PT1370531E - Derivados de fenilalanina-enamida possuindo um grupo ciclobuteno para utilização como inibidores da integrinaa - Google Patents

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Stephen Brand
James Andrew Johnson
John Robert Porter
John Clifford Head
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE FENILALANINA-ENAMIDA POSSUINDO UM GRUPO CICLOBUTENO PARA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA INTEGRINA"
Esta invenção refere-se a um conjunto de derivados de fenilalanina-enamida, a composições que os contêm, com processos para a sua preparação e à sua utilização em medicina.
Ao longo dos últimos anos tem-se tornado cada vez mais claro que a interacção fisica de leucócitos inflamatórios entre si e com outras células do organismo desempenha um papel importante na regulação das respostas imunológica e inflamatória [Springer, T. A., Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A., Cell, 76, 301, (1994)]. Moléculas especificas da superfície celular colectivamente designadas por moléculas de adesão celular medeiam muitas destas interacções.
As moléculas de adesão têm sido subdivididas em grupos diferentes com base na sua estrutura. Uma família de moléculas de adesão que se julga desempenhar um papel particularmente importante na regulação das respostas imunológica e inflamatória é a família de integrinas. Esta família de glicoproteínas da superfície celular tem uma estrutura heterodimérica típica não ligada covalentemente. Foram identificadas, pelo menos, 16 cadeias alfa diferentes de integrina e 8 cadeias beta diferentes de integrina [Newman, P. et al., Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Os membros da família são tipicamente designados de acordo com a sua composição heterodimérica, embora esteja muito disseminada a utilização de nomenclatura trivial na área. Assim, 1 a integrina Ο^βι é constituída pela cadeia alfa 4 de integrina associada à cadeia beta 1 de integrina, mas é também referida muitas vezes por Antigénio Muito Tardio 4 ou VLA-4. Não foram ainda observados na natureza todos os emparelhamentos possíveis de cadeias alfa e beta de integrina e a família de integrinas foi subdividida num número de subgrupos com base nos emparelhamentos que foram identificados até à data [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)]. A importância da função da integrina nas respostas fisiológicas normais é destacada por duas doenças de deficiência humana, nas quais a função da integrina está defeituosa. Deste modo, na doença chamada Deficiência de Adesão de Leucócitos (LAD) existe uma deficiência numa das famílias de integrinas expressa nos leucócitos [Marlin, S. D. et al., J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Os doentes que sofrem desta doença têm uma capacidade reduzida para recrutar leucócitos para os sítios inflamatórios e sofrem de infecções recorrentes, as quais em casos extremos, podem ser fatais. No caso de doentes que sofrem da doença chamada Trombostenia de Glanzman (um defeito num membro da família de integrina beta 3) existe um defeito na coagulação sanguínea (Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)] . O potencial para modificar a função da integrina, de forma a modular beneficamente a adesão celular, tem sido extensamente investigado em modelos animais utilizando anticorpos e péptidos específicos que bloqueiam diversas funções destas moléculas [e. g. Issekutz, T. B., J. Immunol. 149, 3394, (1992); Li, Z. et al., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans, F. et al., J.
Cell Sei. 108, 2825, (1995); Brooks, P. C. et al., J. Clin. 2
Invest. 1815, (1995); Binns, R. M. et al., J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H.-P. et al., Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. Em particular um anticorpo anti-0^7 demonstrou um melhoramento clinico e histológico da actividade inflamatória e da doença num modelo de primata não humano da doença inflamatória do intestino [Hesterberg, P.E. et al., Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Um número de anticorpos monoclonais que bloqueiam a função da integrina estão a ser presentemente investigados em relação ao seu potencial terapêutico em doenças humanas, e um, ReoPro, um anticorpo quimérico contra a integrina de plaquetas aiIbP3 está a ser utilizado como um agente antitrombótico potente para utilização em doentes com complicações cardiovasculares após angioplastia coronária.
As integrinas reconhecem os ligandos da superfície celular e da matriz extracelular e a especificidade para o ligando é determinada pela combinação particular da subunidade alfa-beta da molécula [Newman, P., ibid] . Um subgrupo de integrinas de interesse particular envolve a cadeia a4, a qual pode emparelhar com duas cadeias beta diferentes βι e β7 [Sonnenberg, A., ibid]. O emparelhamento α4βι ocorre em muitos leucócitos em circulação (por exemplo linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos) se bem que ele esteja ausente ou apenas presente em níveis baixos nos neutrófilos em circulação. A α4β4 liga-se a uma molécula de adesão (Molécula 1 de Adesão a Células Vasculares também conhecida como VCAM-1) frequentemente regulada positivamente nas células endoteliais nos locais de inflamação [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990) ] . Também se demonstrou que a molécula se liga a, pelo menos, três sítios na molécula de matriz fibronectina [Humphies, M. J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177, 3 (1995)]. Com base nos dados obtidos com anticorpos monoclonais em modelos animais, julga-se que a interacção entre a α4βι e os ligandos noutras células e na matriz extracelular desempenha um papel importante na migração e activação de leucócitos [Yednock, T. A. et al., Nature, 356, 63, (1992); Podolsky, D. K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372, (1993); Abraham, W. M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776, (1994 ) ] . A integrina gerada pelo emparelhamento de a4 e β7 foi chamada LPAM-1 [Holzmann, B. e Weissman, I. L., EMBO J. 8_, 1735, (1989)]. 0 emparelhamento α4β7 é expresso em determinadas subpopulações de linfócitos T e B e em eosinófilos [Erle, D. J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Como a α4βΐ, a α4β7 liga-se às VCAM-1 e fibronectina. Além disso, a α4β7 liga-se a uma molécula de adesão que se julga estar envolvida no alojamento de leucócitos no tecido da mucosa, tal como da mucosa gastrointestinal, chamada MAdCAM-1 [Berlin, C. et al., Cell, 74, 185, (1993)]. A MAdCAM-1 é expressa, de um modo preferido, no aparelho gastrointestinal. A interacção entre a α4β7 e a MAdCAM-1 também pode ser importante em locais de inflamação fora do tecido da mucosa [Yang, X.-D. et al., PNAS, 91_, 12604, (1994)] .
Foram identificadas as regiões da sequência de péptidos reconhecidas pelas α4βΐ e α4β7, quando se ligam aos seus ligandos. A α4βΐ parece reconhecer as sequências de péptidos LDV, IDA ou REDV na fibronectina e uma sequência QIDSP na VCAM-1 [Humphies. M. J. et al., ibid] enquanto a α4β7 reconhece uma sequência LDT na MAdCAM-1 [Birskin, M. J. et al., J. Immunol. 156, 719, (1996)). Existem vários relatórios de inibidores destas interacções que são concebidos a partir de modificações 4 destas pequenas sequências peptídicas [Cardarelli, P. M. et al., J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, Η. N. et al., Biorganic Med. Chem. Lett., 6_, 2495, (1996); Vanderslice, P. et al., J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. Também foi referido que uma pequena sequência peptidica derivada do local de ligação da α4βι na fibronectina pode inibir uma reacção de hipersensibilidade de contacto num ratinho sensibilizado com trinitroclorobenzeno [Ferguson, T. A., et al., PNAS, 8_8, 8072, (1991)]. O documento WO00/73260 divulga derivados do ácido esquárico capazes de inibir a ligação de integrinas aos seus ligandos que podem ser utilizados na profilaxia e tratamento de distúrbios imunológicos ou inflamatórios, ou distúrbios envolvendo o crescimento inapropriado ou a migração de células. O documento WOOO/32575 divulga derivados de ácidos alcanóicos capazes de inibir a ligação de integrinas (X4 aos seus ligandos que podem ser utilizados na profilaxia e tratamento de distúrbios imunológicos ou inflamatórios. O documento WOOl/79173 divulga derivados de enamina capazes de inibir a ligação de integrinas aos seus ligandos que podem ser utilizados na profilaxia e tratamento de distúrbios imunológicos ou inflamatórios ou distúrbios envolvendo o crescimento inapropriado ou a migração de células.
Uma vez que o subgrupo alfa 4 de integrinas é predominantemente expresso nos leucócitos, pode esperar-se que a sua inibição seja benéfica num número de estados patológicos imunes e inflamatórios. No entanto, devido à distribuição ubiqua 5 e gama lata de funções realizadas por outros membros da família da integrina é importante conseguir-se identificar inibidores selectivos do subgrupo alfa 4.
Foi agora encontradoum grupo de compostos que são inibidores potentes e selectivos das integrinas 0c4. Os membros do grupo são capazes de inibir as integrinas a4, tais como α4β1 e/ou α4β7 a concentrações às quais estes geralmente não têm ou têm uma acção inibidora mínima nas integrinas oc de outros subgrupos. Estes compostos possuem as vantagens adicionais de terem boas propriedades farmacocinéticas, especialmente baixa eliminação plasmática e boas propriedades de absorção que os tornam particularmente adequados para administração oral.
