KR20050032573A - 페닐알라닌 엔아미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

페닐알라닌 엔아미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20050032573A
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벤자민 마크 스케드
니콜라스 다비드 틸렐
스테펜 웰프레드 존스
마이클 핸드포쓰 브룩스
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셀테크 알앤디 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (2)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 화합물 Ar1W과 반응시키는 것을 포함하du, 화학식 (1)의 페닐알라닌 엔아미드 유도체, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조 방법으로서, 화학식 (1)에서 Ar1은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 기이며, L2는 -N(R4)- [여기서, R4는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기임], -CON(R4)-, 또는 - S(O)2N(R4)-로부터 선택된 링커 기이며, R1은 카르복실산 (-CO2H) 또는 이의 유도체 또는 바이오스테레(biostere)이며;, R2는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 원자 또는 기 - L1(Alk1)n(R3)v이며; 화학식 (2)에서 Qa는 기 -N(R4)H이며; Ar1W에서 W는 X1 (여기서, X1는 이탈기 또는 원자임), -COX2 (여기서, X 2 은 할로겐 원자 또는 - OH 기임) 또는 -S02X3 (여기서, X3는 할로겐 원자임)로부터 선택된 기이다.

Description

페닐알라닌 엔아미드 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 α4 인테그린 억제제로서 유용한 최종 생성물인 페닐알라닌 엔아미드 유도체 부류의 합성 방법 및 중간체에 관한 것이다.
약제로서 유용한 α4β7 및/또는 α4β1 억제제와 같은 α4 인테그린 억제제의 역할은 예를 들어, 국제특허출원 WO 02/069393에서 논의되어 있다.
본 발명자는 이후에 정의된 바와 같은 α4 인테그린 억제제 부류를 제조하는 방법으로서, 특히 화합물의 대규모 합성에 있어서 수정가능한 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 조작이 용이하고, 유리하게는 보호기 사용에 대한 필요성이 제한된다.
이와 같이, 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명자는 하기 화학식 (1)의 페닐알라닌 엔아미드 유도체, 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (2)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 화합물 Ar1W [여기서, W는 X1 (여기서, X1는 이탈 원자 또는 기 예컨대, 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 브롬, 요오드 또는 염소 원자 또는 설포닐옥시기 예컨대, 알킬설포닐옥시, 예를 들어, 트리플루오로-메틸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 예를 들어, p-톨루엔설포닐옥시기), -COX2 (여기서, X 2 은 할로겐 원자 예컨대, 염소 원자 또는 - OH 기임) 또는 -S02X3 (여기서, X3는 할로겐 원자 예컨대, 염소임)로부터 선택된 기임]과 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Ar1은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 기이며;
L2는 -N(R4)- [여기서, R4는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기임], -CON(R4)-, 또는 - S(O)2N(R4)-로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 카르복실산 (-CO2H) 또는 이의 유도체 또는 바이오스테레(biostere)이며;
R2는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 원자 또는 기 - L1(Alk1)n(R3)v이며, 여기서, L1은 공유 결합 또는 링커 원자 또는 기이며, Alk1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이며, R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 -OR3a [여기서, R3a은 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기임], -SR3a, -CN 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로폴리시클로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족기로부터 선택된 기이며, n은 0 또는 정수 1이며, v는 정수 1, 2 또는 3이며, 단 n이 0이고, L1은 공유 결합인 경우, v는 정수 1이거나;
Rz은 상기 정의된 바와 같은 원자 또는 기이며, Rx 및 Ry는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 스피로 결합된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 기를 형성하며;
Qa는 기 -N(R4)H이다.
화학식 (1), (2) 또는 Ar1W의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다는 것은 자명할 것이다. 이러한 방법은 라세미체를 포함하는 모든 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물에까지 확장될 것으로 이해된다. 화학식 (1), (2) 또는 Ar1W 및 이하의 화학식은 별다른 언급이 없는 한 모든 개별적인 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것이다. 또한, 화학식 (1), (2) 또는 Ar1W의 화합물은 타토머 예를 들어, 케토 (CH2C=O)-에놀 (CH=CHOH) 타토머로서 존재할 수 있다. 화학식 (1), (2) 또는 Ar1W 및 이하의 화학식은 별다른 언급이 없는 한 모든 개별적인 타토머 및 이들의 혼합물을 나타내는 것이다.
본원에 기술된 화합물에서, 기 Ar1으로 나타낼 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기는 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 고리 C6-12 방향족 기, 예컨대, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐 기를 포함한다.
기 Ar1으로 나타낼 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기는 예를 들어, 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 C1-9헤테로방향족 기를 포함한다. 일반적으로, 헤테로방향족기는 예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 고리인 헤테로방향족기일 수 있다. 모노시클릭 헤테로방향족기는 예를 들어, 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기를 포함한다. 비시클릭 헤테로방향족 기는 예를 들어, 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어, 8- 또는 13-원 융합된 고리인 헤테로방향족기를 포함한다.
이러한 유형의 헤테로방향족 기의 특정 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, N-C1-6알킬이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라닐, [3,4-디히드로]벤조피라닐, 퀴나졸리닐, 퀴톡살리닐, 나프티리디닐, 예를 들어. 2,6-나프티리디닐, 또는 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜,퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 및 이미딜, 예를 들어, 석신이미딜, 프탈이미딜, 또는 나프탈이미딜 예컨대, 1,8-나프탈이미딜을 포함한다.
기 Ar1으로 나타내는 각각의 방향족 또는 헤테로방향족 기는 이용가능한 모든 탄소 또는 존재하는 경우, 질소 원자상에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 1, 2, 3 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환기가 존재할 수 있으며, 각각의 치환기는 예를 들어, 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL4(R5) u (여기서, L3 및 L4는 동일하거나 상이하며, 각각 공유 결합 또는 링커 원자 또는 기이며, t는 0 또는 정수 1이며, u는 정수 1, 2 또는 3이며, Alk2는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이며, R5은 수소 또는 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬, -OR6 [여기서, R6은 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬임], -SR6, -NR6R7 [여기서, R7은 R6에 대해 정의된 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있음], -NO2, -CN, -C02R6, -SO3H, -SOR6, -S02R6, -S03R6, -0C02R6, -CONR6R7, -OCONR 6R7, -CSNR6R7, -COR6, -OCOR6, -N(R 6)COR7, -N(R6)CSR7, -S02N(R6)(R7), -N(R6)S0 2R7, N(R6)CON(R7)(R8) [여기서, R8은 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 C3-8 시클로알킬기임], -N(R6)CSN(R 7)(R8) 또는 -N(R6)S02N(R7)(R8)로부터 선택된 기이며, 단 t가 0이고, 각각의 L3 및 L4는 공유 결합인 경우, u는 정수 1이고, R5은 수소 원자 이외의 것이다.
L3 및/또는 L4가 링커 원자 또는 기로서 이들 치환기중에 존재하는 경우, 이는 공유 결합 원자 또는 기일 수 있다. 특정 예로는 -0- 또는 -S- 원자 또는 -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [여기서, R8은 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬기임], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8 )CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8 )-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)-, 또는 -N(R8)SO2N(R8)- 기를 포함한다. 링커 기가 두개의 R8 치환기를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R3a, R4, R5, R6, R7 및/또는 R8 이 C1-6알킬기로서 존재하는 경우,이는 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬기, 예를 들어, C1-3알킬기 예컨대, 메틸, 에틸 또는 i-프로필 기일 수 있다. R3a, R5, R6, R7 및/또는 R8 로 나타내는 C3-8시클로알킬기는 C3-6시클로알킬기 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 포함한다. 이러한 알킬 또는 시클로알킬기상에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 예를 들어, 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 히드록시 또는 C1-6알콕시 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기를 포함한다.
기 R6와 R7 또는 R7과 R8 둘 모두가 C1-6알킬기인 경우, 이들 기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리는 -0-, -S- 또는 -N(R6)-로부터 선택된 추가의 헤테로원자에 의해 선택적으로 차단될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리의 특정 예로는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐 및 피페라지닐 고리를 포함한다.
Alk2가 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬로서 존재하는 경우, 이는 Alk1에 대해 하기 정의된 바와 같은 임의의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬일 수 있다.
선택적 Ar1 치환기에서 R5로 나타낸 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 포함한다.
화학식 (1) 또는 (iii)의 화합물에서 Ar1 기에 존재하는 경우, -L3(Alk2)tL4(R5)u에 의해 나타낸 치환기의 예로는 원자 또는 기 -L3Alk2L4R5, -L3Alk2R5, -L3R5, -R5 및 -Alk2 R5를 포함하며, 여기서, L3, Alk2, L4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 이러한 치환기의 특정 예로는 -L3CH2L4R5, -L3CH(CH3)L4R5, -L3(CH2)2L4R5, -L3CH2R 5, -L3CH(CH3)R5, L3(CH2)2R 5, -CH2R5, -CH(CH3)R5, -(CH2)2 R5 및 -R5 기를 포함한다.
이와 같이, 화학식 (1) 또는 Ar1W의 화합물에서 Ar1은 예를 들어, 1, 2, 3 또는 그 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 및/또는 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸, C3-8시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, C1-6히드록시알킬, 예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 -C(OH)(CF3)2 , 카르복시C1-6알킬, 예를 들어, 카르복시에틸, C1-6알킬티오 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오, 카르복시C1-6알킬티오, 예를 들어, 카르복시메틸티오, 2-카르복시에틸티오 또는 3-카르복시프로필티오, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시, 히드록시C1-6알콕시, 예를 들어, 2-히드록시에톡시, 할로C1-6알킬, 예를 들어, -CF3 , -CHF2, - CH2F, 할로C1-6알콕시, 예를 들어, -OCF3, -OCHF2 , -OCH2F, C1-6알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노 또는 에틸아미노, 아미노 (-NH2), 아미노C1-6알킬, 예를 들어, 아미노메틸 또는 아미노에틸, C1-6디알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, C1-6알킬아미노C1-6알킬, 예를 들어, 에틸-아미노에틸, C1-6디알킬아미노C1-6알킬, 예를 들어, 디에틸아미노에틸, 아미노C1-6알콕시, 예를 들어, 아미노에톡시, C1-6알킬아미노C1-6알콕시, 예를 들어, 메틸아미노-에톡시, C1-6디알킬아미노C 1-6알콕시, 예를 들어, 디메틸아미노에톡시, 디에틸-아미노에톡시, 디이소프로필아미노에톡시 또는 디메틸아미노프로폭시, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실 (-OH), 포르밀 [HC(O)-], 카르복실 (-CO2H), -C02R6 예를 들어, -CO2CH 3 또는 -CO2C(CH3)3, C1-6알카노일 예를 들어, 아세틸, 티올 (-SH), 티오C1-6알킬, 예를 들어, 티오메틸 또는 티오에틸, 설포닐 (-SO3H), -S03R6, C1-6알킬설피닐, 예를 들어, 메틸설피닐, C1-6알킬설포닐, 예를 들어, 메틸설포닐, 아미노설포닐 (-SO2NH2), C1-6알킬아미노설포닐, 예를 들어, 메틸아미노설포닐 또는 에틸아미노설포닐, C1-6디알킬아미노-설포닐, 예를 들어, 디메틸아미노설포닐 또는 디에틸아미노설포닐, 페닐-아미노설포닐, 카르복사미도 (-CONH2), C1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 메틸아미노카르보닐 또는 에틸아미노카르보닐, C1-6디알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐, 아미노C1-6알킬-아미노카르보닐, 예를 들어, 아미노에틸아미노카르보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬-아미노카르보닐, 예를 들어, 에틸아미노에틸아미노카르보닐, C1-6디알킬아미노C1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 디에틸아미노에틸아미노카르보닐, 아미노-카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노카르보닐-아미노 또는 에틸아미노카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노카르보닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐아미노 또는 디에틸아미노카르보닐아미노, CI-6알킬아미노카르보닐C1-6알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노카르보닐메틸-아미노, 아미노티오카르보닐아미노, C1-6알킬아미노티오카르보닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 에틸아미노티오카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노티오카르보닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 디에틸아미노티오카르보닐아미노, C1-6알킬아미노티오카르보닐C1-6알킬-아미노, 예를 들어, 에틸아미노티오카르보닐메틸아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 예를 들어, 메틸설포닐아미노 또는 에틸설포닐아미노, C1-6디알킬-설포닐아미노, 예를 들어, 디메틸설포닐아미노 또는 디에틸설포닐아미노, 아미노설포닐아미노(-NHSO2NH2), C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노설포닐아미노 또는 에틸아미노설포닐아미노, C1-6디알킬-아미노설포닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노설포닐아미노 또는 디에틸-아미노설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, 예를 들어, 아세틸아미노, 아미노C1-6알카노일아미노 예를 들어, 아미노아세틸아미노, C1-6디알킬아미노C1-6알카노일-아미노, 예를 들어, 디메틸아미노아세틸아미노, C1-6알카노일아미노C1-6알킬, 예를 들어, 아세틸아미노메틸, C1-6알카노일아미노C1-6알킬아미노, 예를 들어, 아세트아미도-에틸아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
기 R2가 C1-6알킬기로서 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물에 존재하는 경우, 이는 예를 들어, 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬기 예를 들어, C1-3알킬기 예컨대, 메틸 또는 에틸 기일 수 있다.
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물중의 기 R1이 카르복실산의 유도체로서 존재하는 경우, 이는 비시클릭 또는 시클릭 카르복실산 에스테르 또는 아미드일 수 있다. 특정 비시클릭 에스테르 및 아미드는 본원에 정의된 바와 같은 -CO2Alk7 및 -CONR6 R7 기일 수 있다. R1이 카르복실산의 바이오스테레인 경우, 이는 예를 들어, 테트라졸 또는 기타 산 예컨대, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 또는 붕산 또는 아실설폰아미드기일 수 있다.
