JP2005533098A - フェニルアラニンエナミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

式（１）のフェニルアラニンエナミン誘導体類、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法が記載されており、式（１）中：Ａｒ^１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^４）−［Ｒ^４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ^４）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−から選択されたリンカー基であり；Ｒ^１は、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステールであり；Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎ（Ｒ^３）_ｖであり、それは、式（２）［式（２）中：Ｑ^ａは、基−Ｎ（Ｒ^４）Ｈである］の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、化合物Ａｒ^１Ｗであって、ＷがＸ^１（Ｘ^１は、脱離原子又は基である）、−ＣＯＸ^２（Ｘ^２は、ハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ_２Ｘ^３（Ｘ^３は、ハロゲン原子である）から選択された基である化合物との反応を含む。

Description

本発明は、最終製品が、α４インテグリン阻害剤として有用な一連のフェニルアラニンエナミド誘導体を合成するための方法及び中間体に関する。

α４β７及び／又はα４β１阻害剤などのα４インテグリン阻害剤の医薬用における役割は、例えば、国際特許出願第ＷＯ ０２／０６９３９３号に述べられている。

下に明らかにするように、本発明者等は、その化合物の大規模な合成が特に容易な一連のα４インテグリン阻害剤の生産の方法を今や開発した。その方法は、操作が簡単であり、保護基を使用する必要性の範囲を有利に限定する。

例えば、本発明の一態様によれば、本発明者等は、一般式（１）：

［式中、Ａｒ^１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；
Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^４）−［Ｒ^４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ^４）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−から選択されたリンカー基であり；
Ｒ^１は、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステール（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）であり；
Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１〜６アルキル基であり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎ（Ｒ^３）_ｖであって、Ｌ^１は、共有結合、或いはリンカー原子又はリンカー基であり、Ａｌｋ^１は、場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ^３は、水素原子又はハロゲン原子、或いはＯＲ^３ａ（Ｒ^３ａは、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基又はＣ_３〜８シクロアルキル基である）、−ＳＲ^３ａ、−ＣＮ、又は場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基、若しくはヘテロ芳香族基から選択された基であり、ｎは、０又は整数１であり、ｖは整数１、２、又は３であり、但しｎが０でありＬ^１が共有結合であるとき、ｖは整数１であり；
或いは、Ｒ^ｚは、上で定義した原子又は基であり、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、一緒になって場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成している］、
のフェニルアラニンエナミド誘導体、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法であって；
式（２）：

［式中、Ｑ^ａは、基−Ｎ（Ｒ^４）Ｈである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、
化合物Ａｒ^１Ｗであって、ＷがＸ^１［Ｘ^１は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素又は塩素原子）、又はアルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロ−メチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）の基等の離脱原子又は基である］、−ＣＯＸ^２（Ｘ^２は、塩素原子等のハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ_２Ｘ^３（Ｘ^３は、塩素等のハロゲン原子である）から選択された基である化合物との反応を含む方法を提供する。

当然のことながら、式（１）、（２）又はＡｒ^１Ｗの化合物は、１つ又は複数のキラル中心を持ち、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。本方法は、ラセミ化合物を含む、そのようなすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物に及ぶことが理解される。式（１）、（２）又はＡｒ^１Ｗ及び以下の式は、別段の記載又は指示のない限り、個々の異性体及びそれらの混合物すべてを表すものである。さらに、式（１）、（２）又はＡｒ^１Ｗの化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することができる。式（１）、（２）又はＡｒ^１Ｗ及び以下の式は、別段の記載のない限り、個々の互変異性体及びそれらの混合物すべてを表すものである。

ここに記載されている化合物中の、Ａｒ^１によって表される場合によって置換されている芳香族基には、例えば、フェニル基、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基若しくは２−テトラヒドロナフチル基、インダニル基若しくはインデニル基などといった場合によって置換されている単環又は二環式縮合環Ｃ_６〜１２芳香族基が含まれる。

基Ａｒ^１によって表される場合によって置換されているヘテロ芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているＣ_１〜９ヘテロ芳香族基などが含まれる。通常、ヘテロ芳香族基は、例えば単環式又は二環式の縮合環からなるヘテロ芳香族基とすることができる。単環式ヘテロ芳香族基には、例えば、酸素、硫黄、又は窒素の原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基が含まれる。二環式ヘテロ芳香族基には、例えば、酸素、硫黄、又は窒素の原子から選択された１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する８から１３員の縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。

このような型のヘテロ芳香族基の特定の例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ_１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、［３，４−ジヒドロ］ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、例えば２，６−ナフチリジニル又は２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリニル、及びイミジル、例えばスクシンイミジル、フタルイミジル、又は１，８−ナフタルイミジルなどのナフタルイミジルなどが含まれる。

基Ａｒ^１によって表される芳香族又はヘテロ芳香族の基はそれぞれ、利用可能な炭素、又は存在するときには窒素原子で、場合によって置換することができる。１、２、又は３個以上の同一又は異なる置換基が存在してもよく、置換基はそれぞれ、例えば原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕから選択することができ、Ｌ^３及びＬ^４は同一でも異なっていてもよく、それぞれ共有結合或いはリンカー原子又はリンカー基であり、ｔは０又は整数１であり、ｕは整数１、２、又は３であり、Ａｌｋ^２は場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ^５は水素原子又はハロゲン原子、或いは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル又はＣ_３〜８シクロアルキル、−ＯＲ^６［Ｒ^６は、水素原子、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル基又はＣ_３〜８シクロアルキル基である］、−ＳＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７［Ｒ^７は、Ｒ^６に関して直前に定義した通りであり、同一でも異なっていてもよい］、

［Ｒ^８は、水素原子、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル又はＣ_３〜８シクロアルキル基である］、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＳＮ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、又は−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）から選択された基であり、但し、ｔが０であり、Ｌ^３及びＬ^４がそれぞれ共有結合であるとき、ｕは整数１であり、Ｒ^５は水素原子以外である。

Ｌ^３及び／又はＬ^４がこれらの置換基にリンカー原子又はリンカー基として存在する場合、それは任意の２価のリンカー原子又はリンカー基であり得る。特定の例としては、−Ｏ−又は−Ｓ−の原子、或いは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｒ^８は、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ^８）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−ＣＳＮ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^８）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｏ−、−ＯＮ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＮ（Ｒ^８）−、−Ｎ（Ｒ^８）ＣＳＮ（Ｒ^８）−、又は−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）−の基が含まれる。そのリンカー基が２個のＲ^８置換基を含有する場合、それらの基は同一でも異なっていてもよい。

Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及び／又はＲ^８がＣ_１〜６アルキル基として存在する場合、それらは直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基とすることができ、例えばメチル、エチル、又はｉ−プロピルの基などのＣ_１〜３アルキル基であり得る。Ｒ^３ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及び／又はＲ^８によって表されるＣ_３〜８シクロアルキル基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの基などのＣ_３〜６シクロアルキル基が含まれる。そのようなアルキル又はシクロアルキル基に存在することのできる任意の置換基には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシ基、或いはメトキシ基又はエトキシ基などのＣ_１〜６アルコキシ基から選択された１、２、又は３個の置換基が含まれ、これら置換基は、同一でも異なっていてもよい。

基Ｒ^６及びＲ^７、或いは基Ｒ^７及びＲ^８が共にＣ_１〜６アルキル基である場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成することができる。そのような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−から選択された追加のヘテロ原子によって場合によって中断されることがあり得る。そのような複素環の特定の例には、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、及びピペラジニル環が含まれる。

Ａｌｋ^２が場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖として存在する場合、Ａｌｋ^２は、Ａｌｋ^１に関して後述する場合によって置換されている任意の脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり得る。

任意のＡｒ^１置換基においてＲ^５によって表されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子が含まれる。

式（１）又は（ｉｉｉ）の化合物においてＡｒ^１基に存在する場合、−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕによって表される置換基の例としては、原子或いは基−Ｌ^３Ａｌｋ^２Ｌ^４Ｒ^５、−Ｌ^３Ａｌｋ^２Ｒ^５、−Ｌ^３Ｒ^５、−Ｒ^５、及び−Ａｌｋ^２Ｒ^５が含まれる（Ｌ^３、Ａｌｋ^２、Ｌ^４、及びＲ^５は、上で定義した通りである）。そのような置換基の特定の例としては、−Ｌ^３ＣＨ_２Ｌ^４Ｒ^５、−Ｌ^３ＣＨ（ＣＨ_３）Ｌ^４Ｒ^５、−Ｌ^３（ＣＨ_２）_２Ｌ^４Ｒ^５、−Ｌ^３ＣＨ_２Ｒ^５、−Ｌ^３ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^５、−Ｌ^３（ＣＨ_２）_２Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｒ^５、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_２Ｒ^５、及び−Ｒ^５の基が含まれる。

従って、式（１）又はＡｒ^１Ｗの化合物においてＡｒ^１は、例えば１、２、又は３個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、並びに／或いは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルなどのＣ_１〜６アルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどのＣ_３〜８シクロアルキル；例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又は−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２などのＣ_１〜６ヒドロキシアルキル；例えば、カルボキシエチルなどのカルボキシＣ_１〜６アルキル；例えば、メチルチオ又はエチルチオなどのＣ_１〜６アルキルチオ；例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、又は３−カルボキシプロピルチオなどのカルボキシＣ_１〜６アルキルチオ；例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ_１〜６アルコキシ；例えば、２−ヒドロキシエトキシなどのヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ；例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＦなどのハロＣ_１〜６アルキル；例えば、ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＦなどのハロＣ_１〜６アルコキシ；例えば、メチルアミノ又はエチルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノ；アミノ（−ＮＨ_２）；例えば、アミノメチル又はアミノエチルなどのアミノＣ_１〜６アルキル；例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノ；例えば、エチルアミノエチルなどのＣ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルキル；例えば、ジエチルアミノエチルなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルキル；例えば、アミノエトキシなどのアミノＣ_１〜６アルコキシ；例えば、メチルアミノエトキシなどのＣ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルコキシ；例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルコキシ；ニトロ；シアノ；アミジノ；ヒドロキシル（−ＯＨ）；ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］；カルボキシル（−ＣＯ_２Ｈ）；例えば、ＣＯ_２ＣＨ_３、又は−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３などの−ＣＯ_２Ｒ^６；例えば、アセチル、チオール（−ＳＨ）などのＣ_１〜６アルカノイル；例えば、チオメチル又はチオエチルなどのチオＣ_１〜６アルキル；スルホニル（−ＳＯ_３Ｈ）；−ＳＯ_３Ｒ^６；例えば、メチルスルフィニルなどのＣ_１〜６アルキルスルフィニル；例えば、メチルスルホニルなどのＣ_１〜６アルキルスルホニル；アミノスルホニル（−ＳＯ_２ＮＨ_２）；例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニルなどのＣ_１〜６アルキルアミノスルホニル；例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニルなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノスルホニル；フェニルアミノスルホニル；カルボキサミド（−ＣＯＮＨ_２）；例えば、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニルなどのＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニルなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノカルボニル；例えば、アミノエチルアミノカルボニルなどのアミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、エチルアミノエチルアミノカルボニルなどのＣ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル；例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニルなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニルアミノ；例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ；例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ；例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノカルボニルＣ_１〜６アルキルアミノ；アミノチオカルボニルアミノ；例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ；例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ；例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ_１〜６アルキルアミノ；例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノなどのＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ；例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキル−スルホニルアミノ；アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２）；例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノなどのＣ_１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ；例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ；例えば、アセチルアミノなどのＣ_１〜６アルカノイルアミノ；例えば、アミノアセチルアミノなどのアミノＣ_１〜６アルカノイルアミノ；例えば、ジメチルアミノアセチルアミノなどのＣ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルカノイルアミノ；例えば、アセチルアミノメチルなどのＣ_１〜６アルカノイルアミノＣ_１〜６アルキル；例えば、アセトアミドエチルアミノなどのＣ_１〜６アルカノイルアミノＣ_１〜６アルキルアミノ；例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのＣ_１〜６アルコキシカルボニルアミノの基によって任意に置換することができる。

