KR20180127979A

KR20180127979A - 화합물 (s)-4-((s)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐) 부탄산의 시트레이트 염

Info

Publication number: KR20180127979A
Application number: KR1020187026510A
Authority: KR
Inventors: 팀 바렛; 리처드 조나단 다니엘 하틀리; 시몬 존 파우셋 맥도널드; 파울라 사클라트발라; 싱 옌 에릭 체
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date: 2016-03-18
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2018-11-30
Also published as: EP3430003A1; WO2017158072A1; CA3017796A1; JP2019508475A; US20200291017A1; CN108699036A; GB201604589D0; RU2018136580A; AU2017232285A1; BR112018068877A2

Abstract

본 발명은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 (1:1) 시트레이트 염인 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료를 포함하는 요법에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐) 부탄산의 시트레이트 염

본 발명은 α_vβ₆ 인테그린 길항제인 피롤리딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법, 특히 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 상태의 치료에서 그의 용도, α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 화합물의 용도 및 인간에서 α_vβ₆ 인테그린의 길항작용이 지시되는 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

인테그린 슈퍼패밀리 단백질은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이량체 세포 표면 수용체이다. 적어도 18개의 알파 및 8개의 베타 서브유닛이 보고되었고 24개의 개별 알파/베타 이종이량체를 형성하는 것으로 입증되었다. 각각의 쇄는 쇄당 약 20개의 아미노산의 막횡단 관통 영역 및 일반적으로 쇄당 30-50개의 아미노산의 짧은 세포질 꼬리와 함께 커다란 세포외 도메인 (베타 서브유닛의 경우 >640개의 아미노산, 알파 서브유닛의 경우 >940개의 아미노산)을 포함한다. 상이한 인테그린이 세포외 매트릭스에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용 및, 세포 이동, 증식, 분화 및 생존에 대한 영향을 포함하는 다수의 세포 생물학에 참여하는 것으로 나타났다 (Barczyk et al., Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269).

인테그린 수용체는 짧은 단백질-단백질 결합 계면을 통해 결합 단백질과 상호작용한다. 인테그린 패밀리는 이러한 리간드에서 유사한 결합 인식 모티프를 공유하는 서브-패밀리로 그룹화될 수 있다. 주요 서브패밀리는 그의 단백질 서열 내에서 RGD (아르기닌-글리신-아스파르트산) 모티프를 함유하는 리간드를 인지하는 RGD-인테그린이다. 이러한 서브-패밀리에서 8종의 인테그린 즉, α_vβ₁, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈, α_IIbβ₃, α₅β₁, α₈β₁이 존재하며, 여기서 명명법은 α_vβ₁, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 및 α_vβ₈이 발산 β 서브유닛과 함께 공통의 α_v 서브유닛을 공유하며, α_vβ₁, α₅β₁ 및 α₈β₁은 발산 α 서브유닛과 함께 공통의 β₁ 서브유닛을 공유한다는 것을 입증한다. β₁ 서브유닛은 11개의 상이한 α 서브유닛과 쌍을 이루며, 그 중 상기 제시된 단 3개만이 RGD 펩티드 모티프를 공통적으로 인지하는 것으로 밝혀졌다 (Humphries et al., Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901).

8종의 RGD-결합 인테그린은 상이한 RGD-함유 리간드에 대하여 상이한 결합 친화도 및 특이성을 갖는다. 리간드는 단백질, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴, 오스테오폰틴 및, 형질전환 성장 인자 β₁ 및 β₃ (TGFβ₁ 및 TGFβ₃)의 잠복기 연관 펩티드 (LAP)를 포함한다. TGFβ₁ 및 TGFβ₃의 LAP에 결합하는 인테그린은 여러 시스템에서 TGFβ₁ 및 TGFβ₃ 생물학적 활성의 활성화 및 후속적 TGFβ-구동 생물학을 가능하게 하는 것으로 나타났다 (Worthington et al., Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47). RGD-결합 인테그린의 발현 패턴과 더불어 상기 리간드의 다양성은 질환 개입에 대한 다수의 기회를 생성한다. 상기 질환은 섬유화 질환 (Margadant et al., EMBO reports, 2010, 11, 97), 염증성 장애, 암 (Desgrosellier et al., Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9), 재협착, 및 혈관신생 성분을 갖는 다른 질환 (Weis et al., Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)을 포함한다.

억제 항체, 펩티드 및 소분자를 포함한 상당수의 α_v 인테그린 길항제 (Goodman et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)가 문헌에 개시되어 있다. 항체의 경우, 이들은 범-α_v 길항제 인테투무맙(Intetumumab) 및 아비투주맙(Abituzumab) (Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97), 선택적 α_vβ₃ 길항제 에타라시주맙(Etaracizumab) 및 선택적 α_vβ₆ 길항제 STX-100을 포함한다. 실렌기티드(Cilengitide)는 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 둘 다를 억제하는 시클릭 펩티드 길항제이며, SB-267268은 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 둘 다를 억제하는 화합물의 예이다 (Wilkinson-Berka et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600). α_v 인테그린의 조합을 달리한 길항제로서 작용하는 화합물의 발명은 특정한 질환 적응증에 맞춰진 신규 작용제의 생성을 가능하게 한다.

폐 섬유증은 특발성 간질성 폐렴을 포함한 여러 간질성 폐 질환의 최종 단계를 나타내며, 폐 간질 내에서 세포외 매트릭스의 과도한 침착을 특징으로 한다. 특발성 간질성 폐렴 중에서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 진단 후 통상의 생존이 3 내지 5년인 가장 흔하면서도 가장 치명적인 상태를 나타낸다. IPF에서의 섬유증은 일반적으로 진행성이며, 현재의 약리학적 개입에 대하여 불응성이며, 필연적으로 기능적 폐포 단위의 폐색으로 인한 호흡 부전을 초래한다. IPF는 미국 및 유럽에서 대략 500,000명의 인간에게서 발병된다.

TGFβ₁의 활성화에서 상피 제한된 인테그린, α_vβ₆에 대한 주요 역할을 지지하는 시험관내 실험, 동물 및 IPF 환자 면역조직화학 데이터가 존재한다. 이러한 인테그린의 발현은 정상의 상피 조직에서는 낮으며, IPF에서 활성화된 상피를 포함하는 손상된 및 감염된 상피에서 상당하게 상향조절된다. 그러므로, 상기 인테그린의 표적화는 보다 넓은 TGFβ 항상성 역할을 간섭할 이론적 가능성을 감소시킨다. 항체 차단에 의한 α_vβ₆ 인테그린의 부분 억제는 염증을 악화시키지 않으면서 폐 섬유증을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (Horan GS et al., Partial inhibition of integrin α_vβ₆ prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65). 폐 섬유증 이외에, α_vβ₆은 또한 간 및 신장을 포함한 다른 장기의 섬유화 질환의 중요한 프로모터로 간주되며 (Henderson NC et al., Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896에서 리뷰됨), 이는 α_vβ₆ 길항제가 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다는 것을 제시한다.