기 -CO2Alk7로 나타낸 에스테르화된 카르복실기는, Alk7이 직쇄형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 네오펜틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C2-8알케닐기 예컨대, 프로페닐 예를 들어, 2-프로페닐 또는 부테닐 예를 들어, 2-부테닐 또는 3-부테닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8알키닐기 예컨대, 에티닐, 프로피닐 예를 들어, 2-프로피닐 또는 부티닐 예를 들어, 2-부티닐 또는 3-부티닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C2-8헤테로시클로알킬기 예컨대, 테트라히드로푸라닐 예를 들어, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리디닐 예를 들어, 1-메틸피롤리디닐 예컨대, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리디닐 예를 들어, 1-메틸피페리디닐 예컨대, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피라닐 예를 들어, 테트라히드로피란-4-일 또는 2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일 예를 들어, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬C1-8알킬기 예컨대, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8헤테로시클로알킬C1-8알킬기 예컨대, 모르폴리닐-N-에틸, 티오모르폴리닐-N-메틸, 피롤리디닐-N-에틸, 피롤리디닐-N-프로필, 피페리디닐-N-에틸, 피라졸리디닐-N-메틸 또는 피페라지닐-N-에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시C1-6알킬기 예컨대, 메틸옥시에틸 또는 프로필옥시에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 히드록시C1-6알킬기 예컨대, 히드록시에틸 예를 들어, 2-히드록시에틸 또는 히드록시프로필 예를 들어, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 또는 2,3-디히드록시프로필 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬티오C1-6알킬기 예컨대, 에틸티오에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬설피닐C1-6알킬기 예컨대, 메틸설피닐에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬설포닐C1-6알킬기 예컨대, 메틸설포닐메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬옥시C1-6알킬기 예컨대, 시클로헥실옥시메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬티오C1-6알킬기 예컨대, 시클로펜틸티오메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬설피닐C1-6알킬기 예컨대, 시클로펜틸-설피닐메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬설포닐C1-6알킬기 예컨대, 시클로펜틸설포닐메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬기 예컨대, 이소부톡시-카르보닐프로필 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알케닐 기 예컨대, 이소부톡시카르보닐펜테닐 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시카르보닐옥시C1-6알킬기 예컨대, 에틸옥시카르보닐옥시메틸 또는 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 예를 들어, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 또는 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시카르보닐옥시C1-6알케닐 기 예컨대, 이소프로폭시카르보닐옥시부테닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬옥시카르보닐옥시C1-6알킬기 예컨대, 시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸, 예를 들어, 2-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 기, 치환되거나 치환되지 않은 N-디-C1-8알킬아미노C1-8알킬기 예컨대, N-디메틸아미노에틸 또는 N-디에틸아미노에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 N-C6-12아릴-N-C1-6알킬아미노C1-6알킬기 예컨대, N-페닐-N-메틸아미노메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 N-디-C1-8알킬-카르바모일C1-8알킬기 예컨대, N-디에틸카르바모일메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-12아릴C1-6알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로C6-10아릴C1-6알킬기, 예컨대, 피리디닐메틸 예를 들어, 피리딘-4-일메틸 또는 이미다졸릴에틸 예를 들어, 2-이미다졸-1-일에틸 기; C6-12아릴 기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 기; C6-12아릴옥시C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸, 또는 2-나프틸옥시메틸 기; C6-12아릴티오C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오에틸 기; C6-12아릴설피닐C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐-설피닐메틸 기; C6-12아릴설포닐C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알카노일옥시C1-8알킬기, 예컨대, 아세톡시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐-옥시프로필 기; 치환되거나 치환되지 않은 C4-8이미도C1-8알킬기 예컨대, 석신이미도메틸 또는 프탈아미도에틸 기; C6-12아로일옥시C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일옥시에틸 또는 벤조일옥시프로필 기 또는 트리글리세리드 예컨대, 2-치환된 트리글리세리드 예를 들어, 1,3-디-C1-8알킬글리세롤-2-일 기 예컨대, 1,3-디헵틸글리세롤-2-일기인 기를 포함한다. Alk7 기상에 존재하는 선택적 치환기는 하기 설명된 R13a 치환기를 포함한다.
Alk7 기의 상기 리스트에서, 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 나머지 부분으로의 부착 지점이 Alk7 기의 상기 기술된 마지막 부분을 통해 부착된다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 예를 들어, 메톡시에틸기는 에틸기에 의해 부착되며, 모르폴리닐-N-에틸기는 N-에틸기를 통해 부착될 것이다.
또한, Alk7 기의 상기 리스트에서, 특별하게 언급하지는 않았지만, 알킬기가 Alk7 기에 대해 이미 정의된 바와 같은 알케닐 또는 알키닐기로 치환될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 또한, 이러한 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 1, 2 또는 3개의 링커 원자 또는 기에 의해 선택적으로 차단될 수 있으며, 여기서 이러한 링커 원자 및 기는 L3에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 방법을 이용하여 제조될 수 있는 화학식 (1)의 화합물의 프로드러그는 시클릭 에스테르를 포함하며, 여기서 X는 -N(R2)- 기이며, 여기서 R2는 C1-8알킬 결합 사슬 특히, -CH2- 또는 - CH2CH2- 사슬이며, 이는 또한 산기 R1에 연결되어 하기 화학식 화학식 (1a)의 에스테를 형성한다:
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물에서 기 Rx, Ry 및/또는 Rz가 존재하는 경우, L1으로 나타내는 링커 원자 또는 기는 링커 원자 또는 기 L3에 대해 상기 기술된 바와 같은 링커 원자 또는 기일 수 있다. 또한, L1은 -Se- 원자일 수 있다.
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물에서 기 Rx, Ry 및/또는 Rz 기에 Alk1 가 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사슬로서 존재하는 경우, 이는 치환되거나 치환되지 않은 C1-10지방족 사슬일 수 있다. 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 사슬인 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌 사슬을 포함한다.
Alk1로 나타내는 지방족 사슬의 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2) 2CH2-, -(CH2)3CH2-, - CH(CH3)(CH2 )2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3 )2CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH 2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, - CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH 2-, -CH2CCCH2- 또는 -(CH2)2CC- 사슬을 포함한다.
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물에서 기 Rx, Ry 및/또는 Rz 기에 존재하는 경우, Alk1로 나타내는 헤테로지방족 사슬은 Alk1에 대해 설명된 바와 같은 지방족 사슬을 포함하며, 단 이들 각각은 추가적으로, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유기를 갖는다. 특히, 헤테로-원자 또는 기는 원자 또는 기 L5을 포함하며, 여기서, L5은 L3가 링커 원자 또는 기일 경우 L3에 대해 상기 정의된 바와 같다. 각각의 L5 원자 또는 기는 지방족 사슬을 차단할 수 있거나, 이의 말단 탄소에 위치하여 사슬을 결합 원자 또는 기에 연결시킬 수 있다. 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5 CH2-, -L5CH2CH2-, -L5CH(CH3)CH 2-, - L5CH2CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH2CH(CH 3)-, -L5C(CH3)2CH2-, CH2L5CH 2CH2-, -(CH2)2L5CH2-, -(CH2)3L5CH2-, -L5(CH2)3-, -L5(CH2)4-, -CH2L5CH2CHL 5CH2- 및 -(CH2)2L5CH2CH2- 사슬을 포함한다.
Alk1로 나타낸 지방족 또는 헤테로지방족 사슬에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기를 포함하며, 여기서 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 -OH, -CO2H, -CO2R9 (여기서, R9는 R5에 대해 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬기임), -CONHR9, -CON(R9 )2, -COR9, 예를 들어, -COCH3, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시, 티올, -S(O)R9, -S(O)2R9, C1-6알킬티오 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오, 아미노 또는 치환된 아미노 기로부터 선택될 수 있다. 치환된 아미노기는 -NHR9 및 -N(R9)2 기를 포함한다. 두개의 R9 기가 상기 치환기중에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물의 Rx, Ry 및/또는 Rz 기에 존재하는 경우 기 R3 로 나타낸 선택적으로 치환된 시클로지방족기는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10시클로지방족 기를 포함한다. 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10시클로알킬, 예를 들어, C3-8시클로알킬 또는 C3-10시클로알케닐, 예를 들어, C3-8시클로알케닐 기를 포함한다.
Rx, Ry 및/또는 Rz 기에 존재하는 경우 기 R3로 나타낸 선택적으로 치환된 헤테로시클로지방족기는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10헤테로시클로지방족 기를 포함한다. 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10헤테로시클로알킬, 예를 들어, C3-7헤테로시클로알킬, 또는 C3-10헤테로시클로알케닐, 예를 들어, C3-7헤테르시클로알케닐 기를 포함하며, 이들 각각의 기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유기인 상기 정의된 바와 같은 L5를 갖는다.
Rx, Ry 및/또는 Rz 기에 존재하는 경우 기 R3로 나타낸 선택적으로 치환된 폴리시클로지방족 기는 치환되거나 치환되지 않은 C7-10 비- 또는 트리시클로알킬 또는 C7-10 비- 또는 트리시클로알케닐 기를 포함한다. 기 R3 로 나타낸 치환되거나 치환되지 않은 헤테로폴리시클로지방족 기는 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 폴리시클로지방족 기를 포함하나, 단 이들 각각의 기는 추가로 1, 2, 3 또는 4개의 L5 원자 또는 기를 갖는다.
기 R3 로 나타낸 시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로시클로-지방족 및 헤테로폴리시클로지방족 기의 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오펜-1-옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 피롤린, 예를 들어, 2- 또는 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리디논, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디논, 디옥솔라닐, 예를 들어, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 예를 들어, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 예를 들어, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 예를 들어, 2- 또는 4-피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피란-1-옥시드, 테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드, 피페리디닐, 피페리디논, 디옥사닐 예를 들어, 1,3-디옥사닐 또는 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 모르폴리논, 디티아닐, 예를 들어, 1,3-디티아닐 또는 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 옥사지닐, 예를 들어, 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- 또는 4H-1,4- 옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 이속사지닐, 예를 들어, o- 또는 p-이속사지닐, 옥사티아지닐, 예를 들어, 1,2,5 또는 1,2,6-옥사티아지닐, 또는 1,3,5,-옥사디아지닐 기를 포함한다.
기 R3로 나타낸 시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로시클로지방족 또는 헤테로폴리시클로지방족 기상에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필, 할로C1-6알킬, 예를 들어, 할로메틸 또는 할로에틸 예컨대, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 치환되거나 치환되지 않은 히드록실, 예를 들어, -C(OH)(CF3)2, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시, 할로C1-6알콕시, 예를 들어, 할로메톡시 또는 할로에톡시 예컨대, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 티올, C1-6알킬티오 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오, 또는 -(Alk4)gR10 기 (여기서, Alk4는 직쇄형 또는 분지형 C1-3알킬렌 사슬이며, g는 0이거나 정수 1이며, R10은 -OH, -SH, -N(R11)2, (여기서, R11은 R8에 대해 본원에 정의된 바와 같은 원자 또는 기임) -CN, -C02R11, -NO2, -CON(R 11)2, - CSN(R11)2, -COR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR 11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R11)2, -N(R11)S02R11, -N(R11)CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11), N(R11 )SO2N(R11)2 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기로부터 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기를 포함한다. 여기서, 2개의 R11 원자 또는 기가 이들 치환기중에 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있거나, 서로 결합하여 R6 및 R7이 서로 결합할 경우 상기 기술된 바와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 치환되거나 치환되지 않은 페닐기는 하기 기술된 1, 2 또는 3개의 R13 기에 의해 치환된 페닐을 포함한다.
또한, 기 R3이 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클로지방족기인 경우, 각각의 질소 원자는 기 -(L6)p(Alk5)qR12 (여기서, L6은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)2-, - CON(R8)-, -CSN(R8)- 또는 S02N(R6 )-이며; p는 0 또는 정수 1이며; Alk5는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이며; q는 0 또는 정수 1이며; R12는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족, 폴리헤테로시클로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기임)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
Alk4로 나타낸 C1-3알킬렌 사슬은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)- 사슬을 포함한다.
Alk5로 나타낸 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬은 Alk1에 대해 상기 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 사슬이다. 이들 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 Alk1과 관련하여 상기 기술된 기를 포함한다.
R12로 나타낸 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족 또는 폴리헤테로시클로-지방족 기는 기 R3에 대해 상기 기술된 기를 포함한다. 이들 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 R3 시클로지방족 기와 관련하여 상기 기술된 기를 포함한다.
R12로 나타낸 방향족 또는 헤테로방향족 기는 기 Ar1에 대해 본원에 기술된 기를 포함한다. 이들 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 본원에 기술된 R13 선택적 치환기를 포함한다.
기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 기인 경우, 이는 예를 들어, 기 Ar1에 대해 본원에 기술된 바와 같은 방향족 또는 헤테로방향족 기일 수 있다.