基Ｒ^２が、式（１）又は（２）の化合物中でＣ_１〜６アルキル基として存在する場合、それは、例えば直鎖状又は分枝状のＣ_１〜６アルキル基であって、例えばメチル基又はエチル基などのＣ_１〜３アルキル基であり得る。

式（１）又は（２）の化合物中でＲ^１が、基Ｒがカルボン酸の誘導体として存在する場合、それは、例えば非環式又は環式のカルボン酸エステル又はアミドであることができる。特定の非環式のエステル及びアミドには、本明細書に定義した−ＣＯ_２Ａｌｋ^７及び−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基が含まれる。Ｒ^１がカルボン酸のバイオステールであるとき、それは、例えば、テトラゾール、又はホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、又はボロン酸などの他の酸、又はアシルスルホンアミド基であり得る。

基−ＣＯ_２Ａｌｋ^７によって表されるエステル化カルボキシル基には、Ａｌｋ^７が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はネオペンチルの基などの直鎖状又は分枝状の場合によって置換されているＣ_１〜８アルキル基；例えば、プロペニル（例えば、２−プロペニル基）又はブテニル（例えば２−ブテニル基又は３−ブテニル基）などの場合によって置換されているＣ_２〜８アルケニル基；例えば、エチニル、プロピニル（例えば２−プロピニル）又はブチニル（例えば２−ブチニル又は３−ブチニル基）などの場合によって置換されているＣ_２〜８アルキニル基；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキル基；例えば、テトラヒドロフアニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、ピロリジニル（例えば、１−メチルピロリジン−３−イルなどの１−メチルピロリジニル）、ピペリジニル（例えば、１−メチルピペリジン−４−イルなどの１−メチルピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）又は２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル（例えば５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル基）などの場合によって置換されているＣ_３〜８ヘテロシクロアルキル基；例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はシクロヘキシルエチル基など、場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜８アルキル基；例えば、モルホリニル−Ｎ−エチル、チオモルホリニル−Ｎ−メチル、ピロリジニル−Ｎ−エチル、ピロリジニル−Ｎ−プロピル、ピペリジニル−Ｎ−エチル、ピラゾリジニル−Ｎ−メチル、又はピペラジニル−Ｎ−エチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルＣ_１〜８アルキル基；例えば、メチルオキシエチル又はプロピルオキシエチル基など、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル基；例えば、ヒドロキシエチル（例えば、２−ヒドロキシエチル）、又はヒドロキシプロピル（例えば２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル）、又は２，３−ジヒドロキシプロピルの基などの場合によって置換されているヒドロキシＣ_１〜６アルキル基；例えば、エチルチオエチル基などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル基；例えば、メチルスルフィニルエチル基などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルスルフィニルＣ_１〜６アルキル基；例えば、メチルスルホニルメチル基などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル基；例えば、シクロヘキシルオキシメチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルオキシＣ_１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルチオメチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルチオＣ_１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルスルフィニルメチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルスルフィニルＣ_１〜６アルキル基；例えば、シクロペンチルスルホニルメチル基などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル基；例えば、イソブトキシ−カルボニルプロピル基などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル基；例えば、イソブトキシカルボニルペンテニル基など、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルケニル基；例えば、エチルオキシカルボニルオキシメチル、又はイソプロポキシカルボニルオキシエチル（例えば、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、又は２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基）などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルコキシカルボニルオキシＣ_１〜６アルキル基；例えば、イソプロポキシカルボニルオキシブテニル基などの場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルオキシＣ_１〜６アルケニル基；例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル（例えば、２−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基）などの場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ_１〜６アルキル基；例えば、Ｎ−ジメチルアミノエチル又はＮ−ジエチルアミノエチル基などの場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ_１〜８アルキルアミノＣ_１〜８アルキル基；例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチル基などの場合によって置換されているＮ−Ｃ_６〜１２アリール−Ｃ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルキル基；例えば、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基などの場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ_１〜８アルキルカルバモイルＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、又は２−ナフチルメチル基などの場合によって置換されているＣ_６〜１２アリールＣ_１〜６アルキル基；例えば、ピリジニルメチル（例えばピリジン−４−イルメチル）、又はイミダゾイルエチル（例えば２−イミダゾール−１−イルエチル基）などの場合によって置換されているヘテロＣ_６〜１０アリールＣ_１〜６アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチル基などのＣ_６〜１２アリール基；例えば、場合によって置換されているフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ_６〜１２アリールオキシＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニルチオエチル基などのＣ_６〜１２アリールチオＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニールスルフィニルメチル基などのＣ_６〜１２アリールスルフィニルＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニルスルホニルメチル基などのＣ_６〜１２アリールスルホニルＣ_１〜８アルキル基；例えば、アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの場合によって置換されているＣ_１〜８アルカノイルオキシＣ_１〜８アルキル基；例えば、スクシンイミドメチル、又はフタルアミドエチル基などの場合によって置換されているＣ_４〜８イミドＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンゾイルオキシエチル、又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ_６〜１２アロイルオキシＣ_１〜８アルキル基；或いは例えば、２−置換トリグリセリド（例えば、例えば１，３−ジヘプチルグリセロール−２−イル基などの１，３−ジ−Ｃ_１〜８アルキルグリセロール−２−イル基）などのトリグリセリド基が含まれる。Ａｌｋ^７基に存在する任意の置換基には、以下に記載するＲ^１３ａ置換基が含まれる。

前述のＡｌｋ^７基のリストにおいて、式（１）又は（２）の化合物の残部に結合する位置は、Ａｌｋ^７基の最後に記載した部分を介すると理解される。したがって、例えばメトキシエチル基はエチル基を介して結合し、モルホリニル−Ｎ−エチル基はＮ−エチル基を介して結合するであろう。

前述のＡｌｋ^７基のリストにおいて、具体的に記載されていない場合、アルキル基は、先にＡｌｋ^１に関して定義されているアルケニル基又はアルキニル基に置き換えられることがさらに理解される。さらに、これらのアルキル、アルケニル、又はアルキニルの基は、先にＬ^３に関して定義されている、１、２、又は３個のリンカー原子又はリンカー基と同様のリンカー原子又はリンカー基によって任意に中断することができる。

さらに、本発明の方法を使用して製造することができる式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｘが−Ｎ（Ｒ^２）−基である環状エステルが含まれており、その中でＲ^２はＣ_１〜６アルキル結合鎖、特に−ＣＨ_２又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−鎖となり、これはさらに酸の基Ｒ^１と結合して式（１ａ）

の環状エステルを形成する。

式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在するとき、Ｌ^１によって表されるリンカー原子又はリンカー基は、リンカー原子又はリンカー基Ｌ^３に関して上記したいずれかのリンカー原子又はリンカー基であり得る。さらにＬ^１は、−Ｓｅ−原子であってもよい。

Ａｌｋ^１が、場合によって置換されている脂肪族鎖として式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在する場合、それは、場合によって置換されているＣ_１〜１０脂肪族鎖であり得る。特定の例としては、場合によって置換されている直鎖状又は分枝状のＣ_１〜６アルキレン、Ｃ_２〜６アルケニレン、又はＣ_２〜６アルキニレンの鎖が含まれる。

Ａｌｋ^１によって表される脂肪族鎖の特定の例としては、場合によって置換されている

が含まれる。

式（１）又は（２）の化合物中の基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在する場合のＡｌｋ^１によって表されるヘテロ脂肪族鎖としては、直前にＡｌｋ^１に関して記載した脂肪族鎖が含まれるが、それぞれさらに１、２、３、又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む。特定のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基には、Ｌ^３がリンカー原子又はリンカー基であるときにＬ^３に関して先に定義したものと同様の原子又は基Ｌ^５が含まれる。各Ｌ^５原子又はＬ^５基は、脂肪鎖を中断することができ、或いはその末端炭素原子に位置して鎖を隣接原子又は基に結合することができる。特定の例としては、場合によって置換されている

が含まれる。

Ａｌｋ^１によって表される脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖に存在することのできる任意の置換基は、置換基それぞれが同一でも異なっていてもよく、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、或いはＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^９［Ｒ^９は、Ｒ^５に関して先に定義した場合によって置換されている直鎖状又は分枝状のＣ_１〜６アルキル基、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＯＮ（Ｒ^９）_２、−ＣＯＲ^９（例えばＣＯＣＨ_３）、Ｃ_１〜６アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、チオール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｃ_１〜６アルキルチオ（例えばメチルチオ又はエチルチオ）、アミノ、或いは置換アミノの基である］から選択される、１、２、又は３個以上の置換基が含まれる。置換アミノ基には、−ＮＨＲ^９、及び−Ｎ（Ｒ^９）_２基）が含まれる。上記のいずれかの置換基に２個のＲ^９基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。

本発明の化合物中の基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在するとき、基Ｒ^３によって表される場合によって置換されているシクロ脂肪族基には、場合によって置換されているＣ_３〜１０シクロ脂肪族基が含まれる。特定の例としては、例えば、場合によって置換されているＣ_３〜１０シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜８シクロアルキル）、又はＣ_３〜１０シクロアルケニル（例えばＣ_３〜８シクロアルケニル基）などが含まれる。

基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在するとき、基Ｒ^３によって表される場合によって置換されているヘテロシクロ脂肪族基には、場合によって置換されているＣ_３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基が含まれる。特定の例としては、場合によって置換されているＣ_３〜１０ヘテロシクロアルキル（例えばＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル基）、又はＣ_３〜１０ヘテロシクロアルケニル（例えばＣ_３〜７ヘテロシクロアルケニル基）が含まれ、これらの基はそれぞれ、１、２、３、又は４個の上で定義したヘテロ原子又はヘテロ原子含有基Ｌ^５を含む。

基Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚに存在するとき、基Ｒ^３によって表される場合によって置換されているポリシクロ脂肪族基の特定の例としては、場合によって置換されているＣ_７〜１０ジ−又はトリシクロアルキル、或いはＣ_７〜１０ジ−又はトリシクロアルケニル基が含まれる。基Ｒ^３によって表される場合によって置換されているヘテロポリシクロ脂肪族基には、直前に記載した場合によって置換されているポリシクロ脂肪族基が含まれるが、それぞれの基はさらに１、２、３、又は４個のＬ^５原子又は基を含む。

基Ｒ^３によって表されるシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、及びヘテロポリシクロ脂肪族の基の特定の例としては、場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリン（例えば２−又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、ピロリジノン、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン、ジオキソラニル（例えば１，３−ジオキソラニル）、イミダゾリニル（例えば２−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリニル（例えば２−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル、ピラニル（例えば２−又は４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペリジノン、ジオキサニル（例えば１，３−ジオキサニル又は１，４−ジオキサニル）、モルホリニル、モルホリノン、ジチアニル（例えば１，３−ジチアニル又は１，４−ジチアニル）、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニル（例えば２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、又は４Ｈ−１，４−オキサジニル）、１，２，５−オキサチアジニル、イソキサジニル（例えばｏ−イソキサジニル又はｐ−イソキサジニル）、オキサチアジニル（例えば１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニル）、或いは１，３，５−オキサジアジニルの基が含まれる。

基Ｒ^３によって表されるシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、又はヘテロポリシクロ脂肪族基に存在することのできる任意の置換基には、それぞれ、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子、或いは例えばメチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピル、ハロＣ_１〜６アルキルなどのＣ_１〜６アルキル；例えば、ヒドロキシルで場合によって置換されているジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（例えば、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２）などのハロメチル又はハロエチル；例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシなどのＣ_１〜６アルコキシ；例えば、ハロメトキシ又はハロエトキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）などのハロＣ_１〜６アルコキシ；チオール；例えば、メチルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオなどのＣ_１〜６アルキルチオ；或いは−（Ａｌｋ^４）_ｇＲ^１０基［Ａｌｋ^４は直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜３アルキレン鎖、ｇは０又は整数１、Ｒ^１０は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ^１１）_２（Ｒ^１１はＲ^８に関して本明細書に定義した原子又は基）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＮＯ_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１１）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^１１）_２、−ＣＯＲ^１１、−ＣＳＮ（Ｒ^１１）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＲ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＲ^１１、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮ（Ｒ^１１）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮ（Ｒ^１１）、Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、又は場合によって置換されているフェニル基から選択された１、２、又は３個以上の置換基が含まれる］。これらの置換基に２個のＲ^１１原子又は基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、或いはＲ^６及びＲ^７が一緒になっているときには、前に記載した通り、結合して複素環を形成することができる。場合によって置換されているフェニル基には、以下に記載する１、２、又は３個のＲ^１３基で置換されているフェニルが含まれる。

