EA007155B1 - Способ получения енамидопроизводных фенилаланина - Google Patents

Abstract

Способ получения класса енамидных производных фенилаланина, описанных формулой (1), в которой Arпредставляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу; Lпредставляет собой связующую группу, выбранную из -N(R) [где Rявляется атомом водорода или необязательно замещенной нормальной или разветвленной C-алкильной группой], -CON(R) или S(О)N(R)-; Rпредставляет собой карбоновую кислоту (-СОН) или ее производное или биостер; Rпредставляет собой атом водорода или C-алкильную группу; R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом или группу L(Alk)(R); и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды; который включает взаимодействие соединения формулы (2), где Qпредставляет собой группу -N(R)H; и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды; с соединением ArW, в котором W представляет собой группу, выбранную из X(причем Xявляется удаляемым атомом или группой), -СОХ(причем Xявляется атомом галогена или ОН-группой) или -SOX(в которой Xявляется атомом галогена).

Description

Настоящее изобретение относится к способам синтеза класса енамидопроизводных фенилаланина и интермедиатов этих процессов, конечные продукты которых используются в качестве ингибиторов α4 интегрина.

Роль ингибиторов α4 интегрина, например ингибиторов α4β7 и/или α4β1, при использовании в медицине обсуждается, в частности, в международной заявке АО 02/069393.

Описанный ниже способ получения класса ингибиторов α4 интегрина пригоден для широкомасштабного синтеза соединений. Способ прост для реализации и имеет то преимущество, что ограниченно использует защитные группы.

Так, согласно одному аспекту изобретения предлагается способ получения енамидопроизводных фенилаланина общей формулы (1)

К²

в которой Аг¹ представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;

к² представляет собой связующую группу, выбранную из -Ν(Κ⁴) [где К⁴ является атомом водорода или необязательно замещенной нормальной или разветвленной С1-6-алкильной группой], -ΟΟΝ(Κ⁴) или 8(Ο)2Ν(Κ⁴)-;

К¹ представляет собой карбоновую кислоту (-СО₂Н) или ее производное или биостер;

К² представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу;

К^х, К^у и Κ^ζ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом или группу Ь¹(А1к¹)п(К³)у, в которой Ь¹ является ковалентной связью или связующим атомом или группой, А1к¹ представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, К³ представляет собой водород или атом галогена или группу, выбранную из ОК^3а [где К^3а представляет собой атом водорода или необязательно замещенную нормальную или разветвленную С_1-6-алкильную группу или С_3-8-циклоалкильную группу], -8К^3а, ^Ν или необязательно замещенных циклоалифатической, гетероароматической, полициклоалифатической, гетерополициклоалифатической, ароматической или гетероароматической групп, п равно нулю или целому числу 1 и ν равно целым числам 1, 2 или 3 при условии, что когда п равно нулю и Ь¹ представляет собой ковалентную связь, то ν равно целому числу 1;

или Κ^ζ представляет собой атом или группу, определенные выше, и К^х и К^у соединены друг с другом с образованием необязательно замещенной циклоалифатической или гетероциклоалифатической спирановой группы;

и его соли, сольваты, гидраты или Ν-оксиды;

который включает взаимодействие соединения формулы (2)

в которой О^а представляет собой группу -Ν(Κ⁴)Η;

и его соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды;

с соединением Аг'А, в котором А представляет собой группу, выбранную из X¹ (причем X¹ является удаляемым атомом или группой, например атомом галогена, включая атомы фтора, брома, иода или хлора, или сульфонилоксигруппой, например алкилсульфонилоксигруппой, в том числе трифторметилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппой, включая п-толуолсульфонилоксигруппу), -СОХ² (причем X² является атомом галогена, например, хлора, или ОН-группой) или -8О₂Х³ (в которой X³ является атомом галогена, например, хлора).

Следует отметить, что соединения формул (1), (2) или Аг¹А могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Способ может быть распространен на все эти энантиомеры, диастереомеры или их смеси, включая рацематы. Формулы (1), (2) или Аг¹А и последующие представляют индивидуальные изомеры и их смеси, если не указано иное. Кроме того, соединения формул (1), (2) или Аг¹А могут существовать в виде таутомеров, например, кето(СН₂С=О)-енольных (СН=СНОН) таутомеров. Формулы (1), (2) или Аг¹А и последующие представляют все индивидуальные таутомеры и их смеси, если не указано иное.

В приведенных соединениях необязательно замещенные ароматические группы, представляемые группой Аг¹, включают, например, необязательно замещенные моноциклические или бициклтческие

- 1 007155 конденсированные Сб-12 ароматические группы, например фенил, 1- или 2-нафтил, 1- или 2тетрагидронафтил, инданил или инденил.

Необязательно замещенные гетероароматические группы, которые могут быть представлены группой Аг¹, включают, например, необязательно замещенные С_1-9 гетероароматические группы, содержащие, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. Вообще гетероароматические группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими конденсированными гетероароматическими группами. Моноциклические гетероароматические группы включают, например, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. Бициклические гетероароматические группы включают, например, конденсированные гетероароматические группы с числом членов от восьми до тринадцати, содержащие один, два или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота.

Частными примерами гетероароматических групп этих типов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, Н-С_1-6-алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, например 2,6-нафтиридинил или 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил и имидил, например сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил типа 1,8-нафталимидила.

Каждая ароматическая или гетероароматическая группа, представленная группой Аг¹, может быть необязательно замещена при любом доступном атоме углерода или атоме азота, если последний присутствует. Могут присутствовать один, два, три или более одинаковых или разных заместителей, и каждый заместитель может быть выбран, например, из атома или группы Ь³(А1к²)1Ь⁴(К⁵)и, где Ь³ и Ь⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой ковалентную связь или связующий атом или группу, 1 равно нулю или целому числу 1, и равно целому числу 1, 2 или 3, А1к² представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь и К⁵ представляет собой атом водорода иди галогена или группу, выбранную из необязательно замещенных С1-6-алкильной или С3-8циклоалкильной групп, -ОК⁶ [где К⁶ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1-6алкильную или С_3-8-циклоалкильную группу], -8К⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷ [где К⁷ означает то же, что К⁶, и может быть таким же или другим], -ΝΟ2, -ΟΝ, -СО2К⁶, -8О3Н, -8О₂К⁶, -8О3К⁶, -ОСО2К⁶, -СОХ К К , -ОСОХК'К , -С8ХКЧ , -СОК⁶, -ОСОК⁶, -\(К⁶)СОК , -\(К⁶)С8К , -8О^(К⁶)(К⁷), -\(К⁶)8О'К , \(К⁶)СО\(К )(К⁸) [где К⁸ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С1_-6-алкильную или С_3-8циклоалкильную группу], -Ы(К⁶)С8^К⁷)(К⁸) или -^К⁶)8О^(К⁷)(К⁸) при условии, что когда ΐ равно нулю и каждый из Ь³ и Ь⁴ представляет собой ковалентную связь, тогда и равно целому числу 1 и К⁵ не является атомом водорода.

Когда Ь³ и/или Ь⁴ являются в этих заместителях связующими атомами или группами, они могут быть двухвалентными связующими атомами или группами. Частные примеры включают атомы -О- или -8- или группы -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -С(8)-, -8(О)-, -8(О)2-, -Ы(К⁸)- [где К⁸ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную нормальную или разветвленную С1-6-алкильную группу], -СОМК⁸)-, -ОС(О)^К⁸)-, -С8^К⁸)-, -Ы(К⁸)СО-, -И(К⁸)С(О)О-, -Ы(К⁸)С8-, -8(ОЖК⁸)-, -Ы(К⁸)8(О)2-, -Ы(К⁸)О-, -ОМК⁸)-, -Ы(К⁸)^К⁸)-, -Ы(К⁸)СО^К⁸)-, -Ы(К⁸)С8^К⁸)-, -Ы(К⁸)8О^(К⁸). Когда связующая группа включает два заместителя К⁸, они могут быть одинаковыми или разными.

Когда К^3а, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и/или К⁸ представляют собой С1-6 алкильную группу, она может быть нормальной или разветвленной С1-6 алкильной группой, например, С1-3 алкильной группой типа метильной, этильной или изопропильной групп. К^3а, К⁵, К⁶, К⁷ и/или К⁸ представляют собой С3-8 циклоалкильные группы, которые включают, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких алкильных или циклоалкильных группах, включают, например, один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными и могут быть выбраны из атомов галогенов, например, фтора, хлора, брома или иода, или гидроксильной группы или С1_-6 алкоксильной группы, например метокси- или этоксигрупп.

Когда группы К⁶ и К⁷ или К⁷ и К⁸ представляют собой С1_-6 алкильные группы, обе эти группы могут быть соединены с атомом Ν, с которым они связаны, образуя гетероцикл. Такие гетероциклы могут необязательно содержать другой гетероатом, выбранный из -О-, -8- или -Ы(К⁶)-. Примерами таких гетероциклов являются пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил и пиперазинил.

Когда А1к² представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, то это может быть любая необязательно замещенная алифатическая или гетероалифатическая

- 2 007155 цепь, как описано ниже для А1к'. Когда Я⁵ представляет собой атом галогена в необязательных заместителях Аг¹, то это могут быть атомы фтора, хлора, брома или иода.

Примеры заместителей Ь³(А1к²)1Ь⁴(Я⁵)и в группах Аг¹ соединений формул (1) или (ш) включают атомы или группы -Ь³А1к²Ь⁴Я⁵, Ь³А1к²Я⁵, -Ь³Я⁵, -Я⁵ и А1к²Я⁵, в которых Ь³, А1к², Ь⁴ и Я⁵ определены выше. Примерами таких заместителей являются группы Ь³СН2Ь⁴Я⁵, -Ь³СН(СН3)Ь⁴Я⁵, -Ь³(СН2)2Ь⁴Я⁵, -Ь³СН2Я⁵, -Ь³СН(СН3)Я⁵, -Ь³(СН2)₂Я⁵, -СН2Я⁵, -СН(СН3)Я⁵, -(СН₂)₂Я⁵ и -Я⁵.

Так, Аг¹ в соединениях формулы (1) или Аг'\У может содержать необязательные заместители, например, один, два, три или более атомов галогена, например, фтора, хлора, брома или иода, и/или С1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил или трет-бутил, С3-8-циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, С1-6-гидроксиалкил, например гидроксиметил, гидроксиэтил или -С(ОН)(СТ3)2, карбокси-С1-6-алкил, например карбоксиэтил, С1-6-алкилтио, например метилтио или этилтио, карбокси-С1-6-алкилтио, например карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3карбоксипропилтио, С1-6-алкокси, например метокси или этокси, гидрокси-С1-6-алкокси, например 2гидроксиэтокси, галоген-С1-6-алкил, например -СТ3, -СНТ2, -СН2Т, галоген-С1-6-алкокси, например, -ОСТ3, -ОСНР2, -ОСН2Т, С1-6-алкиламино, например метиламино или этиламино, амино(-ИН2), аминоС1-6-алкил, например аминометил или аминоэтил, С1-6-алкиламино, например диметиламино или диэтиламино, С1-6-алкиламино-С1-6-алкил, например этиламиноэтил, С1-6-диалкиламино-С1-6-алкил, например диэтиламиноэтил, амино-С1-6-алкокси, например аминоэтокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, например метиламиноэтокси, С1-6-диалкиламино-С1-6-алкокси, например диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, нитро, циано, амидино, гидроксил(-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил(-СО2Н), -СО2Я⁶, например, -СО2СН₃ или -СО₂С(СН₃)₃, С_1-6-алканоил, например ацетил, тиол(-8Н), тиоС_1-6-алкил, например тиометил или тиоэтил, сульфонил(-8О₃Н), -8О₃Я⁶, С_1-6алкилсульфинил, например С_1-6-алкилсульфинил, например, метилсульфинил, С_1-6-алкилсульфонил, например, метилсульфонил, аминосульфонил(-8О₂ИН₂), С_1-6-алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С_1-6-диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо(-СОИН₂), С_1-6-алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С_1-6-диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, амино-С1-6-алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С1-6-алкиламино-С1-6-алкиламинокарбонил, например, этиламиноэтиламинокарбонил, С1-6-диалкиламино-С1-6-алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С1-6-диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбонил-С1-6-алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С1-6-алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С1-6-диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С_1-6-алкиламинотиокарбонил-С_1-6-алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, С_1-6-алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, С_1-6-диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, аминосульфониламино(-ПН8О₂ПН₂), С_1-6-алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, С1-6-алканоиламино, например, ацетиламино, амино-С1-6-алканоиламино, например, аминоацетиламино, С1-6-диалкиламиноС1-6-алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С1-6алканоиламиноС1-6-алкил, например, ацетиламинометил, С1-6-алканоиламино-С1-6-алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С1-6-алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламиногруппы.

Когда группа Я² в соединениях формул (1) или (2) представляет собой С1-6-алкильную группу, она может быть, например, нормальной или разветвленной С_1-6-алкильной группой, например, метильной или этильной.

Когда группа Я¹ в соединениях формул (1) или (2) представляет собой производную карбоновой кислоты, она может быть, например, эфиром или амидом ациклической или циклической карбоновой кислоты. Обычно ациклические сложные эфиры и амиды содержат группы -СО₂А1к⁷ и -СОИЯ⁶Я⁷, определенные в тексте. Когда группа Я¹ является биостером карбоновой кислоты, она может быть, например, тетразолом или другой кислотой, например фосфоновой кислотой, фосфиновой кислотой, сульфоновой кислотой, сульфиновой кислотой или борной кислотой или ацилсульфонамидной группой.