R3으로 나타낸 방향족 또는 헤테로방향족에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기를 포함하며, 이들 각각은 원자 또는 기 R13로부터 선택되며, 여기서 R13은 -R13a 또는 -Alk6(Ri3a)m이며, 여기서, R13a는 할로겐 원자, 또는 아미노 (-NH2), 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실 (-OH), 치환된 히드록실, 포르밀, 카르복실 (-CO2H), 에스테르화된 카르복실, 티올 (-SH), 치환된 티올, -COR14 [여기서, R14 는 -Alk6(R13a)m 아릴 또는 헤테로아릴 기임], -CSR14, -SO3H, -SOR14, -S02R14, -S03R 14, -SO2NH2, -SO2NHR14, SO2N(R14 )2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR14, -CSNHR14, -CON[R14]2, -CSN(R 14)2, -N(R11)SO2R14, -N(S02R14 )2, -NH(R11)S02NH2, -N(R11)SO2NHR14, -N(R 11)SO2N(R14)2, -N(R11)COR14, -N(R 11)CONH2, -N(R11)CONHR14, -N(R11)CON(R14)2, -N(R11 )CSNH2, -N(R11)CSNHR14, -N(R11)CSN(R14) 2, -N(R11)CSR14, -N(R11)C(O)OR14, -S02NHet1 [여기서, -NHet1은 -0- 또는 -S- 원자 또는 -N(R11)-, -C(O)-, -C(S)-, S(O) 또는 -S(O)2 기중 하나 이상을 함유하거나 함유하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 C5-7 시클릭아미노 기임], -CONHet1, -CSNHet1 , -N(R11)SO2NHet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11 )CSNHet1, -SO2N(R11)Het2 [여기서, Het2는 -0- 또는 -S- 원자 또는 -N(R11)-, -C(O)- 또는 -C(S)- 기중 하나 이상을 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 C5-7카르보시클릭기임], -Het2, -CON(R11)Het 2, -CSN(R11)Het2, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(R11 )CSN(R11)Het2, 아릴 또는 헤테로아릴기이며; Alk6는 1, 2, 또는 3개의 -0- 또는 -S- 원자 또는 -S(O)n [여기서, n은 정수 1 또는 2임] 또는 -N(R15)- 기 [여기서, R15 은 수소 원자 또는 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸기임]에 의해 선택적으로 차단되는 직쇄형 또는 분지형 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌 사슬이며; m은 0 또는 정수 1, 2 또는 3이다. 두 R11 또는 R14 기가 상기 치환기중 하나에 존재하는 경우, R11 또는 R14 기는 동일하거나 상이하다는 것이 자명할 것이다.
기 -Alk6(R13a)m에서, m이 정수 1, 2 또는 3인 경우, 치환기 또는 치환기들 R13a은 -Alk6에서 임의의 적합한 탄소 원자상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 하나 이상의 R13a 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며, -Alk6의 동일하거나 상이한 원자상에 존재할 수 있다. 분명하게는, m이 0이고, 치환기 R13a가 존재하지 않는 경우, Alk6로 나태낸 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 된다.
R13a이 치환된 아미노기인 경우, 예를 들어, 기 - NHR14 [여기서, R14는 상기 정의된 바와 같음] 또는 기 -N(R14)2일 수 있으며, 각각의 R14 기는 동일하거나 상이하다.
R13a이 할로겐 원자인 경우, 이는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자일 수 있다.
R13a이 치환된 히드록실 또는 치환된 티올 기인 경우, 이는 각각 예를 들어, 기 -OR14 또는 -SR14 또는 -SC(=NH)NH2 기일 수 있다.
기 R13a로 나타낸 에스테르화된 카르복실기는 화학식 -CO2Alk8의 기를 포함하며, 여기서, Alk8는 직쇄형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸 기; C6-12아릴C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기; C6-12아릴 기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기; C6-12아릴옥시C1-8알킬기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸, 또는 2-나프틸옥시메틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알카노일옥시C1-8알킬 기, 예컨대, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐옥시프로필 기; 또는 C6-12아로일옥시C1-8알킬 기 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일옥시에틸 또는 벤조일옥시-프로필 기이다. Alk8 기에 존재하는 선택적 치환기는 상기 기술된 R13a 치환기를 포함한다.
Ak6이 구성원으로서 존재하거나, 치환기로서 존재하는 경우, 이는 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 -0- 또는 -S-, 원자 또는 -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R3)- 기에 의해 선택적으로 차단되는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, s-부틸렌, t-부틸렌, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌 또는 3-부티닐렌 사슬일 수 있다.
기 R13a 또는 R14 기로 나타낸 아릴 또는 헤테로아릴 기는 Ar1에 대해 상기 기술된 바와 같은 모노- 또는 비시클릭의 치환되거나 치환되지 않은 C6-12방향족 또는 C1-9헤테로-방향족 기를 포함한다. 방향족 및 헤테로방향족기는 탄소 또는 헤테로 예를 들어, 적합하게는 질소 원자에 의해 화학식 (1)의 화합물의 나머지 부분에 부찰될 수 있다.
-NHet1 또는 -Het2가 치환기 R13의 부분을 형성하는 경우, 이들 각각은 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 또는 티아졸리디닐 기일 수 있다. 또한, Het2는 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 나타낼 수 있다. -NHet1 또는 - Het2 상에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 Alk1으로 나타낸 지방족 사슬과 관련하여 상기 기술된 선택적 치환기를 포함한다.
R13으로 나타낸 특히 유용한 원자 또는 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 티에닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 또는 피페리디닐, C1-6히드록시알킬, 예를 들어, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸, 카르복시C1-6알킬, 예를 들어, 카르복시에틸, C1-6알킬티오 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오, 카르복시C1-6알킬티오, 예를 들어, 카르복시메틸티오, 2-카르복시에틸티오 또는 3-카르복시프로필티오, C1-6알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시, 히드록시C1-6알콕시, 예를 들어, 2-히드록시에톡시, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 피리딜옥시, 티아졸리옥시, 페닐티오 또는 피리딜티오, C4-7시클로알킬, 예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, C5-7시클로알콕시, 예를 들어, 시클로펜틸옥시, 할로1-6알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 할로C1-6알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노, C6-12아릴C1-6알킬아미노, 예를 들어, 벤질아미노, 4-플루오로벤질-아미노 또는 4-히드록시페닐에틸아미노, 아미노 (-NH2), 아미노C1-6알킬, 예를 들어, 아미노메틸 또는 아미노에틸, C1-6디알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 아미노C1-6알킬아미노, 예를 들어, 아미노에틸아미노 또는 아미노-프로필아미노, 치환되거나 치환되지 않은 Het1 NC1-6알킬아미노, 예를 들어, 3-모르폴리노프로필아미노, C1-6알킬아미노C1-6알킬, 예를 들어, 에틸아미노에틸, C1-6디알킬아미노C 1-6알킬, 예를 들어, 디에틸아미노에틸, 아미노C1-6알콕시, 예를 들어, 아미노에톡시, C1-6알킬아미노C1-6알콕시, 예를 들어, 메틸아미노에톡시, C1-6디알킬아미노C 1-6알콕시, 예를 들어, 디메틸아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 디이소프로필아미노에톡시, 또는 디메틸아미노프로폭시, 히드록시C1-6알킬아르니노, 예를 들어, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노 또는 3-히드록시부틸아미노, 이미도, 예컨대, 프탈이미도 또는 나프탈이미도, 예를 들어, 1,8-나프탈이미도, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실 (-OH), 포르밀 [HC(O)-], 카르복실 (-CO2H), -CO2Alk8 [여기서, Alk8은 상기 정의된 바와 같음], C1-6알카노일 예를 들어, 아세틸, 프로피릴 또는 부티릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 티올 (-SH), 티오C1-6알킬, 예를 들어, 티오메틸 또는 티오에틸, -SC(=NH)NH2, 설포닐 (-SO3H), -SO3Alk8, C1-6알킬설피닐, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐, C1-6알킬설포닐, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 프로필-설포닐, 아미노설포닐 (-SO2NH2), C1-6알킬아미노설포닐, 예를 들어, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 또는 프로필아미노설포닐 C1-6디알킬아미노설포닐, 예를 들어, 디메틸아미노설포닐 또는 디에틸아미노-설포닐, 페닐아미노설포닐, 카르복사미도 (-CONH2), C1-6알킬아미노-카르보닐, 예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 또는 프로필아미노-카르보닐, C1-6디알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐, 아미노C1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 아미노에틸-아미노카르보닐, C1-6알킬아미노C1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 메틸아미노-에틸아미노카르보닐, C1-6디알킬아미노C1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 디에틸-아미노에틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐-아미노, 예를 들어, 메틸아미노카르보닐아미노 또는 에틸아미노카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노카르보닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐아미노 또는 디에틸-아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐C1-6알킬아미노, 예를 들어, 메틸-아미노카르보닐메틸아미노, 아미노티오카르보닐아미노, C1-6알킬아미노티오-카르보닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 에틸아미노티오-카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노티오카르보닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노-티오카르보닐아미노 또는 디에틸아미노티오카르보닐아미노, C1-6알킬아미노티오-카르보닐C1-6알킬아미노, 예를 들어, 에틸아미노티오카르보닐메틸아미노, -CONHC(=NH)NH2, C1-6알킬설포닐아미노, 예를 들어, 메틸설포닐아미노 또는 에틸설포닐아미노, 할로C1-6알킬설포닐아미노, 예를 들어, 트리플루오로메틸-설포닐아미노, C1-6디알킬설포닐아미노, 예를 들어, 디메틸설포닐아미노 또는 디에틸설포닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐아미노, 아미노설포닐아미노 (-NHSO2NH2), C1-6알킬아미노설포닐아미노, 예를 들어, 메틸아미노설포닐아미노 또는 에틸아미노설포닐아미노, C1-6디알킬-아미노설포닐아미노, 예를 들어, 디메틸아미노설포닐아미노 또는 디에틸아미노-설포닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴린설포닐아미노 또는 모르폴린설포닐C1-6알킬아미노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노-설포닐아미노, C1-6알카노일아미노, 예를 들어, 아세틸아미노, 아미노C1-6알카노일-아미노 예를 들어, 아미노아세틸아미노, C1-6디알킬아미노C1-6알카노일아미노, 예를 들어, 디메틸아미노아세틸아미노, C1-6알카노일아미노C1-6알킬, 예를 들어, 아세틸아미노-메틸, C1-6알카노일아미노C1-6알킬아미노, 예를 들어, 아세트아미도에틸아미노, C1-6 알콕시카르보닐아미노, 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시, 피리딜메톡시, 티아졸릴메톡시, 벤질옥시카르보닐아미노, 벤질옥시-카르보닐아미노C1-6알킬 예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노에틸, 티오벤질, 피리딜메틸티오 또는 티아졸릴메틸티오 기를 포함한다.
필요에 따라, 두 R13 치환기는 서로 함께 결합하여 시클릭 기 예컨대, 시클릭 에테르, 예를 들어, C1-6알킬렌디옥시 기 예컨대, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
두개 이상의 R13 치환기가 존재하는 경우, 반드시 동일한 원자 및/또는 기일 필요는 없다. 일반적으로, 치환기(들)은 R3로 나타낸 방향족 또는 헤테로방향족 기에서 이용가능한 고리 위치에 존재할 수 있다.
기 Rx 및 Ry는 함께 결합하여, 화학식 (1)에 의해 정의된 바와 같은 시클로부테논 고리에 결합되는 치환되거나 치환되지 않은 스피로 결합된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 기를 형성할 경우, 이는 R3에 대해 상기 설명된 바와 같은 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 기일 수 있다. 이러한 스피로 결합된 시클로지방족 또는 헤테로지방족 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 R3과 관련하여 기술된 바와 같은 선택적 치환기를 포함한다.
화학식 (1), (2) 또는 Ar1W의 화합물에서 특정 치환기의 존재는 화합물의 염을 사용가능하게 할 수 있다. 적합한 염으로는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 산부가염, 및 무기 및 유기 염기로부터 유래된 염을 포함한다.
산부가염은 히드로클로라이드, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 알킬설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 또는 이소티오네이트, 아릴설포네이트, 예를 들어, p-톨루엔설포네이트, 베실레이트 또는 나프실레이트, 포스페이트, 설페이트, 황산수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 말로네이트, 석시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트를 포함한다.
무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토금속염 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 유기 아민 염 예컨대, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염을 포함한다.
화학식 (1) 또는 Ar1W의 화합물에서, Ar1은 바람직하게는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 모노시클릭 헤테로방향족 또는 비시클릭 헤테로방향족 기이다. 특히 유용한 모노시클릭 헤테로방향족 기는 상기 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기, 특히 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기이다. 질소-함유 기가 특히 유용하며, 특히 피리딜 또는 피리미디닐 기가 유용하다. 이러한 모노시클릭 Ar1 기에 존재하는 특히 유용한 치환기는 화학식 (1)의 화합물과 관련하여 상기 기술된 바와 같은 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, -OR6, -SR6, -NR6R7, -CO2H, -CO2CH3, -NO2, -N(R 6)COR7 또는 -CN 기를 포함한다. Ar1로 나타낸 특히 유용한 비시클릭 헤테로방향족 기는 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로원자, 특히 질소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 10-원의 융합된-고리 헤테로방향족 기를 포함한다. 특정 예로는 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐, 특히 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐, 특히 이소퀴놀린-1-일 기를 포함한다. 특히 선택적 치환기는 모노시클릭 헤테로방향족 기에 대해 기술된 치환기를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 (1b)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조에 특히 유용하다:
상기 식에서,
-G은 -CR18=, -N= 또는 -N(O)=이며;
R16, R17 및 R18는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL4(R5)u이며, 여기서, L3, Alk2, t, L4, R5 및 u는 상기 정의된 바와 같으며;
L2, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (1)에 대해 정의된 바와 같다.
G가 -CR18= 기인 바람직한 부류의 화학식 (lb)의 화합물에서, R18은 수소 원자이다. 더욱 바람직한 화합물에서, R18은 R16에 대해 이후에 정의된 바와 같은 바람직한 원자 또는 기, 특히 C1-6알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시 기이다.
화학식 (1b)의 또 다른 바람직한 화합물에서, G는 -N= 또는 -N(O)= 기이다.
화학식 (1b)의 화합물에서 R16 및 R17은 각각 수소 원자 이외에 화학식 (1)의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같다. 특히 유용한 R16 및 R17 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-6알킬 특히, 할로메틸, 가장 특히 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F, C1-6알콕시 특히, 메톡시 또는 에톡시 또는 할로C1-6알콕시 특히 할로메톡시, 가장 특히, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F 기를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 추가 군의 특정 화합물로는 하기 화학식 (1c)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 갖는다:
상기 식에서,
g는 정수 1, 2, 3 또는 4이며;
R16은 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL4(R 5)u이며, 여기서 L3, Alk2, t, L4, R5 및 u는 상기 정의된 바와 같으며;
L2, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (1)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (1c)의 화합물에 존재하는 경우, 특정 R16 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 C1-6알킬 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-6알킬, 특히 할로메틸, 가장 특히 -CF3, C1-6알콕실, 특히 메톡시, 할로C1-6알콕시, 특히 할로메톡시, 가장 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, 아미노 (-NH2), 치환된 아미노 (-NR6R7) 특히 -NHCH 3 및 -N(CH3)2 , - N(R6)COCH3, 특히 -NHCOCH3 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피리미디닐 기를 포함한다.
