ES2223639T3 - Derivados del acido escuarico como antagonistas de integrina. - Google Patents
Derivados del acido escuarico como antagonistas de integrina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): en la que R1 es un grupo Ar1Ar2Alk- en el que: Ar1 es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; Ar2 es un grupo fenileno opcionalmente sustituido o un grupo heteroarileno de seis miembros que contiene nitrógeno; y Alk es una cadena en la que R es un ácido carboxílico (-CO2H) o un derivado o bióstero del mismo; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; L1 es un enlace covalente o un átomo o grupo de engarce; n es cero o el número entero 1; Alk1 es una cadena alifática opcionalmente sustituida; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido; y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
Description
Derivados del ácido escuárico como antagonistas
de integrina.
Esta invención se refiere a una serie de
derivados de ácido biarilescuárico, a composiciones que los
contienen, a procedimientos para su preparación y a su uso en
medicina.
Durante los últimos años ha sido cada vez más
claro que la interacción física de los leucocitos inflamatorios
entre sí y con otras células del cuerpo juega un papel importante
en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria [Springer,
T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A., Cell,
76, 301, (1994)]. Las moléculas de superficie celular
específicas denominadas colectivamente moléculas de adhesión
celular median muchas de estas interacciones.
Las moléculas de adhesión se han
sub-dividido en diferentes grupos en función de su
estructura. Una familia de moléculas de adhesión que se cree que
juega un papel particularmente importante en la regulación de las
respuestas inmune e inflamatoria es la familia integrina. Esta
familia de glicoproteínas de superficie celular tiene una
estructura típica de heterodímero unido no covalentemente. Se han
identificado al menos 16 cadenas alfa de integrina diferentes y 8
cadenas beta de integrina diferentes [Newman, P. y col., Molecular
Medicine Today, 304, (1996)]. Los miembros de la familia se designan
típicamente de acuerdo con su composición de heterodímero aunque en
el campo está muy extendida la nomenclatura trivial. De esta
manera, la integrina \alpha4\beta1 consiste en la cadena 4 alfa
de la integrina asociada con la cadena 1 beta de la integrina; pero
también se denomina ampliamente antígeno muy tardío 4 o
VLA-4. En la naturaleza todavía no se han observado
todos los pares de anillos potenciales de las cadenas alfa y beta
de integrina y la familia de integrina se ha subdividido en varios
subgrupos en función de los pares de anillos que se han reconocido
hasta la fecha [Sonnenberg, A, Current Topics in Microbiology and
Immunology, 184, 7, (1993)].
La importancia de la función de la integrina en
las respuestas fisiológicas normales destaca por dos enfermedades
de deficiencia humanasen las que la función de la integrina es
defectuosa. De esta manera, en la enfermedad denominada deficiencia
de adhesión de leucocitos (LAD) hay un defecto en una de las
familias de las integrinas expresadas en los leucocitos [Marlin, S.
D. y col., J. Exp. Med. 164, 855, (1996)]. Los pacientes que
padecen esta enfermedad tienen poca capacidad para adquirir
leucocitos para los sitios inflamatorios y padecen infecciones
recurrentes, que en los casos extremos pueden ser fatales. En el
caso de los pacientes que padecen la enfermedad denominada
trombastenia de Glanzman (un defecto en un miembro de la familia de
la integrina 3 beta) hay un defecto en la coagulación sanguínea
(Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest.
103, 229, (1999)].
La capacidad para modificar la función de la
integrina de tal forma que se module beneficiosamente la adhesión
celular se ha investigado ampliamente en modelos de animal usando
anticuerpos y péptidos específicos que bloquean diversas funciones
de estas moléculas [por ejemplo, Issekutz, T. B., J. Immunol.
149, 3394, (1992); Li, Z, y col., Am. J. Physiol. 263,
L723, (1992); Mitjans, F. y col., J. Cell Sci. 108,
2825,(1995); Brooks, P. C. y col., J. Clin. Invest. 96,
1815, (1995); Binns, R. M. y col., J. Immunol. 157, 4094,
(1996); Hammes, H. P. y col., Nature Medicine 2, 529, (1996);
Srivata, S y col., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)].
Actualmente se están investigando varios anticuerpos monoclonales
que bloquean la función de la integrina con respecto a su potencial
terapéutico en enfermedades humanas, y uno, ReoPro, un anticuerpo
quimérico frente a la integrina plaquetaria \alphaIIb\beta3 se
usa como un potente agente anti-trombótico para uso
en pacientes con complicaciones cardiovasculares después de
angioplastia coronaria.
Las integrinas reconocen tanto los ligandos de
superficie celular como los de de matriz extracelular, y la
especificidad de los ligandos se determina mediante la combinación
de la subunidad alfa-beta particular de la molécula
[Newman, P., ibid]. Un subgrupo particular de la integrina
de interés implica la cadena \alpha4 que puede emparejarse con
dos cadenas beta diferentes \beta1 y \beta7 [Sonnenberg, A,
ibid]. El emparejamiento de \alpha4\beta1 se produce en
muchos leucocitos de circulación (por ejemplo, linfocitos,
monocitos, eosinófilos y basófilos) aunque está ausente o sólo
presente a niveles bajos en los neutrófilos de circulación.
\alpha4\beta1 se une a una molécula de adhesión (molécula de
adhesión de células vasculares 1 también conocida como
VCAM-1) normalmente regulada positivamente en las
células endoteliales en sitios de inflamación [Osborne, L., Cell,
62, 3, (1990)]. También se ha mostrado que la molécula se
une a al menos tres sitios en la fibronectina de molécula de matriz
[Humphries, M. J. et al., Ciba Foundation Symposium,
189, 177, (1995)]. Basándose en los datos obtenidos con
anticuerpos monoclonales en modelos animales se cree que la
interacción entre \alpha4\beta1 y los ligandos en otras células
y en la matriz extracelular juega un papel importante en la
migración y activación de leucocitos [Yednock, T. A. y col., Nature,
356, 63, (1992); Podolsky, D. K. y col., J. Clin. Invest,
92, 372 (1993); Abraham, W. M. y col., J. Clin. Invest,
93, 776, (1994)].
La integrina generada por el emparejamiento de
\alpha4 y \beta1 se ha denominado LPAM-1
[Holzmann, B. y Weissman, I. L., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. El
emparejamiento de \alpha7\beta7 se expresa en ciertas
sub-poblaciones de linfocitos T y B y en
eosinófilos [Erle, D. J. y col., J. Immunol. 153, 517
(1994)]. Como \alpha7\beta1, \alpha4\beta7 se une a
VCAM-1 y a fibronectina. Además, \alpha4\beta7
se une a una molécula de adhesión que se cree que está implicada en
la aproximación de leucocitos al tejido mucoso denominada
MAdCAM-1 [Berlin, C. y col., Cell, 74, 185,
(1993)]. La interacción entre \alpha4\beta7 y
MAdCAM-1 también pueden ser sitios importantes de
inflamación fuera del tejido mucosal [Yang, X.-D, y col., PNAS,
91, 12604, (1994)].
Se han identificado regiones de la secuencia
peptídica reconocida por \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7
cuando se unen a sus ligandos. \alpha4\beta1 parece reconocer
las secuencias peptídicas LDV, IDA o REDV en fibronectina y una
secuencia QIDSP en VCAM-1 [Humphries, M. J. y col.,
ibid] mientras que \alpha4\beta7 reconoce una secuencia
LDT en MAdCAM-1 [Birskin, M. J. y col., J. Immunol.
156, 719, (1996)]. Hay varios informes de inhibidores de
estas interacciones que se designan a partir de modificaciones de
estas secuencias peptídicas cortas [Cardarelli, P. M. y col., J.
Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, H. N. y col.,
Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice, P.
y col., J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. También se ha
informado de que una secuencia peptídica corta derivada del sitio
de unión de \alpha4\beta1 en fibronectina puede inhibir una
reacción de hipersensibilidad al contacto en un ratón sensibilizado
a trinitroclorobenceno [Ferguson, T. A., y col., PNAS, 88,
8072, (1991)].
Ya que el subgrupo alfa 4 de las integrinas se
expresa predominantemente en los leucocitos, puede esperarse que su
inhibición sea beneficiosa en diversos estados de enfermedad inmune
o inflamatoria. Sin embargo, debido a la distribución omnipresente
y a la amplia variedad de funciones realizadas por otros miembros
de la familia de las integrinas, es importante ser capaz de
identificar inhibidores selectivos del subgrupo alfa 4.
Se ha descubierto un grupo de compuestos que son
inhibidores potentes y selectivos de integrinas \alpha4. Los
miembros del grupo pueden inhibir las integrinas \alpha4 tales
como \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 en concentraciones en
las que generalmente no tienen o tienen una mínima acción sobre las
integrinas \alpha de otros subgrupos. Estos compuestos poseen la
ventaja adicional de tener buenas propiedades farmacocinéticas,
especialmente baja eliminación del plasma.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1)
en la
que
R^{1} es un grupo Ar^{1}Ar^{2}Alk-
donde:
Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático
opcionalmente sustituido;
Ar^{2} es un grupo fenileno opcionalmente
sustituido o un grupo heteroarileno de seis miembros que contiene
nitrógeno; y Alk es una cadena
–CH_{2}-CH(R)-,
\hskip1cmCH=C(R)-,
\hskip1cm-
\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{2} R}}-
en la que R es un ácido carboxílico
(-CO_{2}H) o un derivado o bióstero del
mismo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
L^{1} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
n es cero o el número entero 1;
Alk^{1} es una cadena alifática opcionalmente
sustituida;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático,
policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
de los mismos.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (1)
pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en forma
de enantiómeros o diastereómeros. Se entenderá que la invención se
extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de
los mismos, incluyendo racematos. La fórmula (1) y las fórmulas que
se muestran en lo sucesivo pretenden representar todos los isómeros
individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se
muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (1) pueden
existir en forma de tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto
(CH_{2}C=O)-enol (CH=CHOH). La fórmula (1) y las
fórmulas que se muestran en lo sucesivo pretenden representar todos
los tautómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se
indique otra cosa.
Los grupos aromáticos opcionalmente sustituidos
representados por Ar^{1} cuando está presente en el grupo R^{1}
incluyen por ejemplo grupos aromáticos C_{6-12}
de anillo condensado monocíclico o bicíclico opcionalmente
sustituidos, tales como grupos fenilo, 1- o
2-naftilo, 1- o 2-tetrahidronaftilo,
indanilo o indenilo.
Los grupos heteroaromáticos opcionalmente
sustituidos representados por el grupo Ar^{1} cuando está
presente en el grupo R^{1} incluyen por ejemplo grupos
heteroaromáticos C_{1-9} opcionalmente sustituidos
que contienen por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. En
general, los grupos heteroaromáticos pueden ser por ejemplo grupos
heteroaromáticos de anillo condensado monocíclico o bicíclico. Los
grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen por ejemplo grupos
heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno, dos,
tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno,
azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen
por ejemplo grupos heteroaromáticos de anillo condensado de ocho a
trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos
seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Los ejemplos particulares de grupos
heteroaromáticos de estos tipos incluyen pirrolilo, furilo,
tienilo, imidaolilo, N-alquil
C_{1-6}-imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinio, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, benzofurilo, isobenzofurilo,
[2,3-dihidro]benzofurilo,
[2,3-dihidro]benzotienilo, benzotienilo,
benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, indazolinilo,
bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo,
[3,4-dihidro]benzopiranilo, benzofurazonilo,
quinazolinilo, purinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, especialmente
2,6-naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo, ftalazinilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]-piridilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo e imidilo, por
ejemplo succinimidilo, ftalimidilo o naftalimidilo tal como
1,8-naftalimidilo.
Cada grupo aromático o heteroaromático
representado por el grupo Ar^{1} puede estar opcionalmente
sustituido en cualquier carbono disponible o, cuando está presente,
en un átomo de nitrógeno. Pueden estar presentes uno, dos, tres o
más de los sustituyentes iguales o diferentes y cada sustituyente
puede seleccionarse por ejemplo entre un átomo o grupo
-L^{2}(Alk^{2})_{t}L^{3}(R^{4})_{u}
donde L^{2} y L^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son
cada uno un enlace covalente o un átomo o grupo de engarce, t es
cero o el número entero 1, u es un número entero 1, 2 ó 3; Alk^{2}
es una cadena alifática o heteroalifática y R^{4} es un átomo de
hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}
sustituido opcionalmente, -Het, [donde Het es un grupo carbocíclico
C_{5-7} monocíclico opcionalmente sustituido que
contiene opcionalmente uno o más átomos -O- o -S- o
-N(R^{5})- (donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido), grupos
-C(O)- o -C(S)], -OR^{5}, -SR^{5},
-NR^{5}R^{6} [donde R^{6} es como se acaba de definir para
R^{5} y puede ser igual o diferente], -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}R^{5}, -SO_{3}H, -SOR^{5}, SO_{2}R^{5},
-SO_{3}R^{5}, -OCO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6},
-OCONR^{5}R^{6}, -CSNR^{5}R^{6}, -COR^{5}, -OCOR^{5},
-N(R^{5})COR^{6},
-N(R^{5})CSR^{6},
-SO_{2}N(R^{5})(R^{6}),
-N(R^{5})SO_{2}R^{6},
-CON(R^{5})SO_{2}R^{6},
-N(R^{5})CON(R^{6})(R^{7}) [donde R^{7}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido],
-N(R^{5})CSN(R^{6})(R^{7}) o
-N(R^{5})SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), con la
condición de que cuando t sea cero y cada uno de L^{2} y L^{3}
sea un enlace covalente, entonces u sea el número entero 1 y
R^{4} sea diferente de un átomo de hidrógeno.
Cuando L^{2} y/o L^{3} están presentes en
estos sustituyentes como un átomo o grupo de engarce, pueden ser un
átomo o grupo de engarce divalente. Los ejemplos particulares
incluyen átomos de -O- o -S- o -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido], grupos -CON(R^{8}),
-OC(O)N(R^{8}), -CSN(R^{8})-,
-N(R^{8})-CO-,
-N(R^{8})C(O)O-,
-N(R^{8})CS-,
-S(O)_{2}N(R^{8})-,
-N(R^{8})S(O)_{2}-,
-N(R^{8})CON(R^{8})-,
N(R^{8})CSN(R^{8})- o
-N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-. Cuando el grupo
de engarce contiene dos sustituyentes R^{8}, éstos pueden ser
iguales o diferentes.
Cuando R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o
R^{8} están presentes en forma de un grupo alquilo
C_{1-6}, éste puede ser un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, por ejemplo un grupo
alquilo C_{1-4} tal como un grupo metilo, etilo,
i-propilo o t-butilo. Los grupos cicloalquilo
C_{3-8} representados por R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y/o R^{8} incluyen grupos cicloalquilo
C_{3-6}, por ejemplo grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los sustituyentes
opcionales que pueden estar presentes en tales grupos incluyen por
ejemplo uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser los mismos o
diferentes seleccionados entre átomos de halógeno, por ejemplo
átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos hidroxi o alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi o arilo
C_{6-12} o heteroarilo C_{1-9}
opcionalmente sustituido. Los grupos arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos incluyen los grupos que se acaban de
describir para el grupo Ar^{1}.
Cuando los grupos R^{5} y R^{6} o R^{6} y
R^{7} son ambos grupos alquilo C_{1-6}, estos
grupos pueden unirse, junto con el átomo de N al que están unidos,
para formar un anillo heterocíclico. Tales anillos heterocíclicos
pueden interrumpirse opcionalmente mediante un heteroátomo
seleccionado adicionalmente entre -O-, -S- o -N(R^{5})-.
Los ejemplos particulares de tales anillos heterocíclicos incluyen
anillos piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo y piperazinilo.
Cuando Alk^{2} está presente en forma de una
cadena alifática o heteroalifática, éste puede ser por ejemplo
cualquier cadena divalente correspondiente al grupo alifático o
heteroalifático mencionado más adelante descrito para Alk^{1} o
R^{3} respectivamente.
Los átomos de halógeno representados por R^{4}
en los sustituyentes opcionales Ar^{1} incluyen átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo.
Los ejemplos de los sustituyentes representados
por
-L^{2}(Alk^{2})_{t}L^{3}(R^{4})_{u}
cuando están presentes en grupos Ar^{1} en compuestos de la
invención incluyen átomos o grupos -L^{2}Alk^{2}L^{3}R^{4},
-L^{2}Alk^{2}R^{4}, -L^{2}R^{4} y -Alk^{2}R^{4} donde
L^{2}, Alk^{2}, L^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente. Los ejemplos particulares de tales sustituyentes
incluyen grupos L^{2}CH_{2}L^{3}R^{4},
-L^{2}CH(CH_{3})L^{3}R^{4},
-L^{2}CH(CH_{2})_{3}L^{3}R^{4},
-L^{2}CH_{2}R^{4}, -L^{2}CH(CH_{3})R^{4},
-L^{2}(CH_{2})_{2}R^{4}, -CH_{2}R^{4},
-CH(CH_{3})R^{4}, -(CH_{2})_{2}R^{4}
y -R^{4}.
De esta manera, Ar^{1} en los compuestos de la
invención puede estar opcionalmente sustituido por ejemplo por uno,
dos, tres o más átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo, y/o alquilo C_{1-6}, por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo o t-butilo, cicloalquilo
C_{3-8}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, hidroxialquilo
C_{1-6}, por ejemplo grupos hidroximetilo,
hidroxietilo o -C(OH)(CF_{3})_{2}, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo,
carboxi-alquilo C_{1-6}, por
ejemplo carboxietilo, alquiltio C_{1-6}, por
ejemplo metiltio o etiltio, carboxi-alquiltio
C_{1-6}, por ejemplo carboximetiltio,
2-carboxietiltio o
3-carboxipropiltio, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi,
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, por
ejemplo 2-hidroxietoxi, halo-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, halo-alcoxi C_{1-6},
por ejemplo -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino,
amino (-NH_{2}), amino-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo,
dialquilamino C_{1-6}, por ejemplo dimetilamino o
dietilamino, alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo etilaminoetilo,
dialquilamino C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo dietilaminoetilo,
amino-alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo aminoetilamino, amino-alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo aminoetoxi,
hidroxi-alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo hidroxietilamino o hidroxipropilamino, alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metilaminoetoxi,
dialquilamino C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo dimetilaminoetoxi,
dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi,
nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-],
carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{3} [donde Alk^{3} es como
se define más adelante para Alk^{7}], alcanoílo
C_{1-6} por ejemplo acetilo, tiol (-SH),
tio-alquilo C_{1-6}, por ejemplo
tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), -SO_{3}Alk^{3},
alquil C_{1-6}-sulfinilo, por
ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilamino
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquilamino
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo,
carboxamido (-CONH_{2}), alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo,
amino-alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
aminoetilaminocarbonilo, dialquilamino
C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquilamino
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-carbonil-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo
metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-tiocarbonilamino, por
ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino,
dialquilamino
C_{1-6}-tiocarbonilamino, por
ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino,
alquilamino
C_{1-6}-tiocarbonil-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo
etilaminotiocarbonilmetilamino, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por
ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino,
aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquilamino
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquilamino
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, alcanoilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetilamino,
amino-alcanoilamino C_{1-6}, por
ejemplo aminoacetilamino, dialquilamiono
C_{1-6}-alcanoilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetilaminometilo,
alcanoilamino C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetamidoetilamino,
alcanoilamino C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetamidoetilamino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o grupos
t-butoxicarbonilamino.
Cuando se desea, dos sustituyentes
-L^{2}(Alk^{2})_{t}L^{3}(R^{4})_{u}
pueden unirse para formar un grupo cíclico tal como un éter
cíclico, por ejemplo un grupo alquilendioxi
C_{1-6} tal como metilendioxi o etilendioxi.
Los grupos heteroarileno de seis miembros
opcionalmente sustituidos que contienen nitrógeno representados por
Ar^{2} cuando está presente como parte del grupo R^{1} incluyen
grupos piridilo, pirimidinilo, piridazindiilo, pirazindiilo y
triazindiilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo
1,2,4-triazindiilo. Cada grupo puede unirse al resto
de la molécula a través de cualquier átomo de carbono disponible en
el anillo.
Los grupos fenileno y heteroarileno que contienen
nitrógeno representados por Ar^{2} pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre los
átomos o grupos
-L^{3}(Alk^{2})_{t}L^{3}(R^{4})_{u}
descritos en este documento. Cuando dos de estos átomos o grupos
están presentes, pueden ser iguales o diferentes.
Cuando el grupo R está presente en R^{1} en
compuestos de la invención en forma de un derivado de un ácido
carboxílico puede ser por ejemplo un éster o amida de ácido
carboxílico. Los ésteres y amidas particulares incluyen grupos
-CO_{2}Alk^{7} y -CONR^{5}R^{6} como se han definido en este
documento. Cuando R es un bióstero de un ácido carboxílico, puede
ser por ejemplo un tetrazol u otro ácido tal como ácido fosfónico,
ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfínico o ácido borónico
o un grupo acilsulfonamida.
Los derivados de éster (-CO_{2}Alk^{7}) y
amida (-CONR^{5}R^{6}) del grupo ácido carboxílico (-CO_{2}H)
en compuestos de fórmula (1) pueden usarse ventajosamente como
profármacos del compuesto activo. Tales profármacos son compuestos
que experimentan una biotransformación en el correspondiente ácido
carboxílico antes de mostrar sus efectos farmacológicos y la
invención se extiende particularmente a profármacos de los ácidos
de fórmula (1). Tales profármacos se conocen bien en la técnica,
véase por ejemplo la Solicitud de Patente Internacional Nº
WO00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17,
156-177), Singh, G. y col. (J. Sci. Ind. Res., 1996,
55, 497-510) y Bundgaard, H., (Design of Prodrugs,
1985, Elsevier, Amsterdam).
Los grupos carboxilo esterificados representados
por el grupo -CO_{2}Alk^{7} incluyen aquéllos en los que
Alk^{7} es un grupo alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido lineal o ramificado tal como un grupo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo o t-butilo; un grupo
alquenilo C_{2-8} opcionalmente sustituido tal
como un grupo propenilo, por ejemplo 2-propenilo o
butenilo por ejemplo 2-butenilo o
3-butenilo, un grupo alquinilo
C_{2-8} opcionalmente sustituido tal como un
grupo etinilo, propinilo por ejemplo 2-propinilo o
butinilo por ejemplo 2-butinilo o
3-butinilo, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo; un grupo cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o ciclohexilmetilo; un
grupo heterocicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo morfolinil-N-etilo, tiomorfolinil-N-metilo,
pirrolidinil-N-etilo, pirrolidinil-N-propilo,
piperidinil-N-etilo, pirazolidinil-N-metilo o
piperazinil-N-etilo; un grupo alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo metiloxietilo o propiloxietilo; un grupo alquiltio
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo etiltioetilo; un grupo alquilsulfinil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo metilsulfiniletilo; un grupo alquilsulfonil
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo metilsulfonilmetilo; un grupo cicloalquiloxi
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclohexiloximetilo; un grupo cicloalquiltio
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclopentiltiometilo; un grupo cicloalquilsulfinil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo
ciclopentilsulfinilmetilo; un grupo cicloalquilsulfonil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclopentilsulfonilmetilo; un grupo alquiloxi
C_{1-6}-carbonil-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo
isobutoxicarbonilpropilo; un grupo alquiloxi
C_{1-6}-carbonil-alquenilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo isobutoxicarbonilpentenilo; un grupo alquiloxi
C_{1-6}-carboniloxi-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo isopropoxicarboniloxietilo por ejemplo un grupo
1-(isopropoxicarboniloxi)-etilo,
2-(isopropoxicarboniloxi)etilo o etiloxicarboniloximetio; un
grupo alquiloxi
C_{1-6}-carboniloxi-alquenilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo isopropoxicarboniloxibutenilo, un grupo cicloalquiloxi
C_{3-8}-carboniloxi-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo ciclohexiloxicarboniloxietilo, por ejemplo un grupo
2-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un grupo
N-di-alquilamino
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo
N-dimetilaminoetilo o N-dietilaminoetilo; un grupo
N-aril C_{6-12}-N-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un
grupo N-fenil-N-metilaminometilo; un grupo
N-di-alquil
C_{1-8}-carbamoil-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un
grupo N-dietilcarbonilmetilo; un grupo aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido tal como un grupo
bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o
2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo
arilo C_{6-10} tal como un grupo fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo opcionalmente
sustituido; un grupo ariloxi
C_{6-10}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo,
feniloxietilo, 1-naftiloximetilo o
2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un
grupo ariltio C_{6-12}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo feniltioetilo
opcionalmente sustituido; un grupo arilsulfinil
C_{1-12}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo fenilsulfinilmetilo
opcionalmente sustituido; un grupo arilsulfonil
C_{6-12}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo fenilsulfonilmetilo
opcionalmente sustituido; un grupo alcanoiloxi
C_{1-8}-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, tal como un
grupo acetoximetilo, etoxicarboniloxietilo, pivaloiloximetilo,
propioniloxietilo o propioniloxipropilo; un grupo imido
C_{4-8}-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un
grupo succinimidometilo o ftalamidoetilo; un grupo aroiloxi
C_{6-12}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o
benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido o un triglicérido tal
como un triglicérido 2-sustituido, por ejemplo un
grupo 1,3-di-alquil
C_{1-8}-glicerol-2-ilo
tal como un grupo
1,3-diheptilglicerol-2-ilo.
Los sustituyentes opcionales presentes en el grupo Alk^{7}
incluyen los sustituyentes R^{13a} descritos anteriormente.
Se apreciará que en la lista anterior de grupos
Alk^{7} el punto de unión al resto del compuesto de fórmula (1)
es mediante la última parte descrita del grupo Alk^{7}. De esta
manera, por ejemplo, un grupo metoxietilo se unirá mediante el
grupo etilo, mientras que un grupo morfolinil-N-etilo se
unirá mediante el grupo N-etilo.
Se apreciará además que en la lista anterior de
grupos Alk^{7}, cuando no se menciona específicamente, los grupos
alquilo pueden reemplazarse por grupos alquenilo o alquinilo donde
tales grupos son como se han definido previamente para Alk^{1}.
Además, estos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo pueden
interrumpirse opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos
engarce donde tales átomos o grupos engarce son como se han definido
previamente para L^{2}.
Cuando el grupo R^{2} está presente en
compuestos de la invención en forma de un grupo alquilo
C_{1-6}, éste puede ser por ejemplo un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, por ejemplo
un grupo alquilo C_{1-4} tal como un grupo metilo
o etilo.
El átomo o grupo engarce representado por L^{1}
en compuestos de fórmula (1), éste puede ser cualquier átomo o
grupo engarce descrito anteriormente para el átomo o grupo engarce
L^{2} o puede representar un enlace covalente.
Cuando el grupo Alk^{1} está presente en
compuestos de fórmula (1) en forma de una cadena alifática
opcionalmente sustituida, éste puede ser una cadena alifática
C_{1-10} opcionalmente sustituida. Los ejemplos
particulares incluyen cadenas alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente sustituida.
Los ejemplos particulares de cadenas alifáticas
representadas por Alk^{1} incluyen grupos -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}CH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-, -CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}CCH- opcionalmente sustituidos.
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-, -CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}CCH- opcionalmente sustituidos.
Los grupos heteroalifáticos representados por el
grupo R^{3} en los compuestos de fórmula (1) incluyen las cadenas
alifáticas que se acaba de describir para Alk^{1} pero
conteniendo cada una un átomo de hidrógeno terminal y conteniendo
además uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen
heteroátomos. Los heteroátomos o grupos particulares incluyen
átomos o grupos L^{4} donde L^{4} es como se ha definido
anteriormente para L^{2} cuando L^{2} es un átomo o grupo
engarce. Cada átomo o grupo L^{4} puede interrumpir al grupo
alifático, o puede colocarse en su átomo de carbono terminal para
conectar el grupo a un átomo o grupo adyacente. Los ejemplos
particulares incluyen grupos -L^{4}CH_{3},
-CH_{2}L^{4}CH_{3}, -L^{4}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}L^{4}CH_{2}CH_{3},
-(CH_{2})_{2}L^{4}CH_{3},
-(CH_{2})_{3}L^{4}CH_{3},
-L^{4}(CH_{2})_{2}CH_{3} y
-(CH_{2})
\hbox{ _{2} } L^{4}CH_{2}CH_{3}
opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en cadenas alifáticas o heteroalifáticas representadas
por Alk^{1} y R^{3} incluyen respectivamente uno, dos, tres o
más sustituyentes donde cada sustituyente puede ser igual o
diferente y se selecciona entre átomos de halógeno, por ejemplo
átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o -OH, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{9} [donde R^{9} es una cadena opcionalmente
sustituida o un grupo alquilo C_{1-6} como se ha
definido anteriormente para R^{4}], -CONHR^{9},
-CON(R^{9})_{2}, -COR^{9}, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol,
-S(O)R^{9}, -S(O)_{2}R^{9},
alquiltio C_{1-6}, por ejemplo grupos metiltio o
etiltio, amino o amino sustituido o arilo
C_{6-12} opcionalmente sustituido, por ejemplo
fenilo o heteroarilo C_{1-9}, por ejemplo
piridilo. Los grupos amino sustituidos incluyen grupos -NHR^{9} y
-N(R^{9})_{2}. Cuando dos grupos R^{9} están
presentes en cualquiera de los sustituyentes anteriores éstos
pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos cicloalifáticos opcionalmente
sustituidos representados por el grupo R^{3} en los compuestos de
la invención incluyen grupos cicloalifáticos
C_{3-10} opcionalmente sustituidos. Los ejemplos
particulares incluyen grupos cicloalquilo
C_{3-10} opcionalmente sustituidos, por ejemplo
cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo grupos cicloalquenilo
C_{3-7}.
Los grupos heterocicloalifáticos opcionalmente
sustituidos representados por el grupo R^{3} incluyen grupos
heterocicloalifáticos C_{3-10} opcionalmente
sustituidos. Los ejemplos particulares incluyen grupos
heterocicloalquilo C_{3-10} opcionalmente
sustituidos, por ejemplo grupos heterocicloalquilo
C_{3-7} o heterocicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo heterocicloalquenilo
C_{3-7}, conteniendo cada uno de dichos grupos
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen
heteroátomos L^{4} como se ha definido anteriormente.
Los grupos policicloalifáticos opcionalmente
sustituidos representados por el grupo R^{3} incluyen grupos bi-
o tricicloalquilo C_{3-7} o bi- o
tricicloalquenilo C_{7-10} opcionalmente
sustituidos. Los grupos heteropropilcicloalifáticos opcionalmente
sustituidos representados por el grupo R^{3} incluyen los grupos
policicloalquilo opcionalmente sustituidos que se acaban de
describir, pero conteniendo cada uno de los grupos además uno, dos,
tres o cuatro átomos o grupos L^{4}.
Los ejemplos particulares de grupos
cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos y
heteropropilcicloalifáticos representados por el grupo R^{3}
incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo,
2-ciclobuten-1-ilo,
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
adamantilo, norbornilo, norbornenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina
opcionalmente sustituidos, por ejemplo 2- o
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona,
oxazolidinilo, oxazolidinona, dioxolanilo, por ejemplo
1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo
2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por
ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo,
tiazolidinilo, piranilo, por ejemplo 2- o
4-piranilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
heptametileniminilo, piperidinona, 1,4-dioxanilo,
morfolinilo, morfolinona, 1,4-ditianilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
1,3,5-tritianilo, oxazonilo, por ejemplo
2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, por ejemplo
o- o p-isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5-
o 1,2,6-oxatiazinilo o
1,3,5-oxadiazinilo.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos cicloalifáticos, policicloalifáticos,
heterocicloalifáticos o heteropoliocicloalifáticos representados
por el grupo R^{3} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes
cada uno seleccionado entre átomos de halógeno, por ejemplo átomos
de flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo C_{1-6},
por ejemplo metilo o etilo, halo-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo halometilo o haloetilo tales
como difluorometilo o trifluorometilo, opcionalmente sustituido con
hidroxilo, por ejemplo -C(O)(CF_{3})_{2}, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi,
halo-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo
halometoxi o haloetoxi tales como difluorometoxi o trifluorometoxi,
alcoxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metoxietilo-, alquiltio
C_{1-6} por ejemplo metiltio o etiltio, o grupos
-(Alk^{4})_{v}R^{10} en los que Alk^{4} es una cadena
alquileno C_{1-3} lineal o ramificada, v es cero
o un número 1 y R^{10} es -OH, -SH,
-N(R^{11})_{2} (donde R^{11} es un átomo o grupo
como se define en este documento para R^{8}), -CN,
-CO_{2}R^{11}, -NO_{2}, -CON(R^{11})_{2},
-CSN(R^{11})_{2}, -COR^{11},
-CSN(R^{11})_{2},
-N(R^{11})COR^{11},
-N(R^{11})CSR^{11},
-SO_{2}N(R^{11})_{2},
-N(R^{11}SO_{2}R^{11},
-N(R^{11})CON(R^{11})_{2},
-N(R^{11})CSN(R^{11}),
N(R^{11})SO_{2}N(R^{11})_{2},
-SO_{2}R^{11}, -SO_{3}R^{11} o un grupo aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido. Cuando dos átomos o
grupos R^{11} están presentes en estos sustituyentes, pueden ser
iguales o diferentes.
Los ejemplos particulares de cadenas Alk^{4}
incluyen cadenas -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-.
Además, cuando el grupo R^{3} es un grupo
heterocicloalifático que contiene uno o más átomos de nitrógeno,
cada átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un
grupo -(L^{5})_{p}(Alk^{5})_{q}R^{12}
donde L^{5} es -C(O)-, -C(O)O-,
-C(S)-, -S(O)_{2}-, -CON(R^{11})-,
-CSN(R^{11})- o SO_{2}N(R^{11})-; p es cero o
un número entero 1; Alk^{5} es una cadena alifática o
heteroalifática opcionalmente sustituida; q es cero o el número
entero 1; y R^{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo
cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático,
heteropolicicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente
sustituido.
Las cadenas alifáticas o heteroalifáticas
opcionalmente sustituidas representadas por Alk^{5} incluyen las
cadenas opcionalmente sustituidas descritas anteriormente para
Alk^{1} y R^{3} respectivamente.
Los grupos cicloalifáticos,
heterocicloalifáticos, policicloalifáticos o
poliheterocicloalifáticos representados por R^{12} incluyen los
grupos que se acaban de describir para el grupo R^{3}. Los
sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos
incluyen los descritos anteriormente con relación a las cadenas
alifáticas y heteroalifáticas Alk^{1} y R^{3}.
Los grupos aromáticos y heteroaromáticos
representados por R^{10} y R^{12} incluyen los grupos descritos
anteriormente en este documento para el grupo Ar^{1}. Los
sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos
incluyen los descritos con relación a grupos aromáticos o
heteroaromáticos R^{3}.
Cuando el grupo R^{3} es un grupo aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido, éste puede ser por
ejemplo un grupo aromático o heteroaromático como se has descrito
en este documento para el grupo Ar^{1}.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos representados
por el grupo R^{3} incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes,
cada uno seleccionado entre un átomo o grupo R^{13} donde
R^{13} es -R^{13a} o -Alk^{6}(R^{13a})_{m},
donde R^{13a} es un átomo de halógeno, o un amino (-NH_{2}),
amino sustituido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), hidroxilo
sustituido, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo
esterificado, tiol (-SH), tiol sustituido, -COR^{14} [donde
R^{14} es un grupo Alk^{6}(R^{13a})_{m},
arilo o heteroarilo], CSR^{14}, -SO_{3}H, -SOR^{14},
-SO_{2}R^{14}, -SO_{3}R^{14}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHR^{14}, SO_{2}N(R^{14})_{2},
-CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{14}, -CSNHR^{14},
-CON[R^{14}]_{2},
-CSN(R^{14})
\hbox{ _{2} ,}
-N(R^{11})SO_{2}R^{14},
-N(SO_{2}R^{14})_{2},
-NH(R^{11})SO_{2}NH_{2},
-N(R^{11})SO_{2}NHR^{14},
-N(R^{11})SO_{2}N(R^{14})_{2},
-N(R^{11})COR^{14},
-N(R^{11})CONH_{2},
-N(R^{11})CONHR^{14},
-N(R^{11})CON(R^{14})_{2},
-N(R^{11})CSNH_{2},
-N(R^{11})CSNHR^{14},
-N(R^{11})CSN(R^{14})_{2},
-N(R^{11})CSR^{14},
-N(R^{11})C(O)OR^{14},
-SO_{2}NHet^{1} [donde -NHet^{1} es un grupo amino
C_{5-7} cíclico opcionalmente sustituido que
contiene opcionalmente uno o más átomos -O- o -S- o grupos
-N(R^{11})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O) o
-S(O)_{2}], -CONHet^{1}, -CSNHet^{1},
-N(R^{11})SO_{2}NHet^{1},
-N(R^{11})CONHet^{1},
-N(R^{11})CSNHet^{1},
-SO_{2}N(R^{11})Het^{2} [donde Het^{2} es un
grupo carbocíclico C_{5-7} monocíclico
opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más
átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{11})-, -C(O)- o
-C(S)-], -Het^{2}, -CON(R^{11})Het^{2},
-CSN(R^{11})Het^{2},
-N(R^{11})CON(R^{11})Het^{2},
-N(R^{11})Het^{2}, un grupo cicloalifático,
heterocicloalifático, arilo o heteroarilo; Alk^{6} es una cadena
alquileno C_{1-6}, alquenileno
C_{2-6} o alquinileno C_{2-6}
lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida con uno, dos o tres
átomos -O- o -S- o grupos -S(O)_{n} [donde n es un
número entero 1 ó 2] o -N(R^{15})- [donde R^{15} es un
átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por ejemplo
un grupo metilo o etilo]; y m es cero o un número entero 1, 2 ó 3.
Se apreciará que cuando dos grupos R^{11} o R^{14} están
presentes en uno de los sustituyentes anteriores, los grupos
R^{11} o R^{14} pueden ser iguales o diferentes.
Cuando en el grupo
-Alk^{6}(R^{13a})_{m} m es un número entero 1, 2
ó 3, se entenderá que el sustituyente o sustituyentes R^{13a}
pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono adecuado en
-Alk^{6}. Cuando está presente más de un sustituyente R^{13a},
éstos pueden ser iguales o diferentes y pueden estar presentes en
el mismo átomo o en uno diferente en -Alk^{6}. Evidentemente,
cuando m es cero y no hay ningún sustituyente R^{13a} presente,
la cadena alquileno, alquenileno o alquinileno representada por
Alk^{6} se convierte en un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo.
Cuando R^{13a} es un grupo amino sustituido,
éste es, por ejemplo, un grupo -NHR^{14} [donde R^{14} es como
se ha definido anteriormente] o un grupo
-N(R^{14})_{2} donde cada grupo R^{13} es igual
o diferente.
Cuando R^{13a} es un átomo de halógeno, éste
puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando R^{13} es un grupo hidroxilo sustituido
o tiol sustituido, éste puede ser, por ejemplo, un grupo -OR^{14}
o un grupo -SR^{14} o -SC(=NH)NH_{2}
respectivamente.
Los grupos carboxilo esterificados representados
por el grupo R^{13a} incluyen grupos de fórmula
-CO_{2}Alk^{7} en la que Alk^{7} es un grupo como se ha
definido anteriormente en este documento.
Cuando Alk^{6} está presente en forma de un
sustituyente, éste puede ser, por ejemplo, una cadena metileno,
etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno,
i-butileno, s-butileno, t-butileno, etenileno,
2-propenileno, 2-butenileno,
3-butenileno, etinileno,
2-propinileno, 2-butinileno o
3-butinileno, opcionalmente interrumpida con uno,
dos o tres átomos de -O- o -S- o grupos -S(O),
-S(O)_{2} o -N(R^{15})-.
Los grupos cicloalifáticos o
heterocicloalifáticos representados por los grupos R^{13a} o
R^{14} incluyen los grupos cicloalifáticos
C_{3-10} o heterocicloalifáticos
C_{3-10} opcionalmente sustituidos descritos
anteriormente para R^{3}.
Los grupos arilo o heteroarilo representados por
los grupos R^{13a} y R^{14} incluyen grupos aromáticos
C_{6-12} o heteroaromáticos
C_{1-9} mono- o bicíclicos opcionalmente
sustituidos como se ha descrito anteriormente para el grupo
Ar^{1}. Los grupos aromáticos y heteroaromáticos pueden unirse al
resto del compuesto de fórmula (1) mediante cualquier átomo de
carbono o hetero, por ejemplo nitrógeno, según sea apropiado.
Cuando -NHet^{1} o -Het^{2} forma parte de un
sustituyente, cada R^{13} puede ser, por ejemplo, un grupo
pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, oxazolidinilo o
tiazolidinilo opcionalmente sustituido. Además, Het^{2} puede
representar por ejemplo un grupo ciclopentilo o ciclohexilo
opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden
estar presentes en -NHet^{1} o -Het^{2} incluyen los
sustituyentes descritos anteriormente con relación a los grupos
heterocicloalifáticos R^{13}.
Los átomos o grupos particularmente útiles
representados por R^{13} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo o
t-butilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo,
tiazolilo, tienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, dioxolanilo, dioxanilo, piperidinilo, oxazolidinilo,
tiazolidinilo o imidazolidinilo opcionalmente sustituido,
hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo
o hidroxietilo, carboxi-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo carboxietilo, alquiltio
C_{1-6}, por ejemplo metiltio o etiltio,
carboxi-alquiltio C_{1-6}, por
ejemplo carboximetiltio, 2-carboxietiltio o
3-carboxipropiltio, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi,
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, por
ejemplo 2-hidroxietoxi, fenoxi, piridiloxi,
tiazolioxi, feniltio o piridiltio opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{4-7}, por ejemplo ciclobutilo,
ciclopentilo, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo
ciclopentiloxi, halo-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo trifluorometilo,
halo-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo
trifluorometoxi, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo
metilamino, etilamino o propilamino, amino (-NH_{2}),
amino-alquilo C_{1-6}, por ejemplo
aminometilo o aminoetilo, dialquilamino C_{1-6},
por ejemplo dimetilamino o dietilamino,
amino-alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo aminoetilamino o aminopropilamino,
Het^{1}N-alquilamino C_{1-6}
opcionalmente sustituido por ejemplo morfolinopropilamino,
alquilamino C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo etilaminoetilo, dialquil
C_{1-6}-amino-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo dietilaminoetilo,
amino-alcoxi C_{1-6}, por ejemplo
aminometoxi, alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo metilaminoetoxi,
dialquilamino C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo dimetilaminioetoxi,
dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi,
hidroxi-alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo hidroxietilamino, hidroxipropilamino o hidroxibutilamino,
imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo
1,8-naftalimido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo
(-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H),
-CO_{2}Alk^{7} [donde Alk^{7} es como se ha definido
anteriormente], alcanoílo C_{1-6}, por ejemplo
acetilo, propirilo o butirilo, benzoílo opcionalmente sustituido,
tiol (-SH), tio-alquilo C_{1-6},
por ejemplo tiometilo o tioetilo, -SC(=NH)NH_{2},
sulfonilo (-SO_{3}H), -SO_{3}Alk^{7}, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, por ejemplo
metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo, arilamino
C_{6-10}-sulfonilo opcionalmente
sustituido, por ejemplo fenilsulfonilo o diclorofenilsulfonilo,
aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilamino
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo,
dialquilamino C_{1-6}-sulfonilo,
por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo opcionalmente sustituido, carboxamido
(-CONH_{2}), alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo o propilaminocarbonilo,
dialquilamino C_{1-6}-carbonilo,
por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo,
amino-alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
aminoetilaminocarbonilo, alquilamino
C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
metilaminoetilaminocarbonilo, dialquilamino
C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquilamino
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-carbonil-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo
metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquilamino
C_{1-6}-tiocarbonilamino, por
ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino,
dialquilamino
C_{1-6}-tiocarbonilamino, por
ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino,
alquilamino
C_{1-6}-tiocarbonil-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo
etilaminotiocarbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2}, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, halo-alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
trifluorometilsulfonilamino, dialquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino
opcionalmente sustituido, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}),
alquilamino C_{1-6}-sulfonilamino,
por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino,
dialquilamino
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino,
morfolinsulfonilamino o morfolinsulfonil-alquilamino
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
fenilaminosulfonilamino opcionalmente sustituido, alcanoilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetilamino,
amino-alcanoilamino C_{1-6}, por
ejemplo aminoacetilamino, dialquilamino
C_{1-6}-alcanoilamino
C_{1-6}, por ejemplo dimetilaminoacetilamino,
alcanoilamino C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo acetilaminometilo,
alcanoilamino C_{1-6}-alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo acetamidoetilamino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o
t-butoxicarbonilamino o benciloxi, bencilamino,
piridilmetoxi, tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino,
benciloxicarbonilamino-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo
benciloxicarbonilaminoetilo, tiobencilo, piridilmetiltio o
tiazolilmetiltio.
Cuando se desee, dos sustituyentes R^{13} puede
unirse conjuntamente para formar un grupo cíclico tal como un éter
cíclico, por ejemplo un grupo alquilendioxi
C_{1-6} tal como metilendioxi o etilendioxi.
Se apreciará que cuando estén presentes dos o más
sustituyentes R^{13}, éstos no necesitan ser necesariamente los
mismos átomos y/o grupos. En general, el sustituyente o
sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición
disponible en el anillo en el grupo aromático o heteroaromático
representado por R^{3}.
La presencia de ciertos sustituyentes en los
compuestos de fórmula (1) puede permitir que se formen sales de los
compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos derivadas de
ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases
inorgánicas y orgánicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen
clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por
ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o isotionatos,
arilsulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o
napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, acetatos,
trifluoroacetatos, pripionatos, citratos, maleatos, fumaratos,
malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y
benzoatos.
Las sales derivadas de bases inorgánicas u
orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales
sódicas o potásicas, sales de metales alcalinotérreos tales como
sales de magnesio o calcio y sales de amina orgánica tales como
sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Las sales particularmente útiles de los
compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácidos.
En los compuestos de acuerdo con la invención, el
grupo R^{1} es preferiblemente un grupo Ar^{1}Ar^{2}Alk-
donde Ar^{1} es un grupo fenilo, heteroaromático monocíclico o
heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido. Son grupos
heteroaromáticos monocíclicos particularmente útiles grupos
heteroaromáticos de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos
como se han descrito previamente, especialmente grupos
heteroaromáticos de cinco o seis miembros que contienen uno o dos
heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o
nitrógeno. Los grupos que contienen nitrógeno son especialmente
útiles, particularmente los grupos piridilo o pirimidinilo. Los
sustituyentes particularmente útiles presentes en estos grupos
Ar^{1} incluyen átomos de halógeno o grupos alquilo, haloalquilo,
-OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -CO_{2}H,
-CO_{2}R^{5}, -NO_{2}, -SOR^{5}, -SO_{2}R^{5},
-N(R^{5})SO_{2}R^{6},
-SO_{2}N(R^{5})(R^{6}),
-N(R^{5})COR^{6},
-N(R^{5})CON(R^{6})(R^{7}),
-CONR^{5}R^{6}, -CON(R^{5})SO_{2}R^{6} o
-CN como se han descrito anteriormente con relación a los
compuestos de fórmula (1). Los grupos heteroaromáticos bicíclicos
particularmente útiles representados por Ar^{1} incluyen grupos
heteroaromáticos de anillo condensado de diez miembros opcionalmente
sustituidos que contienen uno o dos heteroátomos, especialmente
átomos de nitrógeno. Los ejemplos particulares incluyen
naftiridinilo opcionalmente sustituido, especialmente
2,6-naftiridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo,
especialmente grupos
isoquinolin-1-ilo. Los sustituyentes
particulares opcionales incluyen los que se acaban de describir
para grupos heteroaromáticos monocíclicos.
Un grupo particularmente útil de compuestos de
acuerdo con la invención tiene la fórmula (2a):
en la que -W= es -CH= o
-N=;
R^{16} y R^{17}, que pueden ser iguales o
diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo o grupo
-L^{2}(Alk^{2})
\hbox{ _{t} }
L^{3}(R^{4})_{u} donde L^{2}, Alk^{2}, t,
L^{3}, R^{4} y u son como se han definido previamente;
L^{1}, Ar^{2}, Alk, R^{2}, Alk^{1}, n y
R^{3} son como se han definido para la fórmula (1); y las sales,
solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Preferiblemente, cada uno de R^{16} y R^{17}
en los compuestos de fórmula (2a) es como se ha descrito
particularmente anteriormente para los compuestos de fórmula (1),
diferente de un átomo de nitrógeno. Los sustituyentes R^{16} y
R^{17} particularmente útiles incluyen átomos de halógeno,
especialmente átomos de flúor o cloro, o grupos metilo,
especialmente -CF_{3}, -CHF_{2} o -CH_{2}F, metoxi o
halometoxi, especialmente -OCF_{3}, -OCHF_{2} o
-OCH_{2}F.
Otro grupo particularmente útil de compuestos de
acuerdo con la invención tiene la fórmula (2b):
en la que R^{16}, L^{1},
Ar^{2}, Alk, R^{2}, Alk^{1}, n y R^{3} son como se han
definido para la fórmula
(2a);
g es el número entero 1, 2, 3 ó 4;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
de los mismos.
Cada átomo o grupo R^{16} en los compuestos de
fórmula (2b) puede seleccionarse independientemente entre un átomo
o grupo
-L^{2}(Alk^{3})_{t}L^{3}(R^{7})_{u}
donde L^{2}, Alk^{2}, t, L^{3}, R^{4} y u son como se han
definido previamente. Los sustituyentes R^{16} particularmente
útiles cuando están presentes en compuestos de fórmula (2b)
incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o
bromo, o grupos metilo, halometilo, especialmente -CF_{3}, metoxi
o halometoxi, especialmente -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}CH_{3},
-NO_{2}, amino (-NH_{2}), amino sustituido (-NR^{5}R^{6}) y
-N(R^{5})COCH_{3}, especialmente
-NHCOCH_{3}.
En general, Alk en los compuestos de la invención
es preferiblemente:
\uelm{\hskip0,1cmC}{\uelm{\hskip0,1cm
\para}{-CH-}}H_{2}R o, especialmente,
-CH_{2}CH(R)-.
En general, en compuestos de las fórmulas (1),
(2a) y (2b), R^{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En un grupo preferido de compuestos de las
fórmulas (1), (2a) y (2b), R es un grupo -CO_{2}H.
En otro grupo preferido de compuestos de las
fórmulas (1), (2a) y (2b), R es un grupo carboxilo esterificado de
fórmula -CO_{2}Alk^{7}. En este grupo de compuestos, Alk^{7}
es preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido, especialmente un grupo metilo, etilo,
propilo o i-propilo, un grupo arilo
C_{6-10}, especialmente un grupo fenilo, un grupo
aril C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, especialmente un
grupo bencilo, un grupo heterocicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, especialmente un grupo
morfolinil-N-etilo o un grupo alquiloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, especialmente un grupo metiloxietilo. Los
grupos carboxilo esterificados especialmente preferidos incluyen
los grupos -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3},
-CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y
-CO_{2}CH(CH_{3})_{2}.
El grupo Ar^{2} en los compuestos de las
fórmulas (1), (2a) y (2b) es preferiblemente un grupo fenileno
opcionalmente sustituido. Los grupos particularmente útiles incluyen
grupos 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos.
En general, en los compuestos de las fórmulas
(1), (2a) y (2b), cuando n es cero o el número entero 1, el grupo
R^{3} puede ser especialmente un átomo de hidrógeno o un grupo
heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido como se ha definido en este
documento. Los grupos de este tipo particularmente útiles incluyen
grupos heteroalquilo C_{2-6} opcionalmente
sustituido, particularmente alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, especialmente metoxipropilo, cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido, especialmente
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalifático C_{5-7}
opcionalmente sustituido, especialmente pirrolidinilo,
tiazolidinilo, pirolidinonilo, piperidinilo, morfolinilo o
piperazinilo opcionalmente sustituido, compuesto
C_{6-12} aromático opcionalmente sustituido,
especialmente fenilo opcionalmente sustituido y compuesto
C_{5-7} heteroaromático opcionalmente sustituido,
especialmente piridilo, triazinilo o imidazolilo opcionalmente
sustituido. Los sustituyentes opcionales de estos grupos incluyen
en particular átomos o grupos R^{13} donde R^{3} es un grupo
aromático o heteroaromático. Los átomos o grupos R^{13}
particularmente útiles incluyen un átomo de halógeno, especialmente
flúor o cloro y alcoxi C_{1-6}, especialmente
metoxi.
Cuando R^{3} es un grupo heterocicloalifático
que contiene nitrógeno tal como un grupo pirrolidinilo,
tiazolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, homopiperidinilo,
heptametileniminilo, morfolinilo, piperazinilo u homopiperazinilo,
los sustituyentes opcionales incluyen en particular grupos
-(L^{5})_{p}(Alk^{5})_{q}R^{12} como
se han descrito anteriormente.
En un grupo preferido de compuestos de fórmulas
(1), (2a) y (2b), L^{1} se presenta en forma de un grupo
-N(R^{8})-. Los grupos -N(R^{8})- particularmente
útiles incluyen grupos -NH-, -N(CH_{3})-,
-N(CH_{2}CH_{3})- y -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})-.
En esta clase de compuestos, n es preferiblemente el número entero
1 y Alk^{1} es preferiblemente una cadena alquileno
C_{1-6} lineal o ramificada opcionalmente
sustituida. Las cadenas Alk^{1} particularmente útiles incluyen
-CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}- y
-C(CH_{3})CH_{2}-. R^{3} en este grupo de
compuestos es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmulas
(1), (2a) y (2b), Alk^{1} se presenta en forma de una cadena
alifática como se ha definido en este documento (es decir, n es el
número entero 1) y R^{3} es un átomo de hidrógeno. En esta clase
de compuestos, L^{1} es preferiblemente un enlace covalente. Son
especialmente útiles compuestos de este tipo donde Alk^{1}R^{3}
es un grupo alquilo C_{1-6}, particularmente un
grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, t-butilo o
alquenilo C_{1-6}, particularmente un grupo alilo.
Un grupo Alk^{1}R^{3} aún más especialmente es un grupo
-C(CH_{3})_{3}.
En otro grupo preferido de compuestos de las
fórmulas (1), (2a) y (2b), L^{1} es un enlace covalente, n es
cero y R^{3} es un grupo heterocicloalifático
C_{5-7} opcionalmente sustituido. Los grupos
heterocicloalifáticos C_{5-7} especialmente
útiles incluyen grupos piperidinilo, homopiperidinilo,
heptametileniminilo, pirrolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
morfolinilo y tiomorfolinilo opcionalmente sustituidos. Los grupos
heterocicloalifáticos C_{5-7} más preferidos son
los que están unidos mediante un átomo de nitrógeno del anillo al
resto del compuesto de las fórmulas (1), (2a) y (2b). Los grupos
heterocicloalifáticos C_{5-7} más especialmente
útiles incluyen grupos
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo y
homopiperidin-1-ilo opcionalmente
sustituidos. Los sustituyentes opcionales especialmente útiles en
estos grupos heterocicloalifáticos C_{5-7}
incluyen grupos alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituidos, especialmente grupos metilo, etilo e i-propilo.
Los grupos heterocicloalifáticos C_{5-7}
opcionalmente sustituidos más preferidos incluyen grupos
2-metilpirrolidin-1-ilo,
cis y trans
2,5-dimetilpirrolidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
cis y trans
2,6-dimetilpiperidin-1-ilo,
homopiperidin-1-ilo,
2-metilhomopiperidin-1-ilo
y cis y trans
2,7-dimetilhomopiperidin-1-ilo.
Los compuestos particularmente útiles de la
invención incluyen:
ácido
(2S)-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenilil)-2-{(2-[1-propilamino]-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)amino}propanoico;
ácido
(2S)-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenilil)-2-{(2-[dietilamino]-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)amino}propanoico;
y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos
y ésteres de ácido carboxílico, particularmente los ésteres de
metilo, etilo, propilo e i-butilo de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
inhibidores potentes y selectivos de las integrinas \alpha4 y
tienen propiedades claramente ventajosas, especialmente los
compuestos en los que R es un éster o amida carboxílico. La
capacidad de los compuestos para actuar de esta manera puede
determinarse simplemente empleando ensayos tales como los descritos
en los Ejemplos que se muestran más adelante en este documento.
Los compuestos son útiles en la modulación de la
adhesión celular y en particular son útiles en la profilaxis y
tratamiento de enfermedades y trastornos que implican inflamación
donde la extravasación de leucocitos juega un papel y la invención
se extiende a tal uso así como al uso de los compuestos para la
fabricación de un medicamento para tratar tales enfermedades o
trastornos.
Las enfermedades o trastornos de este tipo
incluyen artritis inflamatoria tal como artritis, vasculitis
reumatoide, o polidermatomiositis, esclerosis múltiple, rechazo a
aloinjerto, diabetes, dermatosis inflamatoria tal como psoriasis o
dermatitis, asma y enfermedad inflamatoria del intestino.
Para la profilaxis o tratamiento de enfermedades,
los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en
forma de composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con un aspecto
más de la invención se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más
vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden tomar una forma adecuada para administración oral,
bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma adecuada
para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos,
grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por
ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de
calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o
sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato
sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo,
soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma
de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden
prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones también
pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes,
colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral pueden
formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del
compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos para la fórmula (1) pueden
formularse para administración parenteral por inyección, por
ejemplo, por inyección en embolada o infusión. Las formulaciones
para inyección pueden presentarse en forma de dosificación
unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o en recipientes de
multi-dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las
composiciones para inyección pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, de estabilización, conservantes y/o de dispersión.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua
estéril sin pirógenos, antes de uso.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos de fórmula (1) también pueden
formularse en forma de una preparación en depósito. Tales
formulaciones de larga actuación pueden administrarse por
implantación o por inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por
inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente
invención se liberan convenientemente en forma de una presentación
en pulverizacón por aerosol para envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de
gases adecuada.
Las composiciones pueden presentarse, si se
desea, en un envase o dispositivo de dispersión que puede contener
una o más formas de dosificación unitaria que contienen el
ingrediente activo. El envase o dispositivo de dispersión puede
estar acompañado de instrucciones para la administración.
La cantidad de un compuesto de la invención
requerida para la profilaxis o tratamiento de una afección
particular variará dependiendo del compuesto elegido y de la
afección del paciente a tratar. En general, sin embargo, las
dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a
100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de
peso corporal para administración oral o bucal, de aproximadamente
10 ng/kg a 50 ng/kg de peso corporal para administración parenteral
y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo
de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para
administración nasal o administración por inhalación o
insuflación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante diversos procedimientos como se describe de forma general
más adelante y más específicamente en los Ejemplos que se muestran
más adelante en este documento. En la siguiente descripción del
procedimiento, se entenderá que los símbolos Ar^{1}, Ar^{2},
Alk, R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{1}, L^{2}, Alk^{1} y n
cuando se usan en las fórmulas descritas representan los grupos
descritos anteriormente con relación a la fórmula (1) a menos que
se indique otra cosa. En las reacciones descritas más adelante,
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se desean
en el producto final, para evitar su participación no deseada en
las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de
acuerdo con la práctica convencional [véase, por ejemplo, Green. T.
W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y
Sons, 1991 y los Ejemplos mostrados más adelante]. En algunos
casos, la desprotección puede estar en la etapa final de la
síntesis de un compuesto de fórmula (1) y se entenderá que los
procedimientos de acuerdo con la invención descritos en lo sucesivo
se extienden a tal retirada de grupos protectores. Por
conveniencia, todos los procedimientos descritos a continuación se
refieren a una preparación de un compuesto de fórmula (1) pero
claramente la descripción se aplica igualmente a la preparación de
compuestos de fórmula (2).
De esta manera, de acuerdo con un aspecto más de
la invención, un compuesto de fórmula (1) en la que R es un grupo
-CO_{2}H puede obtenerse por hidrólisis de un éster de fórmula
(3):
en la que Alk representa un grupo
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{y})-,
-CH=CH(CO_{2}R^{y})
o
-
\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{2} CO _{2} R ^{y} }}-
[donde R^{y} es un grupo alquilo,
por ejemplo un grupo alquilo
C_{1-6}].
La hidrólisis puede realizarse usando un ácido o
una base dependiendo de la naturaleza de R^{y}, por ejemplo un
ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o una base
inorgánica tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en un
disolvente orgánico acuoso tal como una amida, por ejemplo una
amida sustituida tal como dimetilformamida, un éter, por ejemplo un
éter cíclico tal como tetrahidrofurano o dioxano o un alcohol, por
ejemplo metanol, a una temperatura de la temperatura ambiente a la
temperatura de reflujo. Cuando se desee, pueden usarse mezclas de
tales disolventes.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, un
compuesto de fórmula (3) puede prepararse mediante el desplazamiento
de un grupo saliente de un compuesto de fórmula (4):
en la que R^{a} es un grupo
saliente, con una amina R^{1}R^{2}NH o una sal del mismo. Los
grupos salientes adecuados representados por R^{a} incluyen
átomos de halógeno, especialmente átomos de cloro y bromo, o grupos
alcoxi, por ejemplo metoxi, etoxi o isopropoxi, ariloxi, por
ejemplo dinitrofeniloxi, o aralcoxi, por ejemplo
benciloxi.
La reacción puede realizarse en un disolvente
inerte o mezcla de disolventes, por ejemplo una amida sustituida
tal como dimetilformamida, un alcohol tal como metanol o etanol y/o
un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, a una
temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Cuando sea
necesario, por ejemplo cuando se use una sal de una amina
R^{1}R^{2}NH, puede añadirse una base orgánica tal como
diisopropiletilamina.
Se apreciará que la reacción de desplazamiento
también puede realizarse en un compuesto de fórmula (5):
en la que R^{b} es un grupo
saliente como se ha definido para R^{a} usando un intermedio
R^{3}(Älk^{1})_{n}L^{1}H donde -L^{1}H es un grupo
funcional tal como una amina (-NH_{2}) usando las condiciones de
reacción que se acaban de
describir.
Cuando se desee, la reacción de desplazamiento
también puede realizarse en un intermedio de las fórmulas (4) o
(5), R^{1}R^{2}NH o
R^{3}(Alk^{2})_{n}L^{1}H que se une, por
ejemplo mediante su grupo R^{1} o R^{3}, a un soporte sólido,
tal como una resina de poliestireno. Después de la reacción, el
compuesto deseado de fórmula (1) puede desplazarse del soporte
mediante cualquier procedimiento conveniente, dependiendo del
engarce original seleccionado. Los ejemplos particulares de tales
síntesis de fase sólida se dan en los Ejemplos que se muestran más
adelante.
Los intermedios de fórmulas (4) y (5) están
fácilmente disponibles o pueden prepararse a partir de un intermedio
de fórmula (6):
en la que R^{a} y R^{b} son
como se han definido previamente y una amina R^{1}R^{2}NH,
R^{3}(Alk^{1})_{n}L^{1}H donde L^{1}H es un
grupo funcional tal como una amina (-NH_{2}) o un alcohol (-OH),
alquillitio o arillitio por desplazamiento como se acaba de
describir para la preparación de los compuestos de fórmula
(1).
Los intermedios de fórmulas R^{1}R^{2}NH y
R^{3}(Alk^{1})_{n}L^{1}H pueden obtenerse
mediante compuestos más simples conocidos mediante uno o más
procedimientos sintéticos convencionales empleando reacciones de
sustitución, oxidación, reducción o escisión. Los enfoques
particulares de sustitución incluyen procedimientos convencionales
de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación,
tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación y
acoplamiento. Se apreciará que estos procedimientos también pueden
usarse para obtener o modificar otros compuestos de fórmulas (1),
(2a), (2b) y (3) cuando existan grupos funcionales apropiados en
estos compuestos.
De esta manera, los compuestos e intermedios de
la misma pueden prepararse por alquilación, arilación o
heteroarilación. Por ejemplo, los intermedios de fórmula
R^{1}R^{2}NH pueden obtenerse por reacción o de intermedios de
fórmula XAr^{2}AlkN(R^{2})H [en la que X es un
átomo de halógeno tal como bromo o yodo o un sulfonato tal como
trifluorometilsulfonato] con un ácido borónico
Ar^{1}B(OH)_{2}, opcionalmente en presencia de una
base tal como un carbonato, por ejemplo carbonato sódico o potásico
o una amina, por ejemplo trietilamina o piridina y un complejo
metálico tal como un complejo de paladio, por ejemplo
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente
tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno o un éter,
por ejemplo 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano,
en presencia de agua a temperatura elevada, por ejemplo 80ºC.
En la reacción que se acaba de describir para la
síntesis de intermedios de fórmula R^{1}R^{2}NH, los ácidos
borónicos de fórmula Ar^{1}B(OH)_{2} pueden
reemplazarse mediante reactivos organometálicos tales como
organoestananos de fórmula Ar^{1}Sn(R^{z})_{3}
(en la que R^{z} es un grupo alquilo C_{1-6}),
reactivos de Grignard de fórmula Ar^{1}MgHal (en la que Hal es un
átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) o
reactivos de organocinc de fórmula Ar^{1}ZnHal. En cualquier
reacción que implique tales reactivos, el agua se omite de las
condiciones de reacción como se acaba de describir. Pueden
obtenerse intermedios de fórmula
XAr^{2}AlkN(R^{2})H [en la que X es un sulfonato)
a partir de intermedios de fórmula
XAr^{2}AlkN(R^{2})H [en la que X es un grupo
hidroxilo (-OH)] por reacción con un anhídrido tal como un
anhídrido sulfónico, por ejemplo anhídrido trifluorometanosulfónico
en presencia de una base tal como una amina, por ejemplo
trietilamina o piridina en un disolvente tal como un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo diclorometano, a por ejemplo 0ºC.
En otro ejemplo, los compuestos que contienen un
grupo -L^{1}H o -L^{2}H (donde cada uno de L^{1} y L^{2} es
un átomo o grupo engarce) pueden tratarse con un agente de
alquilación R^{3}(Alk^{1})_{n}X^{1} o
R^{4}L^{3}(Alk^{2})_{t}X^{1} respectivamente
donde X^{1} es un átomo o grupo saliente tal como un átomo de
halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, bromo, yodo o cloro o un
grupo sulfoniloxi tal como un grupo alquilsulfoniloxi, por ejemplo
trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo
p-toluenosulfoniloxi.
La reacción puede realizarse en presencia de una
base tal como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o de
potasio, un alcóxido, por ejemplo t-butóxido potásico, o un
hidruro, por ejemplo hidruro sódico, o una amina orgánica, por
ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una amina
cíclica, tal como N-metilmorfolina o piridina, en un
disolvente aprótico dipolar tal como una amina, por ejemplo una
amina sustituida tal como dimetilformamida o un éter, por ejemplo
un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
En otro ejemplo, los compuestos que contienen un
grupo -L^{1}H o -L^{2}H como se ha definido anteriormente
pueden funcionalizarse por acilación o tioacilación, por ejemplo
por reacción con uno de los agentes de alquilación que se acaban de
describir pero en los que X^{1} se reemplaza por un grupo
-C(O)X^{2}, C(S)X^{2},
-N(R^{8})COX^{2} o
-N(R^{8})C(S)X^{2} donde X^{2} es
un átomo o grupo saliente como se ha descrito para X^{1}. La
reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como un
hidruro, por ejemplo hidruro sódico o una amina, por ejemplo
trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como
un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o
tetracloruro de carbono o una amida, por ejemplo dimetilformamida,
a, por ejemplo, la temperatura ambiente. Como alternativa, la
acilación puede realizarse en las mismas condiciones con un ácido
(por ejemplo uno de los agentes de alquilación descritos
anteriormente donde X^{1} se reemplaza por un grupo -CO_{2}H)
en presencia de un agente de condensación, por ejemplo una diimida
tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, o un benzotriazol tal como
hexafluorofosfato de
[O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]
ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto
N-hidroxi por ejemplo un N-hidroxitriazol tal como
1-hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el ácido
puede hacerse reaccionar con un cloroformiato, por ejemplo
cloroformiato de etilo, antes de la reacción de acilación
deseada.
En un ejemplo más, pueden obtenerse compuestos
por sulfonilación de un compuesto que contiene un grupo -OH por
reacción con uno de los agentes de alquilación anteriores pero
donde X^{1} se reemplaza por un grupo -S(O)Hal o
-SO_{2}Hal [donde Hal es un átomo de halógeno tal como un átomo
de cloro] en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica
tal como hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por
ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida a, por
ejemplo, la temperatura ambiente.
En otro ejemplos, los compuestos que contienen un
grupo -L^{1}H o -L^{2}H como se ha definido anteriormente
pueden acoplarse con uno de los agentes de alquilación que se
acaban de describir pero donde X^{1} se reemplaza por un grupo
-OH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una
fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y de un activador tal como
dietil-, diisopropil- o dimetilazodicarboxilato.
En un ejemplo más, los grupos éster
-CO_{2}R^{5}, -CO_{2}Alk^{3} o -CO_{2}Alk^{7} en los
compuestos pueden convertirse en el correspondiente ácido
[-CO_{2}H] por hidrólisis catalizada con base o ácido dependiendo
de la naturaleza de los grupos R^{5}, Alk^{3} y Alk^{7}. La
hidrólisis catalizada con base o ácido puede conseguirse por
ejemplo por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por
ejemplo ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso o un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como
dioxano o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio, en un alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso.
En un ejemplo más, los grupos -OR^{5} o
-OR^{14} [donde cada uno de R^{5} o R^{14} representa un
grupo alquilo tal como un grupo metilo] en los compuestos de
fórmula (1) pueden escindirse en el correspondiente alcohol -OH por
reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un
hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a baja
temperatura, por ejemplo a aproximadamente -78ºC.
Los grupos alcohol [-OH] también pueden obtenerse
por hidrogenación de un grupo -OCH_{2}R^{14} correspondiente
(donde R^{14} es un grupo arilo) usando un catalizador metálico,
por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono en un
disolvente tal como etanol en presencia de formiato amónico,
ciclohexadieno o hidrógeno, de aproximadamente la temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo. En otro ejemplo, los grupos
-OH pueden generarse a partir del correspondiente éster
[CO_{2}Alk^{5} o CO_{2}R^{5}] o aldehído [-CHO] por
reducción, usando por ejemplo un hidruro metálico complejo tal como
hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico en un disolvente
tal como metanol.
En otro ejemplo, los grupos alcohol -OH en los
compuestos pueden convertirse en el correspondiente grupo -OR^{5}
o -OR^{14} por acoplamiento con un reactivo R^{5}OH o
R^{14}OH en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia
de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y de un activador tal
como dietil- diisopropil- o dimetilazodicarboxilato.
Los grupos aminosulfonilamino
[-NHSo_{2}NHR^{3}] en los compuestos pueden obtenerse, en otro
ejemplo, por reacción de una amina correspondiente [-NH_{2}] con
una sulfamida R^{3}NHSO_{2}NH_{2} en presencia de una base
orgánica tal como piridina a una temperatura elevada, por ejemplo la
temperatura de reflujo.
En otro ejemplo, los compuestos que contienen un
grupo -NHCSR^{3} o -CSNHR^{4} pueden prepararse por tratamiento
de un compuesto correspondiente que contiene un grupo -NHCOR^{3}
o -CONHR^{3} con un reactivo de tiación, tal como un reactivo de
Lawersson, en un disolvente anhidro, por ejemplo un éter cíclico
tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como la
temperatura de reflujo.
En un ejemplo más, los grupos amina (-NH_{2})
pueden alquilarse usando un procedimiento de alquilación reductiva
empleando un aldehído y un borohidruro, por ejemplo
triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano, una cetona tal como acetona, o un alcohol, por
ejemplo etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal
como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente.
En un ejemplo más, los grupos amina [-NH_{2}]
en los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse por hidrólisis de
una correspondiente imida por reacción con hidrazina en un
disolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol a temperatura
ambiente.
En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] puede
reducirse a una amina [-NH_{2}] por ejemplo por hidrogenación
catalítica usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un
catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como
carbono en un disolvente tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, o por reducción
química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro,
en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los sustituyentes de halógeno aromáticos en los
compuestos pueden someterse a intercambio de
halógeno-metal con una base, por ejemplo una base de
litio tal como n-butil o t-butillitio, opcionalmente
a baja temperatura, por ejemplo a aproximadamente -78ºC, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano y después puede inactivarse
con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. De esta
manera, por ejemplo, puede introducirse un grupo formilo usando
dimetilformamida como electrófilo; un grupo tiometilo puede
introducirse usando sulfuro de dimetilo como electrófilo.
En otro ejemplo, los átomos de azufre de los
compuestos, por ejemplo cuando están presentes en un grupo engarce
L^{1} o L^{2}, pueden oxidarse para dar el correspondiente
sulfóxido o sulfona usando un agente oxidante tal como un
peroxiácido, por ejemplo ácido
3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal
como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a
aproximadamente la temperatura ambiente.
Los N-óxidos de compuestos de fórmula (1)
pueden prepararse por ejemplo por oxidación de la correspondiente
base de nitrógeno usando un agente oxidante tal como peróxido de
hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético, a
temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70º a 80ºC, o
como alternativa por reacción con un perácido tal como ácido
peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a
temperatura ambiente.
Las sales de los compuestos de fórmula (1) pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (1) con una base
apropiada en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por
ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo éter
dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol, usando procedimientos
convencionales.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular
de un compuesto de fórmula (1), éste puede producirse a partir de
una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier
procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.
De esta manera, por ejemplo, los derivados
diastereoméricos, por ejemplo sales, pueden producirse por reacción
de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1), por ejemplo un
racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base
quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier
medio convencional, por ejemplo por cristalización y puede
recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo por tratamiento con
un ácido en el caso de que el diastereómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución, un racemato
de fórmula (1) puede separarse usando cromatografía líquida quiral
de alta resolución. Como alternativa, si se desea, puede obtenerse
un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en
uno de los procedimientos descritos anteriormente.
La cromatografía, cristalización y otros
procedimientos de separación convencionales también pueden usarse
con intermedios o con productos finales cuando se desee obtener un
isómero geométrico particular de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas están en ºC. Se usan las siguientes
abreviaturas:
| NMM - N-metilmorfolina; | EtOAc - acetato de etilo; |
| MeOH - metanol; | BOC - butoxicarbonilo; |
| DCM – diclorometano | AcOH - ácido acético; |
| DIPEA - diisopropiletilamina; | EtOH – etanol; |
| Pyr – piridina | Ar - arilo; |
| DMSO - dimetilsulfóxido; | iPr - isopropilo; |
| Et_{2}O - éter dietílico | Me - metilo; |
| THF – tetrahidrofurano | DMF - N,N-dimetilformamida; |
| FMOC - 9-fluorenilmetoxicarbonilo; | DME - 1,2-dimetoxietano; |
| ac. - acuoso; |
Todas las RMN se obtuvieron a 300 MHz a menos que
se indique otra cosa.
Intermedio
1
Una mezcla de clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-(4-bifenilil)-propanoato
de metilo (415 mg, 1142 mmol),
3,4-diisopropil-3-ciclobuteno-1,2-diona
(281 mg, 1,42 mmol), DIPEA (247 \mul, 1,42 mmol) y MeOH (10 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}; DCM/MeOH, 98:2), dando el compuesto del
título (358 mg). \delta H (DMSO-d^{6}, 390
K) 8,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,63-7,56 (4H,
m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,36-7,32
(3H, m), 5,24-5,18 (1H, m),
4,80-4,75 (1H,m), 3,74 (3H, s), 3,31 (1H, dd,
J 14,2, 5,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J 14,2, 9,4 Hz), 1,38
(3H, d, J 6,0 Hz), 1,37 (3H, d, J 6,1 Hz); m/z
(EN^{+}, 70 V) 394 (MH^{+}).
Intermedio
2
Se añadió anhídrido tríflico (5,05 ml, 30 mmol) a
una mezcla de éster metílico de N-BOC tirosina (7,38 g, 25
mmol) y piridina (10 ml, 125 mmol) en DCM (40 ml) a 0ºC. Después de
45 min a 0ºC, se añadieron agua (80 ml) y DCM (100 ml). La fase
orgánica se lavó con NaOH ac. (0,5 M, 60 ml), agua (60 ml), ácido
cítrico (10%, 2 x 80 ml) y agua (60 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo que solidificó tras el reposo (10,6 g).
\deltaH (CDCl_{3}) 7,26-7,18 (4H, m), 5,05 (1H,
d muy a), 4,59 (1H, c muy a), 3,70 (3H, s), 3,16 (1H, dd, J
13,7, 5,7 Hz), 3,02 (1H, dd, J 13,8, 6,5 Hz), 1,40 (9H, s);
m/z (EN^{+}) 70 V) 450 (M^{+} + Na).
Intermedio
3
Una mezcla del Intermedio 2 (4,27 g, 10 mmol),
ácido 2,6-dimetoxibenceno borónico (4,55 g, 25
mmol), carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,31 g) en DME
(45 ml) y agua (5 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl diluido, NaHCO_{3}
(ac.), agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
al vacío. La cromatografía en columna (SiO_{2}: EtOAc/hexano,
20:80-30:70) dio el compuesto del título
(2,27 g). \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,3 (1H, d,
J 8,2 Hz), 7,27 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,20 (2H, d,
J 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J 8,0 Hz), 6,71 (2H, d,
J 8,4 Hz), 4,2 (1H, m), 3,63 (9H, s), 3,01 (1H, dd, J
13,9, 4,5 Hz), 2,8 (1H, dd, J 13,7, 10,3 Hz), 1,34 (9H, s);
m/z (EN^{+}, 70 V) 438 (M^{+} + Na).
Intermedio
4
Se burbujeó HCl anhidro a través de una solución
del Intermedio 3 (1,30 g, 3,13 mmol) en EtOAc (30 ml) durante unos
segundos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se
retiró un poco del disolvente al vacío hasta que el material
comenzó a precipitar. El precipitado se retiró por filtración y se
secó, dando el compuesto del título en forma de cristales
amarillos pálidos (888 mg, 81%). \deltaH
(DMSO-d^{6}) 8,7 (2H, s a), 7,28 (1H, t, J
84, Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,3
Hz), 6,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,30 (1H, t, J 6,6 Hz),
3,69 (3H, s), 3,64 (6H, s), 3,18 (1H, dd, J 14,1, 6,2 Hz),
3,10 (1H, dd, J 14,1, 7,1 Hz); m/z (EN^{+},
70 V) 316 (MH^{+}).
Intermedio
5
Una mezcla del Intermedio 4 (325 mg, 1,0 mmol),
3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(208 mg, 1,05 mmol), NMM (115 \mul, 1,05 mmol) y MeOH (10 ml) se
calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al
vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con HCl diluido, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía
en columna (SiO_{2}, MeOH/DCM, 3:97) dio el compuesto del
título en forma de una goma amarilla (425 mg). \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K), 8,50 (1H, d a, J 8,5
Hz), 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,22
(1H, septuplete, J 6,2 Hz), 4,81-4,75 (1H, m
a), 3,74 (3H, s), 3,65 (6H, s), 3,29 (1H, dd, J 14,2, 5,1
Hz), 3,10 (1H, dd, J 14,2, 9,6 Hz), 1,39 (3H, d, J
6,3 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,2 Hz); m/z
(EN^{+}, 70 V) 454 (MH^{+}).
Intermedio
6
El compuesto del título (944 mg) se
preparó a partir del Intermedio (2,14 g, 5 mmol) y ácido
2-metoxibencenoborónico (1,52 g, 10 mmol) mediante
un procedimiento similar al usado para preparar el Intermedio 3.
\deltaH (DMSO-d^{6}) 7,67-7,23
(6H, m), 7,10-6,97 (3H, m), 4,20 (1H, m), 3,74 (3H,
s), 3,63 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J 13,7, 4,9 Hz), 2,85 (1H,
dd, J 14,0, 10,2 Hz), 1,33 (9H, s); m/z
(EN^{+}, 70 V) 408 (M^{+} + Na).
Intermedio
7
El compuesto del título se obtuvo a partir
del Intermedio 6 mediante el procedimiento usado para preparar el
Intermedio 4. \deltaH (DMSO-d^{6}) 8,68 (2H, s
a), 7,44 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,36-7,24 (2H,
m), 7,26 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J 7,6 Hz),
7,02 (1H, d, J 7,4, 1,0 Hz), 4,30 (1H, t, J 6,5 Hz),
3,75 (3H,s), 3,71 (3H, s), 3,23-3,10 (2H, m);
m/z (EN^{+}, 70 V) 286 (MH^{+}).
Intermedio
8
El compuesto del título se obtuvo a partir
del Intermedio 7 mediante el procedimiento usado para preparar el
Intermedio 5. (DMSO-d^{6}, 390 K) 8,48 (1H, d a,
J 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,34-7,25 (4H, m), 7,10 (1H, dd, J 8,3, 1,0
Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 5,21 (1H, septuplete,
J 6,2 Hz), 4,80-4,75 (1H, m), 3,76 (3H, s),
3,75 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J 14,2, 5,1 Hz), 3,12 (1H, dd,
J 14,3, 90,5 Hz), 1,39 (3H, d, J 6,2 Hz), 1,38 (3H,
d, J 6,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 424
(MH^{+}).
Intermedio
9
Una mezcla de
3,4-diisopropoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(1,0 g, 5,05 mmol) y dietilamina (549 \mul, 5,30 mmol) en EtOH
(25 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El
disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (1,0 g). \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 5,33-5,27
(1H, m), 3,58 (4H, c, J 7,1 Hz), 1,42 (6H, d, J 6,1
Hz), 1,23 (6H, t, J 7,2 Hz); m/z (EN^{+}, 70
V) 212 (MH^{+}).
Intermedio
10
Se disolvió
3-[(amino)(4-hidroxifenil)]propionato de metilo
[Davies S. G. e Ichihara, O. Tet. Asym 2, 3,
183-186 (1991)] (870 mg, 4,5 mmol) en dioxano (5
ml) y una solución acuosa de carbonato ácido sódico (5 ml). Se
añadió carbonato de di-terc-butilo (877 mg) en dioxano (2
ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se
añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (x 3), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto
bruto. La cromatografía en columna (sílice: 20:1 de DCM/MeOH) dio el
compuesto del título (900 mg, 68%) en forma de un sólido
blanco. \deltaH (DMSO-d^{6}, 300 K) 9,27 (1H,
s), 7,09 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,68 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,82 (1H, m), 3,54 (3H, s), 2,70 (1H, dd, J 15,2, 8,7 Hz),
2,61 (1H, dd, J 15,2, 6,5 Hz) y 1,35 (9H, s);
m/z (EN^{+}, 70 V) 318 (M+Na).
Intermedio
11
El Intermedio 10 (450 mg, 1,53 mmol) en DCM (5
ml) y piridina (0,62 ml) se enfrió a 0ºC y se le añadió anhídrido
de trifluorometilsulfonilo (0,24 ml). La solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos, después se inactivó con una solución saturada
de NaHCO_{3}, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró, dando el compuesto del título (430
mg, 66%) en forma de un aceite incoloro. \deltaH
(DMSO-d^{6}, 400 MHz), 7,40-7,20
(4H, m), 4,98 (1H, m a), 3,56 (3H, s), 2,85 (2H, m) y 1,35 (9H, s).
m/z (EN^{+}, 70 V) 450 (M+Na).
Intermedio
12
El Intermedio 11 (430 mg, 1 mmol) se disolvió en
DMF (3 ml) y se le añadió trietilamina (0,28 ml), ácido
2,6-dimetoxibencenoborónico (367 mg),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (146 mg) y la
mezcla se calentó a 120ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se
concentró y se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (x 3) y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
cromatografía en columna (SiO_{2}; 50:1 de DCM/MeOH) dio el
compuesto del título (270 mg, 63%) en forma de un sólido
pardo pálido. \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,30 (5H,
m), 6,65 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,30 (1H, m a), 5,18 (1H, m a),
3,72 (6H, s), 3,66 (3H, s), 2,89 (2H, m), 1,44 (9H, s);
m/z (EN^{+}, 70 V) 438 (M+Na).
Intermedio
13
El Intermedio 12 (270 mg) en EtOAc (5 ml) se
trató con un exceso de gas HCl y después se agitó durante 30 min.
El precipitado se filtró, dando el compuesto del título (211
mg, 95%) en forma de un sólido pardo pálido. \deltaH
(DMSO-d^{6}) 8,73 (2H, m a), 7,50 (2H, d, J
8,2 Hz), 7,30 (1H, t, J 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2
Hz), 6,74 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,60 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,65
(6H, s), 3,60 (3H, s), 3,23 (1H, d, J 16,5, 6,3 Hz) y 3,04
(1H, dd, J 16,5, 8,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V)
299 (M-NH_{3}).