여러 RGD-결합 인테그린이 TGFβ에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다는 관찰과 일치하여, 상이한 α_v 인테그린이 최근 섬유화 질환에 연루되었다 (Henderson NC et al., Targeting of α_v integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al., Integrin α_vβ₅ 및 α_vβ₃ promote latent TGF-β₁ activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al., Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al., The α_vβ₁ integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7, Issue 288: 1-8). 따라서, RGD 결합 인테그린 패밀리의 특정 구성원에 대한 억제제 또는 RGD 결합 인테그린 패밀리 내의 특정 선택적 지문을 갖는 억제제는 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.

α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 및 α_vβ₈에 대한 일련의 인테그린 길항제의 SAR 관계가 기재되어 있다 (Macdonald, SJF et al., Structure activity relationships of α_v integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS Med Chem Lett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014).

WO 2016/046225 A1 (2016년 3월 31일에 공개됨)에는 α_vβ₆ 길항제로서의 하기 화학식의 화합물

및 그의 염, 예컨대 특정한 부분입체이성질체 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 및 그의 말레에이트 및 시트라코네이트 염이 개시되어 있다.

본 발명의 목적은 다른 α_v 인테그린, 예컨대 α_vβ₁, α_vβ₃, α_vβ₅ 또는 α_vβ₈에 대하여 활성을 갖는 것을 포함하는 α_vβ₆ 길항제, 특히 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산의 대안적 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 측면에서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염이 제공된다.

(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염은 α_vβ₆ 인테그린 길항제 활성을 가지며, 특정 장애의 치료에 대한 잠재적 용도를 갖는 것으로 여겨진다. 용어 α_vβ₆ 길항제 활성은 본원에서 α_vβ₆ 억제제 활성을 포함한다.

본 발명의 제2 측면에서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 제3 측면에서, 요법 특히 α_vβ₆ 인테그린 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염이 제공된다.

본 발명의 제4 측면에서, α_vβ₆ 인테그린 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간에서 α_vβ₆ 인테그린 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 제5 측면에서, α_vβ₆ 인테그린 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 제1 측면에서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염 (이하에 또한 "본 발명의 화합물"로서 지칭됨)이 제공된다.

다수의 유기 화합물은 이들이 반응하거나 또는 이들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지되어 있다. 높은 비점을 갖고/거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예컨대 물, 크실렌, N-메틸 피롤리디논, 메탄올 및 에탄올을 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 용매화 또는 비용매화 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 게다가, 결정질 형태의 본 발명의 화합물의 일부는 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 통상의 분석 기술을 사용하여 특징화 및 분화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약물 물질의 안정성 및 용해도를 개선시키기 위하여 분무-건조 분산 (SDD) 공정을 사용하여 중합체 매트릭스, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중의 무정형 분자 분산물로서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 액체 또는 반-고체 충전된 경질 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 포맷으로, 특성, 예컨대 생체이용률 및 안정성을 개선시키기 위하여 액체 캡슐화 기술을 사용하여 전달될 수 있다.

본 발명의 화합물은 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명이 1:1 시트레이트 염 형태의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산의 모든 호변이성질체를 개별 호변이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 포함하는 것이 이해될 것이다.

정의

용어는 그의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것으로, 제한하려는 의도는 아니다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화하고, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 상태의 진행을 늦추거나 제거하고, 이전에 앓았거나 진단된 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.

용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 포함한다.

화합물 제조

본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 2종의 기하 이성질체로 존재할 수 있는 일부 중간체 화합물의 (E) 또는 (Z) 기재가 다른 기하 이성질체를 부차적 성분으로서 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물과 시트르산의 반응에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 WO 2016/046225 A1에 개시된 바와 같이 구조 화학식 (II)의 화합물의 탈보호, 즉, 에스테르 기의 절단를 수반하는 과정에 의해 제조될 수 있고

여기서, R²는 C₁-C₆ 알킬 기, 예를 들면 tert-부틸, 이소프로필, 에틸 또는 메틸 기이다. 대안적으로, R²는 키랄 알킬, 예를 들면 (-)-멘틸 [(1R, 2S, 5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산올]이다.

R²가 메틸, 멘틸 또는 tert-부틸인 구조 화학식 (II)의 화합물의 탈보호는 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 물 중에서의 산 가수분해에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로 효소적 가수분해가 사용될 수 있다.

대안적으로 R²가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 멘틸인 구조 화학식 (II)의 화합물의 탈보호는 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하여, 적합한 용매, 예를 들어 수성 용매 예컨대 수성 메탄올 중에서의 염기 가수분해에 의해 달성될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물로부터 구조 화학식 (IV)의 보론산 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있고

여기서, R²는 상기 정의된 바와 같다:

대안적으로 보로네이트 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르를 사용하여 모 보론산을 계내에서 제공할 수 있다. 구조 화학식 (IV)의 화합물은 예를 들면 에나민 (Enamine) LLC (프린스턴 코포레이트 플라자, 7 디어 파크 드라이브 스위트 17-3, 몬머스 융티온 뉴저지주 (미국) 08852), 맨체스터 오르가닉스(Manchester Organics) 또는 플루오로켐(Fluorochem)으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 구조 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물 사이의 반응은 적합한 촉매, 예컨대 로듐 촉매, 예를 들어 로듐 (1,5-시클로옥타디엔) 클로라이드의 이량체, [Rh(COD)Cl]₂ 및 첨가제 예컨대 포스핀 리간드, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)의 존재 하에, 바람직하게는 염기, 예컨대 수성 수산화칼륨의 존재 하에, 승온 예컨대 50-90℃에서, 수혼화성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 반응 혼합물이 불활성 기체 예컨대 질소에 의해서 퍼징되고 감압 하에 배기시키는 절대 혐기성 조건 하에 수행되고, 상기 배기 및 질소를 사용한 퍼징의 과정을 3회 반복하였다. (R)-BINAP의 존재 하에 커플링 반응은 예를 들어 대략 80:20 또는 보다 높은 비로 우세한 이성질체를 갖는 부분입체이성질체 혼합물을 제공하였다. (R)-BINAP를 사용하는 경우에 우세한 부분입체이성질체는 (S) 배위를 갖는다 (WO2014/154725에서 구조적으로 관련된 화합물의 제조와 관련하여 나타난 바와 유사함). 부분입체이성질체 비는 키랄 HPLC, 키랄 SFC에 의해, 또는 결정화에 의해, 에스테르 단계 (화학식 (II)의 화합물) 또는 상응하는 산으로의 전환 후에 (화학식 (I)의 화합물) 예를 들어 99:1 초과로 추가로 증가될 수 있다. 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 위한 효소적 가수분해의 사용은 또한 부분입체이성질체 비를 증가시키는데 사용될 수 있고, 방법 예컨대 키랄 HPLC를 사용할 필요를 회피할 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물로부터