본 방법은 특히 화학식 (Id)의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 N-산화물의 제조에 유용하다:
상기 식에서,
R16, g, L2, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (1c)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (1d)의 화합물에서 각각의 R16 원자 또는 기는 화학식 (1c)의 화합물에 대해 이전에 상세히 정의된 바와 같은 원자 또는 기 -L 3 (Alk2)nL4(R 5)u로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따라 제조된 더욱 특히 유용한 군의 화합물로는 하기 화학식 (1e)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물을 갖는다:
상기 식에서,
R16, g, L2, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (1c)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (1e)의 화합물에서 각각의 R16 원자 또는 기는 독립적으로 화학식 (1c)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같은 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL 4(R5)u로부터 독립적으로 선택된다.
한 바람직한 화학식 (le)의 화합물에 있어서, 하나 이상의 R16 원자 또는 기가 이소퀴놀린 고리의 3번 위치에 존재한다. 이러한 부류의 바람직한 화합물에서, R16은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다. 페닐 고리에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-6알킬 특히 할로메틸, 가장 특히 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F, C1-6알콕시 특히 메톡시 또는 에톡시 또는 할로C1-6알콕시 특히 할로메톡시, 가장 특히 -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F 기를 포함한다.
화학식 (1b), (1c), (1d) 및 (1e)에 따른 화합물은 적절하게는 상응하는 히드록시 타토머를 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물을 제조하는데 사용된 방법은 각각 화학식 Ar1W의 화합물을 본원에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 화학식 (2)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 화학식에서, Ar1은 특히 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 한 양태에서, R1이 -C02H 기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 화학식 -C02Alk7의 에스테르화된 카르복실기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조되며, 이는 유리하게는 활성 화합물의 프로드러그로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물에 있어서, Alk7은 바람직하게는, C1-8알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 또는 네오페닐 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8헤테로시클로알킬기 특히, 테트라히드로푸아닐 예를 들어, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리디닐 예를 들어, 1-메틸피롤리디닐 예컨대, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리디닐 예를 들어, 1-메틸피페리디닐 예컨대, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로피라닐 예를 들어, 테트라히드로피란-4-일 또는 2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일 예를 들어, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일 기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴기, 특히 페닐 기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴C1-6알킬기, 특히 벤질 기; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로C6-10아릴C1-6알킬기, 특히 피리디닐C1-3 알킬기 예컨대, 피리디닐메틸 예를 들어, 피리딘-4-일메틸 또는 피리디닐에틸 예를 들어, 피리딘-4-일에틸 또는 이미다졸릴C1-3알킬기 예컨대, 이미다졸릴에틸 예를 들어, 2-이미다졸-1-일에틸 또는 이미다졸릴프로필 예를 들어, 2-이미다졸-1-일프로필 기; 치환되거나 치환되지 않은 히드록시C1-6알킬기, 특히 히드록시에틸 예를 들어, 2-히드록시에틸 또는 히드록시프로필 예를 들어, 3-히드록시프로필 또는 2,3-디히드록시프로필 기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-8헤테로시클로알킬C1-6알킬기, 특히 모르폴리닐-N-에틸 기; 치환되거나 치환되지 않은 N-디-C1-8알킬아미노C1-8알킬기, 특히 N-디메틸아미노에틸 또는 N-디에틸아미노에틸 기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬옥시C1-6알킬기, 특히 메틸옥시에틸기이다. 특히 바람직한 에스테르화된 카르복실 기는 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2 CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2 및 -CO 2C(CH3)3 기를 포함한다.
본 공정은 -CO2(히드록시C1-6알킬), 특히 - CO2CH2CH2 OH 또는 -CO2CH2CH3로부터 선택된 에스테르화된 카르복실기 (-C02Alk7)를 제조하는데 특히 유용하다.
일반적으로, 화학식 (1), (1b), (1c), (1d), (1e), (2), (4) 및 (5)의 화합물에서, R2는 바람직하게는, 수소 원자이다.
한 바람직한 양태에서, L2가 -CON(R4)- 기 [여기서, R4는 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-3알킬 기임], 특히 -CONH- 기인 화학식 (1b)의 화합물이 제조된다. 이러한 부류의 화합물에서, -G=는 바람직하게는, -N= 또는 -N(O)=이다. 가장 바람직하게는, G는 -N=이다.
또 다른 바람직한 양태에서, L2가 -N(R4)- 기 [여기서, R4는 바람직하게는, 수소 원자 또는 C1-3알킬기임]인 화학식 (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 -N(R4)- 기는 -NH-이다.
일반적으로 바람직한 양태에서, Rx, Ry 및/또는 Rz가 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-헵틸, 또는 n-헥실 기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다. Rx, Ry 및/또는 Rz 알킬기에 존재할 수 있는 특히 바람직한 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, C1-6알콕시 기, 특히 메톡시, 할로C1-6알콕시 기, 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH 3, -NO2, 치환된 아미노 (-NR6R7), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 포함하며, 여기서 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 C1-6알킬 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 i-프로필, 할로C1-6알킬 특히 할로메틸, 가장 특히 -CF3, C1-6알콕시 특히 메톡시 또는 할로C1-6알콕시, 특히 할로메톡시, 가장 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, 아미노 (-NH2), 치환된 아미노 (NR6R7) 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2 및 -N(R6)CO0H3, 특히 -NHCOCH 3 기를 포함한다.
일반적으로 바람직한 양태에서, Rx, Ry 및/또는 Rz가 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-헵틸, 또는 n-헥실 기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다. 이러한 Rx, Ry 및/또는 Rz 알킬기에 존재할 수 있는 특히 바람직한 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, C1-6알콕시 기, 특히 메톡시, 할로C1-6알콕시 기, 특히 -OCF3, -ON, -CO2CH3, -NO2, 치환된 아미노 (-NR6R7) 특히 -NHCH3 및 -N(CH3 )2 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를 포함하며, 여기서 선택적 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rz가 수소 원자인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx가 수소 원자인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rz가 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rz가 기 -L1(Alk1)nR3인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다. 이러한 부류의 화합물에서, L1은 바람직하게는, 공유 결합 또는 -0-, -S- 또는 -Se- 원자 또는 -S(O)- 또는 -N(R8)-, 특히 -NH- 또는 -N(CH3)- 기이다. 가장 바람직하게는 L1은 -S- 원자 또는 -S(O)- 기이다. 이러한 부류의 화합물에서, R3은 바람직하게는, 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10시클로지방족, 특히 C3-7시클로알킬기, 가장 특히 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10헤테로시클로지방족, 특히 C3-7헤테로시클로알킬기, 가장 특히 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디티아닐 또는 피라졸리디닐 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-12방향족기, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-9헤테로방향족 기, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 C1-9헤테로방향족 기, 가장 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴 예를 들어, 1-메틸이미다졸-2-일, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐 기이다. 이러한 헤테로시클로지방족 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기로는, Rx 및 Ry가 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 스피로 결합된 헤테로시클로지방족 기를 형성할 경우, 이하에서 설명된 바와 같은 치환기들을 포함한다. 이러한 방향족 및 헤테로방향족 기에 존재할 수 있는 선택적 치환기는 화학식 (1b)의 화합물에서 R16 치환기와 관련하여 이전에 기술된 바와 같은 치환기들을 포함한다. 이러한 부류의 한 바람직한 화합물에서, n은 0이다. 이러한 부류의 또 다른 바람직한 화합물에서, L1은 공유 결합이고, n 은 0이다. 이러한 군의 화합물에서, R3은 바람직하게는, 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 C3-10시클로지방족, C3-10헤테로시클로지방족, C6-12 방향족 또는 모노시클릭 C1-9헤테로방향족 기이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 화합물에서, n은 정수 1이고, Alk1은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사슬, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -CH2CH 2- 또는 -CH2CH(CH3)- 사슬이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 화합물에서, L1은 공유 결합이고, n은 정수 1이며, Alk1은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사슬, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH 3)- 사슬이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 화합물에서, L1은 기술된 바와 같은 바람직한 원자 또는 기, 가장 특히 -S- 원자이며, n은 정수 1이고, Alk1은 바람직하게는, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사슬, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -CH2 CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)- 사슬이다. 이러한 부류의 화합물에서, R3은 바람직하게는, 수소 원자이다.
본 발명의 공정을 이용하여 제조될 수 있는 가장 특히 바람직한 Rz 기는 수소 또는 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 정의된 바와 같은 화학식 -L1(Alk1)nR3의 기, 특히 이전에 정의된 바와 같은 알킬기 또는 히드록실 (-OH); C1-6알콕시메톡시, 에톡시 또는 i-프로폭시; C3-7시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C1-6알킬설파닐, 특히 메틸- 에틸- 또는 i-프로필설파닐; C1-6알킬설피닐, 특히 메틸- 에틸- 또는 i-프로필설피닐; C3-7헤테로시클로알킬, 특히 피페리디닐 가장 특히 피페리딘-3-일 예컨대, 1-메틸피페리딘-3-일 또는 디티아닐 특히, [1,3]디티안-2-일; C6-12아릴셀레네닐, 특히 페닐셀레네닐; C6-12아릴설파닐, 특히, 페닐설파닐 또는 펜타플루오로페닐설파닐; 모노시클릭 C1-9헤테로방향족설파닐, 특히 테트라졸-5-일설파닐 가장 특히 1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐 또는 이미다졸릴설파닐 특히 이미다졸-2-일설파닐 가장 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐; 모노시클릭 C1-9헤테로방향족, 특히 피리디닐 가장 특히 피리딘-3-일, 1-메틸피리디늄 또는 피라지닐 특히 피라진-2-일; 또는 C6-12아릴C1-3알킬, 특히 벤질 기를 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Rz가 각각 수소 원자인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx가 수소 원자이고, Rz가 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자이거나, Rz가 정의된 바와 같은 기 -L1(Alkl )nR3인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 양태에서, Rx 및 Ry이 각각 수소 원자이고, Rz가 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자이거나, Rz가 정의된 바와 같은 기 -L1(Alk1)nR3인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx가 수소 원자이고, Ry가 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1 b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Rz가 각각 수소 원자이고, Ry가 설명된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx가 수소 원자이고, Rz가 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자이거나, Rz가 기 -L1(Alk1)nR3, 특히 특정하게 기술된 바와 같은 기이고, Ry는 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx가 수소 원자이고, Ry 및 Rz가 각각 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Ry가 각각 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Ry가 각각 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고, Rz가 수소 원자인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Ry는 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고, Rz가 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자이거나, Rz가 기술된 바와 같은 기 -L1(Alk1)nR3인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx, Ry 및 Rz가 각각 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기술된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Ry가 결합하여 선택적으로 치환된 스피로 결합된 시클로지방족기, 특히 C3-10시클로지방족 기, 가장 특히 C3-8시클로알킬기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜틸 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 기, 또는 C3-8시클로알케닐 기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐 기인 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다. 스피로 결합된 시클로지방족 기에 존재할 수 있는 특히 바람직한 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, C1-6알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필, C1-6알콕시기, 특히 메톡시 또는 에톡시, 할로C1-6알콕시 기, 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 및 치환된 아미노 (-N(R11)2), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2 기를 포함한다. 이러한 부류의 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 수소 원자이다. 이러한 부류의 또 다른 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 기술된 바와 같은 알킬기이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자, 특히 브롬 원자이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 화합물에서, Rz는 기술된 바와 같은 기 -L1(Alk1)nR3이다.
또 다른 바람직한 양태에서, Rx 및 Ry가 결합하여, 1 또는 2개의 -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -C(O)- 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 결합된 헤테로시클로지방족 기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 C3-10헤테로시클로지방족 기, 가장 특히 치환되거나 치환되지 않은 C3-7헤테로시클로알킬기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 C3-7헤테로시클로알킬기를 형성하는 화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물이 제조된다. 특히 바람직한 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로지방족 기는, 기술된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬기, 특히 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오펜-1-옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 테트라-히드로티오피란-1-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드 기를 포함한다. 이러한 스피로 결합된 헤테로시클로지방족 기에 존재할 수 있는 특히 바람직한 선택적 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, C1-6알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필, C1-6알콕시 기, 특히 메톡시 또는 에톡시, 할로C1-6알콕시 기, 특히 -OCF3, -CN, -C02CH3, -NO2 및 치환된 아미노 (-N(R 11)2), 특히 -NHCH3 및 - N(CH3)2 기를 포함한다. 스피로 결합된 헤테로시클로지방족 기가 질소 원자를 함유하는 경우, 이는 기 -(L6)p(Alk5)qR12에 의해 치환될 수 있으며, 여기서, L6은 바람직하게는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이며, Alk5는 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은C1-6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -CH(CH3 )CH2-사슬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로C1-6알킬렌 사슬, 특히 -CH2L5-, -CH2CH2 L5-, -L5CH2- 또는 -L5CH2CH2 사슬이며, 여기서, L5는 -0- 또는 -S- 원자 또는 -NH 또는 -N(CH3)- 기이며, R12 는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이며, 여기서 바람직한 선택적 치환기는 화학식 (2b)와 관련하여 R16에 대해 상기에 정의된 바와 같은 원자 및 기를 포함한다. 이러한 부류의 한 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 수소 원자이다. 이러한 부류의또 다른 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 기술된 바와 같은 알킬기이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 화합물에서, Rz는 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 가장 특히 염소 또는 브롬 원자이다. 이러한 부류의 추가의 바람직한 군의 화합물에서, Rz는 기술된 바와 같은 기 -L1(Alk1)nR 3이다.
본 방법은 하기 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조에 특히 적합하다:
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로피온산;
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산.
본 방법은 하기 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조에 가장 특히 적합하다:
에틸 (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트;
에틸 (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트.
