤＭＦ中で反応させ、反応混
合物を通常の処理条件に供することによって調製することができる。３−ヨード
−５−ブロモサリチルアルデヒドは、アセトニトリル中でヨウ化カリウムおよび
クロラミンＴと反応させることによって、調製できる。種々の処理によって、ヘ
キサン類で処置すると所望の３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドを生成
する物質を得る。
【００４６】 クマリン類は、Ｐｅｒｋｉｎ反応改良法（例 Ｖｏｇｅｌ‘ｓ Ｔｅｘｔｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５
版，１９８９，１０４０ページ）を用いてサリチルアルデヒド類から容易に調製
される。前記のハロ置換クマリン類は、３−アミノヒドロクマリン類に変換され
（Ｊ．Ｇ．Ｒｉｃｏ，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，６５９９−６６０
２参照）、それらは、酸性アルコール中で簡単に開いて３−アミノ−３−（３，
５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステル類を得る。
【００４７】 ３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エス
テル類は、Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの反応によって
Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロ
パン酸エステル類に変換され、Ｂｏｃ−Ｎ−ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５
−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステル類を得て、ＢＯＣ保護基
をエタノール中でＨＣｌを用いることによって除去することで、たとえば、Ｎ−
ｇｌｙ−３−アミノ−３−（３，５−ハロ−２−ヒドロキシ）フェニルプロパン
酸エステル類のＨＸ塩（Ｘはハロ基である）に変換される。
【００４８】 αVβ3アンタゴニスト化合物類の調製に使用されるアミノ酸化合物類は、これ
とは別に、本文に記載のキラル合成操作に従い、さらに本願と共に係属中の１９
９８年３月４日出願のＵＳＳＮ ６０／０７６，７１０において記載されかつ請
求されている手法に従って、調製できる。
【００４９】 スキームＩＩＩ
【化５４】 スキームＩＩＩは、種々のαVβ3アンタゴニスト化合物類の調製に有用な手法
を例示している。公知の方法を用いて、３−ヒドロキシ−５−（（１，４，５，
６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ）安息香酸を活
性化させ、結合させる。したがって、ＤＭＡのような適切な溶媒中に溶解させた
後、当量のＮＭＭを添加する。この反応混合物を氷浴温度に冷却し、ＩＢＣＦを
添加する。この混合された無水物中間体に対して、ｇｌｙ−β−アミノ酸エステ
ルおよびＮＭＭを添加する。反応終了時点で、生成物を調製ＨＰＬＣによって精
製し、このエステルを適当な溶媒（ジオキサン／水またはアセトニトリル／水）
中でＬｉＯＨのような塩基で処理することによって酸にまで加水分解する。これ
とは別に、ＴＦＡのような適当な酸を使用できる。前記生成物を、調製ＨＰＬＣ
によってまたは前記両性イオンをｐＨ５−７で単離し所望の塩に標準的操作によ
って変換することによって、単離する。
【００５０】 実施例Ａ 次式化合物の調製
【化５５】
【００５１】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化５６】 機械式スターラーとコンデンサーを備えた２Ｌの丸底フラスコに３，５−ジク
ロロサリチルアルデヒド（２００ｇ、１．０５モル、１当量）、無水酢酸（３５
６ｇ、３．４９モル）およびトリエチルアミン（９５．０ｇ、０．９４モル、０
．９０当量）を仕込んだ。反応溶液を一夜還流温度に加熱した。暗褐色の反応混
合物を５０℃まで冷却し、撹拌しながら水（１Ｌ）を加えた。１時間後にこの混
合物を濾過し、濾液をＥｔＯＨ（１Ｌ）と合わせた。この混合物を４５℃で１時
間加熱してから室温まで冷却し、濾過し、固形物（フラクションＡ）をＥｔＯＨ
（０．５Ｌ）で洗浄した。ＥｔＯＨ溶液を合わせてからロータリエバポレーター
で濃縮すると油状物（フラクションＢ）が得られた。フラクションＡの固形物を
塩化メチレン（１．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液をシリカゲルのパッド（容積
１３００ｍＬ）中を通過させた。得られた暗褐色の溶液を濃縮すると油状物とな
り、これをヘキサン（１．３Ｌ）とこね合わせると固形物がえられるので、これ
を濾過により単離し、洗浄（ヘキサン）すると、実質的に純品の６，８−ジクロ
ロクマリン（１６３ｇ）が得られた。油状物であるフラクションＢを同様に処理
（塩化メチレン（０．５Ｌ）に溶解し、シリカゲルパッド（容積０．５Ｌ）を通
してから、ヘキサンとこね合わせる）することにより、さらに３１ｇの生成物が
得られた。総合単離収量は、褐色の固形物として１９４ｇ、あるいは収率では８
６％であった。
【００５２】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５３】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化５７】 機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに６，８−ジクロロクマ
リン（１６０ｇ、０．７４モル）（ステップ１で調製したもの）および無水ＴＨ
Ｆ（３７５ｍＬ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社シュアー・シール（Ｓｕｒ
ｅ Ｓｅａｌ）品）を仕込んだ。得られた混合物を−４０℃（ドライアイス／ア
セトン浴）に冷却し、温度を−４０℃以下に保ちながらリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（０．８０モル、１ＭのＴＨＦ溶液８００ｍＬ）を加えた。添
加が終了したら冷却浴を取り除いた。０．５時間後には混合物は温まって−５℃
になっていた。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．５Ｌ）をＥｔＯＨ（１．２５
Ｌ）に溶解したものを加えて反応を停止させた。その後一夜温度を０℃以下に保
った。この反応混合物を濃縮して元の体積の約半分としてから、ＥｔＯＡｃ（３
Ｌ）と水（２Ｌ）の間で分配させた。有機相をＨＣｌ水溶液で洗浄した（０．５
ＮのＨＣｌを１Ｌずつ３回）。水相を合わせてから１０％ＮａＯＨ水溶液を添加
してｐＨを約７に調節し、塩化メチレンで抽出した（２Ｌで３回）。有機相を合
わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過をしてから４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を撹
拌しながら添加した。沈殿の生成が完了してから濾過により固形物を取り分けた
。濾液を濃縮して体積を減らしてから、メチルｔ−ブチルエーテルを添加した。
こうして得られた固形物を最初に生成していた固形物と合わせ、その合わせたも
のをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、濾過により単離してから乾燥（週末の
間、真空乾燥機で）させると、目的の化合物が得られた（１７２ｇ、収率７４％
）。
【００５４】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５５】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化５８】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．５Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ（Ｓｉｇｍａ）社、１５．０ｇ、０．０５５モル）、無水ＤＭＦ（ア
ルドリッチ社、シュアー・シール品、２００ｍＬ）およびステップ２からの生成
物（２１．６７ｇ、０．０５５モル）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で仕込んだ。こ
の反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５．５８
ｇ、０．０５６モル）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、一夜かけて反応を進行
させた。反応混合物を泥状になるまで濃縮してから、ＥｔＯＡｃ（０．４Ｌ）と
水性塩基（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、０．２Ｌで２回）の間で分配させた。有機
相をクエン酸水溶液（１０ｗ／ｖ％、０．２Ｌで２回）、再び重炭酸ナトリウム
（０．２Ｌで２回）、食塩水で連続して洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。真
空下５５℃で揮発分を除去すると油状物が得られ（２２．５ｇ、収率９２％）、
これは放置している間に固化した。
【００５６】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５７】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化５９】 ステップ３で得られた生成物を以下の方法に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ３からの生成物（１４．０ｇ、０．０３２モル）を入れ、これに無
水ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。このものに、０℃で、４．０ＮのＨＣｌジ
オキサン溶液（２当量、６．３２ｍＬ）を添加し、反応を進むにまかせると、ガ
スの発生が止まり反応が完結した。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエ
ーテル（５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄
してから乾燥させると、目的の化合物が得られた（１２．５ｇ）。
【００５８】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００５９】 実施例Ｂ 次式化合物の調製
【化６０】
【００６０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化６１】 無水酢酸（２８０．５ｍＬ、３．０モル）に３−ブロモ−５−クロロサリチル
アルデヒド（１７５．０ｇ、７４３．２ミリモル）を懸濁させた液に、トリエチ
ルアミン（１０３．６ｍＬ、７４３．２ミリモル）を添加した。この反応溶液を
還流温度に４．５時間加熱した。溶液を冷却してから真空下で濃縮した。褐色の
残渣に無水エタノール（７３０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で１４時間保
存した。濾過により褐色の固形物を集め、冷エタノールで洗浄した。この固形物
を真空下で乾燥させると、目的の化合物が得られた（１２３．０ｇ、収率６４％
）。1ＨＮＭＲデータは目的の構造と一致していた。
【００６１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化６２】 クマリン（４０．０ｇ、１５４．１ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁
させた液を−７６℃にして、撹拌しながらこれにリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５４．１ｍＬ）を滴下した。添加は１０分で
完了した。この反応混合物をさらに５分間撹拌してから、−２０℃まで加温し、
さらに１５分間撹拌した。この溶液に、酢酸（９．２５ｇ、１５４．１ミリモル
）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を５分間かけて添加した。混合物を室温になるまで
加温し、揮発分を真空下で除去した。残渣をエーテル（８５０ｍＬ）に溶解し、
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬで２回）および食塩水（４０ｍＬで２回）
で洗浄してから、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。このエーテル溶液を約１６０ｍＬ
になるまで濃縮し、０℃まで冷却した。この懸濁液にＨＣｌの４Ｍジオキサン溶
液（５６．３ｍＬ、２２５ミリモル）を添加してから、この混合物を０℃で３０
分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。この
固形物を真空下で乾燥させると、目的の化合物がジオキサンに溶媒和している塩
酸塩として得られた（４５．０ｇ）。1ＨＮＭＲデータは目的の構造と一致して
いた。
【００６２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化６３】 無水エタノール（５３３ｍＬ）にラクトン（１４２．２ｇ、３５４．５ミリモ
ル）を懸濁させた液に、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１５７．８ｍＬ、６３１
．１ミリモル）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２．５時間
撹拌した。揮発分を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（４５０ｍＬ
）に溶解させ、この溶液を０℃で１５時間維持した。黄褐色の沈殿物を濾過によ
り集め、冷酢酸エチルで洗浄した。この固形物を真空下で乾燥させると目的の化
合物が塩酸塩として得られた（１００．４ｇ、収率７９％）。1ＨＮＭＲデータ
は目的の構造と一致していた。
【００６３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化６４】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ社、２．７２ｇ、０．０１０モル）、無水ＴＨＦ（アルドリッチ社、
シュアー・シール品、５０ｍＬ）およびステップ３からの生成物（３．１０ｇ、
０．０１モル、Ｐ2Ｏ5存在下で一夜真空乾燥させたもの）を不活性雰囲気（Ａｒ
）下で仕込んだ。この反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、トリエチルア
ミン（１．０１ｇ、０．０１０モル）を添加した。一夜かけて反応を進行させた
。反応混合物を半固形状になるまで濃縮してから、実施例Ａのステップ３と同様
な手順で仕上げた。有機相から真空下５５℃で揮発分を除去すると、油状物が得
られ（４ｇ、収率８３％）、これは放置している間に固化した。
【００６４】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００６５】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化６５】 ステップ４で得られた生成物を以下の方法に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ４からの生成物（４．０ｇ、０．００８４モル）を入れ、これに無
水ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。このものに、４．０ＮのＨＣｌジオキサン
溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応が進むにまかせると、ガスの発生が止まり反応