(여기서 R²는 상기 정의된 바와 같음) 유기 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA") 및 적합한 팔라듐계 촉매, 예를 들어 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ [1,1′-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄과의 착물의 존재 하에, 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서의 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다. R²가 tert-부틸을 나타내는 화학식 (VI)의 화합물은 WO2014/154725의 페이지 32에 개시되어 있다. R²가 메틸을 나타내는 화학식 (VI)의 화합물은 WO2014/15475의 페이지 50에 개시되어 있다. 화학식 (V)의 화합물은 모 화합물로서 사용될 수 있거나 또는 염, 예컨대 디히드로클로라이드 염으로부터 3급 아민 염기의 존재 하에 계내에서 생성될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시로서 R²가 메틸이며 이중 결합이 (E) 기하구조를 갖는 구조 화학식 (VI)의 화합물은 하기 도시된 방법에 의해 아세토니트릴 중의 상업적으로 입수가능한 메틸 4-브로모크로토네이트 및 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨으로부터 출발하여 승온, 예를 들어 50℃에서 제조될 수 있다:

화학식 (V)의 화합물은 구조 화학식 (VII)의 화합물로부터

불활성 용매 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 예를 들어, 탄소 상에 침착된 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매 가수소분해에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물로부터

염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 승온, 예컨대 130℃에서 예를 들어 벤젠술포닐 히드라지드로부터 생성된 디이미드 환원에 의해 수득될 수 있다.

화학식 (VIII)의 화합물은 기하 이성질체, 예를 들어 (E) 또는 (Z)-형태로서 존재하며, 순수한 이성질체로서 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 공지된 상업적으로 입수가능한 화학식 (IX)의 화합물 (예를 들어 욱시 앱 테크(Wuxi App Tec)로부터, 288 후테 종 로드, 와이가오쿠이아오 프리 트레이드, 상하이 200131, 중국)로부터 출발하여 수득될 수 있고

이는 예를 들어 피리딘 중 삼산화황을 사용하여 화학식 (X)의 상응하는 알데히드로 산화될 수 있다:

이어서, 상기 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물의 단리 없이 화학식 (XI)의 일리드와 반응하여

기하 이성질체 (E) 및 (Z)의 혼합물로서 존재하는 화학식 (VIII)의 화합물을 형성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알데히드 (X)로부터 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 다른 방법이 존재하는 것을 이해할 것이다. 기하 이성질체는 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있거나 또는 다음 단계에서 혼합물로서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 전체 반응식은 반응식 (I)로서 하기에 요약된다:

반응식 (I)

화학식 (XI)의 일리드는 화학식 (XII)의 화합물 (플루오로켐으로부터 입수 가능함)로부터 출발하여

먼저 염산과 반응한 후에 이어서 중탄산나트륨을 사용한 중화에 의해 화학식 (XIII)의 알데히드로 전환될 수 있고

이는 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식 (XIV)의 상응하는 알콜로 환원될 수 있으며

(또한, 화학식 (XIV)의 알콜의 제조의 경우 US-A-20040092538에 개시된 경로를 참조), 이어서, 예를 들면 삼브로민화인을 사용하여 브로민화되어 하기 화학식 (XV)의 상응하는 브로모 화합물을 생성할 수 있고

이는 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 트리페닐포스핀과의 반응에 의하여 트리페닐포스포늄 브로마이드(XVI)로 전환되어 제조될 수 있다.

상기 언급된 화학식 (XI)의 일리드 화합물은 구조 화학식 (XVI)의 화합물과 불활성 용매, 예컨대 THF 중의 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 용액과의 반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (XI)의 일리드는 단리될 수 있거나 또는 바람직하게는 계내에서 형성될 수 있으며, 동일한 용기 내에서 사전 단리 없이 화학식 (X)의 알데히드와 반응할 수 있다.

화학식 (XI)의 일리드의 제조를 위한 상기 전체 반응식은 반응식 (II)로서 하기에 요약된다:

반응식 (II)

상기 기재된 임의의 경로에서 1개 이상의 관능기를 보호하는 것이 유리할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 보호기의 예 및 그의 제거를 위한 방법은 [T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 아실 (예를 들어 아세틸), 카르바메이트 (예를 들어 2', 2', 2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어 벤질)을 포함하며, 이는 가수분해 (예를 들어 디옥산 중 산 예컨대 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여)에 의해 또는 환원적으로 (예를 들어 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기의 가수소분해 또는 아세트산 중 아연을 사용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원적 제거) 적절하게 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF₃)을 포함한다.

상기 기재된 임의의 경로에서, 다양한 기 및 모이어티를 분자에 도입하는 합성 단계의 정확한 순서는 변경될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 후속 변환 및 반응에 의하여 영향 받지 않도록 보장하고, 그에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 포함될 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 절대 배위는 기지의 절대 배위의 중간체로부터의 독립적 거울상이성질체선택적 합성에 따라 수득될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 알려진 절대 배위를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 각 경우에서 분광학적 데이터, 광회전 및 분석용 HPLC 칼럼 상에서의 체류 시간의 비교는 절대 배위를 확인하는데 사용될 수 있다. 실행가능한 제3의 옵션은 X선 결정학을 통한 절대 배위의 결정이다.

사용 방법

본 발명의 화합물은 α_v 인테그린 길항제 활성, 특히 α_vβ₆ 수용체 활성을 가지며, 따라서 α_vβ₆ 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는다.

따라서 본 발명은 요법에 사용하기 위한 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에서 사용될 수 있다.

따라서 본 발명은 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염을 제공한다.

또한 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염의 용도가 제공된다.

또한 치료 유효량의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염을 투여하는 것을 포함하는, α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

적합하게는 상기 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.