본 방법은 하기 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 제조에 가장 특히 적합하다:
2-히드록시에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트.
화학식 (1), (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물은 α4 인테그린의 유효하고 선택적인 억제제이다. 이들 화합물은 세포 부착의 조절에 사용되며, 특히 백혈구의 일류(溢流)가 역할을 수행하게 되는 염증을 포함한 질환 또는 질병의 예방 및 치료에 사용된다. 이러한 유형의 질환 또는 질병으로는 염증성 관절염 예컨대, 류마티스 관절염 맥관염(rheumatoid arthritis vasculitis) 또는 폴리더마토마이오시티스(polydermatomyositis), 다발성 경화증, 타가이식 거부, 당뇨, 염증성 피부질환 예컨대, 건선 또는 피부염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함한다. 화합물의 용도 및 제형은 공동 계류중인 국제특허출원 PCT/GB02/00206에 더욱 자세히 기술되어 있다.
이해를 돕고자, 이후 기술내용은 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이나, 분명하게는, 이러한 기술내용이 화학식 (1b), (1c), (1d) 및 (1e)의 화합물의 제조 방법에도 동일하게 적용된다.
이와 같이, 본 발명의 방법에서, 화학식 (2)의 치환된 4-아미노페닐알라닌은 화합물 Ar1W과 반응하여 화학식 (1)의 화합물을 제공한다. 본 반응에 적합한 조건은 기 W의 특성에 좌우된다.
W가 기 X1인 경우, 반응은 산, 예컨대, 브뢴스테드산 예를 들어, 염화수소의존재하에 수행될 수 있다. 산은 반응 부산물로서 동일계에서 생성될 수 있거나, 반응 출발시 개시제로서 예를 들어, 촉매량의 염화수소가 첨가될 수 있다. 반응은 다양한 용매 예컨대, 알코올 예를 들어, 에탄올, 에테르 예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세트산, 물, 아세토니트릴, 치환된 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세테이트 예를 들어, 에틸 아세테이트중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 한 특정 양태에서, X1은 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬 원자이다.
화학식 Ar1X1의 화합물은 화학식 Ar1OH의 알코올로부터 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어, 할로겐화제, 예를 들어, 포스포러스 옥시할라이드 예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드와 승온 예를 들어, 110℃에서 반응시키거나, 수소 할라이드 예를 들어, 브롬화수소와 반응시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 Ar1OH 또는 Ar1X1의 중간체는 공동계류중인 국제특허 출원 WO 02/069393에 기술된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서, W는 기 -COX2이고, X2는 할로겐 원자 예컨대, 염소 원자인 경우, 반응은 염기, 예컨대, 히드라이드, 예를 들어, 나트륨 히드라이드 또는 아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 또는 비양성자성 이극성 용매 예컨대, 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예를 들어, 시클릭 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 에스테르 예를 들어, 에틸 아세테이트의 용매중에서 예를 들어, 실온하에 수행될 수 있다. 산염화물 Ar1COCl은 당업자에거 공지된 방법을 이용하여 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 아실화는 동일한 조건하에 산 (즉, 여기서, X2이 -OH임)에 의해 축합제, 예를 들어, 디이미드 예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에, 유리하게는 촉매 예컨대, N-히드록시 화합물 예를 들어, N-히드록시트리아졸 예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 산은 원하는 아실화반응 전에 클로로포르메이트, 예를 들어, 에틸클로로포르메이트와 반응할 수 있다.
산 기가 반응성 에스테르 예를 들어, 에틸 또는 p-니트로페닐 에스테르의 형성에 의해 활성화될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
대안적으로, 본 발명의 방법에서 W가 기 -S02X3인 경우, 반응은 염기 예컨대, 히드라이드 예를 들어, 나트륨 히드라이드 또는 아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 용매 예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 또는 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예를 들어, 시클릭 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란중에서 예를 들어, 실온하에 수행될 수 있다.
화학식 (2)의 중간체 화합물은 신규하며, 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
본 방법에 사용하기 위한 특히 유용한 화학식 (2)의 화합물은 3-(4-아미노페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-프로피온산 히드록시에틸 에스테르이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (2)의 중간체는 화학식 (4)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz은 본원에 정의된 바와 같다.
적합한 조건은 예를 들어, 수소를 사용하여 금속 촉매 예를 들어, 지지체 예컨대, 탄소상 팔라듐의 존재하에 용매 예컨대, 에테르 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 알코올 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 또는 에스테르 예를 들어, 에틸 아세테이트중에서 촉매 수소화시키는 것을 포함할 수 있다. 반응은 대기압 또는 10Bar 이하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 산 예컨대, 염산의 존재하에 금속, 예를 들어, 주석 또는 철을 사용한 화학적 환원이 사용될 수 있다. 이와 같이 형성된 아민은 당업자에게 공지된 조건하에서 알킬화되어 R4가 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기인 화학식 (2)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (4)의 중간체 화합물은 신규하며, 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
본 방법에 사용하기 위한 특히 유용한 화학식 (4)의 화합물은 3-(4-니트로페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 히드록시에틸 에스테르이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 화학식 (4)의 중간체는 하기 화학식 (5)의 화합물을 하기 화학식 (6a) 또는 (6b)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다:
또는
상기 식에서,
R1, R2, Rx, Ry 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같으며;
Ra는 C1-6알킬기 또는 실릴기이다.
특히, 실릴 기는 알킬실릴 기 예컨대, t부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴 기를 포함한다.
반응은 불활성 용매 또는 용매의 혼합물 예를 들어, 탄화수소 예컨대, 방향족 탄화수소 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소 예컨대, 1,2-디클로로에탄, 또는 디클로로메탄, 또는 에스테르 예를 들어, 에틸 아세테이트중에서 0℃ 내지 환류 온도하에 수행될 수 있다. 필요에 따라, 예를 들어, 화학식 (5)의 아민의 염이 사용되는 경우, 유기 염기 예컨대, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민이 첨가될 수 있다.
화학식 (6a) 또는 (6b)의 중간체는 국제특허출원 WO 02/069393에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
시중에서 구입불가능한 경우, 화학식 (5)의 중간체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있음이 자명할 것이다. 예를 들어, R1이 -CO2Alk7 기인 화학식 (5)의 중간체는 상응하는 아미노산의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
공정의 한 양태에서, R1은 특히 기 -CO2Alk7이다.
공정의 또 다른 양태에서, R4는 특히 수소 원자이다.
중간체 예컨대, 중간체 Ar1W, (5), (6a) 또는 (6b)이 시중에서 구입불가능한 경우, 이들은 예컨대 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science PubliSHers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley 및 Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH PubliSHers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley Sons, 1992)]에 기술된 공정에 따라 당업자에게 자명한 방법에 의해 제조될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (1)의 화합물을 이후에 기술된 바와 같은 화학식 (1)의 추가의 화합물로 전환시키는 하나 이상의 후속 반응을 선택적으로 사용하므로써 확대될 수 있다.
또한, RZ가 할로겐 원자인 화학식 (1)의 화합물은 RZ가 수소 원자인 화학식 (1)의 화합물로부터 할로겐 공급원 예컨대, 브롬 또는 할로석신아미드 예를 들어, 클로로 또는 브로모석신아미드와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 반응은 용매 예컨대, 에테르 예를 들어, 시클릭 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 에스테르 예를 들어, 에틸 아세테이트중에서 약 0 내지 30℃에서의 온도에서 수행될 수 있다. 브롬이 할로겐 공급원으로서 사용되는 경우, 반응은 선택적으로 첨가된 염기 예컨대, 아민 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 할로겐화된 탄화수소 예를 들어, 디클로로메탄의 존재하에서 수행될 수 있다.
또한, Rz가 기 -L1(Alk1)n(R3)v (여기서, L1은 예를 들어, Se, S, 0 또는 N(R8)임)인 화학식 (1)의 화합물은 화학식 HL1(Alk1)n(R3)v 의 중간체를 Rz가 수소 원자인 화학식 (1)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 반응은 유기 용매 예컨대, 에테르 예를 들어, 시클릭 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란중에서 약 실온하에 선택적으로 염기 예컨대, 아민 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. Rz가 기 -S(Alk1)n인 경우, 반응은 화학식 -HalS(Alk1)n (여기서, Hal은 할로겐 원자, 예를 들어, 염소임)의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
기 Rz가 화학식 (1)의 화합물에 선행되는 중간체중에서 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 유도될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
또한, 기 Alk7을 함유하는 화학식 (1)의 화합물이 상호전환되어 화학식 (1)의 산 또는 추가의 유도체 (예를 들어, 에스테르) 또는 바이오스테레스를 제공한다.
이와 같이, 본 공정은 R1이 기 -CO2Alk7 인 화학식 (1)의 에스테르의 가수분해에 의해 R1이 -CO2H 기인 화학식 (1)의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있다. 가수분해는 Alk7의 특성에 따라 산 또는 염기 예를 들어, 유기 산 예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 무기산 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 선택적으로 수성 유기용매 예컨대, 아미드 예를 들어, 치환된 아미드 예컨대, 디메틸포름아미드, 에테르 예를 들어, 시클릭 에테르 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 알코올 예를 들어, 메탄올중에서 실온 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다. 필요에 따라, 이러한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 그 후, 이와 같이 형성된 산은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대, 화학식 -HOAlk7의 알코올과의 반응에 의해 산 촉매 예를 들어, p-톨루엔설폰산의 존재하에 에스테르화되므로써 추가로 유도될 수 있다. 대안적으로, 축합제, 예를 들어, 디이미드 예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드는 유리하게는 촉매 예컨대, N-히드록시 화합물 예를 들어, N-히드록시트리아졸 예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (1)의 에스테르는 바람직하게는, 산 촉매의 존재하에 에스테르교환되어 또 다른 화학식 (1)의 에스테르를 제공할 수 있다.
상기 방법에서, 염기성 중심을 함유하는 화합물은 염의 형성에 의해 분리되고/거나 결정화될 수 있으며, 이는 개선된 순도를 제공할 수 있다. 적합한 염은 옥살레이트 또는 디-p-톨루오일-D-타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (1)의 화합물, 예컨대, 본원에 정의된 바와 같은 방법으로 형성된 화합물, 또는 임의의 선행된 중간체들이 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하여 하나 이상의 표준 합성법에 의해 추가로 유도될 수 있다. 특히, 치환법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 설포닐화, 질소화, 포르밀화 및 커플링 공정을 포함한다. 이들 방법이 또한 적합한 작용기가 존재하는 화학식 (1)의 화합물 또는 임의의 선행하는 중간체의 기타 화합물을 수득하거나 변형시키는데 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 N-산화물은 산화제 예컨대, 과산화수소를 사용하여 산 예컨대, 아세트산의 존재하에 승온에서 예를 들어, 약 70 내지 80℃에서 상응하는 질소 염기의 산화에 의해 제조되거나, 대안적으로 실온하에 용매 예컨대, 디클로로메탄중에서 과아세트산과 같은 과산으로 반응시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 염은 통상적인 공정을 이용하여 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 예를 들어, 유기 용매 예컨대, 에테르 예를 들어, 디에틸에테르 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올중에서 화학식 (1)의 화합물을 적합한 염기와 반응시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 특정 거울상이성질체를 수득해야하는 경우, 이는 거울상이성질체를 분해하는 적합한 통상적인 공정을 이용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 제조될 수 있다.
이와 같이, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체, 예를 들어, 염은 화학식 (1)의 거울상이성질체, 예를 들어, 라세미체의 혼합물을 적합한 키랄 화합물 예를 들어, 키랄 염기와 반응시키므로써 생성될 수 있다. 그 후, 부분입체이성질체는 통상적인 방식 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 원하는 거울상이성질체는 예를 들어, 부분입체이성질체가 염인 경우 산으로 처리하므로써 회수될 수 있다.
또 다른 분해 공정에서, 화학식 (1)의 라세미체는 키랄 고성능액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 특정 거울상이성질체가 상기 기술된 본 발명의 방법중 하나로 적합한 키랄 중간체를 사용하므로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 거울상이성질체 특이적 효소 생체전환 예를 들어, 에스테라아제를 사용하여 에스테르 가수분해시키고, 비반응된 에스테르 거울상체로부터 단지 거울상이성질체적으로 순수한 가수분해된 산을 정제하므로써 수득될 수 있다.
중간체 또는 최종 생성물로의 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 방법이 본 발명의 특정 기하학 이성질체를 수득하고자 하는 경우, 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나, 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제안하고자 하는 것은 아니다.
모든 온도는 ℃이다. 하기 약어가 사용되었다:
EtOAc - 에틸 아세테이트; DCM - 디클로로메탄;
MeOH - 메탄올; HOAc - 아세트산;
EtOH - 에탄올; Et2O - 디에틸 에테르;
DMSO - 디메틸설폭시드; DMF - N,N-디메틸포름아미드;
THF - 테트라히드로푸란; HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸;
nBuLi - n-부틸 리튬; LDA - 리튬 디이소프로필아미드
EDC - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
모든 NMR 정보는 300MHz 또는 400MHz에서 수득되었다.
모든 중간체 및 실시예는 바일스타인 오토넘(Beilstein Autonom)(MDL 인포메이션 시스템 게엠베하(MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany))에 의해 지명되었거나, 프로파노에이트는 통상적 명칭 (프로피오네이트)의 IUPAC에 의해 지정된 명칭이고, 이소니코티노일(통상 명칭)이 피리딘-4-카르보닐 대신에 사용된다라는 것을 예상하고, 일관된 명칭으로 지명하였다.