さらに、基Ｒ^３が１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロシクロ脂肪族基であるとき、それぞれの窒素原子は、基−（Ｌ^６）_ｐ（Ａｌｋ^５）_ｑＲ^１２によって場合によっては置換することができ、式中、Ｌ^６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＯＮ（Ｒ^８）−、−ＣＳＮ（Ｒ^８）−、又はＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）−であり、ｐは０又は整数１であり、Ａｌｋ^５は場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、ｑは０又は整数１であり、Ｒ^１２は水素原子、或いは場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ポリヘテロシクロ脂肪族基、芳香族基、又はヘテロ脂肪族基である。

Ａｌｋ^４によって表されるＣ_１〜３アルキレン鎖には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−の鎖が含まれる。

Ａｌｋ^５によって表される場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖には、Ａｌｋ^１に関して前記した場合によって置換されている鎖が含まれる。これらの基に存在することのできる場合による置換基には、Ａｌｋ^１に関連して前記したものが含まれる。

Ｒ^１２によって表されるシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ポリシクロ脂肪族、又はポリヘテロシクロ脂肪族には、基Ｒ^３に関して直前に記載した基が含まれる。それらの基に存在することのできる場合による置換基には、Ｒ^３シクロ脂肪族基に関連して上に記載したものが含まれる。

Ｒ^１２によって表される芳香族又はヘテロ芳香族には、基Ａｒ^１に関して本明細書に記載した基が含まれる。これらの基に存在することのできる場合による置換基には、以下に記載するＲ^１３の任意の置換基が含まれる。

基Ｒ^３が、場合によって置換されている芳香族又はヘテロ芳香族基であるとき、Ｒ^３は例えば基Ａｒ^１に関して本明細書に記載した芳香族基又はヘテロ芳香族基とすることができる。

基Ｒ^３によって表される芳香族基又はヘテロ芳香族基に存在することのできる場合による置換基としては、それぞれ、原子、又は基Ｒ^１３であって、Ｒ^１３は−Ｒ^１３ａ又は−Ａｌｋ^６（Ｒ^１３ａ）_ｍ［Ｒ^１３ａは、ハロゲン原子、又はアミノ（−ＮＨ_２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ_２Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ^１４｛Ｒ^１４は−Ａｌｋ^６（Ｒ^１３ａ）_ｍ、アリール、又はヘテロアリール基｝、−ＣＳＲ^１４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯＲ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１４、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１４）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^１４、−ＣＳＮＨＲ^１４、−ＣＯＮ（Ｒ^１４）_２、−ＣＳＮ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１４）_２、−ＮＨ（Ｒ^１１）ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２ＮＨＲ^１４、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＲ^１４、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮＨＲ^１４、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮＨＲ^１４、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＲ^１４、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＳＯ_２ＮＨｅｔ^１｛−ＮＨｅｔ^１は、任意に１つ又は複数の他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＮ（Ｒ^１１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）_２の基を含む場合によって置換されているＣ_５〜７環式アミノ基である｝、−ＣＯＮＨｅｔ^１、−ＣＳＮＨｅｔ^１、−Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２ＮＨｅｔ^１、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮＨｅｔ^１、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮＨｅｔ^１、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｈｅｔ^２｛Ｈｅｔ^２は、場合によって１つ又は複数の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＮ（Ｒ^１１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−の基を含む場合によって置換されている単環式Ｃ_５〜７炭素環基である｝、−Ｈｅｔ^２、−ＣＯＮ（Ｒ^１１）Ｈｅｔ^２、−ＣＳＮ（Ｒ^１１）Ｈｅｔ^２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯＮ（Ｒ^１１）Ｈｅｔ^２、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＳＮ（Ｒ^１１）Ｈｅｔ^２、アリール、又はヘテロアリール基であり；Ａｌｋ^６は１、２、又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いはＳ（Ｏ）_ｎ｛ｎは整数１又は２である｝、又は−Ｎ（Ｒ^１５）−基｛Ｒ^１５は水素原子、又はＣ_１〜６アルキル、例えばメチル又はエチル基である｝によって場合によって中断された直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキレン、Ｃ_２〜６アルケニレン、又はＣ_２〜６アルキニレン鎖であり；ｍは０又は整数１、２、又は３である］である基Ｒ^１３から選択された、１、２、又は３個以上の置換基が含まれる。当然のことながら、上記の置換基の１つに２個のＲ^１１又はＲ^１４基が存在するとき、Ｒ^１１又はＲ^１４基は同一でも異なっていてもよい。

基−Ａｌｋ^６（Ｒ^１３ａ）_ｍにおいて、ｍが整数１、２、又は３であるとき、置換基すなわち置換基Ｒ^１３ａは、−Ａｌｋ^６の任意の適切な炭素原子のところに存在できることが理解される。複数のＲ^１３ａ置換基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、−Ａｌｋ^６の同一又は異なる原子上に存在することができる。ｍが０であり、置換基Ｒ^１３ａが存在しないとき、Ａｌｋ^６によって表されるアルキレン鎖、アルケニレン鎖、又はアルキニレン鎖は、明らかに、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基となる。

Ｒ^１３ａが置換アミノ基であるとき、Ｒ^１３ａは、例えば基−ＮＨＲ^１４［Ｒ^１４は上で定義した通りである］、又は基−Ｎ（Ｒ^１４）_２であることができ、Ｒ^１４基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。

Ｒ^１３ａがハロゲン原子であるとき、Ｒ^１３ａは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり得る。

Ｒ^１３ａが置換ヒドロキシル又は置換チオール基であるとき、それは、例えばそれぞれ基−ＯＲ^１４、或いはＳＲ^１４又は−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の基であり得る。

基Ｒ^１３ａによって表されるエステル化カルボキシル基としては、式−ＣＯ_２Ａｌｋ^８の基であって、式中、Ａｌｋ^８は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル基などの直鎖状又は分枝状の場合によって置換されているＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、又は２−ナフチルメチル基などのＣ_６〜１２アリールＣ_１〜８アルキル基；例えば、場合によって置換されているフェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチル基などのＣ_６〜１２アリール基；例えば、場合によって置換されているフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、又は２−ナフチルオキシメチル基などのＣ_６〜１２アリールオキシＣ_１〜８アルキル基；例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの場合によって置換されているＣ_１〜８アルカノイルオキシＣ_１〜８アルキル基；或いは、場合によって置換されているベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基などのＣ_６〜１２アロイルオキシＣ_１〜８アルキル基などの基が含まれる。Ａｌｋ^８基に存在する場合による置換基には、上に記載したＲ^１３ａ置換基が含まれる。

Ａｌｋ^６が置換基に存在するとき、或いは置換基として存在するとき、Ａｌｋ^６は、例えば１、２、又は３個の−Ｏ−原子又は−Ｓ−原子、或いはＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^８）−の基によって場合によっては中断されているメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、又は３−ブチニレンの鎖であり得る。

基Ｒ^１３ａ又はＲ^１４によって表されるアリール基又はヘテロアリール基としては、基Ａｒ^１に関して前記した単環式又は二環式の場合によって置換されているＣ_６〜１２芳香族基又はＣ_１〜９ヘテロ芳香族基が含まれる。芳香族基又はヘテロ芳香族基は、必要に応じて任意の炭素原子又は例えば窒素原子などのヘテロ原子によって式（１）の化合物の残部に結合させることができる。

−ＮＨｅｔ^１又は−Ｈｅｔ^２が置換基Ｒ^１３の一部を形成するとき、それぞれは、例えば場合によって置換されているピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はチアゾリジニルの基であり得る。さらに、Ｈｅｔ^２は、例えば場合によって置換されているシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ^１又は−Ｈｅｔ^２に存在することのできる場合による置換基には、Ａｌｋ^１によって表される脂肪族鎖に関連して前記した場合による置換基が含まれる。

Ｒ^１３によって表される特に有用な原子又は基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、或いはＣ_１〜６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルなど）、場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、又はピペリジニル）、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル）、カルボキシＣ_１〜６アルキル（例えば、カルボキシエチル）、Ｃ_１〜６アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオ）、カルボキシＣ_１〜６アルキルチオ（例えば、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、又は３−カルボキシプロピルチオ）、Ｃ_１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ヒドロキシＣ_１〜６アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシ、場合によって置換されているフェノキシ、ピリジルオキシ、チアゾリオキシ、フェニルチオ、又はピリジルチオ）、Ｃ_４〜７シクロアルキル（例えばシクロブチル、シクロペンチル）、Ｃ_５〜７シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、ハロＣ_１〜６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ_１〜６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノ）、Ｃ_６〜１２アリールＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、又は４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ_２）、アミノＣ_１〜６アルキル（例えば、アミノメチル又はアミノエチル）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、アミノＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、アミノエチルアミノ又はアミノプロピルアミノ）、場合によって置換されているＨｅｔ^１ＮＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、３−モルホリノプロピルアミノ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルキル（例えば、エチルアミノエチル）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルキル（例えば、ジエチルアミノエチル）、アミノＣ_１〜６アルコキシ（例えば、アミノエトキシ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルコキシ（例えば、メチルアミノエトキシ）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルコキシ（例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシ）、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、又は３−ヒドロキシブチルアミノ）、イミド（例えば、１，８−ナフタルイミドなどのフタルイミド又はナフタルイミド）、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ_２Ｈ）、−ＣＯ_２Ａｌｋ^８［Ａｌｋ^８は前記で定義した通りである］、Ｃ_１〜６アルカノイル（例えば、アセチル、プロピリル、又はブチリル）、場合によって置換されているベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオＣ_１〜６アルキル（例えば、チオメチル又はチオエチル）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、スルホニル（−ＳＯ_３Ｈ）、−ＳＯ_３Ａｌｋ^８、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、又はプロピルスルフィニル）、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はプロピルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ_２）、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、又はプロピルアミノカルボニル）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル）、アミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、アミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ_１〜６アルキルアミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノエチルアミノカルボニル）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ジエチル−アミノエチルアミノカルボニル）、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ）、Ｃ_１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ）、ハロＣ_１〜６アルキルスルホニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_１〜６ジアルキルスルホニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ）、場合によって置換されているフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ）、場合によって置換されているモルホリンスルホニルアミノ又はモルホリンスルホニルＣ_１〜６アルキルアミノ、場合によって置換されているフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、アミノＣ_１〜６アルカノイルアミノ（例えば、アミノアセチルアミノ）、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルカノイルアミノ（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ）、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノＣ_１〜６アルキル（例えば、アセチルアミノメチル）、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノＣ_１〜６アルキルアミノ（例えば、アセトアミドエチルアミノ）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、又はｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、或いは場合によって置換されているベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ_１〜６アルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）、チオベンジル、ピリジルメチルチオ、又はチアゾリルメチルチオなどの基が含まれる。

望ましい場合、２個のＲ^１３置換基は一緒になって環状エーテルなどの環式基、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのＣ_１〜６アルキレンジオキシ基を形成することができる。

当然のことながら、２個以上のＲ^１３置換基が存在する場合、それらは必ずしも同一の原子及び／又は基である必要はない。一般に、それらの置換基（１つ又は複数）は、Ｒ^３によって表される芳香族基又はヘテロ芳香族基中の利用できる任意の環位置に存在することができる。

基Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが共に結合し、式（１）によって定義されたシクロブテノン環に結合している、場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成するとき、それはＲ^３に関して前記した場合によるシクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基であることができる。そのようなスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロ脂肪族基に存在することができる場合による置換基としては、Ｒ^３に関連して記載した場合による置換基が含まれる。