섬유화 질환은 회복 또는 반응성 과정에서 장기 또는 조직에서의 과도한 섬유 결합 조직의 형성을 수반한다. α_vβ₆ 길항제는 α_vβ₆ 인테그린 기능, 및 알파 v 인테그린을 통한 형질전환 성장 인자 베타의 활성화에 의존하는 것을 포함하는 다양한 상기 질환 또는 상태의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, 한 실시양태에서 α_vβ₆ 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 섬유화 질환이다. 질환은 폐 섬유증 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 헤르만스키-푸들라크(Hermansky-Pudlak) 증후군, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 결합 조직 질환-관련 폐 섬유증, 천식 및 COPD에서의 기도 섬유증, ARDS 연관 섬유증, 급성 폐 손상, 방사선-유발 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 폐고혈압); 신섬유증 (당뇨병성 신병증, IgA 신병증, 루푸스 신염, 초점성 분절성 사구체경화증 (FSGS), 이식 신병증, 자가면역 신병증, 약물-유발 신병증, 고혈압-관련 신병증, 신원성 전신 섬유증); 간 섬유증 (바이러스-유발 섬유증 (예를 들어, C 또는 B형 간염), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한 비알콜성 지방간 질환, 선천성 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발 간염, 간 경변증); 피부 섬유증 (비대성 반흔, 경피증, 켈로이드, 피부근염, 호산구성 근막염, 뒤퓌트랑 구축, 엘러스-단로스 증후군, 페이로니병, 이영양성 수포성 표피박리증, 구강 점막하 섬유증); 안구 섬유증 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조, 녹내장) 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유, 섬유주절제술 후 여과포 반흔형성의 예방; 심장 섬유증 (울혈성 심부전, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 심내막심근 섬유증, 비대성 심근병증 (HCM)) 및 기타 다른 섬유화 상태 (종격 섬유증, 골수섬유증, 복막후 섬유증, 크론병, 신경섬유종증, 자궁 평활근종 (유섬유종), 만성 기관 이식 거부를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. α_vβ₁, α_vβ₅ 또는 α_vβ₈ 인테그린의 추가의 억제로부터의 추가의 이득이 존재할 수 있다.

또한 α_vβ₆ 인테그린과 연관된 전암성 병변 또는 암 또한 치료될 수 있다 (이들은 자궁내막암, 기저 세포암, 간암, 결장암, 자궁경부암, 구강암, 췌장암, 유방암 및 난소암, 카포시 육종, 거대 세포 종양 및 기질 연관 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다). 혈관신생에 대한 효과로부터의 이익을 유도할 수 있는 상태 또한 이익을 얻을 수 있다 (예를 들어 고형 종양).

용어 "α_vβ₆ 길항제가 지시되는 질환 또는 상태"는 상기 질환 상태 중 임의의 것 또는 모두를 포함하도록 의도된다.

한 실시양태에서 α_vβ₆ 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증이다.

또 다른 실시양태에서 α_vβ₆ 길항제가 지시되는 질환 또는 상태는 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유로부터 선택된다.

조성물

요법에 사용하기 위해 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있으나, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 통상적이다.

따라서 본 발명의 추가 측면에서 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체, 희석제 또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되는 것이어야 한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 또한 본 발명의 화합물과 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태의 치료에 사용될 수 있다.

(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염을 포함하는, α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물이 추가로 제공된다.

0.05 내지 1000mg의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염 및 0.1 내지 2g의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려고 의도된 것이기 때문에, 이는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85% 순도, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다.

제약 조성물은 단위 투여당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과 투여를 위함), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

제약 조성물은 임의의 적절한 경로에 의하여, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 안구 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체 또는 부형제와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.

한 실시양태에서 제약 조성물은 경구 투여를 위해 적합화된다.

경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐에 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 입자 크기로 감소시키고 (예를 들면 마이크로화에 의하여), 유사하게 제조된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조될 수 있다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전시켜 제조될 수 있다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한 캡슐의 섭취시 약제의 유용성을 개선시키기 위하여 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 수 있다.

더욱이, 원하거나 또는 필요한 경우에, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 향미, 붕해제 및 착색제도 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다.

이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다.

붕해제는 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통하도록 강제함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 윤활화된 혼합물을 이어서 정제로 압축시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.

경구 유체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게는 향미 수용액에 용해시켜 제조할 수 있으며, 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.

적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약물 물질의 안정성 및 용해도를 개선시키기 위해 분무-건조 분산 (SDD) 공정을 사용하여, 중합체 매트릭스, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중 무정형 분자 분산물로서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 특성 예컨대 생체이용률 및 안정성을 개선시키기 위해 액체 캡슐화 기술을 사용하여 액체 또는 반-고체 충전된 경질 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 포맷으로 전달될 수 있다.

경피 투여에 적합화된 제약 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 친밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다.

국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.

안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 국소 점안제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결막하, 전방내 또는 유리체내 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이는 매일보다 긴 투여 간격을 필요로 할 것이다.

눈에의 국소 투여에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 눈에 투여될 제제는 안과용으로 상용성인 pH 및 오스몰랄농도를 가질 것이다. 1종 이상의 안과용으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제 예를 들어, 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 및 락트산나트륨; 완충제 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안과용으로 허용되는 범위로 유지하는데 요구되는 양으로 포함될 수 있다. 1종 이상의 안과용으로 허용되는 염은 조성물의 오스몰랄농도를 안과용으로 허용되는 범위로 만드는데 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함한다.

안구 전달 장치는 다중 한정된 방출 속도 및 지속 용량 동역학 및 투과성을 갖는 1종 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 디자인될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬 생분해성/생침식성 중합체 (예를 들어 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 초가수분해된 PVA), 히드록시알킬 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리무수물의 중합체 분자량, 중합체 결정화도, 공중합체 비, 가공 조건, 표면 마감, 기하구조, 부형제 첨가 및 중합 코팅의 상이한 선택 및 특성을 혼입하는 중합 매트릭스의 디자인을 통해 수득될 수 있다.

안구 장치를 사용하는 약물 전달을 위한 제제는 1종 이상의 활성제 및 제시된 투여 경로에 적합한 아주반트를 조합할 수 있다. 예를 들어, 활성제는 임의의 제약상 허용되는 부형제, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 통상적인 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 에탄올, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 화합물은 또한 생분해성 및 비-생분해성 중합체 및 시간 지연 성질을 갖는 담체 또는 희석제의 조성물과 혼합될 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 폴리사카라이드, 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(알킬카르보네이트) 및 폴리(오르토에스테르) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 비-생분해성 중합체의 대표적인 예는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리 (메틸아크릴레이트) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

안구 전달을 위한 제약 조성물은 또한 계내 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔화를 촉진하기에 유효한 농도의 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "계내 겔화가능한"은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔을 형성하는 저점도의 액체를 포함하는 것뿐만 아니라 눈에 투여 시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 보다 점성인 액체 예컨대 반-유체 및 요변성 겔을 포함한다. 예를 들면, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 중합체의 예시의 교시 목적을 위해 본원에 참조로 포함된 (Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639)를 참조한다.