중간체 1
3,5-디클로로피리딘-4-카르복실산
THF (25ml)중의 3,5-디클로로피리딘 (5.OOg, 33.8mmol) 용액을 THF (25ml)중의 LDA [nBuLi (헥산중의 2.5M 용액, 14.9ml, 37.2mmol) 및 디이소프로필아민 (4.10g, 5.7ml, 40.6mmol)으로부터 생성됨] 용액에 -78 0 에서 질소하에 첨가하여 황색/갈색 슬러리를 생성시켰다. 반응물을 30분동안 -78 0 에서 교반시킨 후, CO2 기체를 버블링시켜, 투명한 갈색 용액을 제공하고, 서서히 침전물을 제공하고, 2시간에 걸쳐 RT로 가온시킨 후, 물 (20ml)로 켄칭시키고, Et2O (100ml) 및 1M NaOH (100ml)로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 진한 염산으로 pH1로 산성화시킨 후, DCM중의 10% MeOH (100mlx3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고형물을 제공하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시키고, 진공하에 건조시켜 연분홍색 결정체로서의 표제 화합물 (2.63g, 41%)을 수득하였다. δH (DMSO-d6) 8.74 (2H, s). δC (DMSO-d6) 163.5, 147.7, 141.0, 126.7.
중간체 2
3,5-디클로로이소니코티노일 클로라이드
중간체 1 (150 g)를 디메틸 포름아미드 (1.5 mL)를 함유하는 톨루엔 (450 mL)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 환류하에 비등시키면서, 여기에 티오닐 클로라이드 (132.8 g)를 1시간에 걸쳐 충전시켰다. 반응을 110℃에서 추가로 2.0시간 후에 완료시켰다. 용매를 대기압하에 제거하고, 잔류물을 진공 증류시켜, 방치시 부분적으로 결정화되는 워터 화이트 오일로서의 표제 화합물 분획을 제공하였다 (151.3g, 92.0% 수율, b.p 70-72℃/1.0 mmHg). δH (CDCl3): 8.64 (2H, s). ESI+ (m/z+1) 209.9
중간체 3
3-시아노-4-(2-(N.N-디메틸아미노)에틸렌-1-일)피리딘
건식 DMF (50ml)중의 4-메틸-3-시아노피리딘 [Ref: (J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996))에 따라 제조], (8.0g, 67.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (11.0g, 74.8mmol) 용액을 140℃에서 N2하에 2일 동안 교반시켰다. 추가적 부분의 N,N,-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (5g)을 첨가하고, 140 0 에서 4h동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 수득된 검은 오일을 EtOAc (300ml) 및 물 (50ml)로 분할하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3x100ml)로 재추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 (30ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 활성탄으로 처리하고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜 흐린 오렌지색 고형물로서의 사실상 순수한 표제화합물 (10.1 g, 85%)을 수득하였다. δH (CDCl3) 8.49 (1 H, s), 8.25 (1 h, d, J 5.9Hz), 7.29 (1 H, d, J 13.2Hz), 7.09 (1H, d, J 5.9Hz), 5.25 (1H, d, J 13.2Hz) 및 2.99 (6H, s); m/z (ES+, 70V) 174 (MH+).
중간체 4
1-히드록시-2,7-나프티리딘 히드로클로라이드 염
HCl 기체를 빙초산 (50ml) 및 물 (0.64ml, 3.55mmol)중의 중간체 3 (6.2g, 3.58mmol)의 교반된 용액을 통해 1-2분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 40 0 에서 18h 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 검은 잔류물을 제공하고, 이를 물 (3x20ml)로 처리하고, 진공하에 재증발시켰다. 수득된 검은 반고형물을 40ml의 따듯한 에탄올로 처리하고, 빙냉시키고, 비용해된 고형물을 여과에 의해 수집하여 녹색 고형물로서의 표제 화합물 (5.2g, 80%)을 수득하였다. δH (DMSO-d6) 12.5 (1H, br s), 9.38 (1H, s), 8.84 (1H, d, J 7.0Hz), 8.15 (1 H, d, J 7.0Hz), 7.89 (1 H, br dd, J 7.0, 5.0Hz) 및 6.85 (1 H, d, J 7.0Hz); m/z (ES+, 70V), 147 (MH+).
중간체 5
1-클로로-2,7-나프티리딘
중간체 4 (5.2g, 28.5mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드 (75ml)와 1100에서 24h 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하여 검정 오일을 수득하고, 이를 포화된 수성 NaHCO3 (100ml, 20g 고체 NaHCO3을 함유)와 EtOAc (100ml)의 빙조 냉각된 혼합물에 부었다. 혼합시킨 후, 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x75ml)로 재추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 (15ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 증발시켜 황색 고형물로서의 표제 화합물 (4.0g, 85%)을 수득하였다. δH (CDCl3) 9.45 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J 5.7Hz), 8.47 (1H, d, J 5.7Hz), 7.66 (1H, d, J 5.7Hz) 및 7.60 (1H, d,J 5.7Hz); m/z (ES+, 70V) 165 및 167 (MH+).
중간체 6
3-에톡시-7-옥사스피로[3.5]논-2-엔-1-온
DCM (150ml)중의 테트라히드로피라닐-4-카르복실산 (14.7g, 0.11 mol) 및 DMF (0.5ml)에 옥살릴 클로라이드 (1.1 eq, 10.9ml, 0.12mol)를 적가하였다. 1h 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여 슬러리를 Et20 (200ml)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에톡시아세틸렌 (헥산중의 40%w/w 용액, 1.3eq, 18ml)으로 처리하고, 트리에틸아민 (25ml, 0.19mol)으로 처리하고, 반응물을 11d 동안 교반시켰다. 여과물을 진공하에 여과 및 농축시킨 후, 크로마토그래피 (SiO2, 5:1 EtOAc:헥산)에 의해 연황색 오일로서의 표제 화합물 (12.1g, 59%)을 수득하였다. δH (CDCl3, 300K) 4.85 (1H, s), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz), 3.89-3.75 (4H, m), 1.88-1.79 (4H, m), 1.47 (3H, t, J 7.1Hz); m/z (ES+, 70V) 182.9 (MH+).
중간체 7
7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온
중간체 6 (12.1g, 0.67mo1) 및 2M 염산 (26ml)을 24h 동안 실온에서 강하에 교반시켰다. 생성 용액을 농축 건조시키고, 잔류 슬러리를 Et20 (25ml)로 세척하여 회색빛 백색 분말로서의 표제 화합물 (8.93g, 0.062mo1)을 수득하였다. δH (DMSO d6, 300K) 4.80 (2H, s), 3.78 (4H, t, J 5.5Hz), 2.62 (4H t J 5.5Hz); m/z (ES+, 70V) 154.9 (MH+).
중간체 8
3-(4-니트로페닐)-2(S)-(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
방법 A
디클로로메탄 (230 mL) 및 물 (230 mL)중의 4-니트로-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (23.0 g) (CAS No. 58816-66-3)의 교반된 용액에 46-48 % 수산화나트륨 용액 (7.7 g, 1.1 mol eqs)을 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 디클로로메탄 층을 물 (100 mL) 및 포화된 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 정량적 수율의 4-니트로-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르를 수득하였다. 니트로 비함유-에스테르를 신선한 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시키고, 스피로[3.5]노난-1,3-디온 (CAS No 455264-97-8) (12.9 g) [참조; Wasserman, H.H. et al, J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]을 나누어서 첨가하면서 교반시켰다. 16h 후, 생성물의 전환을 완료시켰다 (HPLC). 반응 혼합물 디클로로메탄 (120 mL)으로 희석시키고, 11% 중탄산나트륨 (100 mL), 포화된 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시켰다 (MgSO4). 진공하에 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 정량적 수율로 분리시켰다 (32.4g, 서서히 결정화되는 점성 오일; m.p. 120 ℃). δH (DMSO d6) 8.39 (1H, d), 8.17 (2h, d), 7.56 (2H, d), 4.33 (1H, s), 4.31 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.29 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 1.43-1.70 (8H, m), 1.30 (1H, m), 1.15 (3H, t + 1 H, m). ESI+ (m/z+1) 373.3
방법 B
4-니트로-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (100g)을 에틸 아세테이트 (590 mL)중에 현탁시키고, 16.5% 탄산칼륨 용액 (150 mL)으로 25-30 ℃에서 세척한 후, 포화된 염수 (70 mL)로 세척하였다. 유기층을 10 분에 걸쳐 에틸 아세테이트 (310 mL)중의 스피로[3.5]노난-1,3-디온 (61.0 g)의 슬러리에 충전시키고, 전체를 20-25 ℃에서 16h 동안 교반시켰다. 반응 완료를 HPLC로 검사한 후, 반응 혼합물 연속적으로 5% 탄산칼륨 용액 (70 mL) 및 탈이온수 (70 mL)로 세척하였다. 습식 에틸 아세테이트 (672 g)를 대기압하에서 유기상으로부터 증류시키고; 이러한 공정으로 잔류물을 또한 건조시켰다. 농축물을 30℃로 냉각시키고, 헵탄 (88 mL)을 서서히 첨가하였으며, 이로 인해 혼합물이 탁하게 되었다. 순수 생성물 (authentic product)을 시딩한 후, 제조물이 결정화되도록 방치하였다. 일단 이러한 공정이 진행되면, 혼합물을 추가로 0-5 ℃로 냉각시키고, 추가의 헵탄 (190 mL)으로 희석시켰다. 표제 화합물을 여과제거하고, 헵탄중 30% 냉 에틸 아세테이트 (2 x 270 mL)로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 회색빛 백색 결정체를 (m.p. 121.5-123.5 ℃, 131.2 g, 96.7% 수율) 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO): 1.12 (1H, m); 1.18 (3H, t); 1.32 (1H, m); 1.57 (8H, m); 3.13 (1H, dd); 3.31 (1H,dd); 4.14 (2H, q); 4.33 (1H, m); 4.35(1 H, s); 7.54 (2H, d); 8.17 (2H, d); 8.4 (1H, d) ppm.
중간체 9
3-(4-아미노페닐)-2(S)-(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
방법 A
순수 에탄올 (300 mL)중의 중간체 8 (30 g) 용액을 10 Bar에서 10% 목탄상 팔라듐 (1.5g)의 존재하에 20-25 ℃에서 수소화시켰다. 반응은 발열성이며, 냉각이 요구된다. 약 15 분 후에, 수소 흡입을 중단하였으며, 반응이 완료되었는지 HPLC로 검사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 패드를 순수 에탄올 (100 mL)로 세척하고, 용매를 증발시킨 후, 진한 오일로서의 표제 화합물(29.55 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
Method B
순수 에탄올 (300 mL)중의 중간체 8 (30 g) 용액을 5 Bar에서 (61% 습식) 5% 목탄상 팔라듐 (1.5g)의 존재하에 20-30 ℃에서 수소화시켰다. 반응은 발열성이며, 냉각이 요구된다. 약 35 분 후에, 수소 흡입을 중단하였으며, 반응이 완료되었는지 HPLC로 검사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 패드를 순수 에탄올 (100 mL)로 세척하고, 용매를 증발시킨 후, 진한 오일로서의 표제 화합물(29.55 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
δH (DMSO d6) 8.32 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.48 (2H, d), 4.93 (2H, b,s), 4.30 (1H, s), 4.10 (2H, q), 4.02 (1H, m), 2.88 (2H, m), 1.4-1.75 (10H, b,m), 1.16 (3H, t). ESI+ (m/z+1) 343.3
중간체 10
3-(4-니트로페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
4-니트로-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (28.6g)를 디클로로메탄 (290 mL)중에 현탁시키고, 물 (100 mL)중의 탄산칼륨 (8.0 g) 용액을 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 수성층을 제거한 후, 유기층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 건조제를 제거한 후, 고체 중간체 7 (16.1g)를 나누어서 교반된 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 20-25 ℃에서 질소하에 교반시켰다. 용액을 연속적으로 5% 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 회색빛 백색 포말로서의 표제 화합물 (38.6g, 99.2% 수율)을 수득하였다.
δH (DMSO d6) 8.78 (1H, d), 8.28 (2H, d), 7.66 (2H, d), 4.54 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.28 (2H, q), 3.84 (2H, dd), 3.72 (2H, q), 3.46 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 1.97 (2H, m), 1.38 (1H, d), 1.31 (1H, d), 1.28 (3H, t). ESI+ (m/z-F 1) 375.2.
중간체 11
3-(4-아미노페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 (400 mL)중의 중간체 10 (41.4 g) 용액을 10 Bar에서 5% 목탄상 팔라듐 (3.0 g)의 존재하에 1 시간 동안 20-40 ℃에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 40 ℃에서 불활성 대기하에 제거하고, 케이트를 신선한 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 혼합된 액체를 40 ℃에서 진공 증류시켜 약 300 ml의 알코올을 제거한 후, 잔류액을 냉각시켜 표제 화합물(회색빛 백색 침상 m.p. 157-159 ℃, 36.3g, 95.1%)을 결정화시켰다.
δH (DMSO d6) 8.5 (1 H, d), 6.88 (2H, d), 6.49 (2H, d), 4.92 (2H, b,s), 4.38 (1 H, s), 4.12 (2H, q), 4.07 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.58 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 2.77 (1H, dd), 1.88 (2H, 2dd), 1.43 (1H, b,d), 1.31 (1H, b,d), 1.18 (3H, t).
중간체 12
2(S)-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
분말화된 N-브로모석신이미드 (4.98g)를 에틸 아세테이트 (100 mL)중의 중간체 8 (10.3g)의 교반된 용액에 20-25 ℃에서 90 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 30 분 후에, LC에 따라 반응 완료를 검사한 후, 물 (50 mL)중의 나트륨 설파이트 (0.5g)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 그 후, 유기상을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 증발시켜 회색빛 백색 포말로서의 생성물 (12.4g, 정량적 수율)을 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO) δ0.95-1.84 (10H, m); 1.28 (3H, t); 3.14 (1H, dd); 3.38 (1H, dd); 4.19 (2H, q); 4.85 (1H, m); 7.64 (2H, d); 8.20 (2H, d); 8.98 (1H (b)d) ppm. 질량 스펙트럼: (ESI+) 451.1/453.1
중간체 13
3-(4-아미노-페닐)-2(S)-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
방법 A
미정제 중간체 12를 에탄올 (100 mL)중에 재용해시키고, 이 용액을 50% 습식, 5% 목탄상 팔라듐 (0.5g)에 첨가하였다. 이론적 부피의 기체가 발생하고, 환원의 완료가 LC에 확인될 때까지, 생성 제조물을 대기압하에서 20-25 ℃에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 진공하에 제거하여 회색빛 백색 포말로서의 생성물 (11.1g, 95.3%)을 수득하였다.