が完結した（約１時間）。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテル（
５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄してから
乾燥させると、淡褐色の固形物が得られた（２．７ｇ、収率７８％）。
【００６６】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００６７】 実施例Ｃ 次式化合物の調製
【化６６】
【００６８】 ステップ１
【化６７】 無水酢酸（１６４．８ｍＬ、１．８モル）に３，５−ジブロモサリチルアルデ
ヒド（１００ｇ、３５７ミリモル）を懸濁させた液に、トリエチルアミン（４５
ｍＬ、３７５ミリモル）を添加した。この反応溶液をアルゴン雰囲気下で還流温
度で一夜加熱した。溶液を室温にまで冷却すると固形物が生成した。暗褐色の反
応混合物を熱ヘキサン（３００ｍＬで３回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した。得られた固形物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解させ、水で洗浄した。
有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると褐色の固形物が得られるので
、濾過により集めた。この固形物を真空下で乾燥させると、実質的に純品の６，
８−ジブロモクマリンが得られた（９４．２ｇ、収率８７％）。
【００６９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７０】 ステップ２
【化６８】 ６，８−ジブロモクマリン（２０．０ｇ、０．０６６モル）（ステップ１で調
製したもの）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃にして、撹拌しながらこれ
にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６６ｍＬ）を
滴下により加えた。添加は１０分で完了した。この反応混合物をさらに５分間撹
拌してから、０℃まで加温し１５分間撹拌した。この溶液に 、酢酸（３．９５
ｇ）を１分間かけて添加した。混合物を室温になるまで加温し、揮発分を真空下
で除去した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（１００ｍＬで２回）で洗浄してから、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。この有機
溶液を濃縮すると油状物が得られたが、これに直ちにジエチルエーテル（４００
ｍＬ）を加え、さらに４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（３０ｍＬ）を撹拌しながら
加えて、０℃で３０分間保った。過剰のＨＣｌを真空下で除去し、懸濁液を濾過
し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。この固形物を真空下で乾燥させる
と、目的の化合物がジオキサンと溶媒和した塩酸塩として得られた（１９．９ｇ
）。
【００７１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７２】 ステップ３
【化６９】 上記のステップ２で調製したラクトン（１５ｇ）を無水エタノール（４００ｍ
Ｌ）に溶解させてから、乾燥ＨＣｌガスを１分間通気した。この反応混合物を室
温で２．５時間撹拌した。ＲＰＨＰＬＣによる測定から反応が完全に進んだこと
がわかった。揮発分を真空下で除去すると黒ずんだ残渣が得られた。残渣をジエ
チルエーテル（５００ｍＬ）とこね合わせ、この混合物を一夜撹拌した。黄褐色
の沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。この固形物を真空下
で乾燥させると、目的の化合物が塩酸塩の形で得られた（１５．２ｇ）。
【００７３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７４】 ステップ４
【化７０】 炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．２Ｌ）にマグネチックスターラーの撹拌子
を入れ、これにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（シグマ社、８．１ｇ、０．０３０モル）、無水ＤＭＦ（アルドリッチ社、シ
ュアー・シール品、５０ｍＬ）およびステップ３の生成物（１２ｇ、０．０３モ
ル、Ｐ2Ｏ5存在下で一夜真空乾燥させたもの）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で仕込
んだ。この反応混合物を約０℃（塩・氷浴）に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（
３．０３ｇ、０．０３０モル）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温にまで
加温して、一夜かけて反応を進行させた。反応混合物を半固形状になるまで濃縮
してから、実施例Ａのステップ３と同様な手順で仕上げた。有機相から真空下５
５℃で揮発分を除去すると、油状物が得られ（１５．７ｇ、収率９３％）、これ
は放置している間に固化した。
【００７５】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７６】 ステップ５
【化７１】 ステップ４で得られた生成物を以下の手順に従って脱保護すると、アミンの塩
酸塩が得られた。炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にスターラーの撹拌
子とステップ４からの生成物（１３．０ｇ、０．００８４モル）を入れ、これに
無水ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。このものに、４．０ＮのＨＣｌジオキサ
ン溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応が進むにまかせると、ガスの発生が止まり反
応が完結した（約１時間）。真空下で揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテル
（５０ｍＬ）とこね合わせた。固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄してか
ら乾燥させると、固形物が得られた（１０．６ｇ、収率９３％）。
【００７７】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００７８】 実施例Ｄ 次式化合物の調製
【化７２】
【００７９】 ステップ１ ３−クロロ−５−ブロモサリチルアルデヒドの調製
【化７３】 機械式スターラーとガス導入管を備えた５Ｌの丸底フラスコに５−ブロモサリ
チルアルデヒド（４９５ｇ、２．４６モル）および酢酸を仕込み、室温でスラリ
ーを形成させた。この混合物に塩素ガスを適度な速度で導入し、やや過剰モルの
塩素（１８３ｇ、１．０５モル）を溶解させた。塩素添加を止めてから、一夜お
いて反応を進めさせた。生成した固形物を濾過により回収し、濾液は水（２．５
Ｌ）で希釈した。混合物を２０分間激しく撹拌し、生成物を濾過で集め、水で洗
浄した。固形物を合わせて真空乾燥させると、目的の３−クロロ−５−ブロモサ
リチルアルデヒドが得られた（４７５ｇ、収率８２％）。
【００８０】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８１】 ステップ２ ６−ブロモ−８−クロロクマリンの調製
【化７４】 機械式スターラーとコンデンサーを備えた５Ｌの丸底フラスコに３−クロロ−
５−ブロモサリチルアルデヒド（５５４．１ｇ、２．３５モル、１当量）、無水
酢酸（１２０３ｇ、１１．８モル、５当量）およびトリエチルアミン（２３７．
４ｇ、２．３５モル、１当量）を仕込んだ。この反応溶液を加熱して還流温度（
１３１〜１４１℃）で一夜保った。暗褐色の反応混合物を５０℃まで冷却し、撹
拌しながら氷（２Ｌ）を加えた（氷浴冷却）。１時間後にこの混合物を濾過し、
濾液をＥｔＯＨ（１Ｌ）と合わせた。この混合物にＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を加
え、この反応混合物を１時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過により集め、水：
ＥｔＯＨで洗浄した（１．３Ｌで３回）。真空下で乾燥し、さらに流動床乾燥機
で乾燥させた。総合単離収量が５６３ｇ、あるいは収率９２％であった。
【００８２】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８３】 ステップ３ ３−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ブロモ）フェニルプロパ
ン酸エチルエステルの調製
【化７５】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに６−ブロモ−８−クロ
ロクマリン（３００ｇ、１．１６モル）（ステップ２で調製したもの）および無
水ＴＨＦ（９００ｍＬ、アルドリッチ社、シュアー・シール品）を仕込んだ。得
られた混合物を−４５℃以下に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、温度を−
４５℃以下に保ちながら０．５時間かけてリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（０．８０モル、１ＭのＴＨＦ溶液８００ｍＬおよび０．６Ｌのヘキサン、
１．２当量）を加えた。これとは別の５Ｌのフラスコで、ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）
およびＨＣｌ（４ＮのＨＣｌジオキサン溶液、１Ｌ）を−１５℃で混合しておい
た。この冷却したＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液を用いてクマリンの反応を停止させた。
０．５時間後にはこの混合物の温度は−８．３℃になっていた。この反応混合物
を一夜０℃に保ち、次いで濃縮により約２．５Ｌとしてから、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ
）と水（４Ｌ）の間で分配させた。有機相をＨＣｌ水溶液で洗浄した（０．５Ｎ
のＨＣｌ、１．２Ｌで４回）。水相を合わせてから１０％ＮａＯＨ水溶液を添加
してｐＨを約８に調節し、塩化メチレンで抽出した（７Ｌで１回および２Ｌで３
回）。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4、９００ｇ）、濾過をしてからＨＣｌ
の４Ｍジオキサン溶液（４００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。沈殿の生成が完
了してから濾過により固形物を取り除いた。混合物を２．５Ｌになるまで濃縮し
、ヘキサン（２．５Ｌ）を添加し、沈殿物を濾過により単離した。フィルターケ
ーキを塩化メチレン／ヘキサン（１：２）で洗浄してから、減圧下および真空乾
燥機中４０℃で乾燥させると、目的の化合物が得られた（２５１ｇ、収率６０％
）。
【００８４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８５】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化７６】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ４における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【００８６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８７】 ステップ６ 次式化合物の調製
【化７７】 上記の化合物を、実施例Ｂのステップ５における異性体の場合に記したのと本
質的には同様の手順と相対的な量比を用いて調製した。
【００８８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００８９】 実施例Ｅ 次式化合物の調製
【化７８】
【００９０】 ステップ１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製
【化７９】 ５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８モル）のジメチルホル
ムアミド（４００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．
６４１モル）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。追加のＮ−
ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を加え、さらに２日間撹拌を続けた。この
反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１Ｎ）、水
（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから、濃縮乾固させると、目的のアルデヒ
ド（１６２ｇ、収率９０％）が薄黄色の固形物として得られた。
【００９１】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９２】 ステップ２ ６−クロロ−８−ヨードクマリンの調製
【化８０】 ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．３５４モル）、
無水酢酸（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５４ｍＬ）を混合して、還流
温度で１８時間加熱した。冷却させると、目的のクマリンが暗褐色の結晶の形で
沈殿してきた。これを濾別し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ）で
洗浄してから、風乾させた。収率：６０ｇ（５５％）。
【００９３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９４】 ステップ３ （Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードクマリン
塩酸塩の調製
【化８１】 ６−クロロ−８−ヨードクマリン（６．６３ｇ、２１．６２ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシラ
ザン２１．６２ｍＬ、１Ｍ、２１．６２ミリモル）を添加した。反応混合物をこ
の温度で３０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に酢酸（１．
３ｇ、２１．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）
および飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機相を分離
し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後濃縮して残渣を得た
。残渣を無水エーテル（２００ｍＬ）中に加え、さらに０℃でジオキサン／ＨＣ
ｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから
、濾過し、真空中で乾燥させると目的の化合物が粉末状で得られた（４．６ｇ、
収率５９％）。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ値 ６．８分；１５分かけて１０％アセト
