JP4340064B2 - インテグリン阻害剤として用いるシクロブテン基を有するフェニルアラニンエナミド誘導体 - Google Patents
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Description
式(1)中、R1は、基Ar1L2Ar2Alk−である:
{Ar1は、任意に置換される芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、
L2は、共有結合、或いはリンカー原子又は基であり、
Ar2は、任意に置換されるアリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、
Alkは、
の鎖であり、各鎖のRは、カルボン酸(−CO2H)、或いはその誘導体又はバイオステール(biostere)である。}
式(1)中、Xは、−O−原子又は−S−原子、或いはN(R2)−基である:
式(1)中、R2は、水素原子又はC1〜6アルキル基である:
式(1)中、Vは、酸素(O)原子又は硫黄(S)原子である:
式(1)中、Rx、Ry、及びRzは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ原子又は基−L1(Alk1)n(R3)vであるか;
{L1は、共有結合、或いはリンカー原子又はリンカー基であり、
Alk1は、任意に置換される脂肪族鎖又はヘテロ脂肪族鎖であり、
R3は、水素原子又はハロゲン原子、或いはOR3a[式中、R3aは、水素原子、或いは任意に置換される直鎖又は分枝鎖C1〜6アルキル基又はC3〜8シクロアルキル基である]、−SR3a、−CN、又は任意に置換されるシクロ脂肪族基、ヘテロシクロ脂肪族基、ポリシクロ脂肪族基、ヘテロポリシクロ脂肪族基、芳香族基、若しくはヘテロ芳香族基から選択された基であり、
nは、0又は整数1であり、
vは整数1、2、又は3であり、
ただしnが0でありL1が共有結合であるとき、vは整数1である。}
或いは、Rzは、上に定義した原子又は基であり、Rx及びRyは、共に結合して任意に置換されるスピロ結合シクロ脂肪族又はヘテロシクロ脂肪族基を形成する化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びN酸化物である。
例えば1、2、又は3個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子、並びに/或いは
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、又はt−ブチル等の、C1〜6アルキル;
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル等の、C3〜8シクロアルキル;
例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又は−C(OH)(CF3)2等の、C1〜6ヒドロキシアルキル;
例えば、カルボキシエチル等の、カルボキシC1〜6アルキル;
例えば、メチルチオ又はエチルチオ等の、C1〜6アルキルチオ;
例えば、カルボキシメチルチオ、2−カルボキシエチルチオ、又は3−カルボキシプロピルチオ等の、カルボキシC1〜6アルキルチオ;
例えば、メトキシ又はエトキシ等の、C1〜6アルコキシ;
例えば、2−ヒドロキシエトキシ等の、ヒドロキシC1〜6アルコキシ;
例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F等の、ハロC1〜6アルキル;
例えば、OCF3、−OCHF2、−OCH2F等の、ハロC1〜6アルコキシ;
例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノ;
アミノ(−NH2);
例えば、アミノメチル又はアミノエチル等の、アミノC1〜6アルキル;
例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ等の、C1〜6ジアルキルアミノ;
例えば、エチルアミノエチル等の、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル;
例えば、ジエチルアミノエチル等の、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルキル;
例えば、アミノエトキシ等の、アミノC1〜6アルコキシ;
例えば、メチルアミノエトキシ等の、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルコキシ;
例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシ等の、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルコキシ;
ニトロ;シアノ;アミジノ;ヒドロキシル(−OH);ホルミル[HC(O)−];カルボキシル(−CO2H);
例えば、CO2CH3、又は−CO2C(CH3)3等の、−CO2R5;
例えば、アセチル、チオール(−SH)等の、C1〜6アルカノイル;
例えば、チオメチル又はチオエチル等の、チオC1〜6アルキル;
スルホニル(−SO3H);−SO3R5;
例えば、メチルスルフィニル等の、C1〜6アルキルスルフィニル;
例えば、メチルスルホニル等の、C1〜6アルキルスルホニル;
アミノスルホニル(−SO2NH2);
例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル等の、C1〜6アルキルアミノスルホニル;
例えば、ジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル等の、C1〜6ジアルキルアミノスルホニル;
フェニルアミノスルホニル;カルボキサミド(−CONH2);
例えば、メチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル等の、C1〜6アルキルアミノカルボニル;
例えば、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル等の、C1〜6ジアルキルアミノカルボニル;
例えば、アミノエチルアミノカルボニル等のアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル;
例えば、エチルアミノエチルアミノカルボニル等の、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル;
例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル等の、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルキルアミノカルボニル;
アミノカルボニルアミノ;
例えば、メチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノカルボニルアミノ;
例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ等の、C1〜6ジアルキルアミノカルボニルアミノ;
例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノカルボニルC1〜6アルキルアミノ;
アミノチオカルボニルアミノ;
例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノチオカルボニルアミノ;
例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ等のC1〜6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ;
例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノチオカルボニルC1〜6アルキルアミノ;
例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ等の、C1〜6アルキルスルホニルアミノ;
例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ等の、C1〜6ジアルキルスルホニルアミノ;
アミノスルホニルアミノ(−NHSO2NH2);
例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ等の、C1〜6アルキルアミノスルホニルアミノ;
例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ等の、C1〜6ジアルキルアミノスルホニルアミノ;
例えば、アセチルアミノ等の、C1〜6アルカノイルアミノ;
例えば、アミノアセチルアミノ等の、アミノC1〜6アルカノイルアミノ;
例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ等の、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルカノイルアミノ;
例えば、アセチルアミノメチル等の、C1〜6アルカノイルアミノC1〜6アルキル;
例えば、アセトアミドエチルアミノ等の、C1〜6アルカノイルアミノC1〜6アルキルアミノ;
例えば、メトキシカルボニルアミノ等の、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ;
エトキシカルボニルアミノ;又は
t−ブトキシカルボニルアミノ
の基によって任意に置換することができる。
例えば、プロペニル(例えば、2−プロペニル基)又はブテニル(例えば2−ブテニル基又は3−ブテニル基)などの、任意に置換されたC2〜8アルケニル基;
例えば、エチニル、プロピニル(例えば2−プロピニル)又はブチニル(例えば2−ブチニル又は3−ブチニル基)などの、任意に置換されたC2〜8アルキニル基;
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキル基;
例えば、テトラヒドロフアニル(例えば、テトラヒドロフラン−3−イル)、ピロリジニル(例えば、1−メチルピロリジン−3−イルなどの、1−メチルピロリジニル)、ピペリジニル(例えば、1−メチルピペリジン−4−イルなどの、1−メチルピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えばテトラヒドロピラン−4−イル)又は2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル(例えば5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル基)などの、任意に置換されたC3〜8ヘテロシクロアルキル基;
例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はシクロヘキシルエチル基など、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルC1〜8アルキル基;
例えば、モルホリニル−N−エチル、チオモルホリニル−N−メチル、ピロリジニル−N−エチル、ピロリジニル−N−プロピル、ピペリジニル−N−エチル、ピラゾリジニル−N−メチル、又はピペラジニル−N−エチル基などの、任意に置換されたC3〜8ヘテロシクロアルキルC1〜8アルキル基;
例えば、メチルオキシエチル又はプロピルオキシエチル基など、任意に置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル基;
例えば、ヒドロキシエチル(例えば、2−ヒドロキシエチル)、又はヒドロキシプロピル(例えば2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル)、又は2,3−ジヒドロキシプロピルの基などの、任意に置換されたヒドロキシC1〜6アルキル基;
例えば、エチルチオエチル基などの、任意に置換されたC1〜6アルキルチオC1〜6アルキル基;
例えば、メチルスルフィニルエチル基などの、任意に置換されたC1〜6アルキルスルフィニルC1〜6アルキル基;
例えば、メチルスルホニルメチル基などの、任意に置換されたC1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル基;
例えば、シクロヘキシルオキシメチル基などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルオキシC1〜6アルキル基;
例えば、シクロペンチルチオメチル基などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルチオC1〜6アルキル基;
例えば、シクロペンチルスルフィニルメチル基などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルスルフィニルC1〜6アルキル基;
例えば、シクロペンチルスルホニルメチル基などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルスルホニルC1〜6アルキル基;
例えば、イソブトキシ−カルボニルプロピル基などの、任意に置換されたC1〜6アルキルオキシカルボニルC1〜6アルキル基;
例えば、イソブトキシカルボニルペンテニル基など、任意に置換されたC1〜6アルキルオキシカルボニルC1〜6アルケニル基;
例えば、エチルオキシカルボニルオキシメチル、又はイソプロポキシカルボニルオキシエチル(例えば、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、又は2−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基)などの、任意に置換されたC1〜6アルコキシカルボニルオキシC1〜6アルキル基;
例えば、イソプロポキシカルボニルオキシブテニル基などの、任意に置換されたC1〜6アルキルオキシカルボニルオキシC1〜6アルケニル基;
例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル(例えば、2−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基)などの、任意に置換されたC3〜8シクロアルキルオキシカルボニルオキシC1〜6アルキル基;
例えば、N−ジメチルアミノエチル又はN−ジエチルアミノエチル基などの、任意に置換されたN−ジ−C1〜8アルキルアミノC1〜8アルキル基;
例えば、N−フェニル−N−メチルアミノメチル基などの、任意に置換されたN−C6〜12アリール−C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル基;
例えば、N−ジエチルカルバモイルメチル基などの、任意に置換されたN−ジ−C1〜8アルキルカルバモイルC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、又は2−ナフチルメチル基などの、任意に置換されたC6〜12アリールC1〜6アルキル基;
例えば、ピリジニルメチル(例えばピリジン−4−イルメチル)、又はイミダゾイルエチル(例えば2−イミダゾール−1−イルエチル基)などの、任意に置換されたヘテロC6〜10アリールC1〜6アルキル基;
例えば、任意に置換されたフェニル、1−ナフチル、又は2−ナフチル基などの、C6〜12アリール基;
例えば、任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1−ナフチルオキシメチル、又は2−ナフチルオキシメチル基などの、C6〜12アリールオキシC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたフェニルチオエチル基などの、C6〜12アリールチオC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたフェニールスルフィニルメチル基などの、C6〜12アリールスルフィニルC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたフェニルスルホニルメチル基などの、C6〜12アリールスルホニルC1〜8アルキル基;
例えば、アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの、任意に置換されたC1〜8アルカノイルオキシC1〜8アルキル基;
例えば、スクシンイミドメチル、又はフタルアミドエチル基などの、任意に置換されたC4〜8イミドC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたベンゾイルオキシエチル、又はベンゾイルオキシプロピル基などの、C6〜12アロイルオキシC1〜8アルキル基;或いは
例えば、2−置換トリグリセリド(例えば、例えば1,3−ジヘプチルグリセロール−2−イル基などの1,3−ジ−C1〜8アルキルグリセロール−2−イル基)などのトリグリセリド基が含まれる。Alk7基に存在する任意の置換基には、以下に記載するR13a置換基が含まれる。
例えばメチル、エチル、プロピル又はi−プロピル、ハロC1〜6アルキルなどのC1〜6アルキル;
例えば、ヒドロキシルで任意に置換されたジフルオロメチル又はトリフルオロメチル(例えば、C(OH)(CF3)2)などのハロメチル又はハロエチル;
例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシなどの、C1〜6アルコキシ;
例えば、ハロメトキシ又はハロエトキシ(例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)などの、ハロC1〜6アルコキシ;
チオール;
例えば、メチルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオなどの、C1〜6アルキルチオ;或いは
−(Alk4)gR10基
[式中、Alk4は直鎖又は分枝鎖C1〜3アルキレン鎖、gは0又は整数1、R10は−OH、−SH、−N(R11)2(式中、R11はR7に関して本明細書に定義した原子又は基)、−CN、−CO2R11、−NO2、−CON(R11)2、−CSN(R11)2、−COR11、−CSN(R11)2、−N(R11)COR11、−N(R11)CSR11、−SO2N(R11)2、−N(R11)SO2R11、−N(R11)CON(R11)2、−N(R11)CSN(R11)、N(R11)SO2N(R11)2、又は任意に置換されたフェニル基から選択された1、2、又は3個以上の置換基が含まれる]。
これらの置換基に2個のR11原子又は基が存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、或いはR5及びR6が共に結合している場合に前記したように、結合して複素環を形成することができる。任意に置換されたフェニル基には、後述する1、2、又は3個のR13基で置換されたフェニルが含まれる。
[式中、R13aはハロゲン原子、又はアミノ(−NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル(−OH)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル(−CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(−SH)、置換チオール、−COR14{式中、R14は−Alk6(R13a)m、アリール、又はヘテロアリール基}、−CSR14、−SO3H、−SOR14、−SO2R14、−SO3R14、−SO2NH2、−SO2NHR14、SO2N(R14)2、−CONH2、−CSNH2、−CONHR14、−CSNHR14、−CON(R14)2、−CSN(R14)2、−N(R11)SO2R14、−N(SO2R14)2、−NH(R11)SO2NH2、−N(R11)SO2NHR14、−N(R11)SO2N(R14)2、−N(R11)COR14、−N(R11)CONH2、−N(R11)CONHR14、−N(R11)CON(R14)2、−N(R11)CSNH2、−N(R11)CSNHR14、−N(R11)CSN(R14)2、−N(R11)CSR14、−N(R11)C(O)OR14、−SO2NHet1{式中、−NHet1は、任意に1つ又は複数の他の−O−又は−S−原子、或いはN(R11)−、−C(O)−、−C(S)−、S(O)、又は−S(O)2の基を含む任意に置換されたC5〜7環式アミノ基である}、−CONHet1、−CSNHet1、−N(R11)SO2NHet1、−N(R11)CONHet1、−N(R11)CSNHet1、−SO2N(R11)Het2{式中、Het2は、任意に1つ又は複数の−O−又は−S−原子、或いはN(R11)−、−C(O)−、−C(S)−の基を含む任意に置換した単環式C5〜7炭素環基である}、−Het2、−CON(R11)Het2、−CSN(R11)Het2、−N(R11)CON(R11)Het2、−N(R11)CSN(R11)Het2、アリール、又はヘテロアリール基、Alk6は1、2、又は3個の−O−又は−S−原子、或いはS(O)n{式中、nは整数1又は2である}、又は−N(R15)−基{式中、R15は水素原子、又はC1〜6アルキル、例えばメチル又はエチル基である}によって任意に中断された直鎖又は分枝鎖C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、又はC2〜6アルキニレン鎖であり;mは0又は整数1、2、又は3である。]
であるR 13 の原子又は基から選択された、1、2、又は3個以上の置換基が含まれる。上記の置換基の1つに2個のR11又はR14基が存在するとき、R11又はR14基は同一でも異なっていてもよいことが理解される。
例えば、任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、又は2−ナフチルメチル基などの、C6〜12アリールC1〜8アルキル基;
例えば、任意に置換されたフェニル、1−ナフチル、又は2−ナフチル基などの、C6〜12アリール基;
例えば、任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1−ナフチルオキシメチル、又は2−ナフチルオキシメチル基などの、C6〜12アリールオキシC1〜8アルキル基;
例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、又はプロピオニルオキシプロピル基などの、任意に置換されたC1〜8アルカノイルオキシC1〜8アルキル基;或いは
例えば、任意に置換されたベンゾイルオキシエチル又はベンゾイルオキシプロピル基などのC6〜12アリールオキシC1〜8アルキル基などの基が含まれる。Alk8基に存在する任意の置換基には、上に記載したR13a置換基が含まれる。
式(2a)中、−W=は、−CR18=、−N=、又は−N(O)=であり、
R16、R17、及びR18は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、或いは原子又は基−L3(Alk2)tL4(R4)u[L3、Alk2、t、L4、R4、及びuは前に定義したとおりである]であり、
L2、Ar2、Alk、R2、Rx、Ry、及びRzは、式(1)に関して定義したとおりである。
式中、gは、整数1、2、3、又は4であり、
R16は、原子又は基−L3(Alk2)tL4(R4)u[L3、Alk2、t、L4、R4、及びuは前に定義したとおりである]であり、
L2、Ar2、Alk、R2、Rx、Ry、及びRzは、式(1)に関して定義したとおりである。
(2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−4,4−ジメチル−3−オキソ−1−シクロブテニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(2,7)ナフチリジン−1−イルオキシ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸;
(2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{[4,4−ジメチル−2−(フェニルセレネニル)−3−オキソ−1−シクロブテニル]アミノ}−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−7−メトキシ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{[2−(フェニルスルファニル)−4,4−ジメチル−3−オキソ−1−シクロブテニル]アミノ}−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ヨード−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[4,4−ジメチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−3−オキソ−シクロブト−1−エニルアミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3,7,7−トリオキソ−7λ6−チア−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−メチルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−(2−フルオロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−フルオロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(4,4−ジメチル−2−メチルスルファニル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクタ−1,6−ジエン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(4,4−ジメチル−3−オキソ−2−ペンタフルオロフェニルスルファニル−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(4,4−ジメチル−3−オキソ−2−ピラジン−2−イル−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(7−アセチル−2−ブロモ−3−オキソ−7−アザ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{[2−(イソプロピルスルファニル)−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−イル]アミノ}−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸;
(2S)−2−[(2−シクロヘキシル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−[1,3]ジチアン−2−イル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−エチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−2−(2−メタンスルフィニル−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)プロパン酸;
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−(2−ブロモ−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
並びにその塩、溶媒和物、水和物、N酸化物、及びカルボン酸エステル。
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−{[2−(フェニルスルファニル)−4,4−ジメチル−3−オキソ−1−シクロブテニル]−アミノ}−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ヨード−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3,7,7−トリオキソ−7λ6−チア−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−メチルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−(2−フルオロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−フルオロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(4,4−ジメチル−2−メチルスルファニル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸;
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクタ−1,6−ジエン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(7−アセチル−2−ブロモ−3−オキソ−7−アザ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)−2−[(2−シクロヘキシル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
(2S)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−[1,3]ジチアン−2−イル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸;
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
並びにその塩、溶媒和物、水和物、N酸化物、及びカルボン酸エステル。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
イソプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
t−ブチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
1−メチル−ピペリジン−4−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
フェニル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
シクロペンチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
2−イミダゾール−1−イル−エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
ネオペンチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
テトラヒドロ−フラン−3−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
ピリジン−4−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
テトラヒドロピラン−4−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−フェニル}プロパノエート;
1−メチル−ピロリジン−3−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
2,3−ジヒドロキシプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
テトラヒドロフラン−2−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート;
並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びN酸化物。
1,6−ジハロ−2,6−ナフチリジン及び/又は1,8−ジアロ−2,6−ナフチリジンの場合、ハロゲン原子はそれぞれ、直前に記載した特定の方法によって、HL2Ar2AlkN(R2)H又はHL3(Alk2)tL4(R4)uなどの試薬によって個別に置換することができる。
NMM:N−メチルモルホリン、EtOAc:酢酸エチル、MeOH:メタノール、BOC:ブトキシカルボニル、DCM:ジクロロメタン、AcOH:酢酸、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、EtOH:エタノール、Pyr:ピリジン、Ar:アリール、DMSO:ジメチルスルホキシド、iPr:イソプロピル、Et2O:ジエチルエーテル、Me:メチル、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、FMOC:9−フルオレニルメトキシカルボニル、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5,4−0]ウンデク−7−エン、DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン、HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(+/−)3−エトキシ−4−メチル−4−プロピル−2−シクロブテン−1−オン
表題化合物を、Wasserman、H.H.等[J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)]の方法の変法を用いて調製した。室温で、2−メチルペンタノイルクロリド(3.91ml)及びエチルエチニルエーテル(5g、40%、ヘキサン溶液、28.6mmol)のEt2O(35ml)溶液に、攪拌しながらトリエチルアミン(9.9ml)を添加した。反応物を50℃に加温し、72時間攪拌した後、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣の油をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン80:EtOAc20)にかけ、無色の油(3.71g、17.9mmol、77%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)、4.84(1H,s)、4.24〜3.98(2H,m)、2.04(3H,s)、1.56〜1.43(4H,m)、1.30〜1.26(3H,m)、0.91(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)178.1(MH+)。
(+/−)3−ヒドロキシ−4−メチル−4−プロピル−2−シクロブテン−1−オン
中間体1(1g、59.5mmol)及び濃塩酸(2ml)を、室温で48時間強く攪拌した。生じたスラリーを濾過し、残渣を水(3×10ml)で洗浄、真空下で乾燥し、オフホワイトの粉末(620mg、44.2mmol、74%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)3.79(2H,s)、1.59〜1.53(2H,m)、1.41〜1.27(2H,m)、1.18(3H,s)、0.85(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+;70V)140.9(MH+)。
3−エトキシ−4,4−ジプロピル−2−シクロブテン−1−オン
表題化合物を、Wasserman、H.H.等[J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)]の方法の変法を用いて調製した。充分に攪拌したジ−n−プロピルアセチルクロリド(13.9g、85.8mmol)及びエチルエチニルエーテル(15g、40%、ヘキサン溶液、85.7mmol)のトルエン(120ml)溶液に、室温で、トリエチルアミン(29ml)を滴下して加えた。反応物を60℃に加温し、48時間攪拌した後、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣の油をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン80:EtOAc20)にかけ、茶色の油(11.2g、57.1mmol、67%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)5.02(1H,s)、4.32(2H,q,J 7.1Hz)、1.69〜1.61(4H,m)、1.45〜1.40(4H,m)、1.02(6H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)197.1(MH+)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジプロピル−2−シクロブテン−1−オン
中間体3(10.2mmol)及び6M塩酸(10ml)を、65℃で72時間強く攪拌した。生じたスラリーをDCM(30ml)及び蒸留水(30ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で抽出した。複合抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過、真空中で濃縮し、黄白色の油として表題化合物を得たが、これは放置により結晶した(1.49g、8.87mmol、87%)
3−エトキシ−2−ヘキシル−4,4−ジメチル−2−シクロブテン−1−オン
表題化合物を、Wasserman、H.H.等[J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)]の方法の変法を用いて調製した。充分に攪拌した塩化イソブチリル(7.3ml、69mmol)及び1−エトキシ−1−オクチン[Kocienski、P.等、Tetrahedron Lett.1833、30(1989)の方法に従って調製](6.5g、63mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、室温で、トリエチルアミン(22ml)を滴下して加えた。反応物を35℃に加温し、96時間攪拌した後、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣の油をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン80:EtOAc20)にかけ、茶色の油(8.6g、38mmol、61%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.34(2H,d,J 7.1Hz)、2.05(2H,dd,J 5.6Hz,7.3Hz)、1.44(3H,t,J 7.1Hz)、1.27〜1.12(8H,m)、1.23(6H,s)、0.89(3H,t,J 2.7Hz)。m/z(ES+,70V)225.0(MH+)。
2−ヘキシル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテン−1−オン
中間体5(7.6g、34.0mmol)及び6M塩酸(10ml)を100℃で18時間強く攪拌した。生じたスラリーをDCM(30ml)及び蒸留水(30ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で抽出した。複合抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、濾過して、オフホワイトの粉末(6.5g、33.0mmol、98%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)2.01(2H,t,J 7.0Hz)、1.49〜1.44(2H,m)、1.34〜1.19 C14H,m)、0.89〜0.84(3H,m)。m/z(ES+,70V)197.0(MH+)。
(+/−)4−ベンジル−3−エトキシ−4−メチル−2−シクロブテン−1−オン
表題化合物を、Wasserman等[J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)]の方法の変法を用いて調製した。トリエチルアミン(20ml)を、α−メチルテトラヒドロシンナモイルクロリド(5g、27.5mmol)及びエチルエチニルエーテル(6g、40%、ヘキサン溶液、85.7mmol)を含有する攪拌溶液に加え、生じたスラリーを3日間、35℃に加温した。次いで粗反応混合物を濾過し、残渣を真空中で濃縮した。残渣の油をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc20:ヘキサン80)にかけ、薄茶色の油(4.91g、86%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)7.19〜7.05(5H,m)、4.56(1H,s)、4.09〜4.00(1H,m)、3.97〜3.89(1H,m)、2.86(1H,d,J 14.0Hz)、2.86(1H,d,J 14.0Hz)、1.30(3H,t,J 7.1Hz)、1.24(3H,s)。m/z(ES+,70V)216.9(MH+)。
(+/−)4−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチル−2−シクロブテン−1−オン