Этерифицированные карбоксильные группы, представленные группой -СО₂А1к⁷, включают группы, в которых А1к⁷ представляет собой нормальную или разветвленную необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил или неопентил; необязательно замещенную С_2-8-алкенильную группу, например, пропенил, в том числе 2-пропенил или бутенил, в том числе 2-бутенил или 3-бутенил, необязательно замещенную С_2-8-алкинильную группу, например, этинил, пропинил, в том числе 2-пропинил или бутинил, в том числе 2-бутинил или 3-бутинил, необязательно замещенную С_3-8-циклоалкильную группу, например,

- 3 007155 циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкильную группу, например, тетрагидрофуранил, в том числе тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил типа 1-метилпирролидинила, в том числе 1-метилпирролидин-3-ил, пиперидинил типа 1метилпиперидинила, в том числе 1-метилпиперидин-4-ил, тетрагидропиранил типа тетрагидропиран-4ила или 2-оксо[1,3]диоксо-4-ила, в том числе 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ил; необязательно замещенную С_3-8-циклоалкил-С_1-8-алкильную группу, например, циклопентилметил, циклогексилметил или циклогексилэтил; необязательно замещенную С_3-8-гетероциклоалкил-С1_-8-алкильную группу, например, морфолинил-Ы-этил, тиоморфолинил-Ы-метил, пирролидинил-Ы-этил, пирролидинил-Ы-пропил, пиперидинил-Ы-этил, пиразолидинил-Ы-метил или пиперазинил-Ы-этил; необязательно замещенную С_1-6-алкоксиС_1-6-алкильную группу, например метилоксиэтил или пропилоксиэтил; необязательно замещенную гидрокси-С_1-6-алкильную группу, например гидроксиэтил типа 2-гидроксиэтила или гидроксипропила, в том числе 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил или 2,3-дигидроксипропил; необязательно замещенную С_1-6алкилтио-С1_-6-алкильную группу, например этилтиоалкил; необязательно замещенную С_1-6алкилсульфинил-С_1-6-алкильную группу, например, метилсульфинилэтил; необязательно замещенную С_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкильную группу, например, метилсульфонилметил; необязательно замещенную С3-8-циклоалкокси-С1-6-алкильную группу, например, циклогексилоксиметил; необязательно замещенную С_3-8-циклоалкилтио-С_1-6-алкильную группу, например, циклопентилтиометил; необязательно замещенную С3-8-циклоалкилсульфинил-С1-6-алкильную группу, например, циклопентилсульфинилметил; необязательно замещенную С3-8-циклоалкилсульфонил-С1-6-алкильную группу, например, циклопентилсульфонилметил; необязательно замещенную С_1-6-алкилоксикарбонил-С_1-6-алкильную группу, например, изобутоксикарбонилпропил; необязательно замещенную С_1-6-алкилоксикарбонил-С_1-6алкенильную группу, например, изобутоксикарбонилпентенил; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилокси-С1-6-алкильную группу, например, этилоксикарбонилоксиметил или изопропоксикарбонилоксиэтил, в том числе 1-(изопропоксикарбонилокси)этил или 2-(изопропоксикарбонилокси)этил; необязательно замещенную С_1-6-алкилоксикарбонилокси-С_1-6-алкенильную группу, например, изопропоксикарбонилоксибутенил; необязательно замещенную С_3-8-циклоалкилоксикарбонилокси-С_1-6-алкильную группу, например, циклогексилоксикарбонилоксиэтил, в том числе 2(циклогексилоксикарбонилокси)этил; необязательно замещенную Ы-ди-С1-8-алкиламино-С1-8-алкильную группу, например, Ы-диметиламиноэтил или Ы-диэтиламиноэтил; необязательно замещенную Ы-С6-12арил-Ы-С6-12-алкиламино-С1-6-алкильную группу, например, Ы-фенил-Ы-метиламинометил; необязательно замещенную Ы-ди-С1-8-алкилкарбамоил-С1-8-алкильную группу, например, Ы-диэтилкарбамоилметил; необязательно замещенную С_6-12-арил-С_1-6-алкильную группу, например, необязательно замещенный бензил, фенилэтил, фенилпропил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил; необязательно замещенную гетеро-С_6-1о-арил-С_1-6-алкильную группу, например, пиридинилметил, в том числе пиридин-4-илметил или имидазолил, включая 2-имидазол-1-илэтил; С6-12-арильную группу, например, необязательно замещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил; С_6-12-арилокси-С_1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенный фенилоксиметил, фенилоксиэтил, 1 -нафтилоксиметил или 2-нафтилоксиметил; С_6-12-арилтиоС_1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенный фенилтиоэтил; С_6-12-арилсульфинил-С_1-8алкильную группу, например, необязательно замещенный фенилсульфинилметил; С_6-12-арилсульфонилС1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенный фенилсульфонилметил; необязательно замещенную С1-8-алканоилокси-С1-8-алкильную группу, например, ацетоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил, пивалоилоксиметил, пропионилоксиэтил или пропионилоксипропил; необязательно замещенную С_4-8-имидо-С_1-8-алкильную группу, например, сукцинимидометил или фталамидоэтил; С_6-12-ароилоксиС_1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенный бензоилоксиэтил или бензоилоксипропил или триглицерид, в том числе 2-замещенный триглицерид типа 1,3-ди-С_1-8-алкилглицерин-2-ила, включая 1,3-дигептилглицерин-2-ил. Необязательные заместители присутствуют в группе А1к⁷, включая описанные ниже заместители К^13а.

Существенно, что в приведенных далее группах А1к⁷ местом присоединения к остальной части соединений формул (1) или (2) является последняя часть группы А1к⁷. Так, например, метоксиэтильная группа будет присоединена этильной группой, в то время как морфолинил-Ы-этильная группа будет присоединена Ы-этильной группой.

Кроме того, важно, что в последующем перечне групп А1к⁷, если не оговорено особо, алкильные группы могут быть заменены алкенильными или алкинильными группами, определенными выше для А1к'. Эти алкильные, алкенильные или алкинильные группы могут при необходимости содержать в себе один, два или три связующих атома или группы, которые определены выше для Ь³.

Предшественники лекарственных соединений формулы (1), которые можно синтезировать по способу настоящего изобретения, включают циклические сложные эфиры, в которых X представляет собой группу -Ы(К²)-, и в ней К² является соединяющей цепью С_1-6, особенно цепью -СН₂- или -СН₂СН₂-, которая также связана с кислотной группой К¹ с образованием циклического сложного эфира формулы (1а)

- 4 007155

Когда связующий атом или группа Ь¹ входит в состав группы К^х, К^у и/или К² соединений формул (1) или (2), они могут быть любым атомом или группой, описанными выше для к^з. Кроме того, Ь¹ может быть также атомом -8е-.

Когда в группах К^х, К^у и/или Κ^ζ соединений формул (1) или (2) присутствует А1к¹ в виде необязательно замещенной алифатической цепи, то последняя может представлять собой необязательно замещенную алифатическую цепь С_1-10. Частные примеры включают необязательно замещенные нормальные или разветвленные С_1-6-алкиленовую, С_2-6-алкениленовую или С_2-6-алкиниленовую цепи.

Частные примеры алифатических цепей, представленных как А1к\ включают необязательно замещенные цепи -СН2-, -(СН2)2-, -СН(СНз)СН2-, -(СНЬОД-, -(СН2)зСН2-, -СН(СНз)(СН2)2-,

-СН2СН(СНз)СН2-, -С(СНз)2СН2-, -СН2С(СНз)2СН2-, -(СН2)2С(СНз)2СН2-, -(СН2)₄СН2-, -(СН2)₅СН2-, -СНСН-, -СНСНСН2-, СН2СНСН-, -СНСНСН2СН2-, -СН2СНСНСН2-, -(СН2)2СНСН-, -СО, -СССН2-, -СН2СС-, -СССН2СН2-, -СН2СССН2- или -(СН2)2СС-.

Когда в группах К^х, К^у и/или Κ^ζ соединений формул (1) или (2) присутствует А1к¹ в виде гетероалифатических цепей, то последние включают алифатические цепи, уже описанные для А1к¹, но содержащие дополнительно один, два, три или четыре гетероатома или групп, содержащих гетероатомы. Отдельные гетероатомы или группы включают атомы или группы 1А которые определены выше для связующего атома или группы 1А Каждый атом или группа Ь⁵ может содержать в себе алифатическую цепь или может располагаться у терминального атома углерода для связи цепи с соседним атомом или группой. Примеры включают необязательно замещенные цепи -СН2Ь⁵-, -СН2СН₂Ь⁵-, -Ь⁵СН2-, -Ь⁵СН2СН₂-, -Ь⁵СН(СНз)СН2-, Ь⁵СН2СН(СНз)СН2-, -Ь⁵СН2СН2СН(СНз)-, -Ь⁵С(СНзАСН2-, СН2Ь⁵СН2СН2-, -(СН2)2Ь⁵СН2-, -(СН2)зЬ⁵СН2-, -Ь⁵(СН2)з-, -Ь⁵(СН2)₄-, СН2Ь⁵СН2СНЬ⁵СН2- и -(СН2)2Ь⁵СН2СН2-.

В алифатических или гетероалифатических цепях, представленных группой А1к¹, могут присутствовать необязательные заместители, которые включают один, два, три или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов галогенов, например атомов фтора, хлора, брома или иода, или групп -ОН, -СО2Н, -СО2К⁹, где К⁹ представляет собой необязательно замещенную нормальную или разветвленную С1-6-алкильную группу, как определено выше для К⁵, -СОИНК⁹, -СОИ(К⁹)2, -СОК⁹, например, -СОСНз, С_1-6-алкоксильную группу, в том числе метокси или этокси, тиол, -8(О)К⁹, -8(О)2К⁹, С1-6алкилтио, например, алкилтио, в том числе метилтио или этилтио, амино или замещенные аминогруппы. Замещенные аминогруппы включают группы -ИНК⁹ и -И(К⁹)2. Когда в любом из указанных заместителей присутствуют две группы К⁹, они могут быть одинаковыми или разными.

Необязательно замещенные циклоалифатические группы, представленные группой К^з, входящей в группы К^х, К^у и/или К соединений настоящего изобретения, включают необязательно замещенные С_з-10циклоалифатические группы. Отдельные примеры включают необязательно замещенные С_з-10гетероциклоалкильные, например, С_з-7-гетероциклоалкильные, или С_з-10-гетероциклоалкенильные, например, С_з-7-гетероциклоалкенильные группы, причем каждая из указанных групп содержит один, два, три или четыре гетероатома или группу Ь⁵, содержащую гетероатом и определенную выше.

Необязательно замещенные полициклоалифатические группы, представленные группой К^з, входящей в группы К^х, К^у и/или Η^ζ, включают необязательно замещенные би- или трициклоалкильные группы С_7-10 или трициклоалкенильные группы. Необязательно замещенные гетерополициклоалифатические группы, представленные группой К^з, включают необязательно замещенные полициклоалифатические группы, определенные выше, но каждая группа содержит дополнительно один, два, три или четыре атома или групп Ь⁵.

Частные примеры циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических и гетерополициклоалифатических групп, представленных группой К^з, включают необязательно замещенные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, 2-циклобутен-1-ил,

2-циклопентен-1-ил, з-циклопентен-1-ил, адамантил, норборнил, норборненил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофен-1-оксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пирролин, например 2или з-пирролинил, пирролидинил, пирролидинон, оксазолидинил, оксазолидинон, диоксоланил, например 1,з-диоксоланин, имидазолинил, например 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, например 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиранил, например 2- или 4-пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-1-оксид, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, пиперидинил, пиперидинон, диоксанил, например 1,з-диоксанил или 1,4-диоксанил, морфолинил, морфолинон, дитианил, например 1,з-дитианил или 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,з,5-тритианил, оксазинил, на

- 5 007155 пример 2Н-1,3-, 6Н-1,3-, 6Н-1,2-, 2Н-1,2- или 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, изоксазинил, например о- или п-изоксазинил, оксатиазинил, например 1,2,5 или 1,2,6-оксатиазинил или 1,3,5-оксадиазинил.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических или гетерополициклоалифатических группах, представленных группой К³, включают один, два, три или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, например атомов фтора, хлора, брома или иода, или С1-6-алкила, например метила, этила, пропила или изопропила, галоген-С1-6-алкила, например галогенметила или галогенэтила типа дифторметила или трифторметила, необязательно замещенных гидроксилом, например -С(ОН)(СР3)2, С1-6-алкокси, например метокси, этокси или пропокси, галогенС1-6-алкокси, например галогендиметокси или галогенэтокси типа дифторметокси или трифторметокси, тиола, С1-6-алкилтио, например метилтио, этилтио или пропилтио, или групп -(А1к⁴)дК¹⁰, в которых А1к⁴ представляет собой нормальную или разветвленную С1-3-алкиленовую цепь, д равно нулю или целому числу 1 и К¹⁰ представляет собой -ОН, -ЗН, -У(К^П)2 (в которой К¹¹ является атомом или группой, определенными для К⁸), -СУ, -СО2К^П, -ΝΟ2, -СОУ(К^П)2, -СЗУ(К^П)2, -СОК¹¹, -СЗУ(К^П)2, -УЩДСОК¹¹, -У(К¹¹)СЗК¹¹, -ЗО2У(К^П)2, -У(К^П)ЗО2К^П, -У(К^П)СОУ(К^П)2, -У(К^П)СЗУ(К^П), У(К^П)ЗО2У(К^П)₂ или необязательно замещенной фенильной группы. Когда два атома или группы К¹¹ присутствуют в этих заместителях, они могут быть одинаковыми или разными или могут соединяться с образованием гетероциклического кольца, как было описано выше в случае соединения К⁶ и К⁷. Необязательно замещенные фенильные группы включают фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами К¹³, описанными ниже.

Кроме того, когда группа К³ представляет собой гетероциклоалифатическую группу, содержащую один или более атомов азота, каждый атом азота может быть необязательно замещен группой -(Ь⁶)р(А1к⁵)чК¹², в которой Ь⁶ представляет собой -С(О)-, -С(О)О, -С(З)-, -З(О)2-, -СОУ(К⁸)-, -сЗу(К⁸)или ЗО2У(К⁸)-; р равно нулю или целому числу 1; А1к⁵ представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь; с.| равно нулю или целому числу 1; и К¹² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полициклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу.

С_1-6-Алкиленовые цепи, представленные группой А1к⁴, включают цепи -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2- и -СН2СН(СН3).

Необязательно замещенные алифатические или гетероалифатические цепи, представленные группой А1к⁵, включают такие необязательно замещенные цепи, которые были описаны выше для А1к'. В этих группах могут присутствовать необязательные заместители, которые описаны выше для А1к¹.

Циклоалифатические, гетероциклоалифатические, полициклоалифатические и полигетероциклоалифатические группы, представленные группой К¹², включают группы, описанные для К³. В этих группах могут присутствовать необязательные заместители, которые описаны выше для циклоалифатических групп К³.

Ароматические или гетероароматические группы, представленные К¹², включают группы, описанные выше для группы Аг¹. Необязательные заместители, которые могут содержаться в этих группах, включают необязательные заместители, описанные для К¹³.

Когда группа К³ представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, она может быть, например, такой ароматической или гетероароматической группой, которая описана для группы Аг¹.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в ароматических или гетероароматических группах, представленных группой К³, включают один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атома или группы К¹³, в которой К¹³ представляет собой -К^13а или -А1к⁶(К^13а)т, где К^13а представляет собой атом галогена или аминогруппу (-ΝΗ2), замещенные амино, нитро, циано, амидино, гидроксил(-ОН), замещенный гидроксил, формил, карбоксил(-СО2Н), этерифицированный карбоксил, тиол(-ЗН), замещенный тиол, -СОК¹⁴ [где К¹⁴ представляет собой -А1к⁶(К^13а)т, арил или гетероарил], -СЗК¹⁴, -8О3Н, -ЗОК¹⁴, -8О2К¹⁴, -ЗО3К¹⁴, -8ОАН;. -ЗО_;М1К\ ЗОУКУ. -СОМУ -СЗМУ -СОМНУ, -СЗУНК¹⁴, -СОУ[К¹⁴]2, -СЗУ(К¹⁴)2, У(К^п)ЗО2К¹⁴, -У(ЗО2К¹⁴)2, -УН(К¹¹)ЗО2УН₂, -У(К)ЗО_;УНН'\ У(К^п)ЗО2У(К¹⁴)2, -У(К¹¹)СОК¹⁴, -У(К¹¹)СОУН2, -У(КН)СОУНК1⁴, -У(К11)СОУ(К¹⁴)2, -У(К¹¹)СЗУН2, -МК')СЗМНК\ -У(К¹¹)СЗУ(К¹⁴)2, -У(К¹¹)СЗК¹⁴, -У(К)С(О)ОК¹⁴, -ЗОУ кФ [где -УНе!¹ представляет собой необязательно замещенную С5-7-циклическую аминогруппу, необязательно содержащую один или более других атомов -О- или -З- или групп -УК¹¹)-, -С(О)-, -С(З)-, З(О) или -З(О)2], -СОуНе!¹, -СЗУНе!¹, -У(К¹¹)ЗО2УНе!¹, -У(КН)СОУНе!¹, -У(К¹¹)СЗУНе!¹, -ЗО.УН')11е! [где Не!² представляет собой необязательно замещенную моноциклическую С5-7-карбоциклическую группу, необязательно содержащую один или более атомов -О- или -З- или групп -У(КН)-, -С(О)- или -С(З)-], -Не!², -СОУ(К¹¹)Не!², -СЗУ(К¹¹)Не!², -У(КН)СОУ(К¹¹)Не!², -У(КН)СЗУ(К¹¹)Не!², арил или гетероарил; А1к⁶ представляет собой нормальную или разветвленную С1-6-алкиленовую, С2-6-алкениленовую или С2-6-алкиниленовую цепь, необязательно содержащую один, два или три атома -О- или -З- или -З(О)П [где η равно целому числу 1 или 2] или группы -У(К¹⁵)- [где К¹⁵ представляет собой атом водорода или С1-6-алкил, например метил или этил] и т

- 6 007155 равно нулю или целому числу 1, 2 или 3. Следует подчеркнуть, что когда в указанных выше заместителях присутствуют две группы К¹¹ или К¹⁴, то группы К¹¹ или К¹⁴ могут быть одинаковыми или разными.