ニトリルから９０％アセトニトリルへのグラジエントさせ、その後６分間は１０
０％アセトニトリルで溶離。水、アセトニトリル共に０．１％ＴＦＡ含有。バイ
ダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ１８プロテインペプチドカラム使用、流速２ｍＬ／分、
２５４ｎｍで検出）。
【００９５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９６】 ステップ４ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨ
ード）フェニルプロピオネート塩酸塩の調製
【化８２】 ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−８−ヨードクマリン塩酸塩（２
２．０ｇ、６１．０９ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、反応混合
物を０〜１０℃に保ちながら塩化水素ガスを吹き込み飽和させた。６時間還流さ
せてから、蒸留により溶媒の大部分を除去した。その残渣を冷却してから無水エ
ーテルに加え２時間撹拌した。初めはゴム状のものが結晶性物質に変化していっ
た。この結晶性生成物を濾過し、乾燥させると目的の化合物がオフホワイトな結
晶性粉体として得られた（２０ｇ、収率８１％）。（Ｒｆ値 ７．５２分、測定
条件はステップ３の場合に同じ）。
【００９７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【００９８】 ステップ５ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネートの調製
【化８３】 ＢＯＣ−ｇｌｙ（２．１６ｇ、１２．３１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．６７ｇ
、１２．３１収率）、ＥＤＣｌ（２．３６ｇ、１２．３１ミリモル）およびＤＭ
Ｆ（５０ｍＬ）からなる混合物を０℃で１時間撹拌した。エチル３−アミノ−３
−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード）プロピオネート塩酸塩（５．０
ｇ、１２．３１ミリモル）をこの反応混合物に加え、さらにトリエチルアミン（
３．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下で
ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２００
ｍＬ）の間で分配させた。有機相を塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）、食塩水（２００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから濃縮すると、目的の化合物が固形
物として得られた（６ｇ、収率９３％）。
【００９９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１００】 ステップ６ （Ｒ，Ｓ）−エチル ３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート塩酸塩の調製
【化８４】 エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒド
ロキシ−３−ヨード）プロピオネート（６．０ｇ、１１．３９ミリモル）に０℃
でジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。この
反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を加えてからもう一度濃縮した。
得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過後乾燥させると、目的の化合物が結
晶性粉体として得られた（５．０ｇ、収率９５％）。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ値
８．３分、条件はステップ３の場合に同じ）。
【０１０１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０２】 実施例Ｆ 次式化合物の調製
【化８５】
【０１０３】 ステップ１ ３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドの調製 マグネチックスターラー撹拌の５００ｍＬ丸底フラスコの中で、５−ブロモサ
リチルアルデヒド（２０．０ｇ、０．１モル）およびヨウ化カリウム（１７ｇ、
０．１モル）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、
これにクロラミンＴ（２３ｇ、０．１モル）を添加した。混合物のまま１時間お
いて反応を進行させた。この反応混合物を塩酸（１０％、２００ｍＬ）と酢酸エ
チルの間で分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させてから濾過し、真空下
で濃縮した。この残渣にヘキサンを加えてから、混合物を１５分間５０℃に加温
した。不溶分は濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮すると、カナリアイエ
ローの３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドが残った（２６ｇ）。
【０１０４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０５】 ステップ２
【化８６】 上記の化合物を、実施例Ｅのステップ２〜６と実質的に同じ方法で調製したが
、ステップ２では、３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドに代えて、ステ
ップ１から作った生成物１，３−ヨード−５−ブロモ−サリチルアルデヒドを当
量使用した。
【０１０６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１０７】 実施例Ｈ 次式化合物の調製
【化８７】
【０１０８】 ステップ１ 機械式スターラー、クライゼンアダプター、滴下ロート、還流コンデンサーお
よび熱電対を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコにエタノール（３７５ｍＬ）およ
び脱イオン水（３７５ｍＬ）を入れた。この反応フラスコに１，３−ジアミノ−
２−ヒドロキシプロパン（１２５．０４ｇ、１．３９モル）（アルドリッチ社製
）を添加し、撹拌して溶解させた。滴下ロートを使用して二硫化炭素（８４ｍＬ
、１．３９モル）を温度を２５〜３３℃に保ちながら３５分かけて滴下すると、
乳白色の混合物となった。温度は氷浴を使用して調節した。この反応混合物を７
３．４℃で２時間還流させると黄色の溶液が得られた。氷浴を使用してこの反応
混合物を２５℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（８４ｍＬ）を滴下により添加したが、そ
の間温度は２５〜２６℃に保った。この反応混合物を７８．４℃で２１時間還流
させた。この反応溶液を２℃まで冷却し、生成物を真空濾過により集めた。この
白色の固形物を氷浴で冷却したエタノール：水（１：１）（５０ｍＬ）で３回洗
浄してから、４０℃で真空乾燥させると、５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジ
ン−２−チオンが白色固形物として得られた（６３．７５ｇ、収率３４．７％）
。
【０１０９】 ＭＳおよびＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１０】 ステップ２ 機械式スターラーおよび熱電対を備えた２Ｌ丸底フラスコに、ステップ１で調
製した５−ヒドロキシテトラヒドロピリミジン−２−チオン（９５ｇ、０．７２
モル）、無水エタノール（５７０ｍＬ）およびヨウ化メチル（４５ｍＬ、０．７
２モル）を仕込んだ。この反応混合物を７８℃で５時間還流させてから、室温ま
で冷却した。反応混合物を真空下で濃縮すると白色の固形物が得られた（１９４
．７２ｇ）。この白色固形物をエチルエーテル（５００ｍＬ）と共に３回こね合
わせてから真空中で乾燥させると、２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピ
リミジンヨウ化水素酸塩が白色の固形物として得られた（１８８．２２ｇ、収率
９５．４％）。
【０１１１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１２】 ステップ３ 還流コンデンサー、機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、
２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩（１５０．
８１ｇ、０．５５モル）、塩化メチレン（５３０ｍＬ）、ジメチルアセトアミド
（５３ｍＬ）およびトリエチルアミン（７６．７ｍＬ、０．５５モル）を窒素の
静的雰囲気下で仕込んだ。この混合物を氷浴で冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（
１２０．１２ｇ、０．５５モル）を４℃で加えた。この反応混合物を１８時間４
２．５℃に加熱すると淡黄色の溶液となった。その反応溶液を２Ｌの分液ロート
に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）で３回洗浄してからＭｇＳＯ4を用いて乾燥
させ、濾過後真空下で濃縮するとＢｏｃ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロ
キシピリミジンが淡黄色の粘稠な油状物として得られた（１３４．６ｇ、収率９
９．３５％）。
【０１１３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１４】 ステップ４ Ｂｏｃ−２−メチルチオエーテル−５−ヒドロキシピリミジン（５０．３ｇ、
０．２０４モル）、３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃ
ｈｅｍ．(１９８１) ３４(６), １３１９−２４参照）（２５．０ｇ、０．１６
２５モル）および無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）を撹拌しながら２日間１００℃に加熱
した。スラリー状の沈殿物が生成した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を濾過
し、ＣＨ3ＣＮ、次いでエチルエーテルで洗浄してから乾燥させた。この固形物
をＨ2Ｏ中でスラリー状とし、濃ＨＣｌで酸性化すると溶液となった。このもの
を凍結乾燥させると目的の化合物が白色固形物として得られた（１４．４ｇ）。
【０１１５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１１６】 実施例Ｉ 次式化合物の調製
【化８８】
【０１１７】 ステップ１ レフォルマトスキー試薬の調製
【化８９】 コンデンサー、温度計口および機械式スターラーを備えた４Ｌのフラスコに、
金属亜鉛（１８０．０ｇ、２．７６モル、３０〜１００メッシュ）およびＴＨＦ
（１．２５Ｌ）を仕込んだ。撹拌をしながら１，２−ジブロモエタン（４．７４
ｍＬ、０．０５モル）をシリンジを用いて添加した（別法として、ＴＭＳ Ｃｌ
（０．１当量）を室温で１時間で添加する方法と置き換えることも可能である）
。不活性ガスによるパージ（Ｎ2と真空を３回くりかえす）をしてから、ＴＨＦ
に亜鉛を懸濁させたものを加熱還流させ（６５℃）、その温度に１時間保った。
この混合物を５０℃まで冷却してから、５０ｍＬシリンジ使用のシリンジポンプ
（送液速度設定４．１ｍＬ／分）を用い１．５時間かけて、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（４８８ｇ、３６９ｍＬ、２．５モル）を仕込んだ。この添加では反応温度を
終始５０±５℃に保った。添加終了後１時間、反応混合物を撹拌しながら５０℃
に保った。次いで混合物を２５℃になるまで放冷して、沈殿性生成物を沈ませた
。粗いグラスフィルター管を使用し、軽い減圧（２０ｍｍＨｇ）で、ＴＨＦ母液
を２Ｌ丸底フラスコへデカント法で移送した。これによりＴＨＦの約６５％が混
合物から取り除かれた。１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、８００ｍＬ）
を加え、撹拌を再開して５分間おこなった。この反応混合物は濾過により残存し
ている亜鉛をすべて除去することが可能である。分析をすると、目的のレフォル
マトスキー試薬が力価１．５７Ｍ濃度で得られ、そのモル収率は９４％であった
。別法として、元の反応混合物から濾過により固形の試薬を単離する事も可能で
ある。そのケーキをＴＨＦで洗浄すると白色の固形物が得られ、Ｎ2雰囲気下で
乾燥させると目的の化合物がモノＴＨＦ溶媒和物として得られる。このものは−
２０℃（乾燥状態）で長期間保存することができる。典型的な回収率は８５〜９
０％である。
【０１１８】 ステップ２ ２Ａ．次式化合物の調製
【化９０】 ３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（１１．４６ｇ、６０モル）のＤＭＦ（
４０ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（粉末、真空乾燥機で１００℃で乾燥させ
たもの、８．８２ｇ、６０ミリモル）を加えると、明るい黄色スラリーが得られ
た。次いで浴温を２０℃に保ったまま、ＭＥＭＣｌ（ニート、７．６４ｇ、６１
ミリモル）を添加した。さらに６時間２２℃で撹拌してから、ＭＥＭＣｌ（０．
３ｇ、２．４ミリモル）を追加した。この混合物をさらに０．５時間撹拌してか
ら冷水（２００ｍＬ）にこの反応混合物を注ぎ込んで生成物を沈殿させた。この
スラリーを加圧濾過法により濾過し、ケーキを水（５０ｍＬで２回）で洗浄して
からＮ2／真空下で乾燥させると生成物がオフホワイトの固形物として得られた
（１４．９４ｇ、８９％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ） ３．３７（ｓ、
３Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、
５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、１０．
３０（ｓ、１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）ｄ（ｐｐｍ）：５９．０
３、７０．１１、９９．５７、１２６．６０、１２９．５７、１３０．８１、１
３２．０７、１３５．３６、１５４．６６、１８８．３０．ＤＳＣ：４８．２４
℃（吸熱、９０．５１Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4）： Ｃ：４７．３３％； Ｈ：４．３３％； Ｃｌ：２５．４０％ 実測値： Ｃ：４７．１５％； Ｈ：４．２６％； Ｃｌ：２５．１６％。
【０１１９】 ２Ｂ．次式化合物の調製
【化９１】 機械式スターラーおよび滴下ロートを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコにステ
ップ２Ａで得られた化合物（３５．０ｇ、０．１２５モル）を入れ、これにＴＨ
Ｆ（２００ｍＬ）を添加した。この溶液を２２℃で撹拌しながら、（Ｓ）−フェ
ニルグリシノール（１７．２０ｇ、０．１２５モル）を一時に加えた。２２℃で
３０分間保ってから、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で
１時間撹拌してから粗いグラスフィルターを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した。これ以上の精製を行うことなく、粗イミンのまま次のステップ２Ｃでの