방법 B
중간체 8 (10g)을 에틸 아세테이트 (100 mL)중에 용해시키고, 20-25 ℃에서 대기압하에서 50% 습식의 5% 목탄상 팔라듐 (0.5g)의 존재하에 수소화시켰다. 환원이 완료되면, 촉매를 여과 제거하고, 분말화된 N-브로모석신이미드 (NBS, 4.1g)를 30 분에 걸쳐 액체에 나누어서 첨가하였다. 공정 완료 검사 결과 생성물로의 전환율이 80%였다. 추가로, NBS (1.0g)를 후속적으로 첨가하여 출발물질이 모두 소모되게 하였다. 반응을 1% 나트륨 설파이트 용액 (50 mL)으로 켄칭시키고, 유기상을 물 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 마지막에 물로 세척하는 동안 침전된 고형물을 여과에 의해 모으고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (8.7g, 74.9% 수율, LC 98% PAR)을 수득하였다. 모액을 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM중의 2-5% MeOH)한 후, 추가의 생성물 (1.22g)을 디브로모- 및 트리브로모-유사체 (각각 0.72g 및 0.12g)와 함게 분리하였다.
1H NMR (D6-DMSO): δ1.02-1.88 (10H, m); 1.28 (3h, t); 2.89 (1H, dd); 3.08 (1h, dd); 4.20 (2H, q); 4.71 (1H, m); 5.01 (2H, (b)s); 6.53 (2H, d); 6.94 (2H, d); 8.94 (1H, (b)d) ppm. 질량 스펙트럼: (ESI+) 421.1/423.1
중간체 14
4-니트로-(S)-페닐알라닌 히드록시에틸 에스테르 히드로클로라이드
건식 염화수소 (68.3 g)를 에틸렌 글리콜 (994 mL)중에 <20 ℃에서 용해시킨 후, 고체 4-니트로-(S)-페닐알라닌 (198.7g)을 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 80-85 ℃까지 가열시키고, 이 온도에서 2h 동안 방치하였다. LC에 의해 반응 완료를 검사한 후, 제조물을 60 ℃에서 부유시키고, 순수 생성물로 시딩하였다. 결정화가 개시되면, 생성된 현탁액을 추가로 20 ℃로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 4-니트로-(S)-페닐알라닌 히드록시에틸 에스테르 히드로클로라이드를 여과에 의해 모으고, 동일계에서 디메톡시에탄 (795 mL)으로 세척하고, 진공하에 40-45 ℃에서 일정 중량으로 건조시켰다 (백색 분말 m.p. 195-197 ℃, 187.0g, 73.9% 수율). 1H NMR (D6-DMSO): δ3.27 (2H, ddd); 3.42 (2H, m); 4.01 (2H, m); 4.27 (1 H, t); 4.88 (1 H, b,s); 7.52 (2H, d); 8.11 (2H, d); 8.76 (3H, b,s) ppm. 질량 스펙트럼: ESI+ (m/z+1) 255.0
중간체 15
3-(4-니트로페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 히드록시에틸 에스테르
고체 스피로[3.5]노난-1,3-디온 (70.0 g)을, 트리에틸아민 (64 mL)을 함유하는 에틸 아세테이트 (1200 mL)중의 중간체 14 (120.0 g)의 교반된 현탁액에 20-25 ℃에서 충전시켰다. 그 후, 전체를 환류하에 2h 동안 비등시키고, 반응 완료를 검사하였다 (LC). 반응이 완료되면, 제조물을 20 ℃로 냉각시키고, 물 (360 mL)을 첨가하였다. 2M 염산 (46 mL)을 후속적으로 첨가하여 pH를 6에서 1.5로 조절하였다. 수성상을 제거한 후, 유기층을 10% 염수 (330 mL), 5% 탄산나트륨 용액 (250 mL), 및 10% 염수 (2 x 330 mL)로 연속적으로 첨가한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 진공하에 증발 건조시켜, 투명한 오렌지-갈색 검으로서의 표제 화합물 (LC 검정에 의한 수율 160.5g, 94.1%)을 수득하였다. 이러한 중간체를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (D6-DMSO): δ1.07-1.70 (10H, b,m); 3.16 (1H, dd); 3.37 (1H, dd); 3.59 (2H, m); 4.14 (2H, t); 4.38 (1H,m); 4.40 (1H, s); 4.88 (1H, t); 7.46 (2H, d); 8.19 (2H, d); 8.38 (1H, d) ppm. 질량 스펙트럼: ESI+ (m/z+1) 389
중간체 16
3-(4-아미노페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-프로피온산 히드록시에틸 에스테르
에틸 아세테이트 (350 mL)중의 중간체 15 (68.5 g)를 5% 목탄상 팔라듐 (61% 습식) (3.4 g)의 존재하에 5 Bar 및 <30 ℃에서 기체 발생이 중단될때까지 수소화시켰다 (약 1 h). 결정을 여과 제거하고, 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하고, 혼합된 유기 용액을 진공하에 건조 증발시켜 짚 빛의 포말로서의 표제 화합물을 사실상 정량적 수율 (63.2 g)로 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO): δ1.08-1.79 (10H, b,m); 2.88 (1H, dd); 3.04 (1H, dd); 3.64 (2H m); 4.11 (1H, m); 4.18 (2H, m); 4.39 (1H, s); 4.89 (1H, t); 4.99 (1H, b,s); 6.53 (2h, d); 6.96 (2H, d); 8.33 (1 H, d) ppm. 질량 스펙트럼: ESI+ (m/z+1) 359.1
실시예 1
에틸 2(S)-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
디클로로메탄 (DCM, 5 mL)중의 중간체 2 (3.1g) 용액을 DCM (40 mL)중에 용해된 N-메틸 모르폴린 (1.6g) 및 중간체 9 (4.64g)에 0-5 ℃에서 적가하였다. 1 h 동안 교반시킨 후, 유기상을 연속적으로 2M 염산 (10 mL), 10% 중탄산나트륨 (10 mL) 및 포화된 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜 연황색 분말 (6.72 g)을 제공하였다. 미정제 생성물을 2:1 에틸 아세테이트: 메틸 t-부틸 에테르 (60 mL)중의 핫 슬러리에 의해 정제하였다. 현탁액을 냉각시키고, 여과시키고, 고형물을 1:2 에틸 아세테이트: 메틸 t-부틸 에테르 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 건조 표제 화합물 (5.26 g, 72.4% 수율, m.p. 194 ℃)을 수득하였다. δH (CDCl3, 300K) 10.86 (1 H, s), 8.78 (2H, s), 8.34 (1 H, d, J 8.5Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz), 4.36 (1H, s), 4.20-4.11 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 5.3Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.2, 13.8Hz), 1.67-1.19 (10H, m), 1.17 (3H, t, J 4.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 516.0 및 518.0 (MH+).
실시예 2
에틸 2(S)-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4- [ (3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
0 0 에서 THF (10ml)중에 실시예 1 (500mg, 0.97mmol) 및 트리에틸아민 (2eq, 270㎕)을 함유하는 용액을 THF (5ml)중의 브롬 (1.1eq, 170mg) 용액으로 적가 처리하였다. 20분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, EtOAc (100ml)로 희석시켰다. 미정제 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (20ml) 및 염수 (20ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류 포말을 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc)하여 백색 분말로서의 표제 화합물 (511 mg, 0.86mmol, 95%)을 수득하였다. δH (CDCl3, 300K) 8.48 (2H, s), 8.05 (1H, s br), 7.52 (2H, d J 8.4Hz), 7.04 (2H, d J 8.5Hz), 5.81 (1 H, d br, J 8.3Hz), 4.98-4.91 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21 (2H, d J 5.3Hz), 1.70-1.66 (4H, m), 1.53-1.44 (4H, m), 1.28 (3H, t J 7.1Hz), 1.20-1.16 (2H, m); m/z (ES+, 70V) 30 597.9 및 595.0 (MH+).
실시예 3
2(S) [(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
THF (5ml)중의 실시예 2 화합물 (511 mg, 0.86mmol)에 H2O (1 ml)중의 LiOH.H20 (50mg, 1.19mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 HOAc (빙, 1 ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 그 후, 물 (10ml)을 잔류물에 첨가하여 침전을 수행하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 잔류물을 물 (2 x 5ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 미세한 백색 고형물로서의 표제 화합물 (421 mg, 0.74mmol, 87%)을 수득하였다. δH (DMSO d6, 390K) 10.34 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.53 (2H, s br), 7.26 (2H, d J 8.26Hz), 4.67 (1H, m), 3.26-3.22 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 1.67-1.21 (10H, m); m/z (ES+, 70V) 569.9 및 567.9 (MH+).
실시예 4
히드록시에틸 2(S)-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[ (3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
중간체 2 (31.0 g)를 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 트리에틸아민 (25 mL)중의 중간체 16 (50.0 g)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응 온도를 외부 냉각에 의해 25 ℃ 미만으로 유지시켰다. 출발 물질의 아실화는 교반 1.5시간 후에 완료되었다. 물 (150 mL)을 이 기간의 말기에 충전시킨 후, 충분한 2M 염산으로 pH를 1 내지 1.5로 저하시켰다. 분리 후, 유기상을 물 (2 x 150 mL), 5% 탄산나트륨 용액 (150 mL) 및 10% 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공하에 증발시켜 황갈색 포말로서의 표제 화합물 (71.1g, 95.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR D6-DMSO: δ1.1-1.73 (10H, b,m); 2.98 (1H, dd); 3.20 (1H, dd); 3.64 (2H, m); 4.13 '(2H, t); 4.24 (1H, m); 4.39 (1 H, s); 4.87 (1 H, t); 7.28 (2H, d); 7.59 (2H, d); 8.37 (1 H, d); 8.81 (2H, s); 10.88 (1 H, s) ppm. 질량 스펙트럼: ESI+ m/z 532/534
실시예 5
2-히드록시에틸 2(S)-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
방법 A
DMF (2ml)중의 실시예 3 (0.5g, 0.89mmol) 화합물 용액에 EDC (190mg, 0.97mmol), HOBT (140mg, 1.03mmol) 및 에틸렌 글리콜 (2.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반시킨 후, EtOAc (15ml) 및 물 (10ml)로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 유기물을 물 (3 x 5ml), 염수 (10ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 고형물을 제공하였다. 미정제물을 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc)하여 백색 분말로서의 표제 화합물 (287mg, 53%)을 수득하였다. δH (300MHz, DMSO d6) 8.88 (1H, d, J 9.2Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (1H, d, J 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 4.86 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J 14.0, 4.6Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, 9.4Hz), 1.58-1.79 (6H, m), 1.37 (1H, d, J 12.7Hz), 1.11 (2H, br).
방법 B
분말화된 N-브로모석신이미드 (19.3 g)를 에틸 아세테이트 (610 mL)중의 실시예 4 (60.7 g) 용액에 0-5 ℃에서 2 h에 걸쳐 적가하였다. LC 모니터링에 의해 반응 과정을 검사하고, 출발 물질의 과다 브롬화를 억제하였다. 완료 후, 반응을 물 (60 mL)중의 나트륨 설파이트 (3.0 g) 용액으로 켄칭시켰다. 유기상을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 대기압하에서 증류에 의해 공비-건조(azeo-drying)시키면서 농축시켜 25% w/v 생성물 용액을 제공하였다. 20 ℃로 2 h에 걸쳐 냉각시키고, 밤새 교반시킨 후, 생성 현탁액을 여과하고, 고형물을 냉 (0-5 ℃) 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 세척하였다. 진공하에 70 ℃에서 일정 중량으로 건조시킨 후, 엷은 황갈색 미세결정질 분말로서의 표제 화합물 (m.p. 210-212 ℃, 63.2 g, 90.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR D6-DMSO: δ1.05-1.78 (10H, b,m); 3.04 (1H, dd); 3.25 (1H, dd); 3.66 (2H, m); 4.19 (2H, t); 4.84 (1H, m); 4.90 (1H, t); 7.28 (2H, d); 7.59 (2H, d); 8.80 (2H, s); 8.92 (1H, d); 10.92 (1H, s) ppm. 질량 스펙트럼: ESI+ (m/z+1) 612.0
실시예 6a
에틸-3[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2(S)-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트, 디-(4-톨루오일)-2(R),3(R)-타르타르산 염
중간체 5 (35.6 g)를 순수 에탄올 (727 mL)의 중간체 9 (81.6 g) 용액에 충전시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.5 mL)를 냉장한 에탄올 (89 mL)에 적가하므로써 이전 단계에서 제조된 에탄올성 염화수소를 유입시키고, 생성된 혼합물을 질소하에 16h 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응을 트리에틸아민 (36 mL)으로 켄칭시키고, 용매를 대기압하에서 증류시켜 에틸 아세테이트 (820 mL)중의 용액으로 교환하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에스테르 용액을 15% 염수 (3 x 400 mL)로 세척하고 공비 건조시켰다. 환류하에 에틸 아세테이트 (440 mL)중의 디-(4-톨루오일)-2(R), 3(R)-타르타르산 (92.1 g) 용액을 첨가하고, 제조물을 비등시키고, 시딩하고, 12h에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 표제 화합물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 (2 x 220 mL)로 세척한 후, 진공하에 45 ℃로 건조시켜 과립 황색 고형물 (156.2 g, 76.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (D6-DMSO): δ1.22 (1 H, m); 1.28 (3H, t); 1.47-1.84 (9H, b,m); 2.48 (6H, s); 3.07 (1H, dd); 3.24 (1H, dd); 4.26 (2H, q); 4.28 (1H, m); 4.45 (1H, s); 5.92 (2H, s); 7.22 (1H, d); 7.31 (2H, d); 7.50 (4H, d); 7.78 (1H, d); 7.87 (2H, d); 7.99 (4H, d); 8.28 (1H, d); 8.51 (1H, d); 8.76 (1H, d); 9.64 (1H, b,s); 9.93 (1H, s) ppm
실시예 6b
에틸-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2(S)-(3-옥소 - 스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트, 옥살레이트 염
수소 발생이 중단될 때까지 에탄올 (80 ml)중의 중간체 8 (20.0 g) 용액을 약 50psi에서 5 % w/w Pd/C, 약 50 % 습식 (2.5 % w/w 건식)에 걸쳐 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 에탄올 (60 ml)로 세척하였다. 이 용액에 중간체 5 (8.04 g) 및 에탄올 (15 ml)중의 아세틸 클로라이드 (0.383 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3.5 h 동안 가열하였다. 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (5.93 g)을 첨가하였다. 탁한 용액을 에탄올 (10 ml)로 세척하므로써 여과시키고, 에탄올 (15 ml)중의 옥살산 (4.62 g) 용액을 첨가하고, 중간체 5 옥살레이트 염을 시딩하였다. 결정화를 완료시킨 경우, 혼합물을 에탄올 (20 ml)로 세척하므로써 여과하여 황색 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다. C30H32N40 7 실측치: 14.7 g, 53.6 %. C: 63.72 %, H: 5.71 %, N: 9.88 %; 이론치: C: 64.26 %, H: 5.76 %, N: 10.00 %. 1H NMR, DMSO-d6 : δ 1.2 (3H, t), 1.4 - 1.7 (10H, m), 3.0 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.9 - 4.9 (2H, 브로드), 4.15 (3H, m), 4.35 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.75 (2H, d), 8.15 (1H, d), 8.40 (1 H, d), 8.65 (1H, d), 9.5 - 9.8 (1 H, 브로드), 9.95 (1 H, s).
실시예 7
에틸-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2(S)-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
중간체 5 (24.3 g) 및 중간체 9 (45.8g)를 에탄올 (300 mL)중에 현탁시키고, 60 ℃로 4 h 동안 질소하에 가열시켰다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (350 mL)에 용해시켰다. 후속 용액을 물 (100 mL)중의 탄산칼륨 (10.4g) 용액으로 조심스럽게 세척한 후, 포화된 염수 (100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공하에 건조 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중의 10% 에탄올로 용출시킨 실리카상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지-황색 포말로서의 표제 화합물 (56.9g, 90.4% 수율)을 수득하였다. δH (CDCl3) 9.61 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J 5.7Hz), 8.25 (1 H, d, J 5.8Hz), 7.71 (2H, d, J 8.4Hz), 7.63 (1H, d, J 8.5Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 7.05 (1H, d, J 5.8Hz), 5.80 (1H, m), 4.55 (1H, s), 4.29 (2H, q, J 7.2Hz), 3.13 (2H, m), 1.87-1.25 (14H, m); mlz (ES+, 70V) 471.1 (MH+).
실시예 8
에틸 2(S)-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
방법 A
0 0 에서 THF (10ml)중의 실시예 7 (300mg, 0.637mmo1)의 화합물 및 트리에틸아민 (1.2eq, 100㎕)의 교반된 용액에 DCM중의 브롬 용액 (2% v/v, 2.1 ml, 1.2eq)을 적가하였다. 12h 후, 반응물을 DCM (50ml)으로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류 포말을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 생성된 고형물을 수집하고, 진공하에 건조시켜 연황색 분말로서의 표제 화합물 (0.45mmol, 76%)을 수득하였다.
방법 B
에틸 아세테이트 (1500 mL)중의 실시예 6a (250 g) 현탁액을 10% 수성 탄산칼륨 (545 mL)으로 교반시켜 실시예 7의 유기 용액을 제공하였다. 이 용액을 물 (250 mL) 및 15% 염수 (250 mL)로 세척하고, 반응용기중에서 -10 ℃로 냉각시켰다. N-브로모석신이미드 (51.4 g)를 1 h에 걸쳐 -10 내지 -5 ℃에서 용액에 적가하였다. 모든 시약이 충전되면, 제조물을 1h에 걸쳐 40 ℃로 가온시키고, 이 온도에서 추가로 2h 동안 유지시켰다. 반응 과정을 HPLC에 의해 자세하게 모니터링하였다. 실시예 7이 모두 소모되자 마자, 할로겐화를 2% 수성 나트륨 설파이트 (200 mL)로 켄칭시켰다. 유기상을 물 (250 mL) 및 포화된 염수 (250 mL)로 세척하고, 여과물을 연마시켰다. 그 후, 습식 에틸 아세테이트를 증류시켜 건식 25% w/v 생성물 용액을 생성시켰다. 농축물을 비등점 미만에서 시딩시키고, 결정 성장이 분명해지면 n-헵탄 (963 mL)으로 서서히 희석시켰다. 20 ℃로 4 h에 걸쳐 냉각시키는 동안 추가의 결정화가 발생하였다. 생성 슬러리를 여과하고, 2:1 헵탄: 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 헵탄 (150 mL)으로 세척한 후, 진공하에 40-45 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (m.p. 192.5-195 ℃, 147.8g, 92.3%)을 수득하였다.
방법 C
중간체 13 (14.4 g), 중간체 5 (6.47 g) 및 순수 에탄올 (140mL)을 40-45 ℃로 가열시키고, 질소하에 교반하였다. LC 모니터링에 의해 반응이 12h 후에 완료됨을 확인하였으며, 바로 트리에틸아민 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 (40-50 ℃/50-100 mBar), 잔여 오렌지-적색 페이스트 (31.1g)를 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (100 mL)로 분할하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 역추출하고, 혼합된 유기층을 대기압하에서 증류시켜 이론적 수율의 생성물에 있어서 3부피 용매를 생성시켰다. 농축된 용액을 75 ℃에서 시딩하고, 헵탄 (140 mL)을 2h에 걸쳐 주사기로 첨가하면서, 이 온도를 유지시켰다. 대부분의 생성물을 결정화시키면서, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 1h 동안 고정시켜 여과시켰다. 헵탄 세척 (2 x 50 mL) 및 60 ℃에서의 일정 중량으로의 건조 후에, 미정제 생성물을 연한 오렌지색 고형물로서 수득하였다 [17.9g, 95.1% 수율; LC 93.8% PAR, 91.2%w/w 검정 (대 분석 견본) => 86.7% 활성 성분 수율].
δH (CDCl3) 9.81 (1H, s), 8.64 (1H, d, J 5.7Hz), 8.29 (1H, d, J 5.8Hz), 7.75 (2H, d, J 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J 5.8Hz), 7.12 (2H, d, J 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J 5.7Hz), 5.91 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.28 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.29 (2H, m), 1.81-1.39 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 550.0 (MH+).
실시예 9
에틸 3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2(S)-[(3-옥소-7-옥사-스피로 [ 3.5]논-1-엔-1-일)아미노] 프로파노에이트
아세틸 클로라이드 (1 mL)를 수분의 배제하여 교반된 에탄올 (50 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 이 용액을 에탄올 (200 mL)중의 중간체 11 (24.0 g) 및 중간체 5 (12.0 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이들 전체를 60 ℃로 질소하에 2 h 동안 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 5% 수산화나트륨 용액 (100 mL) 및 그 후, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 일부 남겨진 물질을 수성상으로 제거하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 이의 용량을 약 100 mL로 감소시키고, 시딩 후에 생성물의 결정화가 발생하였다. 1h 동안 0-5 ℃에서 교반시킨 후, 표제 화합물을 분리하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다 (28.2 g, 연황색 고형물 m.p. 112 ℃, 85.6% 수율). δH (DMSO d6) 10.02 (1 H, s), 9.73 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.89 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.32 (1H, d), 4.61 (1H, s), 4.42 (1H, m), 4.36 (2H, q), 3.94 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.34 (1H, dd), 3.17 (1H, dd), 2.11 (2H, m), 1.69 (1H, d), 1.58 (1H, d), 1.40 (3H, t). ESI+ (m/z+1) 473.3
실시예 10
에틸 2(S)-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1 일 )아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
설푸릴 클로라이드 (13.6 g)를 테트라히드로푸란 (THF, 150 mL)중의 디이소프로필 디설피드 (25.0 g)에 0-5 ℃에서 질소하에 적가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 생성된 이소프로필 설페닐 클로라이드 제조물을 구배된 적하 깔때기로부터 THF (500 mL)중의 실시예 9 (30.0 g) 용액에 서서히 유입시키고, 동일한 온도를 유지시켰다. 85mL의 원액을 충전시킨 후, 생성물로의 전환을 완료시켰다. 반응을 10% 중탄산나트륨 용액 (175 mL)으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로부터 추출하고, 혼합된 유기액을 포화된 염수 (100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기상은 대기압하에서의 증류에 의해 에탄올 (650 mL)로 전환된 용매이고, 냉각시 이로부터 생성물이 결정화된다. 이러한 현탁액을 20 ℃에서 여과시키고, 표제 화합물을 에탄올 (2 x 30 mL)로 세척하고 50-60 ℃에서 진공하에 건조시켰다 (26.9g; 77.5% 수율, 회색빛 백색 분말 m.p. 221 ℃). δH (DMSO d6, 390k) 9.83 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.94 (1H, d, J 9.5Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.12 (1H, d, J 5.7Hz), 5.26 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 13.8, 4.3Hz), 2.96 (1H, dd, J 13.8, 10.3Hz), 2.81-2.74 (1H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.50-1.47 (1H, m), 1.32-1.28 (1H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J 6.6Hz), 1.05 (3H, d, J 6.6Hz); m/z (ES+, 70V) 547.2 (MH+).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (2)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 화합물 Ar1W [여기서, W는 X1 (여기서, X1는 이탈기 또는 원자임), -COX2 (여기서, X 2 은 할로겐 원자 또는 -OH 기임) 또는 -S02X3 (여기서, X 3는 할로겐 원자임)로부터 선택된 기임]과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    Ar1은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 기이며;
    L2는 -N(R4)- [여기서, R4는 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기임], -CON(R4)-, 또는 - S(O)2N(R4)-로부터 선택된 링커 기이며;
    R1은 카르복실산 (-CO2H), 이의 유도체 또는 바이오스테레(biostere)이며;
    R2는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며;
    Rx, Ry 및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 원자 또는 기 - L1(Alk1)n(R3)v이며, 여기서, L1은 공유 결합 또는 링커 원자 또는 기이며, Alk1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이며, R3은 수소, 할로겐 원자, 또는 -OR3a [여기서, R3a은 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬기, 또는 C3-8 시클로알킬기임], -SR3a, -CN 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로폴리시클로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족기로부터 선택된 기이며, n은 0 또는 정수 1이며, v는 정수 1, 2 또는 3이며, 단 n이 0이고, L1은 공유 결합인 경우, v는 정수 1이거나;
    Rz은 상기 정의된 바와 같은 원자 또는 기이며, Rx 및 Ry는 서로 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 스피로 결합된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 기를 형성하며;
    Qa는 기 -N(R4)H이다.
  2. 제 1항에 있어서, W가 기 X1인 경우, 반응이 산의 존재하에 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 용매가 알코올, 에테르, 아세트산, 물, 아세토니트릴, 치환된 아미드 또는 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 반응이 산 촉매의 존재하에 알코올중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, W가 기 COX2이고, X2가 할로겐 원자인 경우, 반응이 염기, 유기 아민 또는 시클릭 아민, 및 유기 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 유기 용매가 할로겐화된 탄화수소, 양성자성 이극성 용매(dipolar aprotic solvent), 에테르 또는 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, W가 기 CO2H인 경우, 반응이 축합제 및 할로겐화된 탄화수소 용매, 비양성자성 이극성 용매 또는 에테르 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, W가 SO2X3인 경우, 반응이 염기, 유기 아민 또는 시클릭 아민, 및 할로겐화된 탄화수소 용매, 비양성자성 이극성 용매 또는 에테르 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물이 하기 화학식 (4)의 화합물을 환원시키므로써 제조됨을 특징으로 하는 방법:
  10. 제 9항에 있어서, 환원이 촉매적 수소화 또는 화학적 환원에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 또는 제 9항에 있어서, R4가 수소 원자임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물이 하기 화학식 (5)의 화합물을 하기 화학식 (6a) 또는 (6b)의 화합물과 반응시키므로써 제조됨을 특징으로 하는 방법:
    또는
    상기 식에서,
    Ra는 C1-6 알킬기 또는 실릴기이다.
  13. 제 12항에 있어서, 반응이 유기 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 용매가 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소 또는 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항중의 어느 한 항에 있어서, R1이 기 -CO2Alk7임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 15항중의 어느 한 항에 있어서, 후속적으로 화학식 (1)의 화합물을 또 다른 화학식 (1)의 화합물로 상호전환시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, R1이 -CO2Alk7인 화학식 (1)의 화합물을 가수분해하여 R1이 -CO2H인 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, R1이 -CO2H인 화학식 (1)의 화합물을 에스테르화하여 R1이 -CO2Alk7인 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 18항중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (1b)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    -G=는 -CR18=, -N= 또는 -N(O)=이고;
    R16, R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 또는 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL4(R5)u이다.
  20. 제 1항 내지 제 19항중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (1d)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    g는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R16은 원자 또는 기 -L3(Alk2)tL4(R5) u이다.
  21. 제 1항 내지 제 20항중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 21항중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 22항중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 23항중의 어느 한 항에 있어서, 2-히드록시에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물을 제조하는 방법.
  25. 하기 화학식 (2)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물:
    상기 식에서,
    R1, R2, Rx, Ry 및 Rz은 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    Qa는 기 -N(R4)H이다.
  26. 제 25항에 있어서, 3-(4-아미노페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-프로피온산 히드록시에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 하기 화학식 (4)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물:
    상기 식에서, R1, R2, Rx, Ry 및 Rz은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  28. 제 27항에 있어서, 3-(4-니트로페닐)-2(S)-(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 히드록시에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
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