Когда в группе -А1к⁶(К^13а)_т т равно целому числу 1, 2 или 3, следует иметь в виду, что заместитель или заместители К^13а могут находиться у любого подходящего атома углерода в группе -А1к⁶. При наличии более одного заместителя К^13а они могут быть одинаковыми или разными и могут быть связаны с одним и тем же или разными атомами в группе -А1к⁶. Очевидно, что когда т равно нулю и заместитель К^13а отсутствует, то алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепи, представленные группой А1к⁶, означают алкильную, алкенильную или алкинильную группы.

Когда К^13а представляет собой замещенную аминогруппу, то она может быть, например, группой -ΝΗΚ¹⁴ [где К¹⁴ определен выше] или группой -Ν(Κ¹⁴)₂, причем группа К¹⁴ может быть одной и той же или другой.

Когда К^13а представляет собой атом галогена, он может быть, например, атомом фтора, хлора, брома или иода.

Когда К^13а представляет собой замещенный гидроксил или замещенный тиол, он может быть, например, группой -ОК¹⁴ или -8К¹⁴ или -8Ο(=ΝΗ)ΝΗ₂ соответственно.

□тарифицированные карбоксильные группы, представленные группой К^13а, включают группы формулы -СО2А1к⁸, в которой А1к⁸ представляет собой нормальную или разветвленную, необязательно замещенную С1-6-алкильную группу, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил или трет-бутил; С_6-12-арил-С_1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенные бензил, фенилэтил, фенилпропил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил; С_6-12-арилоксиС_1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенные фенилоксиметил, фенилоксиэтил, 1-нафтилоксиметил или 2нафтилоксиметил; необязательно замещенную С_1-8-алканоилокси-С_1-8-алкильную группу, например, пивалоилоксиметил, пропионилоксиэтил или пропионилоксипропил; С6-12-ароилокси-С1-8-алкильную группу, например, необязательно замещенные бензоилоксиэтил или бензоилоксипропил. Необязательные заместители, содержащиеся в группе А1к⁸, включают описанные выше заместители К^13а.

Группа А1к⁶, входящая в состав заместителя или являющаяся заместителем, может включать метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, вторбутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно содержащую один, два или три атома -О- или -8- или группы -8(О)-, -8(О)₂- или -Ν(Β.⁸)-.

Арильные или гетероарильные группы, представленные группами К^13а или К¹⁴, включают моно- или бициклические необязательно замещенные С_6-12-ароматические или С_1-д-гетероароматнческие группы, описанные выше для группы Аг¹. Ароматические и гетероароматические группы могут быть присоединены к остальной части соединения формулы (1) через любой атом углерода или гетероатом, например, атом азота, если он доступен.

Когда группы -ΝΗοΙ¹ или -Не!² образуют часть заместителя К¹³, каждая из них может представлять собой необязательно замещенный пирролидинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил или тиазолидинил. Кроме того, Не!² может представлять собой, например, необязательно замещенный циклопентил или циклогексил. Необязательные заместители в группах -ННе!¹ или -Не!² включают те необязательные заместители, которые описаны выше для алифатических цепей, представленных группой А1к¹.

Особенно часто применяемые атомы или группы, представленные группой К¹³, включают атомы фтора, хлора, брома или иода или С1-6-алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, необязательно замещенную фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пирролильную, фурильную, тиазолильную, тиенильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную группу, например, трет-бутилоксикарбонилпиперазинил, пирролидинил, диоксоланил, диоксанил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил или пиперидинил, С1-6-гидроксиалкил, например, гидроксиметил или гидроксиэтил, карбокси-С_1-6-алкил, например карбоксиэтил, С_1-6-алкилтио, например метилтио или этилтио, карбокси-С_1-6-алкилтио, например карбоксиметилтио, карбоксиэтилтио или 3карбоксипропилтио, С_1-6-алкокси, например метокси или этокси, гидрокси-С_1-6-алкокси, например 2гидроксиэтокси, необязательно замещенные фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио или пиридилтио, С_4-7-циклоалкил, например циклобутил, циклопентил, С_1-6-циклоалкокси, например циклопентилокси, галоген-С_1-6-алкил, например трифторметил, галоген-С_1-6-алкокси, например трифторометокси, С1-6-алкиламино, например метиламино, этиламино или пропиламино, С6-12-арил-С1-6-алкиламино, например бензиламино, 4-фторобензиламино или 4-гидроксифенилэтиламино, амино(-ЫН₂), амино-С_1-6алкил, например аминометил или аминоэтил, С1-6-диалкиламино, например диметиламино или диэтиламино, амино-С1-6-алкиламино, например аминоэтиламино или аминопропиламино, необязательно замещенные Не!^С_1-6-алкиламино, например 3-морфолинопропиламино, С_1-6-алкнламино-С_1-6-алкнл, например этиламиноэтил, С^-диалкиламино-С^-алкил, например диэтиламиноэтил, амино-С_1-6-алкокси, например аминоэтокси, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкокси, например метиламиноэтокси, С_1-6-диалкиламиноС_1-6-алкокси, например диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, гидрокси-С1-6-алкиламино, например 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино

- 7 007155 или 3-гидроксибутиламино, имидо типа фталимидо или нафталимидо, например 1,8-нафталимидо, нитро, циано, амидино, гидроксил(-ОН), формил[НС(О)-], карбоксил(-СО₂Н), -СО₂А1к⁸ [где А1к⁸ определен выше], С1-6-алканоил, например ацетил, пропирил или бутирил, необязательно замещенные бензоил, тиол (-8Н), тио-С1-6-алкил, например тиометил или тиоэтил, -8ί.’(=ΝΗ)ΝΗ2. сульфонил(-8О3Н), -8О3А1к⁸, С1-6алкилсульфинил, например метилсульфинил, этилсульфинил или пропилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, например метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил, аминосульфонил (-8О₂NΗ₂), С_1-6-алкиламиносульфонил, например метиламиносульфонил, этиламиносульфонил или пропиламиносульфонил, С1-6-диалкиламиносульфонил, например диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо(-СОNΗ₂), С_1-6-алкиламинокарбонил, например метиламинокарбонил, этиламинокарбонил или пропиламинокарбонил, С1-6-диалкиламинокарбонил, например диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, амино-С1-6-алкиламинокарбонил, например аминоэтиламинокарбонил, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкиламинокарбонил, например метиламиноэтиламинокарбонил, С_1-6-диалкиламино-С_1-6-алкиламинокарбонил, например диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С_1-6-алкиламинокарбониламино, например метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С_1-6-диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С_1-6-алкиламинокарбонил-С_1-6-алкиламино, например метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С1-6-алкиламинотиокарбониламино, например метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С1-6-диалкиламинотиокарбониламино, например диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С1-6-алкиламинотиокарбонил-С1-6-алкиламино, например этиламинотиокарбонилметиламино, СОNΗС(=NΗ)NΗ₂, С_1-6-алкилсульфониламино, например метилсульфониламино или этилсульфониламино, галоген-С1-6-алкилсульфониламино, например трифторометилсульфониламино, С1-6-диалкилсульфониламино, например диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, необязательно замещенные фенилсульфониламино, аминосульфониламино (-NΗ8О₂NΗ₂), С_1-6-алкиламиносульфониламино, например метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С_1-6-диалкиламиносульфониламино, например диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, необязательно замещенные морфолинсульфониламино или морфолинсульфонил-С_1-6-алкиламино, необязательно замещенные фениламиносульфониламино, С_1-6-алканоиламино, например ацетиламино, амино-С1-6-алканоиламино, например аминоацетиламино, С1-6-диалкиламиноС1-6-алканоиламино, например диметиламиноацетиламино, С1-6-алканоиламино-С1-6-алкил, например ацетиламинометил, С1-6-алканоиламино-С1-6-алкиламино, например метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино или необязательно замещенные бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино-С1-6-алкил, например бензилоксикарбониламиноэтил, тиобензил, пиридилметилтио или тиазолилметилтиогруппы.

При желании два заместителя К¹³ можно связать вместе с образованием цикла типа циклического простого эфира, например С_1-6-алкилендиоксигруппы типа метилендиокси или этилендиокси. Следует подчеркнуть, что когда присутствуют два или более заместителей К¹³, нет необходимости, чтобы это были одинаковые атомы и/или группы. Вообще заместители могут находиться в любом доступном положении ароматической или гетероароматической группы, представленной группой К³.

Когда группы К^х и К^у связаны вместе с образованием необязательно замещенных спирановых циклоалифатической или гетероциклоалифатической групп, связанных с циклобутеноновым кольцом, как показано в формуле (1), то это могут быть любые циклоалифатические или гетероалифатические группы, описанные выше для К³. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких спирановых циклоалифатических или гетероциклоалифатических группах, включают те же необязательные заместители, которые были описаны для К³.

Присутствие определенных заместителей в соединениях формул (1), (2) или Аг'А позволяет использовать соли этих соединений. Пригодные соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли - продукты присоединения неорганических или органических кислот и соли - продукты присоединения неорганических и органических оснований.

Соли - продукты присоединения кислот включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например п-толуолсульфонаты, бесилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, кислые сульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.

Соли неорганических или органических оснований включают соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например магния или кальция, и соли органических аминов, например соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

В соединениях формулы или (1), или Аг'А предпочтительно, чтобы Аг¹ представлял собой необязательно замещенный фенил, моноциклическую гетероароматическую или бициклическую гетероароматическую группу. Особенно применимые моноциклические гетероароматические группы представляют собой необязательно замещенные пяти- или шестичленные гетероароматические группы, описанные выше, особенно пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. Особенно подходят азотсодержащие группы, в

- 8 007155 частности пиридил или пиримидинил. Особенно применимые заместители, содержащиеся в этих моноциклических группах Аг¹, включают атомы галогенов или алкил, галогеналкил, группы -ОК⁶, -8К⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷, -СО₂Н, -СО₂СН₃, -ΝΟ₂, -Ы(К⁶)СОК⁷ или -СЫ, описанные выше для соединений формулы (1). Особенно подходящие бициклические гетероароматические группы, представленные группой Аг¹, включают необязательно замещенные десятичленные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или три, особенно один или два гетероатома, в особенности атомы азота. Частные примеры включают необязательно замещенные группы нафтиридинил, особенно 2,6-нафтиридинил, 2,7нафтиридинил, хинолинил и изохинолинил, особенно изохинолин-1-ил. Необязательные заместители включают те заместители, которые были описаны для моноциклических гетероароматических групп.

Способ настоящего изобретения особенно пригоден для получения соединений формулы (1Ь)

в которой -С= представляет собой -СК¹⁸=, -Ν= или -Ы(О)=;

К¹⁶, К¹⁷ и К¹⁸, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом или группу -Р³(А1к²)Ь⁴(К⁵)_и, в которой Ь³, А1к², ΐ, Ь⁴, К⁵ и и определены выше;

Ь², К¹, К², К^х, К^у и Κ^ζ определены в описании формулы (1);

а также их соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.

В одном предпочтительном классе соединений формулы (1Ь), в которой С является группой -СК¹⁸=, группа К¹⁸ представляет собой атом водорода.

В другом предпочтительном классе К¹⁸ предпочтительно является атомом или группой, описанной для группы К¹⁶, особенно группой С_1-6-алкокси, в частности метокси или этокси.

В другом предпочтительном классе соединений формулы (1Ь) С представляет собой группу -Ν= или -Ν(Ό)=.

Предпочтительно, чтобы К¹⁶ и К¹⁷ в соединениях формулы (1Ь) представляли каждый те заместители, которые были описаны выше для соединений формулы (1), а не атом водорода. Особенно пригодны заместители К¹⁶ и К¹⁷, включающие атомы галогенов, особенно атомы фтора и хлора, или С_1-6-алкил, в особенности метил, этил или изопропил, галоген-С_1-6-алкил, особенно галогенметил, наиболее применимы -СР₃, -СНР₂ или -СН₂Р, С_1-6-алкокси, особенно метокси или этокси, или галоген-С_1-6-алкокси, особенно галогенметокси, наиболее применимы группы -ОСР₃, -ОСНР₂ или -ОСН₂Р.

Другая группа соединений, которые можно получить по способу настоящего изобретения, описываются формулой (1с)

в которой д равно целому числу 1, 2, 3 или 4;

К¹⁶ представляет собой атом или группу -Р³(А1к²)Ь⁴(К⁵)_и, в которой Ь³, А1к², ΐ, Ь⁴, К⁵ и и определены выше;

Ь², К¹, К², К^х, К^у и К² определены в описании формулы (1);

а также их соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.

Заместители К¹⁶ в соединениях формулы (1с) включают атомы галогенов, особенно атомы фтора, хлора или брома, или С1-6-алкил, например метил, этил или изопропил, галоген-С1-6-алкил, особенно галогенметил, наиболее применимы -СР3, С1-6-алкокси, особенно метокси, галоген-С1-6-алкокси, особенно галогенметокси, наиболее применимы -ОСР3, -ΟΝ, -СО2СН3, -НО2, амино(-НН2), замещенную аминогруппу (-Н^К⁷), -ННСН3 и -^СН₃)₂, -Н(К⁶)СОСН₃, особенно группы -ННСОСН₃ или необязательно замещенные группы фенил, фурил, тиенил, имидазолил, пиридил и пиримидинил.

Способ также особенно пригоден для получения соединений формулы (1ά)

- 9 007155 в которой К¹⁶, д, Б², К¹, К², К^х, К^у и К² определены в описании формулы (1с); а также их соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.

Каждый атом или группа в К¹⁶ соединений формулы (16) могут быть независимо выбраны из атома или группы -Б³(А1к²)пБ⁴(К⁵)и, как было определено выше для соединений формулы (1с).

Следующая особенно важная группа соединений, полученных по способу настоящего изобретения, описывается формулой (1е)

в которой К¹⁶, д, Б², К¹, К², К^х, К^у и К² определены в описании формулы (1с): и их соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.

Каждый атом или группа в К¹⁶ соединений формулы (1е) могут быть независимо выбраны из атома или группы -Б³(Л1к²)рБ⁴(К⁵)_и , как определено выше для соединений формулы (1с).

В одном предпочтительном классе соединений формулы (1е) по меньшей мере один атом или группа в К¹⁶ находится в положении 3 изохинолинового кольца. В предпочтительной группе соединений этого класса К¹⁶ представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в фенильном кольце, включают атомы галогенов, особенно атомы фтора или хлора, или С_1-6-алкил, например, метил, этил или изопропил, галоген-С_1-6-алкил, особенно галогенметил, наиболее применимы -СБ₃, -СНБ₂ или -СН₂Б, С_1-6-алкокси, особенно метокси или этокси, или галоген-С_1-6-алкокси, особенно галогенметокси, наиболее применимы группы -ОСБ₃, ОСНБ₂ или -ССН2Б.

Понятно, что соединения формул (1Ь), (1с), (16) и (1е) включают соответствующие гидрокситаутомеры, когда они применимы.

Важно отметить, что каждый из способов, использованных для получения соединений формул (1Ь), (1с), (16) и (1е), включает взаимодействие соединения формулы Аг'А, в которой Аг¹ особенно предпочтительно является арилом или гетероарилом, с соединением формулы (2) с использованием приведенных в тексте методик.

В одном аспекте изобретения получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К¹ является группой -СО2Н.