中間体7(4.5g、20.9mmol)及び塩酸(6M、10ml)を室温で48時間攪拌した。生じたスラリーを濾過し、残渣を水(3×15ml)で洗浄して、薄茶色の粉末(3.92g、20.8mmol、99%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)7.03〜6.83(5H,m)、4.24(1H,s)、2.52(2H,s)、0.94(3H,s)。m/z(ES+,70V)189.1(MH+)。
3−シアノ−4−(2−N,N−ジメチルアミノ)エチレン−1−イル)ピリジン
4−メチル−3−シアノピリジン[参考文献J.Prakt.Chem.338、663(1996)にしたがって調製](8.0g、67.8mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(11.0g、74.8mmol)の乾燥DMF(50ml)溶液を、N2下、140℃で2日間攪拌した。追加のN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(5g)を加え、140℃で4時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、得られた暗色の油をEtOAc(300ml)と水(50ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(3×100ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、活性炭で処理し、濾過、真空中で蒸発して、くすんだオレンジ色の固体(10.1g、85%)として本質的に純粋な表題化合物を得た。δH(CDCl3)8.49(1H,s)、8.25(1h,d,J 5.9Hz)、7.29(1H,d,J 13.2Hz)、7.09(1H,d,J 5.9Hz)、5.25(1H,d,J 13.2Hz)及び2.99(6H,s);m/z(ES+,70V)174(MH+)。
1−ヒドロキシ−2,7−ナフチリジン塩酸塩
中間体9(6.2g、3.58mmol)における氷酢酸(50ml)及び水(0.64ml、3.55mmol)の攪拌溶液に、HClガスを1〜2分間通気した。反応混合物を40℃で18時間、ストッパ付きフラスコで攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の残渣を得て、それを水(3×20ml)で処理し、真空中で再蒸発した。得られた暗色の半固体を40mlの温エタノールで処理し、氷冷し、濾過によって不溶解固体を集め、緑色の固体(5.2g、80%)として表題化合物を得た。δH(DMSO−d6)12.5(1H,br s)、9.38(1H,s)、8.84(1H,d,J 7.0Hz)、8.15(1H,d,J 7.0Hz)、7.89(1H,br dd,J 7.0,5.0Hz)及び6.85(1H,d,J 7.0Hz);m/z(ES+,70V)、147(MH+)。
1−クロロ−2,7−ナフチリジン
中間体10(5.2g、28.5mmol)をオキシ塩化リン(75ml)と共に110℃で24時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の油を得て、それを氷浴で冷却したNaHCO3飽和水溶液(20gの固体NaHCO3を含有、100ml)とEtOAc(100ml)の混合物に注入した。よく混合した後、相を分離し、水層をEtOAc(2×75ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、黄色の固体(4.0g、85%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.45(1H,s)、8.81(1H,d,J 5.7Hz)、8.47(1H,d,J 5.7Hz)、7.66(1H,d,J 5.7Hz)及び7.60(1H,d,J 5.7Hz);m/z(ES+,70V)165及び167(MH+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−[4−(2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパノエート
エチル−(S)−3−[4−アミノフェニル]−2−[t−ブトキシカルボニルアミノ]プロパノエート(638mg、2.07mmol)及び中間体11(310mg、1.88mmol)のエトキシエタノール(2ml)溶液を、窒素下、120℃で15分間、100℃で1時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の残渣をEtOAc(70ml)とNaHCO3飽和水溶液(10ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(2×30ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、暗色の泡を得た。クロマトグラフィー(SiO2、5〜10%MeOH/DCM)によって、エチル−(S)−3−[4−(2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエートといくらかの表題化合物の混合物を得た(730mg)。この混合物を室温で1時間、トリフルオロ酢酸(5ml)及びDCM(5ml)の溶液で処理した。揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAc(75ml)とNaHCO3飽和水溶液(20ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(3×30ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、オレンジの固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/DCM)によって、淡黄色の固体(420mg、2段階で60%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)10.70(1H,s)、10.31(1H,s)、9.44(1H,d,J 5.6Hz)、8.94(1H,d,J 5.6Hz)、8.55(1H,d,J 7.3Hz)、8.54(2H,d,J 8.5Hz)、8.46(1H,d,J 5.6Hz)、7.94(2H,d,J 8.5Hz)、4.84(2H,q,J 7.1Hz)、4.35(1H,t,J 6.6Hz)、4.10(2H,br s)、3.64(1H,dd,J 13.5,6.4Hz)、3.56(1H,dd,J 13.5,7.0Hz)及び1.95(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)337(MH+)。
メチル(2S)−2−アミノ3−[4−(2,7−ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]プロパノエート
乾燥DMF(10ml)中の、N−(BOC)−(S)−チロシンメチルエステル(1.71g、5.80mmol)、炭酸カリウム(0.80g、5.80mmol)、及び中間体11(1.0g、6.08mmol)の混合物を、室温で18時間、40℃で18時間攪拌した。DMFを真空中で除去し、残渣をEtOAc(80ml)とNa2CO310%水溶液(20ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(2×20ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、新しい無色の油を得た。クロマトグラフィー(シリカ、2.5%MeOH/DCM)によって、適度に純粋なN−t−ブトキシカルボニル保護表題化合物(1.75g、71%)を得た。この物質をEtOAc(40ml)に溶解し、その攪拌溶液にHClガスを1分間通気し、次いで混合物をさらに0.5時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、黄色の固体を得て、それをEtOAc(80ml)とNaHCO3飽和水溶液(20ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(2×20ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発した。得られた油をクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)にかけ、ほぼ無色の油(0.83g、62%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.77(1H,s)、8.75(1H,d,J 5.8Hz)、8.10(1H,d,J 5.8Hz)、7.58(1H,d,J 5.8Hz)、7.29(2H,d,J 8.4Hz)、7.25(1H,d,J 5.9Hz)、7.21(2H,d,J 8.4Hz)、3.80〜3.70(1H,不明瞭なm)、3.72(3H,s)、3.15(1H,dd,J 13.6,5.1Hz)、2.88(1H,dd,J 13.6,8.0Hz)及び0.78(2H,br s);m/z(ES+,70V)324(MH+)。
4−アセトニル−3−シアノピリジン
4−メチル−3−シアノピリジン(4g、33.9mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(5.4g、40.6mmol)の乾燥DMF(20ml)溶液を、130℃で7時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、暗色の油を得たが、これは放置により固化した。この物質をクロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc)にかけ、黄色がかった固体(3.73g、69%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)8.87(1H,s)、8.74(1H,d,J 5.2Hz)、7.28(1H,d,J 5,2Hz)、4.00(2H,s)及び2.36(3H,s);m/z(ES+,70V)161(MH+)。
1−ヒドロキシ−3−メチル−2,7−ナフチリジン塩酸塩
中間体14(3.73g、23.3mmol)の氷酢酸(40ml)攪拌溶液に、HClガスを数分間通気した。そのフラスコに栓をして、反応物を環境温度で18時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、淡黄色の固体を得た。これを水(30mlずつ)で2回処理し、真空中で再び蒸発乾固し、暗い淡黄色の固体(4.1g)として表題化合物(25%までの未確認副生成物が混入)を得た。δH(DMSO−d6)12.46(1H,br s)、9.32(1H,s)、8.71(1H,d,J 6.5Hz)、7.98(1H,d,J 6.5Hz)、6.67(1H,s)及び2.38(3H,s);m/z(ES+,70V)161(MH+)。
さらに精製することなくこれを用いた。
1−クロロ−3−メチル−2,7−ナフチリジン
中間体15(4.1g)を、130℃で3時間、オキシ塩化リン(50ml)で処理し、暗色の溶液を得た。揮発物を真空中で除去し、得られた暗色の油をEt2O(100ml)で抽出した。NaHCO3飽和水溶液(氷冷、追加の固体NaHCO310g含有)を、攪拌、氷浴冷却しながら粗生成物に注入した(取扱注意)。よく振盪した後、追加のEt2O(80ml)を添加し、混合物を再び振盪し、相を分離した。水層をEt2O(2×80ml)で再抽出し、複合エーテル抽出物を塩性溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、オレンジ色の固体(3.6g)を得た。クロマトグラフィー(シリカ、70%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc)にかけ、白色固体(2.82g、中間体14から79%)として表題化合物とより極性の副生成物(3−メチル−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−1−オン、0.7g)を得た。δH(CDCl3)9.66(1H,s)、8.73(1H,d,J 5.8Hz)、7.56(1H,d,J 5.8Hz)、7.40(1H,s)及び2,69(3H,s);m/z(ES+,70V)179及び181(MH+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{4−[3−メチル[2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ]フェニル}プロパノエート塩酸塩
塩化アセチル(55mg、50ml、0.70mmol)を無水エタノール(25ml)に添加し、1分間攪拌した。中間体16(2.50g、14.0mmol)及びエチル−(S)−3−[4−アミノフェニル]−2−[t−ブチルオキシカルボニル]プロパノエート(4.31g、14.0mmol)を添加し、反応混合物を60℃で2.75時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、黄色−オレンジ色の固体を得た。これをEtOAc(〜25ml)で処理、加温、再冷却し、濾過によって沈殿物を集め、Et2Oで洗浄し、黄色の固体(4.96g、73%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)10.44(1H,br s)、10.33(1H,br s)、8.60(1H,d,J 6.5Hz)、8.00(1H,d,J 6.5Hz)、7.85(2H,d,J 8.5Hz)、7.28(1H,d,J 8.0Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.16(1H,s)、4.19〜4.01(1H,m)、4.08(2H,q,J 7.0Hz)、2.97(1H,dd,J 13.8,5.4Hz)、2.86(1H,dd,J 13.8,10.0Hz)、2.50(3H,s)、1.34(9H,s)及び1.15(3H,t,J 7.0Hz);m/z(ES+,70V)451(MH+)。
エチル−(2S)−2−アミノ−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパノエート
中間体17(4.95g、10.2mmol)の攪拌溶液に、HClガスを1〜2分間通気した。環境温度で30分攪拌した後、揮発物を真空中で除去し、黄色の粉末を得た。これをNaHCO3飽和水溶液(30ml)で処理し、次いでEtOAc(100ml及び3×50ml)で抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、黄色の固体(3.56、100%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.25(1H,s)、8.50(1H,d,J 5.6Hz)、7.66(2H,d,J 8.4Hz)、7.35(1H,d,J 5.6Hz)、7.34(1H,マスクされたs)、7.14(2H,d,J 8.4Hz)、6.81(1H,s)、4.12(2H,q,J 7.2Hz)、3.65(1H,dd,J 7.8,5.2Hz)、3.02(1H,dd,J 13.7,5.2Hz)、2.80(1H,dd,J 13.7,7.8Hz)、2.48(3H,s)、1.56(2H,br s)及び1.21(3H,t,J 7.2Hz);m/z(ES+,70V)351(MH+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパノエート
乾燥DMF(60ml)中の、N−t−ブチルオキシカルボニル−(S)−チロシンエチルエステル(14.5g、46.9mmol)、炭酸セシウム(14.05g、43.1mmol)、及び中間体9(7.0g、39.2mmol)の混合物を、室温で48時間攪拌した。反応物をEt2O(150ml)で希釈し、濾別した。濾液を高真空下で蒸発し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、40%〜60%EtOAc/ヘキサン)にかけ、粘性の淡黄色油(16.2g、77%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.56(1H,s)、8.58(1H,d,J 5.8Hz)、7.39(1H,d,J 5.8Hz)、7.15〜7.10(4H,m)、7.00(1H,s)、4.99〜4.91(1H,m)、4.54〜4.46(1H,m)、4.09(2H,q,J 7.1Hz)、3.10〜2.99(2H,m)、2.36(3H,s)、1.34(9H,s)及び1.15(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)452(MH+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパノエート
中間体19(16g)のEtOAc(300ml)攪拌溶液に、持続性の細かい白色沈殿物が形成されるまで(約2分)HClガスを通気した。0.5時間攪拌後、揮発物を真空中で除去した。得られた固体を、EtOAc(250ml)とNaHCO3飽和水溶液(80ml及び5gの固体NaHCO3)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(5×50ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc〜10%EtOH/EtOAc)によって、粘性の油(11.1g、89%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.71(1H,s)、8.70(1H,d,J 5.Hz)、7.50(1H,d,J 5.8Hz)、7.31〜7.28(4H,m)、7.11(1H,s)、4.23(2H,q,J 7.1Hz)、3.79〜3.72(1H,m)、3.14(1H,dd,J 14.1,5.4Hz)、2.94(1H,dd,J 14.1,7.8Hz)、2.47(3H,s)、1.75〜1.50(2H,br s)及び1.30(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)352(MH+)。
1−クロロ−2,6−ナフチリジン
1−ヒドロキシ−2,6−ナフチリジン(550mg)[Sakamoto、T.等、Chem.Pharm.Bull.33、626(1985)の方法に従って調製]を、オキシ塩化リン(10ml)と共に110℃で5時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を慎重に氷で処理した。水(〜25ml)で希釈した後、固体NaHCO3を添加して中和し、生成物をEtOAc(2×80ml)に抽出した。複合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で蒸発し、粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc)にかけ、わずかに黄色の固体(420mg、68%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.35(1H,s)、8.82(1H,d,J 5.9Hz)、8.48(1H,d,J 5.6Hz)、8.00(1H,d,J 5.9Hz)、7.74(1H,d,J 5.6Hz);m/z(ES+,70V)165及び167(MH+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]3−[4−([2,6]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパノエート
エチル(S)−3−(4−アミノフェニル)−2−[N−(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロパノエート(600mg、1.95mmol)、中間体21(350mg、2.13mmol)、及びDIPEA(276mg、372μl、2.13mmol)の2−エトキシエタノール(0.5ml)溶液を、N2下、130℃で数時間攪拌した。反応物をEtOAc(70ml)とNaHCO3飽和水溶液(30ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(3×30ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、真空中で蒸発して、暗色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、3%MeOH/DCM)によって、鈍いオレンジ色の泡(360mg、42%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.19(1H,s)、8.67(1H,d,J 5.9Hz)、8.24(1H,d,J 5.8Hz)、7.66(1H,d,J 5.9Hz)、7.65(2H,d,J 8.5Hz)、7.21(1H,d,J 5.8Hz)、7.16(2H,d,J 8.5Hz)、7.15(1H,不明瞭なs)、5.05〜4.97(1H,m)、4.60〜4.51(1H,m)、4.19(2H,q,17.1Hz)、3.17〜3.04(2H,m)、1.44(9H,s)、1.27(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)459(MNa+)、437(MH+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−[4−([2,6]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパノエート
中間体22(360mg)を、トリフルオロ酢酸(10ml)及びDCM(10ml)の溶液で処理し、室温で2時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAc(80ml)とNaHCO3飽和水溶液(30ml)に分配した。相を分離し、水層をEtOAc(3×30ml)で再抽出した。複合有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で蒸発して、暗いオレンジ色の粘性油(280mg、100%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.18(1H,s)、8.66(1H,d,J 5.9Hz)、8.22(1H,d,J 5.8Hz)、7.67(1H,d,J 5.9Hz)、7.64(2H,d,J 8.5Hz)、7.22(2H,d,J 8.5Hz)、7.19(1H,d,J 5.8Hz)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.73(1H,dd,J 7.9,5.1Hz)、3.10(1H,dd,J 13.6,5.2Hz)、2.87(1H)dd,J 13.6,7.9Hz)、1.70(3H,br s)、1.28(3H,t,7.1Hz);m/z(ES+,70V)337(MH+)。
メチル(2S)−2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−[4−([2,6]ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]プロパノエート
乾燥DMF(10ml)中の、N−(t−ブチルオキシカルボニル)−(S)−チロシンメチルエステル(1.42g、4.82mmol)に、中間体21(0.79g、4.82mmol)及び炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)を添加し、反応物を、N2下、45℃で2日間攪拌した。DMFを蒸発し、EtOAcを添加し、水(3×)で洗浄、乾燥(MgSO4)し、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、40から100%EtOAc/イソへキサン)にかけ、白色の泡(1.61g、82%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.29(1H,s)、8.76(1H,d,J 5.74Hz)、8.17(1H,d,J 5.74Hz)、8.11(1H,d,J 5.8Hz)、7.43(1H,d,J 5.8Hz)、7.22〜7.18(3H,m)、5.03(1H,br s)、4.61(1H,br s)、3.75(3H,s)、3.15〜3.05(2H,m)、1.44(9H,s);m/z(ES+,70V)MH+ 424。
3,5−ジクロロピリジン−4−カルボン酸
3,5−ジクロロピリジン(5.00g、33.8mmol)のTHF(25ml)溶液を、LDA[nBuLi(2.5Mへキサン溶液、14.9ml、37.2mmol)及びジイソプロピルアミン(4.10g、5.7ml、40.6mmol)から生成]のTHF(25ml)溶液に、窒素下−78℃で添加し、黄色/茶色のスラリーを得た。反応物を、−78℃で30分間攪拌し、次いでCO2ガスを通気して、徐々に沈殿する透明な茶色の液体を得て、それを2時間かけて室温に温め、次いで水(20ml)で急冷し、Et2O(100ml)と1MのNaOH(100ml)に分配した。水層を分離し、濃塩酸を用いてpH1に酸性化し、その後、DCM(100ml×3)中10%MeOHで抽出した。複合有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下で溶媒を除去して茶色の固体を得、それをエタノールから再結晶し、真空下で乾燥し、ピンクがかった結晶(2.63g、41%)として表題化合物を得た。δH(DMSO−d6)8.74(2H,s)。δC(DMSO−d6)163.5,147.7,141.0,126.7。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
DCM(195ml)及び塩化チオニル(195ml、2.67mol)中の中間体25の化合物(51.2g、0.267mol)のスラリーを、DMF(5滴)で処理し、4時間加熱して還流した。反応物を真空中で濃縮し、トルエン(2×50ml)と共沸し、黄色の固体を得、それをさらに精製せずに用いた。エチル−(S)−3−(4−アミノフェニル)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオネート(130.8g、0.425mol)のDCM(800ml)溶液を、0℃に冷却し、NMM(56.0ml、0.51mol)で処理し、5分間攪拌、次いで酸クロリド(98.3g、0.468mol)のDCM(200ml)溶液を、反応温度を5℃未満に保ちながら滴下して加えた。この反応物を1時間攪拌し、NaHCO3溶液(500ml)で急冷し、有機層を分離し、NaHCO3溶液(500ml)、10%クエン酸溶液(500ml)、及びNaHCO3溶液(500ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色の固体を得、それを再結晶(EtOAc/ヘキサン)し、表題化合物(140g、69%)を得た。δH(DMSO d6)、8.8(2H,s)、.7.55(2H,d,J 8.5Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、4.0(3H,m)、3.4(2H,b s)、2.9(1H,m)、2.8(1H,m)、1.3(9H,s)、1.25(3H,t);m/z(ES+,70V)504(MNa+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート塩酸塩
中間体26の化合物(70g、0.146mol)の、EtOAc(500ml)及び1,4−ジオキサン(50ml)溶液を、HClのEtOAc(500ml、3M)溶液で処理し、室温で4時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して黄色の固体を得、それをEt2Oで摩砕し、その後、再結晶(EtOAc/ヘキサン)して、表題化合物(59.3g、92%)を得た。δH(DMSO d6)、11.10(1H,.s)、8.70(2H,s)、7.55(2H,d,J 8.4Hz)、7.25(2H,d,J 8.4Hz)、4.10(3H,m)、3.10(2H,m)、1.10(3H,m);m/z(ES+,70V)382(MH+)。
3−エトキシ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
DCM(150ml)中の、テトラヒドロピラニル−4−カルボン酸(14.7g、0.11mol)及びDMF(0.5ml)を、塩化オキサリル(1.1当量、10.9ml、0.12mol)で滴下処理した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣のスラリーをEt2O(200ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾過により除去した。濾液をエトキシアセチレン(40%w/wへキサン溶液、1.3当量、18ml)で処理し、次いでトリエチルアミン(25ml、0.19mol)で滴下処理し、反応物を11日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮し、次いでクロマトグラフィー(SiO2、5:1EtOAc:ヘキサン)によって、黄白色の油(12.1g、59%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.85(1H,s)、4.23(2H,q,J 17.1Hz)、3.89〜3.75(4H,m)、1.88〜1.79(4H,m)、1.47(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)182.9(MH+)。
7−オキサスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体28(12.1g、0.67mol)及び2M塩酸(26ml)を、室温で24時間強く攪拌した。生じた溶液を濃縮乾固し、残渣のスラリーをEt2O(25ml)で洗浄し、オフホワイトの粉末(8.93g、0.062mol)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)4.80(2H,s)、3.78(4H,t,J 5.5Hz)、2.62(4H t J 5.5Hz);m/z(ES+,70V)154.9(MH+)。
3−エトキシスピロ[3.6]デカン−1−オン
シクロヘプチルカルボニルクロリド(10.0g、0.062mol)及びエトキシアセチレン(40%w/wへキサン溶液、6.0g、0.083mol、12ml)のジエチルエーテル(50ml)溶液を、トリエチルアミン(20ml、0.14mol)で滴下処理し、反応物を室温で5日間攪拌した。濾過、真空中で濾液を濃縮、それに続くクロマトグラフィー(SiO2、5:1EtOAc:ヘキサン)によって、黄白色の油(10.5g、0.054mol、87%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.78(1H,s)、4.20(2H,q J 7.1Hz)、1.94〜1.87(2H,m)、1.83〜1.77(2H,m)、1.71〜1.66(2H,m)、1.63〜1.52(6H,m)、1.45(3H,t J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)194.9(MH+)。
スピロ[3.6]デカン−1,3−ジオン
中間体30(8.5g、0.044mol)及び2M塩酸(30ml)を、室温で24時間強く攪拌した。生じたスラリーをEtOAc(3×100ml)で抽出し、抽出物を合わせ、真空中で濃縮し、生じた固体をジエチルエーテルから再結晶して、オフホワイトの粉末(7.1g、0.043mol、95%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)4.58(2H,s)、1.75〜1.29(12H,m);m/z(ES+,70V)166.9(MH+)。
7−アセチル−3−エトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
1−アセチルピペリジン−4−カルボニルクロリド(5.0g、26.4mmol)及びエトキシアセチレン(4.0g、55.5mmol)のTHF(60ml)溶液を、トリエチルアミン(7.6ml、55.0mmol)で滴下処理した。生じたスラリーを室温で5日間攪拌し、その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAcから95:5EtOAc:MeOH)によって、白色の粉末(3.97g、17.8mmol、67%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.79(11H,s)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、3.87〜3.81(1H,m)、3.56〜3.42(3H,m)、2.02(3H,s)、1.85〜1.67(4H,m)、1.39(3H,t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)223.9(MH+)。
7−アセチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体32(700mg、0.31mmol)及び塩酸(2M、5ml)を、室温で4時間攪拌した。生じた淡黄色の溶液を真空中で濃縮し、薄茶色の水溶性粉末(535mg、0.027mmol、87%)として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)195.9(MH+)。
3−エトキシ−7−メトキシスピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
中間体1の方法に従って、4−メトキシシクロヘキサンカルボニルクロリド(10g、52.1mmol)及びエトキシアセチレン(7.5g、0.10mol)から調製し、黄白色の油(7.2g、34.4mmol、65%)として、ほぼ1:1の異性体混合物の表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.81〜4.79(1H,s)、4.22〜4.20(2H q,J 7.1Hz)、3.34〜3.32(3H,s)、3.31〜3.22(1H,m)、2.04〜1.56(8H,m)、1.44〜1.43(3H t,J 7.1Hz);m/z(ES+,70V)211.0(MH+)。
7−メトキシスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体34(5.0g、23.9mmol)及び塩酸(2M、20ml)を、室温で18時間攪拌した。次いで、生じたスラリーを水(50ml)で希釈、EtOAc(3×25ml)で抽出し、抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶し、オフホワイトの粉末(4.06g、22.4mmol、94%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)3.81(2H,s)、3.25(4H,m)1.96〜1.90(2H,m)、1.86〜1.79(2H,m)、1.73〜1.66(2H,m)、1.64〜1.56(2H,m);m/z(ES+,70V)182.9(MH+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩
無水エタノール(250ml)中の、(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノエート(25g、238mmol)及び塩化アセチル(34ml、476mmol)の混合物を、50℃で18時間攪拌した。その量が100ml以下に減じるまで、揮発物を真空中で除去した。冷却によって生じた沈殿物を回収し、エーテル及びヘキサンで洗浄して、白色の粉末(26.3g、65%)として表題化合物を得た。δH NMR(DMSO d6)8.47(3H,br s)、5.58(1H,dd)、4.20(2H,q)、4.08(1H,t)、3.81(2H,dd)、1.23(3H,t)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシプロパノエート
ジ−t−ブチルジカーボネート(10.26g、47mmol)を、ジオキサン/水(1:1)(80ml)中の、中間体36(7.98g、47mmol)及びNaHCO3(8.70g、2.2当量)の攪拌混合物に添加し、4.5時間攪拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、生じたスラリーをEtOAc(150ml)で処理した。無機物をEtOAcによる濾過によって除去した。濾液を10%クエン酸水溶液(30ml)、水(30ml)、NaHCO3飽和水溶液(20ml)、及び塩性溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、無色の油(10.3g、94%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)5.45(1H,br)、4.36(1H,br)、4.26(2H,q)、3.94(2H,br m)、1.47(9H,s)、1.28(3H,t);m/z(ES+,70V)233(MH+)、256(MNa+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパノエート
メタンスルホニルクロリド(730μl、9.43mmol)を、中間体37(2.0g、8.5mmol)及び4−メチルモルホリン(1.13ml、10.29mmol)の、攪拌、氷浴冷却した乾燥DCM(30ml)溶液に添加し、6時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(150ml)で処理した。有機物を水(40ml)、10%クエン酸水溶液(20ml)、水(20ml)、NaHCO3飽和水溶液(20ml)、水(20ml)、及び塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、無色のガラスを得たが、これは放置により固化した。これをヘキサンで処理し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄、N2雰囲気下で乾燥し、表題化合物(2.45g、92%)を得た。δH(CDCl3)、5.38(1H,br)、4.63(3H,br m)、4.27(2H,q)、3.03(3H,s)、1.48(9H,s)、1.33(3H,t);m/z(ES+,70V)333(MNa+)。
エチル(2R)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヨードプロパノエート
中間体38(1.0g、3.21mmol)を、金属箔でカバーしたフラスコに入れたアセトン(10ml)中で、室温、18時間、ヨウ化ナトリウム(723mg、4.82mmol)と共に攪拌した。アセトンを真空中で除去し、残渣をEtOAc(100ml)と水(30ml)に分配した。有機溶液を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、黄色の油を得た。これをクロマトグラフィー(SiO2、30%Et2O/ヘキサン)によって精製し、無色の油として表題化合物を得た。これは白色固体(597mg、54%)に固化される。δH(CDCl3)5.36(1H,br)、4.50(1H,br m)、4.27(3H,m)、3.59(2H,m)、1.48(9H,s)、1.33(3H〜 t);m/z(ES+,70V)365(MHa+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)プロパノエート
亜鉛末(100メッシュ)(581mg、8.88mmol)を、真空下で加熱し、次いでN2下で冷却した。1,2−ジブロモエタン(32μl、0.37mmol)及び乾燥THF(1ml)を、沸騰まで加熱しながら添加した。加熱を止め、混合物を1分間攪拌した。この加熱と攪拌をさらに2回繰り返した。TMSCI(66μl、0.52mmol)を添加し、50℃で〜10分間攪拌した。乾燥THF(4ml)中の中間体39(2.54g、7.40mmol)を添加し、35〜40℃で40分間攪拌した。2−ブロモ−5−ニトロピリジン(1.50g、7.30mmol)、PdCl2(PPh3)2(260mg、0.37mmol)、及び乾燥THF(2ml)を添加し、反応混合物を35℃で2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(150ml)とNH4Cl飽和水溶液(40ml)に分配した。相を分離し、水相をEtOAc(50ml)で再抽出した。複合有機抽出物を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発して、暗い淡黄色の油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、30〜70%Et2O/ヘキサン)によって精製し、黄色の油(1.52g、61%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)、9.34(1H,s)、8.39(1H,d)、7.38(1H,d)、5.58(1H,br)、4.75(1H,br m)、4.20(2H,m)、3.47(2H,m)、1.42(9H,s)、1.23(3H,t);m/z(ES+,70V)339(MH+)。
エチル(2S)−3−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート
中間体40(1.16g、3.42mmol)の無水EtOH(20ml)の攪拌溶液を、10%Pd/活性炭(100mg)を用いて常圧で3.5時間水素化した。DCMでセライトパッドを通して濾過することによって触媒を除去した。濾液を真空中で蒸発した。淡黄色の油(1.03g、98%)として、表題の粗化合物を得、さらに精製することなくそれを用いた。δH(CDCl3)、8.01(1H,s)、6.92(2H,s)、5.83(1H,br)、4.59(1H,br m)、4.13(2H,m)、3.63(2H,br)、3.15(2H,br)、1.43(9H,s)、1.21(3H,t);m/z(ES+,70V)309(MH+)。
エチル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパノエート
3,5−ジクロロイソニコチノイルクロリド(0.51ml、3.61mmol)を、中間体41(1.06g、3.43mmol)及び乾燥ピリジン(0.55ml)の攪拌、氷浴冷却した乾燥DCM(20ml)溶液に添加し、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、残渣をEtOAc(80ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)、水(10ml)、塩性溶液(10ml)で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)、濾過、真空中で濃縮して、赤茶色のガラスを得た。クロマトグラフィー(シリカ、75%Et2O/DCM)によって、黄褐色の固体(1.25g、75%)として表題化合物を得た。δH NMR(DMSO d6)8.69(2H,s)、8.58(1H,s)、7.92(1H,d)、7.20(1H,d)、4.26(1H,m)、3.97(2H,m)、2.93(2H,m)、1.21(9H,s)、1.01(3H,t);m/z(ES+,70V)483(MH+)。
エチル(2S)−2−アミノ−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパノエート
塩化アセチル(6ml)を無水EtOH(20ml)に添加し、15分間攪拌、室温に冷却し、次いで中間体42(2.74g、5.67mmol)を添加し、3.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。生じた黄色の残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)及び固体炭酸水素ナトリウムで、中和されるまで処理した。EtOAc(4×50ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濃縮して、淡黄色の泡(2.1g、97%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.67(2H,s)、8.56(1H,s)、7.85(1H,d)、7.16(1H,d)、3.89(2H,q)、3.57(1H,dd)、2.86(1H,dd)、2.82(1H,dd)、1.73(2H,br)、1.00(3H,t)。m/z(ES+,70V)383(MH+)。
3−エトキシ−7,7−ジオキソ−7λ 6 −チア−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−カルボン酸(10.2g、57.3mmol)[Org.Prep.Proc.Int.1977、94の手順に従って調製]及びDMF(0.3ml)の、DCM(120ml)溶液を、室温で、塩化オキサリルで滴下処理し、生じたスラリーを3日間攪拌した。次いで、粗反応物を真空中で濃縮して油を得、それをTHF(100ml)に再溶解し、エトキシアセチレン(10ml、50%w/w)及びトリエチルアミン(10ml)で処理し、生じたスラリーを室温で10日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮して粗油を得て、それをクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc:ヘキサン)によって精製し、黄色の油(8.9g、38.6mmol、67%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)4.88(1H,s)、4.27(2H,q,J 7.1Hz)、3.44〜3.37(2H,m)、3.13〜3.05(2H,m)、2.47〜2.40(2H,m)、2.35〜2.29(2H,m)、1.48(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)230.9(MH+)。
3−ヒドロキシ−7,7−ジオキソ−7λ 6 −チア−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
中間体44(8.6g、37.4mmol)を、1MのHCl(100ml)と共に3日間攪拌し、生じた溶液を真空中で濃縮した。残渣の固体をEtOAcで摩砕し、オフホワイトの固体(5.1g、25.2mmol、68%)として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)202.9(MH+)。
3−エトキシ−スピロ[3.4]オクタ−2,6−ジエン−1−オン
シクロペント−3−エンカルボン酸(4.0g、36.0mmol)及びDMF(0.25ml)のDCM(30ml)溶液を、0℃で、塩化オキサリル(3.5ml、39.0mmol)で滴下処理した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣のスラリーをEt2O(100ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。生じた油をEt2O(50ml)で希釈し、エトキシアセチレン(40%w/wへキサン溶液、10ml)で処理し、次いでトリエチルアミン(6ml、44.0mmol)で滴下処理し、反応物を7日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮、それに続くクロマトグラフィー(SiO2、5:1EtOAc:ヘキサン)によって、黄白色の油(4.3g、73%)として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)164.9(MH+)。
3−ヒドロキシ−スピロ[3.4]オクタ−2,6−ジエン−1−オン
中間体46(2.0g、12.0mmol)及び2M塩酸(5ml)を、室温で24時間強く攪拌した。生じた溶液を、EtOAc(25ml)で抽出し、抽出物を、乾燥(MgSO4)、濾過、真空中で濃縮して、薄茶色の粉末(1.07g、7.9mmol、65%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)5.54(4H,s)、4.57(2H,s)、2.52(2H,s)。m/z(ES+,70V)136.9(MH+)。
(+,−)−3−エトキシ−4−メチル−4−フェニル−シクロブト−2−エノン
(+,−)2−フェニルプロピオン酸(10.0g、0.66mmol)及びDMF(0.3ml)の、DCM(150ml)溶液を、塩化オキサリル(6.4ml、0.72mmol)で滴下処理した。1時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣のスラリーをEt2O(200ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって除去した。濾液をエトキシアセチレン(40%w/wへキサン溶液、18ml)で処理し、次いでトリエチルアミン(25ml、0.19mol)で滴下処理し、反応物を室温で7日間攪拌した。濾過し、真空中で濾液を濃縮、それに続くクロマトグラフィー(SiO2、5:1EtOAc:ヘキサン)によって、黄白色の油(6.1g、45%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)7.45〜7.24(5H,m)、5.01(1H,s)、4.31(2H,J 7.1Hz)、1.67(3H,s)、1.51(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)202.9(MH+)。
(+,−)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニル−シクロブト−2−エノン
中間体29の方法に従って、中間体48(4.5g、22.2mmol)を加水分解し、オフホワイトの粉末(3.29g、18.9mmol、85%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)7.53〜7.21(5H,m)、4.04(1H,d,J 21.7Hz)、3.93(1H,d,J 21.7Hz)、1.62(3H,s)。m/z(ES+,70V)174.9(MH+)。
シクロヘキシルエチニルオキシ−トリイソプロピル−シラン
Kowalski、Sankar Lal and Haque、JACS、1986、108、7127〜7128の方法に従って調製した。
2−シクロヘキシル−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
実施例89の化合物(5.6g、20mmol)のt−ブチルメチルエーテル(50ml)攪拌溶液に、シクロヘキシルカルボニルクロリド(5.3ml、40mmol)及びトリエチルアミン(13ml、100mmol)を添加した。混合物を還流下で24時間攪拌し、冷まし、濾過してトリエチルアンモニウムクロリドを除去した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル、移動相ヘキサン中3%EtOAcのクロマトグラフィーにかけ、茶色の油(5.8g、74%)として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)235.2(脱シリル化化合物のMH+)。
2−シクロヘキシル−スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体51を、5容量の2M塩酸と共に14日間攪拌し、中間体4と類似の方法で調製し、収率40%で白色の結晶性固体として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)235.0(MH+)。
1−ブトキシプロプ−1−イン
Nooi及びArens、Recl.Trav.Chim.Pays−Bas、78、1959、284〜287の方法に従って調製した。
1−ブトキシブト−1−イン
中間体53に類似の方法で適切な出発材料から調製した。
1−ブトキシペント−1−イン
中間体53に類似の方法で適切な出発材料から調製した。
3−ブトキシ−2,4,4−トリメチル−シクロブト−2−エノン
中間体1に類似の方法で、中間体53から、収率45%で調製した。δH NMR(d CHCl3)4.35(2H,t,J 6.5Hz)、1.79(2H,m)、1.66(3H,s)、1.50(2H,m)、1.22(6H,s)、0.99(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)183.0(MH+)。
3−ブトキシ−2−エチル−4,4−ジメチル−シクロブト−2−エノン
中間体1に類似の方法で、中間体54から、収率56%で調製した。δH NMR(d CHCl3)4.31(2H,t,J 6.5Hz)、2.07(2H,q,J 7.6Hz)、1.80(2H,m)、1.52(2H,m)、1.23(6H,s)、1.10(3H,t,J 7.6Hz)、1.00(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)197.0(MH+)。
3−ブトキシ−4,4−ジメチル−2−プロピル−シクロブト−2−エノン
中間体1に類似の方法で、中間体55から、収率51%で調製した。δH NMR(d CHCl3)4.30(2H,t,J 6.5Hz)、2.04(2H,q,J 7.4Hz)、1.75(2H,m)、1.50(4H,m)、1.23(6H,s)、1.00(3H,t,J 7.4Hz)、0.92(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)211.0(MH+)。
2,2,4−トリメチル−シクロブタン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体56から、収率85%で調製した。δH(d6 DMSO)1.36(3H,s)、1.07(6H,s)。m/z(ES+,70V)126.9(MH+)。
4−エチル−2,2−ジメチル−シクロブタン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体57から、収率70%で調製した。δH(d6 DMSO)1.85(2H,q,J 7.6Hz)、1.07(6H,s)、0.95(3H,t,J 7.6Hz)。m/z(ES+,70V)140.9(MH+)。
2,2−ジメチル−4−プロピル−シクロブタン−1,3−ジオン〈p〉
中間体2に類似の方法で、中間体58から、収率64%で調製した。δH(CDCl3)1.96(2H,t,J 7.3Hz)、1.50(2H,m)、1.28(6H,s)、0.90(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)154.9(MH+)。
3−ブトキシ−2−メチル−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
中間体1に類似の方法で、中間体53から、収率23%で調製した。δH(CDCl3)4.34(2H,t,J 6.5Hz)、1.77〜1.25(17H,m)、1.00(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)223.0(MH+)。
3−ブトキシ−2−プロピル−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1−オン
中間体1に類似の方法で、中間体55から、収率67%で調製した。δH(CDCl3)4.31(2H,t,J 6.4Hz)、2.07(2H,t,J 7.2Hz)、1.80〜1.40(13H,m)、1.00(3H,t,J 7.1Hz)、0.93(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)251.1(MH+)。
2−メチル−スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体62から、収率90%で調製した。δH(d6 DMSO)1.56(10H,m)、1.37(3H,s)。m/z(ES+,70V)166.9(MH+)。
2−プロピル−スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体63から、収率64%で調製した。δH(d6 DMSO)1.82(2H,t,J 7.2Hz)、1.58(8H,m)、1.41(2H,m)、1.39(2H,q,J 7.4Hz)、0.85(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)195.1(MH+)。
3−ブトキシ−2−メチル−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1オン
中間体1に類似の方法で、中間体53から、収率48%で調製した。δH(CDCl3)4.30(2H,t,J 6.5Hz)、3.76(4H,m)、1.70(6H,m)、1.63(3H,s)、1.36(2H,m)、0.92(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)225.0(MH+)。
3−ブトキシ−2−プロピル−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−2−エン−1オン
中間体1に類似の方法で、中間体55から、収率79%で調製した。δH(CDCl3)4.33(2H,t,J 6.4Hz)、3.81(4H,m)、2.09(2H,t,J 7.7Hz)、1.81(6H,m)、1.50(4H,m)、1.00(3H,t,J 7.4Hz)、0.94(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)253.0(MH+)。
2−メトキシ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体66から、収率51%で調製した。δH NMR(d6 DMSO)3.67(4H,m)、1.68(4H,m)、1.40(3H,s)。m/z(ES+,70V)168.9(MH+)。
2−プロピル−7−オキサ−スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン
中間体2に類似の方法で、中間体67から、収率79%で調製した。m/z(ES+、70V)196.9(MH+)。
(3−エトキシ−プロプ−2−イニル)−ベンゼン
エトキシアセチレン(9.95g、50%w/wへキサン溶液、70mmol)のTHF(100ml)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(31ml、2.5Mへキサン溶液、78mmol)を添加した。混合物を、その温度で2時間攪拌し、その後、HMPA(20ml)を添加し、さらに15分間攪拌を続け、臭化ベンジル(9.2ml)を添加した。反応混合物を一晩で室温まで温め、その後、EtOAc(300ml)と水(200ml)に分配した。有機溶液を分離し、水(5×200ml)、塩性溶液(200ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、流動性の茶色の油(11.1g、99%)として表題化合物を得た。δH(300MHz,CDCl3)7.15〜7.57(5H,m)、4.12(2H,q,J=7.1Hz)、3.60(2H,s)、1.41(3H,t,J=7.1Hz)。m/z(ES+,70V)MH+ 161。
2−ベンジル−3−エトキシ−4,4−ジメチル−シクロブト−2−エノン
中間体70(11g、68mmol)のTHF(200ml)溶液に、室温で塩化イソブチリル(11ml)及びトリエチルアミン(19ml)を添加した。混合物を、その温度で65時間攪拌、濾過し、EtOAc(400ml)と水(200ml)に分配し、有機溶液を分離して、塩性溶液(200ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤3:2ヘキサン:ジエチルエーテル)によって精製し、粘性の透明な油(11.8g、75%)として表題化合物を得た。δH(300MHz,CDCl3)7.18〜7.32(5H,m)、4.27(2H,q,J=7.1Hz)、3.43(2H,s)、1.36(3H,t,J=7.1Hz)、1.28(6H,s)。m/z(ESI,70V)MH+ 231。
4−ベンジル−2,2−ジメチル−シクロブタン−1,3−ジオン
中間体71(11.8g、51.3mmol)を、HCl(200ml、6M水溶液)中で、一晩、室温で攪拌した。固体沈殿物を濾過し、凝集物をへキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、白色の粉末(9.8g、95%)として表題化合物を得た。δH(300MHz,d6 DMSO)□7.13〜7.29(5H,m)、3.20(2H,s)、1.11(6H,s)。m/z(ESI,70V)。MH+ 213。
4−ブロモメチル−5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
Sakamoto F.、Ikeda S.、及びTsukamoto G.、Chem.Pharm.Bull.1984、32、2241〜2248の方法に従って調製した。
エチル(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパノエート
DCM(10ml)中の中間体26(500mg、1.04mmol)及びmCPBA(493mg、2.0mmol)を一緒にして室温で48時間攪拌した。その後、5分間攪拌しながら亜硫酸ナトリウム(10%水溶液、20ml)を添加し、次いでDCM(50ml)と炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に分離した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液(2×50ml)、水(1×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、真空中で減圧した。生じたオレンジ色の固体をEtOAc/ヘキサンを用いて再結晶して、黄白色の粉末(350mg)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)7.78(2H,s)、6.78(2H,d,J 8.3Hz)、6.46(2H,d,J 8.4Hz)、3.55(1H,m)、3.36(2H,q,J 7.1Hz)、2.31(1H,dd J 5.8Hz,13.8Hz)、2.31(1H,dd,J 13.6,8.9Hz)、0.60(9H,s)、0.43(3H,t,3H)。
(S)−2−アミノ−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル
EtOAc(2.6M)中の、中間体74(330mg、0.55mmol)及びHCl(2.6M)を、一緒にして室温で一晩攪拌した。その後、形成した沈殿物を濾別し、Et2O(3×50ml)で洗浄、次いでEtOAc(50ml)と炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に分離して塩基性とした。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、真空中で減圧して、白色の固体(185mg)として表題化合物を得た。δH(CD3OD)8.40(2H,s)、7.43(2H,d,J 8.6Hz)、7.05(2H,d,J 8.6Hz)、3.98(2H,q,J 7.1Hz)、2.85(2H,m)、1.04(3H,t,J 7.1Hz)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(57mg、0.51mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]及び中間体13の調製に用いた方法に従って調製したエチルエステル(164mg、0.51mmol)の、1,2−ジクロロエチレン(5ml)溶液を、室温で72時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(188mg、0.45mmol、89%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.92(1H,s)、8.75(1H,d,J 5.7Hz)、8.60(1H,d,J 8.6Hz)、8.04(1H,d,J 5.8Hz)、7.82(1H,d,J 5.6Hz)、7.47(1H,d,J 5.8Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、7.16(2H,d,J 8.5Hz)、4.31(1H,s)、4.30〜4.21(1H,m)、3.68〜3.63(2H,q,J 7.1Hz)、3.17(1H,dd,J 13.6,9.4Hz)、2.95(1H,dd,J 5.0,13.6Hz)、1.01(3H,s)、0.93(3H,s)。m/z(ES+,70V)418.1(MH+)。
THF(5ml)中の実施例1の化合物(127mg、0.31mmol)を、H2O(1ml)中のLiOH.H2O(13mg、0.32mmol)で一度に処理し、反応物を室温で2時間攪拌した。次いで、HOAc(氷酢酸、1ml)を添加することによって反応を止め、揮発物を真空中で除去した。次いで残余の泡に水(10ml)を添加し、強く攪拌して沈殿させた。その後、沈殿物を真空濾過によって回収し、残渣を水(2×5ml)で洗浄した。真空下で乾燥し、微細な白色固体(108mg、0.27mmol、88%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.67(1H,s)、8.78(1H,d,J 5.7Hz)、8.51(1H,d,J 8.6Hz)、8.09(1H,d,J 5.8Hz)、7.86(1H,d,J 5.6Hz)、7.50(1H,d,J 5.7Hz)、 7.21(2H,d,J 8.4Hz)、4.17(2H,d,J 8.4Hz)、4.34(1H,s)、4.18〜4.14(1H,m)、3.21(1H,dd,J 4.9,13.9Hz)、2.98(1H,dd,J 13.9,9.3Hz)、1.06(3H,s)、0.99(3H,s)。m/z(ES+,70V)404.1(MH+)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(58mg、5.1mmol)及び中間体23(1.01g、2.7mmol)の、DCM(15ml)溶液を、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の粉末(990mg、2.3mmol、88%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.33(1H,s)、9.24(1H,s)、8.69(1H,d,J 5.9Hz)、8.63(1H,d,J 8.5Hz)、8.42(1H,dd,J 5.9,0.8Hz)、8.15(1H,dd,J 5.7,1.3Hz)、7.85〜7.80(3H,m)、7.31〜7.22(4H,m)、4.39(1H,s)、4.24〜4.21(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、3.15(1H,dd,J 13.8,5.6Hz)、3.00(1H,dd,J 13.8,9.0Hz)、1.19(3H,t,J 7.1Hz)、1.11(3H,s)、1.05(3H,s)。m/z(ES+,70V)431.1(MH+)。
実施例3の化合物(500mg、1.16mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(421mg、1.04mmol、90%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.21(1H,s)、9.12(1H,s br)、8.66(1H,d,J 5.8Hz)、8.38(1H,d,J 5.8Hz)、8.18(2H,m)、7.81(2H,d,J 7.9Hz)、7.27(2H,d,J 7.9Hz)、7.26(1H,不明瞭なs)、4.36(1H,s)、4.13〜4.07(1H,m)、3.20(1H,dd,J 14.0,5.1Hz)3.02(1H,dd,J 41.0,8.7Hz)、1.13(3H,s)、1.09(3H,s)。m/z(ES+,70V)403.0(MH+)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(58mg、0.52mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]及び中間体27の遊離塩基(200mg、5.2mmol)の、DCM(5ml)溶液を、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(230mg、0.48mmol、93%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.48(2H,s)、8.10(1H,s)、7.51(2H,d,J 8.2Hz)、7.04(2H,d,8.2Hz)、5.91(1H,s)、4.43(1H,s)、4.22(2H,q,J 7.1Hz)、3.17(1H,dd,J 14.0,5.1Hz)、3.05(1H,dd,J 14.0,5.8Hz)、1.28(3H,t,J 7.1Hz)、1.15(3H,s)、1.14(3H,s)。m/z(ES+,70V)476.0及び478.0(MH+)。
実施例5の化合物(100mg、0.21mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(76mg、0.17mmol、81%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,350K)10.5(1H,s)、8.74(2H,s)、7.80(1H,broad s)、7.53(2H,d,J 8.1Hz)、7.25(2H,d,J 8.1Hz)、7.26(1H,不明瞭なs)、4.30(1H,s)、3.88(1H,m)、3.16(1H,dd,J 13.5,4.9Hz)、3.01(1H,dd,J 13.5,3.8Hz)、1.11(3H,s)、1.07(3H,s)。m/z(ES+,70V)448.0及び449.9(MH+)。
中間体2(187mg、1.33mmol)及び中間体20(450mg、1.2mmol)のクロロホルム(10ml)溶液を、55℃で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(539mg、1.17mmol、91%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.69(1H,s)、8.69(1H,d,J 5.7Hz)、7.51(1H,dd,J 9.3,0.5Hz)、7.19〜7.11(4H,m)、5.79(1H,d,J 7.3Hz)、4.64(1H,s)、4.36〜4.30(1H,m)、3.84及び3.82(3H,s,ジアステレオマーのCH3)、3.31〜3.15(2H,m)、2.45(3H,s)、1.59〜1.54(1H,m)、1.50〜14(1H,m)、1.34〜1.23(2H,m)、1.28及び1.27(3H,s,ジアステレオマーのCH3)、0.91〜0.86(3H,m)。m/z(ES+,70V)460.1(MH+)。
実施例7の化合物(230mg、0.5mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(198mg、0.44mmol、79%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)13.0(1H,s)、9.60(1H,d,J 9.7Hz)、8.72(1H,d,J 5.6Hz)、8.49〜8.43(1H,m NH)、7.76(1H,d,J 4.7Hz)、7.41〜7.34(2H,m)、7.27〜7.21(2H,m)、4.47及び4.43(1H,s)、4.19〜4.13(1H,m)、3.29〜3.23(3H,s,及び不明瞭なmとしての1H)、3.02〜2.97(1H,m)、2.36及び2.35(3H,s)、1.50〜1.10(4H,m)、1.08及び0.98(3H,s)、0.84〜0.63(3H,m)、m/z(ES+,70V)446.1及び447.1(MH+)。
中間体4(180mg、1.07mmol)及び中間体13のエチルエステル(362mg、1.07mmol)のクロロホルム(7ml)溶液を室温で96時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(406mg、0.83mmol、78%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.72(1H,s)、8.71(1H,d J 5.7Hz)、8.04(1H,d,J 5.8Hz)、7.55(1H,d,J 5.7Hz)、7.22〜7.16(4H,m)、5.67(1H,d,J 7.9Hz)、4.64(1H,s)、4.26〜4.16(3H,m)、3.20(1H,dd,J 14.1,5.7Hz)、3.11(1H,dd,J 14.1,6.6Hz)、1.58〜1.01(8H,m)、0.81(6H,t,J 7.0Hz)。m/z(ES+,70V)488.1及び489.1(MH+)。
実施例9の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細なオフホワイトの粉末(35mg、0.07mmol、19%)として表題化合物を得た。δ□H(DMSO d6,350K)9.68(1H,s)、8.83(1H,d,J 5.7Hz)、8.37(1,d,J 8.5Hz)、8.14(1H,d,J 5.8Hz)、7.91(1H,d,J 5.7Hz)、7.55(1H,d,J 5.8Hz)、7.39(2H,d,J 8.4Hz)、7.28(2H,d,J 8.4Hz)、4.53(1H,s)、4.14(1H,dd,J 9.8,4.3Hz)、3.25(1H,dd,J 14.0,4.6Hz)、3.0(1H,dd,J 10.3,14.0Hz)、1.50〜0.64(14H,m)。m/z(ES+,70V)460.1及び461.1(MH+)。
中間体2(300mg、2.1mmol)及び中間体13のエチルエステル(724mg、2.14mmol)のDCM(15ml)溶液を、室温で24時間攪拌した。次いで反応物をDCM(30ml)及び蒸留水(20ml)で希釈し、1M塩酸水溶液(30ml)、水(30ml)、及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30ml)で連続して洗浄した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残余の泡をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の粉末(827mg、1.8mmol、84%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δ□H(CDCl3,300K)9.72(1H,s)、8.71(1H,d,J 5.7Hz)、8.04(1H,d,J 5.8Hz)、7.55(1H,d,J 5.7Hz)、7.22〜7.12(5H,m)、5.80(1H,d,J 7.6Hz)、4.57(1H,s)、4.28〜4.20(3H,m)、3.25〜3.07(2H,m)、1.57〜1.21(7H,m)、1.18及び1.17(3H,s)0.84〜0.78(3H,m)。m/z(ES+,70V)460.1(MH+)及び482.0(MNa+)。
実施例11の化合物(600mg、1.31mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(520mg、1.21mmol、92%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.61及び9.58(1H,s)、8.72(1H,d,J 5.7Hz)、8.39〜8.33(1H,m NH)、8.04〜8.00(1H,m)、7.80〜7.79(1H,m)、7.457.33(1H,m)、7.32〜7.25(2H,m)、7.18〜7.12(2H,m)、4.37及び4.32(1H,s)、4.10〜4.04(1H,m)、3.17〜3.12(1H,m)、2.94〜2.82(1H,m)、1.41〜0.86(4H,m)、0.99及び0.91(3H,s)0.73及び0.63(3H,t,J 7.2Hz)。m/z(ES+,70V)432.0(MH+)。
中間体2(200mg、1.43mmol)及び中間体23(400mg、1.19mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(482mg、1.05mmol、89%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.13(1H,s)、8.61(1H,d,J 5.9Hz)、8.17(1H,d,J 5.8Hz)、7.66〜7.60(3H,m)、7.19〜7.04(5H,m)、5.62(1H,t,J 4.6Hz)、4.51及び4.49(1H,s)、4.25〜4.19(3H,m)、3.16〜3.05(2H,m)、1.51〜1.16(7H,m)、0.85〜0.77(3H,m)。m/z(ES+,70V)459.1(MH+)。
実施例13の化合物(600mg、1.31mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、黄白色の粉末(521mg、1.21mmol、95%)(ほぼ1:1のジアステレオマー混合物)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.10(1H,s)、8.55〜8.53(1H,m)、8.37及び8.31(1H,m NH)、8.27(1H,d,J 5.9Hz)、7.72〜7.65(2H,m)、7.15〜7.08(3H,m)、4.30及び4.25(1H,s)、3.99〜3.94(1H,m)、3.06〜2.99(1H,m)、2.83〜2.76(1H,m)、1.34〜0.96(4H,m)、0.94及び0.86(3H,s)、0.68及び0.55(3H,t,J 7.0Hz)。m/z(ES+,70V)431.0(MH+)。
中間体2(120mg、0.86mmol)及び中間体27の遊離塩基(300mg、0.79mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(318mg、0.63mmol、80%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.56(2H,s)、8.29及び8.24(1H,s NH)、7.61〜7.59(2H,m)、7.16〜7.10(2H,m)、5.82〜5.78(1H,m)、4.56(1H,s)、4.32〜4.26(3H,m)、3.29〜3.23(1H,m)、3.16〜3.09(1H,m)、1.59〜1.13(7H,m)、0.89〜0.84(3H,m)。m/z(ES+,70V)504.0及び506.0(MH+)。
実施例15の化合物(300mg、0.59mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(261mg、0.55mmol、92%)(ほぼ1:1のジアステレオマー混合物)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.90(1H,s)、8.81(2H,s)、7.60〜7.56(2H,m)、7.31〜7.26(2H,m)、4.45及び4.42(1H,s)、4.15〜4.41(1H,m)、3.23〜3.14(1H,m)、2.99〜2.89(1H,m)、1.49〜1.12(3H,m)、1.07及び0.99(3H,s)、0.84〜0.54(4H,m)。m/z(ES+,70V)476.0及び478.0(MH+)。
中間体6(200mg、1.0mmol)及び中間体27の遊離塩基(200mg、0.52mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(201mg、0.42mmol、72%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.99(1H,s)、8.42(2H,s)、7.52(2H,d,J 8.4Hz)、7.02(2H,d,J 7.6Hz)、5.54(1H,s)、4.34(1H,s)、4.19(2H,q,J 7.1Hz)、3.07(2H,br s)、1.95〜1.81(2H,br s)、1.27〜0.77(17H,m)。m/z(ES+,70V)560.0及び562.0(MH+)。
実施例17の化合物(80mg、0.14mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、オフホワイトの粉末(62mg、0.12mmol、82%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.53(1H,s)、8.73(2H,s)、7.60〜7.56(2H,m)、7.57(2H,d,J 8.4Hz)、7.30(2H,d,J 8.4Hz)、4.14〜4.12(1H,m)、3.17(1H,dd,J 13.9,4.8Hz)、3.03(1H,dd,J 13.0,9.1Hz)、1.87(2H,t,J 7.3Hz)、1.41〜1.25(9H,m)、1.15〜0.86(8H,m)。m/z(ES+,70V)532.0及び534.0(MH+)。
中間体6(200mg、1.0mmol)及び中間体13のエチルエステル(200mg、0.59mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(201mg、0.42mmol、72%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.72(1H,s)、8.71(1H,d,J 5.7Hz)、8.03(1H,d,J 5.8Hz)、7.56〜7.51(1H,m)、7.27〜7.17(4H,m)、5.41(1H,br m)、4.39(1H,br m)、4.19(2H,q,J 7.1Hz)、3.15〜3.12(2H,m)、1.91〜1.75(2H,m)、1.39〜1.09(18H,m)、0.81〜0.74(2H,m)。m/z(ES+,70V)516.1(MH+)。
実施例19の化合物(200mg、0.39mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(161mg、0.33mmol、85%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.62(1H,s)、8.74(1H,d,J 5.6Hz)、8.04(1H,d,J 5.6Hz)、7.82(1H,d,J 5.6Hz)、7.47(1H,d,J 5.5Hz)、7.30(2H,d,J 8.3Hz)、7.17(2H,d,J 8.3Hz)、4.02(1H,br s)、3.21〜3.18(1H,m)、2.97〜2.91(1H,m)、1.74(2H,m)、1.12〜0.62(17H,m)。m/z(ES+,70V)488.1(MH+)。
中間体6(200mg、1.0mmol)及び中間体18(300mg、0.85mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(331mg、0.63mmol、73%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,304K)9.70(1H,s)、8.70(1H,d,J 5.8Hz)、7.51(1H,d,J 5.8Hz)、7.26〜7.19(4H,m)、5.34(1H,br s)、4.45(1H,br s)、4.26(2H,q,J 7.2Hz)、3.21(2H,br s)、2.44(3H,s)、2.10〜1.90(2H,m)、1.47〜1.43(2H,m)、1.33〜1.12(12H,m)、0.87〜0.84(3H,m)。m/z(ES+,70V)530.1(MH+)。
実施例21の化合物(60mg、0.11mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(42mg、0.08mmol、74%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.59(1H,s)、8.70(1H,d,J 5.7Hz)、7.70〜7.68(1H,m)、7.66(1H,d,J 9.7Hz)、7.37(2H,d,J 8.6Hz)、7.31(1H,s)、7.23(2H,d,J 8.6Hz)、4.18〜4.16(1H,m)、3.24(1H,dd,J 13.9,4.4Hz)、3.04(1H,dd,J 13.9,9.9Hz)、2.38(3H,s)、1.86(2H,t,J 7.3Hz)、1.38〜1.19(8H,m)、1.04(3H,s)、0.99(3H,s)、0.83〜0.79(3H,m)。m/z(ES+,70V)502.1(MH+)。
中間体8(200mg、1.0mmol)及び中間体20(300mg、0.85mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(412mg、0.79mmol、92%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.70(1H,d,J 4.9Hz)、8.71及び8.70(1H,d,J 5.8Hz)、7.51(1H,d,J 5.8Hz)、7.31〜7.08(11H,m)、5.88〜5.82(1H,m)、4.60及び4.50(1H,s)、4.33〜4.28(1H,m)、4.26〜4.16(2H,m)、3.25〜3.07(2H,m)、2.98〜2.83(2H,m)、2.45及び2.40(3H,s)、1.35〜1.21(6H,m)。m/z(ES+,70V)522.1(MH+)。
実施例23の化合物(250mg、0.48mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(221mg、0.45mmol、94%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.72(1H,m)、8.81(1H,m)、8.03(1H,m)、7.82〜7.77(1H,br m)、7.46〜7.20(9H,m)、4.49及び4.41(1H,s)、4.21(1H,m)、3.39〜3.30(1H,m)、3.21〜3.14(1H,m)、3.01〜2.87(2H,m)、2.51(3H,s)、1.29及び1.24(3H,s)。m/z(ES+,70V)494.0(MH+)。
中間体8(185mg、0.98mmol)及び中間体27の遊離塩基(300mg、0.79mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(387mg、0.70mmol、89%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.36及び9.31(1H,s)、8.36及び8.35(2H,s)、7.54及び7.45(1H,d,J 8.4Hz)、7.19〜7.02(8H,m)、6.09〜6.03(1H,m)、4.31及び4.20(1H,s)、4.22〜4.01(3H,m)、3.07〜2.92(2H,m)、2.76〜2.63(2H,m)、1.35〜1.15(2H,m)、1.09及び1.08(3H,s)。m/z(ES+,70V)551.9及び553.9(MH+)。
実施例25の化合物(320mg、0.58mmol)を、実施例12の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(277mg、0.53mmol、91%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)13.05(1H,br s)、8.83及び8.82(2H,s)、8.67及び8.62(1H,d,J 8.9Hz)、7.71及び7.61(2H,d,J 8.7Hz)、7.37〜6.89(9H,m)、4.32及び4.23(1H,s)、4.09〜4.00(1H,m)、3.20〜2.64(4H,m)、1.24〜1.07(3H,m)。m/z(ES+,70V)523.9及び525.9(MH+)。
1−ケト−3−ヒドロキシスピロ[3,5]−ノン−2−エン(400mg、2.6mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]及び中間体27の遊離アミン(400mg、1.04mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(512mg、0.99mmol、95%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)10.86(1H,s)、8.78(2H,s)、8.34(1H,d,J 8.5Hz)、7.56(2H,d,J 8.5Hz)、7.25(2H,d,J 8.5Hz)、4.36(1H,s)、4.20〜4.11(3H,m)、3.13(1H,dd,J 13.8,5.3Hz)、3.00(1H,dd,J 9.2,13.8Hz)、1.67〜1.19(10H,m)、1.17(3H,t,J 4.1Hz)。m/z(ES+,70V)516.0及び518.0(MH+)。
実施例27の化合物(700mg、1.36mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(627mg、1.28mmol、95%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)10.54(1H,s)、8.73(2H,s)、7.81(1H,d,J 8AHz)、7.56(2H,d,J 8.5Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、4.39(1H,s)、4.12〜4.05(1H,m)、3.19(1H,dd,J 13.9,5.1Hz)、3.00(1H,dd,J 13.9,8.8Hz)、1.94〜1.24(10H,m)。m/z(ES+,70V)488.0及び490.0(MH+)。
1−ケト−3−ヒドロキシスピロ[3,5]−ノン−2−エン(400mg、2.6mmol)及び中間体20(400mg、1.14mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(497mg、1.02mmol、89%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.62(1H,s)、8.72(1H,d,J 5.7Hz)、7.99(1H,d,J 8.6Hz)、7.73(1H,dd,J 5.7,0.9Hz)、7.37〜7.34(3H,m)、7.28〜7.24(2H,m)、4.42(1H,s)、4.26〜4.18(3H,m)、3.25(1H,dd,J 14.0,5.6Hz)、3.12(1H,dd,J 14.0,9.1Hz)、2.42(3H,s)、1.72〜1.55(10H,m)、1.25(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)486.1(MH+)。
実施例29の化合物(300mg、0.62mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(237mg、0.52mmol、84%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.62(1H,s)、8.72(1H,d,J 5.7Hz)、7.82(1H,d,J 6.3Hz)、7.73(1H,d,J 5.5Hz)、7.35(2H,d,J 8.7Hz)、7.25(2H,d,J 8.7Hz)、4.39(1H,s)、4.12(1H,dd,J 8.7,13.2Hz)、3.34〜3.12(2H,m)、2.42(3H,s)、1.72〜1.53(10H,m)。m/z(ES+,70V)458.0(MH+)。
実施例27の化合物(500mg、0.97mmol)及びトリエチルアミン(2当量、270μl)を含有するTHF(10ml)溶液を、0℃で、臭素(1.1当量、170mg)のTHF(5ml)溶液で、滴下処理した。20分後、反応物を室温に温め、その後、EtOAc(100ml)で希釈した。この粗反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(20ml)及び塩性溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残余の泡をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の粉末(511mg、0.86mmol、95%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.48(2H,s)、8.05(1H,s br)、7.52(2H,d J 8.4Hz)、7.04(2H,d J 8.5Hz)、5.81(1H,d br,J 8.3Hz)、4.98〜4.91(1H,m)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、3.21(2H,d J 5.3Hz)、1.70〜1.66(4H,m)、1.53〜1.44(4H,m)、1.28(3H,t J 7.1Hz)、1.20〜1.16(2H,m)。m/z(ES+,70V)597.9及び595.0(MH+)。
実施例31の化合物(511mg、0.86mmol)を、実施例2(1.3当量、50mg)の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(421mg、0.74mmol、87%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.34(1H,s)、8.67(2H,s)、7.53(2H,s br)、7.26(2H,d J 8.26Hz)、4.67(1H,m)、3.26〜3.22(1H,m)、3.13〜3.08(1H,m)、1.67〜1.21(10H,m)。δC(DMSO−d6,300K)23.86、25.30、30.75、37.79、57.98、61.94、67.02、119.73、128.47、130.38、133.46、136.86、142.85、148.10、160.11、171.80、173.96、186.93。m/z(ES+,70V)569.9及び567.9(MH+)。
実施例5の化合物(2.7g、5.67mmol)のTHF(25ml)攪拌溶液に、臭素(1.1当量、0.32ml)を、室温で滴下して加えた。25分後、反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、粗反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(20ml)及び塩性溶液(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残余の泡をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、黄白色の粉末(2.51g、4.53mmol、76%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.46(2H,s)、8.17(1H,s br)、7.51(2H,d J 8.4Hz)、7.04(2H,d J 8.4Hz)、6.05(1H,d br,J 8.4Hz)、4.98〜4.92(1H,m)、4.22(2H,q,J 7.1Hz)、3.21(2H,d J 5.4Hz)、1.28(3H,t J 7.1Hz)、1.14(3H,s)、1.13(3H,s)。m/z(ES+,70V)555.8及び557.9(MH+)。
実施例33の化合物(198mg、0.36mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(142mg、0.27mmol、75%)として表題化合物を得た。δH(DMSO−d6,390K)10.46(1H,s)、8.74(2H,s)、7.63(2H,d J 5.74Hz)、7.35(2H,d J 8.26Hz)、4.80(1H,s br)、3.32(1H,dd J 5.14,14.2Hz)、3.14(1H,dd J 8.9Hz 14.2Hz)、1.18(3H,s)、1.15(3H,s)。m/z(ES+,70V)527.9及び529.8(MH+)。
中間体13のエチルエステル(565mg、1.68mmol)及び1−ケト−3−ヒドロキシスピロ[3,5]−ノン−2−エン(280mg、1.84mmol)の、DCM(20ml)溶液を、室温で24時間攪拌した。真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、黄白色の粉末(730mg、1.55mmol、92%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.82(1H,s)、8.82(1H,d J 5.7Hz)、8.14(1H,d J 5.9Hz)、7.64(1H,d J 5.8Hz)、7.25〜7.17(6H,m)、5.77(1H,d J 7.6Hz)、4.60(1H,s)、4.25(2H,q J 7.1Hz)、3.30(1H,dd J 5.5Hz 13.9Hz)、3.18(1H,dd J 5.5Hz 13.9Hz)、1.84〜1.53(10H,m)、1.35(3H,t J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)472.1(MH+)。
実施例35の化合物(300mg、0.637mmol)及びトリエチルアミン(1.2当量、100μl)の攪拌溶液を、0℃で、臭素のDCM溶液(2%wv/v、2.1ml、1.2当量)で滴下処理した。12時間後、反応物をDCM(50ml)で希釈し、続けてNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残余の泡をジイソプロピルエーテルで摩砕し、生じた固体を回収、真空中で乾燥して、黄白色の粉末(325mg、0.59mmol、95%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.83(1H,s)、8.78(1H,d J 5.8Hz)、8.16(1H,d J 5.8Hz)、7.69(1H,d,J 5.7Hz)、7.32(1H,d,J 5.8Hz)、7.27(4H,s)、5.87(1H,d,J 8.4Hz)、5.10〜5.03(1H,m)、4.30(2H,q,J 7.1Hz)、3.38〜3.32(2H,m)、1.85〜1.69(4H,m)、1.67〜1.50(6H,m)、1.36(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)552.0(MH+)。
実施例36の化合物(220mg、0.40mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(125mg、0.24mmol、60%)として表題化合物を得た。δH(DMSO−d6,300K)9.27(1H,s)、8.88(1H,d J 9.4Hz)、8.83(1H,d J 5.4Hz)、8.12(1H,d J 5.8Hz)、7.90(1H,d J 5.7Hz)、7.55(1H,d J 5.8Hz)、7.38(2H,d J 8.4Hz)、7.27(2H,d J 8.4Hz)、4.83〜4.79(1H,m)、3.08〜3.03(2H,m)、1.80〜1.37(8H,m)、1.19〜1.12(2H,m)。m/z(ES+,70V)523.9(MH+)。
7−オキサスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(1.2g、7.8mmol)及び中間体27の遊離アミン(2.67g、7.0mmol)から、実施例11の方法に類似の方法で調製し、表題化合物(3.31g、6.38mmol、91%)を得た。δH(CDCl3,300K)8.61(1H,s)、8.33(2H,s)、7.41(2H,d J 5Hz)、6.94(2H,d J MHz)、6.30(1H,s br)、4.35(1H,s)、4.11(2H,q J 17.1Hz)及び(1H,不明瞭なm)、5.72(4H,m)、3.07(1H,dd J 14.0,5.0Hz)、2.94(1H,dd J 14.0,6.6Hz)、1.75〜1.66(2H,m)、155〜1.48(2H,m)、1.17(3H,t J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)517.9(MH+)。
実施例38の化合物(1.64g、3.17mmol)及びトリエチルアミン(0.69g、970μl、6.8mmol)のTHF(15ml)溶液を、0℃で、臭素(560mg、3.1mmol)のTHF(2ml)溶液で、滴下処理した。1時間後、生じた沈殿物を濾過により除去し、冷EtOAcで数回洗浄、乾燥して、白色の粉末(1.53g、2.56mmol、81%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.90(1H,s)、9.07(1H,d J 9.0Hz)、8.81(2H,s)、7.60(2H,d J 8.4Hz)、7.28(2H,d J 8.4Hz)、4.85〜4.80(1H,m)、4.21(2H,q J 7.1Hz)、3.81〜3.76(2H,m)、3.63〜3.58(2H,m)、3.23(1H,dd J 13.8,4.8Hz)、3.05(1H,dd J 13.8,9.4Hz)、2.07〜1.94(2H,m)、1.52〜1.49(1H,m)、1.34〜1.31(1H,m)、1.24(3H,t J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)597.9及び599.9(MH+)。
実施例39の化合物(575mg、0.96mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(283mg、0.50mmol、52%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.88(1H,s)、8.98(1H,d J 9.2Hz)、8.81(2H,s)、7.59(2H,d J 8.5Hz)、7.27(2H,d J 8.5Hz)、4.78〜4.72(1H,m)、3.82〜3.75(2H,m)、3.64〜3.54(2H,m)、3.24(1H,dd J 13.9,4.5Hz)、3.01(1H,dd J 13.8,9.5Hz)、2.08〜1.93(2H,m)、1.52〜1.48(1H,m)、1.30〜1.26(1H,m)。m/z(ES+,70V)569.9及び571.9(MH+)。
メチル(2S)−2−アミノ−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエート(0.80g、2.5mmol)のDCM(10ml)溶液に、室温で、1−ケト−3−ヒドロキシスピロ[3,5]−ノン−2−エン(0.38g、2.5mmol)を添加し、その混合物を48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって精製し、白色の固体(1.05g、92%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3):7.32〜7.26(3H,m)、7.12(2H,d,J 8.2Hz)、6.92(2H,d,J 8.3Hz)、5.90(1H,br d,J 8.2Hz)、4.60(1H,s)、4.33(1H,br)、3.86(3H,s)、3.73(6H,s)、3.30(1H,dd,J 13.9,5.3Hz)、3.13(1H,dd,J 13.9,6.3Hz)、1.82〜1.33(10H,m)。m/z(ES+,70V)450.1(MH+)。
実施例41の化合物(0.40g、0.9mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(0.19g、45%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)8.25(1H,d,J 8.6Hz)、7.29〜7.19(3H,m)、7.07(2H,d,J 7.9Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、4.32(1H,s)、4.11(1H,br)、3.61(6H,s)、3.18(1H,dd,J 13.7,4.7Hz)、2.93(1H,dd,J 13.7 9.9Hz)、1.67〜1.16(10H,m)。m/z(ES+,70V)436.1(MH+)。
実施例41の化合物(0.42g、0.93mmol)及びトリエチルアミン(0.14ml、1.03mmol)の冷却した(0〜5℃)THF(10ml)溶液に、臭素(0.16g、1.0mmol)のDCM(1ml)溶液を添加した。混合物をその温度で1時間攪拌し、その後、EtOAc(100ml)と次亜硫酸ナトリウム(100ml、5%水溶液)に分配した。有機溶液を分離し、水(50ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、黄白色の泡として粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc:ヘキサン)によって、白色の泡(0.45g、92%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)7.32〜7.26(3H,m)、7.13(2H,d,J 8.1Hz)、6.66(2H,d,J 8.4Hz)、5.80(1H,br d,J 8.6Hz)、5.15〜5.08(1H,m)、3.87(3H,s)、3.73(6H,s)、3.35(1H,d,J 10.0Hz)、3.31(1H,d,J 4.9Hz)、1.80〜1.33(10H,m)。m/z(ES+,70V)529.0及び530.0(MH+)。
実施例43の化合物(0.36g、0.7mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(0.23g、58%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)8.83(1H,d,J 9.4Hz)、7.28(1H,d,J 8.4Hz)、7.24〜7.20(2H,m)、7.10(2H,d,J 8.1Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、4.83〜4.77(1H,br)、3.61(6H,s)、3.25(1H,dd,J 13.8,9.8Hz)、2.95(1H,dd,J 13.8,10.3Hz)、1.78〜1.35(10H,m)。m/z(ES+,70V)516.0及び517.0(MH+)。
中間体31(400mg、2.4mmol)及び中間体27の遊離アミン(920mg、2.4mmol)から、実施例11の方法に類似の方法で調製し、表題化合物(1.1g、20.7mmol、86%)を得た。δH(CDCl3,300K)8.57(2H,s)、8.28(1H,s)、7.61(2H,d J 8.5Hz)、7.14(2H,d J 8.5Hz)、5.76(1H,d J 7.5Hz)、4.33〜4.23(3H,m)、3.25(1H,dd J 5.3,14.0Hz)、3.12(1H,dd J 5.7,13.9Hz)、1.95〜1.89(2H,m)、1.79〜1.70(4H,m)、1.71〜1.50(6H,m)、1.36(3H,t J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)530.0(MH+)。
実施例45の化合物(257mg、0.57mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(257mg、0.51mmol、89%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.83(1H,s)、8.84(2H,s)、7.39(2H,d J 8.5Hz)、7.29(2H,d J 8.5Hz)、4.30(1H,s)、4.12〜3.98(1H,m)、3.15(1H,dd J 13.9,5.2Hz)、2.97(1H,dd J 13.8,9.5Hz)、1.85〜1.78(1H,m)、1.77〜1.38(11H,m)。m/z(ES+,70V)502.0(MH+)。
実施例45の化合物(988mg、1.87mmol)及びトリエチルアミン(520μl、3.7mmol)のTHF(20ml)溶液を、0℃で、臭素(330mg、2.1mmol)のTHF(2ml)溶液で滴下処理した。1時間後、粗反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(15ml)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(15ml)で洗浄し、粗生成物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。複合抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮、粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc:ヘキサン)にかけ、白色の粉末(965mg、1.58mmol、85%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.61(2H,s)、8.45(1H,d,J 3.1Hz)、7.63(2H,d,J 8.2Hz)、7.15(2H,d,J 8.2Hz)、5.91(1H,d,J 8.1Hz)、5.05〜5.00(1H,m)、4.30(2H,q,J 7.1Hz)、3.30(2H,d,J 5.4Hz)、1.98〜1.90(2H,m)、1.89〜1.60(10H,m)、1.22(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)609.9及び611.9(MH+)。
実施例47の化合物(560mg、0.92mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(412mg、0.71mmol、77%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,380K)10.40(1H,s)、8.67(2H,s)、7.55(2H,d,J 8.5Hz)、7.26(2H,d,J 8.5Hz)、4.52(1H,br s)、3.22(1H,dd,J 14.1,5.3Hz)、3.11(1H,dd,J 13.9,8.0Hz)、1.82〜1.29(12H,m)。m/z(ES+,70V)589.1及び583.9(MH+)。
実施例5の化合物(630mg、1.41mmol)のTHF(15ml)攪拌溶液を、室温で、塩化フェニルセレネニル(283mg、1.48mmol)の溶液で滴下処理した。10分後、粗反応混合物を、EtOAc(30ml)、NaHCO3飽和水溶液(50ml)、及び塩性溶液(50ml)で希釈した。その混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出し、複合抽出物を乾燥(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣のスラリーをクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の粉末(812mg、1.29mmol、91%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.58(2H,s)、7.75(1H,s)、7.53(2H,d,J 8.3Hz)、7.35〜7.11(5H,m)、7.04(2H,d,J 8.3Hz)、6.11(1H,d,J 8.5Hz)、5.28〜5.25(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.17(2H,m)、1.31(6H,s)、1.28(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)631.9(MH+)。
実施例49の化合物(600mg、0.95mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(503mg、0.83mmol、87%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.86(1H,s)、9.11(1H,d,J 8.9Hz)、8.81(2H,s)、7.50(2H,d,J 8.2Hz)、7.21(2H,d,J 8.2Hz)、4.96〜4.92(1H,br s)、3.13(1H,dd,J 13.8,4.5Hz)、2.94(1H,dd,J 13.6,8.7Hz)、1.22(3H,s)、1.14(3H,s)。m/z(ES+,70V)603.9(MH+)。
中間体33(150mg、0.77mmol)及び中間体27の遊離アミン(150mg、0.39mmol)から、実施例11の方法に類似の方法で調製し、表題化合物(143mg、0.26mmol、67%)を得た。δH(DMSO d6,300K)10.89(1H,s)、8.89(2H,s)、8.55〜8.48(1H,m)、7.58(2H,d,J 7.9Hz)、7.25(2H,d,J 7.9Hz)、4.47(1H,s)、4.29〜4.23(1H,m)、4.16(2H,q,J 7.1Hz)、3.76〜3.72(1H,m)、3.15(1H,dd,J 13.8,5.2Hz)、3.01〜2.89(2H,m)、2.00(3H,s)、1.90〜1.37(6H,m)、1.21(3H q J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)559.0(MH+)。
実施例51の化合物(200mg、0.35mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(91mg、0.16mmol、46%)として表題化合物を得た。δH(CD3OD,300K)8.90(2H,s)、7.60(2H,d,J 8.2Hz)、7.30(2H,J 8.2Hz)、4.49(1H,s)、4.33〜4.27(2H,m)、3.85〜3.77(1H,m)、3.57〜3.45(1H,m)、3.37〜3.31(1H,m)、3.20〜3.11(1H,m)、3.05〜2.99(1H,m)、2.11(3H,s)、1.97〜1.52(4H,m)。m/z(ES+,70V)531.0(MH+)。
中間体35(500mg、2.77mmol)及び中間体27の遊離アミン(980mg、2.6mmol)から、実施例11の方法に類似の方法で調製し、分離できない1:1の異性体混合物(1.23g、2.25mmol、87%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K,2異性体)9.12/8.99(1H,s)、8.51/8.50(2H,s)、7.59/7.56(2H,d,J 8.5Hz)、7.08(2H,d,J 8.5Hz)、6.21/5.98(1H,d,J 7.9Hz/7.6Hz)、4.46/4.43(1H,s)、4.29/4.10(3H,m)、3.13〜3.08(1H,m)、3.39(1H,m)、3.30/3.29(3H,s)、3.23〜3.18(1H,m)、3.13〜3.08(1H,m)、1.97〜1.58(8H,m)、1.35〜1.34(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)546.0(MH+)。
実施例53の化合物(950mg、1.7mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色粉末のほぼ1:1の異性体混合物(812mg、1.57mmol、92%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.57(1H,s)、8.73(2H,s)、7.93(1H,br s)、7.56(2H,d,J 8.2Hz)、7.29〜7.21(2H,m)、4.37(1H,s)、4.08〜4.04(1H,m)、3.34(1H,m)、3.25(3H,s)、3.21〜3.02(2H,m)、1.92〜1.34(8H,m)。m/z(ES+,70V)518.0(MH+)。
実施例53の化合物(1.0g、1.83mmol)及び臭素(322mg、2.0mmol)から、実施例47の方法に従って調製し、粉末(778mg、1.24mmol、70%)として表題化合物を得た[この段階での異性体分離は、クロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc:ヘキサンから100%EtOAc)によって行った]。δH(CDCl3,300K,溶離の速い異性体)10.65(1H,s)、10.74(1H,d,J 9.2Hz)、8.58(2H,s)、7.36(2H,d,J 8.6Hz)、7.06(2H,d,J 8.6Hz)4.54〜4.48(1H,m)、3.18(1H,m)、3.03〜2.98(1H,m)、3.00(3H,s)、2.78(1H,dd,J 13.9,10.0Hz)、1.18〜1.65(2H,m)、1.61〜1.44(4H,m)、1.18〜1.15(1H,m)、0.92(1H,m)。m/z(ES+,70V)625.9(MH+)。
実施例55の化合物(650mg、1.04mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(512mg、0.86mmol、83%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)10.86(1H,s)、9.11(1H,d,J 8.9Hz)、8.81(2H,s)、7.50(2H,d,J 8.2Hz)、7.21(2H,d,J 8.2Hz)、4.96〜4.92(1H,br s)、3.13(1H,dd,J,13.8,4.5Hz)、2.94(1H,dd,J 13.6,8.7Hz)、1.22(3H,s)、1.14(3H,s)。m/z(ES+,70V)597.9(MH+)。
THF(10ml)中の実施例29の化合物(0.54g、1.1mmol)に室温でトリエチルアミン(0.2ml、1.4mmol)及び臭素(224mg、1.4mmol)のDCM(1ml)溶液を添加した。混合物を一晩攪拌し、その後、EtOAc(50ml)と水(50ml)に分配した。有機溶液を分離し、次亜硫酸ナトリウム(2×50ml、5%水溶液)、水(50ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(0.46g、73%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.75(1H,s)、8.69(2H,d,J 5.9Hz)、7.64(2H,d,J 6.0Hz)、7.25(2H,d,J 8.2Hz)、7.20(2H,d,J 8.2Hz)、5.89(1H,d,J 8.3Hz)、5.06(1H,dt,J 5.4,8.2Hz)、4.30(2H,q,J 7.1Hz)、3.35(2H,m)、2.50(3H,s)、1.84〜1.33(10H,m)。m/z(ES+,70V)566.1及び567.1(MH+)。
実施例57の化合物(0.32g、0.6mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(0.20g、66%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)9.61(1H,s)、8.88(1H,d,J 9.5Hz)、8.72(1H,d,J 5.7Hz)、7.74(1H,d,J 5.8Hz)、7.35(3H,c)、7.24(2H,d,J 8.6Hz)、4.77(1H,m)、3.18(1H,dd,J 13.7,4.70Hz)、3.01(1H,dd,J 13.7,10.4Hz)、2.49(3H,s)、1.78〜1.12(10H,m)。m/z(ES+,70V)537.1及び538.1(MH+)。
実施例5の化合物(340mg、0.76mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で、フェニルスルフェニルクロリド(122mg、0.84mmol)を含有するTHF(2ml)溶液で滴下処理した。10分後、反応混合物を、EtOAc(150ml)及びNaHCO3飽和水溶液(50ml)の混合物に注入した。有機層を抽出し、塩性溶液(25ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc)によって、白色の粉末(346mg、0.59mmol、78%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)8.45(2H,s)、8.05(1H,,s)、7.43(1H,d,J 8.4Hz)、7.15(2H,d,J 8.4Hz)、7.11〜7.04(5H,m)、6.25(1H,d,J 8.5Hz)、5.10〜5.05(1H,m)、4.09(2H,q,J 7.1Hz)、3.11〜3.06(2H,m)、1.18(3H,s)、1.15(3H,s)、1.13(3H,t,7.1Hz)。m/z(ES+,70V)584.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(60mg、1.4mmol)を用いてエチルエステル(340mg、0.58mmol)を加水分解し、白色の粉末として表題化合物(296mg、0.53mmol、90%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.30(1H,br s)、8.68(2H,s)、7.45(2H,br s)、7.26〜7.22(2H,m)、7.15〜7.08(7H,m)、4.75〜4.66(1H,m)、3.17(1H,dd,J 14.0,5.3Hz)、3.04(1H,dd J 14.0,7.7Hz)、1.19(3H,s)、1.16(3H,s)。m/z(ES+,70V)556.0,557.9(MH+)。
実施例27の化合物(366mg、0.71mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で、N−クロロスクシンイミド(100mg、0.75mmol)で少しずつ処理した。30分後、反応混合物を、EtOAc(150ml)及びNaHCO3飽和水溶液(50ml)の混合物に注入した。有機層を抽出し、塩性溶液(25ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、70%EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(312mg、0.56mmol、80%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)8.50(2H,s)、7.73(1H,s)、7.53(1H,d,J 8.4Hz)、7.04(2H,d,J 8.4Hz)、5.73(1H,d,J 8.0Hz)、4.88〜4.81(1H,m)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、3.21〜3.16(2H,m)、1.79〜1.65(4H,m)、1.51〜1.36(6H,m)、1.28(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)550.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(60mg、1.4mmol)を用いて実施例61の化合物(300mg、0.54mmol)を加水分解して表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.44(1H,br s)、8.69(2H,s)、8.05〜7.85(1H,s br)、7.54(2H,d,J 7.8Hz)、7.25(2H,d,J 7.8Hz)、4.60〜4.49(1H,m)、3.21(1H,dd,J 14.0,5.3Hz)、3.04(1H,dd,J 14.0,5.1Hz)、1.80〜1.21(10H,m)。m/z(ES+,70V)521.9、525.9(MH+)。
実施例27の化合物(1.0g、1.9mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に室温で、N−ヨードスクシンアミド(460mg、2.0mmol)を一度に添加した。5分後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテル(10ml)及び水(10ml)の混合物で摩砕し、濾過し、エーテル及び水で洗浄した。乾燥器で乾燥し、黄色の固体として表題化合物(802mg、66%)を得た。δH(DMSO d6)8.90(1H,d,J 9.1Hz)、8.78(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.25(2H,d,J MHz)、4.91(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.30〜3.00(2H,m)、1.80〜1.24(10H,m)、1.21(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)642.0(MH+)。
DMF(10ml)中の実施例63の化合物(1.0g、1.6mmol)、10%パラジウム/活性炭(15mg)、トリフェニルホスフィン(100mg、0.32mmol)、ヨウ化銅(1)(30mg、0.16mmol)、3−ピリジルトリブチルスタンナン(560μl、1.7mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、666:333:1EtOAc:ヘキサン:トリメチルアミン)によって精製し、黄色の油(378mg、41%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)8.76(2H,s)、8.60(1H,m)、8.30(2H,br.s)、7.94(1H,d,J 8.0Hz)、7.54(2H,m)、7.34(2H,m)、7.10(1H,d,J 8.4Hz)、4.34(1H,m)、4.24(2H,q,J 5.3Hz)、3.25〜2.95(2H,m)、1.86〜1.40(10H,m)、1.26(3H,t,J 5.3Hz)。m/z(ES+,70V)593.0(MH+)。
実施例64の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(76%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,400K)10.28(1H,s)、8.66(2H,s)、8.59(1H,s)、8.34(1H,m)、7.80(1H,m)、7.69(1H,m)、7.51(2H,m)、7.24(4H,m)、4.28(1H,m)、3.25〜3.07(2H,m)、1.90〜1.50(10H,m)。m/z(ES+,70V)565.0(MH+)。
実施例5の化合物から、実施例63の化合物に類似の方法で調製し、白色の固体(72%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)9.17(1H,d,J 9.1Hz)、8.79(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.29(2H,d,J 8.5Hz)、4.94(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.25〜3.00(2H,m)、1.23(3H,t,J 7.1Hz)、1.12(3H,s)、1.03(3H,s)。m/z(ES+,70V)601.8(MH+)。
実施例66の化合物から、実施例64の化合物に類似の方法で調製し、白色の固体(41%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)8.85(1H,m)、8.57(1H,m)、8.34(3H,m)、7.92(2H,m)、7.73(2H,m)、7.28(1H,m)、4.33(1H,m)、4.15(2H,q,J 7.1Hz)、3.32〜3.09(2H,m)、1.71(3H,s)、1.33(3H,s)、1.27(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)553.0(MH+)。
実施例67の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(43%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,400K)10.28(1H,br.s)、8.66(3H,m)、8.33(1H,m)、8.09(1H,m)、7.75(1H,m)、7.52(2H,m)、7.27(3H,m)、4.25(1H,m)、3.26(1H,m)、3.14(1H,m)、1.22(3H,s)、1.06(3H,s)。m/z(ES+,70V)524.9(MH+)。
実施例63の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(98%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.87(1H,s)、8.84(1H,d,J 9.3Hz)、8.79(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、4.87(1H,m)、3.25(1H,m)、3.02(1H,m)、1.70〜1.25(10H,m)。m/z(ES+,70V)613.8(MH+)。
実施例66の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の固体(95%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.87(1H,s)、9.08(1H,d,J 9.3Hz)、8.78(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.26(2H,d,J 8.5Hz)、4.88(1H,m)、3.25(1H,m)、3.04(1H,m)、1.12(3H,s)、1.01(3H,s)。m/z(ES+,70V)573.8(MH+)。
中間体43(470mg、1.22mmol)のDCM(10ml)溶液に、スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(187mg、1.23mmol)を添加し、18時間攪拌した。溶媒を蒸発した後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、3〜4%MeOH/DCM)によって精製し、白色の泡(610mg、96%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.81(2H,s)、8.70(1H,s)、8.33(1H,d)、8.02(1H,d)、7.32(1H,d)、4.35(1H,m)、4.13(2H,m)、3.23(2H,m)、1.53(8H,br)、1.37(2H,br)、1.17(3H,t)。m/z(ES+,70V)517(MH+)。
NBS(169mg、0.94mmol)の乾燥DCM(5ml)溶液を、実施例71の化合物(490mg、0.94mmol)の攪拌したDCM(10ml)溶液に0℃(氷水浴)で添加した。30分後、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をEt2O(80ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)に分配した。これらの相を分離し、水層をEt2O(40ml)で再抽出した。合わせた有機溶液を水(2×10ml)、塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、50〜80%Et2O/ヘキサン)によって精製し、無色のガラスの泡(501mg、88%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.17(1H,s)、8.83(2H,s)、8.73(1H,s)、8.01(1H,d)、7.34(1H,d)、5.06(1H,dd)、4.20(2H,q)、3.39〜3.20(2H,brm)、1.73(1H,m)、1.57(8H,br)、1.34(1H,br)、1.22(3H,t)。m/z(ES+,70V)596(MH+)。
実施例72の化合物(300mg、0.50mmol)をEtOAc(20ml)に溶解し、HClガスを短時間通気した。生じた白色の沈殿物を濾過によって集め、Et2Oで洗浄、乾燥して、白色の粉末(155mg、48%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.32(1H,s)、8.84(2H,s)、8.81(1H,s)、8.13(1H,d)、7.43(1H,d)、5.06(1H,dd)、4.19(2H,q)、3.39(1H,m)、3.28(1H,m)、1.74(1H,m)、1.57(8H,br)、1.35(1H,br)、1.22(3H,t)。m/z(ES+,70V)631(MH+)。
実施例72の化合物(370mg、0.62mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、薄黄色の固体、白色固体(200mg、56%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.16(1H,s)、8.83(2H,s)、8.73(1H,s)、8.05(1H,d)、7.35(1H,d)、5.00(1H,dd)、2.76(2H,brm)、1.55(8H,m)、1.27(1H,br)、1.12(1H,br)。m/z(ES+,70V)568(MH+)。
NCS(247mg、1.85mmol)の乾燥THF(10ml)溶液を、実施例71の化合物(800mg、1.54mmol)の攪拌したTHF(10ml)及びDCM(10ml)溶液(氷水浴冷却)に添加した。2時間後、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をEt2O(250ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)に分配した。これらの相を分離し、有機層を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、70〜100%Et2O/ヘキサン)によって精製し、白色の泡(620mg、72%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.96(2H,s)、8.86(1H,s)、8.20(1H,d)、7.50(1H,d)、5.08(1H,m)、4.32(2H,q)、3.53〜3.31(2H,brm)、1.72(9H,m)、1.50(1H,br)、1.34(3H,t)。m/z(ES+,70V)551(MH+)。
実施例75の化合物(269mg、0.48mmol)をEtOAc(20ml)に溶解し、HClガスを短時間通気した。生じた沈殿物を濾過によって集め、Et2Oで洗浄、乾燥して、表題化合物(230mg、80.3%)を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.21(1H,s)、8.83(2H,s)、8.75(1H,s)、8.08(1H,d)、7.39(1H,d)、4.95(1H,m)、4.20(2H,q)、3.36(1H,m)、3.26(1H,m)、1.71(1H,m)、1.57(8H,br)、1.35(1H,m)、1.21(3H,t)。m/z(ES+,70V)587(MH+)。
実施例72の化合物(250mg、0.45mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(142mg、60%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.19(1H,s)、8.83(2H,s)、8.74(1H,s)、8.07(1H,d)、7.35(1H,d)、4.90(1H,m)、3.37(1H,m)、3.19(1H,m)、1.71〜1.28(10H,brm)。m/z(ES+,70V)523(MH+)。
硫化ジメチル(74μl)の攪拌、氷浴冷却したTHF(5ml)溶液に、塩化スルフリル(49μl)を滴下して加えた。氷浴を除去し、溶液を45分間攪拌した。この溶液を、実施例71の化合物(700mg、1.35mmol)の攪拌したTHF(10ml)及びDCM(10ml)溶液に添加し、室温で攪拌した。反応物を実施例79に類似の方法で処理し、表題化合物を得た。
二硫化イソプロピル(432μl)の攪拌、氷浴冷却したTHF(10ml)溶液に、塩化スルフリル(218μl)を滴下して加えた。氷浴を除去し、混合物を35分間放置した。この溶液5mlを、実施例71の化合物(700mg、1.35mmol)の攪拌したTHF(10ml)及びDCM(10ml)溶液に添加し、室温で15分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEt2O(130ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(30ml)に分配した。これらの相を分離し、有機層を塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、真空中で蒸発し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、2〜3%EtOH/DCM)によって精製し、白色の泡として表題化合物を得た。m/z(ES+、70V)591(MH+)。
中間体43(792mg、2.06mmol)のDCM(15ml)及びTHF(5ml)の溶液に、24時間攪拌しながら、2,2−ジメチル−1,3−シクロブタンジオン(0.27g、2.41mmol)を添加した。溶媒を蒸発した後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、4〜8%EtOH/DCM)によって精製し、白色の泡(926mg、93%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)、8.78(2H,s)、8.68(1H,s)、8.53(1H,d)、7.30(1H,d)、4.38(1H,s)、4.33(1H,m)、4.11(2H,q)、3.38〜3.10(2H,m)、1.14(3H,t)、1.04(3H,s)、0.94(3H,s)。m/z(ES+,70V)477(MH+)。
実施例80の化合物(600mg、1.25mmol)から、実施例72の方法に類似の方法で調製して、白色の泡として表題化合物(530mg、75%)を得た。δH NMR(d6 DMSO)9.20(1H,s)、8.95(2H,s)、8.87(1H,s)、8.20(1H,d)、7.51(1H,d)、5.19(1H,m)、4.32(2H,q)、3.53〜3.30(2H,m)、1.34(3H,t)、1.26(3H,s)、1.13(3H,s)。m/z(ES+,70V)556(MH+)。
実施例81の化合物をEtOAc(10ml)に溶解し、HClガスを短時間通気した。生じた白色の沈殿物を濾過によって集め、EtOAc、Et2Oで洗浄、乾燥して、白色の粉末(252mg)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.30(1H,s)、9.12(1H,d)、8.81(2H,s)、8.80(1H,s)、8.10(1H,d)、7.43(1H,d)、5.04(1H,m)、4.18(2H,q)、3.30(2H,m)、1.20(3H,t)、1.12(3H,s)、1.00(3H,s)。m/z(ES+,70V)592(MH+)。
実施例81の化合物(200mg、3.59mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の非晶質固体(110mg、58%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)、8.96(1H,d)、8.81(2H,s)、8.72(1H,s)、8.04(1H,d)、7.34(1H,d)、4.96(1H,m)、3.35〜3.15(2H,m)、1.11(3H,s)、0.96(3H,s)。m/z(ES+,70V)528(MH+)。
NCS(294mg、2.20mmol)の乾燥DCM(10ml)溶液を、1.5時間攪拌しながら、実施例80の化合物(869mg、1.82mmol)のTHF(10ml)溶液に、−10°〜10°で添加した。30分後、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、4〜8%EtOH/DCM)によって精製し、薄黄色の泡(786mg、84%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.18(1H,s)、9.02(1H,d)、8.83(2H,s)、8.75(1H,s)、8.08(1H,d)、7.37(1H,d)、4.99(1H,m)、4.20(2H,q)、3.40〜3.21(2H,m)、1.22(3H,t)、1.13(3H,s)、1.01(3H,s)。m/z(ES+,70V)511(MH+)。
実施例84の化合物(560mg、1.09mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、オフホワイトの粉末(370mg、70%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)11.17(1H,s)、9.94(1H,d)、8.83(2H,s)、8.75(1H,s)、8.06(1H,d)、7.35(1H,d)、4.91(1H,m)、3.37〜3.16(2H,m)、1.12(3H,s)、0.97(3H,s)。m/z(ES+,70V)483(MH+)。
実施例64の化合物(126mg、0.21mmol)の攪拌したDMF(1ml)溶液に、ヨードメタン(14ml、0.23mmol)を添加した。18時間後、溶媒を真空中で除去し、表題の粗化合物を得て、それをさらに精製せずに用いた。m/z(ES+、70V)607.0(MH+)。
実施例86の化合物(127mg、0.21mmol)をEtOH(10ml)に溶解し、室温、水素1気圧で5日間、二酸化白金(50mg)を用いて水素化した。触媒を真空中で蒸発により除去し、黄色の油(129mg、100%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)10.48(1H,br s)、8.70(2H,s)、7.59(2H,d,J 8.1Hz)、7.30(2H,d,J 8.1Hz)、4.25(1H,m)、4.22(2H,q,J 4.0Hz)、3.23(1H,m)、3.08(1H,m)、1.70〜1.50(22H,m)、1.26(3H,m)。m/z(ES+,70V)613.2(MH+)。
実施例87の化合物を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解した。生成物をショートカラム(RP−18−シリカ、アセトニトリル5%水溶液)を通して精製し、黄色の固体(52%)として表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)10.47(1H,br s)、8.70(2H,s)、7.57(2H,d,J 7.7Hz)、7.27(2H,d,J 7.7Hz)、4.13(1H,m)、3.19(1H,m)、3.02(1H,m)、2.27(3H,s)、1.70〜1.30(10H,m)。m/z(ES+,70V)585.1(MH+)。
実施例38の化合物(800mg、1.54mmol)の攪拌したTHF(25ml)溶液を、室温で、N−クロロスクシンイミド(226mg、1.69mmol)で数回に分けて処理した。1時間後、粗反応物をEtOAc(150ml)と塩性溶液(100ml)に分配した。有機層を除去し、さらに100mlの塩性溶液で洗浄し、有機相を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(625mg、1.13mmol、67%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.39(1H,br s)、8.69(2H,s)、8.39(1H,d,J 8.8Hz)、7.57(2H,s)、7.29(2H,d,J 8.4Hz)、4.72(1H,m)、4.24(2H,q,J 7.1Hz)、3.83〜3.77(2H,m)、3.73〜3.62(2H,m)、3.28(1H,dd,J 5.5,14.2Hz)、2.04〜1.93(2H,m)、1.54〜1.51(1H,m)、1.44〜1.42(1H,m)、1.27(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)554(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(80mg、1.7mmol)を用いて実施例89の化合物(525mg、0.95mmol)を加水分解し、表題化合物(412mg、0.79mol、83%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.40(1H,s)、8.68(2H,s)、8.30(1H,br s)、7.55(2H,d,J 5.8Hz)、7.27(2H,d,J 5.8Hz)、4.63(1H,m)、3.80〜3.73(2H,m)、3.69〜3.61(2H,m)、3.26(1H,dd,J 4.9,14.1Hz)、3.07(1H,dd,J 9.1,14.1Hz)、1.97〜1.90(2H,m)、1.51〜1.48(1H,m)、1.40〜1.37(1H,m)。m/z(ES+,70V)524.0(MH+)。
実施例45の化合物(800mg、1.51mmol)及びN−クロロスクシンイミド(222mg、1.66mmol)から、実施例89の方法に従って調製し、白色の粉末(625mg、1.11mmol、74%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.40(1H,s)、8.70(2H,s)、8.11(1H,s br)、7.57(2H,s br)、7.29(2H,d,J 8.3Hz)、4.68(1H,m)、4.24(2H,q,J 7.1Hz)、3.28(1H. dd,J 5.5,14.3Hz)、3.12(1H,dd,J 9.1,14.3Hz)、1.82〜1.52(12H,m)、1.27(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)566.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(80mg、1.7mmol)を用いて実施例91の化合物(600mg、1.07mmol)を加水分解し、表題化合物(512mg、0.95mol、89%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.37(1H,s)、8.67(2H,s)、7.52(2H,m)、7.25(2H,d,J 8.3Hz)、4.44(1H,m)、3.22(1H,dd,J 5.2,14.0Hz)、3.13(1H,dd,J 8.0,13.9Hz)、1.98〜1.41(12H,m)。m/z(ES+,70V)536.0(MH+)。
実施例5の化合物(1.03g、2.16mmol)の攪拌したTHF(50ml)溶液を、室温で、DCM(2ml)中の1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニルクロリド(360mg、2.4mmol)のスラリーで処理した。30分後、粗反応物を、EtOAc(150ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)に分配した。有機相を除去し、塩性溶液(100ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(1.12g、1.89mmol、88%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.40(1H,s)、9.08(1H,d,J 2.6Hz)、8.67(2H,s)、7.55(2H,d,J 6.2Hz)、7.24(2H,d,J 6.2Hz)、5.06(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、4.05(3H,s)、3.27(1H,dd,J 5.5,14.2Hz)、3.12(1H,dd,J 8.9,14.2Hz)、1.23(3H,s)、1.22(3H,t,J 7.1Hz)、1.20(3H,s)。m/z(ES+,70V)590.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(80mg、1.7mmol)を用いて実施例93の化合物(640mg、1.08mmol)を加水分解し、表題化合物(517mg、0.92mol、85%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.41(1H,s)、9.35(1H,d,J 2.6Hz)、8.67(2H,s)、7.51(2H,d,J 5.9Hz)、7.22(2H,d,J 7.5Hz)、4.93(1H,m)、3.97(3H,s)、3.26(1H,dd,J 5.5,14.2Hz)、3.09(1H,dd,J 8.9,14.2Hz)、1.17(3H,s)、1.10(3H,s)。m/z(ES+,70V)562.0(MH+)。
中間体45(1.1g、5.4mmol)及び中間体27の遊離塩基(2.08mg、5.5mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(712mg、1.25mmol、23%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.51(1H,s)、8.33(2H,s)、7.37(2H,d,J 8.2Hz)、6.96(2H,d,J 8.2Hz)、4.25(1H,s)、4.10(2H q,J 7.1Hz)、4.01(1H,m)、3.40〜3.33(2H,m)、3.06(1H,dd,J 4.5,14.2Hz)、2.90(1H,dd,J 14.1,8.0Hz)、2.79〜2.75(2H,m)、2.38〜2.31(2H,m)、1.99〜1.96(1H,m)、1.86〜1.81(1H,m)、1.16(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)565.9(MH+)。
実施例95の化合物(435mg、0.77mmol)のTHF(18ml)溶液を、0℃で、N−ブロモスクシンイミド(151mg、0.85mmol)で少しずつ処理した。10分後、反応物を、EtOAc(100ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)に分配し、有機層を除去、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(411mg、0.64mmol、83%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.43(1H,s)、9.00(1H,d,J 8.4Hz)、8.69(2H,s)、7.58(2H,d,J 6.8Hz)、7.28(2H,d,J 6.8Hz)、4.85(1H,m)、4.23(2H,q,J 7.1Hz)、3.37〜3.25(3H,m,重複)、3.13〜3.03(3H,m,重複)、2.56〜2.45(2H,m)、2.09〜1.89(2H,m)、1.27(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)645.9(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(31mg、0.7mmol)を用いて実施例96の化合物(410mg、0.63mmol)を加水分解し、表題化合物(371mg、0.60mol、95%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.41(1H,s)、9.35(1H,d,J 2.6Hz)、8.69(2H,s)、7.55(2H,d,J 6.7Hz)、7.27(2H,d,J 6.7Hz)、4.70(1H,m)、3.37〜3.25(5H,m)、3.05(1H,dd,J 5.4,13.3Hz)、2.3(2H,m)、2.02(1H,m)、1.92(1H,m)。m/z(ES+,70V)617.8(MH+)。
実施例5の化合物(1.0g、2.1mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルフェニルクロリド(340mg、2.3mmol)から、実施例93の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(1.03g、1.75mmol、83%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.84(1H,s)、9.19(1H,d,J 9.0Hz)、8.79(2H,s)、7.53(2H,d,J 8.5Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.21(1H,d,J 1.1Hz)、6.88(1H,d,J 1.1Hz)、5.46(1H,m)、4.16(2H,q,J 7.1Hz)、3.62(3H,s)、3.26(1H,dd,J 5.2,14.2Hz)、3.06(1H,dd,J 8.9,14.2Hz)、1.20(3H,t,J 7.1Hz)、1.09(3H,s)、0.97(3H,s)。m/z(ES+,70V)590.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例98の化合物(760mg、1.29mmol)を加水分解し、表題化合物(412mg、0.74mol、57%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.83(1H,s)、9.11(1H,d,J 9.0Hz)、8.79(2H,s)、7.51(2H,d,J 8.5Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.21(1H,d,J 1.1Hz)、6.90(1H,d,J 1.1Hz)、5.38(1H,m)、3.63(3H,s)、3.25(1H,dd,J 5.2,14.2Hz)、3.05(1H,dd,J 8.9,14.2Hz)、1.07(3H,s)、0.96(3H,s)。m/z(ES+,70V)562.0(MH+)。
実施例27の化合物(700mg、1.36mmol)及びLawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド](561mg、1.38mmol)のトルエン(25ml)溶液を、24時間80℃に加熱した。次いで粗反応物をEtOAc(100ml)と塩性溶液(100ml)に分配した。有機相を分離、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、黄色の粉末(621mg、1.17mmol、86%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.84(1H,s)、8.96(1H,d,J 8.9Hz)、8.78(2H,s)、7.56(2H,d,J 7.9Hz)、7.25(2H,d,J 7.9Hz)、5.48(1H,s)、4.37(1H,m)、4.18(2H,q,J 7.1Hz)、3.20(1H,dd,J 4.9,13.9Hz)、3.04(1H,dd,J 9.9,13.9Hz)、1.96〜1.87(2H,m)、1.63〜1.42(8H,m)、1.21(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)532.0 534.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(30mg、0.67mmol)を用いて実施例100の化合物(340mg、0.66mmol)を加水分解し、表題化合物(287mg、0.57mol、86%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.84(1H,s)、8.87(1H,d,J 8.81Hz)、8.77(2H,s)、7.54(2H,d,J 8.3Hz)、7.24(2H,d,J 8.3Hz)、5.45(1H,s)、4.23(1H,m)、3.21(1H,dd,J 4.4,13.9Hz)、3.00(1H,dd,J 9.9,13.9Hz)、1.96〜1.87(2H,m)、1.67〜1.41(8H,m)。m/z(ES+,70V)562.0(MH+)。
3−ヒドロキシ−スピロ[3.4]オクタ−2−エン−1−オン(330mg、2.39mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]及び中間体27の遊離塩基(911mg、2.39mmol)のDCM(5ml)溶液を、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(1.03g、2.05mmol、86%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)8.97(1H,s)、8.41(2H,s)、7.51(2H,d,J 8.5Hz)、7.01(2H,d,J 8.5Hz)、5.89(1H,d,J 7.5Hz)、4.39(1H,s)、4.21(3H,不明瞭なm)、3.15(1H,dd,J 5.3,14.0Hz)、3.03(1H,dd,J 5.8,14.0Hz)、1.74〜1.49(10H,m)、1.27(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)502.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(30mg、0.67mmol)を用いて実施例102の化合物(150mg、0.30mmol)を加水分解し、表題化合物(112mg、0.23mol、79%)を得た。δH(DMSO d6,390K)13.08(1H,s)、10.87(1H,s)、8.79(2H,s)、8.39(1H,d,J 8.5Hz)、7.57(2H,d,J 8.2Hz)、7.26(2H,d,J 8.2Hz)、4.39(1H,s)、4.14(1H,m)、3.16(1H,dd,J 4.7,13.8Hz)、2.98(1H,dd,J 9.4,13.8Hz)、1.73〜1.58(10H,m)。m/z(ES+,70V)473.9(MH+)。
実施例102の化合物(1.25g、2.49mmol)及びN−クロロスクシンイミド(333mg、2.7mmol)から、実施例61の方法に従って調製し、白色の粉末(1.13g、2.1mmol、84%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.41(1H,s)、8.68(2H,s)、8.33(1H,d,J 5.9Hz)、7.57(2H,m)、7.27(2H,m)、4.66(1H,m)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、3.26(1H,dd,J 5.3,14.1Hz)、3.11(1H,dd,J 9.0,14.1Hz)、1.98〜1.58(10H,m)、1.23(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)535.9(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例104の化合物(1.10g、2.05mmol)を加水分解し、表題化合物(976mg、1.92mol、94%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.41(1H,s)、8.69(2H,s)、8.26(1H,s)、7.57(2H,d,J 6.2Hz)、7.28(2H,d,J 6.2Hz)、4.61(1H,m)、3.26(1H,dd,J 5.0,14.1Hz)、3.08(1H,dd,J 9.1,14.1Hz)、1.92〜1.60(10H,m)。m/z(ES+,70V)509.9(MH+)。
実施例102の化合物(1.25g、2.49mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で、N−ブロモスクシンイミド(443mg、2.49mmol)で処理した。30分後、反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄し、有機相を分離、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(1.27g、2.18mmol、87%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.43(1H,s)、8.69(2H,s)、8.42(1H,d,J 8.9Hz)、7.58(2H,d,J 6.7Hz)、7.29(2H,d,J 6.7Hz)、4.77(1H,s)、4.22(2H,q,J 7.1Hz)、3.26(1H,dd,J 5.4,14.1Hz)、3.12(1H,dd,J 9.0,14.1Hz)、1.98〜1.62(8H,m)、1.25(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)582.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例106の化合物(900mg、1.54mmol)を加水分解し、表題化合物(721mg、1.3mmol、84%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.39(1H,s)、8.68(2H,s)、8.12(1H,s br)、7.54(2H,d,J 8.2Hz)、7.27(2H,d,J 8.2Hz)、4.64(1H,m)、3.25(1H,dd,J 5.1,14.1Hz)、3.11(1H,dd,J 8.6,14.1Hz)、1.92〜1.62(8H,m)。m/z(ES+,70V)553.9(MH+)。
実施例27の化合物(1.0g、1.94mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で、メタンスルフェニルクロリドのDCM溶液(2.13ml、1.0M)[Still、I.W.J.等、J.Org.Chem.1982、47、560の方法に従って調製]で滴下処理した。20分後、反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、60%EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(1.03g、1.83mmol、94%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.86(1H,s)、8.78(2H,s)、8.70(1H,d,J 9.2Hz)、7.57(2H,d,J 8.4Hz)、7.26(2H,d,J 8.4Hz)、5.11(1H,m)、4.18(2H,q,J 7.1Hz)、3.20(1H,dd,J 4.6,13.9Hz)、3.00(1H,dd,J 9.8,13.9Hz)、1.93(3H,s)、1.66〜1.33(10H,m)、1.21(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)562.1(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例108の化合物(600mg、1.07mmol)を加水分解し、白色の粉末(421mg、0.79mmol、73%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.84(1H,s)、8.77(2H,s)、8.44(1H,d,J 8.8Hz)、7.54(2H,d,J 8.4Hz)、7.23(2H,d,J 8.4Hz)、4.90(1H,m)、3.19(1H,dd,J 4.4,13.7Hz)、2.98(1H,dd,J 9.1,13.7Hz)、1.93(3H,s)、1.79〜1.54(8H,m)、1.36〜1.22(2H,m)。m/z(ES+,70V)534.0(MH+)。
実施例27の化合物(2.02g、3.91mmol)のTHF(55ml)溶液をSelectfluor(商標)試薬(1.38g、3.89mmol)で処理し、70℃に加熱した。48時間後、反応物をEtOAc(300ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、60%EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(1.87g、3.50mmol、89%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.89(1H,s)、8.81(2H,s)、8.47(1H,d,J 8.7Hz)、7.59(12H,d,J 8.5Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、4.26(1H,m)、4.19(2H,q,J 7.1Hz)、3.21(1H,dd,J 4.9,13.8Hz)、2.98(1H,dd,J 9.8,13.8Hz)、1.70〜1.38(10H,m)、1.22(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)534.1(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(60mg、1.3mmol)によって実施例110の化合物(273mg、0.51mmol)を加水分解し、白色の粉末(197mg、0.39mmol、76%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.87(1H,s)、8.80(2H,s)、8.30(1H,d,J 8.7Hz)、7.58(2H,d,J 8.2Hz)、7.25(2H,d,J 8.2Hz)、4.15(1H,m)、3.19(1H,dd,J 4.5,13.8Hz)、2.96(1H,dd,J 9.5,13.8Hz)、1.92〜1.49(8H,m)、1.37〜1.16(2H,m)。m/z(ES+,70V)506.0(MH+)。
THF(25ml)中の実施例38の化合物(1.0g、1.93mmol)及びSelectfluor(商標)試薬(1.0g、2.8mmol)の混合物を、72時間還流まで加熱した。次いで、粗反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮して、ゴムを得た。次いで、それをTHF(20ml)に再溶解し、水酸化リチウム(80mg、1.78mmol)及び水(1ml)で処理し、室温で24時間攪拌した。数滴のAcOHで酸性化し、その後、真空中で濃縮、クロマトグラフィー(SiO2、10:90:3:2MeOH:DCM:AcOH:H2O)によって、白色の粉末(561mg、1.1mmol、57%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.89(1H,s)、8.80(2H,s)、8.58(1H,d,J 8.8Hz)、7.59(2H,d,J 8.4Hz)、7.27(2H,d,J 8.4Hz)、4.23(1H,m)、3.76(2H,m)、3.60(2H,m)、3.23(1H,dd,J 4.4,13.9Hz)、2.96(1H,dd,J 9.8,13.9Hz)、1.98〜1.93(2H,m)、1.47(1H,m)、1.30(1H,m)。m/z(ES+,70V)508.0(MH+)。
実施例5の化合物(1.25g、2.49mmol)、Selectfluor(商標)試薬(1.0g、2.8mmol)、及び水酸化リチウム(80mg、1.8mmol)から、実施例61及び2の方法に従って調製し、白色の粉末(1.13g、2.1mmol、84%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.88(1H,s)、8.80(2H,s)、8.65(1H,d,J 8.7Hz)、7.60(2H,d,J 8.2Hz)、7.27(2H,d,J 8.2Hz)、4.25(1H,m)、3.22(1H,dd,J 4.5,13.9Hz)、2.98(1H,dd,J 9.3,13.9Hz)、1.11(3H,s)、1.03(3H,s)。m/z(ES+,70V)466.0(MH+)。
実施例5の化合物(700mg、1.47mmol)のTHF(15ml)溶液を、室温で、1.0MのメタンスルフェニルクロリドのDCM溶液(1.5ml、1.5mmol)で処理した。30分後、反応物を、EtOAc(50ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25ml)に分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、純度約90%の固体を得た。粗固体をTHF(20ml)に再溶解し、水酸化リチウム(60mg、1.3mmol)及び水(1ml)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応物を数滴のAcOHで酸性化し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、10:90:3:2MeOH:DCM:AcOH:H2O)によって、白色の粉末(289mg、0.59mmol、40%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.85(1H,s)、8.87(1H,d,J 9.2Hz)、8.80(2H,s)、7.59(2H,d,J 8.0Hz)、7.29(2H,d,J 8.0Hz)、5.04(1H,m)、2.25(1H,dd,J 3.5,13.5Hz)、3.00(1H,dd,J 9.8,13.5Hz)、2.00(3H,s)、1.11(3H,s)、1.02(3H,s)。m/z(ES+,70V)493.9(MH+)。
実施例5の化合物(700mg、1.47mmol)、1.0MのイソプロピルスルフェニルクロリドのDCM溶液(1.5ml、1.5mmol)、及び水酸化リチウム(80mg、1.8mmol)から、実施例114の方法に従って2段階で調製し、黄白色の粉末(305mg、0.58mmol、39%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)13.24(1H,s br)、10.87(1H,s)、8.92(1H,d,J 9.5Hz)、8.80(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.4Hz)、7.28(2H,d,J 8.4Hz)、5.16(1H,m)、3.22(1H,dd,J 3.9,13.8Hz)、2.97(1H,dd,J 9.7,13.8Hz)、2.67(1H,m)、1.14(3H,s)、1.06〜1.04(9H,m)。m/z(ES+,70V)522.0(MH+)。
実施例27の化合物(1.0g、1.93mmol)の攪拌したTHF(50ml)溶液を、室温で、反応混合物が黄色を持続するようになるまで、1.0MのイソプロピルスルフェニルクロリドのDCM溶液で滴下処理した。次いで、反応物をEtOAc(200ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc)によって、黄白色の粉末(987mg、87%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.85(1H,s)、8.79(2H,s)、8.73(1H,d,J 9.5Hz)、7.56(2H,d,J 8.5Hz)、7.25(2H,d,J 8.5Hz)、5.20(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、3.18(1H,dd,J 4.3,13.8Hz)、2.97(1H,dd,J 10.2,13.8Hz)、2.65(1H,m)、1.73〜1.57(8H,m)、1.36〜1.33(1H,m)、1.21(3H,t,J 7.1Hz)、1.17〜1.14(1H,m)、1.02(6H,d,J 6.6Hz)。m/z(ES+,70V)590.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例116の化合物(400mg、0.68mmol)を加水分解し、白色の粉末(333mg、0.59mmol、89%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.84(1H,s)、8.78(2H,s)、8.62(1H,d,J 9.4Hz)、7.55(2H,d,J 8.1Hz)、7.25(1H,d,J 8.1Hz)、5.12(1H,m)、3.20(1H,dd,J 3.6,13.7Hz)、2.94(1H,dd,J 10.2,13.7Hz)、2.62(1H,m)、1.91〜1.64(8H,m)、1.59〜1.56(1H,m)、1.36〜1.33(1H,m)、1.02(6H,d,J 6.6Hz)。m/z(ES+,70V)562.0(MH+)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(333mg、2.97mmol)及び中間体12(1.0g、2.98mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、純度約90%の結合生成物970mgを得た。この中間体をTHF(35ml)に再溶解し、室温で1.0MのイソプロピルスルフェニルクロリドのDCM溶液(3.0ml、3.0mmol)で処理した。60分後、反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(817mg、1.62mmol、54%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.83(1H,s)、9.52(1H,s)、9.01(1H,d,J 9.4Hz)、8.65(1H,d,J 5.7Hz)、8.16(1H,d,J 5.7Hz)、7.81(2H,d,J 8.5Hz)、7.68(1H,d,J 5.7Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.13(1H,d,J 5.7Hz)、5.24(1H,m)、4.19(2H,q,J 7.1Hz)、3.20(1H,dd,J 4.5,13.8Hz)、2.97(1H,dd,J 10.0,13.8Hz)、2.76(1H,m)、1.22(3H,t,J 7.1Hz)、1.13(3H,s)、1.05(6H,d,J 6.7Hz)、1.04(3H,s)。m/z(ES+,70V)505.2(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例118の化合物(400mg、0.79mmol)を加水分解し、白色の粉末(231mg、0.49mmol、62%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.83(1H,s)、9.51(1H,s)、8.89(1H,d,J 9.5Hz)、8.65(1H,d,J 5.6Hz)、8.15(1H,d,J 5.7Hz)、7.78(2H,d,J 8.5Hz)、7.22(2H,d,J 8.5Hz)、7.11(1H,d,J 5.7Hz)、5.16(1H,m)、3.21(1H,dd,J 4.1,13.8Hz)、2.94(1H,dd,J 6.7,13.8Hz)、2.75(1H,m)、1.13(3H,s)、1.06(6H,d,J 6.6Hz)、1.03(3H,s)。m/z(ES+,70V)477.1(MH+)。
中間体12(1.0g、2.98mmol)、1−ケト−3−ヒドロキシスピロ[3.5]−ノン−2−エン(452mg、2.97mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]、及び1.0MのイソプロピルスルフェニルクロリドのDCM溶液(3.5ml、3.5mmol)から、実施例118の方法に従って2段階で調製し、黄色の粉末(931mg、1.71mmol、58%)として表題化合物を得た。(DMSO d6,390K)9.89(1H,s)、9.58(1H,s)、8.82(1H,d,J 9.4Hz)、8.71(1H,d,J 5.6Hz)、8.21(1H,d,J 5.6Hz)、7.85(2H,d,J 8.3Hz)、7.74(1H,d,J 5.6Hz)、7.28(2H,d,J 8.3Hz)、7.18(1H,d,J 5.6Hz)、5.31(1H,m)、4.24(2H,q,J 7.1Hz)、3.24(1H,dd,J 4.1,13.7Hz)、3.03(1H,dd,J 10.3,13.7Hz)、2.80(1H,m)、1.80〜1.71(8H,m)、1.46〜1.43(1H,m)、1.28(3H,t,J 7.1Hz)、1.24〜1.21(1H,m)、1.11(6H,d,J 6.5Hz)。m/z(ES+,70V)545.2(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(150mg、3.3mmol)を用いて実施例120の化合物(900mg、1.62mmol)を加水分解し、明るい黄色の粉末(790mg、1.53mmol、94%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.83(1H,s)、9.51(1H,s)、8.67(1H,d,J 5.6Hz)、8.65(1H,d,J 5.6Hz)、8.15(1H,d,J 5.7Hz)、7.77(2H,d,J 8.4Hz)、7.68(1H,d,J 5.7Hz)、7.23(2H,d,J 8.4Hz)、7.12(1H,J 5.7Hz)、5.20(1H,m)、3.22(1H,dd,J 3.9,13.8Hz)、2.94(1H,dd,J 10.4,13.8Hz)、1.79〜1.66(8H,m)、1.40〜1.35(1H,m)、1.20〜1.15(1H,m)、1.05(3H,d,J 6.3Hz)、1.03(3H,d,J 6.3Hz)。m/z(ES+,70V)517.2(MH+)。
中間体12(1.96g、5.8mmol)、7−オキサスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(1.0g、6.5mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]、及び1.0MのイソプロピルスルフェニルクロリドのDCM溶液(5.4ml、5.4mmol)から、実施例118の方法に従って2段階で調製し、黄色の粉末(1.15g、2.1mmol、36%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.83(1H,s)、9.52(1H,s)、8.94(1H,d,J 9.5Hz)、8.65(1H,d;J 5.6Hz)、8.15(1H,d,J 5.7Hz)、7.78(2H,d,J 8.5Hz)、7.68(1H,d,J 5.6Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.12(1H,d,J 5.7Hz)、5.26(1H,m)、4.19(2H,q,J 7.1Hz)、3.81〜3.76(2H,m)、3.64〜3.55(2H,m)、3.20(1H,dd,J 4.3,13.8Hz)、2.96(1H,dd,J 10.3,13.8Hz)、2.81〜2.74(1H,m)、2.06〜1.93(2H,m)、1.50〜1.47(1H,m)、1.32〜1.28(1H,m)、1.23(3H,t,J 7.1Hz)、1.07(3H,d,J 6.6Hz)、1.05(3H,d,J 6.6Hz)。m/z(ES+,70V)547.2(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(150mg、3.3mmol)を用いて実施例122の化合物(906mg、1.66mmol)を加水分解し、黄白色の粉末(801mg、1.54mmol、93%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.82(1H,s)、9.51(1H,s)、8.86(1H,d,J 9.5Hz)、8.65(1H,d,J 5.5Hz)、8.14(1H,d,J 5.6Hz)、7.76(2H,d,J 8.1Hz)、7.68(1H,d,J 5.5Hz)、7.28(2H,d,J 8.1Hz)、7.12(1H,d,J 5.6Hz)、5.24〜5.19(1H,m)、3.78(2H,m)、3.61(2H,m)、3.21(1H,dd,J 3.5,13.8Hz)、2.91(1H,dd,J 10.7,13.8Hz)、2.77〜2.71(1H,m)、2.05〜1.91(2H,m)、1.49〜1.46(1H,m)、1.30〜1.26(1H,m)、1.07(3H,s)、1.03(3H,s)。m/z(ES+,70V)519.1(MH+)。
中間体47(1.0g、7.3mmol)及び中間体27の遊離塩基(2.48g、7.3mmol)のDCM(25ml)溶液を室温で48時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)にかけ、白色の固体(2.14g、4.28mmol、59%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.02(1H,s)、8.38(2H,s)、7.49(2H,d,8.5Hz)、7.00(2H,d,J 8.5Hz)、6.03(1H,d,J 7.8Hz)、5.54(2H,s)、4.41(1H,s)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、4.20(1H,m)、3.15(1H,dd,J 5.2,14.0Hz)、3.03(1H,dd,J 6.1,14.0Hz)、1.56〜1.51(2H,m)、2.38〜2.34(2H,m)、1.18(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)500.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(100mg、2.2mmol)を用いて実施例124の化合物(970mg、1.94mmol)を加水分解し、表題化合物(896mg、1.90mol、98%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.87(1H,s)、8.80(2H,s)、8.45(1H,d,J 8.4Hz)、7.57(2H,d,J 8.5Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、5.63(2H,s)、4.41(1H,s)、4.11(1H,m)、3.17(1H,dd,J 4.8,13.9Hz)、2.98(1H,dd,J 9.3,13.9Hz)、2.46〜2.42(2H,m)、2.36〜2.25(2H,m)。m/z(ES+,70V)471.9(MH+)。
実施例36の方法に従って、N−ブロモスクシンイミド(75mg、0.57mmol)を用いて実施例124の化合物(206mg、0.41mmol)を臭素化し、白色の固体(116mg、0.20mmol、50%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.36(1H,s)、8.67(2H,s)、8.45(1H,d,J 9.0Hz)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.28(2H,d,J 8.5Hz)、5.67〜5.63(2H,m)、4.50(1H,s br)、4.23(2H,q,J 7.1Hz)、3.28(1H,dd,J 6.3,14.1Hz)、3.15(1H,dd,J 9.0,14.1Hz)、2.52〜2.42(4H,m)、1.28(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)579.0(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(60mg、1.3mmol)を用いて実施例126の化合物(190mg、0.33mmol)を加水分解し、表題化合物(162mg、0.29mol、88%)を得た。δH(DMSO d6,390K)10.89(1H,s)、9.09〜9.04(1H,m)、8.81(2H,s)、7.62(2H,d,J 8.5Hz)、7.29(2H,d,J 8.5Hz)、5.69〜5.60(2H,m)、4.72(1H,m)、3.03(1H,dd,J 9.0,14.1Hz)、2.98(1H,dd,J 6.7,14.1Hz)、2.62〜2.20(4H,m)。m/z(ES+,70V)551.8(MH+)。
実施例5の化合物(500mg、1.06mmol)及びペンタフルオロフェニルスルフェニルクロリド(273mg、1.17mmol)から、実施例93の方法に従って調製し、白色の粉末(459mg、0.68mmol、64%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K);8.41(2H,s)、7.41(2H,d,J 8.4Hz)、6.99(2H,d,J 8.4Hz)、5.98(1H,d,J 8,8Hz)、5.18〜5.12(1H,m)、4.12(2H,q,J 7.1Hz)、3.17(1H,dd,J 5.6,14.1Hz)、3.10(1H,dd,J 5.7,14.1Hz)、1.18(3H,t,J 7.1Hz)、1.03(3H,s)、1.01(3H,s)。m/z(ES+,70V)673.9(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(60mg、1.4mmol)を用いて実施例128の化合物(440mg、0.65mmol)を加水分解し、白色の粉末として表題化合物(372mg、0.57mmol、88%)を得た。δH(DMSO d6,390K)13.75(1H,br s)、10.62(1H,s)、9.16(1H,d,J 9.5Hz)、8.54(2H,s)、7.30(2H,d,J 8.5Hz)、6.97(2H,d,J 8.5Hz)、4.83〜4.77(1H,m)、3.0(1H,dd,J 4.1,14.0Hz)、2.71(1H,dd,J 10.0,14.0Hz)、0.83(3H,s)、0.75(3H,s)。m/z(ES+,70V)645.9(MH+)。
ヨウ化ビニル(500mg、0.81mmol)、二塩化白金(14mg)、トリフェニルアルシン(101mg)、2−トリブチルスタンニル1,4−ピリダジン(307mg)、及びヨウ化銅(15mg)を含有するDMF溶液を、3時間95℃に加熱した。次いで、反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50ml)及びEtOAc(100ml)で希釈した。有機相を除去し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc:ヘキサン)によって、表題化合物(127mg、0.23mmol、28%)を得た。δH(CDCl3,330K)9.51(1H,s)、8.72(1H,s)、8.26(1H,m)、8.11(1H,d)J 2.7Hz)、7.97(1H,d,J 10.9Hz)、7.54(2H,d,J 8.5Hz)、4.24〜4.15(3H,m)、3.18(1H,dd,J 5.2,13.9Hz)、3.11(1H,dd,J 4.6,13.9Hz)、1.23(3H,t,J 7.1Hz)、1.22(3H,s)、0.98(3H,s)。m/z(ES+,70V)554.1(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(10mg、0.23mmol)を用いて実施例130の化合物(50mg、0.09mmol)を加水分解し、白色の粉末として表題化合物(33mg、0.064mmol、71%)を得た。LCMSは2つの分離したアトロプ異性体の存在を示す。δH(DMSO d6,390K,1 アトロブ異性体)10.49(1H,s)、8.90(1H,br m)、8.69(2H,s)、8.42(1H,br m)、8.21(1H,br m)、7.43(2H,d,J 8.3Hz)、7.21(2H,d,J 8.3Hz)、5.95(1H,br s)、4.20(1H,m)、3.27〜3.22(1H,m)、3.06(1H,m)、1.28(3H,s)、1.19(3H,s)。m/z(ES+,70V)526.0(MH+)。
中間体49(300mg、1.72mmol)及び中間体27の遊離塩基(400mg、1.04mmol)から、実施例11の化合物と類似の方法で調製し、白色の粉末(329mg、0.61mmol、59%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)10.95(1H,s)、10.88(1H,s)、8.89(1H,d,J 8.6Hz)、8.81(2H,s)、8.80(2H,s)、8.74(1H,d,J 8.8Hz)、7.63(2H,d,J 8.5Hz)、7.59(2H,d,J 8.5Hz)、7.34〜7.10(5H,m)、6.89(2H,d,J 8.5Hz)、6.85(2H,d,J 8.5Hz)、4.71及び4.66(1H,s)、4.48〜4.42及び4.38〜4.33(1H,m)、4.21(2H,t,J 7.1Hz)、3.31〜3.01(2H,m)、1.52及び1.42(3H,s)、1.25(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)537.9(MH+)。
実施例132の化合物(100mg、0.18mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、微細な白色固体(79mg、0.15mmol、86%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)10.95及び10.88(1H,s)、8.82及び8.81(2H,s)、8.65(1H,d,J 8.7Hz)、7.63及び7.59(2H,d,J 8.5Hz)、7.23〜7.10(5H,m)、6.88及び6.85(2H,d,J 8.5Hz)、4.70及び4.63(1H,s)、4.36〜4.25及び4.25〜4.22(1H,m)、3.31〜3.00(2H,m)、1.41及び1.25(3H,s)。m/z(ES+,70V)509.9(MH+)。
実施例51の化合物(100mg、0.18mmol)のTHF(10ml)溶液を室温で、N−ブロモスクシンイミド(32mg、0.19mmol)で処理した。30分後、反応物をEtOAc(50ml)及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30ml)で希釈し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(79mg、0.12mmol、67%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3,300K)9.54(1H,s)、8.65(1H,d,J 9.4Hz)、8.19(2H,s)、7.49(2H,d,J 8.4Hz)、7.07(2H,d,J 8.4Hz)、4.91〜4.81(1H,m)、4.11(2H,q,J 7.1Hz)、3.49〜3.44(1H,m)、3.25〜2.66(5H,m)、1.89(3H,s)、1.86〜1.25(4H,m)、1.18(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)639.0(MH+)。
実施例134の化合物(50mg、0.078mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(21mg、0.034mmol、%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.38(1H,s)、8.96(2H,s)、7.57(2H,s br)、7.28(2H,d,J 7.9Hz)、4.78(1H,m)、3.99〜3.96(2H,m)、3.30〜3.06(4H,m)、2.00(3H,s)、1.94〜1.84(2H,m)、1.48〜1.21(2H,m)。m/z(ES+,70V)610.9(MH+)。
中間体27の遊離酸(0.82g、2.1mmol)及び中間体72(0.48g、2.3mmol、1.1当量)のニトロメタン(8ml)溶液を、酢酸(1滴)で処理した。生じた混合物を2時間100℃に加熱し、その後、EtOAc(50ml)と水(25ml)に分配し、有機溶液を分離し、水(25ml)、Na2CO3(25ml、飽和水溶液)、塩性溶液(25ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物の泡を得た。それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離1:1ヘキサン:EtOAcからEtOAc)によって精製し、白色の固体(0.71g、59%)として表題化合物を得た。δH NMR(DMSO d6,400MHz)10.87(1H,s)、8.81(2H,s)、8.38(1H,d,J 9.3Hz)、7.53(2H,d,J 8.4Hz)、7.33(2H,m)、7.15(2H,m)、7.09(2H,d,J 8.5Hz)、7.03(2H,d,J 7.2Hz)、4.15(1H,m)、4.04(2H,dq,J 1.6,7.1Hz)、3.19(2H,m)、3.04(1H,dd,J 13.8,5.0Hz)、2.89(1H,dd,J 9.5,4.8Hz)、1.02〜1.26(8H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 566。
実施例136の化合物(210mg、0.4mmol)のTHF(2ml)溶液に、水(1ml)中の水酸化リチウム水和物(25mg、0.6mmol、1.5当量)の溶液を添加した。その溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(15ml)に再溶解し、ジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。水性部を約5mlに濃縮し、HCl(2M、水溶液)でpH4とした。生じた固体を濾過し、凝集物を水、ジエチルエーテルで洗浄、真空中で乾燥して、白色の固体(170mg、85%)として表題化合物を得た。δH(400MHz,DMSO d6,380K)10.42(1H,br)、8.70(2H,s)、7.64(1H,d,J 9.4Hz)、7.52(2H,d,J 6.6Hz)、7.25(2H,m)、7.13〜7.18(5H,m)、4.13(1H,m)、3.26(2H,d,J 2.9Hz)、3.13(1H,dd,J 14.0,4.9Hz)、2.97(1H,dd,J 14.0,9.0Hz)、1.12(3H,s)、1.09(3H,d,J 15.7Hz)。m/z(ESI,70V)MH+ 538。
実施例32の化合物(0.5g、0.9mmol)のDMF(5ml)溶液に、EDC(185mg、1.1当量)、HOBT(135mg、1.1当量)、及びイソプロパノール(0.5ml)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、その後、EtOAc(100ml)と水(50ml)に分配した。水性部を分離し、有機溶液を水(5×30ml)、塩性溶液(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗固体を得た。それをジエチルエーテルで摩砕して、白色の粉末(0.35g、65%)として表題化合物を得た。δH NMR(300MHz,DMSO d6)10.69(1H,br)、8.68(1H,d,J 9.1Hz)、8.60(2H,s)、7.39(2H,d,J 8.5Hz)、7.08(2H,d,J 8.5Hz)、4.78(1H,七重線,J 6.3Hz)、4.53(1H,m)、3.01(1H,dd,J 4.9,13.8Hz)、2.83(1H,dd,J 9.5,13.9Hz)、1.36〜1.60(9H,m)、1.19(1H,d,J 12.7Hz)、0.98〜1.05(6H,dd)。m/z(ESI,70V)MH+ 608。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(185mg、1.1当量)、HOBT(135mg、1.1当量)、4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(0.5ml)、及びDMF(2ml)から表題化合物(0.21g、36%)を調製した。δH NMR(300MHz,DMSO d6)11.01(1H,br)、9.01(1H,d,J 9.4Hz)、8.92(2H,s)、7.71(2H,d,J 8.5Hz)、7.40(2H,d,J 8.5Hz)、4.90(1H,br)、3.33(1H,dd,J 13.8,4.8Hz)、3.16(1H,dd,J 13.8,9.6Hz)、2.55(2H,br)、2.40(2H,br)、2.24(3H,d,J 8.0Hz)、1.64〜1.95(12H,m)、1.50(2H,d,J 12.1Hz)、1.23(2H,br)。m/z(ESI,70V)MH+ 664。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(600mg、3当量)、HOBT(400mg、3当量)、シクロペンタノール(0.5ml)、及びDMF(5ml)から表題化合物を調製した。δH NMR(400MHz,DMSO d6)10.88(1H,s)、8.85(1H,d,J 9.0Hz)、8.78(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.26(2H,d,J 8.5Hz)、5.15(1H,m)、4.71(1H,m)、3.18(1H,dd,J 5.2,13.9Hz)、3.02(1H,dd,J 9.5,13.9Hz)、1.17〜1.84(18H,m)、1.14(1H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 634。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の酸化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(600mg、3当量)、HOBT(400mg、3当量)、(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.5ml)、及びジメチルホルムアミド(5ml)から、表題化合物を調製した。δH NMR(300MHz,DMSO d6)8.87(1H,d,J 8.9Hz)、8.79(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.4Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、5.30(1H,m)、4.77(1H,m)、3.72〜3.83(3H,m)、3.65(1H,d,J 10.4Hz)、3.20(1H,dd,J 14.0,5.1Hz)、3.04(1H,dd,J 14.0,9.7Hz)、2.11〜2.27(1H,m)、1.87〜1.99(1H,m)、1.37〜1.78(9H,m)、1.07〜1.17(1H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 636。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(600mg、3当量)、HOBT(400mg、3当量)、1−メチル−3−ピロリジノール(0.6ml)、及びDMF(5ml)から、表題化合物を調製した。δH NMR(400MHz,DMSO d6)10.88(1H,s)、8.87(1H,d,J 9.0Hz)、8.78(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.3Hz)、7.26(2H,d,J 8.5Hz)、5.13(1H,m)、4.74(1H,m)、3.16(1H,m)、3.04(1H,m)、2.43〜2.73(2H,m)、2.07〜2.26(2H,m)、1.55〜1.75(11H,m)、1.11(1H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 649。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(500mg、2.6当量)、HOBT(350mg、2.6当量)、フェノール(0.5g)、及びDMF(5ml)から、表題化合物(0.17g、29%)を調製した。δH(300MHz,DMSO d6)11.10(1H,br))、9.24(1H,d,J 8.8Hz)、8.98(2H,s)、7.81(2H,d,J 8.5Hz)、7.47〜7.67(5H,c)、7.31(2H,dd,J 8.4,0.9Hz)、6.93(1H,d,J 8.1Hz)、5.20(1H,br)、3.59(1H,dd,J 9.3,6.0Hz)、3.40(1H,dd,J 14.0,9.3Hz)、1.60〜1.97(10H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 644。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、実施例32の化合物(0.60g、1.1mmol)、EDC(222mg、1.1当量)、HOBT(162mg、1.1当量)、4−ピリジンメタノール(0.36g、3.2mmol)、及びDMF(5ml)から、表題化合物(0.48g、66%)を調製した。δH NMR(400MHz,DMSO d6,380K)10.43(1H,br)、8.69(2H,s)、8.57(2H,d,J 6.0Hz)、8.38(1H,d,J 8.1Hz)、7.57(2H,m)、7.30(4H,m)、5.26(2H,s)、4.95(1H,br)、3.32(1H,dd,J 14.2,5.4Hz)、3.17(1H,dd,J 14.1,9.1Hz)、1.46〜1.71(9H,m)、1.21(1H,br m)。m/z(ESI,70V)MH+ 657。
実施例38の化合物の調製と類似の手順を用い、DCM(30ml)中のメチル(2S)−2−アミノ−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエート(2.0g、6.3mmol)及び7−オキサスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(1.1g、1.1当量)から、白色の泡(2.4g、86%)として表題化合物を調製した。δH NMR(300MHz,DMSO d6)8.53(1H,d,J 8.7Hz)、7.20〜7.30(3H,m)、7.08(2H,d,J 8.1Hz)、6.70(2H,d,J 8.5Hz)、4.44(1H,s)、4.30(1H,m)、3.72(3H,s)、3.61(6H,s)、3.22(1H,dd,J 13.7,5.0Hz)、2.98(1H,dd,J 13.8,10.1Hz)、1.74〜1.99(2H,m)、1.48(1H,d,J 13.6Hz)、1.31(1H,d,J 13.0Hz)。m/z(ESI,70V)MH+ 439。
実施例70の化合物と類似の方法で、実施例145の化合物の臭素誘導体(0.5g、1.1mmol)から、白色の泡(0.42g、73%)として表題化合物を調製した。δH NMR(400MHz,DMSO d6)8.91(1H,d,J 9.4Hz)、7.29〜7.21(3H,m)、7.09(2H,d,J 8.2Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、5.32(1H,br)、3.74〜3.80(5H,m)、3.54〜3.64(8H,m)、3.28(1H,dd,J 4.2,16.4Hz)、2.97(1H,dd,J 10.8,13.6Hz)、2.76(1H,七重線,J 6.7Hz)、1.99(1H,dt,J 11.5,4.8Hz)、1.84(1H,dt,J 4.8,13.0Hz)、1.48(1H,d,J 12.1Hz)、1.25(1H,d,J 12.2Hz)、1.05(3H,d,J 6.7Hz)、1.02(3H,d,J 6.7Hz)。m/z(ESI,70V)MH+ 526。
実施例41の化合物と類似の方法で、DCM(15ml)中のエチル(2S)−2−アミノ−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエート(1.5g、4.5mol)及び3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(0.5g、4.5mmol)から、白色の泡(1.8g、93%)として表題化合物を調製した。δH NMR(300MHz,DMSO d6)8.68(1H,d,J 8.6Hz)、7.22〜7.37(3H,m)、7.18(2H,d,J 8.3Hz)、6.78(2H,d,J 8.4Hz)、4.46(1H,s)、4.32(1H,m)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、3.69(6H,s)、3.24(1H,dd,J 13.8,5.9Hz)、3.09(1H,dd,J 13.8,9.1Hz)、1.24(3H,t,J 7.1Hz)、1.16(3H,s)、1.08(3H,s)。m/z(ESI,70V)MH+ 424。
実施例70の化合物と類似の方法で、白色の泡(0.52g、87%)として表題化合物を調製した。δH NMR(400MHz,DMSO d6,380K)8.99(1H,d,J 9.5Hz)、7.21〜7.29(3H,m)、7.10(2H,d,J 8.1Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、5.29(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、3.60(6H,s)、3.23(1H,dd,J 13.8,5.0Hz)、2.99(1H,dd,J 13.8,10.4Hz)、2.79(1H,七重線,J 6.6Hz)、0.99〜1.25(15H,m)。m/z(ESI,70V)MH+498。
実施例2の方法に類似の方法で、実施例146の化合物(0.25g、0.46mmol)から調製して、白色の粉末(0.21g、89%)として表題化合物を得た。δH NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(1H,d,J 9.5Hz)、7.21〜7.28(3H,m)、7.08(2H,d,J 8.1Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、5.25(1H,m)、3.76(2H,m)、3.59(8H,m)、3.30(1H)、2.93(1H,dd,J 10.9,13.6Hz)、2.76(1H,七重線,J 6.8Hz)、1.99(1H,m)、1.86(1H,m)、1.46(1H,d,J 13.1Hz)、1.23(1H,d,J 12.7Hz)、1.06(3H,d,J 7.8Hz)、1.03(3H,d,J 7.8Hz)。m/z(ESI,70V)MH+ 512。
実施例2の方法に類似の方法で、実施例148の化合物(0.31g、0.64mmol)から調製して、白色の粉末(0.13g、44%)として表題化合物を得た。δH NMR(400MHz,DMSO d6)□8.85(1H,br d)、7.21〜7.29(3H,m)、7.08(2H,d,J 8.0Hz)、6.70(2H,d,J 8.4Hz)、5.15(1H,br)、3.61(6H,s)、3.91(1H,dd,J 13.7,8.6Hz)、2.77(1H,七重線)、0.98〜1.14(6H,m)。m/z(ESI,MH+)470。
中間体27の遊離アミン(1000mg、2.61mmol)、中間体52(611mg、2.61mmol)、及びニトロメタン(10ml)の混合物を、還流で5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、3:2ヘキサン:EtOAc)にかけ、無色の油(310mg、20%)として表題化合物を得た。δH NMR(CDCl3)8.51(2H,s)、7.80(1H,br s)、7.52(2H;d,J 8.5Hz)、7.07(2H,d,J 8.5Hz)、5.15(1H,d,J 7.6Hz)、4.32(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.07(2H,d,J 5.6Hz)、1.75〜1.40(20H,m)、1.19(3H,t,J 7.1Hz)。
実施例151の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率78%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)10.84(1H,br s)、8.78(2H,s)、7.60(1H,s)、7.56(2H,d,J 8.2Hz)、7.25(2H,d,J 7.9Hz)、4.06(1H,m)、3.12(1H,dd,J 3.9,13.6Hz)、2.92(1H,dd,J 9.8,13.4Hz)、1.80〜1.00(21H,m)。m/z(ES+,70V)570.1(MH+)
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体59から調製し、収率70%で表題化合物を得た。δH NMR(CDCl3)8.78(1H,br s)、8.44(2H,s)、7.52(2H,d,J 8.4Hz)、7.04(2H,d,J 8.3Hz)、5.55(1H,d,J 9.0Hz)、4.39(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.07(2H,m)、1.41(3H,s)、1.26(3H,t,J 7.1Hz)、1.05(6H,s)。m/z(ES+,70V)490.0(MH+)。
実施例153の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率69%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)7.86(2H,s)、6.82(2H,d,J 8.5Hz)、6.54(2H,d,J 8.5Hz)、3.69(1H,m)、2.57(1H,m)、2.25(1H,m)、0.68(3H,s)、0.38(3H,s)、0.29(s,3H)。m/z(ES+,70V)462.0(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体60から調製し、収率73%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.78(2H,s)、8.13(1H,d,J 9.0Hz)、7.59(2H,d,J 8.4Hz)、7.30(2H,d,J 8.3Hz)、4.25(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.0Hz)、3.12(1H,m)、3.00(1H,m)、1.83(2H,m)、1.20(4H,m)、1.06(3H,m)、0.98(3H,s)、0.84(3H,t,J 7.5Hz)。m/z(ES+,70V)504.0(MH+)。
実施例155の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率78%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)7.83(2H,s)、6.81(2H,d,J 8.5Hz)、6.51(2H,d,J 8.4Hz)、3.52(1H,m)、2.51(1H,m)、2.21(1H,m)、1.10(2H,q,J 7.3Hz)、0.36(3H,s)、0.26(3H,s)、0.10(3H,t,J 7.5Hz)。m/z(ES+,70V)476.0(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体61から調製し、収率75%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.80(2H,s)、8.11(1H,d,J 9.3Hz)、7.59(2H,d,J 8.3Hz)、7.30(2H,d,J 8.3Hz)、4.26(1H,m)、4.15(2H,q,J 7.1Hz)、3.12(1H,m)、3.00(1H,m)、1.75(2H,m)、1.23(2H,m)、1.07(3H,s)、0.99(3H,s)、0.73(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)518.0(MH+)。
実施例157の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率93%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.78(2H,s)、8.05(1H,d,J 9.2Hz)、7.58(2H,d,J 8.3Hz)、7.30(2H,d,J 8.3Hz)、4.15(1H,m)、3.13(1H,m)、2.95(1H,m)、1.75(2H,m)、1.23(2H,q,J 7.3Hz)、1.06(3H,s)、0.98(3H,s)、0.72(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)490.0(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体64から調製し、収率68%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.79(2H,s)、7.93(2H,d,J 8.9Hz)、7.58(2H,d,J 8.4Hz)、7.29(2H,d,J 8.4Hz)、4.33(1H,m)、4.16(2H,q,J 7.1Hz)、3.10(1H,m)、2.99(1H,m)、1.60(10H,m)、1.37(3H,s)、1.18(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)530.1(MH+)。
実施例159の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率86%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.82(2H,s)、7.81(1H,d,J 9.1Hz)、7.57(2H,d,J 8.4Hz)、7.30(2H,d,J 8.4Hz)、4.28(1H,m)、3.13(1H,m)、2.96(1H,m)、1.70〜1.49(8H,m)、1.38(3H,s)、1.14(2H,m)。m/z(ES+,70V)501.9(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体65から調製し、収率76%で表題化合物を得た。δH NMR(CDCl3)8.58(2H,s)、8.44(1H,s)、7.65(2H,d,J 8.5Hz)、7.16(2H,d,J 8.4Hz)、5.38(1H,m)、4.46(1H,m)、4.30(2H,q,J 7.1Hz)、3.17(2H,m)、1.85〜1.42(14H,m)、1.38(3H,t,J 7.1Hz)、0.90(3H,t,J 7.3Hz)。m/z(ES+,70V)558.1(MH+)。
実施例161の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率84%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO,380K)10.42(1H,br s)、8.69(2H,s)、7.57(2H,d,J 7.3Hz)、7.28(d,2H,J 8.3Hz)、7.12(1H,d,J 9.1Hz)、4.21(1H,m)、3.20(1H,dd,J 4.9,14.0Hz)、3.06(1H,dd,J 8.8,14.0Hz)、1.87(2H,m)、1.72〜1.45(10H,m)、1.36(2H,m)、1.23(1H,m)、0.82(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)530.1(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体68から調製し、収率71%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.80(2H,s)、8.11(1H,d,J 9.1Hz)、7.59(2H,d,J 8.4Hz)、7.30(2H,d,J 8.4Hz)、4.38(1H,m)、4.17(2H,q,J 7.1Hz)、3.75(2H,m)、3.60(2H,m)、3.15(1H,dd,J 5.1,13.7Hz)、2.99(1H,dd,J 9.2,13.6Hz)、1.90(2H,m)、1.39(3H,s)、1.19(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)532.0(MH+)。
実施例163の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率89%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.81(2H,s)、8.05(1H,d,J 9.2Hz)、7.60(2H,d,J 8.4Hz)、7.32(2H,d,J 8.4Hz)、4.25(1H,m)、3.75(2H,m)、3.58(2H,m)、3.13(1H,dd,J 4.6,13.8Hz)、2.98(1H,dd,J 9.5,13.8Hz)、1.94(2H,m)、1.40(3H,s)、1.29(2H,m)。m/z(ES+,70V)504.0(MH+)。
実施例151の化合物と類似の方法で、中間体69から調製し、収率59%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)8.78(2H,s)、8.08(1H,d,J 8.8Hz)、7.55(2H,d,J 8.4Hz)、7.29(2H,d,J 8.5Hz)、4.23(1H,m)、4.16(2H,q,J 7.1Hz)、3.76(2H,m)、3.58(2H,m)、3.15(1H,dd,J 4.8,13.6Hz)、2.98(1H,dd,J 9.7,13.6Hz)、1.80(2H,m)、1.18(6H,m)、0.73(3H,t,J 7.4Hz)。m/z(ES+,70V)560.0(MH+)。
実施例165の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、収率82%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO,380K)10.39(1H,br s)、8.68(2H,s)、7.57(2H,m)、7.33(3H,m)、4.23(1H,m)、3.70(4H,m)、3.21(1H,dd,J 4.8,14.0Hz)、3.04(1H,dd,J 9.0,14.0Hz)、2.10(1H,s)、1.88(4H,m)、1.87(3H,t,J 7.0Hz)、1.40(4H,m)。m/z(ES+,70V)532.1(MH+)。
実施例138の化合物と類似の方法で、N−2−ヒドロキシエチルイミダゾール[Yoshino等、J.C.S.Perkin Trans.1、1977、1266〜72の方法に従って調製]から調製し、収率48%で表題化合物を得た。δH NMR(d6 DMSO)10.88(1H,s)、8.88(1H,d,J 9.1Hz)、8.79(2H,s)、7.66(1H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.29(2H,d,J 8.5Hz)、6.89(1H,s)、4.84(1H,m)、4.39(2H,m)、4.29(2H,m)、3.16(1H,dd,J 4.6,13.9Hz)、2.96(1H,dd,J 9.7,13.9Hz)、1.75〜1.45(8H,m)、1.35(1H,m)、1.13(1H,m)。m/z(ES+,70V)662.1(MH+)。
本明細書に記載の方法によって、収率77%で調製した。δH NMR(d6 DMSO)8.77(1H,s)、7.67(1H,d,J 6.3Hz)、6.96(2H,d,J 8.5Hz)、6.78(1H,d,J 5.8Hz)、6.45(2H,d,J MHz)、6.14(1H,s)、4.19(1H,m)、3.05〜2.85(4H,m)、2.59(1H,dd,J 4.4,14.0Hz)、2.25(1H,dd,J 9.7,13.9Hz)、1.66(3H,s)、1.28(1H,m)、1.16(1H,m)、0.83(1H,d,J 13.5Hz)、0.66(1H,d,J 13.5Hz)。m/z(ES+,70V)537.9(MH+)。
実施例27の化合物(1.5g、2.9mmol)のDCM(100ml)溶液に、テトラフルオロホウ酸1,3−ジチエニウム(3g、14mmol)[Paterson I、Price L.G.Tet.Lett.1981、22(29)、2829の方法によって調製]を添加した。混合物を一晩攪拌し、その後、EtOAc(200ml)と炭酸ナトリウム(100ml、飽和水溶液)に分配し、有機溶液を分離、水(3×50ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1EtOAc:ヘキサン)によって精製し、黄白色の固体(0.6g、86%)として表題化合物を得た。δH NMR(400MHz,d6 DMSO,300K)8.67(2H,s)、8.15(1H,d,J 9.5Hz)、7.67(2H,d,J 8.5Hz)、7.12(2H,d,J 8.5Hz)、5.06(1H,m)、4.65(1H,s)、1.10(1H,m)、4.08(2H,t,J 7.1Hz)、3.17〜2.72(3H,m)、2.65(2H,m)、1.95(1H,m)、1.87(1H,m)、1.78〜1.46(11H,m)、1.25(1H,d,J 12.3Hz)。m/z(ESI,70V)MH+ 634。
実施例169の化合物(0.25g、0.4mmol)のTHF(2ml)溶液に、水酸化リチウム(25mg、0.6mmol)の水(1ml)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮、残渣を最小量の水に溶解した。溶液のpHが4になるまでHCl(2M、水溶液)を加え、生じた固体を濾過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄して、黄白色の固体(0.15g、63%)として生成物を得た。δH NMR(400MHz,d6 DMSO,300K)10.85(1H,s)、8.78(2H,s)、8.28(1H,d,J 9.9Hz)、7.55(2H,d,J 8.5Hz)、7.31(2H,d,J 8.5Hz)、5.06(1H,m)、4.75(1H,s)、3.21〜2.78(3H,m)、2.67(2H,m)、1.99(1H,m)、1.75(1H,m)、1.57(8H,m)、1.22(1H,d,J 11.9Hz)、1.08(1H,m)。m/z(ESI,70V)MH+ 606。
実施例5の化合物(800mg、1.68mmol)のTHF(20ml)溶液を室温で、メタンスルフェニルクロリドのDCM溶液(1.9ml、1.0M)で処理した。30分後、反応物をEtOAc(50ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25ml)に分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、純度約90%の固体を得た。粗固体をDCM(20ml)に再溶解し、m−CPBA(1.5g、純度57〜75%)及び炭酸水素ナトリウム(500mg)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、H2O(50ml)で洗浄、分離、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(730mg、1.31mmol、78%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(CDCl3,330K)8.44及び8.41(2H,s)、8.35及び8.17(1H,s)、7.57及び7.47(2H,d,J 8.4Hz)、7.15及び7.08(2H,d,J 8.4Hz)、7.04及び7.01(1H,d,J 8.9Hz)、5.24〜5.22(11H,m)、4.25〜4.11(3H,m)、3.31〜3.05(2H,m)、2.97及び2.93(3H,s)、1.30〜1.16(9H,m)。m/z(ES+,70V)553.9及び556.0(MH+)。
実施例171の化合物(300mg、0.54mmol)を、実施例2の方法に類似の方法で加水分解し、白色の粉末(239mg、0.45mmol、83%)、ほぼ1:1のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.75(1H,br s)、8.77(2H,s)、7.56(2H,d,J 8.5Hz)、7.25(2H,d,J 8.5Hz)、4.99(1H,m)、3.18〜2.98(2H,m)、2.85(3H,s)、1.18(3H,s)、1.06(3H,s)。m/z(ES+,70V)525.9及び527.9(MH+)。
中間体12の遊離アミン(1.40g、0.41mmol)、スピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(650mg、0.42mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]、及び1.0MのメチルスルフェニルクロリドのDCM溶液(0.5ml、0.5mmol)から、実施例108の方法に従って2段階で表題化合物のエチルエステルを調製した(1.53g、0.30mmol、71%)。次いで、このエステルを実施例2の方法に従って加水分解し、黄色の粉末(1.15g、0.23mmol、57%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.80(1H,s)、8.61(1H,d,J 5.6Hz)、8.13(1H,d,J 5.4Hz)、7.67(2H,d,J 8.3Hz)、7.60(1H,d,J 5.5Hz)、7.18(1H,d,J 8.3Hz)、7.05(1H,d,J 5.5Hz)、4.37(1H,m)、3.22〜3.12(2H,m)、2.14(3H,s)、1.85〜1.10(10H,m)。m/z(ES+,70V)489.1(MH+)。
中間体12の遊離アミン(1.40g、0.41mmol)、7−オキサスピロ[3.5]ノナン−1,3−ジオン(650mg、0.42mmol)[Wasserman、H.H.等、J.Org.Chem.38、1451〜1455(1973)の方法に従って調製]、及び1.0MのメチルスルフェニルクロリドのDCM溶液(0.5ml、0.5mmol)から、実施例108の方法に従って2段階で調製し、黄色の粉末(1.21g、0.23mmol、55%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.82(1H,s)、9.55(1H,s)、8.93(1H,d,J 9.2Hz)、8.65(1H,d,J 5.6Hz)、8.15(1H,d,J 5.7Hz)、7.78(2H,d,J 8.5Hz)、7.68(1H,d,J 5.6Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、7.13(1H,d,J 5.7Hz)、5.16〜5.10(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.77(2H,m)、3.59〜3.52(2H,m)、3.21(1H,dd,J 4.5Hz 13.8Hz)、2.98(1H,dd,J 10.2Hz 13.8Hz)、1.96(3H,s)、1.48〜1.32(4H,m)、1.23(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)519.1(MH+)。
実施例2の方法に従って、水酸化リチウム(30mg、0.7mmol)を用いて実施例174の化合物(650mg、0.12mmol)を加水分解し、黄白色の粉末(501mg、0.10mmol、85%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.83(1H,s)、9.54(1H,s)、8.70(1H,d,J 8.9Hz)、8.65(1H,d,J 5.6Hz)、8.14(1H,d,J 5.7Hz)、7.75(2H,d,J 8.5Hz)、7.68(1H,d,J 5.6Hz)、7.21(2H,d,J 8.5Hz)、7.11(1H,d,J 5.7Hz)、4.92(1H,m)、3.76〜3.73(2H,m)、3.62〜3.54(2H,m)、3.23(1H,d,J 3.9Hz 13.6Hz)、2.94(1H,dd,J 9.9Hz,13.6Hz)、1.91(3H,s)、1.47〜1.28(4H,m)。m/z(ES+,70V)491.1(MH+)。
中間体13(300mg、0.72mmol)を含有する攪拌したTHF(10ml)溶液を、室温で、1.0Mの臭素のTHF溶液(1.0ml、1mmol)で滴下処理した。2時間後、反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×25ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって、白色の粉末(217mg、0.43mmol、61%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.71(1H,s)、8.71(1H,d,J 5.7Hz)、8.04(1H,d,J 5.8Hz)、7.56(1H,d,J 5.7Hz)、7.23〜7.13(5H,m)、6.19(1H,d,J 8.1Hz)、5.06〜5.02(1H,m)、3.79(3H,s)、3.26(2H,m)、1.19(6H,s)。m/z(ES+,70V)497.9(MH+)。
実施例2の方法に従って、LiOH(10mg、0.023mmol)を用いて実施例176の化合物(80mg、0.016mmol)を加水分解し、白色の粉末(51mg、0.01mmol、63%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,360K)9.71(1H,s)、8.81(1H,d,J 5.5Hz)、8.14(1H,d,J 5.4Hz)、7.87(1H,d,J 5.2Hz)、7.52(1H,d,J 5.4Hz)、7.38(2H,d,J 8.5Hz)、7.28(2H,d,J 8.5Hz)、4.87〜4.84(1H,m)、3.31〜3.15(2H,m)、1.18(3H,s)、1.10(3H,s)。m/z(ES+,70V)483.9(MH+)。
実施例32の化合物(1.0g、1.76mmol)、細かく粉砕した炭酸カリウム(500mg)、及びDMAP(50mg、0.4mmol)を含有するDMF(14ml)溶液を、室温で、クロロメチルピバレート(0.5ml)で滴下処理した。24時間後、反応物をEtOAc(150ml)で希釈し、塩性溶液(3×50ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、1:1EtOAc:ヘキサン)によって、白色の粉末(475mg、0.82mmol、47%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.97(1H,s)、8.80(2H,s)、7.63(2H,d,J 8.5Hz)、7.17(2H,d,J 8.5Hz)、5.41(1H,d,J 3.9Hz)、4.95(1H,m)、4.69(1H,d,J 3.9Hz)、3.39〜3.29(2H,m)、1.99〜1.06(10H,m)。m/z(ES+,70V)580.9(MH+)。
実施例121の化合物(450mg、0.88mmol)から、実施例178の化合物と類似の方法で調製し、オフホワイトの粉末(390mg、0.73mmol、84%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)9.57(1H,s)、8.64(1H,d,J 5.7Hz)、8.24(1H,d,J 5.8Hz)、8.17(1H,s)、7.74(2H,d,J 8.4Hz)、7.53(1H,d,J 5.6Hz)、7.16(2H,d,J 8.4Hz)、7.06(1H,d,J 5.8Hz)、5.20(1H,br s)、4.93(1H,br s)、4.26(1H,br s)、3.58(1H,br s)、3.33(1H,br s)、3.27(1H,m)、1.99〜1.06 16H,m)。m/z(ES+,70V)529.2(MH+)。
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用いて、実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(191mg、1.0mmol)、HOBT(120mg、0.89mmol)、ネオペンチルアルコール(0.4g、4.5mmol)、及びDMF(15ml)から調製し、クロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)によって精製して、白色の粉末(400mg、0.63mmol、71%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,390K)10.87(1H,s)、8.92(1H,d,J 9.1Hz)、8.79(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)、7.32(2H,d,J 8.5Hz)、4.88〜4.82(1H,m)、3.86(1H,d,J 10.4Hz)、3.80(1H,d,J 10.4Hz)、3.26(1H,dd,J 13.9,4.8Hz)、3.03(1H,dd,J 13.9,10.1Hz)、1.99〜1.06(10H,m)、0.91(9H,br s)。m/z(ES+,70V)638.0(MH+)。
実施例138の化合物と類似の方法で、実施例164の化合物から調製し、収率79%で表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.87(1H,s)、8.80(2H,s)、8.10(1H,d,J 8.9Hz)、7.59(d,2H,J 8.2Hz)、7.31(d,2H,J 8.2Hz)、4.98(1H,m)、4.30(1H,m)、3.76(2H,m)、3.60(2H,m)、3.11(1H,dd,J 13.7,5.3Hz)、3.00(1H,dd,J 13.2,9.1Hz)、2.00〜1.80(2H,m)、1.42(3H,s)、1.17(6H,m)。m/z(ES+,70V)546.1(MH+)。
実施例32の化合物(1.0g、1.76mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.52mmol)の攪拌したDMF(20ml)溶液に0℃で、中間体73(408mg、2.12mmol)を一度に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷/水に注入し、EtOAcで抽出した。抽出物を塩性溶液で3回洗浄し、乾燥(MgSO4)、真空中で溶媒を除去して黄色の固体を得た。クロマトグラフィー(SiO2、1:1ヘキサン:EtOA)によって、白色の固体(686mg、57%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.90(1H,s)、8.95(1H,d,J 8.9Hz)、8.80(2H,s)、7.60(2H,d,J 8.3Hz)、7.26(2H,d,J 8.3Hz)、4.86(1H,m)、3.22(1H,m,J 4.0,13.6Hz)、3.06(1H,m,J 13.2,10.7Hz)、2.17(3H,s)、1.74〜1.38(10H,m)。m/z(ES+,70V)680.0(MH+)。
実施例138の化合物と類似の方法で、実施例32の化合物及びグリセロールから調製し、シリカゲルのクロマトグラフィーの後、収率48%で表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.91(1H,s)、8.91(1H,d,J 9.2Hz)、8.80(2H,s)、7.60(2H,d,J 8.5Hz)、7.28(2H,d,J 8.3Hz)、5.01(1H,m)、4.85(1H,m)、4.71(1H,m)、4.20(1H,m)、4.09(1H,m)、3.71(1H,m)、3.57(1H,m)、3.26(1H,dd,J 13.8,3.9Hz)、3.04(1H,dd,J 13.8,9.3Hz)、1.80〜1.45(10H,m)。m/z(ES+,70V)640.0(MH+)。
実施例138の化合物と類似の方法で、実施例32の化合物及びテトラヒドロフルフリルアルコールから調製し、シリカゲルのクロマトグラフィーの後、収率52%で表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.88(1H,s)、8.93(1H,d,J 9.1Hz)、8.80(2H,s)、7.60(2H,d,J 8.3Hz)、7.28(2H,d,J 6.9Hz)、4.84(1H,m)、4.15(2H,m)、4.05(1H,m)、3.23(1H,dd,J 13.8,4.4Hz)、3.04(1H,dd,J 13.6,9.6,Hz)、2.00〜1.50(14H,m)。m/z(ES+,70V)650.1(MH+)。
実施例138の化合物と類似の方法で、DMF(5ml)中の実施例32の化合物(0.5g、0.89mmol)、EDC(300mg)、HOBT(200mg)、及び4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(0.8ml)から調製し、表題化合物(0.42g、74%)を得た。δH(300MHz,DMSO d6)11.02(1H,br)、9.04(1H,d,J 9.0Hz)、8.92(2H,s)、7.73(2H,d,J 8.4Hz)、7.42(2H,d,J 8.5Hz)、5.13(1H,br)、4.93(1H,br)、3.87(2H,br)、3.60(2H,br)、3.36(1H,dd,J 14.0,5.1Hz)、3.18(1H,dd,J 13.9,9.3Hz)、1.61〜2.06(12H,m)、1.52(2H,d,J 12.6Hz)、1.26(2H,br)。m/z(ES+,70V)652(MH+)。
実施例40の化合物のイソプロピルエステル(0.4g、8.1mmol)[実施例138の化合物と類似の方法で調製]のTHF(5ml)溶液に室温でNBS(0.3g)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次いで水(100ml)とEtOAc(100ml)に分配し、有機溶液を分離、水(3×50ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗油を得た。カラムクロマトグラフィー(3:2ヘキサン:EtOAc)によって精製し、白色の固体(0.24g、52%)として表題化合物を得た。δH(400MHz,DMSO d6)9.02(1H,d,J 9.0Hz)、8.79(2H,s)、7.59(2H,d,J 8.5Hz)、7.27(2H,d,J 8.5Hz)、4.97(1H,m)、4.75(1H,m)、3.80(2H,m)、3.58(2H,q,J 11.7Hz)、3.20(1H,dd,J 13.0,5.0Hz)、3.03(1H,dd,J 13.0,9.4,Hz)、1.97(2H,m)、1.49(1H,dd,J 13.0,1.6Hz)、1.33(1H,dd,J 13.2,1.6Hz)、1.23(3H,d,J 11.3Hz)、1.19(3H,d,J 11.4Hz)。m/z(ES+,70V)MH+ 612。
中間体43(0.44g、1.15mmol)及び3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2−シクロブテノン(0.14g、1.1当量)の混合物を、室温で17時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、生じた固体をTHF(10ml)に再溶解した。出発原料が完全に消費されたことを混合物のTLC分析が示すまで、その溶液を0〜5℃でメタンスルフェニルクロリドのDCM溶液で処理した。混合物をEtOAc(50ml)と水(50ml)に分配し、有機溶液を分離、水(2×50ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物の白色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン1:1)によって精製し、白色の固体(0.55g、91%)として表題化合物を得た。δH(400MHz,DMSO d6)11.16(1H,br)、8.87(1H,d,J 9.0Hz)、8.82(s,2H)、8.72(1H,d,J 2.5Hz)、8.05(1H,dd,J 8.4,2.5Hz)、□7.35(1H,d,J 8.4Hz)、5.33(1H,m)、4.18(2H,q,J 7.1Hz)、3.36(1H,dd,J 14.1,5.0Hz)、3.32(3H,s)、3.20(1H,dd,J 14.1,9.4Hz)、0.94(3H,s)、1.09(3H,s)、1.21(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)MH+ 523。
実施例2の方法に従って、実施例187の化合物(0.35g、0.67mmol)を加水分解し、イソプロパノール(EDC、HOBT、DMF)で再エステル化し、白色の固体(65mg、18%)として表題化合物を得た。δH(400MHz,DMSO d6)□11.16(1H,br)、8.85(1H,d,J 8.9Hz)、8.82(2H,s)、8.72(1H,d,J 1.8Hz)、8.04(1H,m)、7.35(1H,d,J 8.3Hz)、5.28(1H,m)、5.00(1H,m)、3.35(1H,dd,J 14.1,5.0Hz)、3.32(3H,s)、3.18(1H,dd,J 14.1,9.3Hz)、1.22(6H,m)、1.09(3H,d,J 1.2Hz)、0.95(3H,d,J 1.2Hz)。m/z(ES+,70V)MH+ 537。
エチル(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパノエート
中間体75(170mg、0.42mmol)及び1−ケト−3−ヒドロキシ[3,5]−ノン−2−エン(200mg、1.3mmol)を合わせて、THF(5ml)中、室温で一晩攪拌した。反応混合物をDCM(50ml)で希釈、炭酸水素ナトリウム溶液(飽和、2×50ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)し、真空中で減圧して黄色の固体を得た。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM:メタノール98:2)にかけ、白色の粉末(120mg)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.03(1H,br s)、8.11(2H,s)、7.64(2H,d,J 7.9Hz)7.18(2H,d,J 7.5Hz)、5.01(1H,m)、4.22(1H,m)、4.21(2H,q,J 7.1Hz)、3.12(2H,m)、1.45(10H,m)、1.30(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)532.0(MH+)。
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸
実施例190の化合物(30mg、0.056mmol)を、実施例2の方法によって加水分解し、白色の粉末(20mg)として表題化合物を得た。δH(CD3OD)8.46(2H,s)、7.47(2H,d,J 8.5Hz)、7.18(2H,d,J 8.5Hz)、4.14(1H,m)、3.21(1H,m)、(MeOH/水により不明瞭)2.83(1H,dd,J 9.6,4.2Hz)、1.80〜1.10(9H,m)、1.07(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)505.0(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例31の化合物と類似の方法で、実施例190の化合物(85mg、0.160mmol)から調製し、表題化合物(80mg)を得た。δH(CDCl3)8.94(1H,br s)、8.14(2H,s)、7.62(2H,d,J 8.4Hz)、7.13(2H,d,J 8.3Hz)、5.88(1H,m)、5.00(1H,m)、4.26(2H,q,J 7.1Hz)、3.26(2H,m)、2.03〜1.41(10H,m)、1.35(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)612.0(MH+)。
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例192の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.80(1H,s)8.73(2H,s)、7.55(2H,d,J 8.0Hz)、7.24(2H,d,J 8.4Hz)、4.65(1H,m)、3.22(1H,dd,J 13.8,4.4Hz,)、3.00(1H,dd,J 13.7,4.4Hz)、1.82〜1.00(11H,m)。
エチル(2S)−2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例61の化合物と類似の方法で、実施例190の化合物(500mg、0.94mmol)及びN−クロロスクシンイミド(150mg、1.13mmol)から調製し、白色の粉末(220mg)として表題化合物を得た。δH 10.85(1H,s)、8.84(1H,d,J 9.0Hz)、8.75(2H,s)、7.58(2H,d,J 8.5Hz)7.27(2H,d,J 8.5Hz)、4.68(1H,m)4.20(2H,q,J 7.0Hz)3.22(1H,dd,J 13.8,4.7Hz)3.01(1H,dd,J 13.7,9.7Hz)1.74〜1.55(9H,m)1.38(1H,m)1.23(3H,m,J 7.1Hz)1.13(1H,m)。m/z(ES+,70V)568.0(MH+)。
(2S)−2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例194の化合物を、実施例2の方法によって加水分解し、表題化合物を得た。δH(DMSO d6)10.83(1H,s)、8.75(m,3H)、7.57(2H,d,J 8.4Hz)7.26(2H,d,J 8.5Hz)、4.63(1H,m)3.22(1H,dd,J 13.8,4.5Hz)3.00(1H,m)、1.64〜1.55(9H,m)1.35(1H,m)、1.15(1H,m)。m/z(ES+,70V)538.0(MH+)。