カップリング反応に使用した。
【０１２０】 ２Ｃ．次式化合物の調製
【化９２】 機械式スターラーおよび滴下ロートを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素
雰囲気下で、ステップ１で作成した固形の試薬（９１．３ｇ、０．２７５モル）
およびＮＭＰ（２００ｍＬ）を仕込んだ。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却し
、３５０回転／分の速度で撹拌した。イミン（ステップ２Ｂで調製したもの）の
ＮＭＰ溶液を窒素雰囲気下で調製し、２０分かけて上記の反応混合物に添加した
が、その際に温度は−５℃に保った（ジャケット温度は−１０℃）。添加完了後
、この混合物をさらに−８℃で１．５時間、−５℃で１時間撹拌した。−１０℃
まで温度を下げてから、濃ＨＣｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（８．１ｍＬ／２００ｍ
Ｌ）混合物を１０分かけて添加した。ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加えてから、混
合物を２３℃で１５分間、２００回転／分の速度で撹拌した。撹拌を停止すると
、相が分離した。水相をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。二つの有機相を合
わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および食塩水（１
００ｍＬ）の順で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4（３０ｇ）で乾燥させ、濾過
してから濃縮するとオレンジ色の油状物（放置すると固化する）が得られた（６
６．３ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレオアイソマーとして
含まれている（プロトンおよび炭素ＮＭＲにより確認）。分析のためにこの試料
をヘプタンからの再結晶により精製すると、生成物がオフホワイトの固形物とし
て得られた。
【０１２１】 プロトンおよび炭素のＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは、目的の構造と一
致していた。[α]D 25＝＋８．７゜（ｃ＝１．０５７、ＭｅＯＨ）。 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33Ｃｌ2ＮＯ6） Ｃ：５８．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：２．７２％；Ｃｌ：１３．７８％
実測値 Ｃ：５８．２２％；Ｈ：６．５４％；Ｎ：２．７０％；Ｃｌ：１３．６６％
。
【０１２２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化９３】 ３Ａ．１Ｌの三つ口ジャケット付き反応器に、ステップ２で調製した粗製エステ
ル[１７．４０ｇ、０．０３３モル（理論値）]とエタノール（２５０ｍＬ）から
の溶液を仕込んだ。溶液を０℃まで冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）4（１４．６３ｇ、
０．０３３モル）を一時に添加した。２時間後、ＮａＯＨの１５％溶液（３０ｍ
Ｌ）を加え、減圧下でエタノールを除去した。もう一度ＮａＯＨの１５％溶液（
１００ｍＬ）を加え、この混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬで２回）で抽出し、Ｈ 2 Ｏ（１００ｍＬで２回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してからＮａ2ＳＯ4
で乾燥させ、セライトを使用して濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油
状物が得られた（１２．４６ｇ）。この油状物は薄層クロマトグラフィー（ｔｌ
ｃ）では均質であり、これ以上精製することなく使用に供した。 ３Ｂ．３Ａで得られた油状物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、パラトルエンス
ルホン酸（１．３当量、０．０４３モル、８．１８ｇ）を添加した。溶液を加熱
して８時間還流させ、室温にまで冷却してから減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ
（２０ｍＬ）で処理し、還流温度まで加熱して溶液とした。この溶液を室温まで
冷却すると、化合物の結晶があらわれた。ヘプタン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（
１０ｍＬ）を加えて流動性のあるスラリーとしてから濾過をおこなった。ケーキ
を加圧濾過器の中で窒素雰囲気下でＴＨＦ／ヘプタン（４０ｍＬ、１／１）で洗
浄してから真空乾燥を２時間すると、白色の固形物が得られた（７．４０ｇ）。
【０１２３】 プロトンおよび炭素のＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは、実質的に単一の
エナンチオマーとすると、目的の構造と一致していた。
【０１２４】 微量元素分析：理論値（Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ6Ｓ、０．２５Ｃ4Ｈ8Ｏ） Ｃ：４８．７３％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９９％；Ｃｌ：１５．１４％
実測値 Ｃ：４８．９１％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９０％；Ｃｌ：１４．９５％
。
【０１２５】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化９４】 マグネチックスターラー撹拌子と窒素吹込管を備えた５００ｍＬの丸底フラス
コに、ステップ３で調製した生成物のフリー塩基（２１．７ｇ、０．０６５モル
）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１７．
７ｇ、０．０６５モル）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を仕込んだ。窒素雰囲気下
室温でこの反応混合物を３．２５時間撹拌すると、淡いオレンジ色の溶液となっ
た。この反応混合物を氷冷した酢酸エチル（１．２Ｌ）の中へ注ぎ込んだ。この
有機溶液を１ＭのＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗
浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下でほぼ完全に乾固するまで濃縮すると
、油状物が得られ、このものをさらに５０℃で乾燥させると、無色油状の生成物
が得られた（２８．１２ｇ、９９％）。種晶は酢酸エチル／ヘキサンから作った
。生成物（約２８ｇ）を酢酸エチル（３５ｍＬ）およびヘキサン（１２５ｍＬ）
に溶解させた。溶液に種晶を加えると沈殿物が生成した。この固形物を濾過し、
５５℃で一夜真空乾燥させると無色の固形物（２７．０ｇ、９５％）が得られた
。
【０１２６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１２７】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化９５】 ステップ４で調製したＢｏｃ基で保護したグリシンアミド（２７．０ｇ、０．
０６２モル）をＰ2Ｏ5および粒状ＮａＯＨ上で一夜乾燥させた。この固形物をジ
オキサン（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。当量の４ＮのＨＣ
ｌ／ジオキサン（０．０６２モル）を加え、２時間反応させた。ＲＰＨＰＬＣの
測定ではこの時点で転化率は８０％であった。反応混合物を室温にまで温めるた
めに４時間以上放置した。この反応混合物を４０℃で濃縮すると泡状物になった
ので、これをエーテル（２００ｍＬ）とこね合わせた。生成した白色固形物を濾
過し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させると、目的のグリシンベータ−アミノ酸エチルエステ
ル化合物が塩酸塩として得られた（２０．４ｇ、単離収率８８．５％）。
【０１２８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１２９】 実施例Ｊ 次式化合物の調製
【化９６】
【０１３０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化９７】 実施例Ｉのステップ２Ａの方法にしたがって、ＭＥＭ基で保護した３−ブロモ
−５−クロロサリチルアルデヒド（１２９．４２ｇ、０．４モル）を調製した。
３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデ
ヒドの当量に置き換えたもので、これを機械式スターラーを備えた２Ｌの三つ口
丸底フラスコに仕込み、次いでＴＨＦ（６４０ｍＬ）および（Ｓ）−フェニルグ
リシノール（５４．８６ｇ、０．４モル）を加えた。２２℃で３０分経過後、Ｍ
ｇＳＯ4（８０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で２時間撹拌してから粗い
グラスフィルターで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、目的のイミンを含む
淡黄色の油状物が得られた（１８０．０ｇ）。これ以上の精製は行わず、粗製物
のままステップ２のカップリング反応に直接使用した。 微量元素分析： 理論値（Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ4） Ｃ：５１．５４％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：３．１６％；Ｂｒ：１８．０４％；
Ｃｌ：８．００％ 実測値 Ｃ：５０．２２％；Ｈ：４．９４％；Ｎ：２．９３％；Ｂｒ：１７．１５％；
Ｃｌ：７．５６％
【０１３１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化９８】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のＮＭＰ（６６０ｍＬ
）に窒素雰囲気下で実施例Ｉステップ１で作った試薬（３３２．０ｇ、０．８モ
ル）を溶解させた。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でス
テップ１のイミンをＮＭＰ（３２０ｍＬ）に溶解させ、次いで温度を−５℃に保
ちながら３０分かけて上記の反応混合物に加えていった。添加が終了すると、こ
の混合物をさらに−８℃で１時間、−５℃で２時間撹拌し、それから−１０℃に
冷却した。濃ＨＣｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ／７２０ｍＬ）からなる混
合溶液を１０分間かけて添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を加えてから、混合
物を２３℃で３０分間撹拌した。撹拌を停止すると相が分離した。水相をＭＴＢ
Ｅ（３２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３２０
ｍＬ）、脱イオン水（３２０ｍＬ）、食塩水（３２０ｍＬ）の順で洗浄した。こ
の溶液をＭｇＳＯ4（６０ｇ）で乾燥させ、濾過してから濃縮すると黄色の油状
物が得られた（２２１．０ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレ
オアイソマーとして含まれていることが、プロトンＮＭＲにより確認された。 ＤＳＣ：２１１．８０℃（吸熱、７２．５６Ｊ／ｇ）、２２８．３４℃（９８．
２３Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33ＢｒＣｌＮＯ6）： Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％
、Ｃｌ：６．３３％ 実測値： Ｃ：５２．１１％；Ｈ：６．０９％；Ｎ：２．３４％；Ｂｒ：１２．８４％
、Ｃｌ：６．３３％
【０１３２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化９９】 機械式スターラーを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で、
ステップ２で調製した粗製エステル（約１１１ｇ）のエタノール（１５００ｍＬ
）溶液を仕込んだ。この反応混合物を０℃まで冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ
、０．２モル）を一時に加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、
温度を５℃以下に保ちながら１５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物
に添加した。ロータリエバポレーターを用い減圧下でメタノールを除去した。１
５％ＮａＯＨ水溶液をもう一度１５０ｍＬ添加してから、反応混合物を酢酸エチ
ル（３００ｍＬで３回）で抽出し、脱イオン水（１００ｍＬで２回）および食塩
水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4（３０ｇ）上で乾燥させた。
次いでセライトを用いて濾過し、減圧下に濃縮させると目的の化合物が赤色の油
状物として得られた（１０３ｇ）。
【０１３３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１００】 実施例Ｉのステップ４およびステップ５において用いた方法に従い上記の化合
物を調製したが、ただし、実施例Ｉのステップ４において、ステップ３からの生
成物を当量用いた。ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた
。
【０１３４】 実施例Ｋ （キラル分離方法） ステップ１ 次式化合物の調製
【化１０１】 実施例Ｂステップ３の生成物（５０．０ｇ、１３９．２ミリモル）およびＮａ
ＨＣＯ3（３３．５ｇ、３９８．３ミリモル）にＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およ
び水（３３５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。激しく撹
拌しながら、ベンジルクロロホーメート（３８．０ｇ、２２２．８ミリモル）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３８０ｍＬ）溶液を２０分間かけて添加した。５０分経過後、この
反応混合物を分液ロートに移し、有機相を集めた。水相はＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空下で濃縮した
。得られたゴム状の固形物をヘキサンでこね合わせ、濾過により集めた。この黄
褐色の固形物を真空中で乾燥させると、目的のラセミ化合物が得られた（６１．
２ｇ、収率９６％）。この物質を、キラルカラムを使用した逆相ＨＰＬＣにかけ
て、それぞれ純粋なエナンチオマーを得た。採用したカラムはウェルク（Ｗｈｅ
ｌｋ）−Ｏ（Ｒ，Ｒ）で、粒子サイズが１０ミクロン、移動相にはヘプタン：エ
タノール（９０：１０）を用いた。同様なカラムと溶媒条件を用いた分析用ｈｐ
ｌｃから、光学純度は９８％以上であることが確認された。1ＨＮＭＲデータは
、目的の構造と一致していた。
【０１３５】 ステップ２
【化１０２】 ステップ１で得られた化合物（４８．５ｇ、１０６．２ミリモル）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（４５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（２５．５ｇ、１２７．４
ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液をカニューレを使用して加えた。こ
のオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール（２０．６ｍＬ、５０
９．７ミリモル）を滴下により加え、この溶液を１５分間撹拌した。反応溶液を
真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をメチルｔ−ブチ
ルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（３１８ｍＬ）および水（
２００ｍＬで１回、１００ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出物をＭＴＢＥ
（１００ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４０．１ｇ、
４７８ミリモル）を少しずつ加えた。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥで抽出
した（１Ｌで１回、２００ｍＬで２回）。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄して
から真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２３．３ｇ、収率６８％）。 1 ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３６】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１０３】 ステップ２の生成物（２３．３ｇ、７２．１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ
）溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（
１７．９ｇ、６５．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）中に注ぎ込み、１ＭのＨＣｌ（２５０
ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬで２回）および食塩水（２
５０ｍＬで２回）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると目的
の化合物が得られた（３２．０ｇ、収率１００％）。 分析：理論値（Ｃ18Ｈ24ＢｒＣｌＮ2Ｏ6） Ｃ、４５．０６； Ｈ、５．０４； Ｎ、５．８４ 実測値 Ｃ、４５．１７； Ｈ、５．１４； Ｎ、６．１２。 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３７】 ステップ４
【化１０４】 ステップ３の生成物（３１．９ｇ、６６．５ミリモル）の無水エタノール（２
０５ｍＬ）溶液に、エタノール性ＨＣｌ溶液（３Ｍ溶液１１１ｍＬ、３３２．４
ミリモル）を加えた。この反応溶液を５８℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し
てから真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で２
時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した。この
固形物を真空中で乾燥させると目的の化合物が得られた（２３．５ｇ、収率８５
％）。 分析：理論値（Ｃ13Ｈ16ＢｒＣｌＮ2Ｏ4＋１．０ＨＣｌ） Ｃ、３７．５３； Ｈ、４．１２； Ｎ、６．７３。 実測値 Ｃ、３７．２９； Ｈ、４．０６； Ｎ、６．６８。
【０１３８】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１３９】 実施例Ｌ 次式化合物の調製
【化１０５】
【０１４０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化１０６】 ３−クロロ−５−ブロモサリチルアルデヒド（３５．０ｇ、０．１５モル）の
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（粉末、真空乾燥機で１００℃
で乾燥させたもの、２２．１ｇ、０．１６モル）を加えると、明るい黄色のスラ
リーが得られた。次いでＭＥＭＣｌ（ニート、２５．０ｇ、０．２モル）を添加
したが、この間浴温は２０℃に保った。さらに２２℃で６時間撹拌してから、脱
イオン水（１２００ｍＬ）にこの反応混合物を注ぎ込んで生成物を沈殿させた。
このスラリーを加圧濾過法により濾過し、ケーキを脱イオン水で洗浄（４００ｍ
Ｌで２回）してからＮ2／真空下で乾燥させると生成物がオフホワイトの固形物
として得られた（４６．０ｇ、収率９５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）
３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９
３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ
、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）（ｐｐ
ｍ）：５９．０５、７０．１１、７１．４９、９９．５０、１１７．９３、１２
９．６９、１２９．７８、１３２．３７、１３８．１４、１５５．１２、１８８
．２２。ＤＳＣ：４８．２４℃（吸熱、９０．５１Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ11Ｈ12ＢｒＣｌＯ4）： Ｃ：４０．８２％； Ｈ：３．７４％； Ｃｌ：１０．９５％； Ｂｒ：２４
．６９％； 実測値： Ｃ：４０．６４％； Ｈ：３．４８％； Ｃｌ：１０．９９％； Ｂｒ：２４
．６７％。
【０１４１】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化１０７】 ステップ１の生成物（３２．３５ｇ、０．１モル）を機械式スターラーを備え
た５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに仕込み、さらにＴＨＦ（１６０ｍｌ）およ
び（Ｓ）−フェニルグリシノール（１３．７１ｇ、０．１モル）を加えた。２２
℃で３０分経過後、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）を添加した。この混合物を２２℃で１
時間撹拌してから粗いグラスフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると
、目的のイミンを含む淡黄色の油状物が得られた（４８．０ｇ）。これ以上の精
製は行わず、粗製物のまま次の反応ステップで直接使用した。 微量元素分析：理論値（Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ4）： Ｃ：５１．５４％； Ｈ：４．７８％； Ｎ：３．１６％； Ｂｒ：１８．０
４％； Ｃｌ：８．００％、 実測値： Ｃ：５１．５２％； Ｈ：５．０２％； Ｎ：２．８２％； Ｂｒ：１６．３
１％； Ｃｌ：７．６１％。
【０１４２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１０８】 機械式スターラーを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中のＮＭＰ（６６０ｍＬ
）に窒素雰囲気下で実施例Ｉステップ１で作った試薬（３３２．０ｇ、０．８モ
ル）を溶解させた。次いでこの溶液を−１０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でス
テップ２で調製したイミンをＮＭＰ（３２０ｍＬ）に溶解させ、次いで温度を−
５℃に保ちながら３０分かけて上記の反応混合物に加えていった。添加が終了す
ると、この混合物をさらに１時間撹拌し、それから−１０℃に冷却した。濃ＨＣ
ｌ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ／７２０ｍＬ）からなる混合溶液を１０分間
かけて添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を加えてから、混合物を２３℃で１時
間撹拌した。撹拌を停止すると相が分離した。水相をＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）で
抽出した。二つの有機相を合わせ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３２０ｍＬ）、脱イオ
ン水（３２０ｍＬ）、食塩水（３２０ｍＬ）の順で洗浄した。この溶液をＭｇＳ
Ｏ4（６０ｇ）で乾燥させ、濾過してから濃縮すると黄色の油状物が得られた（
２２８ｇ）。このものには目的の化合物が単一のジアステレオアイソマーとして
含まれていた。ＤＳＣ：２２７．５４℃（吸熱、６１．６３Ｊ／ｇ）。； 微量元素分析：理論値（Ｃ25Ｈ33ＢｒＣｌＮＯ6）： Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％
、Ｃｌ：６．３３％ 実測値： Ｃ：５３．８０％；Ｈ：６．４５％；Ｎ：２．２３％；Ｂｒ：１２．８５％
、Ｃｌ：６．１２％。
【０１４３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１０９】 機械式スターラーを備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で、ステ
ップ３で調製した粗製エステル（約１１１ｇ）のエタノール（１５００ｍＬ）溶
液を仕込んだ。この反応混合物を０℃まで冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ、０
．２モル）を一時に加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、温度
を５℃以下に保ちながら１５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物に添
加した。ロータリエバポレーターを用い減圧下でエタノールを除去した。１５％
ＮａＯＨ水溶液をもう一度６００ｍＬ添加してから、反応混合物を酢酸エチル（
３００ｍＬで２回）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬで２回）そして酢酸エチル（２００
ｍＬで２回）で抽出した。有機相を合わせ、脱イオン水（２００ｍＬで２回）お
よび食塩水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4（３０ｇ）上で乾燥
させた。次いでこの溶液をセライトを用いて濾過し、減圧下に濃縮させると目的
の化合物がオレンジ色の油状物として得られた（９６ｇ）。このものはこれ以上
精製することはなく、次のステップに使用した。 ＤＳＣ：２３３．６０℃（吸熱、６７．８５Ｊ／ｇ）； 微量元素分析：理論値（Ｃ24Ｈ29ＢｒＣｌＮＯ5）： Ｃ：５４．７１％；Ｈ：５．５４％；Ｎ：２．６５％；Ｂｒ：１５．１６％
、Ｃｌ：６．７２％ 実測値： Ｃ：５２．１２％；Ｈ：５．４０％；Ｎ：２．４７％；Ｂｒ：１４．７７％
、Ｃｌ：６．４８％。
【０１４４】 ステップ５ 次式化合物の調製
【化１１０】 ステップ４で得られた粗製物（約９４ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）に溶
解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｇ、０．２６モル）を添加
した。この反応混合物を加熱して８時間還流させてから、溶媒を減圧下で除去し
た。残った固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させてから、減圧でＴＨＦを溜
去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、約５℃まで冷却した。固
形物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬで２回）で洗浄すると白色の固形物が得られ
た。この固形物を風乾させると目的の化合物が単一のアイソマーの白色の固形物
として得られた（３８ｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）１．１
２（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、
２Ｈ）、４．８８（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）
、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）
；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：１３．８２、２０．７５、３７
．１３、４５．５９、６０．５９、１１０．６３、１２２．４７、１２５．４４
、１２７．８７、１２８．０６、１２９．５１、１３１．９５、１３７．７７、
１４５．３３、１５０．１４、１６８．９８； ＤＳＣ：６９．８６℃（吸熱、
４０６．５Ｊ／ｇ）、１６５．７２℃（吸熱 ６２．２７Ｊ／ｇ）、２１１．２
４℃（発熱 ２０．５６Ｊ／ｇ） [α]D 25＝＋４．２゜（ｃ＝０．９６０、Ｍ
ｅＯＨ）； ＩＲ（ＭＩＲ）（ｃｍ-1）２９２２、１７２６、１６２１、１５９
１、１４９４、１４７１、１４１３、１３７６、１３２４、１２８６、１２３７
、１２０７； 微量元素分析：理論値（Ｃ18Ｈ21ＢｒＣｌＮＯ6Ｓ） Ｃ：４３．６９％；Ｈ：４．２７％；Ｎ：２．８３％；Ｂｒ：１６．１５％
、Ｃｌ：７．１６％、Ｓ：６．４８％ 実測値 Ｃ：４３．４０％；Ｈ：４．２４％；Ｎ：２．７３％；Ｂｒ：１６．４０％
、Ｃｌ：７．２０％、Ｓ：６．５４％。
【０１４５】 ステップ６ 次式化合物の調製
【化１１１】 実施例Ｉのステップ４およびステップ５において記した方法に従い上記の化合
物を調製したが、ただし、実施例Ｉのステップ４においては、ステップ５で調製
した中間体を遊離の塩基としてその当量用いた。
【０１４６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１４７】 実施例Ｍ 次式化合物の調製
【化１１２】
【０１４８】 ステップ１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 ５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８モル）のジメチルホル
ムアミド（４００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．
６４１モル）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。追加のＮ−
ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を加え、さらに２日間撹拌を続けた。この
反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１Ｎ）、水
（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍ
Ｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）してから、濃縮乾固させると、目的のアルデヒ
ドが薄黄色の固形物として得られた（１６２ｇ、収率９０％）。
【０１４９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５０】 ステップ２ ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（８４．７４ｇ、０．３０モル）
のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３０モ
ル）を加えた。黄色のスラリーが得られたが、反応温度を維持しながらこれにＭ
ＥＭ−Ｃｌ（３８．２ｇ、０．３０５モル）を添加した。２時間後に、ＭＥＭ−
Ｃｌ（１．５ｇ）を追加した。１時間撹拌してから、この反応混合物を氷水中に
注ぎ込んで撹拌した。沈殿物が生成するので、濾過し、真空下で乾燥させると目
的の保護基をつけたアルデヒドが得られた。収量：９５ｇ（８５％）。
【０１５１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５２】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１１３】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（４１．５
ｇ、０．１１２モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で（Ｓ）−フェニルグ
リシノール（１５．３７ｇ、０．１１２モル）を添加した。１時間撹拌してから
、ＭｇＳＯ4（１６ｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を濾過し、濾
液を濃縮し、真空下で２時間乾燥させると、目的の中間体イミンが得られた。二
口の丸底フラスコに実施例Ｉステップ１のレフォルマトスキー試薬（８１．８ｇ
、０．２４６４モル）およびＮ−メチルピロリドン（３００ｍＬ）を仕込み、−
１０℃で撹拌した。この温度を−１０℃に保ちながら、イミンのＮ−メチルピロ
リドン（１００ｍＬ）溶液を徐々に添加した。この混合物をこの温度で２時間、
−５℃で１時間保持した。この反応混合物を−１０℃に冷却してから、濃ＨＣｌ
／飽和塩化アンモニウム溶液（１６ｍｌ／２００ｍＬ）溶液を添加した。エチル
エーテル（５００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。エーテル相を分離し、
水相はエーテル（３００ｍＬ）を使用してもう一度抽出した。エーテル相を合わ
せ、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２
００ｍＬ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると油状物が得られた
（６１．０ｇ、収率９０％）。1ＨＮＭＲから、目的の構造は実質的に一つのジ
アステレオマーであることがわかり、ＭＳデータは目的の構造と一致していた。
【０１５３】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１１４】 ステップ３で得られた粗製エステル（４８．８５ｇ、８０．６１ミリモル）溶
液をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。四酢酸鉛（３５
．７１ｇ、８０．６１ミリモル）を添加した。３時間後に、この反応混合物に１
５％ＮａＯＨ溶液（７３ｍＬ）を加えた。減圧下で大部分のエタノールを除去し
た。この残渣に１５％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を加え、次いでエーテル（４
００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）
で洗浄してから乾燥させ、濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この油状
物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸（１９．９
ｇ）を添加した。この溶液を還流温度に８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した
。その残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、還流温度に加熱してから冷却した。
沈殿物を濾過し、ヘキサン／ＴＨＦ（３００ｍＬ、１：１）で洗浄してから乾燥
させると、目的の化合物が得られた。
【０１５４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５５】 ステップ５ Ｓ−エチル ３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（９．４ｇ、３４．５１ミ
リモル）およびエチル ３−（Ｓ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−ヨード）プロピオネートＰＴＳＡ塩（１７．０ｇ、３１．３８ミリモル
）混合物に、トリエチルアミン（４．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（６００ｍ
Ｌ）と希塩酸（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を重炭酸ナトリウム（２
００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮
させると目的の化合物が固形物として得られた（１４．２ｇ、収率８６％）。
【０１５６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５７】 ステップ６ Ｓ−エチル ３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−ヨード）フェニルプロピオネート塩酸塩 エチル ３−（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート（３７．２０ｇ、７０．
６２ミリモル）に０℃でジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、７０ｍＬ）を加え、室温で
３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を加えてからも
う一度濃縮した。得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過をしてから乾燥さ
せると、目的の化合物が結晶性の粉体として得られた（３２．０ｇ、収率９８％
）。
【０１５８】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１５９】 実施例Ｎ 次式化合物の調製
【化１１５】
【０１６０】 ステップ１ 次式化合物の調製
【化１１６】 実施例Ｉのステップ２Ａにしたがって上記の化合物を合成したが、ただし、３
，５−ジクロロサリチルアルデヒドに代えて、当量の２−ヒドロキシ−３，５−
ジブロモベンズアルデヒドを用いた。 収率８８％；淡黄色固形物；融点４６〜４７℃；Ｒf＝０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １：１（ｖ／ｖ））；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ ３．３７（ｓ、３
Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、
７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（Ｍ+）。 ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ11Ｈ12Ｂｒ2Ｏ4） ３６７．９０８３ 実測値 ３６７．９０７７
【０１６１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６２】 ステップ２
【化１１７】 実施例Ｉのステップ２Ｂおよびステップ２Ｃの方法を用いて上記の化合物を調
製したが、ただし、実施例Ｉのステップ２Ｂにおいて、ステップ１の化合物を当
量使用した。 収率９０％；黄色固形物；融点５７〜５９℃；Ｒf＝０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １：１（ｖ／ｖ））；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ １．４５（ｓ、９
Ｈ）；２．１（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、２．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ1＝９．９Ｈ
ｚ、Ｊ2＝１５．３Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ1＝４．２Ｈｚ、Ｊ2＝１５
．３Ｈｚ）、３．０２（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．
５８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、
４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１７〜
７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０２
（Ｍ＋Ｈ） ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ25Ｈ34ＮＢｒ2Ｏ6） ６０２．０７５３ 実測値 ６０２．０７４９。 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６３】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１１８】 上記の化合物（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を実施例Ｉのステップ３にしたが
って調製したが、ただし、実施例Ｉステップ３Ａにおいてステップ２で調製した
化合物を当量用いた。収率６２％；白色固形物；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ
１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（Ｓ、３Ｈ）、２．９７（
ｄｄ、２Ｈ、Ｊ1＝３．０Ｈｚ、Ｊ2＝７．２Ｈｚ）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、４．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、８．２（ｂｒ、３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ） ＨＲ−ＭＳ理論値（Ｃ11Ｈ14ＮＢｒ2Ｏ3） ３６５．９３４０ 実測値 ３６５．９３１１。
【０１６４】 ＭＳおよび１ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６５】 ステップ４ 次式化合物の調製
【化１１９】 上記の化合物を実施例Ｉのステップ４の方法を用いて調製したが、ただし、ス
テップ３で調製した化合物を代わりに使用した。得られたＢＯＣ基で保護した中
間体を、実施例Ｉのステップ５の方法を用いて目的の化合物に転化させた。
【０１６６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１６７】 実施例Ｐ 次式化合物の調製
【化１２０】 上記の化合物を実施例Ｉの方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｉの
ステップ２Ａにおける３，５−ジクロロサリチルアルデヒドに代えて、実施例Ｆ
のステップ１で調製した３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒドを当量使用
した。
【０１６８】 実施例Ｑ 次式化合物の調製
【化１２１】
【０１６９】 ステップ１
【化１２２】 実施例Ｋのステップ１からの（Ｒ）−（ＣＢＺ）−β−アミノエステル（５５
．３ｇ、１２１．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリ
メチルシリル（３０．５ｇ、１５２．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）
溶液をカニューレを使用して加えた。この反応溶液を室温で１．５時間撹拌した
。メタノール（２５．０ｍＬ、６０９．２ミリモル）を滴下により加え、溶液を
１５分間撹拌した。この反応溶液を真空下で濃縮した。その残渣をＭＴＢＥ（５
５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（３４０ｍＬ）および水（２００ｍＬで１
回、１５０ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）
で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４３．０ｇ、５１２ミリモル
）を少しずつ加えた。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥで抽出した（１Ｌで１
回、２５０ｍＬで２回）。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄してから真空下で濃
縮すると目的の化合物が得られた（３０．３ｇ、収率７６％）。1ＨＮＭＲデー
タは、目的の構造と一致していた。 分析値：理論値（Ｃ11Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ3＋０．５Ｈ2Ｏ）： Ｃ、３９．８４； Ｈ、４．２６； Ｎ、４．２２ 実測値 Ｃ、３９．４９； Ｈ、３．８９； Ｎ、４．１３
【０１７０】 ステップ２
【化１２３】 ステップ１で得たアミン（２９．３ｇ、９０．７ミリモル）のＤＭＦ（２５０
ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル（２４．７ｇ、９０．７ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２
０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）中に注ぎ込み、１ＭのＨ
Ｃｌ（２５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬで２回）およ
び食塩水（２５０ｍＬで２回）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、真空中で濃縮すると目的の化合物が得られた（４３．８ｇ、収率１００％）。 1 ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７１】 ステップ３
【化１２４】 ステップ２からの生成物（４３．５ｇ、９０．７ミリモル）の無水エタノール
（３００ｍＬ）溶液に、エタノール性ＨＣｌ溶液（４．３Ｍ溶液１０５ｍＬ、４
５３．５ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１時間保った。溶液を冷却し
てから真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させ、０
℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した
。固形物を真空中で乾燥させると、目的の化合物が得られた（３０．４ｇ、収率
８１％）。1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７２】 ステップ４
【化１２５】 実施例Ｈからの生成物（３．０ｇ、１０．３ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍＬ）
溶液に−８℃でＩＢＣＦ（１．５ｍＬ、１１．４ミリモル）およびＮＭＭ（１．