В другом аспекте изобретения получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е) , в которых К¹ представляет собой этерифицированную карбоксильную группу формулы -СО2А1к⁷, которая может с успехом применяться в качестве пролекарства активного соединения. В этом классе соединений А1к⁷ предпочтительно представляет собой С1-8-алкил, особенно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил, пентил или неопентил; необязательно замещенный С_3-8-циклоалкил, особенно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; необязательно замещенный С_3-8-гетероциклоалкил, особенно тетрагидрофуранил, например тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, например 1метилпирролидинил типа 1-метилпирролидин-3-ила, пиперидинил, например 1-метилпиперидинил типа 1-метилпиперидин-4-ила, тетрагидропиранил, например тетрагидропиран-4-ил или 2-оксо[1,3]диоксол-4ил, например 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ил; необязательно замещенный С_6-10-арил, особенно фенил; необязательно замещенный С_6-10-арил-С_1-6-алкил, особенно бензил; необязательно замещенный гетероС_6-10-арил-С_1-6-алкил, особенно пиридинил-С_1-3-алкил, например пиридинилметил, в том числе пиридин4-илметил или пиридинилэтил типа пиридин-4-илэтила или имидазолил-С_1-6-алкил типа имидазолилэтила, например 2-имидазол-1-илэтил или имидазолилпропил, например 2-имидазол-1-илпропил; необязательно замещенный гидрокси-С_1-6-алкил, особенно гидроксиэтил, например 2-гидроксиэтил, или гидроксипропил, например 3-гидроксипропил или 2,3-дигидроксипропил; необязательно замещенный С3-8гетероциклоалкил-С_1-6-алкил, особенно морфолинилА-этил; необязательно замещенный №ди-С_1-8алкиламино-С_1-8-алкил, особенно Ν-диметиламиноэтил или Ν-диэтиламиноэтил; или необязательно замещенный С_1-6-алкокси-С_1-6 ^-алкил, особенно метилоксиэтил. Особенно предпочтительные этерифицированные карбоксильные группы включают группы -СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃, -СО₂СН₂СН₂СН₃, -СО2СН(СН3)2 и -СО2С(СН3)3.

Способ особенно подходит для получения этерифицированных карбоксильных групп (-СО₂А1к⁷), которые выбирают из -СО2(гидрокси-С1-6-алкил), особенно -СО2СН2СН2ОН или -СО2СН2СН3.

Вообще в соединениях формул (1), (1Ь), (1с), (16), (1е), (2), (4) и (5) К² предпочтительно является атомом водорода.

В одном предпочтительном аспекте получают соединения формулы (1Ь), в которой Б² представляет собой группу -СО^К⁴)- [где К⁴ предпочтительно является атомом водорода или группой С_1-3-алкил], особенно группу -Ν= или -Л(О)=. Наиболее предпочтительно иметь С в виде -Ν=.

- 10 007155

В другом предпочтительном аспекте получают соединения формул (1с), (1й) и (1е), в которых Ь² является группой -Ν(Β⁴)- [где Я⁴ представляет собой предпочтительно атом водорода или С_1-3-алкил]. Особенно предпочтительно, когда группа -Ν(Κ⁴)- является группой -ΝΗ-.

Еще в одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я^х, Я^у и/или Я² представляют собой необязательно замещенную алкильную группу, наиболее предпочтительно, чтобы это был необязательно замещенный С|-8-алкил. например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, н-гептил или н-гексил. Особенно предпочтительные необязательные заместители, которые могут содержаться в алкильных группах Я^х, Я^у и/или Я², включают атомы галогенов, особенно атомы фтора или хлора, С1-6-алкоксигруппы, особенно метокси, галоген-С_1-6-алкоксигруппы, особенно -ОСЕ₃, -СН -СО₂СН₃, -ΝΟ₂, замещенную аминогруппу (-ΝΚ^⁷), особенно -ΝΗί.’Η3 и -Ы(Сн3)2, и необязательно замещенные фенильные группы, в которых необязательными заместителями могут быть атомы галогенов, особенно атомы фтора, хлора или брома, или С1-6-алкил, например метил, этил или изопропил, галоген-С1-6-алкоксигруппу, особенно галогенметил, наиболее приемлемы -СЕ3, С1-6-алкоксигруппы, особенно метокси, или галоген-С1-6-алкоксигруппы, особенно галогенметокси, наиболее приемлемы -ОСЕ3, -СН -СО2СН3, -ΝΟ2, амино(-НН2), замещенные аминогруппы (НЯ⁶Я⁷), особенно -ΝΗί.Ή3 и -Ы(СНз)2, и -Ы(Я⁶)СОСНз, особенно -МНСОСНз.

В одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я^х, Я^у и/или Я² представляют собой необязательно замещенный алкил, наиболее предпочтительно необязательно замещенный С1-6-алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-гептил или н-гексил. Особенно предпочтительные необязательные заместители, которые могут содержаться в алкильных группах Я^х, Я^у и/или Я², включают атомы галогенов, особенно атомы фтора или хлора, С1-6алкоксигруппы, особенно метокси, галоген-С_1-6-алкоксигруппы, особенно -ОСЕ₃, -ΟΝ, -СО₂СН₃, -ЫО₂, замещенные аминогруппы (-ΝΕ^⁷), особенно -ЫНСН₃ и -Ы(СН₃)₂, и необязательно замещенные фенильные группы, в которых необязательные заместители определены выше.

В другом предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я² представляет собой атом водорода.

В другом предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я^х представляет собой атом водорода.

Еще в одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я² является атомом галогена, особенно фтора, хлора, брома или иода, наиболее применимы атомы хлора или брома.

В другом предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (1й) и (1е), в которых Я² представляет собой группу -ЩЛ^уЯ³. В этом классе соединений Ь¹ предпочтительно представляет собой ковалентную связь или атомы -О-, -8- или -8е- или -8(О)- или -Ы(Я⁸)-, особенно группы -ΝΗили -Ы(СН3)-. Наиболее предпочтительно, когда Ь¹ представляет собой атом -8- или группу -8(О)-. В этом классе соединений Я³ предпочтительно представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С3-10-циклоалифатическую группу, особенно С_3-7-циклоалкил, наиболее применимы необязательно замещенные циклопентил, циклогексил или циклогептил; или необязательно замещенный С_3-7гетероциклоалкил, наиболее применимы необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, дитианил или пиразолидинил, или необязательно замещенную С_6-12ароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную С_6-12-гетероароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную моноциклическую С_6-12-гетероароматическую группу, наиболее предпочтительно пяти- или шестичленную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота, особенно необязательно замещенные фурил, тиенил, имидазолил, например, 1-метилимидазол-2-ил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких гетероциклоалифатических группах, включают заместители, описанные для случая, когда Я^х и Я^у соединены с образованием необязательно замещенных гетероциклоалифатических спирановых групп. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких ароматических и гетероароматических группах, включают заместители, описанные для Я¹⁶ в соединениях формулы (1Ь). В одной предпочтительной группе соединений этого класса η равно нулю. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Ь¹ представляет собой ковалентную связь и η равно нулю. В этой группе соединений Я³ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную С3-10-циклоалифатическую, С3-10-гетероциклоалифатичекую, С6-12ароматическую или моноциклическую С1-э-гетероароматическую группу, описанную выше. В следующей предпочтительной группе соединений этого класса η является целым числом 1 и А1Я¹ представляет собой необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-6-алкиленовую цепь, особенно -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН(СН3)-. Еще в одной предпочтительной группе соединений этого класса Ь¹ представляет собой ковалентную связь, η является целым числом 1 и А1к¹ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-6-алкиленовую цепь, особенно -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН(СН₃)-. В следующей предпочтительной группе соединений этого класса Ь¹

- 11 007155 представляет собой предпочтительно атом или группу, описанные выше, наиболее приемлем атом -8-, η равно целому числу 1 и Л1к' представляет собой предпочтительно необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_1-6-алкиленовую цепь, особенно -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или СН₂СН(СН₃)-. В этом классе соединений В³ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Наиболее предпочтительными группами К², которые можно ввести по способу настоящего изобретения, включают атомы водорода или галогена, особенно фтора, хлора, брома или иода, или описанную выше группу формулы -Ь¹(Л1к¹)пВ³, особенно алкил, как уже указывалось, или гидроксил(-ОН); С1-6алкоксиметоксигруппу, этокси или изопропокси; С_3-7-циклоалкил, особенно циклопентил или циклогексил; С_1-6-алкилсульфанил, особенно метил-, этил- или изопропилсульфанил; С_1-6-алкилсульфинил, особенно метил-, этил- или изопропилсульфинил; С_3-7-гетероциклоалкил, особенно пиперидинил, наиболее приемлемы пиперидин-3-ил, например 1-метилпиперидин-3-ил или дитианил, особенно [1,3]дитиан-2-ил; С_6-12-арилселенил, особенно фенилселенил; С_6-12-арилсульфанил, особенно фенилсульфанил или пентафторофенилсульфанил; моноциклический С_1-6-гетероаромасульфанил, особенно тетразол-5-илсульфанил, наиболее приемлемы 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил или имидазолилсульфанил, особенно имидазол-2-илсульфанил, наиболее приемлем 1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил; моноциклическую С_В9гетероароматическую группу, особенно пиридинил, наиболее приемлемы пиридин-3-ил, 1метилпиридиний или пиразинил, особенно пиразин-2-ил; или С6-12-арилС1-3-алкил, особенно бензил.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и Κ^ζ каждый представляют собой атом водорода.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х представляет собой атом водорода, а Β^ζ представляет собой атом галогена, особенно атом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома, или Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(Л1к¹)_пВ³, как описано выше.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и В^у каждый представляют собой атом водорода и Κ^ζ является атомом галогена, особенно атомом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома, или Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(Л1к¹)_пВ³, как описано выше.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х представляет собой атом водорода и В^у представляет собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и Κ^ζ каждый представляют собой атом водорода и В^у представляет собой необязательно замещенный алкил, как описано выше.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х представляет собой атом водорода, Κ^ζ представляет собой атом галогена, особенно атом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома, или Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(Л1к¹)_пВ³, особенно описанную выше группу, и В^у представляет собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х представляет собой атом водорода и В^у и Κ^ζ каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с) , (16) и (1е), в которых К^х и В^у каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и В^у каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп, и Κ^ζ представляет собой атом водорода.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и В^у каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп, и Κ^ζ представляет собой атом галогена, особенно атом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома, или Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(Л1к¹)_пВ³, как описано выше.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х, К^у и Κ^ζ каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, как описано выше для наиболее предпочтительных алкильных групп.

В еще одном предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К^х и К^у соединены с образованием необязательно замещенной спирановой циклоалифатической группы, в частности С_3-ю-циклоалифатической группы, наиболее предпочтительно С_3-8-циклоалкил, особенно необязательно замещенный циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, или С_3-8циклоалкенил, особенно необязательно замещенный циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил. Особенно предпочтительные необязательные заместители, которые могут присутствовать

- 12 007155 в таких спирановых циклоалифатических группах, включают атомы галогенов, особенно фтора или хлора, С1_б-алкильные группы, особенно метил, этил, пропил или изопропил, С1_-6-алкоксильные группы, особенно метокси или этокси, галоген-С_1-6-алкоксильные группы, особенно -ОСЕ₃, -СЫ, -СО₂СН₃, -ΝΟ₂ и замещенную аминогруппу (-Ν(Κ¹¹)2), особенно -ИНСН3 и -Ы(СН3)2. В предпочтительной группе соединений этого класса К² является атомом водорода. В другой предпочтительной группе соединений этого класса К² представляет собой алкил, как описано выше. В еще одной предпочтительной группе соединений этого класса К² представляет собой атом галогена, особенно атом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома, в частности атом брома. В следующей предпочтительной группе соединений этого класса Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(А1к¹)пК³, как описано выше.

В другом предпочтительном аспекте получают соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е), в которых К' и К^у соединены с образованием необязательно замещенной спирановой гетероциклоалифатической группы, в частности необязательно замещенной С3-1о-гетероциклоалифатической группы, наиболее предпочтительно необязательно замещенной С3-7-гетероциклоалкильной группы, особенно необязательно замещенной С3-7-гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -ΝΗ-или -С(О)- или групп, содержащих гетероатом. Особенно предпочтительные необязательно замещенные гетероциклоалифатические группы включают необязательно замещенные 5- и 6-членные гетероалкилы, содержащие один гетероатом или группу, содержащую гетероатом, как описано выше, особенно необязательно замещенные группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофен-1-оксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-1-оксид или тетрагидротиопиран-1,1-диоксид. Особенно предпочтительные необязательные заместители, которые могут содержаться в таких спиро-связанных гетероциклоалифатических группах, включают атомы галогена, особенно атомы фтора или хлора, С1-6-алкильные группы, особенно метил, этил, пропил или изопропил, С1-6-алкоксильные группы, особенно метокси или этокси, галоген-С1-6-алкоксильные группы, особенно -ОСЕ3, -СЫ, -СО2СН3, -ЫО2, и замещенную аминогруппу (-Ν(Κ¹¹)2), особенно -ЫНСН₃ и -Ы(СН₃)₂. Кроме того, когда спирановая гетероциклоалифатическая группа содержит атом азота, он может быть замещен группой -(Ь⁶)р(А1к⁵)чК¹², в которой Ь⁶ представляет собой С(О)- или -8(О)2-, А1к⁵ представляет собой предпочтительно необязательно замещенную С1-6-алкиленовую цепь, особенно -СН₂-, -(СН₂)₂- или -СН(СН₃)СН₂-, или необязательно замещенную гетеро С_1-6-алкиленовую цепь, особенно -СН₂Ь⁵-, -СН2СН2Ь⁵-, -Ь⁵СН2- или -Ь⁵СН2СН2 , в которых Ь⁵ представляет собой атом -О- или -8- или группу -ЫН или -Ы(СН3)- и К¹² представляет собой атом водорода или необязательно замещенное фенильное кольцо, в котором предпочтительные необязательные заместители включают атомы или группы, описанные выше для К¹⁶ в формуле (2Ь). В одной предпочтительной соединений этого класса К² представляет собой атом водорода. В другой предпочтительной группе группе соединений этого класса К² представляет собой алкил, как описано выше. В следующей предпочтительной группе соединений этого класса К² представляет собой атом галогена, особенно атом фтора, хлора, брома или иода, наиболее приемлемы атомы хлора или брома. В еще одной предпочтительной группе соединений этого класса К² представляет собой группу -Ь¹(А1к¹)_пК³, как описано выше.

Способ особенно подходит для получения следующих соединений: (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино] фенил}пропановая кислота;

(28)-2-(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтаридин-1-иламино)фенил] пропионовая кислота;

(28)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота;

и их солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.

Способ наиболее подходит для получения следующих соединений:

этил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил) амино] фенил}пропаноат;

этил (28)-2-(2-бромо-3-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат;

этил (28)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат;

и их солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.

Способ также наиболее подходит для получения 2-гидроксиэтил(28)-2-(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноата; и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.

Соединения формул (1), (1Ь), (1с), (16) и (1е) являются потенциальными селективными ингибиторами α4 интегринов. Соединения используются для модулирования клеточной адгезии и особенно для профилактики и лечения заболеваний и расстройств, включая воспаления, при которых важную роль играет экстравазация лейкоцитов. Заболевания и расстройства этого типа включают воспалительный артрит, например ревматоидный артрит, васкулит или полидерматомиозит, рассеянный склероз, отторжение имплантанта, диабет, воспалительные дерматозы, например псориаз или дерматит, астму и воспа

- 13 007155 ления кишечника. Применение и составы соединений более подробно описаны в заявке авторов на международный патент РСТ/СВ 02/00206, находящейся на рассмотрении.

Для удобства далее описывается получение соединения формулы (1), которое в равной степени применимо для получения соединений формул (1Ъ), (1с), (16) и (1е).