Assim de acordo com um aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (1):
Rx
R1—X 'Ry
d) em que R1 é um grupo Ar1L2Ar2Alk- no qual:
Ar1 é um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; em que os substituintes opcionais são seleccionados de um, dois ou três átomos 6 de halogéneo, e/ou dos grupos alquiloCi-6, cicloalquiloC3-8r hidroxi-alquiloCi-6, carboxi- alquiloCi-6, alquilCi-6tio, carboxi-alquilCi-6tio, alcoxiloCi-6, hidroxi-alcoxiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alcoxiloCi-6, alquilCi-6amino, -NH2, amino-alquiloCi-6, dialquilCi-6amino, alquilCi-6amino- alquiloCi-6, dialquilCi-6amino-alquiloCi-6, amino- alcoxiloCi-6, alquilCi-6amino-alcoxiloCi-6, dialquilCi-6amino-alcoxiloCi-6, nitro, ciano, amidino, -OH, HC (0) -, -C02H, -C02R5, alcanoíloCi-6, -SH, tio-alquiloCi-6, -SO3H, -SO3R5, alquilCi-6Sulfinilo, alquilCi-6sulf onilo, -S02NH2, alquilCi-6aminossulfonilo, dialquilCi-6aminos sul f onilo, -CONH2, dialquilCi-6aminocarbonilo, alquilCi-6aminocarbonilo, alquilCi-6aminocarbonilo, alquilCi-6aminocarbonilo, alquilCi-6amino-carbonilamino, carbonilamino, alquilCi-6amino-carbonil-alquilCi-6amino, aminotiocarbonilamino, alquilCi-6aminotiocarbonilamino, dialquilCi-6aminotiocarbonilamino, alquilCi-6aminotio-carbonil-alquilCi-6amino, alquilCi-6-sulfonilamino, dialquilCi-6-sulfonilamino, -NHS02NH2, alquilCi-6aminossulfonilamino, dialquilCi-6- aminossulfonilamino, alcanoilCi-6amino, amino- alcanoilCi-6amino, dialquilCi-6amino-alcanoilCi-6amino, alcanoilCi-6amino-alquiloCi-6, alcanoilCi_6amino- alquilCi-6amino ou alcoxiCi-6carbonilamino; fenilaminossulfonilo, alquilCi-6aminocarbonilo, amino-alquilCi-êamino-dialquilCi-6amino-aminocarbonilamino, dialquilCi-6amino- R5 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi_6 ou cicloalquiloC3-8; 7 L2 é uma ligação covalente ou um grupo L2a ou -(Alk3)L2a, em que Alk3 é uma cadeia alifática ou heteroalifática, opcionalmente substituída e L2a é um átomo de -0- ou -S- ou um grupo —C (0) —, -C(0)0-, -0C(0)-, -C (S) -, -S (0) -S (0) 2-, -N (R8) - [em que R8 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado], -C0N(R8)-, -0C (0) N (R8)-CSN(R8)-, -N(R8)C0-, -N(R8)C (0)0-, -N(R8)CS-, -S(0)2N(R8)-, -N(R8)S (0)2-, -N(R8)0-, -0N(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N (R8) CON (R8)-N (R8) CSN (R8) - ou -N (R8) S02N (R8)OS substituintes opcionais que podem estar presentes em Alk3 são seleccionados de um, dois ou três substituintes em que cada substituinte pode ser igual ou diferente e é seleccionado de átomos de halogéneo, ou dos grupos -OH, -C02H, -C02R9, em que R9 é um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado, -CONH9, -CON(R9)2, -COR9, alcoxiloCi-e, tiol, -S(0)R9, -S(0)2R9, alquilCi-6tio, amino, -NH9 ou -N(R9)2;
Ar e um grupo anleno ou heteroarileno opcionalmente substituído; em que os substituintes opcionais que podem estar presentes em Ar2 são seleccionados de átomos de halogéneo ou dos grupos alquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi_6, halo-alcoxiloCi-6, -CN, —C02CH3, -N02, -NH2, - NR5R6 e -N (R5) C0CH3; R6 é como definido para R5; e Alk é uma cadeia -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- ou 8 —CH—
CH2R no qual R é um ácido carboxílico (-C02H) ou um tetrazole, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, ácido sulfinico, ácido borónico ou um seu bioéster de acilsulfonamida ou um grupo -C02Alk7 ou -CONR5R6;
Alk7 é alquiloCi-8 linear ou ramificado, alceniloC2-8, alciniloC2_8, cicloalquiloC3-8, heterocicloalquiloC3-8, 1-metilpirrolidinilo, 1-metil-piperidinilo, 5-metil-2-oxo- [1,3] dioxol-4-ilo, cicloalquilC3-8-alquiloCi-8, heterocicloalquilC3-8-alquiloCi-8, alquiloxiCi_6- alquiloCi-6, hidroxi-alquiloCi_6, alquilCi-6tio- alquiloCi-6, alquilCi-6sulfinil-alquiloCi-6, alquilCi-6Sulfonil-alquiloCi-6, cicloalquiloxiC3-8- alquiloCi-6, cicloalquilC3-8tio-alquiloCi-6, -cicloalquilC3-8-sulfinil-alquiloCi-6, -cicloalquilC3-8-sulfonil-alquiloCi-6, alquiloxiCi-6carbonil-alquiloCi-6? alquiloxiCi-6carbonilCi-6alcenilo, alquiloxiCi-6- carboniloxi-alquiloCi-6, alquiloxiCi-6carboniloxiCi-6-alcenilo, cicloalquiloxiC3-8carboniloxi-alquiloCi-6, N-di-alquilCi-8amino-alquiloCi-8, N-arilC6-i2-N- alquilCi-6amino-alquiloCi-6, N-di-alquilCi-8-carbamoil-alquiloCi-8, arilC6-i2-alquiloCi-6, hetero-arilC6-io_ alquiloCi-6, ariloC6-i2, ariloxiC6-i2-alquiloCi-8, arilC6-i2tio-alquiloCi-8, arilC6-i2sulfinil-alquiloCi-8, arilC6-i2sulfonil-alquiloCi-8, alcanoiloxiCi-8-alquiloCi-8, 9 imidoC4-8~alquiloCi-8, aroíloxiC6-i2_alquiloCi-8 ou um triglicérido; X é um grupo -N(R2)-, no qual: R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; V é um átomo de oxigénio (0);
Rz é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquiloCi-6, ou um grupo L1 (Alk1) nR3 no qual: L1 é uma ligação covalente ou um átomo de -0-, -Ξου -Se- ou um grupo -S(0)- ou -N(R8)-;
Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6; R3 é um átomo de hidrogénio ou grupo cicloalifáticoC3-io, ou um grupo heterocicloalifáticoC3-io, aromáticoC6-i2 ou heteroaromáticoCi-g opcionalmente substituído; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos heterocicloalifáticos são os substituintes de grupos heterocicloalifático Rx e RY ligados em espiro; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos aromáticos e heteroaromáticos são seleccionados de átomos de halogéneo ou de grupos alquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi_6 ou halo-alcoxiloCi-6; n é zero ou o número inteiro 1;
Rx e RY são ligados conjuntamente para formar um grupo cicloalifáticoC3-io ou heterociclo- 10 alifáticoC3-io ligado em espiro opcionalmente substituído; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos ligados em espiro são seleccionados de átomos de halogéneo, grupos alquiloCi-6, grupos alcoxiloCi-6, grupos halo-alcoxiloCi-6, -CN, -C02CH3, -N02 e -N(Rn)2; quando o grupo heterocicloalifático ligado em espiro contém um átomo de azoto- este pode estar substituído com um grupo - (L6) p (Alk5) qR12 em que L6 é -C (0) - ou -S(0)2-, Alk5 é uma cadeia alquilenoCi-6, ou uma cadeia heteroalquilenoCi-6 e R12 é um átomo de hidrogénio ou um anel de fenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes de fenilo opcionais são seleccionados de átomos de halogéneo, ou alquiloCi-s, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, halo-alcoxiloCi-e, -CN, -C02CH3, -N02, -NH2, -NR5R6, -N (R5)C0CH3, ou grupos fenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou pirimidinilo; R11 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8; e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Entender-se-á que os compostos de fórmula (1) podem ter um ou mais centros quirais, e existir como enantiómeros ou diastereómeros. Entender-se-á que a invenção se alarga a todos esses enantiómeros, diastereómeros e misturas destes, incluindo racematos. A fórmula (1) e as fórmulas que se seguem pretendem representar todos os isómeros individuais e suas misturas, a menos que indicado ou mostrado o contrário. Além disso, os compostos de fórmula (1) podem existir como tautómeros, por 11 exemplo, tautómeros ceto (CH2C=0)-enol (CH=CHOH). A fórmula (1) e as fórmulas que se seguem pretendem representar todos os tautómeros individuais e suas misturas, a menos que indicado de outro modo.
Os grupos aromáticos opcionalmente substituídos representados por Ar1 quando presentes no grupo R1 incluem, por exemplo, grupos aromáticos C6-i2 monocíclicos ou bicíclicos fundidos opcionalmente substituídos, tais como os grupos fenilo, 1- ou 2-naftilo, 1- ou 2-tetra-hidronaftilo, indanilo ou indenilo.
Os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos representados pelo grupo Ar1 quando presentes no grupo R1 incluem, por exemplo, grupos heteroaromáticoaCi-g opcionalmente substituídos contendo por exemplo um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. Duma maneira geral, os grupos heteroaromáticos podem ser, por exemplo, grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos fundidos. Os grupos heteroaromáticos monocíclicos incluem por exemplo grupos heteroaromáticos de cinco ou seis membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. Os grupos heteroaromáticos bicíclicos incluem, por exemplo, grupos heteroaromáticos de anéis fundidos com oito até treze membros contendo um, dois ou mais heteroátomos seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre ou azoto.
Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos destes tipos incluem pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-alquilCi-6Ímidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 12 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazole, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzotienilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzopiranilo, [3,4-di-hidro]benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, e. g., 2,6-naftiridinilo ou 2,7-naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolinilo e imidilo, e. g., succinimidilo, ftalimidilo ou naftalimidilo tal como 1,8-naftalimidilo.
Quando R\ R5, R6, R7 e/ou R8 está presente como um grupo alquiloCi-6 ele pode ser um grupo alquiloC i-6 linear ou ramificado, e. g., um grupo alquiloCi -3, tal como um grupo metilo, etilo ou i-propilo Os grupos cicloalquiloC3-8 representados por, R4, R5, R6 e/ou R7 incluem grupos cicloalquiloC3-6, e. g., grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos alquilo ou cicloalquilo incluem, por exemplo um, dois ou três substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes seleccionados de átomos de halogéneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou grupos hidroxilo ou alcoxiloCi-6, e. g., metoxilo ou etoxilo.