エチル(2S)−2−[(2−クロロ−4,4−ジメチル−3−オキソ−1−シクロブテニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例61の化合物と類似の方法で、実施例5の化合物(3.2mmol)及びN−クロロスクシンイミド(3.5mmol)から調製し、白色の粉末(0.9mmol、31%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.05(1H,d,J 9.0Hz)、8.79(2H,s)7.60(2H,d,J 8.5Hz)7.25(2H,d,J 8.5Hz)4.70(1H,m)4.19(2H,q,J 7.1Hz)3.22(1H,dd,J 13.9,5.0Hz)3.02(1H,dd,J 13.9,9.2Hz)1.21(3H,q,J 7.1Hz)1.23(3H,s)1.04(3H,s)。m/z(ES+,70V)512.0(MH+)。
1−メチル−3−ピロリジニル(2S)−2−[(2−ブロモ−4,4−ジメチル−3−オキソ−1−シクロブテニル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例138の化合物と類似の方法で、DMF(5ml)中の実施例34の化合物(0.65mmol)、EDC(0.72mmol)、HOBT(0.72mmol)、及び1−メチル−3−ピロリジノール(1.95mmol)から調製し、表題化合物(0.25mmol、40%)を得た。δH(CD3OD)8.55(2H,s)、7.52(2H,d,J 8.5Hz)、7.20(2H,d,J 8.5Hz)、4.92,(1H,m)、3.38(1H,dd,MeOHにより不明瞭)2.96(1H,dd,J 13.9,9.2Hz)2.50〜2.18(4H,m)2.18(3H,s)1.89〜1.56(m,4H)、1.12(3H,s)、1.00(3H,s)。m/z(ES+,70V)625.0(MH+)。
イソプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−4,4−ジメチル−3−オキソ−シクロブト−1−エニルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例138の化合物と類似の方法で、DMF(5ml)中の実施例34の化合物(0.65mmol)、EDC(0.84mmol)、HOBT(0.84mmol)、及びイソプロパノール(2.28mmol)から調製し、表題化合物(0.25mmol、34%)を得た。δH(DMSO d6)10.88(1H,s)9.69(1H,d,J 9.0Hz)8.79(2H,s)7.59(2H,J 8.5Hz)7.28(2H,d,J 8.5Hz)、4.97(1H,m)4.75(1H,m)3.20(1H,dd,J 13.9,5.1Hz)3.03(1H,dd,J 14.0,9.2Hz)1.24(m,6H)1.14(3H,s)1.05(3H,s)。m/z(ES+,70V)570.0(MH+)。
エチル(2S)−3−[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパノエート
実施例27の化合物と類似の方法(DCM(5ml)中のジオン(1.68mmol)、アミノ酸エチルエステル(1.68mmol)のカップリング)で調製し、黄色の粉末(1.1mmol、66%)として表題化合物を得た。δH(CD3OD)7.83(2H,d,J 8.3Hz)、7.55〜7.35(4H,m)、7.47(2H,d,J 8.4Hz)、4.62(1H,s)、4.50(3H,m)、3.50(1H,m)、3.08(1H,m)2.05〜1.55(11H,m)1.49(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)501.0(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロパノエート
実施例72の化合物と類似の方法で、実施例199の化合物(1.08mmol)から調製し、黄色の粉末(0.86mmol、80%)として表題化合物を得た。δH(CD3OD)7.53(2H,d,J 8.4Hz)、7.38〜7.15(4H,m)、7.17(2H,d,J 8.4Hz)、5.32(1H,m)4.65(1H,m)、3.22(1H,dd,J 13.9,4.4Hz)、3.18(q,2H,J 7.1Hz)2.95(1H,dd J 13.9,9.5Hz,)、1.85〜1.20(14H,m)。)。m/z(ES+,70V)581.0(MH+)。
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−フェニル]プロパン酸
実施例2の化合物と類似の方法で、実施例200の化合物(0.85mmol)から調製し、白色の粉末(0.60mmol、60%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)13.39(1H,br s)、10.70(1H,d,J 6.1Hz)、8.81(1H,d,J 9.2Hz)、7.61(3H,m)、7.56(1H,m)、7.23(2H,d,J 8.2Hz)、3.18(1H,dd,13.9,4.4Hz)、2.98(1H,dd J 13.8,9.6Hz)、2.89〜1.20(11H,m)。m/z(ES+,70V)567.0(MH+)。
イソプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロパノエート
実施例138の化合物と類似の方法で、実施例201の化合物(0.78mmol)から調製し、表題化合物(0.49mmol、63%)を得た。δH(DMSO d6)10.71(1H,s)、8.89(1H,d,J 9.0Hz)、7.62〜7.47(5H,cm)、4.97,(1H,m)、3.17(1H,dd,J 4.8Hz,13.8Hz)、3.00(1H,dd J 9.7Hz,13.8Hz)、1.79〜1.50(8H,c m)1.35(1H,m)1.24〜1.11(7H,m)。m/z(ES+,70V)609.0(MH+)。
エチル(2S)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパノエート
実施例3の化合物と類似の方法で調製し、黄色の粉末(1.5mmol、76%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.56(1H,s)、8.53(1H,d,J 5.8Hz)、7.78(2H,d,J 8.4Hz)、7.45(1H,d,J 5.8Hz)、7.08(2H,d,J 8.5Hz)、6.89(1H,s)、5.77(1H,m)、4.57(1H,s)、4.27(2H,q,J 7.1Hz)、3.10(2H,m)、2.54(3H,s)、1.84〜1.23.(14H,m )。m/z(ES+,70V)485.2(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパノエート
実施例31の化合物と類似の方法で、DCM(5ml)中の実施例203の化合物(0.62mmol)、臭素(0.81mmol)、及びトリエチルアミン(0.81mmol)から調製し、黄色の粉末(0.25mmol、40%)として表題化合物を得た。δH(CD3OD)9.44(1H,s)、8.34(1H,d,J 5.8Hz)、7.43(1H,d,J 5.8Hz)、7.09(2H,d,J 8.5Hz)、6.81(1H,s)、4.87(1H,m)、4.89(1H,m)、4.13(2H,q,J 7.1Hz)、3.22(1H,m)、(主にMeOHにより不明瞭)、2.92(1H,dd,J 14.0,9.7Hz)、2.34(3H,s)、1.58〜1.26(10H,m)、1.18(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)564.2(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパノエート
実施例2の化合物と類似の方法で、実施例204の化合物(0.22mmol)から調製し、黄色の粉末(0.20mmol、90%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)9.76(1H,s)、9.70(1H,s)、8.87(1H,s,J 9.5Hz)、8.56(1H,d,J 5.6Hz)、7.87(2H,d,J 8.4Hz)、7.56(1H,d,J 5.6Hz)、7.20(2H,d,J 8.4Hz)、6.96(1H,s)、4.73(1H,m)、3.22(1H,dd,J 13.9,4.0Hz)、2.93(1H,dd J 13.5,10.1Hz,)、2.42(3H,s)、1.80〜1.00(11H,m)。m/z(ES+,70V)535.0(MH+)。
(2S)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸
実施例2の化合物と類似の方法で、実施例203の化合物(0.62mmol)から調製し、白色の粉末(0.27mmol、43%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6)9.81(1H,s)、9.52(1H,s)、8.58(1H,d,J 5.6Hz)、8.30(1H,J 8.6Hz)、7.86(2H,d,J 8.4Hz)、7.57(1H,d,J 5.6Hz)、7.22(2H,d,J 8.5Hz)、6.97(1H,s)、4.08(1H,m)、4.32(1H,s)、3.15(1H,dd,J 13.7,4.7Hz)、2.97(1H,dd,J 13.7,9.5Hz)、2.44(3H,s)、1.74〜1.45(9H,m)、1.24〜1.15(2H,m)。m/z(ES+,70V)457.1(MH+)。
エチル(S)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパノエート
実施例3の化合物と類似の方法で調製して、黄色の粉末(1.4mmol、73%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.61(1H,s)、8.65(1H,d,J 5.7Hz)、8.25(1H,d,J 5.8Hz)、7.71(2H,d,J 8.4Hz)、7.63(1H,d,J 8.5Hz)、7.12(2H,d,J 8.5Hz)、7.05(1H,d,J 5.8Hz)、5.80(1H,m)、4.55(1H,s)、4.29(2H,q,J 7.2Hz)、3.13(2H,m)、1.87〜1.25(14H,m)。m/z(ES+,70V)471.1(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]プロパノエート
実施例31と類似の方法で、実施例207の化合物(0.64mmol)から調製し、黄色の粉末(0.45mmol、76%)として表題化合物を得た。δH(CDCl3)9.81(1H,s)、8.64(1H,d,J 5.7Hz)、8.29(1H,d,J 5.8Hz)、7.75(2H,d,J 8.3Hz)、7.60(1H,d,J 5.8Hz)、7.12(2H,d,J 8.4Hz)、7.08(1H,d,J 5.7Hz)、5.91(1H,m)、5.03(1H,m)、4.28(2H,q,J 7.1Hz)、3.29(2H,m)、1.81〜1.39(10H,m)、1.35(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)550.0(MH+)。
(S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]プロピオン酸
実施例2の化合物と類似の方法で、実施例208の化合物(0.40mmol)から調製し、白色の粉末(0.25mmol、64%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.90(1H,s)、9.56(1H,s)、8.86(1H,d,J 9.3Hz)、8.66(1H,d,J 5.6Hz)、8.17(1H,d,J 5.7Hz)、7.81(2H,d,J 8.2Hz)、7.70(1H,d,J 5.6Hz)、7.24(2H,d,J 8.4Hz)、7.14(1H,d,J 5.7Hz)、4.78(1H,m)3.23(1H,dd,J 13.9,4.1Hz)、2.99(1H,dd,J 13.7,10.0Hz)、1.81〜1.04(11H,m)。m/z(ES+,70V)522.0(MH+)。
(2S)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸
実施例2の化合物と類似の方法で、実施例207の化合物(0.64mmol)から調製し、白色の粉末(0.21mmol、33%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.85(1H,s)、9.54(1H,s)、8.67(1H,d,J 5.6Hz)、8.28(1H,d,J 8.6Hz)、8.18(1H,d,J 5.6Hz)、7.78(2H,d,J 8.3Hz)、7.70(1H,d,J 5.6Hz)、7.23(2H,d,J 8.4Hz)、7.14(1H,d,J 5.7Hz)、4.34(1H,s)、4.08(1H,m)、3.15(1H,dd,J 13.8,4.8Hz)、2.95(1H,dd,J 13.8,9.4Hz)、1.74〜1.39(9H,m)、1.20(2H,m)。m/z(ES+,70V)443.1(MH+)。
(2S)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸
実施例2の化合物と類似の方法(加水分解)で、実施例35の化合物(0.70mmol)から調製し、白色の粉末(0.56mmol、80%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,300K)9.70(1H,s)、8.81(1H,d,J 5.7Hz)、8.30(1H,d,J 8.8Hz)、8.10(1H,d J 5.8Hz)、7.89(1H,d,J 5.7Hz)、7.53(1H,d,J 5.9Hz)、7.34(1H,d,J 8.5Hz)、7.23(2H,d,J 8.5Hz)、4.34(1H,s)、4.15(1H,m)、3.21(1H,dd,J 14.0,4.8Hz)、3.00(1H,dd,J 13.8,9.7Hz)、1.71〜1.50(11H,m)。m/z(ES+,70V)444.6(MH+)。
エチル(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−ヒドロキシ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル
実施例27の化合物(1.0g、1.9mmol)のDCM(40ml)溶液に、−40℃で四酢酸鉛(0.94g、1.1当量)を添加した。混合物を0℃に温め、その温度で8時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(200ml)と水(100ml)に分配し、有機溶液を分離し、水(2×100ml)、塩性溶液(50ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗油を得た。それをエタノール(10ml)に溶解し、NaH(100mg)で処理した。すべての出発原料が消費されたことをTLC分析が示すまで、混合物を室温で攪拌した。NH4Cl(5ml、飽和水溶液)を添加して反応を止め、混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出、次いで、水(10ml)、塩性溶液(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン1:1)によって精製し、白色の泡(0.89g、86%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,400MHz)10.83(1H,br)、8.78(2H,s)、7.51(2H,d,J 8.5Hz)、7.12(2H,d,J 8.5Hz)、4.94(1H,dd,J 11.4,5.0Hz)、4.10(2H,m)、3.33(1H,dd,J 14.1,4.9Hz)、3.14(1H,dd,J 14.0,11.4Hz)、1.40〜1.63(4H,m)、1.19〜1.33(6H,m)、1.16(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)532(MH+)。
エチル(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メトキシ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパノエート
実施例212の化合物(0.8g、1.5mmol)のアセトン(15ml)溶液に、K2CO3(5g)及びヨウ化メチル(2.5ml)を添加した。混合物を室温で5日間攪拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン1:1)によって精製し、白色の固体(0.45g、55%)として表題化合物を得た。δH(DMSO d6,40OMHz)8.50(2H,d,J 4.8Hz)、7.21(2H,d,J 8.4Hz)、7.04(2H,d,J 8.4Hz)、4.87(1H,dd,J 11.8,4.9Hz)、4.00〜4.16(2H,m)、3.34(3H,s)、3.26(1H,dd,J 13.9,4.9Hz)、3.07(1H,dd,J 13.9,11.6Hz)、1.15〜1.66(10H,m)、1.12(3H,t,J 7.0Hz)。m/z(ES+,70V)546(MH+)。
エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−(2,4,6−トリメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパノエート
本明細書に記載の方法によって表題化合物を調製した。δH(CDCl3)7.19(2H,d,J 8.1Hz)、7.04(2H,d,J 8.1Hz)、6.14(2H,s)、5.84(1H,d,J 8.6Hz)、4.98(1H,m)、4.20(2H,q,J 7.1Hz)、3.78(3H,s)、3.62(6H,s)、3.21(2H,d)、1.97〜1.40(10H,m)、1.24(3H,t,J 7.1Hz)。m/z(ES+,70V)572(MH+)。
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−(2,4,6−トリメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸
実施例2の方法によって、実施例214の化合物から調製し、表題化合物を得た。δH(DMSO d6)12.30(1H,br s)、8.79(2H,d,J 10.0Hz)、7.19(2H,d,J 8.1Hz)、7.08(2H,d,J 8.1Hz)、6.29(2H,s)、4.78(1H,m)、3.81(3H,s)、3.61(6H,s)、3.27(1H,m)、2.98(1H,dd,J 13.4,10.2Hz)、1.95〜1.00(10H,m)。m/z(ES+,70V)544(MH+)。
テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパノエート
実施例138の化合物の調製と類似の手順を用い、DMF(2ml)中の実施例32の化合物(0.25g、0.44mmol)、EDC(150mg)、HOBT(100mg)、及びテトラヒドロフルフリルアルコール(0.5ml)から表題化合物(0.15g、52%)を調製した。δH(400MHz,DMSO d6)10.88(1H,s)、8.93(1H,d,J 9.1Hz)、8.80(2H,s)、7.60(2H,d,J 8.3Hz)、7.28(2H,d,J 6.9Hz)、4.84(1H,m)、4.15(2H,m)、4.05(1H,m)、3.23(1H,dd,J 13.8,4.4Hz)、3.04(1H,dd,J 13.6,9.6Hz)、1.50〜2.00(14H,m)。m/z(ES+,70V)650(MH+)。
96ウェルのNUNCプレートを、4℃で一晩、F(ab)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG・Fcγ特異抗体[Jackson Immuno Research 109−006−098、0.1MのNaHCO3中2μg/mlで100μl、pH8.4]で被覆した。プレートをリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄(3×)し、次いで、振盪台上、室温で、PBS/1%BSAで1時間ブロックした。洗浄(PBS、3×)した後、PBS/1%BSAで希釈した9ng/mlの精製2dVCAM−Igを添加し、プレートを振盪台上で室温で60分間放置した。プレートを洗浄(PBS、3×)し、次いで、力価測定試験化合物の存在又は不在下、2.5×105のJurkat細胞を含有する全量200μlにおいて、37℃で30分間アッセイを行った。
このアッセイはα4β1アッセイと同じ方法で行ったが、ただし2dVCAM−Igの代わりにMAdCAM−Ig(150ng/ml)を用い、Jurkat細胞の代わりにβ−リンパ芽球様細胞系JYのサブラインを用いた。各試験化合物のIC50値を、α4β1インテグリンアッセイに記載したとおりに求めた。
96ウェルの組織培養プレートを37℃で2時間、リン酸緩衝食塩水(PBS)中5μg/mlのヒト血漿フィブロネクチン(Sigma F0895)で被覆した。プレートを洗浄(PBS、3×)し、次いで、振盪台上、室温で、100μlのPBS/1%BSA中で1時間ブロックした。ブロックしたプレートを洗浄(PBS、3×)し、次いで、力価測定試験化合物の存在又は不在下、2.5×105K562細胞、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート10ng/mlを含有する全量200μlにおいて、37℃でアッセイを行った。インキュベーションの時間は30分であった。各プレートを固定し、上記のα4β1アッセイに記載のとおり染色した。
96ウェルの組織培養プレートを、37℃で2時間、RPMI1640/10%FCSで被覆した。単離したばかりの2.5×105のヒト静脈多形核好中球(PMN)を、ホルボール−12−ミリステート−13−アセテート10ng/mlの存在下、試験化合物の存在又は不在下、全量200μlでウェルに添加し、37℃で20分間、次いで室温で30分間インキュベートした。プレートを培地で洗浄し、100μlの0.1%(w/v)HMB(ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、Sigma H5882)の0.05Mリン酸カリウム緩衝溶液、pH6.0を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で60分間振盪台上に放置した。その後、テトラメチルベンジジン(TMB)を用いて、以下のように内因性ペルオキシダーゼ活性を評価した。PMN溶解産物サンプルを、0.22%H2O2(Sigma)及び50μg/mlのTMB(Boehringer Mannheim)の0.1M酢酸ナトリウム/クエン酸緩衝溶液、pH6.0と混合し、吸光度を630nmで測定した。
ヒト血小板凝集を、Chronolog Whole Blood Lumiaggregometerでインピーダンス凝集を用いて評価した。0.38%(v/v)クエン酸三ナトリウムを用いて抗凝固した新鮮なヒト静脈血を220×gで10分間回転することによってヒト多血小板血漿(PRP)を得て、自己血漿で細胞密度6×108/mlに希釈した。キュベットに等量のPRP、及び濾過したタイロード緩衝液(g/リットル、NaCl 8.0、MgCl2・H2O 0.427、CaCl2 0.2、KCl 0.2、D−グルコース 1.0、NaHCO3 1.0、NaHPO4・2H2O 0.065)を含有させた。阻害剤の存在又は不在下、2.5μMのADP(Sigma)を添加した後、凝集をモニターした。
Claims (21)
- 下記式(1)の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー又はそれらの薬理学的に許容される塩
R1は、Ar1L2Ar2Alk−の基
{式中、
Ar1は、任意に置換された、ピリジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルの基であり、その任意の置換基は、ハロゲン原子、並びにC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、−OR5、−SR5、−NR5R6、−CO2H、CO2CH3、−NO2、−N(R5)COR6及び−CNの基から選択される1、2又は3の置換基であり、R5は、水素原子、或いはC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルの基であり、R6は、R5で定義した通りであり、
L2は、共有結合、或いは−O−、−NH−又は−CONH−であり、
Ar2は、任意に置換されたフェニレン基、又は以下の式に示す任意に置換されたピリジンジイル基
であり、Ar2に存在することができる任意の置換基は、ハロゲン原子、並びにC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、CO2CH3、−NO2、−NH2、−NR5R6及び−N(R5)COCH3の基から選択され、
Alkは、−CH2CH(R)−鎖又は−CH(CH2R)−鎖
[式中、Rは、カルボン酸(−CO2H)、又はテトラゾール、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸又はボロン酸、或いは−CO2Alk7(式中、Alk7は、C1〜8アルキル基、C3〜8シクロアルキル基;テトラヒドロフアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及び2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルからなる群から選択されるC3〜8ヘテロシクロアルキル基;1−メチルピロリジニル基、1−メチルピペリジニル基、2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル、C6〜10アリール基、C6〜10アリールC1〜6アルキル基;ピリジニルC1〜3アルキル基及びイミダゾリルC1〜3アルキル基からなる群から選択されるヘテロC6〜10アリールC1〜6アルキル基;ヒドロキシC1〜6アルキル基;モルホリニル−N−エチル基、N−ジ−C1〜8アルキルアミノC1〜8アルキル基又はC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル基である)又は−CONR5R6である]である}
であり;
Xは、N(R2)−基{式中、R2は、水素原子又はC1〜6アルキル基である。}であり;
Vは、酸素(O)原子であり;
Rzは、水素若しくはハロゲン原子、C1〜6アルキル基、又は
式L1(Alk1)nR3の基
{式中、
L1は、共有結合、又は−O−、−S−若しくは−Se−の原子、又は−S(O)−若しくは−N(R8)−の基であり、
Alk1は、C1〜6アルキレン鎖であり、
R3は、水素原子、又はC3〜7シクロアルキル基、或いは任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチアニル及びピラゾリジニルの基からなる群から選択される任意に置換されたC3〜7ヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたフェニル基又は酸素、硫黄若しくは窒素原子から選択された1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する任意に置換された5員又は6員の単環式ヘテロ芳香族基であり、そのようなヘテロシクロ脂肪族基に存在することのできる任意の置換基が、1又は2個の−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、又は−C(O)−ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含む任意に置換されたスピロ結合C3〜7ヘテロシクロアルキル基であり、そのような芳香族及びヘテロ芳香族基に存在することのできる任意の置換基が、ハロゲン原子、或いはC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又はハロC1〜6アルコキシの基であり、
nは、0又は整数1である}
であり;
Rx及びRyは、結合して、任意に置換された、スピロ結合C3〜8シクロアルキル基又は1又は2個の−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NH−、又は−C(O)−ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基を含むスピロ結合C3〜7ヘテロシクロアルキル基を形成し、
そのようなスピロ結合基に存在することのできる任意の置換基は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ハロC1〜6アルコキシ基、−CN、−CO2CH3、−NO2、及び−N(R11)2から選択され、スピロ結合C3〜7ヘテロシクロアルキル基が窒素原子を含有するとき、基−(L6)p(Alk5)qR12(式中、L6は、−C(O)−又は−S(O)2−であり、Alk5は、C1〜6アルキレン鎖であり、R12は水素原子、又は任意に置換されたフェニル環であって、任意の置換基は、ハロゲン原子、或いはC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、−CO2CH3、−NO2、−NH2、−NR5R6、−N(R5)COCH3、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル又はピリミジニルの基である)によって置換されてもよく、R11は、水素原子、或いはC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルの基である」。 - Rが、カルボン酸(−CO2H)基である請求項1に記載の化合物。
- Rが、式−CO2Alk7のエステル化カルボキシル基である請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素原子である請求項1に記載の化合物。
- Ar2が、1,4−フェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、2,7−ナフチリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rzが、ハロゲン原子である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rzが、臭素原子である請求項7に記載の化合物。
- Rzが、任意に置換されたC1〜8アルキル基である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rzが、基−L1(Alk1)nR3
「式中、L1は、−O−原子、−S−原子、又は−Se−原子、或いは−S(O)−基又は−N(R8)−基である。」
である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - Rzが、基−L1(Alk1)nR3
「式中、L1は、共有結合である。」
である請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - nが、0である請求項10又は11に記載の化合物。
- nが、整数1であり、Alk1が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖である、請求項10又は11に記載の化合物。
- (2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(2,7)ナフチリジン−1−イルオキシ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸、
(2S)−2−[(3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−7−メトキシ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ヨード−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3,7,7−トリオキソ−7λ6−チア−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−メチルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−(2−フルオロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−フルオロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクタ−1,6−ジエン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(7−アセチル−2−ブロモ−3−オキソ−7−アザ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−{[2−(イソプロピルスルファニル)−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−イル]アミノ}−3−(2,6−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン酸、
(2S)−2−[(2−シクロヘキシル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−[1,3]ジチアン−2−イル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−エチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−(3−メチル−[2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、又は
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
である化合物、或いはこれら化合物の塩、溶媒和物又は水和物。 - (2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−7−オキサスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−{(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ}−3−{4−[(3−メチル[2,7]ナフチリジン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ヨード−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{5−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.6]デク−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3,7,7−トリオキソ−7λ6−チア−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクト−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−メチルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−(2−フルオロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−フルオロ−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、
(2S)−2−[(2−イソプロピルスルファニル−3−オキソ−7−オキサ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル]プロパン酸、
(2S)−2−[(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.4]オクタ−1,6−ジエン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(7−アセチル−2−ブロモ−3−オキソ−7−アザ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)−2−[(2−シクロヘキシル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イル)アミノ]−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
(2S)3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−メチル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(3−オキソ−2−プロピル−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}−2−(2−[1,3]ジチアン−2−イル−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)プロパン酸、
(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸、又は
2−(2−クロロ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸、
である化合物、或いはこれら化合物の塩、溶媒和物又は水和物。 - エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
イソプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
t−ブチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
1−メチル−ピペリジン−4−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
フェニル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
シクロペンチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
2−イミダゾール−1−イル−エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
ネオペンチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
テトラヒドロ−フラン−3−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
ピリジン−4−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
テトラヒドロピラン−4−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−フェニル}プロパノエート、
1−メチル−ピロリジン−3−イル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
2,3−ジヒドロキシプロピル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、又は
テトラヒドロフラン−2−イルメチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]フェニル}プロパノエート、
である化合物、或いはこれら化合物の塩、溶媒和物又は水和物。 - エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−([2,7]−ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル}プロパノエート。
- エチル(2S)−2−(2−ブロモ−3−オキソスピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−{4−([2,7]−ナフチリジン−1−イルアミノ)フェニル}プロパノエート又はその塩、或いはその溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー又はそれらの薬理学的に許容される塩。
- (S)−2−(2−ブロモ−3−オキソ−スピロ[3.5]ノン−1−エン−1−イルアミノ)−3−[4−([2,7]ナフチリジン−1−イルアミノ)−フェニル]プロピオン酸又はその塩、或いはその溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー又はそれらの薬理学的に許容される塩。
- 酸付加塩の形態である、請求項18又は19に記載の化合物。
- 硫酸塩の形態である、請求項20に記載の化合物。
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