Так, в способе настоящего изобретения замещенный 4-аминофенилаланин формулы (2) вводят в реакцию с соединением Λ1Ά с образованием соединения формулы (1). Условия реакции зависят от природы группы ^.

Так, когда представляет собой группу X¹, реакцию можно проводить в присутствии кислоты, например бренстедовской кислоты типа соляной. Кислота может образоваться ΐπ зйи как побочный продукт, или ее можно добавить в начале реакции в качестве инициатора, например, в виде каталитического количества соляной кислоты. Реакцию можно проводить в разных растворителях, например в спиртах типа этанола, простых эфирах типа тетрагидрофурана, 2-метоксиэтилового эфира, 1,4-диоксане, уксусной кислоте, воде, ацетонитриле, замещенных амидах типа Ν,Ν-диметилформамида, или ацетатах, например этилацетате.

В одном аспекте способа X¹ представляет собой атом хлора или брома.

Соединения формулы Аг¹Х¹ модно получить из спиртов формулы Аг¹ОН по методикам, известным специалистам в данной области, например по реакции с реагентом для галогенирования, например оксигалогенидом фосфора типа оксихлорида фосфора при повышенной температуре, например 110°С, или по реакции с галогеноводородом, например бромистым водородом.

Интермедиаты формул Аг¹ОН или Аг¹Х¹ можно приготовить способами, описанными в международной патентной заявке ^О 02/069393, находящейся на рассмотрении.

Когда в способе настоящего изобретения представляет собой группу -СОХ² и X² является галогеном, например атомом хлора, реакцию можно проводить в присутствии основания, например гидрида, в частности гидрида натрия, или амина типа триэтиламина или Ν-метилморфолина, в растворителе типа галогенированного углеводорода, например дихлорметане или четыреххлористом углероде, или диполярном апротонном растворителе типа амида, например диметилформамиде, или простом эфире, например циклическом эфире типа тетрагидрофурана, или сложном эфире, например этилацетате, при обычной температуре. Хлорангидриды кислот Аг¹СОС1 можно получить из соответствующих кислот с помощью методик, известным специалистам в данной области.

Или же ацилирование можно осуществить в тех же условиях, но под действием кислоты (т.е. когда X² является группой -ОН) в присутствии конденсирующего реагента, например, диимида типа 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, лучше в присутствии катализатора, например Ν-гидроксисоединения типа Ν-гидрокситриазола, в частности 1гидроксибензотриазола. Или кислоту можно ввести в реакцию с хлороформиатом, например этилхлороформиатом, до проведения желаемой реакции ацилирования.

Специалистам в данной области очевидно, что кислотные группы также можно активировать путем образования реакционноспособного сложного эфира, нипример этил- или нитрофенилового эфира.

Когда в способе настоящего изобретения представляет собой группу -ЗО^³, реакцию можно проводить в присутствии основания, например гидрида типа гидрида натрия, или амина, например триэтиламина или Ν-метилморфолина, в растворителе, например галогенированном углеводороде, например дихлорметане или тетрахлориде углерода, или амиде, например диметилформамиде, или простом эфире, например циклическом эфире типа тетрагидрофурана, например при обычной температуре.

Промежуточные соединения формулы (2) являются новыми и составляют еще один аспект изобретения.

Одним из особенно ценных соединений формулы (2), используемых в способе изобретения, является гидроксиэтиловый эфир 3-(4-аминофенил)-2(З)-(3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропионовой кислоты.

В следующем аспекте изобретения интермедиаты формулы (2) можно получить восстановлением соединения формулы (4)

Подходящими условиями могут быть условия каталитического гидрирования, например, под действием водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе типа угля, в растворителе типа простого эфира, например тетрагидрофуране, или спирта, например метанола или этанола, или сложного эфира типа этилацетата. Реакцию можно проводить при атмосферном давлении или при давлении до 10 бар. Можно использовать альтернативную химическую реакцию в присутствии ме

- 14 007155 талла, например олова или железа, и кислоты типа соляной кислоты. Образующийся амин можно алкилировать в условиях, известным специалистам в данной области, с образованием соединения формулы (2), в которой К⁴ представляет собой необязательно замещенную нормальную или разветвленную С_1-6 алкильную группу.

Интермедиаты формулы (4) являются новыми соединениями и образуют дополнительный аспект изобретения.

Одним из особенно ценных соединений формулы (4) для использования в предложенном способе изобретения является гидроксиэтиловый эфир 3-(4-нитрофенил)-2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен1-иламино)пропионовой кислоты.

Так, согласно другому аспекту изобретения интермедиаты формулы (4) можно получить по реакции соединения формулы (5)

в которой К¹ и К² определены в тексте; с соединением формулы (6а) или (6Ь)

(ба) или

(6Ъ) в которых К^х, К^у и К определены выше и К^а представляет С_1-6-алкильную или силильную группу. В частности силильные группы включают алкилсилильные группы, например бутилдиметилсилил или три метилсилил.

Реакцию можно проводить в инертном растворителе или в смеси растворителей, например углеводороде, в том числе ароматическом углеводороде типа бензола или толуола, галогенуглеводороде, например 1,2-дихлорэтане или дихлорметане, или в сложном эфире, например этилацетате, при температуре от 0°С до температуры кипения. При необходимости, например, при использовании соли или амина формулы (5) можно добавить органическое основание, например диизопропилэтиламин или триэтила мин.

Интермедиаты формул (6а) или (6Ь) можно получить методами, описанными в международной патентной заявке АО 02/069393.

Следует подчеркнуть, что интермедиаты формулы (5), которые не производятся промышленностью, можно получить способами, известными специалистам в данной области. Например, интермедиаты формулы (5), в которой К¹ представляет собой группу -СО2А1к⁷, можно получить этерификацией соответствующей аминокислоты.

В одном аспекте способа К¹ представляет собой группу -СО₂А1к⁷.

В другом аспекте способа К⁴ представляет собой в частности атом водорода.

Следует отметить, что интермедиаты, такие как Аг¹А, (5), (6а) или (6Ь), если они не выпускаются промышленностью, можно также синтезировать способами, известными специалистам в данной области, по методикам, которые можно найти в ссылках, например, Кодд'з СКепшПу оГ СагЬоп Сотроипдз, Уо1ите§ 1-15 апд 8ирр1ешеп!а1 (ЕЕехзег 8с1епсе РиЬЕзЕега, 1989), Е1е§ег апд Р1е§ег'§ Кеадеп!§ Гог Огдатс 8упШе§1§, Уо1ите§ 1-19 (.1о11п А11еу апд 8оп§, 1999), СошргеЬепзАе Не!егосус11с СЬеш1§1гу, Ед. Ка1гйгку е! а1., Уо1ише§ 1-8, 1984 апд Уо1ише§ 1-11, 1994 (Регдатоп), СошргеЕепзАе Огдатс ЕипсЕопа1 Огоир ТгапзГогтаЕопз, Ед. КаЕ^ку е! а1., Уо1ише§ 1-7, 1995 (Регдатоп), СошргеЕепзАе Огдатс 8упШе§1§, Ед. ΤϊΌδΐ апд Е1етттд, Уо1ите§ 1-9, (Регдатоп, 1991), Епсус1оред1а оГ Кеадеп!§ Гог Огдатс 8упШе§1§ Ед. РациеНе, Уо1ите§ 1-8 (.1о11п А11еу апд 8оп§, 1995), Багоск'з СотргеЕепзАе Огдатс ТгапзГогтаНопз (УСН РиЬ11§Ьег8 1пс., 1989) апд МагсЕ'з Адνапсед Огдатс СЕеттЕу (ЗоКп А11еу апд 8оп§, 1992).

При желании способ настоящего изобретения можно расширить путем необязательного применения одной или более последующих реакций, которые могут превратить соединение формулы (1) в другое соединение формулы (1), как будет показано ниже.

- 15 007155

Далее, соединения формулы (1), в которых Κ^ζ представляет атом галогена, можно получить из соединений формулы (1), в которых Κ^ζ представляет собой атом водорода, по реакции с источником галогена, например бромом, или галогенсукцинамидом, например хлор- или бромсукцинамидом. Реакцию можно проводить в растворителе, например, простом эфире типа тетрагидрофурана, или в сложном эфире типа этилацетата, при температуре от примерно 0 до 30°С. Когда в качестве источника галогена используют бром, реакцию можно при желании проводить в присутствии добавленного 4 основания, например амина типа триэтиламина, в присутствии галогенированного углеводорода, например дихлорметана.

Далее, соединения формулы (1), в которых Κ^ζ представляет собой группу -Ь¹(А1к¹)п (Κ³)ν, в которой Ь¹ является, например, 8е, 8, О или Ν(Κ⁸), можно получить по реакции интермедиата формулы НЬДАЖбДК^ с соединением формулы (1), в котором Κ^ζ представляет собой атом водорода. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, например в простом эфире, в частности в циклическом простом эфире типа тетрагидрофурана, при температуре, близкой к комнатной, и по желанию в присутствии основания, например амина типа триэтиламина. Когда К² является группой -8(А1к^|)||. реакцию можно провести с применением соединения формулы -На18(А1к¹)п, в которой На1 представляет собой атом галогена, например хлора.

Специалисту в данной области понятно, что группа К¹¹ может включать производные, например, такие, как описано выше для интермедиатов, предшествующих соединениям формулы (1).

Далее, соединения формулы (1), которые содержат А1к⁷, можно взаимно превращать с образованием кислот или других производных (например, сложных эфиров) или биостеров формулы (1).

Так, способ настоящего изобретения можно использовать для получения соединения формулы (1), в которой К¹ является группой -СО2Н, путем гидролиза сложного эфира формулы (1), в которой К¹ является группой -СО₂А1к⁷. Гидролиз можно проводить с использованием кислоты или основания в зависимости от природы А1к⁷, например органической кислоты типа трифторуксусной кислоты, или неорганического основания, например гидроксида лития, натрия или калия, при желании в водно-органическом растворителе, например в амиде, в том числе в замещенном амиде типа диметилформамида, в простом эфире, например циклическом простом эфире типа тетрагидрофурана или диоксана, или в спирте, например метаноле, при температурах от комнатной до температуры кипения. При желании можно использовать смеси этих растворителей. Образующиеся кислоты можно затем переводить в производные, например этерифицировать, используя стандартные методы, известные специалистам, например, по реакции со спиртом формулы -НОА1к⁷ в присутствии кислотного катализатора, например п-толуолсульфокислоты. Альтернативно можно использовать конденсирующий реагент, например диимид типа 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, лучше в присутствии катализатора, например Ν-гидроксисоединения типа Ν-гидрокситриазола, в том числе 1гидроксибензотриазола. Или же сложный эфир формулы (1) можно подвергнуть трансэтерификации, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, с образованием другого сложного эфира формулы (1).

В приведенных выше способах соединения, содержащие основные центры, можно выделять и/или кристаллизовать путем образования солей, что повышает чистоту соединений. Подходящие соли включают, но не ограничиваются ими, оксалат или ди-п-толуоил-Э-тартрат.

Существенно, что соединения формулы (1), образующиеся в приведенном выше способе, или предшествующие им интермедиаты можно далее переводить в производные одним или более стандартными синтетическими способами, применяя реакции замещения, окисления, восстановления или расщепления. Реакции замещения включают традиционные реакции алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, тиоацилирования, галогенирования, сульфонилирования, нитрования, формилирования и сочетания. Следует отметить, что эти способы можно также использовать для получения или модифицирования любых соединений формулы (1) или любых предшествующих интермедиатов, содержащих соответствующие функциональные группы.

Ν-оксиды соединений формулы (1) можно получить, например, окислением соответствующего азотного основания с использованием окислителя, например перекиси водорода в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, при повышенной температуре, например от около 70 до 80°С, или альтернативно по реакции с надкислотой типа надуксусной кислоты в растворителе, например дихлорметане, при обычной температуре.

Соли соединений формулы (1) можно получить по реакции соединения формулы (1) с соответствующим основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например в органическом растворителе типа простого эфира, в том числе диэтиловом эфире, или в спирте, например этаноле, с применением традиционных методик.

Если желательно получить специфический энантиомер соединения формулы (1), это можно осуществить, исходя из соответствующей смеси энантиомеров, с применением подходящей традиционной методики для разделения энантиомеров.

Так, например, диастереомерные производные, например соли, можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (1), например рацемата, и подходящего хирального соединения, например хи

- 16 007155 рального основания. Диастереомеры затем можно разделить удобными методами, например кристаллизацией, и желаемый энантиомер выделить, например, обработкой с помощью кислоты на стадии диастереомерной соли.

В другом способе разделения рацемат формулы (1) можно разделить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Или же при желании специфический энантиомер можно получить с использованием подходящего хирального интермедиата одним из способов настоящего изобретения, описанным выше. Или же специфический энантиомер можно получить путем ферментативной биотрансформации, например гидролизом эфира с помощью эстеразы с последующим отделением энантиомерно чистой кислоты от непрореагировавшего эфира ненужного стереоизомера.

Когда желательно получить специфические геометрические изомеры настоящего изобретения для разделения интермедиатов или конечных продуктов, можно также применять хроматографию, перекристаллизацию и другие традиционные методики.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более подробно; однако, они никоим образом не ограничивают сферу его применения.

Все температуры даны в °С. Использованы следующие аббревиатуры:

Е1ОАс - этилацетат;

ЭСМ - дихлорметан;

МеОН - метанол;

НОАс - уксусная кислота;

Е1ОН - этанол;

ЕбО - диэтиловый эфир;

ЭМЗО - диметилсульфоксид;

ЭМЕ - Ν,Ν-диметилформамид;

ТНР - тетрагидрофуран,

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;

пБиЫ - н-бутиллитий;

БОА - диизопропиламид лития;

ЕЭС - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.

Все данные ЯМР были получены на частотах или 300, или 400 МГц.

Все интермедиаты и примеры были названы с помощью ВеПк1ет ΛιιΙοποιη (доступны из МОБ ΙπΓοηηαΙίοη ЗуДетк СтЬН, Тйегбог-Неикк-А11ее 108Ό 60486, РгапкГиП. Сегтапу), или им были присвоены согласующиеся названия за исключением пропаноатов, названных по требованиям ШРАС вместо тривиального названия (пропионат), и изоникотиноила (тривиальное название) вместо пиридин-4-карбонила.

Интермедиат 1.

3.5- Дихлоропиридин-4-карбоновая кислота.

Раствор 3,5-дихлорпиридина (5,00 г, 33,8 ммоль) в 25 мл ТГФ добавляли к раствору диизопропиламида лития [полученному из п-ВиБ1 (2,5М раствор в гексане, 14,9 мл, 37,2 ммоль) и диизопропиламина (4,10 г, 5,7 мл, 40,6 ммоль)] в 25 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота и получили желто-коричневую суспензию. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С и барботировали СО2. Из образовавшегося светло-коричневого раствора медленно выделялся осадок. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водой (20 мл) и смесь экстрагировали эфиром (100 мл) и 1М №1ОН (100 мл). Водный слой отделяли и подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой и затем экстрагировали 10%-ным раствором МеОН в хлористом метилене (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили (МдЗО₄) и удаляли растворитель в вакууме с образованием коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме. Соединение, указанное в заголовке, получено в виде розоватых кристаллов (2,63, г, 41%). 5Н (ДМСО-б⁶) 8.74 (2Н, с). 8С (ДМСО-б⁶) 163.5, 147.7, 141.0, 126.7.

Иинтермедиат 2.

3.5- Дихлороизоникотиноилхлорид.

Интермедиат 1 (150 г) суспендировали в толуоле (450 мл), содержащем 1.5 мл диметилформамида. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 1 ч добавляли тионилхлорид (132.8 г). Реакцию продолжали еще 2,0 ч при 110°С. Растворитель удаляли при атмосферном давлении и затем остаток перегоняли в вакууме. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде бесцветного масла, которое частично кристаллизовалось при стоянии (151,3 г, выход 92,0%, т.пл. 70-72°С/1,0 мм Нд). 5Н (СЭС1₃): 8.64 (2Н, к). ЕЗ1⁺ (тА+1) 209.9.