Intermedio
14
La resina de Wang (Advanced ChemTech, 5,0 g, 0,70
mmol/g, 3,50 mmol equivalentes) en una mezcla de DMF (20 ml) y DCM
(20 ml) se trató con
N-\alpha-FMOC-4-yodo-L-fenilalanina
(4,51 g, 8,75 mmol), 1,3-diisopropilcarbodiimida
(1,40 ml, 8,75 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,43 g,
0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
h. La resina se filtró y se lavó con DMF, DCM y MeOH y después se
secó al aire. La resina se trató con una solución al 20% de
anhídrido acético en DMF durante 30 min a temperatura ambiente y
después se filtró y se lavó como antes. La resina resultante se
trató con una solución al 20% de piperidina en DMF (50 ml) durante
30 min a temperatura ambiente, y después se filtró y se lavó con
DMF, DCM y MeOH. La resina se suspendió de nuevo en DMF (50 ml) y
se trató con
3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(2,50 g, 17,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. La resina se filtró y se lavó con DMF, DCM y MeOH y
después se suspendió de nuevo en una mezcla de DCM (200 ml) y MeOH
(50 ml) y se trató con 1-propilamina (2,90 ml, 35,00
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. La resina se filtró y se lavó con DMF, DCM y MeOH y
después se secó al aire, dando la resina derivatizada del
título (1).
Se añadió n-propilamina (104 \mul, 1,26
mmol) a una solución del Intermedio 1 (412 mg, 1,05 mmol) en MeOH
(10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en DCM (100 ml), se lavó con HCl (acuoso) (1 M, 30 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, dando el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo (337 mg). \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 7,69 (1H, a),
7,65-7,59 (4H, m), 7,55 (1H, a),
7,47-7,44 (2H, m), 7,37-7,33 (1H,
m), 7,26 (2H, d, J 7,5 Hz), 5,06 (1H, a), 3,73 (3H, s), 3,45
(2H, a), 3,24 (1H, a), 3,73 (3H, s), 3,45 (2H, a), 3,24 (1H, dd,
J 14,2, 5,2 Hz), 3,12 (1H, dd, J 13,8, 7,7 Hz),
1,55-1,48 (2H, m), 0,87 (3H, t, J 7,3
Hz).
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (1,03
mmol, 43 mg) al compuesto del Ejemplo 1 (337 mg, 0,86 mmol) en THF
(10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. El THF se retiró al vacío y el residuo acuoso se
acidificó a pH 1-2 con HCl (1 M). El precipitado se
retiró por filtración, se lavo con agua y éter y se secó, dando el
compuesto del título en forma de un sólido pardo (191 mg).
\deltaH (DMSO-d^{6}, 390 K)
7,64-7,59 (2H, m), 7,55-7,52 (2H,
m), 7,47-7,46 (2H, m), 7,45-7,31
(3H, m), 7,50-7,20 (2H, a),
5,13-5,11 (1H, a), 3,54-3,46 (2H,
m), 3,32 (1H, d, J 14,0, 5,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J
14,0, 7,1 Hz), 1,59-1,53 (2H, m), 0,92 (3H, t,
J 7,4 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 379
(MH^{+}).
El compuesto del título (327 mg, 78%) se preparó
a partir del Intermedio 5 (420 g, 0,93 mmol) mediante el
procedimiento usado para preparar el compuesto del Ejemplo 1.
\deltaH (DMSO-d^{6}, 390 K), 7,27 (1H, t,
J 8,3 Hz), 7,18 (4H, s), 6,74 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,35-7,10 (2H, a), 5,08 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,65
(6H, s), 3,49-3,47 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J
14,2, 5,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J 14,2, 7,8 Hz),
1,68-1,55 (2H, m), 0,93 (3H, t, J 7,4 Hz);
m/z (EN^{+}, 70 V) 453 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo 3 mediante un procedimiento similar al usado
para preparar el compuesto del Ejemplo 2. \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz),
7,21 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,74
(2H, d, J 8,3 Hz), 7,35-7,20 (2H, a), 4,99
(1H, m a), 3,65 (6H, s), 3,51-3,47 (2H, m), 3,26
(1H, dd, J 14,2, 5,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J 14,2, 7,5
Hz), 1,63-1,54 (2H, m), 0,93 (3H, t, J 7,4
Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 439 (MH^{+}).
Se añadió dietilamina (84 \mul, 0,82 mmol) a
una solución del Intermedio 5 (185 mg, 0,408 mmol) en MeOH (5 ml).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 h. El disolvente se retiró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}; MeOH/DCM, 2:98), dando el compuesto del título en
forma de una goma incolora (164 mg, 86%). \deltaH
(DMSO-d^{6}) 7,77 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,26
(t, J 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,10 (2H, d,
J 8,2 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz),
5,23-5,15 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,51
(4H, m a), 3,30-3,20 (CH_{A}H_{B}Ar, bajo
señal HOD), 3,06 (1H, dd, J 13,9, 10,9 Hz), 1,08 (6H, t,
J 7,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 467
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 5 mediante un procedimiento
similar al que se usó para preparar el compuesto del Ejemplo 2.
\deltaH (DMSO-d^{6}, 390 K)
7,39-7,30 (3H, m), 7,22 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,01 (1H, d a, J 7,3 Hz), 6,79 (2H, d, J 8,0 Hz),
5,27-5,23 (1H, m), 3,70 (6H, s),
3,68-3,52 (3H, m), 3,38 (1H, dd, J 14,3, 5,1
Hz), 3,21 (1H, dd, J 14,2, 9,1 Hz), 1,22 (6H, t, J
7,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 453 (MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo a partir
del intermedio 8 mediante el procedimiento usado para preparar el
compuesto del Ejemplo 5. \deltaH (DMSO-d^{6})
7,77 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz),
7,34-7,21 (2H, m), 7,27 (2H, d, J 8,1 Hz),
7,08 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J 7,4 Hz), 5,18
(1H, m), 3,72 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,50 (4H), \sim3,30 (1H),
3,07 (1H, dd, J 13,9, 10,8 Hz), 1,07 (6H, t, J 7,1
Hz), m/z (EN^{+}, 70 V) 437 (MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo a partir
del compuesto del Ejemplo 7 mediante el procedimiento usado para
preparar el compuesto del Ejemplo 2. \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 7,40 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,33-7,25 (2H, m), 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,09 (1H, dd, J 8,2, 1,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4,
1,1 Hz), 6,95 (1H, d a), 5,21-5,17 (1H, m), 3,75
(3H, s), 3,58-3,52 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J
14,2, 5,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,2, 9,2 Hz), 1,16 (6H, t,
J 7,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V) 423
(MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo a partir
del Intermedio 8 mediante el procedimiento usado para preparar el
compuesto del Ejemplo 3. \deltaH (DMSO-d^{6},
390 K) 7,42 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,34-7,24 (2H,
m), 7,30 (2H, a), 7,23 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, d,
J 8,2, 0,9 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4, 1,1 Hz), 5,08
(1H, t, J 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,49 (2H, t,
J 6,8 Hz), 3,26 (1H, dd, J 14,1, 5,8 Hz), 3,14 (1H,
dd, J 14,1, 7,7 Hz), 1,59 (2H, sextuplete, J 7,1 Hz),
0,93 (3H, t, J 7,4 Hz), m/z (EN^{+}, 70 V)
423 (MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo a partir
del compuesto del Ejemplo 9 mediante el procedimiento usado para
preparar el compuesto del Ejemplo 2. \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz),
7,34-7,23 (6H, m, ArH), 7,10 (1H, dd, J 8,2,
1,0 Hz), 7,02 (1H, dt, J 7,4 Hz, 1,1 Hz),
5,01-4,98 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,49 (1H, t a,
J 6,7 Hz), 3,27 (1H, dd, J 14,2, 5,6 Hz), 3,13 (1H,
dd, J 14,2, 7,5 Hz), 1,58 (2H, sextuplete, J 7,2 Hz),
0,93 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V)
409 (MH^{+}).
Una mezcla de clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-[4-bifenilil]propanoato
(437 mg, 1,5 mmol), el Intermedio 9 (275 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (261
\mul, 1,5 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en DCM, se lavó con HCl diluido, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cristalización
(EtOAc) dio el compuesto del título en forma de cristales
amarillos (308 mg). \deltaH (DMSO-d^{6}, 390 K)
7,61-7,58 (2H, m), 7,56-7,44 (2H,
m), 7,42-7,40 (2H, m), 7,35-7,30
(3H, m), 7,10 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,29-5,24
(1H, m), 3,73 (3H, s), 3,57-3,56 (4H, m), 3,32 (1H,
dd, J 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,2, 9,2 Hz),
1,14 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70 V)
407 (MH^{+}).
El compuesto del título se obtuvo a partir
del compuesto del Ejemplo 11 mediante el procedimiento usado para
preparar el compuesto del Ejemplo 2. \deltaH
(DMSO-d^{6}, 390 K) 7,52-7,49 (2H,
m), 7,46-7,43 (2H, m), 7,35-7,31
(2H, m), 7,27-7,21 (3H, m),
5,10-5,07 (1H, m), 3,47-3,39 (4H,
m), 3,22 (1H, dd, J 14,2, 5,2 Hz), 3,07 (1H, dd, J
14,2, 9,1 Hz), 1,05 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z
(EN^{+}, 70 V) 393 (MH^{+}).
El Intermedio 13 (211 mg, 0,6 mmol) en MeOH (3
ml) se trató con DIPEA (0,23 ml) y
3,4-diisopropoxi-ciclobuteno-1,2-diona
(130 mg) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se
concentró y después se purificó por cromatografía en columna
(sílice; 50:1 de DCM/MeOH), dando el compuesto del título
(196 mg, 72%) en forma de un aceite amarillo pálido. \deltaH
(DMSO-d^{6}) 9,34 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,19
(2H, d, J 7,9 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,74 (1H,
m), 5,24 (1H, m), 3,64 (6H, m), 3,92 (3H, s), 3,0 (2H, m), 1,35
(6H, m). m/z (EN^{+}, 70 V) 454 (MH^{+}).
El compuesto del Ejemplo 13 (190 mg, 0,42 mmol)
en MeOH (4 ml) se trató con dietilamina (0,065 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se filtró y se
secó, dando el compuesto del título (169 mg, 87%) en forma
de un sólido blanco. \deltaH (DMSO-d^{6}) 7,37
(2H, d, J 8,2 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,18 (2H,
d, J 8,2 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1H, m),
3,64 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,50 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,00 (2H,
m) y 1,23 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z (EN^{+}, 70
V) 467 (MH^{+}).
El compuesto del Ejemplo 14 en THF (2 ml) y
H_{2}O (2 ml) se trató con hidróxido de litio (22 mg) y se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se retiró al vacío y la
solución restante se acidificó con una solución diluida de HCl,
dando un precipitado blanco que se filtró y se secó, dando el
compuesto del título (99 mg, 63%). \deltaH
(DMSO-d^{6}, 400 K) 7,42 (2H, d, J 8,1
Hz), 7,25 (3H, m), 6,75 (2H, d, J 8,1 Hz), 5,92 (1H, m), 3,68
(6H, s), 3,60 (2H, c, J 7,1 Hz), 3,58 (2H, c, J 7,1
Hz), 3,04 (1H, dd, J 15,7, 8,3 Hz), 2,95 (1H, dd, J
15,7, 5,9 Hz) y 1,21 (6H, t, J 7,1 Hz); m/z
(EN^{+}, 70 V) 453 (MH^{+}).
Se trató resina de Wang
N-\alpha-FMOC-L-4-bifenililalanina
(Advanced ChemTech, 200 mg, 0,50 mmol/g, 0,1 mmol equivalente) con
una solución al 20% de piperidina en DMF (2 ml) durante 30 min a
temperatura ambiente, después se filtró y se lavó con DCM. La
resina se suspendió de nuevo en DMF (2 ml) y se trató con
3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(99 mg, 0,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante
18 h. La resina se filtró y se lavó con DCM, después se suspendió
de nuevo en una mezcla de DCM (0,4 ml) y etanol (1,6 ml) y se trató
con morfolina (87 mg, 1,0 mmol). La resina se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h, después se filtró y se lavó con DCM. La
resina se trató con una solución de ácido trifluroacético/DCM
(95:5, 2 ml) durante 3 h y después se filtró. El filtrado se
evaporó, produciendo el producto bruto que se purificó por HPLC
preparativa, produciendo el compuesto del título (4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,44 min 407 (MH^{+}).
Una suspensión de la resina derivatizada
(1) (200 mg) en DMF desgasificado anhidro (2 ml) se trató con ácido
4-metilbencenoborónico (49 mg, 0,35 mmol),
trietilamina (0,1 ml, 0,67 mmol) y tetraquistrifenilfosfina
paladio (0) (20 mg, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a
100ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La
resina se filtró y se lavó con una solución al 0,5% (p/p) de
dietiditiocarbamato sódico en DMF, con una solución al 0,5% (p/p)
de DIPEA en DMF, DMF, DCM y MeOH y después se secó al aire. La
resina se trató con una solución de ácido trifluoroacético/DMF
(95:5, 1 ml) durante 1 h y después se filtró. El filtrado se
evaporó, produciendo el compuesto del título (1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,62 min 393 (MH^{+}).
Condiciones de CL-EM: columna
Luna C18 (2) 50 x 2,0 mm, con un gradiente del 95% [ácido fórmico
acuoso al 0,1%], 5% [ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo] al 10%
[ácido fórmico acuoso al 0,1%], 90% [ácido fórmico al 0,1% en
acetonitrilo] durante 2 min, manteniendo después la fase móvil en
esa relación durante 1 min más. Flujo 0,8 ml/min. La EM se adquirió
por electronebulización IPA en modo de iones positivo, a 70 V,
escaneando de 120 a 750 amu.
Los compuestos de los Ejemplos 18 a 23 se
prepararon a partir de la resina derivatizada (1) de una
manera similar al del compuesto del Ejemplo 17, usando el ácido
arilborónico mostrado.
El ácido 2-(trifluorometil)bencenoborónico
dio el compuesto del título (1mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,62 min 447 (MH^{+}).
El ácido 2-formilbencenoborónico
dio el compuesto del título (2 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,45 min 407 (MH^{+}).
El ácido
2,5-dimetoxibencenoborónico dio el compuesto del
título (2 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,53 min 439 (MH^{+}).
El ácido
2-formil-5-metoxibencenoborónico
dio el compuesto del título (5mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,46 min 437 (MH^{+}).