Quando os grupos R5 e Rê ou R6 e R7 são ambos grupos alquiloCi-6, estes grupos podem ser ligados, em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, para formar um anel heterociclico. Estes anéis heterocíclicos podem estar 13 opcionalmente interrompidos com um heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S- ou - N(R5)-. Exemplos particulares de tais anéis heterocíclicos incluem os anéis piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo e piperazinilo. 0 Ar1 nos compostos da invenção pode estar opcionalmente substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogéneo, e. g., átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, e/ou grupos alquiloCi-6, e. g., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo ou t-butilo, cicloalquiloC3-8, e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, hidroxi-alquiloCi-6, e. g., hidroximetilo, hidroxietilo ou -C (OH) (CF3) 2, carboxi-alquiloCi-6, e. g., carboxietilo, alquilCi_6tio, e. g., metiltio ou etiltio, carboxi-alquilCi-6tio, e. g., carboximetiltio, 2-carboxietiltio ou 3-carboxipropiltio, alcoxiloCi-g, e. g., metoxilo ou etoxilo, hidroxi-alcoxiloCi-6, e. g., 2-hidroxietoxilo, halo-alquiloCi-6, e. g., -CF3, -CHF2, -CH2F, halo-alcoxiloCi-6, e. g., -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -alquilCi-6amino, e. g., metilamino ou etilamino, amino (-NH2) , amino-alquiloCi-6, e. g., aminometilo ou aminoetilo, dialquilCi-êamino, e. g., dimetilamino ou dietilamino, alquilCi-6amino-alquiloCi-6, e. g., etilaminoetilo, dialquilCi-6amino-alquiloCi-6, e. g., dietilaminoetilo, amino-alcoxiloCi-6, e. g., aminoetoxilo, alquilCi-6amino-alcoxiloCi-6, e. g., metilaminoetoxilo, dialquilCi_6amino-alcoxiloCi-6, e. g., dimetilaminoetoxilo, dietilaminoetoxilo, diisopropilaminoetoxilo ou dimetilaminopropoxilo, nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-0H) , formilo [HC(0)-], carboxilo (-C02H) , - C02R5, e. g., -C02CH3 ou -C02C(CH3)3, alcanoíloCi-6, e. g., acetilo, tiol (-SH), tio-alquiloCi-6, e. g., tiometilo ou tioetilo, sulfonilo (-S03H) , -S03R5, alquilCi-6sulfinilo, e. g., metilsulfinilo, alquilCi_6sulfonilo, e. g., metilsulfonilo, aminossulfonilo 14 (-SO2NH2), alquilCi-êaminossulfonilo, e. g., metilaminossulfonilo ou etilaminossulfonilo, -dialquilCi-6aminossulfonilo, e. g., dimetilaminossulfonilo ou dietilaminossulfonilo, fenilaminossulfonilo, carboxamido (-CONH2), alquilCi-êaminocarbonilo, e. g., metilaminocarbonilo ou etilaminocarbonilo, dialquilCi-6aminocarbonilo, e. g., dimetilaminocarbonilo ou dietilaminocarbonilo, amino-alquilCi_6aminocarbonilo, e. g., aminoetilaminocarbonilo, alquilCi-6amino-alquilCi-6aminocarbonilo, e. g., etilaminoetilaminocarbonilo, dialquilCi-6amino-alquilCi-6aminocarbonilof e. g., dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilCi-6aminocarbonilamino, e. g., metilaminocarbonilamino ou etilaminocarbonilamino, dialquilCi-6aminocarbonilamino, e. g.r dimetilaminocarbonilamino ou dietilaminocarbonilamino, alquilCi-êaminocabonil-alquilCi-6amino, e. g., metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquilCi-6aminotiocarbonilamino, e. g., metilaminotiocarbonilamino ou etilaminotiocarbonilamino, dialquilCi-6aminotiocarbonilamino, e. g., dimetilaminotiocarbonilamino ou dietilaminotiocarbonilamino, alquilCi-6aminotiocarbonil-alquilCi-6amino, e. g., etilaminotiocarbonilmetilamino, alquilCi-6Sulfonilamino, e. g., metilsulfonilamino ou etilsulfonilamino, dialquilCi-6Sulfonilamino., e. g., dimetilsulfonilamino ou dietilsulfonilamino, aminossulfonilamino (-NHS02NH2) , alquilCi-6aminossulfonilamino, e. g., metilaminossulfonilamino ou etilaminossulfonilamino, dialquilCi-6aminossulfonilamino, e. g., dimetilaminossulfonilamino ou dietilaminossulfonilamino, alcanoilCi-êamino, e. g., acetilamino, amino-alcanoilCi-6amino, e. g., aminoacetilamino, dialquilCi-6amino-alcanoilCi-6amino, e. g., dimetilaminoacetilamino, alcanoilCi-6amino-alquiloCi-6, e. g., acetilaminometilo, alcanoilCi-6amino-alquilCi-6amino, e. g., 15 acetamidoetilamino,-alcoxiCi-êCarbonilamino, e. g., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino ou t-butoxicarbonilamino. L2 quando presente como parte do grupo R1 nos compostos da invenção pode ser um átomo ou grupo de ligação L2a ou um grupo de ligação - (Alk3) L2a-, em que Alk3 é uma cadeia alifática ou heteroalifática opcionalmente substituída como se descreve abaixo e L2a é um átomo de -0- ou -S- ou um grupo -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, - C(S)-, -S(0)-, -S(0)2-, -N (R8) - [em que R8 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado], -C0N(R8)-, -0C (0) N (R8)-CSN(R8)-, -N(R8)C0-, -N(R8)C(0)0-, -N(R8)CS-, -S (0)2N(R8)-N(R8)S(0)2-, -N(R8)0-, -0N(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N (R8) CSN (R8) - ou -N(R8)S02N(R8)-.
Quando Alk3 está presente como uma cadeia alifática opcionalmente substituída ela pode ser uma cadeia alifáticaCi-io opcionalmente substituída. Exemplos particulares incluem cadeias alquilenoCi-6, alcenilenoC2-6 ou alcinilenoC2-6 de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituída.
Exemplos por Alk1 -(CH2)2CH2-, -C(CH3)2CH2-, - (CH2) 5ch2-, -ch2chchch2-, particulares de cadeias alifáticas representadas incluem cadeias -CH2-, -(CH2)2-, -CH (CH3) CH2-, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3) (CH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4CH2-, -chch-, -chchch2-, -ch2chch-, -chchch2ch2-, - (CH2)2CHCH-, -cc-, -ccch2-, -ch2cc-, -ccch2ch2-, -CH2CCCH2- ou - (CH2)2CC- opcionalmente substituídas.
As cadeias heteroalifáticas representadas por Alk3 incluem as cadeias alifáticas acabadas de descrever para Alk3, mas em que 16 cada uma contém adicionalmente um, dois, três ou quatro heteroátomos ou grupos contendo heteroátomo. Os heteroátomos ou grupos particulares incluem átomos ou grupos L5 em que L5 é como definido acima para L2a. Cada átomo ou grupo L5 pode estar a interromper a cadeia alifática ou pode estar posicionado no seu átomo de carbono terminal para ligar a cadeia a um átomo ou grupo de ligação. Exemplos particulares incluem cadeias -CH2L5-, -ch2ch2l5-, -l5ch2-, - L5CH2CH2-, -L5CH(CH3)CH2-, -l5ch2ch(CH3)ch2-, -LsCH2CH2CH(CH3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -ch2l5ch2ch2-, -(CH2)2L5CH2-, - (ch2)3l5ch2-, -L5(CH2)3-, -L5(CH2)4-, -ch2l5ch2chl5ch2- e - (CH2) 2L5CH2CH2- opcionalmente substituídas.
Os grupos arileno opcionalmente substituídos representados por Ar2 quando presentes como parte do grupo R1 incluem os grupos aromáticos como anteriormente descritos para Ar1.
Os grupos heteroarileno opcionalmente substituídos representados por Ar2 quando presentes como parte do grupo R1 incluem os grupos heteroaromáticos como anteriormente descritos para Ar1.
Cada grupo arileno ou heteroarileno divalente representado por Ar2 pode estar ligado ao remanescente da molécula através de quaisquer átomos de carbono ou azoto disponíveis.
Os substituintes opcionais que podem estar presentes nas cadeias alifáticas ou heteroalifáticas representadas por Alk3 incluem um, dois ou três substituintes em que cada substituinte pode ser igual ou diferente e é seleccionado de átomos de halogéneo, e. g., átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou grupos -OH, -C02H, -C02R9, em que R9 é um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado, -CONH9, -C0N(R9)2, -COR9, e. g., -C0CH3, 17 alcoxiloCi-6, e. g., metoxilo ou etoxilo, tiol, -S(0)R9, -S(0)2R9, alquilCi-êtio, e. g., metiltio ou etiltio, amino, -NHR9 ou -N(R9) 2 · Quando estão presentes dois grupos R9 em qualquer um dos substituintes anteriores estes podem ser iguais ou diferentes.
Quando o grupo R2 está presente nos compostos da invenção como um grupo alquiloCi-6 ele pode ser, por exemplo, um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado, e. g., um grupo alquiloCi-3 tal como um grupo metilo ou etilo.
Quando o grupo R está presente em R1 nos compostos da invenção como um derivado de um ácido carboxilico pode ser por exemplo um grupo -C02Alk7 ou -CONR5R6 como aqui definido. Quando R é um bioéster de um ácido carboxilico pode ser, por exemplo, um tetrazole ou outro ácido tal como ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sulfónico, ácido sulfinico ou ácido borónico ou um grupo acilsulfonamida.
Os derivados ésteres (-C02Alk7) e amida (-CONR5R6) do grupo ácido carboxilico (-CO2H) nos compostos de fórmula (1) podem ser vantajosamente utilizados como pró-fármacos do composto activo. Tais pró-fármacos são compostos que sofrem biotransformação ao ácido carboxilico correspondente antes de apresentarem os seus efeitos farmacológicos e a invenção alarga-se em particular aos pró-fármacos dos ácidos de fórmula (1) . Tais pró-fármacos são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo Pedido Internacional de Patente n° WOOO/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sei. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) e Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985,
Elsevier, Amsterdam). 18
Os grupos carboxilo esterificados representados pelo grupo -C02Alk7 incluem grupos em que Alk7 é um grupo alquiloCi-8 linear ou ramificado tais como um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo ou neopentilo; um grupo alceniloC2-8 tal como um grupo propenilo, e. g., 2-propenilo ou butenilo, e. g., 2-butenilo ou 3-butenilo, um grupo alciniloC2-8, tais como um grupo etinilo, propinilo, e. g., 2-propinilo ou butinilo, e. g., 2-butinilo ou 3-butinilo, um grupo cicloalquiloC3-8, tais como um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; um grupo heterocicloalquiloC3-8 tal como um grupo tetra-hidrofuanilo, e. g., tetra-hidrofuran-3-ilo, pirrolidinilo, e. g., 1-metilpirrolidinilo, tais como l-metilpirrolidin-3-ilo, piperidinilo, e. g., 1-metilpiperidinilo, tais como 1- metilpiperidin-4-ilo, tetra-hidropiranilo, e. g., tetra-hidropiran-4-ilo ou 2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo, e. g., 5-metil-2-oxo-[1,3] dioxol-4-ilo; um grupo cicloalquilC3-8-alquiloCi-8, tais como um grupo ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-hexiletilo; um grupo heterocicloalquilC3-8_alquiloCi-8 tal como um grupo morfolinil-N-etilo, tiomorfolinil-N-metilo, pirrolidinil-N-etilo, pirrolidinil-N-propilo, piperidinil-N-etilo, pirazolidinil-N-metilo ou piperazinil-N-etilo; um grupo alquiloxiCi-6-alquiloCi-6, tais como um grupo metiloxietilo ou propiloxietilo; um grupo hidroxi-alquiloCi-6, tais como um grupo hidroxietilo, e. g., 2-hidroxietilo ou hidroxipropilo, e. g.f 2- hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo ou 2,3-di-hidroxipropilo; um grupo alquilCi-6tio-alquiloCi-6 tal como um grupo etiltioetilo; um grupo alquilCi-6sulf inil-alquiloCi-6, tais como um grupo metilsulfiniletilo; um grupo alquilCi-6sulfonil-alquiloCi-6f tais como um grupo metilsulfonilmetilo; um grupo cicloalquiloxiC3-8-alquiloCi-6, tais como um grupo ciclo-hexiloximetilo; um grupo cicloalquilC3-8tio-alquiloCi-6, tais como um grupo 19 ciclopentiltiometilo; um grupo cicloalquilC3-8sulfinil-alquiloCi-6, tais como um grupo ciclopentil-sulfinilmetilo; um grupo cicloalquilC3-8Sulfonil-alquiloCi-6, tais como um grupo ciclopentilsulfonilmetilo; um grupo alquiloxiCi-6carbonil-alquiloCi-6 tal como um grupo isobutoxi-carbonilpropilo; um grupo alquiloxiCi-6carbonilCi-6alcenilo, tais como um grupo isobutoxicarbonilpentenilo; um grupo alquiloxiCi-6carboniloxi-alquiloCi-6, tais como um grupo etiloxicarboniloximetilo ou isopropoxicarboniloxietilo, e. g., 1-(isopropoxi-carboniloxi)etilo ou 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo; um grupo alquiloxiCi-6carboniloxiCi-6alcenilo, tais como um grupo isopropoxicarboniloxibutenilo, um grupo cicloalquiloxiC3-8carboniloxi-alquiloCi-6, tais como um grupo ciclo-hexiloxicarboniloxietilo, e. g., um grupo 2-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, um grupo N-di-alquilCi-8amino-alquiloCi-s, tais como um grupo N-dimetilaminoetilo ou N_dietilaminoetilo; um grupo N-arilC6-i2-N-alquilCi-6amino-alquiloCi-6 tal como um grupo N-fenil-N-metilaminometilo; um grupo N-di-alquilCi-8carbamoil-alquiloCi-8, tais como um grupo N-dietilcarbamoilmetilo; um grupo arilC6-i2_alquiloCi-6, tais como um grupo benzilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo; um grupo heteroarilC6-io-alquiloCi-6, tal como um grupo piridinilmetilo, e. g. , piridin-4-ilmetilo ou imidazoliletilo, e. g., 2-imidazol-l-iletilo; um grupo ariloC6-i2r tais como um grupo fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo; um grupo ariloxiC6-i2-alquiloCi-8, tais como um grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo ou 2-naftiloximetilo; um grupo arilC6-i2tio-alquiloCi-8 tal como um grupo feniltioetilo; um grupo arilC6-i2Sulfinil-alquiloCi-8, tais como um grupo fenil-sulfinilmetilo; um grupo arilC6-i2Sulfonil-alquiloCi-8 tal como um grupo fenilsulfonilmetilo; um grupo alcanoiloxiCi-8-alquiloCi-8 tais como um grupo acetoximetilo, etoxicarboniloxietilo, 20 pivaloíloximetilo, propioniloxietilo ou propioniloxipropilo; um grupo imidoC4-8-alquiloCi-8 tal como um grupo succinimidometilo ou ftalamidoetilo; um grupo aroíloxiC6-i2-alquiloCi-8, tais como um grupo benzoíloxietilo ou benzoíloxipropilo ou um triglicérido tal como um triglicérido substituído na posição 2, e. g., um grupo 1,3-di-alquilCi-s glicerol-2-ilo tal como um grupo 1,3-di-heptilglicerol-2-ilo.
Entender-se-á que na lista precedente de grupos Alk7 o ponto de ligação ao remanescente do composto de fórmula (1) é através da parte descrita em último lugar do grupo Alk7. Assim, por exemplo, um grupo metoxietilo estaria ligado pelo grupo etilo, enquanto um grupo morfolinil-N-etilo estaria ligado através do grupo N-etilo.
Entender-se-á ainda que na lista precedente de grupos Alk7, onde não estiver especificamente mencionado, os grupos alquilo podem estar substituídos por grupos alcenilo ou alcinilo em que tais grupos são como anteriormente definidos para Alk1. Além disso, estes grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo podem estar opcionalmente interrompidos por um, dois ou três átomos ou grupos de ligação, em que tais átomos e grupos de ligação são como anteriormente definidos para L2a.
Outros pró-fármacos de compostos de fórmula (1) incluem os ésteres cíclicos em que X é um grupo -N(R2)- no qual R2 se transforma numa cadeia de ligação alquiloCi-6, especialmente uma cadeia -CH2- ou -CH2CH2-, a qual também está ligada ao grupo ácido R para formar um éster cíclico de fórmula (la): 21
AlkW^Ar1
Os grupos cicloalifáticos representados pelo grupo R3 quando presentes no grupo Rz nos compostos da invenção são grupos cicloalifáticosC3-io. Exemplos particulares incluem grupos cicloalquiloC3-io, e. g., cicloalquiloC3-8 ou cicloalceniloC3-io, e. g., cicloalceniloC3-8 ·
Os grupos heterocicloalifáticos opcionalmente substituídos representados pelo grupo R3 quando presentes no grupo Rz são grupos heterocicloalifáticosC3-i0 opcionalmente substituídos. Exemplos particulares incluem grupos heterocicloalquiloC3-io, e. g., heterocicloalquiloC3-7, ou heterocicloalceniloC3-io/ e. g., heterocicloalceniloC3-7 opcionalmente substituídos, em que cada um dos referidos grupos contém um, dois, três ou quatro heteroátomos ou grupos contendo heteroátomo L5 como definidos acima.
Exemplos particulares de grupos cicloalifáticos e heterociclo-alifáticos representados pelo grupo R3 incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclooctenilo, 2- ciclobuten-l-ilo, 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, tetra-hidrofuranoílo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiofeno-1-óxido, tetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido, pirrolina, e. g., 2- ou 3- pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, oxazolidinilo, 22 oxazolidinona, dioxolanilo, e. g., 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, e. g., 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, e. g., 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, e. g., 2- ou 4-piranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotiopiran-l-óxido, tetra-hidrotiopiran-1,1-dióxido, piperidinilo, piperidinona, dioxanilo, e. g., 1,3-dioxanilo ou 1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinona, ditianilo, e. g., 1,3-ditianilo ou 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, e. g., 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- ou 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, e. g., o- ou p-isoxazinilo, oxatiazinilo, e. g., 1,2,5 ou 1,2,6-oxatiazinilo ou 1,3,5,-oxadiazinilo opcionalmente substituídos.
As cadeias alifáticas ou heteroalifáticas representadas por Alk5 incluem as cadeias descritas acima para Alk3.
Quando o grupo R3 é um grupo aromáticoC6-i2 ou heteroaromáticoCi-9 opcionalmente substituído pode ser, por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático como se descreveu aqui para o grupo Ar1.
Os grupos Rx e Ry são ligados conjuntamente para formar um grupo cicloalifáticoC3-io ou heterocicloalifáticoC3-io ligado em espiro, opcionalmente substituído ligado ao anel de ciclobutenona como definido pela fórmula (1). A presença de determinados substituintes nos compostos de fórmula (1) podem permitir preparar sais dos compostos. Os sais adequados incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos 23 ou orgânicos, e sais derivados de bases inorgânicas ou orgânicas.
Os sais de adição de ácido incluem cloridratos, bromidratos, iodidratos, alquilsulfonatos, e. g., metanossulfonatos, etanossulfonatos, ou isotionatos, arilsulfonatos, e. g., p-toluenossulfonatos, besilatos ou napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrogenossulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartaratos e benzoatos.
Os sais derivados de bases inorgânicas ou orgânicas incluem sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de magnésio ou cálcio, e sais de aminas orgânicas, tais como sais de morfolina, piperidina, dimetilamina ou dietilamina.