Интермедиат 3.

3-Циано-4-(2-(N.N-диметиламино)этилен-1 -ил)пиридин.

Раствор 4-метил-3-цианопиридина [полученного как указано в ссылке: 1. РгакБ Скет. 338, 663 (1996)], (8,0 г, 67,8 ммоль) и диэтилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (11,0 г, 74,8 ммоль) в 50 мл сухого ДМФА перемешивали при 140°С в атмосфере азота в течение 2 дней. Добавляли еще одну порцию диэтилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (5 г) и перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Летучие вещества

- 17 007155 удаляли в вакууме и полученное темное масло экстрагировали этилацетатом (300 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические вытяжки промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили (Ыа₂8О₄), обрабатывали активированным углем, фильтровали, упаривали в вакууме и получали чистое соединение, указанное в заголовке, в виде серовато-оранжевого твердого вещества (10,1 г, 85%). 8Н (СБС1₃) 8.49 (1Н, к), 8.25 (1 ч, ά, 1 5.9 Гц), 7.29 (1Н, ά, 1 13.2 Гц), 7.09 (1Н, ά, 1 5.9 Гц), 5.25 (1Н, ά, 1 13.2 Гц) и 2.99 (6Н, к); т/ζ (Е8⁺, 70У) 174(МН+).

Интермедиат 4.

1-Гидрокси-2,7-нафтиридин гидрохлорид.

Газообразный НС1 барботировали при перемешивании через раствор интермедиата 3 (6,2 г, 3,58 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и воде (0,64 мл, 3,55 ммоль) в течение 1-2 мин. Реакционную смесь перемешивали в закрытой колбе при 40°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали темный остаток, который обрабатывали водой (3х20 мл) и снова упаривали в вакууме. Полученное темное, частично затвердевшее вещество обрабатывали 40 мл теплого этанола, охлаждали льдом, нерастворенное вещество отделяли фильтрованием и получали соединение, указанное в заголовке, в виде зеленого твердого вещества (5,2 г, 80%) 8Н (БМ8О^⁶) 12.5 (1Н, Ьгк), 9.38 (1Н, к), 8.84 (1Н, ά, 1 7.0 Гц), 8.15 (1Н, ά, 1 7.0 Гц), 7.89 (1Н, Ьг άά, 1 7.0, 5.0 Гц) и 6.85 (1Н, ά, 1 7.0 Гц); т/ζ (Е8⁺ 70У), 147 (МН+).

Интермедиат 5.

1-Хлоро-2,7-нафтиридин.

Интермедиат 4 (5,2 г, 28,5 ммоль) перемешивали с 75 мл оксихлорида фосфора при 110°С в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали темное масло, которое выливали в охлаждаемую на ледяной бане смесь насыщенного водного раствора ИаНСО₃ (100 мл, содержащие 20 г твердого №НСО₃) и ЕЮАс (100 мл). После тщательного перемешивания фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (2х75 мл). Объединенные органические вытяжки промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (Иа₂8О₄), упаривали в вакууме и получали соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (4.0 г, 85%) 8Н (СБС1₃) 9.45 (1Н, к), 8.81 (1Н, ά, 1 5.7 Гц), 8.47 (1Н, ά, 1 5.7 Гц), 7.66 (1Н, ά, 1 5.7 Гц) и 7.60 (1Н, ά, 1 5.7 Гц); т/ζ (Е8⁺ 70У) 165 и 167 (МН+).

Интермедиат 6.

3-Этокси-7-оксаспиро [3.5]нон-2-ен-1-он.

К тетрагидропиранил-4-карбоновой кислоте (14,7 г, 0,11 моль) и ДМФА (0,5 мл) в хлористом метилене (150 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (1,1 экв, 10,9 мл, 0,12 моль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученную суспензию разбавляли эфиром (200 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, фильтрат обрабатывали этоксиацетиленом (40% мас./мас., раствор в гексане, 1,3 экв., 18 мл), затем по каплям прибавляли триэтиламин (25 мл, 0,19 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 11 дней. Отфильтровывали, концентрировали фильтрат в вакууме и хроматографировали (81О₂, 5:1 ЕЮАс:гексан) и получали соединение, указанное в заголовке, в виде бледножелтого масла (12,1 г, 59%). 0Н (СБС1₃, 300К) 4.85 (1Н, к), 4.23 (2Н, ф 1 7.1 Гц), 3.89-3.75 (4Н, т), 1.881.79 (4Н, т), 1.47 (3Н, 1, 1 7.1 Гц); т/ζ (Е8⁺, 70У) 182.9 (МН⁺).

Интермедиат 7.

7-Оксаспиро [3.5] нонан-1,3-дион.

Интермедиат 6 (12,1 г, 0,67 моль) и 2М соляную кислоту (26 мл) энергично перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали досуха, полученную тестообразную массу промывали эфиром (25 мл) и получали соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого порошка (8,93 г, 0,062 моль). 0Н (ДМСО ά⁶, 300К) 4.80 (2Н, к), 3.78 (4Н, 1, 1 5.5 Гц), 2.62 (4Н, 1, 1 5.5 Гц); т/ζ (Е8⁺, 70У) 154.9 (МН⁺).

Интермедиат 8.

Этиловый эфир 3-(4-нитрофенил)-2(8)-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты. Способ А.

К раствору гидрохлорида этилового эфира 4-нитро-(Ь)-фенилаланина (23,0 г) (СА8 Νο. 58816-66-3) в дихлорметане (230 мл) и воде (230 мл) при перемешивании медленно добавляли 46-48%-ный раствор гидроксида натрия (7,7 г, 1.1 экв.). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные дихлорметановые вытяжки промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу сушили (Мд8О₄), упаривали в вакууме и получали этиловый эфир 4-нитро-(Ь)-фенилаланина с количественным выходом. Нитроэфир растворяли в новой порции дихлорметана (120 мл) и добавляли порциями при перемешивании спиро[3,5]нонан-1,3-дион (СА8 Νο 455264-97-8) (12.9 г) [см. ХУакксгшап. Н.Н. е1 а1., 1. Отд. СНет., 38, 1451-1455 (1973)]. Образование продукта заканчивалось через 16 ч (контроль по ВЭЖХ). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (120 мл), промывали 11%-ным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и затем сушили (Мд8О₄). После удаления растворителя в вакууме получали соединение, указанное в заголовке, с количественным выходом (32,4 г, вязкое масло, которое медленно кристаллизу

- 18 007155 ется; т.пл. 120°С). δΗ (ДМСО б⁶) 8.39 (1Н, б), 8.17 (2Ь, б), 7.56 (2Н, б), 4.33 (1Н, к), 4.31 (1Н, т), 4.14 (2Н, ф, 3.29 (1Н, бб), 3.15 (1Н, бб), 1.43-1.70 (8Н, т), 1.30 (1Н, т), 1.15 (3Н, ! +1Н, т). Е81⁺ (™/ζ+1) 373.3.

Способ В.

Гидрохлорид этилового эфира 4-нитро-(Ь)-фенилаланина (100 г) суспендировали в этилацетате (590 мл) и промывали 16,5%-ным раствором карбоната калия (150 мл) при 25-30°С и затем насыщенным раствором хлорида натрия (70 мл). Затем органический слой в течение 10 мин смешивали с суспензией спиро[3,5]нонан-1,3-диона (61,0 г) в этилацетате (310 мл) и смесь перемешивали при 20-25°С в течение 16 ч. После завершения реакции (ВЭЖХ-контроль) реакционную смесь промывали последовательно 5%-ным раствором карбоната калия (70 мл) и деионизованной водой (70 мл). Влажный этилацетат (672 г) отгоняли при атмосферном давлении из органической фазы; эта операция служит также для осушения остатка. Концентрат охлаждали до 30°С и затем медленно добавляли гептан (88 мл), что вызывало помутнение жидкости.

После внесения затравки из аутентичного продукта смесь оставляли для кристаллизации. При этом смесь охлаждали до 0-5°С и разбавляли гептаном (190 мл). Соединение, указанное в заголовке, отфильтровывали, промывали холодным 30%-ным раствором этилацетата в гептане (2x270 мл) и сушили в вакууме при 50°С. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатых кристаллов (т.пл. 121,5123,5°С, 131,2 г, выход 96,7%). ¹Н ММК (И₆-ДМСО): 1.12 (1Н, т); 1.18 (3Н, !); 1.32 (1Н, т); 1.57 (8Н, т); 3.13 (1Н, бб); 3.31 (1Н,бб); 4.14 (2Н, ц); 4.33 (1Н, т); 4.35(1 Н, к); 7.54 (2Н, б); 8.17 (2Н, б); 8.4 (1Н, б) ррт.

Интермедиат 9.

Этиловый эфир 3-(4-аминофенил)-2(8)-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты.

Способ А.

Раствор интермедиата 8 (30 г) в 300 мл абсолютного спирта гидрировали при 10 бар в присутствии 10% палладия на угле (1,5 г) при 20-25°С. Реакция протекает экзотермически и требует охлаждения. Спустя примерно 15 мин поглощение водорода прекращалось, и завершение реакции контролировали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дочиста абсолютным спиртом (100 мл) и после упаривания растворителя получали соединение, указанное в заголовке, в виде густого масла с количественным выходом (29,55 г).

Способ В

Раствор интермедиата 8 (30 г) в 300 мл абсолютного этанола гидрировали при давлении 5 бар в присутствии 5% палладия на угле (1,5 г, влажность 61%) при 20-30°С. Реакция экзотермическая и требует охлаждения. Спустя примерно 15 мин поглощение водорода прекращалось, завершение реакции контролировали методом НРЬС. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дочиста абсолютным спиртом (100 мл) и после упаривания растворителя получали соединение, указанное в заголовке, в виде густого масла (29,55 г, количественный выход). δΗ (ДМСО б⁶) 8.32 (1Н, б), 6.88 (2Н, б), 6.48 (2Н, б), 4.93 (2Н, Ь,8), 4.30 (1Н, к), 4.10 (2Н, ц), 4.02 (1Н, т), 2.88 (2Н, т), 1.4-1.75 (10Н, Ь, т), 1.16 (3Н, !). Е81⁺ (т/ζ+Σ) 343.3.

Интермедиат 10.

Этиловый эфир 3-(4-нитрофенил)-2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты.

Гидрохлорид этилового эфира 4-нитро-(Е)-фенилаланина (28,6 г) суспендировали в 290 мл дихлорметана, к которому медленно добавляли при перемешивании раствор карбоната калия (8,0 г) в 100 мл воды. После отделения водной фазы органический слой промывали водой (2x50 мл) и затем сушили Ща₂8О₄). После удаления осушителя при перемешивании добавляли порциями раствор твердого интермедиата 7 (16,1 г) в дихлорметане. Полученную смесь оставляли без перемешивания на ночь при 20-25°С в азоте. Раствор, последовательно промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (2x50 мл), затем сушили (№₂8О₄) и удаляли растворитель в вакууме и получали соединение, указанное в заголовке, в виде беловатой пены (38,6 г, выход 99,2%).

δΗ (ДМСО б⁶) 8.78 (1Н, б), 8.28 (2Н, б), 7.66 (2Н, б), 4.54 (1Н, к), 4.52 (1Н, т), 4.28 (2Н, ц), 3.84 (2Н, бб), 3.72 (2Н, ц), 3.46 (1Н, бб), 3.25 (1Н, бб), 1.97 (2Н, т), 1.38 (1Н, б), 1.31 (1Н, б), 1.28 (3Н, !). Е81⁺ (т/ζ+Σ) 375.2.

Интермедиат 11.

Этиловый эфир 3 -(4-аминофенил)-2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро [3,5]нон-1 -ен-1-иламино)пропионовой кислоты.

Раствор интермедиата 10 (41,4 г) в 400 мл этанола гидрировали при давлении 10 бар в присутствии 5% палладия на угле (3,0 г) в течение 1 ч при 20-40°С. Катализатор удаляли фильтрованием в инертной атмосфере через целит при 40°С и промывали на фильтре свежей порцией этанола (2x50 мл). Из объединенных маточных растворов удаляли вакуумной перегонкой при 40°С примерно 300 мл спирта. Оставшийся раствор охлаждали, при этом соединение, указанное в заголовке, кристаллизовалось в виде беловатых игл (т.пл. 157-159°С, 36,3 г, 95,1%). δΗ (ДМСО б⁶) 8.5 (1Н, б), 6.88 (2Н, б), 6.49 (2Н, б), 4.92 (2Н,

- 19 007155

Ь,8), 4.38 (1Н, 8), 4.12 (2Н, ф, 4.07 (1Н, т), 3.73 (2Н, т), 3.58 (2Н, т), 2.94 (1Н, άά), 2.77 (1Н, άά), 1.88 (2Н, 2άά), 1.43 (1Н, Ь,ф, 1.31 (1Н, ЬД), 1.18 (3Н, 1).

Интермедиат 12.

Этиловый эфир 2(8)-(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты.

Порошок Ы-бромсукцинимида (4,98 г) добавляли порциями при перемешивании к раствору интермедиата 8 (10,3 г) в 100 мл этилацетата при 20-25°С в течение 90 мин. Еще через 30 мин (ГЖХ-контроль) реакцию прерывали добавлением 0,5 г сульфита натрия в 50 мл воды. Органическую фазу промывали водой (2x50 мл), сушили (Мд8О₄), фильтровали, упаривали и получали продукт в виде беловатой пены (12,4 г, количественный выход). ¹Н ЫМК (О.-ДМСО) 50.95-1.84 (10Н, т); 1.28 (3Н, 1); 3.14 (1Н, άά); 3.38 (1Н, άά); 4.19 (2Н, ф; 4.85 (1Н, т); 7.64 (2Н, ά); 8.20 (2Н, ά); 8.98 (1Н, φ)ά) ррт. Масс-спектр: (Е81⁺) 451.1/453.1.

Интермедиат 13.

Этиловый эфир 3 -(4-аминофенил)-2(8)-(2-бромо-3-оксоспиро [3,5]-нон-1-ен-1 -иламино)пропионовой кислоты.

Способ А.

Сырой интермедиат 12 растворяли в 100 мл этанола и раствор добавляли к 0,5 г катализатора 5% палладия на угле (50% влажность). Полученный раствор гидрировали при атмосферном давлении при 2025°С до поглощения стехиометрического количества водорода, и об окончании восстановления судили по данным ГЖХ. После удаления катализатора фильтрованием растворитель удаляли в вакууме и получали продукт в виде беловатой пены (11,1 г, 95,3%).

Способ В.

Интермедиат 8 (10 г) растворяли в 100 мл этилацетата и гидрировали при 20-25°С при атмосферном давлении в присутствии 0,5 г катализатора 5% палладия на угле (50% влажность). По завершении восстановления катализатор отфильтровывали и к маточному раствору добавляли порциями порошок Ыбромсукцинимида (ЫВ8, 4,1 г) в течение 30 мин. Проба на завершение процесса показала, что конверсия составила 80%. Затем для связывания всего исходного реагента добавляли еще 1,0 г ЫВ8. Реакцию останавливали с помощью 50 мл 1% раствора сульфита натрия и органическую фазу экстрагировали водой (2x50 мл). Осадок, который выпадал во время второй водной промывки, отделяли фильтрованием, сушили в вакууме при 60°С и получали соединение, указанное в заголовке (8,7 г, выход 74,9%, по данным жидкостной хроматографии содержание основного вещества 98%).

Хроматографически из маточных растворов выделен еще один продукт (1,22 г), а также дибром- и триброманалоги (0,72 г и 0,12 г соответственно) (силикагель; 2-5% МеОН в ИСМ).