３ｍＬ、１１．４ミリモル）を添加した。この反応溶液を３０分かけて８℃まで
温めた。溶液を−５℃まで冷却し、ステップ３からの生成物（４．３ｇ、１０．
３ミリモル）のＤＭＡ（１８ｍＬ）溶液を加え、続けてＮＭＭ（１．３ｍＬ、１
１．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温にまで温め、一夜撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その残渣を２．５ＮのＮａＯＨ（３
０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の中に溶解させた。この反応溶液を室温で１．５
時間保った。ｐＨを約５に調整してから生成物を逆相ＨＰＬＣ（９５：５ Ｈ2
Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮから８０：２０ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮまで）により
精製すると目的の化合物が得られた（１．８ｇ、２２％）。 分析値：理論値（Ｃ22Ｈ23ＢｒＣｌＮ5Ｏ7＋１．６ＴＦＡ）： Ｃ、３９．４５；Ｈ、３．２３；Ｎ、９．１３ 実測値 Ｃ、３９．３６；Ｈ、３．３２；Ｎ、９．５２。
【０１７３】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１７４】 実施例Ｒ
【化１２６】
【０１７５】 ステップ１
【化１２７】
【化１２８】 実施例Ａステップ２での生成物（５０．０ｇ、１５８．９ミリモル）およびＮ
ａＨＣＯ3（３８．２ｇ、４５４．５ミリモル）の混合物にＣＨ2Ｃｌ2（５００
ｍＬ）および水（３８０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した
が、ガスが激しく発生した。ベンジルクロロホーメート（４３．４ｇ、２２２．
８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４３５ｍＬ）溶液を激しく撹拌しながら２０分間か
けて添加した。４０分後に、反応混合物を分液ロートに移し、有機溶液を集めた
。水相をＣＨ2Ｃｌ2（１７０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を合わせて乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。得られたゴム状の固形物をヘキサンとこね合わ
せ、濾過により集めた。褐色の固形物を真空下で乾燥させると目的のラセミ体化
合物が得られた（６２．９ｇ、９６％）。この物質を、キラルカラムを使用した
逆相ＨＰＬＣにかけて、それぞれ純粋なエナンチオマーＡおよびＢを得た。採用
したカラムはウェルク−Ｏ（Ｒ，Ｒ）で、粒子サイズが１０ミクロン、移動相に
はヘプタン：エタノール（９０：１０）を用いた。同様の溶媒と条件を用いた分
析用ｈｐｌｃから、光学純度は９８％以上であることが確認された。1ＨＮＭＲ
スペクトルは、目的の構造と一致していた。
【０１７６】 ステップ２
【化１２９】 ステップ１のエナンチオマーＡ（５７．９ｇ、１４０．４ミリモル）のＣＨ2
Ｃｌ2（６００ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（３３．７ｇ、１６８．５
ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）溶液をカニューレを用いて添加した。こ
のオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノール（２７．３ｍＬ、６７
４．１ミリモル）を滴下により加え、この溶液を１５分間撹拌した。反応溶液を
真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をメチルｔ−ブチ
ルエーテル（６７０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（４２０ｍＬ）および水（
２３０ｍＬで１回、１３０ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液はＭＴＢＥ
（１３０ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（５２．９ｇ、
６３０ミリモル）を少しずつ加えていった。塩基性にした水性混合物をＭＴＢＥ
（１．２Ｌで１回、２６５ｍＬで２回）で抽出した。有機溶液を合わせ、食塩水
で洗浄してから真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２８．６ｇ、収率
７３％）。1ＨＮＭＲスペクトルは、目的の構造と一致していた。
【０１７７】 実施例Ｓ
【化１３０】 実施例Ｒのステップ１のエナンチオマーＢ（３８．５ｇ、９３．４ミリモル）
のＣＨ2Ｃｌ2（３８０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（２５．０ｇ、１２
５．０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて添加した
。このオレンジ色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。メタノール（２０．０ｍ
Ｌ、５００．０ミリモル）を滴下により加え、溶液を２０分間撹拌した。反応溶
液を真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。この残渣をジエチルエ
ーテル（４５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（３２０ｍＬ）および水（２０
０ｍＬで１回、１００ｍＬで１回）で抽出した。この水側抽出液はジエチルエー
テル（１００ｍＬ）で逆洗浄した。この水溶液に固形のＮａＨＣＯ3（４０．１
ｇ、４７８ミリモル）を少しずつ加えていった。塩基性にした水性混合物をジエ
チルエーテル（１．０Ｌで１回、２００ｍＬで２回）で抽出した。有機溶液を合
わせ、食塩水で洗浄してから真空下で濃縮すると目的の化合物が得られた（２０
．８ｇ、収率８０％）。 分析値：理論値（Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ3）： Ｃ、４７．５０； Ｈ、４．７１； Ｎ、５．０４ 実測値 Ｃ、４７．１１； Ｈ、４．６６； Ｎ、４．９３。
【０１７８】 実施例１ （α）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸、トリフルオロ酢酸塩 次式化合物の調製
【化１３１】 実施例Ｈの生成物（０．４ｇ、０．００１４モル）、実施例Ｂの生成物（０．
５８ｇ、０．００１４モル）、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、０．００１４
モル）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ）および無水ＤＭＡ（４ｍｌ）に氷浴温度で、ＥＤ
Ｃｌ（０．２６８ｇ、０．００１４モル）を添加した。この反応物を室温で一夜
撹拌した。得られたエステル中間体を分取用逆相ＨＰＬＣで分離した。Ｈ２Ｏ（
１０ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中のこのエステルにＬｉＯＨ（５８０ｍ
ｇ、０．０１３８モル）を加えた。室温で１時間撹拌してから、ＴＦＡを用いて
ｐＨを２まで下げ、生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製すると、（凍結乾燥後に
）目的の化合物が白色固形物として得られた（２３０ｍｇ）。
【０１７９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８０】 実施例２ 次式化合物の調製
【化１３２】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ａの生成物を当量用いた。 凍結乾燥後に白色の固形物として、３２０ｍｇの収量があった。
【０１８１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８２】 実施例３ 次式化合物の調製
【化１３３】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｆからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
１８０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８４】 実施例４ 次式化合物の調製
【化１３４】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂの
生成物に代えて実施例Ｄの生成物を当量用いた。白色の固形物として、１８０ｍ
ｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８６】 実施例５ 次式化合物の調製
【化１３５】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｅからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
２５０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１８８】 実施例６ 次式化合物の調製
【化１３６】 上記の化合物を実施例１の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例Ｂか
らの生成物に代えて実施例Ｃからの生成物を当量用いた。白色の固形物として、
２２０ｍｇの収量（凍結乾燥後）があった。
【０１８９】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９０】 実施例７ 次式化合物の調製
【化１３７】 炎で乾燥させたフラスコ中で、無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させた実施例Ｈ
からの生成物（７．８ｇ、０．０２７モル）に、Ｎ2雰囲気下氷浴温度で、イソ
ブチルクロロホーメート（３．７ｇ、０．０２７モル）を徐々に加え、続けてＮ
−メチルモルホリン（２．７３ｇ、０．０２７モル）を加えた。この溶液を氷浴
温度で１５分間撹拌した。次いでこの反応混合物に氷浴温度で実施例Ｌからの生
成物（１０．０ｇ、０．０２４モル）を添加し、続けてＮ−メチルモルホリン（
２．４３ｇ、０．０２４モル）を加えた。この反応液を引きつづき室温で一夜撹
拌した。得られたエステル中間体を分取用逆相ＨＰＬＣで分離した。Ｈ2Ｏ（６
０ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中のこのエステルにＬｉＯＨ（１０ｇ、
０．２３８モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴ
ＦＡを用いてｐＨを２まで下げた。生成物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製すると、
（凍結乾燥後に）目的の化合物が白色固形物として得られた（９．７ｇ）。
【０１９１】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９２】 実施例８ （Ｓ）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキシ−５
−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸、モ
ノ塩酸塩一水和物 次式化合物の調製
【化１３８】
【０１９３】 ステップＡ 実施例Ｈからの生成物（９．９２ｇ、０．０３４５モル）の無水ＤＭＥ（２０
０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を加
えた。この反応混合物を−５℃まで冷却した（塩・氷浴）。イソブチルクロロホ
ーメート、ＩＢＣＦ（４．４８ｍＬ、４．７１３ｇ、０．０３４５モル）を１分
間で加え、この反応混合物を氷浴温度で１２分間撹拌した。次いでこの反応混合
物に氷浴温度で、実施例Ｉからの生成物（１１．１５ｇ、０．０３０モル）を添
加し、さらに続けてＮ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を
加えた。この反応混合物を放置して室温にまで温め、反応を完結させてから、温
度５０℃で真空下で濃縮すると暗黒色の残渣が得られた。この残渣をアセトニト
リル：Ｈ2Ｏ（約５０ｍＬ）に溶解させた。少量のＴＦＡを添加してｐＨを酸性
とした。この残渣を１０ｘ５００ｃｍのＣ−１８カラム（粒子径５０μ）にセッ
トすると、目的の化合物のエステルが単離された。（溶媒プログラム：流速１０
０ｍＬ／分で、１時間で１００％Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡから３０：７０Ｈ2Ｏ
＋０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡまで：この溶媒プログ
ラムは溶媒の先端が溶出してから開始する）。分取用ＲＰＨＰＬＣを用いて精製
すると、凍結乾燥後に白色固形物が得られた（１０．５ｇ、５０％）。
【０１９４】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９５】 ステップＢ ステップＡにより調製した生成物（約１１ｇ）をジオキサン：水に溶解し、２
．５ＮのＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを約１１．５に調整した（ｐＨメータによ
る）。この反応混合物を室温で撹拌した。時々ｐＨを調べて、ｐＨが１１以上に
なるようさらに塩基を加えて再調節した。２〜３時間後にエステルが酸に完全に
転化したことがＲＰＨＰＬＣにより認められた。そこで反応混合物のｐＨを約６
に調整すると、粘稠な油状物が溶液から沈降した。この油状物をデカンテーショ
ンで分離し、熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。この水性混合物を冷却し固形物を
濾過で集めると、上記の化合物が得られた（ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後で２．
６ｇ）。暗黒色の粘稠な油状物である残渣を熱水で処理してから冷却すると、黄
褐色の粉体が得られた（ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後で４．１２ｇ）。
【０１９６】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９７】 実施例９ （Ｓ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸、トリフルオロ酢酸塩 ステップ１ 次式化合物の調製
【化１３９】 実施例Ｊからの生成物（１．０ｇ、２．４ミリモル）、実施例Ｈからの生成物
（０．７５ｇ、２．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ
）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に懸濁させたものに、トリエチ
ルアミン（０．２４ｇ、２．４ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５
分間撹拌してから、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（０．６０ｇ、３．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温
で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（初期グラジエント
９０：１０ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、保持時間２２分）で精製すると、目的
の化合物が得られた（１．６ｇ、収率５２％）。
【０１９８】 1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０１９９】 ステップ２
【化１４０】 ステップ１で得たエステル（８００ｍｇ、１．２ミリモル）を１：４のＭｅＣ
Ｎ：Ｈ2Ｏ溶液（７ｍＬ）に溶解した溶液に水酸化リチウム（１４８ｍｇ、６．
２ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０
．７１ｍＬ、９．２ミリモル）を加え、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（初期グラジ
エント ９５：５ Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、保持時間２４分）で精製すると
、目的の化合物が得られた（８６０ｍｇ、収率８３％）。 分析値：理論値（Ｃ22Ｈ23ＢｒＣｌＮ5Ｏ7＋１．７ＴＦＡ） Ｃ、３９．１８； Ｈ、３．２０； Ｎ、８．９９、 実測値 Ｃ、３９．１１； Ｈ、３．１７； Ｎ、９．０７。
【０２００】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０１】 ステップ３ 塩酸塩の調製 ステップ２の生成物を適切な溶媒（アセトニトリル：水）に溶解させ、その溶
液をバイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ２−８Ｘ（塩化型、２００〜４００メ
ッシュ、５当量以上）のイオン交換カラムに徐々に通した。凍結乾燥させると目
的の化合物が塩酸塩として得られた。
【０２０２】 実施例１０ 次式化合物の調製
【化１４１】 上記の化合物を実施例８の方法にしたがって調製したが、ただし、実施例８ス
テップＡにおいて、実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｎの生成物を用いた。生成
物は分取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ塩と
して得られた。
【０２０３】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０４】 実施例１１ 次式化合物の調製
【化１３３】 上記の化合物を基本的には実施例８の方法を用いて調製したが、ただし、実施
例８ステップＡにおける実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｍの生成物を用いた。
生成物は分取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ
塩として得られた。
【０２０５】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０６】 実施例１２ 次式化合物の調製
【化１４３】 上記の化合物を実施例８の方法を用いて調製したが、ただし、実施例８ステッ
プＡにおける実施例Ｉの生成物に代えて実施例Ｐの生成物を用いた。生成物は分
取用ＲＰＨＰＬＣで単離し、凍結乾燥すると、目的の化合物がＴＦＡ塩として得
られた。
【０２０７】 ＭＳおよび1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０８】 実施例１３ 次式化合物の調製
【化１４４】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒドの調製
【化１４５】 ３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（５０．０ｇ、０．１３４モル）のＤＭ
Ｆ（１５０ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４モル）
を加えた。これにより黄色のスラリーができるが、反応温度を維持しながらＭＥ
Ｍ−Ｃｌ（１５．８ｍＬ、０．１３４モル）を添加した。２時間後に、追加のＭ
ＥＭ−Ｃｌ（１．５ｇ）を加えた。さらに１時間撹拌してから、反応混合物を氷
水の中に注ぎ込み、撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると
、目的の保護基をつけたアルデヒドが得られた（６１ｇ、収率９９％）。1ＨＮ
ＭＲデータは、目的の構造と一致していた。
【０２０９】 ステップ２ 次式化合物の調製
【化１４６】 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（４１．５ｇ、０
．１１２モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で（Ｓ）−フェニルグリシノ
ール（１７．９ｇ、０．１３モル）を添加した。１時間撹拌してからＭｇＳＯ4
（２０．７ｇ）を加え、さらに２時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液
を濃縮してから真空下で２時間乾燥させた。二口丸底フラスコにレフォルマトス
キー試薬（９６ｇ、０．２８９モル）およびＮ−メチルピロリドン（２５０ｍＬ
）を仕込み、−１０℃で撹拌した。−１０℃の温度を保ちながら、イミンのＮ−
メチルピロリドン（１００ｍＬ）溶液を徐々に加えた。混合物はこの温度で２時
間、そして−５℃で１時間保った。反応混合物を−１０℃に冷却してから、濃Ｈ
Ｃｌ／飽和塩化アンモニウム（１６ｍＬ／２００ｍＬ）溶液を添加した。エチル
エーテル（５００ｍＬ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。エーテル相
を分離し、水相はさらにエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を合わ
せ、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００
ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると油状物が得られた（９
０．０ｇ、収率９９％）。ＮＭＲから目的の化合物で、単一のジアステレオマー
であることがわかった。
【０２１０】 ステップ３ 次式化合物の調製
【化１４７】 ステップ２からの粗製エステル（１４．０ｇ、２０．１ミリモル）をエタノー
ル（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。四酢酸鉛（９．２０ｇ、２０．
７５ミリモル）を一時に加えた。３時間後に１５％ＮａＯＨ溶液（７３ｍＬ）を
この反応混合物に添加した。エタノールの大半を減圧下で除去した。残渣に１５
％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を加え、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。エ
ーテル相を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから乾燥し
、濃縮するとオレンジ色の油状物が得られた。このものをエタノール（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸（６．０８ｇ）を加えた。この溶液を還
流温度で８時間加熱してから、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）で
希釈し、還流温度に加熱してから冷却した。放置しても沈殿物は生成しなかった
。反応混合物を濃縮してから、分取用ｈｐｌｃで精製すると、アミノ酸がそのＰ
ＴＳＡ塩として得られた。得られた固形物をエタノールに溶解し、ＨＣｌガスで
飽和させた。この反応混合物を還流温度で６時間加熱した。この反応混合物を濃
縮すると目的のアミノ酸のＰＴＳＡ塩が得られた（１２．４７ｇ）。
【０２１１】 ステップ４ エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジヨード
−２−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの調製
【化１４８】 ＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（７．４８ｇ、２７．０４ミリモル）、エチル３−（
Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル）プロピオネ
ートＰＴＳＡ塩（１２．４７ｇ、２７．０４ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液にトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と希
塩酸（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ
）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する
と目的の化合物が固形物として得られた（１７．０ｇ、収率９６％）。1ＨＮＭ
Ｒデータは、目的の構造と一致していた。
【０２１２】 ステップ５ エチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシ
フェニル）プロピオネート塩酸塩の調製
【化１４９】 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、４０ｍＬ）に０℃で、エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−
ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル
）プロピオネート（１７．０ｇ、２５．９７ミリモル）を加え、この反応混合物
を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでトルエン（１００ｍＬ）を加
えてからもう一度濃縮した。得られた残渣を乾燥させると目的の化合物が結晶性
の粉体として得られた（８．０ｇ、収率５６％）。1ＨＮＭＲデータは、目的の
構造と一致していた。
【０２１３】 ステップ６ ｍ−（５−ヒドロキシピリミジノ）馬尿酸（３．７４ｇ、１２．９８ミリモル
）にジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）を加え、加熱して全ての物質を溶解させ
た。次いでこれを０℃まで冷却し、イソブチルクロロホーメート（１．６８ｍＬ
）を一時に加え、さらにＮ−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ）を加えた。１０
分後にエチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジヨード−２−ヒド
ロキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ、１０．８２ミリモル）を一
時に加え、さらにＮ−メチルモルホリン（１．４５ｍＬ）を加えた。この反応混
合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、残渣をテトラヒド
ロフラン／水（１：１、２０ｍＬ）に溶解させ、クロマトグラフにかけた（逆相
、９５：５の水：アセトニトリルから６０分で３０：７０の水：アセトニトリル
（０．１％ＴＦＡ含有）に）。フラクションを合わせて濃縮した。残渣をアセト
ニトリル水に溶解させ、水酸化リチウムを加えて塩基性とした。この溶液を２時
間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、上と同様にしてｈｐｌｃで精製すると、
目的の酸がＴＦＡ塩として得られた。ＴＦＡ塩をイオン交換カラムに通し、凍結
乾燥することで対応する塩酸塩に転化した。1ＨＮＭＲデータは、目的の構造と
一致していた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】削除
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】削除
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】削除
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】削除
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC52 AC80 AC83 AD17 BJ50 BM10 BM73 BN30 BT12 BU38

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
  2. 【請求項２】式 【化６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化１０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
  3. 【請求項３】式 【化１１】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化１２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化１３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化１４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化１５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
  4. 【請求項４】式 【化１６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化１７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化１８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化１９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化２０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
  5. 【請求項５】式 【化２１】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化２２】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化２３】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化２４】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化２５】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
  6. 【請求項６】式 【化２６】 （式中、Ｒは低級アルキルであり；ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる
    群から選択された同一または異なるハロゲン類である） のキラルβ・アミノエステルを調製するための方法であって、 式 【化２７】 のアミノ酸ラセミ体のアミノ基をＣＢＺ保護基によって保護し、式 【化２８】 の保護アミノ酸化合物を形成させること、 このようにして得られた保護アミノ酸化合物をキラルクロマトグラフィに供し、
    式 【化２９】 のキラル保護アミノ酸を得ること、 このようにして得られたキラル保護アミノ酸をジクロロメタン中ヨウ化トリメチ
    ルシリルと反応させることによって、脱保護すること、および 式 【化３０】 のキラルβ・アミノエステルを単離することを含む、キラルβ・アミノエステル
    の調製方法。
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