구강에서의 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.

직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.

코 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로서 간편하게 제제화될 수 있다.

질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.

비경구 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및, 조성물을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위투여 또는 복수-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 장기 작용 비경구 (LAP) 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 주입된 후 약물의 느린 방출을 제공하는 것을 목표로 하는 제제를 포함한다. LAP 제제는 미립자계, 예를 들어 주입되면 회수되지 않으므로 데포 제제로서 작용하는 나노 또는 마이크로미터 크기 중합체 구형 입자; 또는 필요한 경우에 회수될 수 있는 작은 막대형 삽입 장치일 수 있다. 장기 작용 미립자 주사가능한 제제는 약물이 저용해도를 가지므로 느린 용해 속도를 제공하는 결정질 약물 입자의 수성 현탁액으로 이루어질 수 있다. 중합체계 LAP 제제는 전형적으로 매트릭스 내에 균질하게 분산된 약물 (친수성 또는 소수성 성질의)을 함유하는 중합체 매트릭스로 이루어진다. LAP 제제가 중합체계인 경우에, 널리 사용되는 중합체는 폴리-d,l-락트산-코-글리콜산 (PLGA) 또는 그의 버전이다.

본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사가 판단할 것이다.

제약 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 쯔비터이온 모 화합물로서 계산하여 0.01 내지 3000 ㎎, 또는 0.1 내지 2000 ㎎, 보다 전형적으로 0.5 내지 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.

비강 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 쯔비터이온 모 화합물로서 계산하여 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 ㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 50 ㎎의 본 발명을 화합물을 함유한다.

분무된 용액 또는 현탁액의 투여를 위해, 투여 단위는 적합하게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 2회 초과로 전달될 수 있는 전형적으로 1 내지 15 mg을 함유한다. 본 발명의 화합물은 조제실에서 또는 환자에 의한 재구성을 위하여 건조 또는 동결건조된 분말로 제공될 수 있거나 또는 예를 들면 수성 염수 용액으로 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물은 쯔비터 이온 모 화합물로서 계산하여 1일 용량 (성인 환자에 대해), 예를 들어 1일에 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 3000 mg, 또는 1일에 0.5 내지 1000 mg, 또는 1일에 0.5 내지 300 mg, 또는 1일에 2 내지 300 mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 1일에 0.001 내지 50 mg 또는 1일에 0.01 내지 50 mg, 또는 1일에 1 내지 50 mg의 비강 또는 흡입 용량으로 투여될 수 있다. 상기 양은 1일 단일 용량 또는 보다 통상적으로 다수의 (예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6) 하위-용량으로 총 1일 용량은 동일하도록 주어질 수 있다. 유효량의 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 에틸) 피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 1:1 시트레이트 염은 쯔비터이온 모 화합물의 유효량의 비율로 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 따라서 본 발명의 화합물의 투여 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 다른 제약 활성제(들)는 단일 제약 조성물로 또는 개별적으로 함께 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여 시 이는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.

따라서 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제를 포함하는 조합이 제공된다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 및 제약 조성물은 조합하여 사용될 수 있거나 또는, 알레르기 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환을 위한 요법, 항섬유화 요법 및, 폐쇄성 기도 질환을 위한 요법, 당뇨병성 안구 질환을 위한 요법 및 각막 반흔형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유를 위한 요법을 포함하는 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다.

항알레르기 요법은 항원 면역요법 (예컨대 벌침 독, 화분, 우유, 땅콩, CpG 모티프, 콜라겐의 성분 및 단편, 경구 또는 설하 항원으로서 투여될 수 있는 세포외 매트릭스의 다른 성분), 항히스타민 (예컨대 세티리진, 로라티딘, 아크리바스틴, 펙소페니딘, 클로르페나민) 및 코르티코스테로이드 (예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드, 프레드니솔론, 히드로코르티손)을 포함한다.

항염증 요법은 NSAID (예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센), 류코트리엔 조정제 (예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트) 및 다른 항염증 요법 (예컨대 iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제 (로스마피모드, 딜마피모드), 엘라스타제 억제제, 베타2 효능제, DP1 길항제, DP2 길항제, pI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예컨대 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트); 아데노신 a2a 효능제 (예컨대 아데노신 및 레가데노손), 케모카인 길항제 (예컨대 CCR3 길항제 또는 CCR4 길항제), 조정제 방출 억제제를 포함한다.

자가면역 질환을 위한 요법은 DMARDS (예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 아자티오프린), 생물제약 요법 (예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-인터류킨 (예컨대 항-IL-1, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-17, 항-IL-18), 수용체 요법 (예컨대 에타네르셉트 및 유사 작용제); 항원 비-특이적 면역요법 (예컨대 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 시토카인/케모카인 수용체 조정제, 시토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)을 포함한다.

다른 항섬유화 요법은 TGFβ 합성의 억제제 (예컨대 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제를 표적화하는 티로신 키나제 억제제 (예컨대 닌테다닙 (BIBF-1120) 및 이마티닙 메실레이트 (글리벡)), 엔도텔린 수용체 길항제 (예컨대 암브리센탄 또는 마시텐탄), 항산화제 (예컨대 N-아세틸시스테인 (NAC); 광범위 항생제 (예컨대 코트리목사졸, 테트라시클린 (미노시클린 히드로클로라이드)), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예컨대 실데나필), 항-αvβx 항체 및 약물 (예컨대 항-αvβ6 모노클로날 항체 예컨대 WO2003100033A2에 기재된 것을 조합하여 사용할 수 있음, 인테투무맙, 실렌기티드)를 포함하며, 이는 조합하여 사용될 수 있다.

폐쇄성 기도 질환을 위한 요법은 기관지확장제, 예컨대 단기-작용 β2-효능제, 예컨대 살부타몰), 장기-작용 β2-효능제 (예컨대 살메테롤, 포르모테롤 및 빌란테롤)), 단기-작용 무스카린성 길항제 (예컨대 이프라트로피움 브로마이드), 장기-작용 무스카린성 길항제, (예컨대 티오트로피움, 우메클리디늄)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 다른 기존 방식, 예를 들어 당뇨병성 안구 질환의 치료를 위한 기존 작용제, 예컨대 항 VEGF 치료제 예를 들어 루센티스(Lucentis®), 아바스틴(Avastin®) 및 아플리베르셉트 및 스테로이드, 예를 들어, 트리암시놀론, 및 플루오시놀론 아세토니드를 함유하는 스테로이드 이식물과의 조합을 수반할 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 다른 기존 방식, 예를 들어 각막 반흔형성, 각막 손상의 치료 또는 각막 상처 치유를 위한 기존 작용제, 예컨대 겐텔(Gentel®), 송아지 혈액 추출물, 레보플록사신(Levofloxacin®) 및 오플록사신(Ofloxacin ®)과의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 화학요법, 방사선요법, 표적제, 면역요법 및 세포 또는 유전자 요법을 포함한 암 요법과 조합하여 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

상기 지칭된 조합물은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 추가 측면을 나타낸다. 이러한 조합물의 개별 화합물은 개별적인 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합물은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다.

본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구, 비강내, 안구 국소 또는 다른 경로에 의하여 정상적으로 투여되는 하나 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여 투여될 경우, 생성된 제약 조성물은 동일한 경로에 의하여 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 대안적으로, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의하여 투여될 수 있다.

이제, 본 발명은 단지 예로서 예시될 것이다.

약어

하기 목록은 본원에 사용된 특정 약어의 정의를 제공한다. 상기 목록이 포괄적인 것은 아니나, 본원에서 이하에 정의되지 않은 그러한 약어의 의미는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것임이 인식될 것이다.

Ac (아세틸)

BCECF-AM (2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5-(및-6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르)

BEH (에틸렌 브릿지드 하이브리드 테크놀로지(Bridged Hybrid Technology))

Bu (부틸)

CBZ (카르복시벤질)

CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트)

키랄셀 OD-H (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))

키랄팩 AD-H (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))

키랄팩 ID (5 μm 실리카 겔 상에 고정화된 아밀로스 트리스(3-클로로페닐카르바메이트))

키랄팩 AS (5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스((S)-알파-메틸벤질카르바메이트))

CDI (카르보닐 디이미다졸)

CSH (차지드 서피스 하이브리드 테크놀로지(Charged Surface Hybrid Technology))

CV (칼럼 부피)

DCM (디클로로메탄)

DIPEA (디이소프로필에틸아민)

DMF (N,N-디메틸포름아미드)

DMSO (디메틸술폭시드)

DSC (시차 주사 열량측정법)

Et (에틸)

EtOH (에탄올)

EtOAc (에틸 아세테이트)

h (시간)

HCl (염산)

HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)

LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광측정법)

MDAP (질량 지정 자동-정제용 HPLC)

MDCK (마딘-다르비 개 신장)

Me (메틸)

MeCN (아세토니트릴)

MeOH (메탄올)

MS (질량 스펙트럼)

min 분

PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물

Ph (페닐)

ⁱPr (이소프로필)

(R)-BINAP (R)-(+)-2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-비나프탈렌

[Rh(COD)Cl]₂ ((클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체)

RT (체류 시간)

SPE (고체 상 추출)

TBME (tert-부틸 메틸 에테르)

TEA (트리에틸아민)

TFA (트리플루오로아세트산)

TGA (열 중량측정 분석)

THF (테트라히드로푸란)

TLC (박층 크로마토그래피)

UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)

염수에 대한 모든 언급은 염화나트륨의 포화 수성 용액을 지칭한다.

실험 세부사항

분석용 LCMS

분석용 LCMS는 하기 시스템 A, B, C 또는 D 중 하나로 수행하였다.

모든 시스템에 대한 UV 검출은 220 ㎚ 내지 350 ㎚의 파장으로부터의 평균 신호이며, 질량 스펙트럼은 질량 분광계 상에서 교호(alternate)-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 기록하였다.

본원에서 지칭된 바와 같은 LCMS 시스템 A-D의 실험 세부사항은 하기와 같다:

시스템 A

칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC BEH C₁₈ 칼럼

유량: 1 mL/분.

온도: 40℃

용매: A: 암모니아 용액을 사용하여 pH10으로 조정한 물 중 10 mM 중탄산암모늄

B: 아세토니트릴

시스템 B

칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼

유량: 1 mL/분

온도: 40℃

용매: A: 물 중 0.1% v/v 포름산 용액

B: 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액

시스템 C

칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC CSH C18 칼럼

유량: 1 mL/분.

온도: 40℃

B: 아세토니트릴

시스템 D

칼럼: 50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm 액퀴티 UPLC BEH C18 칼럼

유량: 1 mL/분

온도: 40℃

용매: A: 물 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액

B: 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액

중간체 1: 7-(브로모메틸)-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1, 8-나프티리딘 (화합물 (XV))

삼브로민화인 (0.565 mL, 5.99 mmol)을 질소 하에 0℃에서 무수 아세토니트릴 (50 mL) 중 (5,6,7,8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 메탄올 (화합물 (XIV): (US20040092538, 페이지 80, [0844]) 참조) (820 mg, 4.99 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가 후에 진오렌지색 침전물이 형성되었으며, 이는 연오렌지색으로 변화하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 NaHCO₃의 포화 수용액 (250 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 소수성 프릿에 통과시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.05 g, 93%)을 솜털모양 크림색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT=0.95분, ES+ve m/z 227, 229 (M+H)⁺.

중간체 2: 트리페닐 ((5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 메틸) 포스포늄 브로마이드 (화합물 (XVI))

아세토니트릴 (98 mL) 중 7-(브로모메틸)-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1, 8-나프티리딘 (화합물 (XV), 중간체 1) (1.00 g, 4.40 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (1.270 g, 4.84 mmol)으로 처리하고, 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 암크림색 고체를 수득하였고, 이어서 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (2.139 g, 99%)을 연크림색 고체로서 수득하였다: LCMS (시스템 C) RT= 1.23분, ES+ve m/z 409 (M+H)⁺.

중간체 3: (E, Z) 벤질 3-플루오로-3-(2-(5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 비닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트. (화합물 (VIII))

질소 하에 DCM (3 mL) 및 DMSO (0.3 mL) 중 (+)-벤질 3-플루오로-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (IX): 욱시 앱 테크(Wuxi App Tec)로부터 입수가능함; 또한 (Tetrahedron Asymmetry, 27 (2016), pages 1222-1230) 참조) (260 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액을 DIPEA (0.896 mL, 5.13 mmol)로 처리하였다. 0-5℃로 냉각시킨 후 (빙조), 피리딘 삼산화황 (327 mg, 2.05 mmol)을 약 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 알콜 화합물 (IX)를 단리되지 않은 상응하는 알데히드 화합물 (X)로 산화시켰다. 냉각 조를 제거하고, 교반을 0.5시간 동안 계속하였다. 한편, 질소 하에 무수 DCM (10 mL) 중 트리페닐 ((5, 6, 7, 8-테트라히드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 메틸) 포스포늄 브로마이드 (화합물 (XVI), 제조는 중간체 2 참조) (553 mg, 1.13 mmol)의 용액을 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (1.232 mL, 1.232 mmol)을 약 5분에 걸쳐 적가하여 오렌지색 용액을 생성하였다. 10분 동안 교반을 계속한 다음, 알데히드 (화학식 (X)) 용액을 일리드 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 암갈색 잔류물을 20 g 실리카 SPE 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 구배로 30분에 걸쳐 용리시켜 표제 화합물을 2종의 기하 이성질체로서 수득하였다:

이성질체 1: 볏짚색 검 (123.4 mg, 31%), LCMS (시스템 A) RT=1.28분, 95%, ES+ve m/z 382 (M+H)⁺ 및

이성질체 2: 볏짚색 검 (121.5 mg, 31%), LCMS (시스템 A) RT=1.22분, 91%, ES+ve m/z 382 (M+H)⁺

총 수율 = 244.9 mg, 62.5%.

후속적으로, 중간체 3의 배위는 (R)로 나타났고 2종의 기하 이성질체는 (R,E)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (R,Z)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트이다.

중간체 4: 벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (VII))

DMF (2 mL) 중 (E,Z)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (VIII), 중간체 3) (244 mg, 0.640 mmol) (1:1, E:Z)의 용액을 벤젠술포닐 히드라지드 (알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 입수가능함) (275 mg, 1.60 mmol) 및 탄산칼륨 (354 mg, 2.56 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 130℃로 1시간 동안 가열하고 이어서, 냉각되도록 하고 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 유기 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오렌지색 오일을 실리카 카트리지 (20 g) 상에서 20분에 걸쳐 0-50% [(3:1 EtOAc-EtOH) - EtOAc]의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (150 mg, 61%)을 연황색 검으로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.24분, 90%, ES+ve m/z 384 (M+H)⁺. 후속적으로, 중간체 4의 절대 배위는 (S)로 나타났고 따라서 화합물은 (S)-벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트이다.

중간체 5: 7-(2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 (V))

탄소 상 10% 팔라듐 (0.50 g)을 함유하는 에탄올 (70 mL) 중 벤질 3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (VII), 중간체 4) (4.67 g, 12.2 mmol)의 교반 용액을 수소 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. LCMS는 불완전한 탈보호를 나타냈고 추가의 탄소 상 10% 팔라듐 (0.25 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 암회색 현탁액으로 존재하였고 따라서 혼합물이 흑색이 될 때까지 DCM을 첨가하여 물질을 용해시켰다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물 및 세척물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로부터 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (3.28 g)로서 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.79분, 90%, ES+ve m/z 250 (M+H)⁺. 후속적으로, 중간체 5의 배위를 (S)로서 확립하고 화합물의 명칭은 (S)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘이다.

중간체 6: (E)-메틸 4-아세톡시부트-2-에노에이트 (화합물 (VI))

MeCN (30 mL) 중 아세트산나트륨 (3.5 g, 42 mmol)의 현탁액을 메틸 4-브로모크로토네이트 (알드리치(Aldrich)) (3.33 mL, 5 g, 28 mmol)로 처리하고, 혼합물을 50℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석한 다음, 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 증발시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 연오렌지색 오일을 수득하였다. NMR은 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 나타냈고, 따라서, 아세트산나트륨 (3.44 g, 42 mmol)을 잔류 오일에 첨가하고, 이어서 MeCN (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 주말 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (3.55 g, 80%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다: NMR δ (CDCl₃) 6.92 (dt, J 16, 5 Hz,1H), 6.01 (dt, J 16, 2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J 5, 2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

중간체 7: (E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 (III))

DCM (2 mL) 중 (E)-메틸 4-아세톡시부트-2-에노에이트 (화합물 (VI), 제조는 중간체 6 참조) (127 mg, 0.802 mmol), 7-(2-(3-플루오로피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (화합물 (V), 제조는 중간체 5 참조) (200 mg, 0.802 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (65.7 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 약 50% 전환율을 나타냈고 DIPEA (0.279 mL, 1.60 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 거의 완전한 전환을 나타내었다. 물질을 칼럼 상에 직접 로딩하고, 20분에 걸쳐 시클로헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 크로마토그래피 (20 g 아미노 프로필 카트리지)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (101.4 mg, 36%)을 수득하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.08분, 95%, ES+ve m/z 348 (M+H)⁺. 중간체 8의 배위를 (S)로, 명칭을 (S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-3-에노에이트로 확립하였다.

중간체 8: (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산 및

중간체 9: (R)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산

(S,E)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (화합물 (III), 중간체 8) (101.4 mg, 0.292 mmol), 3.8M KOH (수성) (0.230 mL, 0.876 mmol) 및 (3-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산 (에나민(Enamine) LLC로부터의 화합물 (IV)) (172 mg, 0.876 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 탈기하였다. [Rh(COD)Cl]₂ (7.20 mg, 0.015 mmol) 및 (R)-BINAP (21.81 mg, 0.035 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 현탁시키고, 탈기하였다. 이어서, 반응물의 전자 용액을 후자 촉매 용액에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 교반하였다 (50℃ 2시간). 이어서, 혼합물을 SCX 카트리지 (10 g) (1CV MeOH, 1CV MeCN으로 사전-조건화됨) 상에 로딩하고, 10CV DMSO, 4CV MeCN로 세척하고, MeOH (4CV) 중 2M NH₃로 용리시켰다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 12시간 동안 건조시켜 (S)-메틸 4-(3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부타노에이트 (131.3 mg, 93%)를 수득하였다.

이어서, 상기 메틸 에스테르를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 수성 1M LiOH (1.459 mL, 1.459 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 카르복실산으로의 완전한 가수분해를 나타냈고 2M HCl (0.876 mL, 1.751 mmol)을 첨가하고, 용액을 SCX 카트리지 (10 g) (1CV MeOH, 1CV MeCN으로 사전-조건화됨) 상에 로딩하고, 4CV MeCN으로 세척하고, MeOH (4CV) 중 2M NH₃로 용리시켰다. 염기성 분획을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 검 (127 mg, 90%)으로서 수득하였다. 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 mm id x 25 cm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=9.0분, 88% 및 RT=13.8분, 12%, 60% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1.0 mL/분으로 용리, 215 nm에서 검출함. 부분입체이성질체 혼합물을 키랄셀 OJ-H 칼럼 (3 cm x 25 cm) 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 60% EtOH-헵탄, 유량=30 mL/분으로 용리시키면서 215 nm에서 검출하여 표제 화합물의 2종의 개별적 부분입체이성질체를 수득하였다.

중간체 8 (78 mg, 55%): 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 mm id x 25 cm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=9.0분, 98.7%; 60% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1.0 mL/분으로 용리, 215 nm에서 검출함; LCMS (시스템 D) RT=0.52분, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)⁺ 및 (시스템 C) RT=0.81분, 92%, ES+ve m/z 486 (M+H)⁺ ¹H NMR (CDCl₃, 600MHz): δ 8.45 (br s, 1H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86-6.73 (m, 3H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.75 (td, J=4.7, 0.8 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.46 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.42 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 3H), 2.49 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.23-1.97 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H); [α]_D ²⁰ + 51 (에탄올 중 c = 0.72).

중간체 8의 비대칭 중심의 절대 배위를 결정하고 화합물은 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산인 것으로 나타났다.

중간체 9 (10 mg, 7%): 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 mm id x 25 cm) 상에서의 분석용 키랄 HPLC RT=12.5분, >99.5%; 60% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1.0 mL/분으로 용리, 215 nm에서 검출함; LCMS (시스템 C) RT=0.82분, 84%, ES+ve m/z 486 (M+H)⁺. [α]_D ²⁰ - 28 (에탄올 중 c = 0.50).

중간체 9의 비대칭 중심의 절대 배위를 결정하고 화합물은 구조 화학식 (R)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산인 것으로 나타났다.

실시예 1

(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산 1:1 시트레이트 염.

시트르산 (40.8 mg, 0.212 mmol)을 THF (0.1 mL) 중에 현탁시키고 용해될 때까지 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 별도의 바이알에서, (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산 (중간체 8) (102 mg, 0.210 mmol)을 아세토니트릴 (0.100 mL) 중에 용해시키고, 시트르산 용액에 첨가하였다. 대략 10초 후에 침전이 관찰되었다. 디이소프로필 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 추가의 침전이 발생하였고 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (5 mL)로 세척하여 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)부탄산 시트레이트 (1:1 염) (138 mg, 0.204 mmol, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다:

LCMS (시스템 C) RT=0.82분, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)⁺; ¹H NMR (600MHz, 산화중수소) δ 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.74 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.70 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H).

생물학적 검정

세포 부착 검정

사용된 시약 및 방법은 하기 설명과 함께 문헌 [Ludbrook et al., Biochem. J. 2003, 369, 311 및 Macdonald et al. ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1207-1212 for α_vβ₈ assay]에 기재된 바와 같다. 하기 세포주를 사용하였으며, 리간드는 괄호 내에 기재하였다: K562-α_vβ₃ (LAP-b₁), K562-α_vβ₅ (비트로넥틴), K562-α_vβ₆ (LAP-b₁), K562-α_vβ₈ (LAP-b₁), A549- α_vβ₁ (LAP-b₁). 부착을 용이하게 하기 위해 사용된 2가 양이온은 2 mM MgCl₂이다. 부착은 형광 염료 BCECF-AM (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))으로의 세포 표지에 의해 정량화하였으며, 여기서 3x10⁶ 세포/mL의 세포 현탁액을 0.33 uL/mL의 30 mM BCECF-AM과 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서, 50 μL/웰을 96-웰 검정 플레이트에 분배하였다. 검정 종결 시에, 부착된 세포를 50 μL/웰의 H₂O 중 0.5% 트리톤 X-100을 사용하여 용해시켜 형광을 방출하였다. 형광 강도는 엔비전(Envision®) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 검출하였다. 검정에서 활성 길항제의 경우에, IC₅₀ 결정을 위해 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅하였다.

실시예 1의 화합물을 상기 검정에 따라 시험하였고, 이는 α_vβ₆ 인테그린 길항제인 것으로 나타났다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기능적 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 실험적 가변성의 대상이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 하기 주어진 값이 단지 예시적이고 검정 실행을 반복하면 다소 상이한 pIC₅₀ 값의 결과가 될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

세포 부착 검정에서 실시예 1에 대한 평균 친화도 (pIC₅₀)은 α_vβ₆ pIC₅₀ = 7.9; α_vβ₃ pIC₅₀ = 7.2; α_vβ₅ pIC₅₀ = ND (결정되지 않음); α_vβ₈ pIC₅₀ = ND; α_vβ₁ pIC₅₀ = 6.4이었다.

화학적 및 물리적 안정성

(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 (1:1) 시트레이트 염은 50℃ 이외의 시험된 다양한 조건에서 적합한 화학적 안정성 프로파일 (표 1 및 표 2 참조)을 가지며 (1:1) 시트레이트 염이 수분으로부터 보호되는 경우에 적합한 물리적 안정성 프로파일 (표 2 참조)을 갖는 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물의 안정성은 2개의 샘플 배치 (제1 배치 - 표 1 참조; 제2 배치 - 표 2 참조)를 다양한 온도 및 습도 조건에 노출시킴으로써 결정하였다. (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 및 불순물의 함량을 5℃/amb 샘플을 제1 배치 (표 1)를 위한 표준물로서, 냉장 샘플을 제2 배치 (표 2)를 위한 표준물로서 사용하여, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석 방법을 사용하여 측정하였다. 불순물은 크로마토그램에서 (S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 피크에 대한 백분율 면적으로 결정하였다.

표 1 및 표 2에 대해 실험을 각각 이중으로 수행하였다. 검정 값은 이중 수행의 평균으로 주어진다. 불순물 값은 각각의 이중 실험에 대한 결과를 나타낸다.

표 1: 고체 상태 안정성

E =노출됨(마개를 연 샘플 용기)

RH = 상대 습도

amb = 주위 습도

표 2: 고체 상태 안정성

모두 뚜껑을 덮어 건조제와 함께 저장함

* 단지 하나의 실험에서 오염물 함유 피크가 나타남

RT= 실온

Claims

(S)-4-((S)-3-플루오로-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(2-메톡시에톡시) 페닐) 부탄산 (1:1) 시트레이트 염인 화합물.
제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제2항에 있어서, 경구 투여에 적합화된 형태인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 캡슐인 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, α_vβ₆ 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유화 질환인 화합물 또는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 섬유화 질환이 특발성 폐 섬유증인 화합물 또는 제약 조성물.
α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 α_vβ₆ 인테그린 길항제가 지시되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유화 질환인 방법.
제10항에 있어서, 섬유화 질환이 특발성 폐 섬유증인 방법.
α_vβ₆ 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 따른 화합물의 용도.
제12항에 있어서, 질환 또는 상태가 섬유화 질환인 용도.
제13항에 있어서, 섬유화 질환이 특발성 폐 섬유증인 용도.