^!Н ЫМК (И₆-ДМСО): 61.02-1.88 (10Н, т); 1.28 (3Ь, 1); 2.89 (1Н, άά); 3.08 (1Ь, άά); 4.20 (2Н, ф; 4.71 (1Н, т); 5.01 (2Н, (Ь)8); 6.53 (2Н, ά); 6.94 (2Н, ά); 8.94 (1Н, φ)ά) ррт. Масс-спектр: (Е81⁺) 421.1/423.1.

Интермедиат 14.

Гидроксихлорид гидроксиэтилового эфира 4-нитро-(8)-фенилаланина.

Сухой хлорид водорода (68,3 г) растворяли в 994 мл этиленгликоля при <20°С и затем добавляли при перемешивании 198,7 г твердого 4-нитро-(8)-фенилаланина. Смесь нагревали до 80-85°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После пробы на завершение реакции с помощью ЛХ смесь доводили 60°С и вносили затравку аутентичного продукта. Когда начиналась кристаллизация, образующуюся суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение ночи. Отфильтровывали гидрохлорид гидроксиэтилового эфира 4-нитро-(8)-фенилаланина, промывали ίη 811и диметоксиэтаном (795 мл) и затем сушили в вакууме при 40-45°С до постоянного веса (белый порошок, т.пл. 195-197°С, 187,0 г, выход 73,9%). ΊI ЫМК (И₆ ДМСО): 63.27 (2Н, άάά); 3.42 (2Н, т); 4.01 (2Н, т); 4.27 (1Н, 1); 4.88 (1Н, Ь,8); 7.52 (2Н, ά); 8.11 (2Н, ά); 8.76 (3Н, Ь,8) ррт. Масс-спектр: Ε8Ι⁺(™/ζ+1)255.0.

Интермедиат 15.

Гидроксиэтиловый эфир 3 -(4-нитрофенил)-2(8)-(3 -оксо-7-оксаспиро [3,5]нон-1 -ен-1 -иламино)пропионовой кислоты.

Твердый спиро[3,5]нонан-1,3-дион (70,0 г) вводили при перемешивании в суспензию интермедиата 14 (120,0 г) в 1200 мл этилацетата, содержащую 64 мл триэтиламина, при 20-25°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и проверяли на завершение реакции методом жидкостной хроматографии. По завершении реакции полученную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 360 мл воды. Постепенно добавляли 46 мл 2М соляной кислоты до рН от 6 до 1,5. После удаления водной фазы органический слой промывали последовательно 330 мл 10%-го насыщенного раствора хлорида натрия, 250 мл 5%-го раствора карбоната натрия и снова 10%-ным раствором хлорида натрия (2x330 мл) и затем сушили над сульфатом магния. Раствор упаривали досуха в вакууме и получали вещество, указанное в заголовке, в виде светло-оранжево-коричневой (выход по данным жидкостной хроматографии 160,5 г, 94,1%). Этот интермедиат использовали непосредственно в следующей стадии. 'Н ЫМК (И₆-ДМСО): 61.07-1.70 (10Н, Ь,т); 3.16 (1Н, άά); 3.37 (1Н, άά); 3.59 (2Н, т); 4.14 (2Н, 1); 4.38 (1Н,т); 4.40 (1Н, 8); 4.88 (1Н, 1); 7.46 (2Н, ά); 8.19 (2Н, ά); 8.38 (1Н, ά) ррт. Масс-спектр: Ε8Ι⁺ (ω/ζ+1) 389.

- 20 007155

Интермедиат 16.

Гидроксиэтиловый эфир 3 -(4-аминофенил)-2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро [3.5]нон-1 -ен-1 -иламино) пропионовой кислоты.

Интермедиат 15 (68,5 г) в 350 мл этилацетата гидрировали при давлении 5 бар и температуре <30°С в присутствии 3,4 г катализатора 5% палладия на угле (61% влажность) пока не прекращалось поглощение газа (примерно 1 ч). После удаления катализатора фильтрацией и промывки на фильтре этилацетатом (2x100 мл) объединенные органические растворы упаривали досуха в вакууме и получали соединение, указанное в заголовке, в виде пены соломенного цвета с количественным выходом (63,2 г). ¹Н ИМК (Иб-ДМСО): 61.08-1.79 (10Н, Ь,т); 2.88 (1Н, 66); 3.04 (1Н, 66); 3.64 (2Н т); 4.11 (1Н, т); 4.18 (2Н, т); 4.39 (1Н, 8); 4.89 (1Н, 1); 4.99 (1Н, Ь,8); 6.53 (2Ь, 6); 6.96 (2Н, 6); 8.33 (1 Н, 6) ррт. Масс-спектр: Ε8Ι+ (ω/ζ+1) 359.1.

Пример 1.

Этил 2(8)-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино] фенил}пропаноат.

Раствор интермедиата 2 (3,1 г) в 5 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору 1,6 г Νметилморфолина и 4,64 г интермедиата 9 в 40 мл дихлорметана (40 мл) при 0-5°С. После перемешивания в течение 1 ч органическую фазу промывали последовательно 2М соляной кислотой (10 мл), 10%-ным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (Мд8О₄), упаривали в вакууме и получали бледно-желтый порошок (6,72 г). Сырой продукт очищали повторным суспендированием в горячей смеси этилацетата и метил-трет-бутилового эфира 2:1 (60 мл). Суспензию охлаждали, фильтровали и осадок промывали смесью этилацетата и метил-трет-бутилового эфира 1:2 (2x30 мл). После сушки в вакууме получали соединение, указанное в заголовке (5,26 г, выход 72,4%, т.пл. 194°С). 6Н (СИС1₃, 300К) 10.86 (1Н, 8), 8.78 (2Н, 8), 8.34 (1Н, 6, 1 8.5 Гц), 7.56 (2Н, 6, 1 8.5 Гц), 7.25 (2Н, 6, 1 8.5 Гц), 4.36 (1Н, 8), 4.20-4.11 (3Н, т), 3.13 (1Н, 66, 1 13.8, 5.3 Гц), 3.00 (1 Н, 66, 1 9.2, 13.8 Гц), 1.67-1.19 (10Н, т), 1.17 (3Н, 1, 1 4.1 Гц); т/ζ (Е8⁺, 70У) 516.0 и 518.0 (МН⁺).

Пример 2.

Этил 2(8)-[(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил) амино] фенил}пропаноат.

Раствор из примера 1 (500 мг, 0,97 ммоль) триэтиламин (2 экв., 270 рл) в 10 мл ТГФ при 0°С обрабатывали по каплям раствором брома (1.1 экв., 170 мг) в 5 мл ТГФ. Через 20 мин реакционную смесь доводили до комнатной температуры, затем разбавляли 100 мл этилацетата. Сырую реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную пену хроматографировали (8Ю₂; Е1ОАс) и получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (511 мг, 0,86 ммоль, 95%). 6Н (СИС1₃, 300К) 8.48 (2Н, 8), 8.05 (1Н, 8 Ьг), 7.52 (2Н, 6 1 8.4 Гц), 7.04 (2Н, 6 1 8.5 Гц), 5.81 (1Н, 6 Ьг, 1 8.3 Гц), 4.98-4.91 (1Н, т), 4.21 (2Н, ф 1 7.1 Гц), 3.21 (2Н, 6 1 5.3 Гц), 1.70-1.66 (4Н, т), 1.531.44 (4Н, т), 1.28 (3Н, 1 1 7.1 Ш), 1.20-1.16 (2Н, т); т/ζ (Е8⁺, 70У) 597.9 и 595.0 (МН⁺).

Пример 3.

2(8)-[(2-Бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино] фенил}пропановая кислота.

Соединение из примера 2 (511 мг, 0,86 ммоль) в 5 мл ТГФ обрабатывали раствором ЫОН-Н₂О (50 мг, 1.19 ммоль) в 1 мл Н2О и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2

ч. Затем реакцию прерывали добавлением 1 мл ледяной НОАс и летучие вещества удаляли в вакууме. Затем к остатку добавляли 10 мл воды, что вызывало образование осадка. Осадок отделяли вакуумным фильтрованием и промывали водой (2x5 мл). После сушки в вакууме получали соединение, указанное в заголовке, в виде мелкого белого порошка (421 мг, 0,74 ммоль, 87%). 6Н (ДМСО 6⁶, 390К) 10.34 (1Н, 8), 8.67 (2Н, 8), 7.53 (2Н, 8 Ьг), 7.26 (2Н, 6 1 8.26 Гц), 4.67 (1Н, т), 3.26-3.22 (1Н, т), 3.13-3.08 (1Н, т), 1.671.21 (10Н, т); т/ζ (Е8⁺, 70У) 569.9 и 567.9 (МН⁺).

Пример 4.

Гидроксиэтил 2(8)-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил) амино] фенил}пропаноат.

Интермедиат 2 (31,0 г) добавляли по каплям к интенсивно перемешиваемому раствору интермедиата 16 (50,0 г) в 500 мл этилацетата и 25 мл триэтиламина. Температуру реакции поддерживали ниже 25°С путем охлаждения снаружи. Ацилирование исходного вещества завершалось после 1,5 ч перемешивания. В конце этого периода добавляли 150 мл воды и затем 2М соляную кислоту, чтобы понизить рН до 1-1.5. Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x150 мл), 5%-ным раствором карбоната натрия (150 мл) и 10%-ным раствором хлорида натрия (2x150 мл), затем сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали в вакууме и получали соединение, указанное в заголовке, в виде желто-коричневой пены (71,1 г, выход 95,6%). '11 ИМК И₆-ДМСО: 61.1-1.73 (10Н, Ь,т); 2.98 (1Н, 66); 3.20 (1Н, 66); 3.64 (2Н, т); 4.13 (2Н, 1); 4.24 (1Н, т); 4.39 (1Н, 8); 4.87 (1Н, 1); 7.28 (2Н, 6); 7.59 (2Н, 6); 8.37 (1Н, 6); 8.81 (2Н, 8); 10.88 (1Н, 8) ррт. Масс-спект: Ε8Ι⁺ т/ζ 532/534.

- 21 007155

Пример 5.

2-Гидроксиэтил 2(8)-(2-бромо-з-оксоспиро[з,5]нон-1-ен-1-илаиино)-з-{4-[(з,5-дихлороизоникотиноил)амино] фенил}пропаноат.

Способ А.

К раствору соединения из примера з (0,5 г, 0,89 ммоль) 2 мл ДМФА прибавляли БОС (190 мг, 0,97ммоль), НОВТ (140 мг, 1,0з ммоль) и 2,5 мл этиленгликоля. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем экстрагировали 15 мл этилацетатом и 10 мл воды. Водный слой отделяли и промывали органический слой водой (зх5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Иа₂8О₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали сырое твердое вещество. Сырой продукт хроматографировали (81О₂; Е1ОАс) и получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (287 мг, 5з%) . 8Н (з00 МГц, ДМСО б⁶) 8.88 (1Н, ά, 1 9.2 Гц), 8.79 (2Н, 8), 7.59 (1Н, ά, 1 8.5 Гц), 7.26 (2Н, ά, 1 8.5 Гц), 4.86 (1Н, т) , з.62 (1Н, т), з.25 (1Н, άά, 1 14.0, 4.6 Гц), з.04 (1Н, άά, 1 14.0, 9.4 Гц), 1.58-1.79 (6Н, т), 1.з7(1НД 1 12.7 Гц), 1.11 (2Н, Ьг).

Способ В.

Порошок Ν-бромсукцинимида (19.з г) добавляли порциями к раствору 60,7 г соединения из примера 4 в 610 мл этилацетата при 0-5°С в течение 2 ч. За ходом реакции и с целью предотвращения избыточного бромирования исходного вещества следили методом жидкостной хроматографии. По окончании реакции ее прерывали раствором з,0 г сульфита натрия в 60 мл воды. Органическую фазу промывали водой (2х100 мл), концентрировали и получали 25%-ный раствор продукта; примеси удаляли азеотропной сушкой и перегонкой при атмосферном давлении. Продукт начинал кристаллизоваться до конца этой стадии. После охлаждения до 20°С в течение 2 ч и перемешивания в течение ночи полученную суспензию фильтровали и твердый осадок промывали холодным (0-5°С) этилацетатом (2х80 мл). Соединение, указанное в заголовке, получали в виде желтовато-коричневого порошка после сушки до постоянного веса при 70°С в вакууме (т.пл. 210-212°С, 6з,2 г, выход 90,6%). '11 ЯМР И₆-ДМСО: δ 1.05-1.78 (10Н, Ь,т); з.04 (1Н, άά); з.25 (1Н, άά); з.66 (2Н, т); 4.19 (2Н, 1); 4.84 (1Н, т); 4.90 (1Н, 1); 7.28 (2Н, ά); 7.59 (2Н, ά); 8.80 (2Н, 8); 8.92 (1Н, ά); 10.92 (1Н, 8) ррт. Масс-спектр: Е81⁺ (ω/ζ+1) 612.0.

Пример 6а.

Этил-з-[4-([2,7]нафтиридин-1 -иламино)фенил]-2(8)-(з-оксоспиро [з,5]нон-1-ен-1 -иламино)пропаноат, соль ди-(4-толуоил)-2(К),з(К)-винной кислоты.

Интермедиат 5 (з5,6 г) добавляли к раствору 81,6 г интермедиата 9 в 727 мл абсолютного этанола. Затем вводили заранее приготовленный (добавлением по каплям 1,5 мл ацетилхлорида к 89 мл охлажденного этанола) раствор хлористого водорода в этаноле, и полученную смесь нагревали до 40°С в течение 16 ч в азоте. Реакцию прерывали триэтиламином (з6 мл) и затем растворитель заменяли на этилацетат (820 мл) путем перегонки при атмосферном давлении. После охлаждения до комнатной температуры эфирный раствор промывали 15%-ным раствором хлорида натрия (зх400 мл) и затем подвергали азеотропной сушке. При кипячении с обратным холодильником добавляли раствор ди-(4-толуил)-2(К),з(К)винной кислоты (92,1 г) в 440 мл этилацетата, затем кипятили, кристаллизовали с затравкой и охлаждали до 20°С в течение 12 ч. Соединение, указанное в заголовке, отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (2х220 мл), сушили в вакууме при 45°С и получали в виде желтых гранул (156,2 г, выход 76,5%). '11 ЯМР (И₆-ДМСО): δ 1.22 (1Н, т); 1.28 (зН, 1); 1.47-1.84 (9Н, Ь,т); 2.48 (6Н, 8); з.07 (1Н, άά); з.24 (1Н, άά); 4.26 (2Н, ф; 4.28 (1Н, т); 4.45 (1Н, 8); 5.92 (2Н, 8); 7.22 (1Н, ά); 7.з1 (2Н, ά); 7.50 (4Н, ά); 7.78 (1Н, ά); 7.87 (2Н, ά); 7.99 (4Н, ά); 8.28 (1Н, ά); 8.51 (1Н, ά); 8.76 (1Н, ά); 9.64 (1Н, Ь,8); 9.9з (1Н, 8) ррт.

Пример 6Ь.

Этил-з-[4-([2,7]нафтиридин-1 -иламино)фенил]-2(8)-(з-оксоспиро [з,5]нон-1-ен-1 -иламино)пропаноат, соль щавелевой кислоты.