式（１）、（２）又はＡｒ^１Ｗの化合物におけるある一定の置換基の存在は、それらの化合物の塩の使用が可能であり得る。適切な塩としては、薬剤として許容される塩（例えば、無機又は有機の酸から誘導される酸付加塩）、並びに無機及び有機の塩基から誘導される塩が含まれる。

酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。

無機又は有機塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム又はカルシウム塩など）、及び有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、又はジエチルアミン塩など）が含まれる。

式（１）又はＡｒ^１Ｗの化合物において、Ａｒ^１は、好ましくは、場合によって置換されているフェニル基、単環式ヘテロ芳香族基又は二環式ヘテロ芳香族基である。特に有用な単環式ヘテロ芳香族基としては、前記した場合によって置換されている５員又は６員のヘテロ芳香族基、特に酸素、硫黄、又は窒素原子から選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ芳香族基がある。窒素含有基は、特に有用な基であり、特にピリジル又はピリミジニル基が有用である。これらの単環式Ａｒ^１基に存在する特に有用な置換基としては、式（１）の化合物に関連して前記した、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、又は−ＣＮ基が含まれる。Ａｒ^１によって表される特に有用な二環式ヘテロ芳香族基としては、１、２、又は３個、特に１又は２個のヘテロ原子、特に窒素原子を含有する場合によって置換されている１０員縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。特定の例としては、場合によって置換されているナフチリジニル、特に、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、キノリニル、及びイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル基が含まれる。特定の場合による置換基としては、単環式ヘテロ芳香族基に関して直前に記載したものが含まれる。

本発明による方法は、式（１ｂ）：

［式中、−Ｇ＝は、−ＣＲ^１８＝、−Ｎ＝、又は−Ｎ（Ｏ）＝であり；
Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、或いは原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕ｛Ｌ^３、Ａｌｋ^２、ｔ、Ｌ^４、Ｒ^５、及びｕは前に定義した通りである｝であり；
Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、式（１）に関して定義した通りである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に有用である。

Ｇが−ＣＲ^１８＝である式（１ｂ）の化合物の好ましい１つの類において、基Ｒ^１８は水素原子である。化合物の他の好ましい類において、Ｒ^１８は、Ｒ^１６に関して以下に定義する好ましい原子又は基、特にＣ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ基又はエトキシ基）である。

式（１ｂ）の化合物の他の好ましい類において、Ｇは、−Ｎ＝又は−Ｎ（Ｏ）＝基である。

式（１ｂ）の化合物においてＲ^１６及びＲ^１７は、それぞれ好ましくは、特に式（１）の化合物に関して前記した水素原子以外のものである。特に有用なＲ^１６及びＲ^１７置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、或いはＣ_１〜６アルキル、特にメチル、エチル、又はイソプロピル、ハロＣ_１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、又は−ＣＨ_２Ｆ）、Ｃ_１〜６アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）、或いはハロＣ_１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、又は−ＯＣＨ_２Ｆ）の基が含まれる。

本発明の方法により特に製造される化合物のさらなる群は、式（１ｃ）：

［式中、ｇは、整数１、２、３又は４であり；
Ｒ^１６は、原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕ｛Ｌ^３、Ａｌｋ^２、ｔ、Ｌ^４、Ｒ^５、及びｕは前に定義した通りである｝であり；
Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、式（１）に関して定義した通りである］、
を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物である。

式（１ｃ）の化合物中に存在するとき、特定のＲ^１６置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素、塩素、又は臭素原子）、或いはＣ_１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）、ハロＣ_１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ_３）、Ｃ_１〜６アルコキシ（特にメトキシ）、ハロＣ_１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、アミノ（−ＮＨ_２）、置換アミノ（−ＮＲ^６Ｒ^７）（特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＣＨ_３（特に−ＮＨＣＯＣＨ_３基）、又は場合によって置換されているフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニル基が含まれる。

本方法はまた、式（１ｄ）：

［式中、Ｒ^１６、ｇ、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、式（１ｃ）に関して定義した通りである］、
の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に有用である。

式（１ｄ）の化合物中の各Ｒ^１６の原子又は基は、独立して式（１ｃ）の化合物に関して前に特に定義した原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｎＬ^４（Ｒ^５）_ｕから選択することができる。

本発明の方法により製造される特に有用なさらなる化合物の群は、式（１ｅ）：

［式中、Ｒ^１６、ｇ、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、式（１ｃ）に関して定義した通りである］、
を有する化合物、
並びに、その塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物である。

式（１ｅ）の化合物中の各Ｒ^１６の原子又は基は、独立して式（１ｃ）の化合物に関して前に特に定義した原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕから選択することができる。

式（１ｅ）の化合物における１つの好ましい類においては、少なくとも１つのＲ^１６の原子又は基がイソキノリン環の３位に存在する。この類の化合物の好ましい群において、Ｒ^１６は場合によって置換されているフェニル環である。フェニル環に存在することのできる場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、或いはＣ_１〜６アルキル（特にメチル、エチル、又はイソプロピル）、ハロＣ_１〜６アルキル（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、又は−ＣＨ_２Ｆ）、Ｃ_１〜６アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）、或いはハロＣ_１〜６アルコキシ（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、又は−ＯＣＨ_２Ｆ）の基が含まれる。

式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）による化合物には、適切な場合、対応するヒドロキシ互変異性体が含まれることが理解されよう。

当然のことながら、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造するために使用する方法は、それぞれ、本明細書に記載されている方法を用いて、式Ａｒ^１Ｗの化合物（式中、Ａｒ^１は、特に好ましいアリール基又はヘテロアリール基である）を式（２）の化合物と反応させることを含む。

本発明の１つの特別の態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｈ基である。

本発明の他の特別の態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^１は、活性化合物のプロドラッグとして有利に用いることのできる式−ＣＯ_２Ａｌｋ^７のエステル化カルボキシル基である。この類の化合物において、Ａｌｋ^７は、好ましくはＣ_１〜８アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はネオペンチル基）、場合によって置換されているＣ_３〜８シクロアルキル基（特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基）、場合によって置換されているＣ_３〜８ヘテロシクロアルキル基（特に、例えばテトラヒドロフラン−３−イルなどのテトラヒドロフアニル、例えば１−メチルピロリジニル（例えば１−メチルピロリジン−３−イル）などのピロリジニル、例えば１−メチルピペリジニル（例えば１−メチルピペリジン−４−イル）などのピペリジニル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）又は２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル（例えば５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）の基；場合によって置換されているＣ_６〜１０アリール基（特にフェニル基）；場合によって置換されているＣ_６〜１０アリールＣ_１〜６アルキル基（特にベンジル基）；場合によって置換されているヘテロＣ_６〜１０アリールＣ_１〜６アルキル基（特に、例えばピリジン−４−イルメチルなどのピリジニルメチル、又は例えばピリジン−４−イルエチルなどのピリジニルエチルなどのピリジニルＣ_１〜３アルキル基）、又はイミダゾリルＣ_１〜３アルキル基（例えば２−イミダゾール−１−イルエチルなどのイミダゾリルエチル、又は例えば２−イミダゾール−１−イルプロピルなどのイミダゾリルプロピルの基など）；場合によって置換されているヒドロキシＣ_１〜６アルキル基（特に、例えば２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシエチル、又は例えば３−ヒドロキシプロピル又は２，３−ジヒドロキシプロピルなどのヒドロキシプロピル、の基；場合によって置換されているＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルＣ_１〜６アルキル基（特にモルホリニル−Ｎ−エチル基）；場合によって置換されているＮ−ジ−Ｃ_１〜８アルキルアミノＣ_１〜８アルキル基（特にＮ−ジメチルアミノエチル又はＮ−ジエチルアミノエチル基）；或いは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル基（特にメチルオキシエチル基）である。特に好ましいエステル化カルボキシル基としては、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３の基が含まれる。

本方法は、−ＣＯ_２（ヒドロキシＣ_１〜６アルキル）、特に−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ又は−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択されるエステル化カルボキシルの基（−ＣＯ_２Ａｌｋ^７）を製造するのに特に有用である。

一般に式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（２）、（４）及び（５）の化合物において、Ｒ^２は、好ましくは水素原子である。

好ましい一態様において、式（１ｂ）の化合物を製造する場合、Ｌ^２は、−ＣＯＮ（Ｒ^４）−基［式中、Ｒ^４は、好ましくは水素原子又はＣ_１〜３アルキル基である］、特に−ＣＯＮＨ−基である。この類の化合物において、−Ｇ＝は、好ましくは−Ｎ＝又は−Ｎ（Ｏ）＝である。最も好ましくは、−Ｇ＝は、−Ｎ＝である。

他の好ましい態様においては、式（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^４）−基［式中、Ｒ^４は、好ましくは水素原子又はＣ_１〜３アルキル基である］である。特に好ましい−Ｎ（Ｒ^４）−基は−ＮＨ−である。

一般に好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚは、場合によって置換されているアルキル基、最も好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、又はｎ−ヘキシルの基）である。そのようなＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚアルキル基に存在することのできる特に好ましい場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）、ハロＣ_１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、置換アミノ（−ＮＲ^６Ｒ^７）（特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、及び任意の置換基として、ハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子）、或いはＣ_１〜６アルキル基（例えば、メチル、エチル又はｉ−プロピル）、ハロＣ_１〜６アルキル基（特にハロメチル、最も特には−ＣＦ_３）、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）若しくはハロＣ_１〜６アルコキシ基（特にハロメトキシ、最も特には−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、アミノ（−ＮＨ_２）、置換アミノ（ＮＲ^６Ｒ^７）｛特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２｝、並びに−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＣＨ_３（特に−ＮＨＣＯＣＨ_３）を含む場合によって置換されているフェニル基が含まれる。

一般に好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚは、場合によって置換されているアルキル基、最も好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、又はｎ−ヘキシルの基）である。そのようなＲ^ｘ、Ｒ^ｙ、及び／又はＲ^ｚアルキル基に存在することのできる特に好ましい場合による置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ）、ハロＣ_１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、置換アミノ（−ＮＲ^６Ｒ^７）（特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、及び場合による置換基が本明細書において上で定義されている場合によって置換されているフェニル基が含まれる。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｚは、水素原子である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘは、水素原子である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、最も特には塩素原子又は臭素原子）である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｚは、基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。この類の化合物において、Ｌ^１は、好ましくは、共有結合、又は−Ｏ−原子、−Ｓ−原子若しくは−Ｓｅ−原子、又は−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｎ（Ｒ^８）−（特に−ＮＨ−、又は−Ｎ（ＣＨ_３）−）の基である。最も好ましくは、Ｌ^１は、−Ｓ−原子又は−Ｓ（Ｏ）−基である。この類の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは水素原子、又は場合によって置換されているＣ_３〜１０シクロ脂肪族基（特にＣ_３〜７シクロアルキル基、最も特には場合によって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの基）；或いは場合によって置換されているＣ_３〜１０ヘテロシクロ脂肪族（特にＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル基、最も特には場合によって置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチアニル、又はピラゾリジニルの基）、或いは場合によって置換されているＣ_６〜１２芳香族基（好ましくは場合によって置換されているフェニル基）、或いは場合によって置換されているＣ_１〜９ヘテロ芳香族基（好ましくは場合によって置換されている単環式Ｃ_１〜９ヘテロ芳香族基であり、最も好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択された１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の単環式ヘテロ芳香族基）、特に場合によって置換されているフリル、チエニル、イミダゾリル（例えば１−メチルイミダゾール−２−イル）、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルの基である。そのようなヘテロシクロ脂肪族基に存在することのできる任意の置換基としては、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが結合して場合によって置換されているスピロ結合したヘテロシクロ脂肪族基を形成するときには、後述する置換基が含まれる。そのような芳香族及びヘテロ芳香族基に存在することのできる任意の置換基には、式（１ｂ）の化合物中のＲ^１６置換基に関連して前記した置換基が含まれる。この類の化合物における１つの好ましい群において、ｎは０である。この類の化合物における他の好ましい群において、Ｌ^１は共有結合であり、ｎは０である。この群の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは直前に記載した場合によって置換されているＣ_３〜１０シクロ脂肪族、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ_６〜１２芳香族、又は単環式Ｃ_１〜９ヘテロ芳香族の基である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、ｎは整数１であり、Ａｌｋ^１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−の鎖である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｌ^１は共有結合であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ^１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−の鎖である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｌ^１は、直前に記載した好ましい原子又は基であり、最も好ましくは−Ｓ−原子であり、ｎは整数１であり、Ａｌｋ^１は、好ましくは場合によって置換されている脂肪族鎖であり、最も好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキレン鎖であり、特に、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−の鎖である。この類の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは水素原子である。