El ácido
5-cloro-2-metoxibencenoborónico
dio el compuesto del título (3 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,64 min 443 (MH^{+}).
El ácido
5-formil-2-metoxibencenoborónico
dio el compuesto del título (5 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,42 min 437 (MH^{+}).
Los siguientes ensayos pueden usarse para
demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo
con la invención. En cada uno de estos ensayos se determinó un valor
de CI_{50} para cada compuesto de ensayo y representa la
concentración de compuesto necesaria para conseguir una inhibición
al 50% de la adhesión celular donde el
\hbox{100% =}
adhesión ensayada en ausencia del compuesto de ensayo y 0% =
absorción en pocillos que no recibieron células.
Se recubrieron placas NUNC de 96 pocillos con
anticuerpo de cabra Fc_{\gamma }-específico
anti-IgG humana del fragmento
F(ab)_{2} [Jackson Immuno Research
109-006-098: 100 \mul a 2
\mug/ml en NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,4] durante una noche a 4ºC.
Las placas se lavaron (3 x) en solución salina tamponada con fosfato
(PBS) y después se bloquearon durante 1 h en PBS/BSA al 1% a
temperatura ambiente sobre una plataforma oscilante. Después de
lavar (3 x en PBS) se añadieron 9 ng/ml de VCAM-Ig
2d purificado diluido en PBS/BSA al 1% y las placas se dejaron
durante 60 minutos a temperatura ambiente sobre una plataforma
oscilante. Las placas se lavaron (3 x en PBS) y después se realizó
el ensayo a 37ºC durante 30 min en un volumen total de 20 \mul que
contenía 2,5 x 10^{5} células Jurkat en presencia o ausencia de
compuestos de ensayo tritiados.
Cada placa se lavó (2 x) con medio y las células
adherentes se fijaron con 100 \mul de metanol durante 10 minutos
seguido de otro lavado. Se añadieron 100 \mul de Rose Bengal al
0,25% (Sigma R4507) en PBS durante 5 minutos a temperatura ambiente
y las placas se lavaron (3 x) en PBS. Se añadieron 100 \mul de
etanol al 50% (v/v) en PBS y las placas se dejaron durante 60 min,
después de lo cual se midió la absorción.
Este ensayo se realizó de la misma manera que el
ensayo de \alpha_{4}\beta_{1} con la excepción de que se usó
MAdCAM-Ig (150 ng/ml) en lugar de
VCAM-Ig 2d y se usó una sub-línea de
la línea celular JY de \beta-linfoblastoide en
lugar de células Jukat. El valor de CI_{50} para cada compuesto
de ensayo se determinó como se ha descrito en el ensayo de
integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
Se recubrieron placas de cultivo de tejido de 96
pocillos con fibronectina de plasma humano (Sigma F0895) a 5
\mug/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 2 h
a 37ºC. Las placas se lavaron (3 x en PBS) y después se bloquearon
durante 1 h en 100 \mul de PBS/BSA al 1% a temperatura ambiente
sobre una plataforma oscilante. Las placas bloqueadas se lavaron (3
x en PBS) y después se realizó el ensayo a 37ºC en un volumen total
de 200 \mul que contenían 2,5 x 10^{5} células K562,
forbol-12-miristato-13-acetato
a 10 ng/ml y en presencia o ausencia de compuestos de ensayos
tritiados. El tiempo de incubación fue de 30 minutos. Cada placa se
fijó y se tiñó como se ha descrito en el ensayo de
\alpha_{4}\beta_{1} anterior.
Se recubrieron placas de cultivo de tejido de 96
pocillos con RPMI 1640/FCS al 10% durante 2 h a 37ºC. Se añadieron 2
x 10^{5} neutrófilos polimorfonucleares venosos humanos (PMN)
recientemente aislados a los pocillos en un volumen total de 200
\mul en presencia de 10 ng/ml de
forbol-12-miristato-13-acetato
y en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, y se incubaron
durante 20 min a 37ºC seguido de 30 min a temperatura ambiente. Las
placas se lavaron en medio y a cada pocillo se le añadió 100 \mul
de HMB al 0,1% (p/v) (bromuro de
hexadecil-trimetil-amonio, Sigma
H5882) en tampón fosfato potásico 0,05 M, pH 6,0. Después, las
placas se dejaron en un balancín a temperatura ambiente durante 60
min. Después, se evaluó la actividad de peroxidasa endógena usando
tetrametilbencidina (TMB) como se indica a continuación: muestras
del lisado PMN mezcladas con H_{2}O_{2} al 0,22% (Sigma) y 50
\mug/ml de TMB (Boehringer Mannheim) en tampón de acetato/citrato
sódico 0,1 M, pH 6,0 y se midió la absorción a 630 nm.
La agregación de plaquetas humanas se evaluó
usando agregación de impedancia en el Chronolog Whole Blood
Lumiaggregometer. Se obtuvo plasma humano rico en plaquetas (PRP)
centrifugando sangre venosa humana reciente anticoagulada con
citrato tri-sódico al 0,38% (v/v) a 220 x g durante
10 min y se diluyó a una densidad celular de 6 x 10^{8}/ml en
plasma autólogo. Las cubetas contenían volúmenes iguales de PRP y de
tampón de Tyrode filtrado (g/litro: NaCl 8,0;
MgCl_{2}\cdotH_{2}O 0,427; CaCl_{2} 0,2; KCl 0,2;
D-glucosa 1,0; NaHCO_{3} 1,0; NaHPO_{4}\cdot2H_{2}O
0,065). La agregación se controló después de la adición de ADP
(Sigma) 2,5 \muM en presencia o ausencia de inhibidores.
En los ensayos anteriores, los compuestos
preferidos de la invención en los que R^{1} es un grupo de unión a
integrina \alpha_{4}, tales como los compuestos de los Ejemplos
generalmente tienen valores de CI_{50} en los ensayos de
\alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7} de 1 \muM y menos.
En los demás ensayos que caracterizan a las integrinas \alpha de
otros subgrupos, los mismos compuestos tienen valores de CI_{50}
de 50 \muM y más, demostrando de esta manera la potencia y
selectividad de su acción frente a integrinas \alpha_{4}.
\newpage
Las propiedades claramente ventajosas de los
compuestos de acuerdo con la invención pueden demostrarse como se
indica a continuación:
La eliminación hepática, ya sea metabólica o
biliar, puede contribuir de forma sustancial a la eliminación del
plasma total de un fármaco. La eliminación del plasma total es un
parámetro principal de las propiedades farmacocinéticas de una
medicina. Tiene un impacto directo en la dosis requerida para
conseguir concentraciones en plasma eficaces y tiene un mayor
impacto en la semivida de eliminación y por lo tanto en el intervalo
de dosis. Además, la alta eliminación hepática es un indicador de la
alta eliminación hepática de primer paso después de la
administración oral y por lo tanto de baja biodisponibilidad
oral.
Muchos ácidos carboxílicos peptídicos y no
peptídicos de interés terapéutico se someten a alta eliminación
hepática del plasma. Excepto para los fármacos que funcionan en el
hígado, la captación hepática de la sangre o plasma no es deseable
porque da lugar a una alta eliminación hepática si el compuesto se
segrega en la bilis o se metaboliza, o si la sustancia no depura
desde el hígado, puede acumularse en el hígado e interferir con la
función normal del hígado.
La eliminación total del plasma de un compuesto
de acuerdo con la invención puede determinarse como se indica a
continuación:
una pequeña dosis del compuesto en solución se
inyecta en una vena de un animal de ensayo. Se extraen muestras de
sangre de un vaso sanguíneo del animal varias veces después de la
inyección y se mide la concentración del compuesto en la sangre o el
plasma usando un ensayo adecuado. El área bajo la curva (AUCiv) se
calcula por procedimientos no compartimentales (por ejemplo, el
procedimiento de trapecio) o por modelación farmacocinética. La
eliminación total del plasma (CL_{p}) se calcula dividiendo la
dosis intravenosa (D_{iv}) entre la AUC_{iv} para la
concentración del suero sanguíneo - transcurso de tiempo de un
fármaco administrado por vía intravenosa: CL_{p} = D_{iv}
/ AUC_{iv}.
Cuando se ensaya de esta manera, los compuestos
de acuerdo con la invención no se extraen rápida o extensamente por
el hígado y tienen una baja eliminación en plasma total donde bajo
se define como al menos 10 ml/min/kg en la rata de laboratorio
(Sprague Dawley CD) Esto se compara favorablemente con compuestos de
unión a integrina funcionalmente equivalentes en los que la
estructura ácida cuadrada y/o el éster carboxílico o grupo R amida
de compuestos de fórmula (1) no está presente.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la
que
R^{1} es un grupo Ar^{1}Ar^{2}Alk- en el
que:
Ar^{1} es un grupo aromático o heteroaromático
opcionalmente sustituido;
Ar^{2} es un grupo fenileno opcionalmente
sustituido o un grupo heteroarileno de seis miembros que contiene
nitrógeno; y Alk es una cadena
-CH_{2}-CH(R)-,
\hskip1cm-CH=C(R)-,
\hskip1cm-
\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{2} R}}-en la que R es un ácido carboxílico
(-CO_{2}H) o un derivado o bióstero del
mismo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
L^{1} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
n es cero o el número entero 1;
Alk^{1} es una cadena alifática opcionalmente
sustituida;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático,
policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Alk es una cadena
–CH_{2}-CH(R)-
\hskip1cmo
\hskip1cm-
\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{2} R}}-3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R es un grupo ácido carboxílico
(-CO_{2}H).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R es un grupo carboxilo
esterificado de fórmula -CO_{2}Alk^{7}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar^{2} es un grupo fenileno
opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar^{1} es un grupo fenilo
opcionalmente sustituido o heteroaromático de cinco, seis o diez
miembros.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que Ar^{1} es un grupo piridilo, pirimidinilo,
naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente
sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que L^{1} es un grupo
-N(R^{8})- donde R^{8} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{8} es un grupo metilo, etilo o
n-propilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que L^{1} es un enlace
covalente.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en el que n es el número entero 1 y
Alk^{1} es una cadena alquileno C_{1-6} lineal
o ramificada opcionalmente sustituida y R^{3} es un átomo de
hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que Alk^{1} es una cadena -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-.
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que L^{1} es un enlace
covalente, n es cero y R^{3} es un grupo heterocicloalifático
C_{5-7} opcionalmente sustituido.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que R^{3} es un grupo piperidinilo, homopiperidinilo,
heptametileniminilo, pirrolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
morfolinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (2a):
en la que -W= es -CH= o
-N=;
R^{16} y R^{17}, que pueden ser iguales o
diferentes son cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo o grupo
-L^{2}(Alk^{2})
\hbox{ _{t} }
L^{3}(R^{4})_{u} en el queL^{2} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
Alk^{2} es una cadena alifática o
heteroalifática;
t es cero o el número entero 1;
L^{3} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
u es el número entero 1, 2 ó 3;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado entre alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8} sustituido opcionalmente,
-Het, [donde Het es un grupo carbocíclico C_{5-7}
monocíclico opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno
o más átomos -O- o -S- o -N(R^{5})- (donde R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido),
grupos -C(O)- o -C(S)], -OR^{5}, -SR^{5},
-NR^{5}R^{6} [donde R^{6} es como se acaba de definir para
R^{5} y puede ser igual o diferente], -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}R^{5}, -SO_{3}H, -SOR^{5}, SO_{2}R^{5},
-SO_{3}R^{5}, -OCO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6},
-OCONR^{5}R^{6}, -CSNR^{5}R^{6}, -COR^{5}, -OCOR^{5},
-N(R^{5})COR^{6},
-N(R^{5})CSR^{6},
-SO_{2}N(R^{5})(R^{6}),
-N(R^{5})SO_{2}R^{6},
-CON(R^{5})SO_{2}R^{6},
-N(R^{5})CON(R^{6})(R^{7}) [donde R^{7}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido],
-N(R^{5})CSN(R^{6})(R^{7}) o
-N(R^{5})SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), con la
condición de que cuando t es cero y cada uno de L^{2} y L^{3} es
un enlace covalente, entonces u es el número entero 1 y R^{4} es
diferente de un átomo de hidrógeno.
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (2b):
en la que R^{16} es un átomo de
hidrógeno o un grupo
-L^{2}(Alk^{2})_{t}L^{3}(R^{4})_{u}
en el
que;
L^{2} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
Alk^{2} es una cadena alifática o
heteroalifática;
t es cero o el número entero 1;
L^{3} es un enlace covalente o un átomo o grupo
de engarce;
u es el número entero 1, 2 ó 3;
g es el número entero 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo seleccionado entre alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8} sustituido opcionalmente,
-Het, [donde Het es un grupo carbocíclico C_{5-7}
monocíclico opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno
o más átomos -O- o -S- o -N(R^{5})- (donde R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido),
grupos -C(O)- o -C(S)], -OR^{5}, -SR^{5},
-NR^{5}R^{6} [donde R^{6} es como se acaba de definir para
R^{5} y puede ser igual o diferente], -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}R^{5}, -SO_{3}H, -SOR^{5}, SO_{2}R^{5},
-SO_{3}R^{5}, -OCO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6},
-OCONR^{5}R^{6}, -CSNR^{5}R^{6}, -COR^{5}, -OCOR^{5},
-N(R^{5})COR^{6},
-N(R^{5})CSR^{6},
-SO_{2}N(R^{5})(R^{6}),
-N(R^{5})SO_{2}R^{6},
-CON(R^{5})SO_{2}R^{6},
-N(R^{5})CON(R^{6})(R^{7}) [donde R^{7}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido],
-N(R^{5})CSN(R^{6})(R^{7}) o
-N(R^{5})SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), con la
condición de que cuando t es cero y cada uno de L^{2} y L^{3} es
un enlace covalente, entonces u es el número entero 1 y R^{4} es
diferente de un átomo de hidrógeno.
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
del mismo.
17. Un compuesto que es:
ácido
(2S)-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenilil)-2-{(2-[1-propilamino]-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)amino}propanoico;
ácido
(2S)-3-(4-[2',6'-dimetoxi]bifenilil)-2-{(2-[dietilamino]-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil)amino}propanoico;
y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos
y ésteres de ácido carboxílico, particularmente los ésteres de
metilo, etilo, propilo e i-butilo de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto con uno o más
vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
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