Раствор интермедиата 8 (20,0 г) в 80 мл этанола гидрировали в присутствии катализатора 5 мас.% Ρά/С, примерно 50%-ной влажности (2,5 мас.% в сухом виде) при примерно 50 р81 до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтровали и промывали на фильтре 60 мл этанола. К этому раствору добавляли интермедиат 5 (8,04 г) и раствор 0,з8з г ацетилхлорида в 15 мл этанола и смесь нагревали при 60°С в течение з,5 ч. Раствор охлаждали до 20°С и добавляли 5,9з г триэтиламина. Мутный раствор фильтровали и промывали на фильтре 10 мл этанола и раствором 4,62 г щавелевой кислоты в 15 мл этанола, затем вносили затравку оксалата интермедиата 5. После окончания кристаллизации смесь фильтровали, промывали на фильтре 20 мл этанола и получали соединение, указанное в заголовке, в виде желтого порошка, 14,7 г, 5з,6%. Найдено С: 6з,72%, Н: 5,71%, Ν: 9,88%, Вычислено для С_з0Н_з2И₄О₇ С: 64,26%, Н: 5,76%, Ν: 10,00%. 11 ЯМР, ДМСО-ά⁶ : δ 1.2 (зН, 1), 1.4-1.7 (10Н, т), з.0 (1Н, άά), з.15 (1Н, άά), з.9-4.9 (2Н, Ьгоаф, 4.15 (зН, т), 4.з5 (1Н, 8), 7.10 (1Н, ά), 7.20 (2Н, ά), 7.70 (1Н, ά), 7.75 (2Н, ά), 8.15 (1Н, ά), 8.40 1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 9.5-9.8 (1Н, Ьгоаф, 9.95 (1Н, 8).

Пример 7.

Этил-з-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2(8)-(з-оксоспиро[з.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат.

Интермедиат 5 (24,з г) и интермедиат 9 (45,8 г) суспендировали в з00 мл этанола и нагревали до 60°С в течение 4 ч в азоте. Этанол удаляли в вакууме и остаток добавляли к з50 мл этилацетата. Раствор

- 22 007155 тщательно промывали раствором 10,4 г карбоната калия в 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Раствор в этилацетате упаривали в вакууме досуха, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10%-ным раствором этанола в этилацетате и получали соединение, указанное в заголовке, в виде оранжево-желтой пены (56,9 г, выход 90,4%). 5Н (СЭС1₃) 9.61 (1Н, 8), 8.65 (1Н, 6, I 5.7 Гц), 8.25 (1Н, 6, I 5.8 Гц), 7.71 (2Н, 6, I 8.4 Гц), 7.63 (1Н, 6, I 8.5 Гц), 7.12 (2Н, 6, I 8.5 Гц), 7.05 (1Н, 6, I 5.8 Гц), 5.80 (1Н, т) , 4.55 (1Н, 8), 4.29 (2Н, φ I 7.2 Гц), 3.13 (2Н, т), 1.87-1.25 (14Н, т); т/ζ (Е8⁺, 70У) 471.1 (МН⁺).

Пример 8.

Этил 2(8)-(2-бромо-3 -оксоспиро [3,5]нон-1 -ен-1 -иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1 -иламино)фенил] пропаноат.

Способ А.

К раствору соединения из примера 7 (300 мг, 0,637 ммоль) и триэтиламина (1,2 экв., 100 цл) в 10 мл ТГФ при 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор брома в дихлорметане (2 об.%, 2,1 мл, 1,2 экв.). Через 12 ч реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором №1НСО₃. сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Образовавшуюся пену растирали с диизопропиловым эфиром и полученное вещество собирали, сушили в вакууме и получали соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого порошка (0,45 ммоль, 76%).

Способ В.

Суспензию вещества из примера 6а (250 г) в 1500 мл этилацетата перемешивали с 545 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия и получали органический раствор из примера 7. Раствор промывали 250 мл воды и 250 мл 15%-го раствора хлорида натрия, затем охлаждали до -10°С в реакционном сосуде. Добавляли порциями 51,4 г Ν-бромсукцинимида в течение 1 ч при температуре от -10 до -5°С. После загрузки всех компонентов смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч, затем выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Ход реакции контролировали методом ВЭЖХ. После того как соединение из примера 7 прореагировало, галогенирование прерывали с помощью 200 мл 2% водного раствора сульфита натрия. Органическую фазу промывали 250 мл воды и 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем фильтровали до получения прозрачного раствора. Влажный этилацетат отгоняли и получали безводный раствор продукта (25 мас.%). В концентрат вносили затравку при температуре несколько ниже температуры кипения и медленно разбавляли 963 мл н-гептана до начала выпадения кристаллов. Дальнейшую кристаллизацию проводили при охлаждении до 20°С в течение 4 ч. После фильтрования полученной суспензии получали соединение, указанное в заголовке, которое промывали 150 мл смеси гептан: этилацетат 2:1 и 150 мл гептана и сушили в вакууме при 40-45°С (т.пл. 192,5-195°С, 147,8 г, 92,3%).

Способ С.

Интермедиат 13 (14,4 г), интермедиат 5 (6,47 г) и 140 мл абсолютного этанола нагревали до 40-45°С и перемешивали в атмосфере азота. Контроль методом жидкостной хроматографии показал, что реакция закончилась через 12 ч, после чего добавили 10 мл триэтиламина и смесь перемешивали 0,5 ч. После удаления растворителя в вакууме (40-50°С/50-100 мбар) полученную оранжево-красную пасту (31,1 г) экстрагировали 150 мл этилацетата и 100 мл воды. Водную фазу еще раз экстрагировали 50 мл этилацетата и затем из объединенной органической вытяжки отгоняли при атмосферном давлении растворитель до тех пор, пока в кубе не осталось три объема растворителя в расчете на теоретический выход продукта. В концентрированный раствор вносили затравку при 75°С и затем в течение 2 ч добавляли шприцом 140 мл гептана, поддерживая постоянную температуру. После того как большая часть продукта выпала в виде кристаллов, смесь охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 1 ч и затем фильтровали. После промывки гептаном (2x50 мл) и сушки при 60°С до постоянного веса получили сырой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества [17,9 г, выход 95,1%; по данным жидкостной хроматографии содержание основного вещества 93,8% или 91,2 мас.% по сравнению с аналитически чистым образцом, т.е. выход активного компонента 86,7%].

8Н (СЭС1₃) 9.81 (1Н, 8), 8.64 (1Н, 6, I 5.7 Гц), 8.29 (1Н, 6, I 5.8 Гц), 7.75 (2Н, 6, I 8.3 Гц), 7.60 (1Н, 6, I 5.8 Гц), 7.12 (2Н, 6, I 8.4 Гц), 7.08 (1Н, 6, I 5.7 Гц), 5.91 (1Н, т), 5.03 (1Н, т), 4.28 (2Н, φ I 7.1 Гц), 3.29 (2Н, т), 1.81-1.39 (10Н, т), 1.35 (3Н, ΐ, I 7.1 Гц); т/ζ (Е8⁺, 70У) 550.0 (МН⁺).

Пример 9.

Этил 3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2(8)-[(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино] пропаноат.

Ацетилхлорид (1 мл) осторожно добавляли при перемешивании к 50 мл этанола в отсутствие контакта с атмосферной влагой. Этот раствор затем добавляли при перемешивании к суспензии интермедиата 11 (24,0 г) и интермедиата 5 (12,0 г) в 200 мл этанола и смесь нагревали до 60°С в азоте в течение 2 ч. Этанол удаляли в вакууме и остаток добавляли к 300 мл этилацетата. Полученный раствор промывали 100 мл 5%-го раствора гидроксида натрия и затем водой (2x50 мл). Из водного раствора удаляли смолистое вещество. Органическую фазу сушили (№ь8О₄) и доводили ее объем до примерно 100 мл, в который вносили затравку для кристаллизации. После перемешивания при 0-5°С в течение 1 ч и выделяли соединение, указанное в заголовке, и сушили при 50°С в вакууме (28,2 г, бледно-желтое твердое вещест

- 23 007155 во, т.пл. 112°С, выход 85.6%). 5Н (БМ8О ά⁶) 10.02 (1Н, з), 9.73 (1Н, з), 8.78 (1Н, ά), 8.33 (1Н, ά), 7.98 (2Н, ά), 7.89 (1Н, ά), 7.44 (2Н, ά), 7.32 (1Н, ά), 4.61 (1Н, з), 4.42 (1Н, т), 4.36 (2Н, ς), 3.94 (2Н, т), 3.80 (2Н, т), 3.34 (1Н, άά), 3.17 (1Н, άά), 2.11 (2Н, т), 1.69 (1Н, ά), 1.58 (1Н, ά), 1.40 (3Н, ΐ). Ε8Ι⁺ (μ/ζ+1) 473.3.

Пример 10.

Этил 2(8)-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7] нафтиридин-1 -иламино)фенил]пропаноат.

Сульфурилхлорид (13,6 г) добавляли по каплям в атмосфере азота к раствору 25,0 г диизопропилдисульфида в 150 мл ТГФ при 0-5°С. После перемешивания в течение 30 мин полученный изопропилсульфенилхлорид медленно добавляли из градуированной капельной воронки к раствору соединения из примера 9 (30,0 г) в 500 мл ТГФ, выдерживаемому при этой же температуре. Образование продукта заканчивалось через 85 мин. Реакцию прерывали с помощью 175 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата и объединенные органические вытяжки промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяли и растворитель заменяли на 650 мл этанола путем перегонки при атмосферном давлении и затем продукт кристаллизовали при охлаждении. Эту суспензию фильтровали при 20°С и соединение, указанное в заголовке, промывали этанолом (2x30 мл), сушили в вакууме при 50-60°С (26,9 г; выход 77,5%, беловатый порошок, т.пл. 221°С). 6Н (БМ8О ά⁶, 390К) 9.83 (1Н, з), 9.52 (1Н, з), 8.94 (1Н, ά, I 9.5 Гц), 8.65 (1Н, ά, I 5.6 Гц), 8.15 (1Н, ά, I 5.7 Гц), 7.78 (2Н, ά, I 8.5 Гц), 7.68 (1Н, ά, I 5.6 Гц), 7.23 (2Н, ά, I 8.5 Гц), 7.12 (1Н, ά, I 5.7 Гц), 5.26 (1Н, т), 4.19 (2Н, ς, I 7.1 Гц), 3.81-3.76 (2Н, т), 3.64-3.55 (2Н, т), 3.20 (1Н, άά, I 13.8, 4.3 Гц), 2.96 (1Н, άά, I 13.8, 10.3 Гц), 2.81-2.74 (1Н, т), 2.06-1.93 (2Н,т), 1.50-1.47(1Н, т), 1.32-1.28 (1Н, т), 1.23 (3Н, ΐ, I 7.1 Гц), 1.07(3Н, ά, I 6.6 Гц), 1.05 (3Н, ά, I 6.6 Гц); т/ζ (Е8+, 70Υ) 547.2 (МН+).

Claims (27)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения формулы (1) в которой Аг¹ представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;

   Б² представляет собой связующую группу, выбранную из -Ν(^) [где К⁴ является атомом водорода или необязательно замещенной нормальной или разветвленной С1_-6-алкильной группой], -СО^К⁴) или 8(ОЖК⁴)-;

   К¹ представляет собой карбоновую кислоту (-СО2Н) или ее производное или биостер;

   К² представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу;

   К^х, К^у и К\ которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом или группу Б^А^ХК³)^ в которой Б¹ является ковалентной связью или связующим атомом или группой, А1к¹ представляет собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, К³ представляет собой атом водорода или галогена или группу, выбранную из ОК^3а [где К^3а представляет собой атом водорода или необязательно замещенную нормальную или разветвленную С1_-6-алкильную группу или Сз_-8-циклоалкильную группу], -8К^3а, -ΟΝ или необязательно замещенных циклоалифатической, гетероароматической, полициклоалифатической, гетерополициклоалифатической, ароматической или гетероароматической групп, п равно нулю или целому числу 1 и ν равны целым числам 1, 2 или 3 при условии, что когда п равно нулю и Б¹ представляет собой ковалентную связь, то ν равно целому числу 1;

   или К² представляет собой определенные выше атом или группу, и К^х и К^у соединены друг с другом с образованием необязательно замещенной спирановой циклоалифатической или гетероциклоалифатической группы;

   и его солей, сольватов, гидратов или Ν-оксидов; который включает взаимодействие соединения формулы (2) в которой О‘‘ представляет собой группу -^К⁴)Н; и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов,

   - 24 007155 с соединением Ат¹^, в котором представляет собой группу, выбранную из X¹ (причем X¹ является удаляемым атомом или группой), -СОХ² (причем X² является атомом галогена или ОН-группой) или -8О₂Х³ (в которой X³ является атомом галогена).
2. 2. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в растворителе в присутствии кислоты, когда яв- ляется группой X¹.
3. 3. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из спирта, простого эфира, уксусной кислоты, воды, ацетонитрила, замещенного амида или сложного эфира.
4. 4. Способ по п.2, в котором реакцию проводят в спирте в присутствии кислотного катализатора.
5. 5. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии основания, органического амина или циклического амина и органического растворителя, когда является группой СОХ² и X² представляет собой атом галогена.
6. 6. Способ по п.5, в котором органический растворитель выбирают из галогенуглеводорода, биполярного апротонного растворителя, простого эфира или сложного эфира.
7. 7. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии конденсирующего реагента и галогенуглеводорода, биполярного апротонного растворителя или простого эфира, когда является группой СО2Н.
8. 8. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии основания, органического амина или циклического амина и галогенуглеводорода, биполярного протонного растворителя или простого эфира, когда является группой ЗО^³.
9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором соединение формулы (2) получают восстановлением соединения формулы (4)
10. 10. Способ по п.9, в котором восстановление осуществляют путем каталитического гидрирования или химического восстановления.
11. 11. Способ по п.1 или 9, в котором К⁴ является атомом водорода.
12. 12. Способ по п.9, в котором соединение формулы (4) получают по реакции соединения формулы (5) с соединением формул (6а) или (6Ь) или причем К^а представляет собой С₁.₆-алкильную или силильную группу.
13. 13. Способ по п.12, в котором реакцию проводят в присутствии органического растворителя.
14. 14. Способ по п.13, в котором растворитель выбирают из ароматического углеводорода, галогенуглеводорода или сложного эфира.
15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в которых В¹ является группой -СО₂А1к⁷.
16. 16. Способ по любому из предшествующих пунктов, который включает последовательное превращение соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1).
17. 17. Способ по п.16, который включает гидролиз соединения формулы (1), в которой К¹ представляет собой группу -СО2А1к⁷, в соединение формулы (1), в которой К¹ является группой -СО2Н.

    - 25 007155
18. 18. Способ по п.16, который включает этерификацию соединения формулы (1), в которой Я¹ является группой -СО2Н, в соединение формулы (1), в котором Я¹ является группой -СО2А1к⁷.

    в которой -О= является -СЯ¹⁸=, -Ν= или ^(О)=;

    Я¹⁶, Я¹⁷ и Я¹⁸, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой каждый атом водорода или атом или группу -Ь³(А1к²)1Ь⁴(Я⁵)и;

    и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
19. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения соединений формулы (1ά) /—N

    Η^{ζ 0} в которой д является целым числом 1, 2, 3 или 4;

    Я¹⁶ представляет собой атом или группу -Ь³(А1к²)1Ь⁴(Я⁵)и;

    и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
20. 21. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения этил (28)-2-[(2-бромо-3оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноата и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
21. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения этил (28)-2-(2-бромо-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноата и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
22. 23. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения этил (28)-2-[(2изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1аламино)фенил]пропаноата и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
23. 24. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения 2-гидроксиэтил (28)-2-(2-бромо3-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноата и его солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов.
24. 25. Соединение формулы (2) в которой Я¹, Я², Я^х, Я^у и Я² определены в п.1; р^а представляет собой группу -Ν(Η⁴)Ι I; и его соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.
25. 26. Соединение по п.25, которое представляет собой гидроксиэтиловый эфир 3-(4-аминофенил)2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты.
26. 27. Соединение формулы (4) в которой Я¹, Я², Я^х, Я^у и Я² определены в п.1;

    и его соли, сольваты, гидраты и Ν-оксиды.
27. 28. Соединение по п.27, которое представляет собой гидроксиэтиловый эфир 3-(4-нитрофенил)2(8)-(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты.