JP2019508475A - 化合物(s)−4−((s)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸のクエン酸塩 - Google Patents
化合物(s)−4−((s)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸のクエン酸塩 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(1:1)クエン酸塩である化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態、特に、特発性肺線維症の治療を含む療法におけるそのような化合物の使用に関する。
Description
本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する(indicated)病態の治療におけるその使用、αvβ6インテグリンのアンタゴニストを要する病態の治療のための医薬の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαvβ6インテグリンの拮抗作用を要する障害の治療のための方法に関する。
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、アルファおよびベータサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも18種のアルファサブユニットと8種のベータサブユニットが報告されており、それらは、24種の異なるアルファ/ベータヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖1本当たり20前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン(ベータサブユニットでは640を越えるアミノ酸、アルファサブユニットでは940を越えるアミノ酸)と、一般に、鎖1本当たり30〜50種のアミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている (Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
インテグリン受容体は、短いタンパク質−タンパク質結合界面を介して結合タンパク質と相互作用する。インテグリンファミリーは、そのようなリガンドにおける類似の結合認識モチーフを共有するサブファミリーに分類することができる。主なサブファミリーは、RGD−インテグリンであり、これはそれらのタンパク質配列内にRGD(アルギニン−グリシン−アスパラギン酸)モチーフを含有するリガンドを認識する。このサブファミリーには、8種のインテグリン、すなわち、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1が存在し、命名は、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、およびαvβ8が、βサブユニットは異なるが、共通のαvサブユニットを有し、αvβ1、α5β1およびα8β1が、αサブユニットは異なるが、共通のβ1サブユニットを有することを示している。β1サブユニットは、11種の異なるαサブユニットと対を成し、そのうち、上記に列挙した3種のみが、RGDペプチドモチーフを共通に認識することが示されている(Humphries et al, Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901)。
8種のRGD結合インテグリンは、異なるRGD含有リガンドに対して、異なる結合親和性および特異性を有する。リガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、ならびにトランスフォーミング増殖因子β1およびβ3(TGFβ1およびTGFβ3)の潜伏関連ペプチド(LAP)などのタンパク質が含まれる。TGFβ1およびTGFβ3のLAPと結合するインテグリンは、いくつかのシステムで、TGFβ1およびTGFβ3生物活性の活性化、およびその後のTGFβ駆動性の生物学を可能にすることが示されている(Worthington et al, Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47)。このようなリガンドの多様性は、RGD結合インテグリンの発現パターンと相まって、疾患介入のための多くの機会を作り出す。このような疾患には、線維性疾患(Margadant et al, EMBO reports, 2010, 11, 97)、炎症性障害、癌(Desgrosellier et al, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9)、再狭窄、および血管形成要素を有する他の疾患(Weis et al, Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)が含まれる。
阻害性の抗体、ペプチドおよび小分子を含め相当な数のαvインテグリンアンタゴニスト(Goodman et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)が文献に開示されている。抗体では、これらには、pan−αvアンタゴニストのインテツムマブおよびアビツズマブ(Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97)、選択的αvβ3アンタゴニストのエタラシズマブ、および選択的αvβ6アンタゴニストのSTX−100が含まれる。シレンジタイドは、αvβ3およびαvβ5の両方を阻害する環状ペプチドアンタゴニストであり、SB−267268は、αvβ3およびαvβ5の両方を阻害する化合物の例である(Wilkinson-Berka et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600)。種々の組合せのαvインテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物を発明することで、新規薬剤を、特定の疾患兆候のために作出、適合させることが可能となる。
肺線維症は、特発性間質性肺炎を含むいくつかの間質性肺疾患の最終段階であり、肺間質内での細胞外マトリックスの過剰な沈積を特徴とする。特発性間質性肺炎のうち、特発性肺線維症(IPF)は、診断後3〜5年の典型的生存期間を有する最も一般的かつ最も致命的な病態である。IPFにおける線維症は、一般に、進行性で、現行の薬理学的介入に不応であり、無情にも機能性肺胞単位の閉塞のために呼吸不全につながる。IPFは米国および欧州の約500,000人を侵している。
TGFβ1の活性化における上皮限定インテグリンαvβ6の重要な役割を裏付けるin vitroの実験的動物およびIPF患者の免疫組織化学データが存在する。このインテグリンの発現は、正常な上皮組織では低く、IPFにおける活性化上皮を含む、損傷および炎症上皮において有意にアップレギュレートされる。従って、このインテグリンを標的とすることで、より広いTGFβ恒常性の役割に干渉する理論的可能性が低くなる。抗体遮断によるαvβ6インテグリンの部分的阻害は、炎症を悪化させることなく、肺線維症を予防することが示されている(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65)。αvβ6はまた、肺線維症の他肝臓および腎臓を含む他の器官の線維性疾患の重要な促進因子と考えられ(Reviewed in Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896)、このことは、αvβ6アンタゴニストが複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得ることを示唆している。
いくつかのRGD結合インテグリンがTGFβと結合してこれを活性化することができるという所見と一致して、種々のαvインテグリンが最近、線維性疾患に関連付けられている(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1 activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al .The αvβ1 integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7, Issue 288: 1-8)。従って、RGD結合インテグリンファミリーの特定のメンバーに対する、またはRGD結合インテグリンファミリー内の特定の選択的フィンガープリントを有する阻害剤は、複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得る。
αvβ3、αvβ5、αvβ6およびαvβ8に対する一連のインテグリンアンタゴニストのSAR関係が記載されている(Macdonald, SJF et al. Structure activity relationships of αv integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014)。
WO2016/046225A1(2016年3月31日公開)には、特定のジアステレオ異性体である(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸ならびにそのマレイン酸塩およびクエン酸塩を含む、αvβ6アンタゴニストとしての、式:
の化合物およびそれらの塩が開示されている。
αvβ1、αvβ3、αvβ5またはαvβ8などの他のαvインテグリンに対しても活性を持ち得るαvβ6アンタゴニスト、特に(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸の代替的な塩を提供することが本発明の目的である。
本発明の第一の面では、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩が提供される。
(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩は、αvβ6インテグリンアンタゴニスト活性を有し、特定の障害の治療に使用される可能性があると考えられる。用語αvβ6アンタゴニスト活性には、本明細書でのαvβ6阻害剤活性が含まれる。
本発明の第二の面では、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第三の面では、療法において、特に、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩が提供される。
本発明の第四の面では、治療を必要とするヒトにおけるαvβ6インテグリン受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療方法が提供され、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩を投与することを含んでなる。
本発明の第五の面では、αvβ6インテグリン受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための薬剤の製造における(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩の使用が提供される。
本発明の第一の面では、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩(以下、「本発明の化合物」とも称する)が提供される。
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることが認識されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、キシレン、N−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有しかつ/または水素結合を形成することができる溶媒を、溶媒和物を形成するために使用することができる。溶媒和物を同定するための方法には、限定されるものではないが、NMRおよび微量分析が含まれる。本発明の化合物は、溶媒和物形態または非溶媒和物形態で存在し得る。
本発明の化合物は、結晶形または非晶質形であり得る。さらに、本発明の化合物の結晶形の一部は異なる多形で存在し得る。本発明の化合物の多形形態は、限定することなく、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析(DSC)、熱重量分析(TGA)、および固相核磁気共鳴(SSNMR)を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴化および識別を行い得る。
本発明の化合物はまた、薬剤物質の安定性および溶解度を高めるために噴霧乾燥分散(SDD)法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中の非晶質分子分散物として調製してもよい。
本発明の化合物はまた、液体または半固形充填硬カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの形態で、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために液体封入技術を用いて送達させてもよい。
本発明の化合物は、いくつかの互変異性形の1つで存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであれ、またはそれらの混合物としてであれ、1:1クエン酸塩の形態での(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸の総ての互変異性体を包含すると理解される。
定義
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
用語はそれらの通義の範囲内で使用される。以下の定義は、明確にするのが目的であって、定義された用語を制限することは目的とされない。
本明細書で使用する場合、「治療(treatment)」という用語は、特定の病態の緩和、病態の1つ以上の症状の除去または軽減、病態の進行の遅延または除去、および以前に罹患したか診断された患者または対象の病態の再発の遅延を指す。
本明細書で使用する場合、「有効な量(effective amount)」という用語は、組織、系、動物、または例えば、研究者もしくは臨床医が研究を行っているヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すであろう薬品または医薬品の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」という用語は、任意の量であって、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、または緩和、あるいは疾患または障害の進行の速度の低下がもたらされる任意の量を意味する。正常な生理学的機能を向上させるのに効果的な量もこの用語の範囲内に含まれる。
化合物調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。
当業者であれば、2つの幾何異性体で存在し得る中間化合物のいくつかの(E)または(Z)の記載は、主要ではない成分として他方の幾何異性体を含有し得ることを理解されよう。
式(I)の化合物は、構造式(II)(即ち、エステル基の開裂):
[式中、R2は、C1−C6アルキル基、例えば、tert−ブチル、イソプロピル、エチルまたはメチル基である。あるいは、R2はキラルアルキル、例えば[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールからの](−)−メンチルである]
の化合物の脱保護を含む方法により、WO2016/046225に開示されたとおりに調製してもよい。
の化合物の脱保護を含む方法により、WO2016/046225に開示されたとおりに調製してもよい。
R2がメチル、メンチル、またはtert−ブチルである場合の構造式(II)の脱保護は、例えば、ジクロロメタン、2−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルまたは水などの好適な溶媒中で塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリフルオロ酢酸を使用して、酸加水分解によって達成してもよい。あるいは、酵素的加水分解を用いてもよい。
あるいは、R2がメチル、エチル、イソプロピル、またはメンチルである場合の構造式(II)の脱保護は、好適な溶媒(例えば、水性メタノールなどの水性溶媒)中で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを使用する、塩基加水分解によって達成してもよい。
あるいは、ピナコールエステルなどのボロン酸エステルを用いてもよく、これによりin situで親ボロン酸(oarent boiric acid)を提供する。構造式(IV)の化合物は、例えば、Enamine LLC, Princeton Corporate Plaza, 7 Deer Park Drive Ste. 17-3, Monmouth Jct. NJ (USA) 08852, Manchestetr OrganicsまたはFluorochemから市販されている。構造式(III)と(IV)の化合物間の反応は、1,4−ジオキサンなどの水混和性溶媒中、50〜95℃などの高温下、ロジウム触媒、例えば、ロジウム(1,5−シクロオクタジエン)クロリドの二量体である[Rh(COD)Cl]2などの好適な触媒、およびホスフィンリガンドなどの添加剤、例えば、ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)の存在下、好ましくは、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で行うことができる。この反応は、好ましくは、反応混合物が窒素などの不活性ガスでパージされ、減圧下で排気され、この排気および窒素でのパージが3回繰り返された厳密な嫌気性条件で行われる。(R)−BINAPの存在下でのカップリング反応により、例えばおよそ80:20以上の主要異性体でのジアステレオ異性体混合物がもたらされた。(R)−BINAPを使用している場合の主要ジアステレオ異性体は、(S)構造を有する(WO2014/154725で構造的に関連する化合物の調製に関して同様に示されるとおり)。ジアステレオ異性体比は、エステル段階(式(II)の化合物)または対応する酸(式(I)の化合物)への変換後でのキラルHPLC、キラルSFC、または結晶化によって、例えば99:1超にさらに増加させ得る。式(II)の化合物の、式(I)への化合物の変換のための酵素的加水分解の使用は、ジアステレオ異性体の比を増加させるために使用してもよく、キラルHPLCなどの方法を使用する必要性を回避するかもしれない。
式(III)の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)などの有機塩基および例えば、ジクロロメタンとの、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)]錯体などの好適なパラジウムベース触媒の存在下で、式(V):
の化合物から、式(VI):
[式中、R2は上で定義されたとおりである]の化合物との反応によって得てもよい。R2がtert−ブチルを表す式(VI)の化合物はWO2014/154725の32ページに開示されている。R2がメチルを表す式(VI)の化合物はWO2014/15475の50ページに開示されている。式(V)の化合物は、親化合物として使用することもでき、または三級アミン塩基の存在下で、二塩酸塩などの塩からin situで生成させることもできる。
式(VI)の化合物は本明細書に記載された方法によって調製してもよい。例示を目的として、R2がメチルであり、かつ二重結合が(E)形状を有する構造式(VI)の化合物は、高温(例えば50℃)でアセトニトリル中、市販の4−ブロモクロトン酸メチルおよび酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから出発する、下記に示す方法によって調製してもよい:
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物:
から、例えば、DMFなどの好適な溶媒中および130℃などの高温で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でベンゼンスルホニルヒドラジドから生じるジイミド還元によって得てもよい。
式(VIII)の化合物は、幾何異性体(例えば(E)または(Z)の形態)として存在し、かつ純粋な異性体としてまたは混合物として使用され得る。式(VIII)の化合物は、公知の市販(例えば、Wuxi App Tec, 288 Fute Zhong Road, Waigaoquiao Free Trade, Shanghai 200131、中国より)の式(IX)の化合物:
から出発して得てもよく、これは、ピリジン中三酸化硫黄で式(X):
の化合物の対応するアルデヒドへ酸化させてもよい。
この式(X)の化合物は、次いで式(XI)のイリド:
と、式(X)の化合物を単離させることなく反応させ、それにより幾何異性体(E)および(Z)の混合物として存在している式(VIII)の化合物が形成される。当業者であれば、アルデヒド(X)から式(VIII)の化合物を生成する他の方法が存在することも理解されよう。幾何異性体は、クロマトグラフィーによって分離しても、または混合物として次の工程で使用することができる。式(I)の化合物の調製の全体的なスキームはスキーム(I)として下記に要約される:
スキーム(I)
スキーム(I)
式(XI)のイリドは、式(XII)の化合物(Fluorochemより入手可能):
から出発して作製してもよく、これは第一の塩酸との反応、続けて重炭酸ナトリウムでの中和により、次に式(XIII)のアルデヒド:
に変換させてもよく、これは例えばホウ化水素ナトリウムを使用して、対応する式(XIV)のアルコール:
に還元させてもよく(式(XIV)のアルコールの調製については、US−A−20040092538に開示された経路も参照のこと)、これを次いで例えば三臭化リンを用いて臭素化させて対応する式(XV)のブロモ化合物:
を生成してもよく、これをアセトニトリルなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンと反応させることによってトリフェニルホスホニウムブロミド(XVI)に変換させてもよい。
式(XI)の上記イリド化合物は、構造式(XVI)の化合物の、THFなどの不活性溶媒中のカリウムtert−ブトキシドの溶液などの塩基との反応によって得てもよい。式(XI)のイリドは、単離させても、または好ましくはin situで形成させ、予め単離することなく、式(X)のアルデヒドと同一の容器中で反応させてもよい。
上記の経路のいずれにおいても、1つ以上の官能基を保護することが有利であり得ることが認識されるであろう。保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’(第3版, J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル(例えば、アセチル)
、カルバメート(例えば、2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)が含まれ、これらは、適切に、加水分解(例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用)によって、または還元的に(例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(−COCF3)が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
、カルバメート(例えば、2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)が含まれ、これらは、適切に、加水分解(例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用)によって、または還元的に(例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(−COCF3)が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
上記いずれの経路でも、様々な基および部分が分子に導入される合成段階の正確な順序は可変であることが認識されるであろう。工程の一つの段階で導入される基または部分(moieties)が、その後の変換および反応によって影響を受けないように守られ、それに応じて合成段階の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。
式(I)の化合物の絶対立体配置は、既知の絶対立体配置の中間体からの独立したエナンチオ選択的合成に従って得ることができる。あるいは、鏡像異性体的に純粋な式(I)の化合物は、絶対立体配置が既知の化合物に変換され得る。いずれの場合にも、分光分析データ、旋光度および分析的HPLCカラムでの保持時間の比較を絶対立体配置の確認に使用することができる。実現可能であれば、第3の選択肢として、X線結晶構造からの絶対立体配置の決定がある。
使用方法
本発明の化合物はαvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有し、従って、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
本発明の化合物はαvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有し、従って、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
したがって、本発明は、療法において使用するための(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩を提供する。本発明の化合物は、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用することができる。
したがって、本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療において使用するための(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩を提供する。
また、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための薬剤の製造における(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩の使用も提供される。
また、治療を必要とする対象においてαvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療する方法であって、治療上有効な量の(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
好適には、それを必要とする対象は哺乳動物、特に、ヒトである。
線維性疾患は、修復過程または反応過程にある器官または組織において過剰な線維性結合組織の形成を伴う。αvβ6アンタゴニストは、αvβ6インテグリン機能およびアルファvインテグリンを介してのトランスフォーミング増殖因子ベータの活性化に依存するものを含む、様々なそのような疾患または病態の治療において有用であると考えられる。このため、一実施態様では、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は線維性疾患である。疾患には、限定されるものではないが、肺線維症(例えば、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、Hermansky−Pudlak症候群、進行性塊状線維症(炭坑夫塵肺症の合併症)、結合組織疾患関連肺線維症、喘息およびCOPDでの気道線維症、ARDS関連線維症、急性肺損傷、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、肺高血圧);腎線維症(糖尿病性腎障害、IgA腎障害、狼瘡性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、移植腎障害、自己免疫腎障害、薬物誘発性腎障害、高血圧関連腎障害、腎性全身性線維症);肝線維症(ウイルス誘発性線維症(例えば、C型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患、先天性(congential)肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、肝硬変);皮膚線維症(肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、Dupytrens拘縮、Ehlers−Danlos症候群、Peyronie病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症);眼線維症(加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障)角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化(filter bleb scarring)の予防;心臓線維症(鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大性心筋症(HCM))、ならびに他の多種の線維性病態(縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(線維性)、慢性臓器移植拒絶)が含まれ得る。αvβ1、αvβ5またはαvβ8インテグリンのさらなる阻害に関するさらなる利点も存在し得る。
加えて、αvβ6インテグリンに関連する前癌病変または癌も治療することができる(これらには、限定されるものではないが、子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、巨細胞腫瘍、ならびに癌関連間質が含まれ得る)。血管新生に対する作用から利点を得ることができる病態も、利益を受け得る(例えば、固形腫瘍)。
用語「αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態」は、上記病的状態のいずれかまたは総てを含むことが意図される。
一実施態様において、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は、特発性肺線維症である。
別の実施態様において、αvβ6アンタゴニストを要する疾患または病態は、角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒から選択される。
組成物
(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩は、療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩は、療法において使用するためにそのままの化学物質として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
したがって、本発明は、さらなる面で、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩と薬学的に許容可能な担体、希釈剤および/または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。
本発明の別の面によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の治療において使用することができる。
さらに、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩を含んでなる、αvβ6インテグリンアンタゴニストを要する疾患または病態を治療するための医薬組成物も提供される。
さらに、0.05〜1000mgの(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩と0.1〜2gの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図されているので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度85%、特には少なくとも純度98%(重量に対する重量の%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、有効成分の1日用量もしくは部分用量、またはその適切な分数を含有するものである。したがって、そのような単位用量は、1日1回以上投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書の上記で挙げたような1日用量もしくは部分用量(1日1回以上投与するため)、または適切なその分数の有効成分を含有するものである。
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣、目または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、薬学分野で知られている任意の方法によって、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによって製造することができる。
一実施態様において、医薬組成物は経口投与に適している。
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの分離した単位;散剤もしくは顆粒;水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液;可食フォームまたはホイップ;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に組み込むために適した散剤は、化合物を好適な微細な粒径(例えば、微粉化によって)に縮小し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース(gelatin sheaths)に充填することによって製造することができる。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される際に、医薬のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
さらに、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。
これらの投与形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグとし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することによって製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉化された化合物を、上記のように希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンもしくリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を、打錠機に掛けることができ、結果として不完全に形成されたスラグが破砕されて顆粒となる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤成形金型に粘着することを防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と混合して、造粒またはスラグ化工程を行うことなく直接、打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用液体は、所定量が、予め決定された量の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を好適に矯味した水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人口甘味剤なども添加することができる。
適切であれば、経口投与用の用量単位組成物を、マイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれに包埋することによって、放出を延長また持続させるように調製することもできる。
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、原薬(drug substance)の安定性および溶解度を高めるために噴霧乾燥分散(SDD)法を用い、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーマトリックス中の非晶質分子分散物として調製してもよい。
本発明の化合物はまた、液体または半固形充填硬カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの形態で、バイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を改善するために液体封入技術を用いて送達させてもよい。
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密着して接触して留まるように意図された別個のパッチ剤として提供することができる。
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリームまたは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、局所用点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、1日より長い投与間隔を要する結膜下、房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
眼への局所投与に適した医薬組成物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は、眼科的に適したpHおよびモル浸透圧濃度を有する。酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基;ならびにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどのバッファーを含め、1種以上の眼科的に許容可能なpH調整剤および/または緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のpHを眼科的に許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。1つ以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲とするのに十分な量で組成物を含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。
眼送達デバイスは、複数の定義された放出速度ならびに持続的用量動態および透過性を持った1つ以上の治療薬の放出制御のために設計することができる。放出制御は、生分解性/生体浸食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳)酸、ポリ無水物の、薬物の拡散、腐食、溶解および浸透を増強するポリマー分子量、ポリマー結晶度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、幾何学、賦形剤添加およびポリマーコーティングの、種々の選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計を通して得ることができる。
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、1つ以上の有効成分と指示される投与経路に適当なアジュバントを組み合わせることができる。例えば、有効成分を、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与向けに錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、本化合物をポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および/または種々のバッファーに溶解させてもよい。本化合物はまた、生分解性および非生分解性ポリマーの両方の組成物および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合してもよい。生分解性組成物の代表例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖類、ポリ(D、L−ラクチド)、ポリ(D、L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)およびそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表例としては、EVAコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ(メチルアクリレート)、およびそれらの混合物が挙げられる。
眼送達用の医薬組成物はまた、in situゲル化可能水性組成物も含む。このような組成物は、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが含まれる。「in situゲル化可能(in situ gellable)」という用語は、本明細書で使用する場合、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に実質的に高い粘度またはゲル強度を示す半液体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達に使用するためのポリマーの例の教示の目的で引用することにより本明細書の一部とされるLudwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639を参照のこと。
口腔中への局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ剤、香錠および洗口液が含まれる。
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
鼻腔または吸入投与用の投与形は、好都合には、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧処方物として提供され得る。
非経口投与に適した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性無菌注射液、ならびに懸沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。組成物を、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
本発明の化合物は、長時間作用型非経口(LAP)薬物送達システムで投与してもよい。そのような薬剤送達システムは、一度注射された薬剤の徐放を提供することを目的とする処方物を含む。LAP処方物は、一度注射されると回収することはできないであろう、粒子ベースの、例えばナノまたはミクロンサイズのポリマー球状粒子;または必要に応じて回収してもよい小型のロッド状挿入装置でもよい。長時間作用型粒子状注射可能処方物は、薬物の溶解性が低いために溶解速度が遅い場合の結晶薬物粒子の水性懸濁液からなってもよい。ポリマーベースのLAP処方物は、典型的にはマトリックス内に均一に分散させた薬物(親水性または疎水性のもの)を含有しているポリマーマトリックスからなる。LAP処方物がポリマーベースの場合、幅広く使用されるポリマーはポリ−d、l−乳酸−コ−グリコール酸(PLGA)またはそれらのバージョンである。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする詳細な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。
本医薬組成物では、経口または非経口投与の各用量単位は、0.01〜3000mg、0.1〜2000mg、もしくはより典型的には0.5〜1000mgの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有してもよい。
鼻腔もしくは吸入投与のための各用量単位は、好ましくは0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mg、一層より好ましくは1〜50mgの両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を含有している。
噴霧化した溶液または懸濁液の投与のために、投与単位は、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり2回より多く、好適に送達させてもよく、1〜15mgを典型的には含有している。本発明の化合物は、薬局においてまたは患者によって、再構築のために乾燥または凍結乾燥粉末で提供されても、あるいは、例えば食塩水溶液中で提供されてもよい。
本発明の化合物は、例えば、両イオン性親化合物として計算される本発明の化合物を、1日当たり0.01mg〜3000mgまたは1日当たり0.5〜1000mgの経口または非経口用量、あるいは1日当たり0.001mg〜50mgまたは1日当たり0.01〜50mgの鼻腔または吸入用量の1日当たりの用量(成人患者)で投与することができる。この量は1日当たりの単回用量、または1日当たりの合計用量が同一となるように、通常1日当たりの部分用量の数(2、3、4、5、または6など)での単回用量以上で付与されてもよい。効果的な量の(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩は、効果的な量の両イオン性親化合物の割合として決定してもよい。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組合せて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、本発明の化合物の投与、および少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、本発明の化合物および少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤の投与を含んでなる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に単一の医薬組成物で、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、これを同時にまたは任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
よって、さらなる面では、本発明の化合物と少なくとも1種の他の薬学的に活性な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
よって、一面において、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の療法、抗線維性療法および閉塞性気道疾患の療法、糖尿病性眼疾患の療法、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷の療法および角膜創傷治癒を含む、1つ以上の他の治療薬と組合せて使用し得るか、それを含み得る。
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法(例えば、ハチ毒液、花粉、牛乳、落花生、CpGモチーフ、コラーゲンの成分および断片、口腔または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ロラチジン、アクリバスチン、フェキソフェナジン、クロルフェナミン)、およびコルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)が含まれる。
抗炎症療法としては、NSAID(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、および他の抗炎症療法(例えば、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤(ロスマピモド、ジルマピモド)、エラスターゼ阻害剤、ベータ2アゴニスト、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kデルタ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、ナトリウム3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イル)ベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート);アデノシンa2aアゴニスト(例えば、アデノシンおよびリガデノソン)、ケモカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストまたはCCR4アンタゴニスト)、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
自己免疫疾患の療法としては、DMARDS(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン)、生物薬剤療法(例えば、抗IgE、抗TNF、抗インターロイキン(例えば、抗IL−1、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−17、抗IL−18)、受容体療法(例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤);抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、TLRアゴニストおよび類似の薬剤)が含まれる。
他の抗線維性療法としては、TGFβ合成の阻害剤(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ニンテダニブ(BIBF−1120)およびメシル酸イマチニブ(グリベック))、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン)、酸化防止剤(例えば、N−アセチルシステイン(NAC);広域抗生物質(例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン(塩酸ミノサイクリン))、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤(例えば、シルデナフィル)、抗αvβx抗体および薬物(例えば、抗αvβ6モノクローナル抗体(例えば、WO2003100033A2に記載されているもの);インテツムマブ、シレンジチド)が併用可能である。
閉塞性気道疾患の療法としては、短期作用型β2−アゴニスト(例えば、サルブタモール)、長期作用型β2−アゴニスト(例えば、サルメテロール、フォルモテロールおよびビランテロール)、短期作用型ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、臭化イプラトロピウム)、長期作用型ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム)などの気管支拡張薬が含まれる。
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤、例えば、抗VEGF療法、例えば、ルセンティス(商標)、アバスチン(商標)、およびアフリバーセプト、ならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニド含有ステロイドインプラントの組合せも含めることができる。
いくつかの実施態様において、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷の治療または角膜創傷治癒のための既存の薬剤、例えば、ゲンテル(Gentel)(商標)、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン(商標)、およびオフロキサシン(商標)の組合せも含めることができる。
本発明の化合物および組成物は、癌を治療するために単独で、または化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組合せて使用され得る。
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、従って、上記で定義されたような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる面を表す。そのような組合せの個々の化合物を順次、または個別もしくは組合せた医薬組成物として同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物が、組み合わせた医薬組成物として同時に投与されるであろう。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所、または他の経路よって投与される1つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与される場合には、結果としての医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、本組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
以下、本発明を単に例により示す。
略語
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
Ac(アセチル)
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)
Bu(ブチル)
CBZ(カルボキシベンジル)
CHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
Chiralcel OD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak AD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak ID(5μmシリカゲル上に固定されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
Chiralpak AS(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス((S)−アルファ−メチルベンジルカルバメート))
CDI(カルボニルジイミダゾール)
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
DSC(示差操作比色法)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
h(時間)
HCl(塩酸)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
MDCK(Madin−Darbyイヌ腎臓)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メタノール)
MS(質量スペクトル)
min(分)
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP (R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
[Rh(COD)Cl]2(クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体)
RT(保持時間)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
TGA(熱重量分析)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)
Bu(ブチル)
CBZ(カルボキシベンジル)
CHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
Chiralcel OD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak AD−H(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート))
Chiralpak ID(5μmシリカゲル上に固定されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
Chiralpak AS(5μmシリカゲル上にコーティングされたアミローストリス((S)−アルファ−メチルベンジルカルバメート))
CDI(カルボニルジイミダゾール)
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
DSC(示差操作比色法)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
h(時間)
HCl(塩酸)
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
MDCK(Madin−Darbyイヌ腎臓)
Me(メチル)
MeCN(アセトニトリル)
MeOH(メタノール)
MS(質量スペクトル)
min(分)
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンとの錯体
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP (R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
[Rh(COD)Cl]2(クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体)
RT(保持時間)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
TGA(熱重量分析)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)
ブラインという場合には総て、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
実験の詳細
分析的LCMS
分析的LCMSを、次のシステムA、B、C、またはDの1つで行った。
分析的LCMS
分析的LCMSを、次のシステムA、B、C、またはDの1つで行った。
総てのシステムに対するUV検出は、220nm〜350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
本明細書において言及するLCMSシステムA〜Dの実験の詳細は以下の通りである。
システムA
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
システムA
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
システムB
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.1%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.1%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
システムC
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速:1mL/分
温度:40℃
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
システムD
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1.0mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 95 5
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 95 5
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速:1.0mL/分
温度:40℃
溶媒:A:水中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 95 5
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 95 5
中間体1:7−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(化合物(XV))
三臭化リン(0.565mL,5.99mmol)を無水アセトニトリル(50mL)中(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メタノール(化合物(XIV)):US20040092538,80ページ,[0844]を参照のこと)(820mg,4.99mmol)の懸濁液に、窒素下で0℃にて滴状添加した。添加すると、濃橙色沈殿物が形成され、これは淡橙色に変化した。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、これまでに反応が完了した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(250mL)とNaHCO3の飽和水溶液(250mL)に分けた。水相をさらに酢酸エチル(250mL)で抽出した。合わせた有機溶液を疎水性フリットに通し、次に真空濃縮させて標題化合物(1.05g,93%)を泡状(fluffy)のクリーム状の固体として得た:LCMS(システムC) RT=0.95分, ES+ve m/z 227, 229 (M+H)+。
中間体2:トリフェニル((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)ホスホニウムブロミド(化合物(XVI))
アセトニトリル(98mL)中、7−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(化合物(XV),中間体1)(1.00g,4.40mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(1.270g,4.84mmol)で処理し、溶液を窒素下で一晩室温にて撹拌した。混合物を真空濃縮して濃クリーム固体(dark cream solid)を得、次にこれをジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(2.139g,99%)を淡クリーム固体(pale cream solid)として得た:LCMS(システムC)RT= 1.23分, ES+ve m/z 409 (M+H)+。
中間体3:3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ビニル)ピロリジン−1−カルボン酸(E,Z)ベンジル(化合物(VIII))
DCM(3mL)およびDMSO(0.3mL)中、3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(+)−ベンジル(化合物(IX):Wuxi App Tecより入手可能;Tetrahedron Asymmetry, 27 (2016),1222-1230ページを参照のこと)(260mg,1.03mmol)の撹拌溶液を、窒素下でDIPEA(0.896mL,5.13mmol)で処理した。0〜5℃(氷浴)に冷却した後、ピリジン三酸化硫黄(327mg,2.05mmol)を約5分間にわたって分割して添加してアルコール化合物(IX)を対応するアルデヒド化合物(X)に酸化させ、これは単離しなかった。冷却浴を取り除き、撹拌を0.5時間継続させた。その間に無水DCM(10mL)中、トリフェニル((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メチル)ホスホニウムブロミド(化合物(XVI),調製については中間体2を参照のこと)(553mg,1.13mmol)の溶液を、窒素下で約5分間にわたってカリウムtert−ブトキシド(THF中1M)(1.232mL,1.232 mmol)で滴状処理し、結果として橙色の溶液を得た。撹拌を10分間継続し、次いでアルデヒド(式(X))溶液をイリド溶液に1回で添加し、混合物を22時間大気温度で撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次に真空蒸発させた。濃褐色残留物を30分間、0−100%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出する20gのシリカSPEカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を幾何異性体として得た:
異性体1:藁色ガム状物(123.4 mg, 31%), LCMS (システムA) RT=1.28分, 95%, ES+ve m/z 382 (M+H)+および
異性体2:藁色ガム状物(121.5 mg, 31%), LCMS (システムA) RT=1.22分, 91%, ES+ve m/z 382 (M+H)+
全体的な収率=244.9 mg, 62.5%。
異性体1:藁色ガム状物(123.4 mg, 31%), LCMS (システムA) RT=1.28分, 95%, ES+ve m/z 382 (M+H)+および
異性体2:藁色ガム状物(121.5 mg, 31%), LCMS (システムA) RT=1.22分, 91%, ES+ve m/z 382 (M+H)+
全体的な収率=244.9 mg, 62.5%。
中間体3の配置は、後に(R)であることが示され、2つの幾何異性体は:(R,E)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ビニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルおよび3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ビニル)ピロリジン−1−カルボン酸(R,Z)−ベンジルであった。
中間体4:3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(化合物(VII))
DMF(2mL)中、3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ビニル)ピロリジン−1−カルボン酸(E,Z)−ベンジル(化合物(VIII),中間体3)(244mg,0.640mmol)(1:1,E:Z)の溶液を、ベンゼンスルホニルヒドラジド(Alfa Aesarより入手可能) (275mg,1.60mmol)および炭酸カリウム(354mg,2.56mmol)で処理した。反応混合物を1時間130℃に加熱し、次いで冷却し、DCMと水とに分けた。有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させた。有機溶液を真空蒸発させ、残留橙色油状物を20分間0−50%[(3:1EtOAc−EtOH)−EtOAc]の勾配で溶出するシリカカートリッジ(20g)上でクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(150mg,61%)を淡黄色ガム状物として得た:LCMS(システムA)RT=1.24分, 90%, ES+ve m/z 384 (M+H)+。中間体4の絶対的構造は、後に(S)であることが示されたために、化合物は3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−ベンジルであった。
中間体5:7−(2−(3−フルオロピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(化合物(V))
10%パラジウム炭素(0.50g)含有エタノール(70mL)中、3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(化合物(VII),中間体4)(4.67 g,12.2mmol)の撹拌溶液を7時間水素雰囲気下で撹拌した。LCMSは不完全な脱保護を示し、追加の10%パラジウム炭素(0.25g)を加え、混合物を一晩水素雰因気下で撹拌した。反応混合物は濃灰色懸濁液として存在したためにDCMを加えて混合物が黒色になるまで材料を溶解させた。触媒をセライトのパッドを通して濾過により除去し、濾液および洗浄物を真空蒸発させた。残留物をDCMから蒸発させて標題化合物を橙色油状物(3.28g)として得た:LCMS(システムA) RT=0.79分,90%, ES+ve m/z 250 (M+H)+。中間体5の配置は後に(S)として確立され、化合物の名称は(S)−7−(2−(3−フルオロピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンである。
中間体6:4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−メチル(化合物(VI))
MeCN(30mL)中、酢酸ナトリウムの懸濁液(3.5g,42mmol)を4−ブロモクロトン酸メチル(Aldrich) (3.33mL,5g,28mmol)で処理し、混合物を3日間50℃に加熱した。混合物をエーテルで希釈し、次いで濾過した。固体をエーテルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄物を減圧下で蒸発させた。蒸発後、残留物をエーテルと水に分けた。有機相を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて淡橙色油状物を得た。NMRは生成物と出発材料との混合物を示したために、残留油状物に酢酸ナトリウム(3.44g,42mmol)、続けてMeCN(10mL)を添加し、混合物を週末にわたって70℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮させ、残留物をエーテルと水とに分けた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。残留物を減圧下で蒸発させて標題化合物(3.55g,80%)を橙色油状物として得た:NMR δ (CDCl3) 6.92 (dt, J 16, 5 Hz,1H), 6.01 (dt, J 16, 2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J 5, 2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
中間体7:4−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(E)−メチル(化合物(III))
DCM(2mL)中、4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−メチル(化合物(VI),調製については中間体6を参照のこと)(127mg,0.802mmol)と、7−(2−(3−フルオロピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(化合物(V), 調製については中間体5を参照のこと)(200mg,0.802mmol)と、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(65.7mg,0.080mmol)との混合物を2時間大気温度で撹拌した。LCMSは約50%の変換を示し、DIPEA(0.279mL,1.60mmol)を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。LCMSは生成物へのほぼ完全な変換を示した。材料をカラムに直接搭載し、20分にわたりシクロヘキサン中0−100%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(20gアミノプロピルカートリッジ)によって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて標題化合物(101.4mg,36%)を得た:LCMS(システムA) RT=1.08 min, 95%, ES+ve m/z 348 (M+H)+。中間体8の配置は(S)として確立され、かつ名称は4−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−3−エン酸(S,E)−メチルとして確立された。
中間体8:(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸および
中間体9:(R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸
4−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(S,E)−メチル(化合物(III),中間体8)(101.4mg,0.292mmol)、3.8M KOH(aq)(0.230mL,0.876 mmol)および(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸(Enamine LLCからの化合物(IV))(172mg,0.876mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中に溶解させて溶液を脱気した。[Rh(COD)Cl]2(7.20mg,0.015mmol)および(R)−BINAP(21.81mg,0.035mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中に懸濁させて脱気した。次に反応物の前者の溶液を窒素下で後者の触媒溶液に添加した。反応混合物を加熱し撹拌した(50℃、2時間)。次いで混合物をSCXカートリッジ(10g)(1CVMeOH、1CVMeCNで予め調整した)上に搭載し、10CV DMSO、4CV MeCNで洗浄し、MeOH(4CV)中、2M NH3で溶出した。塩基性画分を減圧下で蒸発させた。残留物を12時間高真空下で乾燥させて4−(3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(S)−メチル(131.3mg,93%)を得た。
中間体9:(R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸
次いでこのメチルエステルをTHF(2mL)中に溶解させ、水性1M LiOH (1.459mL,1.459mmol)を添加した。溶液を18時間室温で撹拌した。LCMSはカルボン酸への完全な加水分解を示し、2M HCl(0.876mL, 1.751mmol)を加え、溶液をSCX カートリッジ(10g)(1CV MeOH,1CV MeCNで予め調整した)上に搭載し、4CV MeCNで洗浄し、MeOH(4CV)中2M NH3で溶出した。塩基性画分を減圧下で蒸発させて粗生成物をガム状物(127mg,90%)として得た。分析的chiral HPLC RT=9.0分、88%およびRT=13.8分、60%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン、流速=1.0mL/分で溶出し、215nmで検出する、Chiralcel OJ−Hカラム(4.6mm id×25cm)上で12%。ジアステレオ異性体混合物を60%EtOH−ヘプタン、流速=30mL/分で溶出し、215nmで検出するChiralcel OJ−Hカラム(3cm×25cm)上の分取chiral HPLCによって分離して、標題化合物の2つの個別のジアステレオ異性体を得た。
中間体8(78mg,55%):分析的chiral HPLC RT=9.0分、60%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン,流速=1.0mL/minで溶出し、215nmで検出するChiralcel OJ−H カラム(4.6 mm id×25cm)で98.7%;LCMS(システムD)RT=0.52分,100%, ES+ve m/z 486 (M+H)+および(システムC) RT=0.81分, 92%, ES+ve m/z 486 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3, 600MHz): δ 8.45 (br s, 1H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86-6.73 (m, 3H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.75 (td, J=4.7, 0.8 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.46 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.42 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 3H), 2.49 (q, J=9.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.23-1.97 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H); [α]D 20 + 51(エタノール中c=0.72)。
中間体8の不斉中心の絶対配置が決定され、化合物は(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸であることが分かった。
中間体9(10mg,7%):分析的chiral HPLC RT=12.5分、60%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン,流速=1.0mL/分で溶出し、215nmで検出するChiralcel OJ−Hカラム(4.6mm id×25cm)上で>99.5%;LCMS(システムC)RT=0.82分、84%、ES+ve m/z 486 (M+H)+. [α]D 20 - 28(エタノール中c=0.50)。
中間体9の不斉中心の絶対配置が決定され、化合物は構造式(R)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸であることが分かった。
実施例1:(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸1:1クエン酸塩
クエン酸(40.8mg,0.212mmol)をTHF(0.1mL)中に懸濁させ、溶解するまで50℃に加熱し、室温に冷ました。別のバイアル中に、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(中間体8)(102mg,0.210mmol)をアセトニトリル(0.100mL)中に溶解させ、クエン酸溶液に添加した。およそ10秒後に、沈殿が観察された。ジイソプロピルエーテル(5mL)を加え、さらに沈殿が発生し、懸濁液を3時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテル(5mL)で洗浄して(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸クエン酸塩(1:1塩)(138mg,0.204mmol,97%)を白色固体として得た:LCMS(システムC) RT=0.82分, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)+; 1H NMR (600MHz, 重水) δ 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.74 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.70 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H)。
クエン酸(40.8mg,0.212mmol)をTHF(0.1mL)中に懸濁させ、溶解するまで50℃に加熱し、室温に冷ました。別のバイアル中に、(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(中間体8)(102mg,0.210mmol)をアセトニトリル(0.100mL)中に溶解させ、クエン酸溶液に添加した。およそ10秒後に、沈殿が観察された。ジイソプロピルエーテル(5mL)を加え、さらに沈殿が発生し、懸濁液を3時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテル(5mL)で洗浄して(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸クエン酸塩(1:1塩)(138mg,0.204mmol,97%)を白色固体として得た:LCMS(システムC) RT=0.82分, 100%, ES+ve m/z 486 (M+H)+; 1H NMR (600MHz, 重水) δ 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.74 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.70 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H)。
生物学的アッセイ
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびにαvβ8関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)、A549−αvβ1(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33μL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、50μL/ウェルを96ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311およびにαvβ8関してはMacdonald et al. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)、A549−αvβ1(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33μL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、50μL/ウェルを96ウェルアッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
実施例1の化合物は、上記のアッセイに従い試験し、αvβ6インテグリンアンタゴニストであることが見出された。当業者であれば、機能的活性のためのin vitro結合アッセイおよびセルに基づくアッセイが、実験的な変異性の影響を受けることを認識するであろう。このように、下記に示す値がただの例示であり、アッセイの運転を繰り返すと、多少異なるpIC50値がもたらされるかもしれないことを理解されよう。
細胞間接着アッセイにおける実施例1の効力(pIC50)は、αvβ6 pIC50=7.9;αvβ3 pIC50=7.2;αvβ5 pIC50=ND(決定されず);αvβ8 pIC50=ND;αvβ1 pIC50=6.4であった。
化学的および物理的安定性
(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(1:1)クエン酸塩は、50℃を除く、様々な試験された条件で好適な科学的安定性プロファイル (表1および表2を参照のこと)を有することが示され、(1:1)クエン酸塩が水分から保護された場合に、好適な物理的安定性プロファイル(表2を参照のこと)を有することが示された。
(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(1:1)クエン酸塩は、50℃を除く、様々な試験された条件で好適な科学的安定性プロファイル (表1および表2を参照のこと)を有することが示され、(1:1)クエン酸塩が水分から保護された場合に、好適な物理的安定性プロファイル(表2を参照のこと)を有することが示された。
本発明の化合物の安定性は、2つのバッチのサンプル(第一のバッチ−表1を参照のこと;第二のバッチ−表2を参照のこと)を様々な温度および湿度の条件に曝すことによって決定した。(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸および不純物の含有量は、第一のバッチ(表1)については標準として5℃/ambサンプルを用い、第二のバッチ(表2)については標準として冷蔵したサンプルを用いて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法を使用して測定した。不純物は、クロマトグラムの(S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸ピークに対するパーセント面積として決定された。
表1および表2については、実験はそれぞれ二連で行った。アッセイ値は2つの二連の平均として与えられた。不純物の値は各二連実験の結果を表す。
Claims (14)
- (S)−4−((S)−3−フルオロ−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ブタン酸(1:1)クエン酸塩である化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 経口投与に適した形態である、請求項2に記載の医薬組成物。
- カプセルである請求項3に記載の医薬組成物。
- 療法で使用するための、請求項1に記載の化合物または請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- αvβ6受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物または請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が線維症である、請求項6に記載の使用のための化合物または請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記線維症が特発性肺線維症である、請求項7に記載の使用のための化合物または請求項7に記載の使用のための医薬組成物。
- αvβ6インテグリンアンタゴニストを要するヒトにおける疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記疾患または病態が線維症である、請求項9に記載の方法。
- 前記線維症が特発性肺線維症である、請求項10に記載の方法。
- αvβ6受容体アンタゴニストを要する疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患または病態が線維症である、請求項12に記載の使用。
- 前記線維症が特発性肺線維症である、請求項13に記載の使用。
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