本発明の方法を使用して製造することができる特に最も好ましいＲ^ｚ基としては、水素又はハロゲン原子（特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、或いは直前に定義した式−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３の基（特に前記したアルキル基）、又はヒドロキシル（−ＯＨ）；Ｃ_１〜６アルコキシメトキシ、エトキシ、又はｉ−プロポキシ；Ｃ_３〜７シクロアルキル（特にシクロペンチル又はシクロヘキシル）；Ｃ_１〜６アルキルスルファニル（特にメチルスルファニル、エチルスルファニル、又はｉ−プロピルスルファニル）；Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル（特にメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、又はｉ−プロピルスルフィニル）；Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（特にピペリジニル、最も特には１−メチルピペリジン−３−イルなどのピペリジン−３−イル、又はジチアニル、特に［１，３］ジチアン−２−イル）；Ｃ_６〜１２アリールセレネニル（特にフェニルセレネニル）；Ｃ_６〜１２アリールスルファニル（特にフェニルスルファニル又はペンタフルオロフェニルスルファニル）；単環式Ｃ_１〜９ヘテロ芳香族スルファニル｛特にテトラゾール−５−イルスルファニル、最も特には１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル、又はイミダゾリルスルファニル（特にイミダゾール−２−イルスルファニルであって、最も特には１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）｝；単環式Ｃ_１〜９ヘテロ芳香族（特にピリジニル、最も特にはピリジン−３−イル、１−メチルピリジニウム、又はピラジニル、特にピラジン−２−イル）；或いはＣ_６〜１２アリールＣ_１〜３アルキル（特にベンジル）の基が含まれる。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｚは、それぞれ水素原子である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘは、水素原子であり、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子であり、特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又はＲ^ｚは、直前に記載した基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ水素原子であり、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素原子又は臭素原子であるか、又はＲ^ｚは、直前に記載した基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘは、水素原子であり、Ｒ^ｙは、一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｚは、それぞれ水素原子であり、Ｒ^ｙは、直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘは、水素原子であり、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又は、Ｒ^ｚは、基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３であり、特に直前に特記した基であり、Ｒ^ｙは、一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘは、水素原子であり、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒ^ｚは、水素原子である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子であり、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であるか、又は、Ｒ^ｚは、直前に記載した基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、それぞれ一般的に好ましいアルキル基に関して直前に記載した場合によって置換されているアルキル基である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、結合して、場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族基、特にＣ_３〜１０シクロ脂肪族基、最も特にはＣ_３〜８シクロアルキル基（特に、場合によって置換されているシクロペンチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル基）、或いは、Ｃ_３〜８シクロアルケニル基であり、特に場合によって置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニル基を形成する。そのようなスピロ結合シクロ脂肪族基に存在することのできる特に好ましい任意の置換基には、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ_１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、及び置換アミノ（−Ｎ（Ｒ^１１）_２）（特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２）の基が含まれる。この類の化合物の好ましい群において、Ｒ^ｚは、水素原子である。この類の化合物における他の好ましい群において、Ｒ^ｚは、直前に記載したアルキル基である。この類の化合物におけるさらなる好ましい群において、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、最も特には塩素又は臭素原子であり、とりわけ臭素原子である。この類の化合物におけるなおさらなる好ましい群において、Ｒ^ｚは、直前に記載した基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。

他の好ましい一態様において、式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物を製造する場合、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、結合して、場合によって置換されているスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基、特に、場合によって置換されているＣ_３〜１０ヘテロシクロ脂肪族基、最も特には、場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル基、特に、１又は２個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含有する場合によって置換されているＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル基を形成する。特に好ましい場合によって置換されているヘテロシクロ脂肪族基としては、直前に記載した１個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含有する場合によって置換されている５員又は６員のヘテロシクロアルキル基であって、特に場合によって置換されているピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、又はテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド基が含まれる。そのようなスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基に存在することのできる特に好ましい任意の置換基としては、ハロゲン原子（特にフッ素原子又は塩素原子）、Ｃ_１〜６アルキル基（特にメチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ_１〜６アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ）、ハロＣ_１〜６アルコキシ基（特に−ＯＣＦ_３）、−ＣＮ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、及び置換アミノ（−Ｎ（Ｒ^１１）_２）（特に−ＮＨＣＨ_３及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２）の基が含まれる。さらにスピロ結合ヘテロシクロ脂肪族基が窒素原子を含有するとき、それは、基−（Ｌ^６）_ｐ（Ａｌｋ^５）_ｑＲ^１２［式中、Ｌ^６は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ａｌｋ^５は、好ましくは場合によって置換されているＣ_１〜６アルキレン鎖、特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、又は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−の鎖、或いは場合によって置換されているヘテロＣ_１〜６アルキレン鎖、特に−ＣＨ_２Ｌ^５−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｌ^５−、−Ｌ^５ＣＨ_２−、又は−Ｌ^５ＣＨ_２ＣＨ_２の鎖（Ｌ^５は−Ｏ−原子又は−Ｓ−原子である、或いは−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ_３）−の基）であり、Ｒ^１２は水素原子、又は、好ましい場合による置換基として式（２ｂ）に関連してＲ^１６に関して前に定義した原子及び基が含まれる、場合によって置換されているフェニル環である］によって置換させることができる。この類の化合物における１つの好ましい群において、Ｒ^ｚは、水素原子である。この類の化合物の他の好ましい群において、Ｒ^ｚは、直前に記載したアルキル基である。この類の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒ^ｚは、ハロゲン原子であり、特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であって、最も特には塩素又は臭素原子である。この類の化合物のなおさらなる好ましい群において、Ｒ^ｚは、直前に記載した基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎＲ^３である。

本方法は、次の化合物：
（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパン酸
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に特に適する。

本方法は、次の化合物：
エチル（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート；
エチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート；
エチル（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に最も特に適する。

本方法はまた、
２−ヒドロキシエチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート；
及びその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物の製造に最も特に適する。

式（１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物は、α４インテグリンの強力で選択的な阻害剤である。これらの化合物は、細胞接着の調節に有用であり、特に白血球の管外遊出が関与する炎症を含む疾患又は障害の予防及び治療に有用である。この種の疾患又は障害には、炎症性関節炎（例えば慢性関節リウマチ、脈管炎、又は多発性皮膚筋炎など）、多発性硬化症、同種移植拒絶、糖尿病、炎症性皮膚病（例えば乾癬又は皮膚炎など）、喘息、及び炎症性腸疾患が含まれる。これらの化合物の使用及び製剤については、本発明者等の同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／００２０６により詳細に記載されている。

便宜上以後の記述は式（１）の化合物を引き合いに出すが、この記述は、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物の製造にも同様に当てはまる。

かくして、本発明の方法においては、式（２）の置換４−アミノフェニルアラニンを、化合物Ａｒ^１Ｗと反応させて、式（１）の化合物を生じさせる。この反応に対して適当な条件は、基Ｗの性質に依存する。

例えば、Ｗが基Ｘ^１であるとき、その反応はブレンステッド酸（例えば塩酸）などの酸の存在下で行うことができる。その酸は、反応副生成物としてｉｎ ｓｉｔｕで生ずるか、又は反応開始時に開始剤、例えば触媒量の塩酸として添加することができる。その反応は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン）、酢酸、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、又は酢酸エステル（例えば、酢酸エチル）等様々な溶媒中で実施することができる。

この方法の１つの特別の態様において、Ｘ^１は、ハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子である。

式Ａｒ^１Ｘ^１の化合物は、式Ａｒ^１ＯＨのアルコールから、当業者には周知の方法、例えば、ハロゲン化剤と反応させる（例えば、オキシ塩化リンなどのオキシハロゲン化リンと例えば１１０℃の高温で）か、又はハロゲン化水素（例えば、臭化水素）と反応させることにより製造することができる。

式Ａｒ^１ＯＨ又はＡｒ^１Ｘ^１の中間体は、同時係属の国際特許出願第ＷＯ ０２／０６９３９３号に記載されている方法を用いて製造することができる。

本発明の方法において、Ｗが、基−ＣＯＸ^２であり、Ｘ^２が、塩素原子のようなハロゲン原子であるときは、この反応は、例えば環境温度で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は四塩化炭素）、或いはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような両性非プロトン性溶媒、或いはエーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、或いはエステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような水素化物、或いは例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのようなアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。その酸クロリドＡｒ^１ＣＯＣｌは、当業者には周知の方法を用いて対応する酸から製造することができる。

別法として、アシル化は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドの存在下、好適には、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒を存在させ、酸を用いた同じ条件下（即ち、Ｘ^２が−ＯＨ基である場合）で行うことができる。別法では、所望のアシル化反応の前に、酸を、例えばクロロギ酸エチルのようなクロロホルマートと反応させることもできる。

当業者にとっては当然のことながら、酸基はまた、反応性エステル（例えば、エチルエステル又はｐ−ニトロフェニルエステル）を形成させることによっても活性化することができる。

別法として、本発明の方法において、Ｗが、基−ＳＯ_２Ｘ^３であるときは、この反応は、例えば環境温度で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又は四塩化炭素）、或いはアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような両性非プロトン性溶媒、或いはエーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、或いはエステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような水素化物、或いは例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのようなアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。

式（２）の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。

本方法で使用するために特に有用な式（２）の１つの化合物は、
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−プロピオン酸ヒドロキシエチルエステルである。

本発明のさらなる態様において、式（２）の中間体は、式（４）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を還元することによって製造することができる。

適当な条件には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又はアルコール（例えば、メタノール若しくはエタノール）又はエステル（例えば、酢酸エチル）などの溶媒中で、金属触媒（例えば、カーボン等に担持されたパラジウム）の存在下で例えば水素を使用する接触水素化を必要とする。その反応は、大気圧又は１０バールまでの圧力で実施することができる。別法では、塩酸などの酸の存在下で、例えば金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する化学的還元を採用することができる。かくして形成されたアミンは、式（２）においてＲ^４が場合によって置換されている直鎖の又は分枝したＣ_１〜６アルキル基である化合物を生じるように、当業者には周知の条件を使用してアルキル化することができる。

式（４）の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。

本方法で使用するために特に有用な式（４）の１つの化合物は、
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−プロピオン酸ヒドロキシエチルエステルである。

したがって、本発明のさらなる態様によれば、式（４）の中間体は、式（５）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、本明細書に定義したものである）の化合物の、式（６ａ）又は式（６ｂ）：

（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、本明細書に定義したものであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基又はシリル基を表す）の化合物との反応によって製造することができる。そのシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はトリメチルシリル基などのアルキルシリル基が含まれる。

その反応は、１つの不活性溶媒又は複数の溶媒、例えば、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン若しくはトルエン）などの炭化水素、１，２−ジクロロエタン若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、又はエステル（例えば、酢酸エチル）の混合物中で、０℃から還流温度までの温度で実施することができる。必要な場合、例えば式（５）のアミンの塩を使用するときは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基を添加してもよい。

式（６ａ）又は式（６ｂ）の中間体は、国際特許出願第ＷＯ ０２／０６９３９３号に記載されている方法を用いて製造することができる。

当然のことながら、式（５）の中間体は、市販されていない場合、当業者には周知の方法を使用して製造することができる。例えば、式（５）においてＲ^１が−ＣＯ_２Ａｌｋ^７の基である中間体は、対応するアミノ酸をエステル化することによって製造することができる。

本方法の一態様において、Ｒ^１は、特に基−ＣＯ_２Ａｌｋ^７である。

本方法の他の態様において、Ｒ^４は、特に水素原子である。

当然のことながら、中間体Ａｒ^１Ｗ、（５）、（６ａ）又は（６ｂ）などの中間体も、また、市販品が入手できない場合は、「Ｒｏｄｄ炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、１〜１５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、「Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９９）、「複素環化学総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等編、１〜８巻、１９８４、１〜１１巻、１９９４（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「有機官能基変換総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ等編、１〜７巻、１９９５（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「有機合成総論（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ及びＦｌｅｍｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１）、「有機合成試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９５）、「Ｌａｒｏｃｋ有機変換総論（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．１９８９）、及び「Ｍａｒｃｈ上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９２）などの参考文献に示されている手順に従い、当業者には周知の方法により製造することができる。

所望される場合、本発明による方法は、場合によって、１つ又は複数の後続反応を採用することによって拡張し、式（１）の化合物を、以下に記載する式（１）のさらなる化合物に転化することができる。

さらに、Ｒ^ｚが例えばハロゲン原子である式（１）の化合物は、Ｒ^ｚが水素原子である式（１）の化合物から、例えば臭素、又はハロスクシンアミド（例えばクロロスクシンアミド又はブロモスクシンアミド）などのハロゲン源との反応によって得ることができる。この反応は、約０℃から３０℃までの温度で、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルのようなエーテル又はエステル（例えば、酢酸エチル）などの溶媒中で行うことができる。ハロゲン源として臭素が用いられるとき、この反応は、場合によって、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）の存在中で、例えばアミン（トリエチルアミンなど）を添加した塩基の存在下で行うことができる。

さらに、Ｒ^ｚが−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎ（Ｒ^３）_ｖであり、Ｌ^１が例えばＳｅ、Ｓ、Ｏ、又はＮ（Ｒ^８）である式（１ａ）の他の化合物は、式ＨＬ^１（Ａｌｋ^１）_ｎ（Ｒ^３）_ｖの中間体と、Ｒ^ｚが水素原子である式（１）の化合物との反応によって製造することができる。この反応は、場合によって例えばトリエチルアミンのようなアミンなどの塩基の存在下、ほぼ室温で、テトラヒドロフランなどの環状エーテルのようなエーテルなどの有機溶媒中で行うことができる。Ｒ^ｚが、基−Ｓ（Ａｌｋ^１）_ｎであるとき、その反応は、式−ＨａｌＳ（Ａｌｋ^１）_ｎ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素である）の化合物を用いて達成することができる。

当業者にとっては当然のことながら、基Ｒ^ｚはまた、例えば上記のように、式（１）の化合物に先立つ中間体において誘導体化することもできる。

さらに、式（１）の基Ａｌｋ^７を含有する化合物は、相互転換して酸又はさらなる誘導体（例えばエステル）又は式（１）のバイオステールを生じさせることもできる。

かくして、本方法は、式（１）におけるＲ^１が−ＣＯ_２Ｈ基である化合物を式（１）におけるＲ^１が基−ＣＯ_２Ａｌｋ^７であるエステルの加水分解によって得るために使用することができる。その加水分解は、環境温度から還流温度までの温度で、場合によって例えばジメチルホルムアミドなどの置換アミドのようなアミド、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテルのようなエーテル、或いは例えばメタノールのようなアルコールなどの水性有機溶媒中で、Ａｌｋ^７の性質に応じて酸又は塩基のいずれかを用いて、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどの無機塩基を用いて行うことができる。所望であれば、そのような溶媒の混合物を用いることができる。こうして形成された酸は、次に例えば酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式−ＨＯＡｌｋ^７のアルコールとの反応等当業者には周知の標準的方法を用いるエステル化によってさらに誘導体化することができる。別法として、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドを、好適には、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下で採用することができる。別法として、式（１）のエステルは、好ましくは酸触媒の存在下で、エステル交換させて式（１）の他のエステルを生じさせることもできる。

上記の方法において、塩基性中心を含有する化合物は、塩の形成によって単離及び／又は結晶化することができ、それによって純度の改良を提供することができる。適当な塩としては、限定はされないが、シュウ酸塩又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩が含まれる。

当然のことながら、本明細書で明らかにした方法で形成されたもの、又は任意の先行する中間体などの式（１）の化合物は、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる１種又は複数の標準的な合成方法によって、さらに誘導体化することができる。特定の置換方法には、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング法が含まれる。当然のことながら、これらの方法は、それらの化合物に適切な官能基が存在する場合、任意の式（１）の他の化合物又は任意の先行する中間体を得る、或いは修飾するために用いることもできる。

式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば約７０℃から８０℃のような高温で、酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの酸化剤を用いて対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは別法では、環境温度で、例えばジクロロメタンのような溶媒中、過酢酸などの過酸との反応によって製造することができる。

式（１）の化合物の塩は、通常の方法を用い、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、又は例えばエタノールのようなアルコールなどの有機溶媒といった適切な溶媒又は溶媒混合物中、式（１）の化合物を適切な塩基と反応させることによって製造することができる。

式（１）の化合物における特定のエナンチオマーを得ることが所望である場合、エナンチオマーを分割するための任意の適切な通常の方法を用いて、対応するエナンチオマー混合物からこれを製造することができる。

したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（１）のエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって製造することができる。それらのジアステレオマーはその後、任意の都合のよい手段例えば結晶化により分離し、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸で処理することにより回収することができる。

他の分割方法において、式（１）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。別法では、必要に応じ、特定のエナンチオマーは、上記した本発明の方法の１つにおける適切なキラル中間体を用いて得ることができる。別法では、特定のエナンチオマーは、例えばエステラーゼを用いるエステル加水分解のような、エナンチオマー特異酵素生体内変換を行い、次いで未反応エステル対掌体からエナンチオマーとして純粋な酸加水分解物のみを精製することによって得ることができる。

本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望である場合、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の通常の分離方法を、中間体又は最終生成物に用いることもできる。

以下の実施例によって本発明をより詳細に説明するが、それらは何らその範囲を限定することを意図するものではない。
温度はすべて℃である。以下の略語を用いる。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル； ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール； ＨＯＡｃ：酢酸；
ＥｔＯＨ：エタノール； Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム； ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド

ＮＭＲはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかにおいて得た。
中間体及び実施例はすべて、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ、Ｔｈｅｒｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８Ｄ ６０４８６、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）により命名し、プロパノアートが慣用名（プロピオナート）でなくＩＵＰＡＣによって命名し、イソニコチノイル（慣用名）がピリジン−４−カルボニルの代わりに用いられたこと以外は、首尾一貫していると思われる名称を与えた。

中間体１
３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸
３，５−ジクロロピリジン（５．００ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、ＬＤＡ［ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍへキサン溶液、１４．９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（４．１０ｇ、５．７ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）から生成］のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、窒素下−７８℃で添加し、黄色／茶色のスラリーを得た。反応物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いでＣＯ_２ガスを通気して、徐々に沈殿する透明な茶色の液体を得て、それを２時間かけて室温に温め、次いで水（２０ｍｌ）で急冷し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）と１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に分配した。水層を分離し、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、その後、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）中１０％ＭｅＯＨで抽出した。複合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で溶媒を除去して茶色の固体を得、それをエタノールから再結晶し、真空下で乾燥し、ピンクがかった結晶（２．６３ｇ、４１％）として表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）８．７４（２Ｈ，ｓ）。δＣ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）１６３．５，１４７．７，１４１．０，１２６．７。

中間体２
３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド
中間体１（１５０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を含有するトルエン（４５０ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物を還流下で沸騰させながら、塩化チオニル（１３２．８ｇ）をそれに１時間かけて仕込んだ。１１０℃でさらに２．０時間後反応は完了した。溶媒を大気圧で除去し、続いて残りを真空蒸留し、静置すると部分的に結晶化する無色透明な油として表題化合物画分を得た（１５１．３ｇ、収率９２．０％、沸点７０〜７２℃／１．０ｍｍＨｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ_３）：８．６４（２Ｈ，ｓ）。ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ＋１）２０９．９

中間体３
３−シアノ−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチレン−１−イル）ピリジン
４−メチル−３−シアノピリジン［参考文献Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３８、６６３（１９９６）にしたがって調製］（８．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１１．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、Ｎ_２下、１４０℃で２日間攪拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５ｇ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、得られた暗色の油をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で再抽出した。複合有機抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、活性炭で処理し、濾過、真空中で蒸発して、くすんだオレンジ色の固体（１０．１ｇ、８５％）として本質的に純粋な表題化合物を得た。

中間体４
１−ヒドロキシ−２，７−ナフチリジン塩酸塩
中間体３（６．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍｌ）及び水（０．６４ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを１〜２分間通気した。その反応混合物を４０℃で１８時間、ストッパ付きフラスコ中で攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の残渣を得て、それを水（３×２０ｍｌ）で処理し、真空中で再蒸発した。得られた暗色の半固体を４０ｍｌの温エタノールで処理し、氷冷し、濾過によって不溶解固体を集め、緑色の固体（５．２ｇ、８０％）として表題化合物を得た。

中間体５
１−クロロ−２，７−ナフチリジン
中間体４（５．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（７５ｍｌ）と共に１１０℃で２４時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の油を得て、それを氷浴で冷却したＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｇの固体ＮａＨＣＯ_３を含有、１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の混合物に注入した。十分に混合した後、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で再抽出した。複合有機抽出物を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発して、黄色の固体（４．０ｇ、８５％）として表題化合物を得た。

中間体６
３−エトキシ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の、テトラヒドロピラニル−４−カルボン酸（１４．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、塩化オキサリル（１．１当量、１０．９ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣のスラリーをＥｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過により除去した。濾液をエトキシアセチレン（４０％ｗ／ｗへキサン溶液、１．３当量、１８ｍｌ）で処理し、次いでトリエチルアミン（２５ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）を滴下し、反応物を１１日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮し、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、黄白色の油（１２．１ｇ、５９％）として表題化合物を得た。

中間体７
７−オキサスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン
中間体６（１２．１ｇ、０．６７ｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（２６ｍｌ）を、室温で２４時間強く攪拌した。生じた溶液を濃縮乾固し、残渣のスラリーをＥｔ_２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、灰色がかった白色の粉末（８．９３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）として表題化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ ｄ^６，３００Ｋ）４．８０（２Ｈ，ｓ）、３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）、２．６２（４Ｈ ｔ Ｊ ５．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋，７０Ｖ）１５４．９（ＭＨ^＋）。

中間体８
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２３．０ｇ）（ＣＡＳ Ｎｏ．５８８１６−６６−３）のジクロロメタン（２３０ｍｌ）及び水（２３０ｍｌ）中の攪拌溶液に、４６〜４８％の水酸化ナトリウム溶液（７．７ｇ、１．１ｍｏｌ当量）をゆっくりと加えた。層に分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。複合ジクロロメタン層を、水（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）してから、真空中で蒸発させ、定量的収率の４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルを得た。遊離のニトロエステルを新鮮なジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、スピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（ＣＡＳ Ｎｏ．４５５２６４−９７−８）（１２．９ｇ）［Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｈ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４５１〜１４５５（１９７３）参照］を分割して攪拌しながら加えた。１６時間後、生成物への転化が完了した（ＨＰＬＣ）。その反応混合物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）で希釈し、１１％の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を定量的収率で単離した（３２．４ｇ、ゆっくり結晶化する粘稠な油、融点１２０℃）。

方法Ｂ
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１００ｇ）を酢酸エチル（５９０ｍｌ）中に懸濁させ、１６．５％の炭酸カリウム溶液（１５０ｍｌ）により２５〜３０℃で、続いて飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を、次に１０分かけて酢酸エチル（３１０ｍｌ）中のスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（６１．０ｇ）のスラリーに仕込み、全体を２０〜２５℃で１６時間攪拌し続けた。ＨＰＬＣによる満足な完了のチェックに続いて、反応混合物は、５％炭酸カリウム溶液（７０ｍｌ）及び脱イオン水（７０ｍｌ）により連続して洗浄した。湿った酢酸エチル（６７２ｇ）は、大気圧で有機相から留去した（この操作は、また残留物の乾燥にも役立った）。その濃縮物を３０℃まで冷却した後、ゆっくりとヘプタン（８８ｍｌ）を加えると、その混合物は混濁した。真正生成物の種晶を加えた後、その製品を放置して結晶化させた。この処理が一旦進行したところで、その混合物をさらに０〜５℃まで冷却し、さらなるヘプタン（１９０ｍｌ）で希釈した。表題の化合物を濾別し、冷たいヘプタン中３０％の酢酸エチルで洗浄（２×２７０ｍｌ）し、続いて真空中５０℃で乾燥して灰色がかった白色の結晶を得た（融点１２１．５〜１２３．５℃、１３１．２ｇ、収率９６．７％）。

中間体９
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
中間体８（３０ｇ）の無水エタノール（３００ｍｌ）の溶液を、木炭（１．５ｇ）に担持されている１０％パラジウムの存在下、２０〜２５℃、１０バールで水素化した。その反応は発熱反応であり冷却を要した。およそ１５分の水素の取り込みが終了した後、ＨＰＬＣにより反応の完了をチェックした。反応混合物をセライトにより濾過し、そのパッドを無水エタノール（１００ｍｌ）できれいに洗浄し、その溶媒を蒸発させた後濃厚な油として表題化合物を得た（２９．５５ｇ、定量的収率）。
方法Ｂ
中間体８（３０ｇ）の無水エタノール（３００ｍｌ）の溶液を、木炭（１．５ｇ）（６１％湿体）に担持されている５％パラジウムの存在下、２０〜３０℃、１０バールで水素化した。およそ３５分の水素の取り込みが終了した後、ＨＰＬＣにより反応の完了をチェックした。反応混合物をセライトにより濾過し、そのパッドを無水エタノール（１００ｍｌ）できれいに洗浄し、その溶媒を蒸発させた後濃厚な油として表題化合物を得た（２９．５５ｇ、定量的収率）。

中間体１０
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２８．６ｇ）を、ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中に懸濁させ、そこに炭酸カリウム（８．０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。水相を除去した後、有機層を水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、続いて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。乾燥剤の除去に続いて、固体の中間体７（１６．１ｇ）を攪拌されているそのジクロロメタン溶液に分割して加えた。得られた混合物を窒素下２０〜２５℃で一晩攪拌し通しにした。その溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）で連続して洗浄し、続いて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、真空中で溶媒を除去することにより、灰色がかった白色の発泡体として表題化合物を得た（３８．６ｇ、収率９９．２％）。

中間体１１
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
中間体１０（４１．４ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液を、木炭（３．０ｇ）に担持されている５％パラジウムの存在下、２０〜４０℃で１時間、１０バールで水素化した。触媒を、不活性雰囲気下で４０℃でセライトを通す濾過によって除去し、そのケーキを新鮮なエタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。その複合溶液を４０℃で真空蒸留することによりおよそ３００ｍｌのアルコールを除去した後、残留した溶液を冷却すると、表題化合物が晶出した（融点１５７〜１５９℃の灰色がかった針状物、３６．３ｇ、９５．１％）。

中間体１２
２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル
粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（４．９８ｇ）を、中間体８（１０．３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液の攪拌している中に、２０〜２５℃で９０分かけて分割して加えた。さらに３０分後、そしてＬＣにより完了をチェックした後、反応物に亜硫酸ナトリウム（０．５ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を加えて急冷した。有機相を次に水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、濾過し、蒸発させて灰色がかった白色の発泡体としての生成物を得た（１２．４ｇ、定量的収率）。

中間体１３
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
粗製の中間体１２を、エタノール（１００ｍｌ）に再溶解し、その溶液を５０％湿体の木炭（０．５ｇ）に担持された５％パラジウムに加えた。理論量のガスが取り込まれてＬＣによって反応が完了したことが示されるまで、得られた調製物を、大気圧と、２０〜２５℃で水素化した。濾過による触媒の除去に続いて溶媒を真空中で除去することにより、灰色がかった白色の発泡体としての生成物が残った（１１．１ｇ、９５．３％）。
方法Ｂ
中間体８（１０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、５０％湿体の木炭（０．５ｇ）に担持された５％パラジウムの存在下で、大気圧と、２０〜２５℃で水素化した。還元が完了したところで触媒を濾別し、粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、４．１ｇ）を、３０分かけてその溶液に分割して加えた。処理過程の完成度チェックは、製品への８０％の転化を示した。ＮＢＳ（１．０ｇ）をその後さらに加えて、すべての出発物質を消費した。反応液を１％亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、有機相を水（２×５０ｍｌ）で抽出した。最後の水洗浄の間に沈澱した固体を、濾過して集め、真空中６０℃で乾燥して、表題化合物を得た（８．７ｇ、収率７４．９％、ＬＣ９８％ＰＡＲ）。母液のクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）を経てジブロモ類似体及びトリブロモ類似体（それぞれ、０．７２ｇ及び０．１２ｇ）の他にさらなる生成物（１．２２ｇ）が単離された。

中間体１４
４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニンヒドロキシエチルエステル塩酸塩
乾燥した塩化水素（６８．３ｇ）を、＜２０℃でエチレングリコール（９９４ｍｌ）に溶解し、次いで攪拌しながら固体の４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニン（１９８．７ｇ）を加えた。その混合物を８０〜８５℃に加熱し、この温度で２時間保持した。ＬＣによる完了のチェックの後、調製物を６０℃まで徐冷し、真正生成物の種晶を加えた。結晶化が開始したところで得られた懸濁液をさらに２０℃まで冷却し、一晩攪拌し続けた。４−ニトロ−（Ｓ）−フェニルアラニンヒドロキシエチルエステル塩酸塩を濾過して集め、ｉｎ ｓｉｔｕでジメトキシエタン（７９５ｍｌ）により洗浄し、真空中４０〜４５℃で一定重量まで乾燥した（１９５〜１９７℃の白色粉末、１８７．０ｇ、収率７３．９％）。

中間体１５
３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル
固体のスピロ［３．５］ノナン−１，３−ジオン（７０．０ｇ）を、トリエチルアミン（６４ｍｌ）を含有する酢酸エチル（１２００ｍｌ）中の中間体１４（１２０．０ｇ）の懸濁液が２０〜２５℃で攪拌されている中に仕込んだ。全体を次いで２時間還流下で沸騰させ完了をチェックした（ＬＣ）。反応の終了を確認し、その調製物を２０℃まで冷却し、水（３６０ｍｌ）を加えた。２Ｍの塩酸（４６ｍｌ）をその後加えてｐＨを６から１．５に調整した。水相を除去した後、有機層を１０％食塩水（３３０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）、及び１０％食塩水（２×３３０ｍｌ）で連続して洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、透明で橙褐色のゴム状物質の表題化合物を得た（ＬＣアッセイによる終了１６０．５ｇ、９４．１％）。この中間体は次のステップで直接使用した。

中間体１６
３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル
酢酸エチル（３５０ｍｌ）中の中間体１５（６８．５ｇ）を、木炭（６１％湿体）（３．４ｇ）に担持されている５％パラジウムの存在下、５バール及び＜３０℃で水素の取り込みが止むまで（およそ１時間）水素化した。触媒を濾別し、そのパッドを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した後、複合有機溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、基本的に定量的収量（６３．２ｇ）で淡黄色の発泡体として表題化合物を得た。

（実施例１）
エチル２（Ｓ）−［（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
中間体２（３．１ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍｌ）溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｇ）及び中間体９（４．６４ｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）の溶液に０〜５℃で滴下しながら加えた。１時間攪拌後、有機相を２Ｍの塩酸（１０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で連続して洗浄し、続いて乾燥（ＭｇＳＯ_４）して真空中で蒸発させると、淡黄色粉末（６．７２ｇ）が残った。その粗生成物を、２：１の酢酸エチル：ｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）中に高温で再スラリー化することにより精製した。その懸濁液を冷却、濾過し、その固体を、１：２の酢酸エチル：メチルｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。真空中の乾燥を経て乾燥した表題化合物を得た（５．２６ｇ、収率７２．４％、融点１９４℃）。

（実施例２）
エチル２（Ｓ）−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
実施例１（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２当量、２７０μｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、臭素（１．１当量、１７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下して処理した。２０分後、反応液を室温まで温めた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。粗製の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過及び真空中で濃縮した。残留物の発泡体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）にかけ、白色粉末の表題化合物を得た（５１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９５％）。

（実施例３）
２（Ｓ）−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例２（５１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で一度に処理し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＨＯＡｃ（氷酢酸、１ｍｌ）を添加することによって反応を停止し、揮発物を真空中で除去した。次いで残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、沈殿させた。沈殿物を真空濾過によって回収し、残留物を水（２×５ｍｌ）で洗浄した。真空下で乾燥し、微細な白色固体（４２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８７％）として表題化合物を得た。

（実施例４）
ヒドロキシエチル２（Ｓ）−［（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
中間体２（３１．０ｇ）を、良く攪拌された中間体１６（５０．０ｇ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２５ｍｌ）溶液に滴下して注ぎ込んだ。反応温度は、外部冷却によりずっと通して２５℃未満に保った。出発物質のアシル化は、１．５時間の攪拌の継続を経て完了した。この過程の終わりに水（１５０ｍｌ）を仕込み、続いて十分な２Ｍの塩酸でｐＨを１〜１．５に下げた。分離した後、有機相を水（２×１５０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）及び１０％食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過及び真空中で蒸発させて黄褐色の発泡体としての表題化合物を得た（７１．１ｇ、収率９５．６％）。

（実施例５）
２−ヒドロキシエチル２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート
方法Ａ
実施例３の化合物（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２．５ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で４８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に分配した。水層を分離し、有機物を水（３×５ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空中で濃縮して粗製の固体を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）にかけ、白色粉末の表題化合物を得た（２８７ｍｇ、５３％）。

方法Ｂ
粉末にしたＮ−ブロモスクシンイミド（１９．３ｇ）を、実施例４（６０．７ｇ）の酢酸エチル（６１０ｍｌ）溶液に、０〜５℃で２時間かけて分割して加えた。出発物質の臭素化の間、反応の進行及び抑圧をチェックするためＬＣによる監視を用いた。完了したところで亜硫酸ナトリウム（３．０ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液で反応を停止した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて、大気圧で蒸留することにより濃縮して同時に生ずる共沸乾燥による生成物の２５％ｗ／ｖの溶液を得た。その生成物は、ステップの終わりに近づくにつれて結晶を析出し始めた。２時間で２０℃まで冷却した後、一晩攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、その固体を冷たい（０〜５℃）酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で洗浄した。かくして、真空中７０℃での一定重量になるまでの乾燥を経て、淡黄褐色の微晶質粉末としての表題化合物を得た（融点２１０〜２１２℃、６３．２ｇ、収率９０．６％）。

（実施例６ａ）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート，ジ−（４−トルオイル）−２（Ｒ），３（Ｒ）−酒石酸塩
中間体５（３５．６ｇ）を、中間体９（８１．６ｇ）の無水エタノール（７２７ｍｌ）溶液に仕込んだ。前のステップで塩化アセチル（１．５ｍｌ）を冷却したエタノール（８９ｍｌ）に滴下して加えることにより調製したエタノール性塩化水素を次に導入し、生じた混合物を窒素下で１６時間４０℃に加熱した。反応をトリエチルアミン（３６ｍｌ）で停止し、次いで溶媒を、大気圧で蒸留することにより交換して酢酸エチル（８２０ｍｌ）の溶液とした。環境温度まで冷却した後、そのエステル溶液を１５％食塩水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、その後共沸乾燥した。還流している間にジ−（４−トルオイル）−２（Ｒ），３（Ｒ）−酒石酸（９２．１ｇ）の酢酸エチル（４４０ｍｌ）溶液を加え、その調製物を沸騰しなくなるまでもっていき、種晶を加え、その後１２時間かけて２０℃まで冷却した。表題化合物を濾別し、酢酸エチル（２×２２０ｍｌ）で洗浄し、続いて真空中４５℃で乾燥して粒状の黄色の固体を得た（１５６．２ｇ、収率７６．５％）。

（実施例６ｂ）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート，シュウ酸塩
中間体８（２０．０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を、水分がおよそ５０％の５％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（ドライで２．５％ｗ／ｗ）により、およそ５０ｐｓｉで水素の取り込みが止むまで水素化した。その混合物を濾過してエタノール（６０ｍｌ）で洗浄した。この溶液に、中間体５（８．０４ｇ）及び塩化アセチル（０．３８３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を６０℃で３．５時間加熱した。その溶液を２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５．９３ｇ）を加えた。その混濁した溶液を次に濾過して、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、シュウ酸（４．６２ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液、続いて中間体５のシュウ酸塩の種晶を加えた。結晶化が完了した時点でその混合物を濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄して黄色の固体としての表題化合物を得た（１４．７ｇ、５３．６％、Ｃ：６３．７２％、Ｈ：５．７１％、Ｎ：９．８８％；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_７は、Ｃ：６４．２６％、Ｈ：５．７６％、Ｎ：１０．００％を必要とする）。

（実施例７）
エチル−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−（３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロパノアート
中間体５（２４．３ｇ）及び中間体９（４５．８ｇ）を、エタノール（３００ｍｌ）中に懸濁させ、窒素下で４時間、６０℃に加熱した。エタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）中に取り上げた。その後者の溶液を、炭酸カリウム（１０．４ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液、続いて飽和食塩水（１００ｍｌ）で注意深く洗浄した。その酢酸エチル溶液を、真空下で蒸発させて乾燥し、残留物をシリカ系のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル中１０％のエタノールで溶出して精製し、橙黄色発泡体としての表題化合物を得た（５６．９ｇ、収率９０．４％）。

（実施例８）
エチル２（Ｓ）−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
方法Ａ
０℃で攪拌されている実施例７の化合物（３００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２当量、１００μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を、臭素のＤＣＭ溶液（２％ｖ／ｖ、２．１ｍｌ、１．２当量）を滴下しながら処理した。１２時間後、反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）濾過し、真空中で濃縮した。残渣の発泡体をジイソプロピルエーテルで微粉化し、生じた固体を回収して真空中で乾燥し、浅黄色の粉末としての表題化合物を得た（０．４５ｍｍｏｌ、７６％）。
方法Ｂ
実施例６ａ（２５０ｇ）の酢酸エチル（１５００ｍｌ）中の懸濁液を、１０％炭酸カリウム水溶液（５４５ｍｌ）と共に攪拌して実施例７の有機物溶液を生じさせた。後者を水（２５０ｍｌ）及び１５％食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した後、反応容器中で−１０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１．４ｇ）を、１時間にわたって、−１０℃から−５℃で分割してその溶液に加えた。すべての試薬を仕込んだところで、その調製物を１時間で４０℃に温め、次いでこの温度をさらに２時間保った。反応の進行を、ＨＰＬＣにより綿密に追跡した。実施例７がすべて消費されるや否や、２％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）によりハロゲン化を停止した。仕上げの濾過をする前に、その有機相を水（２５０ｍｌ）及び飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した。湿った酢酸エチルを次に留去することにより、乾燥した２５％ｗ／ｖの生成物の溶液が残った。その濃縮物に沸点の直ぐ下で種晶を加え、結晶の成長が明らかになるや否や、ｎ−ヘプタン（９６３ｍｌ）でゆっくりと希釈した。４時間で２０℃まで冷却する間にさらなる結晶化が起こった。生じたスラリーを濾過することによって、表題化合物が得られ、それを２：１のヘプタン：酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びヘプタン（１５０ｍｌ）で洗浄し、その後真空中４０〜４５℃で乾燥した（融点１９２．５〜１９５℃、１４７．８ｇ、９２．３％）。
方法Ｃ
中間体１３（１４．４ｇ）、中間体５（６．４７ｇ）及び無水エタノール（１４０ｍｌ）を、４０〜４５℃に加熱し、窒素下で徹底的に攪拌した。ＬＣの追跡により１２時間後に反応が完了したことが示され、その後直ぐにトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、その混合物を０．５時間攪拌した。溶媒を真空中（４０〜５０℃／５０〜１００ミリバール）で除去した後、残った橙赤色のペースト（３１．１ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に分配した。その水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で戻しの抽出をし、続いて複合有機層を、生成物の理論収量に対して３容の溶媒を残すように大気圧で蒸留した。その濃縮した溶液に７５℃で種晶を加え、次いでこの温度を維持しながらヘプタン（１４０ｍｌ）をシリンジポンプにより２時間かけて加えた。生成物の殆どが結晶化したところで、その混合物を２０℃に冷却し、１時間保持した後、濾過した。ヘプタンによる洗浄（２×５０ｍｌ）及び一定重量になるまでの６０℃における乾燥の後、淡いオレンジ色の固体として粗生成物を得た［１７．９ｇ、収率９５．１％；ＬＣ ９３．８％ＰＡＲ、アッセイ（対分析試料）９１．２％ｗ／ｗ＝＞有効成分収率８６．７％］。

（実施例９）
エチル３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−［（３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）−アミノ］プロパノアート
塩化アセチル（１ｍｌ）を、水分を排除するように注意して攪拌しているエタノール（５０ｍｌ）中に加えた。この溶液を、次いでエタノール（２００ｍｌ）中の中間体１１（２４．０ｇ）及び中間体５（１２．０ｇ）の攪拌されている懸濁液に添加し、全体を窒素下で２時間、６０℃に加熱した。エタノールを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を、５％水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、続いて水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。多少のタール状物質を水相と共に取り除いた。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、その容積を約１００ｍｌに減少すると、種晶を加えた後、生成物の結晶化が起こった。０〜５℃で１時間徹底的に攪拌した後、表題化合物を単離し、真空中５０℃で乾燥した（２８．２ｇ、融点１１２℃の淡黄色固体、収率８５．６％）。

（実施例１０）
エチル２（Ｓ）−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート
塩化スルフリル（１３．６ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍｌ）中のジイソプロピルジスルフィド（２５．０ｇ）に、窒素下０〜５℃で、滴下して加えた。３０分間十分に攪拌した後、得られたイソプロピル塩化スルフェニル調製物を、目盛りつき滴下ロートから同一温度で保持されている実施例９（３０．０ｇ）のＴＦＨ（５００ｍｌ）溶液にゆっくりと注ぎ込んだ。原液の８５ｍｌを仕込んだ後、生成物への転化は完了した。反応を、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）で停止し、層に分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、複合有機溶液を、次に飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。単離した有機相を、大気圧で蒸留してエタノール（６５０ｍｌ）に溶媒交換し、冷却するとそこから生成物が結晶化した。この懸濁液を２０℃で濾過し、表題化合物をエタノールで洗浄（２×３０ｍｌ）し、その後真空中５０〜６０℃で乾燥した（２６．９ｇ、収率７７．５％、融点２２１℃の灰色がかった白色の粉末）。

Claims (28)

1. 式（１）：
   

   

   
   ［式中、Ａｒ^１は、場合によって置換されている芳香族又はへテロ芳香族基であり；
   Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^４）−［Ｒ^４は、水素原子又は場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基である］、−ＣＯＮ（Ｒ^４）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−から選択されたリンカー基であり；
   Ｒ^１は、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）又はその誘導体又はバイオステールであり；
   Ｒ^２は、水素原子又はＣ_１〜６アルキル基であり；
   Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びＲ^ｚは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−Ｌ^１（Ａｌｋ^１）_ｎ（Ｒ^３）_ｖであって、Ｌ^１は、共有結合、或いはリンカー原子又はリンカー基であり、Ａｌｋ^１は、場合によって置換されている脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、Ｒ^３は、水素原子又はハロゲン原子、或いはＯＲ^３ａ（Ｒ^３ａは、水素原子、或いは場合によって置換されている直鎖状又は分枝状Ｃ_１〜６アルキル基又はＣ_３〜８シクロアルキル基である）、−ＳＲ^３ａ、−ＣＮ、又は場合によって置換されているシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基、若しくはヘテロ芳香族基から選択された基であり、ｎは、０又は整数１であり、ｖは整数１、２、又は３であり、但しｎが０でありＬ^１が共有結合であるとき、ｖは整数１であり；
   或いは、Ｒ^ｚは、上で定義した原子又は基であり、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、一緒になって場合によって置換されているスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成している］、
   の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する方法であって；
   式（２）：
   

   

   
   ［式中、Ｑ^ａは、基−Ｎ（Ｒ^４）Ｈである］、
   の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物と、
   化合物Ａｒ^１Ｗ（ＷはＸ^１（Ｘ^１は脱離原子又は基である）、−ＣＯＸ^２（Ｘ^２はハロゲン原子又は−ＯＨ基である）又は−ＳＯ_２Ｘ^３（Ｘ^３はハロゲン原子である）から選択された基である）との反応、
   を含む方法。
2. Ｗが基Ｘ^１であるとき、酸の存在下、溶媒中で前記反応を実施する請求項１記載の方法。
3. アルコール、エーテル、酢酸、水、アセトニトリル、置換アミド又はエステルから前記溶媒を選択する請求項２記載の方法。
4. 酸触媒の存在下、アルコール中で前記反応を実施する請求項２に記載の方法。
5. Ｗが基ＣＯＸ^２であり、Ｘ^２がハロゲン原子であるとき、塩基、有機アミン又は環状アミン、有機溶媒の存在下で前記反応を実施する請求項１記載の方法。
6. ハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性溶媒、エーテル又はエステルから前記有機溶媒を選択する請求項５記載の方法。
7. Ｗが基ＣＯ_２Ｈであるとき、縮合剤及びハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性又はエーテル溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１記載の方法。
8. Ｗが基ＳＯ_２Ｘ^３であるとき、塩基、有機アミン又は環状アミン及びハロゲン化炭化水素、両性非プロトン性又はエーテル溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１記載の方法。
9. 式（４）：
   

   

   
   の化合物の還元によって式（２）の化合物を製造する請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 接触水素化又は化学的還元により前記還元を行う請求項９記載の方法。
11. Ｒ^４が水素原子である請求項１又は９に記載の方法。
12. 式（５）：
    

    

    
    の化合物と、
    式（６ａ）又は（６ｂ）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基又はシリル基を表す］、
    の化合物との反応によって式（４）の化合物を製造する請求項９記載の方法。
13. 有機溶媒の存在下で前記反応を行う請求項１２記載の方法。
14. 芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエステルから前記溶媒を選択する請求項１３記載の方法。
15. Ｒ^１が基−ＣＯ_２Ａｌｋ^７である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 式（１）の化合物を、その後式（１）の他の化合物に相互転換することを含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 式（１）（Ｒ^１は−ＣＯ_２Ａｌｋ^７である）の化合物を加水分解して、式（１）（Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｈである）の化合物を生成させることを含む請求項１６記載の方法。
18. 式（１）（Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｈである）の化合物をエステル化して、式（１）（Ｒ^１は−ＣＯ_２Ａｌｋ^７である）の化合物を生成させることを含む請求項１６記載の方法。
19. 式（１ｂ）：
    

    

    
    ［式中、−Ｇ＝は、−ＣＲ^１８＝、−Ｎ＝、又は−Ｎ（Ｏ）＝であり；
    Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、或いは原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕである］、
    の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 式（１ｄ）：
    

    

    
    ［式中、ｇは、整数１、２、３又は４であり；
    Ｒ^１６は、原子又は基−Ｌ^３（Ａｌｋ^２）_ｔＬ^４（Ｒ^５）_ｕである］、
    の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. エチル（２Ｓ）−２−［（２−ブロモ−３−オキソスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート、
    並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. エチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート、
    並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
23. エチル（２Ｓ）−２−［（２−イソプロピルスルファニル−３−オキソ−７−オキサ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イル）アミノ］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロパノアート、
    並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
24. ２−ヒドロキシエチル（２Ｓ）−２−（２−ブロモ−３−オキソ−スピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロパノアート、
    並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物を製造する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
25. 式（２）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、請求項１で定義した通りであり；
    Ｑ^ａは、基−Ｎ（Ｒ^４）Ｈである］、
    の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物。
26. ３−（４−アミノフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル、
    である請求項２５記載の化合物。
27. 式（４）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、請求項１で定義した通りである］、
    の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−酸化物。
28. ３−（４−ニトロフェニル）−２（Ｓ）−（３−オキソ−７−オキサスピロ［３．５］ノン−１−エン−１−イルアミノ）プロピオン酸ヒドロキシエチルエステル、
    である請求項２７記載の化合物。