Os sais particularmente úteis dos compostos de acordo com a invenção incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Nos compostos de acordo com a invenção o grupo R1 é de um modo preferido um grupo Ar1L2Ar2Alk-. Nos compostos deste tipo Ar1 é de um modo preferido um grupo fenilo, heteroaromático monociclico ou heteroaromático biciclico opcionalmente substituído. Grupos heteroaromáticos monocíclicos particularmente úteis são os grupos heteroaromáticos de cinco ou seis membros opcionalmente substituídos como anteriormente descritos, especialmente grupos heteroaromáticos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. Os grupos contendo azoto 24 são especialmente úteis, em particular os grupos piridilo ou pirimidinilo. OS substituintes particularmente úteis presentes nestes grupos Ar1 monocíclicos incluem átomos de halogéneo ou grupos alquilo, haloalquilo, -0R5, -SR5, -NR5Rê, -CO2H, -CO2CH3, -NO2, -N(R5)COR6 ou -CN como se descreveu acima em relação aos compostos de fórmula (1). Grupos heteroaromáticos biciclicos particularmente úteis representados por Ar1 incluem grupos heteroaromáticos de anéis fundidos com dez membros, opcionalmente substituídos contendo um, dois ou três, especialmente um ou dois heteroátomos, especialmente átomos de azoto. Exemplos particulares incluem naftiridinilo opcionalmente substituído, especialmente os grupos 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, especialmente isoquinolin-l-ilo. Os substituintes opcionais particulares incluem os que se acabaram de descrever para os grupos heteroaromáticos monocíclicos. Além disso, nos compostos de acordo com a invenção X é de um modo preferido um grupo -N(R2)- e V é, de um modo preferido, um átomo de oxigénio.
Um grupo de compostos de acordo com a invenção particularmente útil tem a fórmula (2a):
R* (2a) em que -W= é -CR18=, -N= ou -N(0)=; R16, R17 e R18, os quais podem ser iguais ou diferentes ésão, cada um, um átomo de hidrogénio ou um átomo ou grupo seleccionado dos 25 substituintes opcionais em Ar1 mencionados acima; L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry e Rz são como definidos para a fórmula (1); e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Numa classe preferida de compostos de fórmula (2a) em que W é um grupo -CR18=, R18 é um átomo de hidrogénio. Noutra classe preferida de compostos R18 é um átomo ou grupo preferido como definido a seguir para R16, especialmente um grupo alcoxiloCi-6, especialmente um metoxilo ou etoxilo.
Noutra classe preferida de compostos de fórmula (2a) W é um grupo -N= ou - N(0)=. R16 e R17 nos compostos de fórmula (2a) é cada um, de um modo preferido, como se descreveu acima em particular para os compostos de fórmula (1), outro que não um átomo de hidrogénio. Os substituintes R16 e R17 particularmente úteis incluem átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor ou cloro, ou grupos alquiloCi-6, especialmente metilo, etilo ou isopropilo, halo-alquiloCi-6 especialmente halometilo, muito especialmente -CF3, -CHF2 ou -CH2F, alcoxiloCi-6 especialmente metoxilo ou etoxilo ou halo-alcoxiloCi-6 especialmente halometoxilo, muito especialmente -OCF3, - OCHF2 ou -OCH2F.
Outro grupo particularmente útil de compostos de acordo com a invenção tem a fórmula (2b): 26
em que g é o número inteiro 1, 2, 3 ou 4; R e mdependentemente um atomo ou grupo seleccionado dos substituintes opcionais em Ar1 mencionados acima L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry e Rz são como definidos para fórmula (1) ; e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Os substituintes R16 particularmente úteis quando presentes nos compostos de fórmula (2b), incluem átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor, cloro ou bromo, ou grupos alquiloCi-6, e. g., metilo, etilo ou isopropilo, halo-alquiloCi-6, especialmente halometilo, muito especialmente -CF3, alcoxiloCi-6, especialmente metoxilo, halo-alcoxiloCi-6, especialmente halometoxilo, muito especialmente -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02, amino (-NH2), amino substituído (-NR5R6), especialmente -NHCH3 e -N(CH3)2, -N(R5)COCH3, especialmente -NHCOCH3 ou os grupos fenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e pirimidinilo opcionalmente substituídos.
Outro grupo particularmente útil de compostos de acordo com a invenção tem a fórmula (2c): 27
(R,6)g (2C) em que R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry e Rz são como definidos para a fórmula (2b); e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Outro grupo particularmente útil de compostos de acordo com a invenção tem a fórmula (2d):
Nv -L^r^Alk—N
O (R'% (2d) em que R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry e Rz são como definidos para a fórmula (2b) : e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Numa classe preferida de compostos de fórmula (2d) está presente, pelo menos, um átomo ou grupo R16 na posição 3 do anel de isoquinolina. Num grupo preferido de compostos desta classe R16 é um anel de fenilo opcionalmente substituído. Os 28 substituintes opcionais que podem estar presentes no anel de fenilo incluem átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor ou cloro, ou grupos alquiloCi-6, especialmente metilo, etilo ou isopropilo, halo-alquiloCi-6 especialmente halometilo, muito especialmente -CF3, -CHF2 ou -CH2F, alcoxiloCi-6 especialmente metoxilo ou etoxilo ou halo-alcoxiloCi-6 especialmente halometoxilo, muito especialmente -OCF3, - OCHF2 ou -OCH2F.
Entender-se-á que os compostos de acordo com as fórmulas (2a), (2b) , (2c) e (2d) incluem, quando aplicável, os correspondentes tautómeros de hidroxilo.
Alk nos compostos da invenção é de um modo preferido: -CH-
I
CH2R ou, especialmente, -CH2CH(R)-.
Numa classe preferida de compostos das fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) R é um grupo -C02H.
Noutra classe preferida de compostos das fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) R é um grupo carboxilo esterificado de fórmula -C02Alk7, o qual pode ser vantajosamente utilizado como um pró-fármaco do composto activo. Nesta classe de compostos Alk7 é de um modo preferido um grupo alquiloCi_8, especialmente um grupo metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo ou neopentilo; um grupo cicloalquiloC3-8, especialmente um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo- 29 heptilo; um grupo heterocicloalquiloC3-8 substituído especialmente um grupo tetra-hidrofuanilo, e. g., tetra-hidrofurano-3-ilo, pirrolidinilo, e. g., 1-metilpirrolidinilo tal como l-metilpirrolidin-3-ilo, piperidinilo, e. g., 1- metilpiperidinilo tal como l-metilpiperidin-4-ilo, tetra-hidropiranilo, e. g., tetra-hidropiran-4-ilo ou 2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo, e. g., 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo; um grupo ariloC6-io? especialmente um grupo fenilo; um grupo arilC6-io-alquiloCi-6, especialmente um grupo benzilo; um grupo heteroarilC6-io-alquiloCi-6, especialmente um grupo piridinil-alquiloCi-3 tal como piridinilmetilo, e. g., piridin-4-ilmetilo ou piridiniletilo, e. g., piridina-4-iletilo ou um grupo imidazolil-alquiloCi-3 tal como imidazoliletilo, e. g., 2- imidazol-l-iletilo ou imidazolilpropilo, e. g., 2-imidazol-l-ilpropilo; um grupo hidroxi-alquiloCi-6, especialmente um grupo hidroxietilo, e. g., 2-hidroxietilo ou hidroxipropilo, e. g., 3- hidroxipropilo ou 2,3-di-hidroxipropilo; um grupo heterocicloalquilC3-8-alquiloCi-6, especialmente um grupo morfolinil-N-etilo; um grupo N-di-alquilCi-eamino-alquiloCi-e, especialmente um grupo N-dimetilaminoetilo ou N-dietilaminoetilo; ou um grupo alquiloxiCi-6-alquiloCi-6, especialmente um grupo metiloxietilo. Os grupos carboxilo esterifiçados especialmente preferidos incluem os grupos -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -C02CH(CH3)2 e -C02C(CH3)3. Um grupo carboxilo esterificado muito especialmente preferido é --CO2 (hidroxi-alquiloCi-6) , especialmente -CO2CH2CH2OH.
Em geral nos compostos de fórmula (1) quando X é um grupo -N (R2), e em particular nos compostos de fórmulas (2a), (2b), (2c) e (2d), R2 é de um modo preferido um átomo de hidrogénio. 30
Numa classe preferida de compostos de fórmula (2a) L2 é de um modo preferido, L2a em que L2a é um grupo -CON(R8)- [em que R8 é de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3] , especialmente um grupo -CONH- ou um grupo - (Alk3) L2a-, especialmente um grupo -(Alk3)0- [em que Alk3 é, de um modo preferido um grupo alquiloCi_3], muito especialmente um grupo -CH2O-. Nesta classe de compostos -W= é, de um modo preferido -N= ou -N(0)=. De um modo muito preferido W é -N=.
Noutra classe preferida de compostos de fórmula (2a) L2 é de um modo preferido uma ligação covalente. Nesta classe de compostos -W= é de um modo preferido -C(R18)=, em que R18 é como geral e particularmente definido atrás.
Em geral nos compostos de fórmulas (2b), (2c) e (2d) L2 é, de um modo preferido, L2a em que L2a é um átomo de -0- ou um grupo -N(R8)- [em que R8 é de um modo preferido um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-3] . Um grupo -N(R8)- especialmente útil é o -NH-. 0 grupo Ar2 nos compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) é, de um modo preferido, um grupo fenileno opcionalmente substituído ou grupo piridinadiilo opcionalmente substituído ou de fórmula:
em que a e b significam os pontos de ligação de L2 e Alk respectivamente. De um modo muito preferido Ar2 é um grupo 1,4-fenileno opcionalmente substituído. 31
Os substituintes opcionais que podem estar presentes em Ar2 nos compostos da invenção são átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor, cloro ou bromo, ou grupos alquiloCi-6, e. g., metilo, etilo ou i-propilo, halo-alquiloCi-6 especialmente halometilo, muito especialmente -CF3, alcoxiloCi_6 especialmente metoxilo ou halo-alcoxiloCi-6, especialmente halometoxilo, muito especialmente -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02, amino (-NH2), amino substituído (NR5R6) especialmente -NHCH3 e -N(CH3)2 e -N(R5)COCH3, especialmente -NHCOCH3.
Noutra classe preferida de compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) Rz, é um átomo de hidrogénio.
Noutra classe preferida de compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d), Rz é um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, muito especialmente um átomo de cloro ou bromo.
Noutra classe preferida de compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) Rz é um grupo -L1 (Alk1) nR3. Nesta classe de compostos L1 é uma ligação covalente ou um átomo de -0-, -S- ou -Se- ou grupo -S (0) - ou -N(R8)-, especialmente -NH- ou -N(CH3)-. De um modo muito preferido L1 é um átomo de -S- ou grupo - S (0) —. Nesta classe de compostos R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalifáticoC3-io opcionalmente substituído, especialmente cicloalquiloC3-7, muito especialmente um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo opcionalmente substituído; ou um grupo heterocicloalifáticoC3-io opcionalmente substituído, especialmente heterocicloalquiloC3-7, muito especialmente um grupo piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, ditianilo ou pirazolidinilo opcionalmente 32 substituído, ou um grupo aromáticoC6-i2 opcionalmente substituído, de um modo preferido um grupo fenilo opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromáticoCi-9 opcionalmente substituído, de um modo preferido um grupo heteroaromáticoCi-g monocíclico opcionalmente substituído, de um modo muito preferido um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, especialmente um grupo furilo, tienilo, imidazolilo, e. g., l-metilimidazol-2-ilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo ou pirazinilo opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos heterocicloalifáticos incluem os substituintes como descritos a seguir quando Rx e Ry são ligados para formar um grupo heterocicloalifático ligado em espiro opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos aromáticos e heteroaromáticos são seleccionados de átomos de halogéneo, ou grupos alquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi-6 ou halo-alcoxiloCi-6. Num grupo preferido de compostos desta classe n é zero. Noutro grupo preferido de compostos desta classe L1 é uma ligação covalente e n é zero. Neste grupo de compostos R3 é de um modo preferido um grupo cicloalifáticoC3-io, heterocicloalifáticoC3-io, aromáticoC6-i2 ou heteroaromáticoCi-9 monocíclico opcionalmente substituído como se acabou de descrever. Noutro grupo preferido de compostos desta classe n é o número inteiro 1 e Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6, especialmente uma cadeia -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH (CH3) -. Noutro grupo preferido de compostos desta classe L1 é uma ligação covalente, n é o número inteiro 1 e Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6, especialmente uma cadeia -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH (CH3) -. Noutro grupo preferido de compostos desta classe L1 é um átomo ou grupo preferido como se acabou de descrever, muito especialmente um átomo de -S-, n é o número 33 inteiro 1 e Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6, especialmente uma cadeia -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH (CH3) -. Nesta classe de compostos R3 é de um modo preferido um átomo de hidrogénio.
Os grupos Rz muito especialmente úteis que podem estar presentes nos compostos da invenção incluem um átomo de hidrogénio ou halogéneo, especialmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo de fórmula -L1(Alk1)nR3 como foi definido, especialmente um grupo alquilo como anteriormente descrito ou um hidroxilo (-0H); alcoxiCi-êmetoxilo, etoxilo ou i-propoxilo; cicloalquiloC3-7, especialmente ciclopentilo ou ciclo-hexilo; alquilCi-êSulfanilo, especialmente metil- etil- ou i-propilsulfanilo; alquilCi_6sulfinilo, especialmente metil-etil- ou i-propilsulfinilo; heterocicloalquiloC3-7, especialmente piperidinilo, muito especialmente piperidin-3-ilo tal como l-metilpiperidin-3-ilo ou ditianilo especialmente [1,3]ditian-2-ilo; arilC6-i2selenenilo, especialmente fenilselenenilo; arilC 6-i2Sulf anilo, especialmente fenilsulfanilo ou pentafluorofenilsulfanilo; heteroaromático monocíclicoCi-9Sulfanilo, especialmente tetrazol-5-ilsulfanilo, muito especialmente l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilo ou imidazolilsulfanilo especialmente imidazol-2-ilsulfanilo, muito especialmente 1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilo; heteroaromáticoCi-9 monociclico, especialmente piridinilo, muito especialmente piridin-3-ilo, 1-metilpiridinio ou pirazinilo especialmente pirazin-2-ilo; ou um grupo arilC6-i2âlquiloCi-3, especialmente benzilo.
Nos compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) Rx e Ry são combinados para formar um grupo cicloalifático ligado em espiro, opcionalmente substituído, em particular um grupo cicloalifáticoC3_io, muito particularmente um grupo 34 cicloalquiloC3-8, especialmente um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo opcionalmente substituído, ou um grupo cicloalceniloC3-8, especialmente um grupo ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo ou ciclooctenilo opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos cicloalifáticos ligados em espiro são átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor ou cloro, grupos alquiloCi-s, especialmente metilo, etilo, propilo ou i-propilo, grupos alcoxiloCi-6, especialmente metoxilo ou etoxilo, grupos halo-alcoxiloCi-6, especialmente -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 e amino substituído (-N(Rn)2), especialmente grupos -NHCH3 e -N(CH3)2. Num grupo preferido de compostos desta classe Rz é um átomo de hidrogénio. Noutro grupo preferido de compostos desta classe Rz é um grupo alquilo como descrito acima. Noutro grupo preferido de compostos desta classe Rz é um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, muito especialmente um átomo de cloro ou bromo, em particular um átomo de bromo. Noutro grupo mais preferido de compostos desta classe Rz é um grupo -L1 (Alk1) nR3 como se descreveu imediatamente acima.
Noutra classe preferida de compostos de fórmulas (1), (2a), (2b), (2c) e (2d) Rx e Ry são combinados para formar um grupo heterocicloalifático ligado em espiro opcionalmente substituído, em particular um grupo heterocicloalifáticoC3-io opcionalmente substituído, muito particularmente um grupo heterocicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído, especialmente um grupo heterocicloalquiloC3-7 opcionalmente substituído contendo um ou dois heteroátomos ou grupos contendo heteroátomo, -0-, -S-, -S(0)-, —S (0) 2~i -NH- ou -C(0)-. Os grupos heterocicloalifáticos opcionalmente substituídos especialmente preferidos incluem grupos heterocicloalquilo de 5 e 6 membros 35 opcionalmente substituídos contendo um heteroátomo ou grupo contendo heteroátomo como se descreveu imediatamente acima, especialmente grupos pirrolidinilo, tetra-hidrofuranoílo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiofeno-l-óxido, tetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido, piperidinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo tetra-hidrotiopiran-l-óxido ou tetra-hidrotiopiran-1,1-dióxido opcionalmente substituídos. Os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos heterocicloalifáticos ligados em espiro são átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor ou cloro, grupos alquiloCi_6, especialmente metilo, etilo, propilo ou i-propilo, grupos alcoxiloCi-6, especialmente metoxilo ou etoxilo, grupos halo-alcoxiloCi-6, especialmente -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02 e grupos amino substituído (-N(Rn)2), especialmente -NHCH3 e -N(CH3)2.
Além disso quando o grupo heterocicloalifático ligado em espiro contém um átomo de azoto, este pode estar substituído com um grupo - (L6) p (Alk5) qR12 em que L6 é -C (0) - ou -S(0)2-, Alk5 é uma cadeia alquilenoCi-6, especialmente uma cadeia -CH2-, -(CH2)2- ou -CH(CH3)CH2- ou uma cadeia heteroalquilenoCi-6, especialmente uma cadeia -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2- ou -L5CH2CH2 em que L5 é um átomo de -0 ou -S- ou grupo -NH ou -N(CH3)- e R12 é um átomo de hidrogénio ou um anel de fenilo opcionalmente substituído. Num grupo preferido de compostos desta classe, Rz é um átomo de hidrogénio. Noutro grupo preferido de compostos desta classe, Rz é um grupo alquilo como se descreveu imediatamente acima. Noutro grupo preferido de compostos desta classe, Rz é um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, muito especialmente um átomo de cloro ou bromo. Num grupo mais preferido de compostos desta classe, Rz é um grupo -L1(Alk1)nR3 como se descreveu imediatamente acima.
Os compostos particularmente úteis da invenção incluem: 36 Ácido (2S)-2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{ [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{ [(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanóico (2S)-2-[(Ácido 2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]- feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]— 3—{4 —[(2,7)naftiridin-l-iloxi]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en- il)amino]— 3—{4 — [ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino}-3-(2,β-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanóico Ácido (2S)-2-[(3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]3-{ [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en- il)amino]—3—{4—[ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-7-metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil) - amino]fenilJpropanóico Ácido (2 S)—2 — {(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino}-3-{4-[(3-metil[2.7] naftiridin-l-il) oxi]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil) -amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}- (3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-propanóico 37 Ácido (2S)-2-[(2-iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino] 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1 il)amino]— 3—{5—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanóico Ácido (2S) -2- [(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1 il)amino]—3—{5—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanóico Ácido (2S) -2- [(2-cloro-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-en-1 il)amino]— 3—{4 —[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)—2—[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.6]dec-l-en-1 il)amino]— 3—{4 —[ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil]propanóico Ácido (2S) -2- [ (2-Bromo-3,7,7-trioxo-7X6-tia-espiro [3.5] non 1-en-l-il)amino]-3-(4-[(3, 5- dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1 il)amino]—3—{4 —[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1 il)amino]—3—{4—[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1 il)amino]—3—{4—[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1 ilamino)3-{4-[ (3,5 — dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-1 il)amino]— 3—{4 —[ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico 38 Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]-3-(4-[ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil)propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]-3-[4-([2,7] naftiridin-1- ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—[4—([2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3,4]octa-1,6-dien-l- il)amino]— 3—{4 —[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-espiro[3.5]non- l-en-l-il) amino]—3—{4—[(3, 5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-{[2-(isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxa- espiro [3.5]non-l-en-il)]amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'- bifenil]-4-il)propanóico Ácido (2S)-2-[(2-ciclo-hexil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l- il) amino]—3—[4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-metil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-3-(4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2- (3-oxo-2-propil-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S) —3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-metil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico Ácido (2S)-3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico 39 Ácido (2S)—3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino)propanóico Ácido (2S) —3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-etil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4- carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]—3—{4—[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil[propanóico e os seus sais, solvatos, hidratos, N-óxidos e ésteres de ácido carboxilico.
Os seus ésteres de ácido carboxilico particularmente úteis incluem os ésteres de metilo, etilo, propilo, i-propilo e t-butilo.
Os compostos muito especialmente úteis da invenção incluem: 40 Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en- il)amino]—3—[4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7] naftiridin-1-il)oxi]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)— 3 —{4 —[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilj- (3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino)propanóico Ácido (2S)-2-[(2-iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]—3—{5—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-iljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en- il)amino]— 3 —{5 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-iljpropanóico Ácido (2S) - 2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en- il)amino]-3-(4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.6]dec-l-en- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico 41 Ácido (2S) -2- [ (2-bromo-3,7,7-trioxo-7Á6-tia-espiro [3.5] non- 1-en-l-il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (25) -2- [(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-(2—fluoro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2—fluoro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]-3-[4-([2.7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanóico Ácido (25)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa- espiro [3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—[4—([2.7]naftiridin-1- ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6-dien-l- il)amino]-3-[4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico 42 Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-ciclo-hexil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil)-2-(2-metil-3-oxo-espiro[3.5]non-1-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S) - 3-{4 - [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (3-oxo-2-propil-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)—3—{4— [ (3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]-fenil[propanóico Ácido 2-(2-cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloro-l-oxipiridina-4-carbonil)amino]-fenil[propanóico e os seus sais, solvatos, hidratos, N-óxidos e ésteres de ácido carboxílico.
Os seus ésteres de ácido carboxílico particularmente úteis incluem os ésteres de metilo, etilo, propilo, i-propilo e t-butilo.
Os ésteres pró-fármacos particularmente úteis dos compostos da invenção incluem: (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil[propanoato de etilo 43 (2 S) —2 — (2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4 — [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de isopropilo (2 S)—2 —(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4 — [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de t-butilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 1- metil-piperidin-4-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de fenilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de ciclopentilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de 2- imidazol-l-il-etilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de neopentilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de tetra-hidro-furano-3-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de piridin-4-ilmetilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanoato de tetra-hidropiran-4-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenilJpropanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo 44 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanoato de l-metil-pirrolidin-3-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de 2, 3-di-hidroxipropilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetra-hidrofurano-2-ilmetilo e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores potentes e selectivos de integrinas a4. A aptidão dos compostos para actuar deste modo pode ser simplesmente determinada empregando testes, tais como os descritos nos Exemplos que se seguem.
Os compostos são úteis na modulação da adesão celular e em particular são úteis na profilaxia e tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo inflamação, nas quais o extravasamento de leucócitos desempenha um papel e a invenção alarga-se a tais utilizações e à utilização dos compostos para o fabrico de um medicamento para tratar tais doenças ou distúrbios.
As doenças ou distúrbios deste tipo incluem artrite inflamatória tal como artrite reumatóide, vasculite ou polidermatomiosite, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, diabetes, dermatoses inflamatórias, tais como psoríase ou dermatite, asma e doença inflamatória do intestino. 45
Para a profilaxia ou tratamento de doença os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas, e de acordo com um outro aspecto da invenção foi proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (1) em conjunto com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequada para administração oral, bucal, parentérica, nasal, tópica ou rectal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como aglutinantes (e. g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (e. g., lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e. g., amido de batata ou glicolato de sódio); ou humectantes (e. g., laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes de ser utilizado. Estas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, emulsionantes, veículos não aquosos e conservantes. As preparações também podem conter sais tampão, aromatizantes, corantes e edulcorantes consoante apropriado.
As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar uma libertação controlada do composto activo.
Para administração bucal as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de modo convencional.
Os compostos de fórmula (1) podem ser formulados para administração parentérica por injecção, e. g., por injecçâo bolus ou infusão. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e. g., em ampola de vidro ou recipientes multidose, e. g., frasquinhos de vidro. As composições para injecção podem tomar formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes, conservantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado, e. g., água estéril apirógena, antes de ser utilizada.
Além das formulações descritas acima, os compostos de fórmula (1) também podem ser formulados como uma preparação para implante liquido. Estas formulações de actuação prolongada podem ser administradas por implante ou por injecção intramuscular.
Para administração nasal ou administração por inalação, os compostos utilizados de acordo com a presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação para pulverização de aerossol para recipientes pressurizados ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, e. g., diclorodifluorometano, tricloro-fluorometano, 47 diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ou mistura gasosa adequada.
As composições podem, se desejado, serem apresentadas numa embalagem ou dispositivo dispensador o qual pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente activo. A embalagem ou dispositivo dispensador pode estar acompanhado de instruções para administração. A quantidade de um composto da invenção necessária para a profilaxia ou tratamento de uma patologia particular variará em função do composto escolhido, e do estado do doente a ser tratado. No entanto, duma maneira geral, as dosagens diárias podem variar desde cerca de lOOng/kg até 100 mg/kg, e. g., cerca de 0,01 mg/kg até 40 mg/kg, de peso corporal para administração oral ou bucal, desde cerca de lOng/kg até 50 mg/kg de peso corporal para administração parentérica e cerca de 0,05 mg até cerca de 1000 mg, e. g., cerca de 0,5 mg até cerca de 1000 mg para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação.
Os compostos da invenção podem ser preparados por um número de processos como se descreve em termos gerais abaixo e mais especificamente nos Exemplos que se seguem. Na descrição de processo seguinte, os símbolos Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, Rx, Ry, Rz e n quando utilizados nas fórmulas representadas são para ser interpretados como representando os grupos descritos acima em relação à fórmula (1) a menos que indicado de outro modo. Nas reacções descritas abaixo pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxilo, amino, tio ou carboxilo, nos casos em que estes forem desejados no produto final, para evitar a sua participação 48 indesejada nas reacções. Os grupos de protecção convencionais podem ser utilizados segundo a prática corrente [ver, por exemplo, Green, T.w. em "Protective Grupos in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, 1999]. Nalguns casos, a desprotecção pode ser o passo final na síntese de um composto de fórmula (1) e os processos de acordo com a invenção descritos a seguir são para ser interpretados como abrangendo tais remoções dos grupos de protecção. Por razões de conveniência os processos descritos abaixo referem-se todos a uma preparação de um composto de fórmula (1) mas, de modo evidente, a descrição aplica-se igualmente à preparação de compostos de fórmula (2).
Deste modo, de acordo com outro aspecto da invenção, um composto de fórmula (1), no qual R é um grupo -C02H pode ser obtido por hidrólise de um éster de fórmula (la):
Ar1L2Ar2Alk-Xv
•RV (1a) /—v RZ 0 em que Alk representa um grupo -CH2CH(C02Alk7)-, -CH=CH(C02Alk7)- ou -CH-
I CH2C02Alk7 [em que Alk7 é um grupo alquilo, por exemplo, um grupo alquiloCi-ê] . 49 A hidrólise pode ser realizada utilizando um ácido ou uma base dependendo da natureza de Alk7, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio opcionalmente num solvente orgânico aquoso tal como uma amida, e. g., uma amida substituída tal como dimetilformamida, um éter, e. g., um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano ou dioxano ou um álcool, e. g., metanol a uma temperatura desde a ambiente até à temperatura de refluxo. Nos casos em que for desejado pode utilizar-se misturas de tais solventes.
De acordo com outro aspecto da invenção, um composto de fórmula (1) pode ser preparado por condensação de um composto de fórmula (3):
Ry- O1/
Ry- <y HO Rz (3b) (3a) em que os compostos de fórmula (3) existem como dois isómeros tautoméricos, (3a) e (3b) em solução com uma amina de fórmula R^NH, um álcool de fórmula R1OH ou um tiol de fórmula R1SH. A reacção pode ser realizada num solvente ou mistura de solventes inerte, por exemplo, um hidrocarboneto tal como um hidrocarboneto aromático, e. g., benzeno ou tolueno e/ou um hidrocarboneto halogenado tal como 1,2-dicloroetano ou diclorometano a uma temperatura desde 0 °C até à temperatura de refluxo. Nos casos em que for necessário, por exemplo quando se 50 utiliza um sal de uma amina R^NH, pode adieionar-se uma base orgânica tal como diisopropiletilamina.
Qualquer grupo ácido carboxílico presente no intermediário de fórmula (3) ou a amina R1R2NH, álcool R1OH ou tiol R1SH pode ter de ser protegido durante a reacção de substituição, por exemplo como um éster etílico. 0 ácido desejado pode ser depois obtido através de hidrólise subsequente, por exemplo, como descrito particularmente acima e descrito em termos gerais abaixo. A reacção de substituição também pode ser realizada num intermediário de fórmula 4 (ver abaixo) nas condições descritas imediatamente acima.
Onde desejado a reacção de substituição também pode ser realizada num intermediário de fórmula (3), R1R2NH, R1OH ou R1SH o qual está ligado, por exemplo, através do seu grupo R, R1 ou R3, a um suporte sólido, tal como uma resina de poliestireno. Após a reacção, o composto desejado de fórmula (1) pode ser retirado do suporte por qualquer método conveniente, dependendo da ligação original escolhida.
Os intermediários de fórmulas (3) R1R2NH, R^H e R1SH podem ser obtidos de compostos conhecidos, mais simples por um ou mais métodos de síntese correntes utilizando reacções de substituição, oxidação, redução ou clivagem. As abordagens de substituição particulares incluem os processos de alquilação, arilação, heteroarilação, acilação, tioacilação, halogenação, sulfonilação, nitração, formilação e condensação convencionais. Entender-se-á que estes métodos também podem ser utilizados para obter ou modificar outros compostos de fórmulas (1) e (2a), 51 (2b) , (2c) e (2d) quando existem grupos funcionais apropriados nestes compostos.
Assim os intermediários de fórmula (3) podem ser obtidos por hidrólise de intermediários de fórmula (4):
Ry- // RaO /^\ em que Ra representa um grupo alquiloCi-6 ou um grupo sililo tal como um grupo ^utildimetilsililo. A hidrólise pode ser realizada utilizando um ácido, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico num solvente orgânico tal como um éter, e. g., éter dietílico, ou um álcool, e. g., etanol opcionalmente na presença de água adicionada a uma temperatura desde cerca da ambiente até 80 °C.
Os intermediários de fórmula (4) podem ser obtidos pela cicloadição de um intermediário de fórmula (5):
RaO R* (5) com um ceteno de fórmula (6):
Rx
52 (6) pré-preparado ou gerado in situ durante a reacção de cicloadição a partir de um cloreto de ácido de fórmula (7): R* \ / Λ \ H Cl (7) A reacção pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como uma amina, e. g., trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina ou uma amina cíclica tal como piridina ou N-metilmorfolina, opcionalmente num solvente orgânico tal como um éter, e. g., éter dietílico ou éter diisopropílico.
Os cloretos de ácido de fórmula (7) podem ser obtidos a partir dos ácidos correspondentes por um método conveniente para produzir halogenetos ácidos, por exemplo, por reacção com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo em condições correntes como são bem conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula (la) nos quais Rz é, por exemplo, um átomo de halogéneo podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (la), nos quais Rz é um átomo de hidrogénio, por reacção com uma fonte de halogéneo, tais como bromo ou uma halossuccinamida, e. g., cloro ou bromossuccinamida. A reacção pode ser realizada num solvente, tal como um éter, e. g., um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura desde cerca de 0 o até 30°. Quando se utiliza bromo como fonte de halogéneo a reacção pode ser, opcionalmente, realizada na presença de base tal como uma amina, e. g., trietilamina. 53
Outros compostos de fórmula (la) nos quais Rz é um grupo -L1 (Alk1) n (R3) v nos quais L1 é por exemplo um Se, S, 0 ou N (R8) podem ser preparados por reacção de um intermediário de fórmula HL1 (Alk1) n (R3) v com um composto de fórmula (la), no qual Rz é um átomo de hidrogénio. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico tal como um éter, e. g., um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano próximo da temperatura ambiente opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina, e. g., trietilamina.
Os compostos intermediários de fórmula (4) também podem ser obtidos a partir de derivações do ácido esquárico por métodos tão conhecidos na técnica como os de MacDougall, J. M. et al., J. Org. Chem, 6_4 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., _64, 5979-83, (1999); Heileman, M. J. et al., J.Am.Chem.Soc. 120, 3801-2, (1998); Yamamoto, Y. et al., J.
Org. Chem, 62_, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al., J. Org. Chem. 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al., Synlett, 155-6 (1996);
Petasis, N. A. et al., Tetrahedron Lett., _36, 6001-4, (1995);
Turnbull, P. et al., J. Org. Chem ^0, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron, 50_, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al., Tetrahedron Lett, 34_, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al.,
Tetrahedron Lett., 34.' 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. et al.,
Tetrahedron Lett. _33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al., J. Org. Chem, _57_, 326-8 (1992) e Kravs, J.L. et al., Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987).
Outros compostos da invenção e intermediários para esse fim podem ser preparados por alquilação, arilação ou heteroarilação. Por exemplo, os compostos contendo um grupo -L1H ou -L2H (em que L1 e L2 é cada um deles um átomo ou grupo de ligação) podem ser tratados com um agente de condensação R3(Alk1)nX1 ou Ar^1 54 respectivamente nos quais X1 é um átomo ou grupo de saída tal como um átomo de halogéneo, e. g., um átomo de flúor, bromo, iodo ou cloro ou um grupo sulfoniloxilo tal como um grupo alquilsulfoniloxilo, e. g., trifluoro-metilsulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, e. g., p-toluenossulfoniloxilo. A reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como um carbonate, e. g., carbonato de césio ou potássio, um alcóxido, e. g., t-butóxido de potássio, ou um hidreto, e. g., hidreto de sódio, ou uma amina orgânica, e. g., trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina ou uma amina cíclico, tal como N-metilmorfolina ou piridina, num solvente dipolar aprótico tal como uma amida, e. g., uma amida substituída tal como dimetilformamida ou um éter, e. g., um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano.
Os compostos de fórmula Ar1X1 podem ser preparados a partir de álcoois de fórmula Ar1OH por reacção com um agente de halogenação, por exemplo um oxi-halogeneto de fósforo tal como oxicloreto de fósforo a uma temperatura elevada, e. g., 110 °C.
Os álcoois intermediários de fórmula Ar^H nos quais, por exemplo, Ar1 representa uma 2,6-naftiridina podem ser preparados por métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, e. g., pelo método de Sakamoto, T, et al. [Chem. Pharm. Buli. 33, 626-633, (1985)].
Alternativamente, os agentes de alquilação de fórmula A^X1 nos quais, por exemplo, Ar1 representa uma 2,6-naftiridina podem ser preparados por reacção de um N-óxido ou Ν,Ν'-dióxido de 2,6-naftiridina com um agente de halogenação, e. g., um oxi-halogeneto de fósforo tal como oxicloreto de fósforo para 55 dar uma 1-halo ou 1,5-di-halo-2,6-naftiridina, respectivamente. No caso de 1,5-di-halo-2,6-naftiridinas cada átomo de halogéneo pode ser separadamente substituído por um reagente tal como HL2Ar2AlkN (R2) H ou HL3 (Alk2) tL4 (R4) u pelos métodos particulares que foram descritos imediatamente acima. L3 e L4, os quais podem ser iguais ou diferentes, é cada um deles uma ligação covalente ou um átomo ou grupo de ligação, t é zero ou o número inteiro 1, u é um número inteiro de 1, 2 ou 3, Alk2 é uma cadeia alifática ou heteroalifática opcionalmente substituída e R4 é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo seleccionado de alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8 opcionalmente substituído, -0R5 [em que R5 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8 opcionalmente substituído] , -SR5, -NR5R6 [em que R6 é como definido imediatamente acima para R5 e podem ser iguais ou diferentes], - NO2, -CN, -CO2R5, -S03H, -SOR5, -S02R5, -SO3R5, -oco2r5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -S02N(R5) (R6) , -N(R5)S02R6, N(R5)CON(R6) (R7) [em que R7 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8 opcionalmente substituído], -N (R5) CSN (R6) (R7) ou -N (R5) SO2N (R6) (R7), desde que quando t é zero e cada um de L3 e L4 é uma ligação covalente então u é o número inteiro 1 e R4 é outro que não um átomo de hidrogénio. Os N-óxidos e N,Ν'-dióxidos de 2,6-naftiridina podem ser preparados a partir das 2,6-naftiridinas correspondentes pelos métodos gerais de síntese de N-óxidos descritos abaixo ou podem ser sintetizados pelos métodos de Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Outros agentes de alquilação de fórmula Ar^1 nos quais, por exemplo, Ar1 representa uma 2,6-naftiridina, podem ser preparados pelos métodos de Giacomello G. et al. [Tetrahedron Letters, 56 1117-1121 (1965)], Tan, R. e Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744, (1965)], Ames, D. E. e Dodds, W. D. [J. Chem. Soc.
Perkin 1, 705-710 (1972)] e Alhaique, F. et al. [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].
Os álcoois intermediários de fórmula Ar1OH nos quais Ar1 representa um qrupo 2,7-naftiridin-l-ilo opcionalmente substituído podem ser preparados por métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, e. g., pelo método de Sakamoto,T. et al. [Chem. Pharm. Buli. _33, 626-633, (1985)] ou Baldwin, J, J. et al. [J. Org. Chem, _43_, 4878-4880, (1978)]. Assim, por exemplo, o método de Baldwin pode ser modificado para permitir a síntese de grupos intermediários 2,7-naftiridin-l-ilo substituído na posição 3 de fórmula Ar^H como representado no Esquema 1. A reacção de uma 4-metil-3-ciano piridina opcionalmente substituída de fórmula (8) com um acetal de di-alquiloCi-6 da N,N-dimetilformamida, e. g., acetal de dietilo da N,N-dimetilformamida, num solvente dipolar tal como uma amida, e. g., uma amida substituída tal como dimetilformamida a uma temperatura elevada, e. g., 140-150° dá um composto de fórmula (9) ou (10) ou uma mistura destes dependendo da natureza do grupo R16. 57
Esquema 1
HCI (g) sat. / AcOH R21 = grupo alquilo
Os compostos de fórmula (9) ou (10) podem ser ciclizados ao álcool de 2,7-naftiridin-l-ilo substituído na posição 3 de fórmula (11) por tratamento com um ácido, e. g., um ácido inorgânico tal como ácido cloridrico ou ácido bromidrico ou um gás ácido tal como cloreto de hidrogénio gasoso num solvente orgânico, e. g., um ácido orgânico tal como ácido acético opcionalmente na presença de água a uma temperatura desde cerca da ambiente até 50 °C.
Alternativamente, os agentes de alquilaçâo de fórmula Ar^1 nos quais Ar1 representa um grupo 2,7-naftiridinilo opcionalmente substituído podem ser preparados por reacção de um N-óxido ou Ν,Ν'-dióxido de 2,7-naftiridina com um agente de halogenação, e. g., um oxi-halogeneto de fósforo tal como oxicloreto de fósforo para dar uma 1-halo ou 1,6-di-halo- e/ou 1,8-di-halo-2,7- 58 naftiridina respectivamente. No caso de 1,6-di-halo- e/ou 1,8-di-halo-2,6-naftiridinas cada átomo de halogéneo pode estar separadamente substituído por um reagente tal como HL2Ar2AlkN (R2) H ou HL3 (Alk2) tL4 (R4) u pelos métodos particulares que se descreveu imediatamente acima. Os N-óxidos e N,N'-dióxidos de 2.7- naftiridina podem ser preparados a partir das 2.7- naftiridinas correspondentes pelos métodos gerais de síntese de N-óxidos descritos abaixo ou eles podem ser sintetizados pelos métodos de Numata, A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Outros agentes de alquilação de fórmula Ar1X1 nos quais, por exemplo, Ar1 representa um 2,7-naftiridin-l-ilo, podem ser preparados pelos métodos de Wenkert E. et al. J. Am. Chem. Soc. 89, 6741-5 (1967), e Aust. J. Chem. 433 (1972) e Sheffield D.J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Os álcoois intermediários de fórmula Ar1OH nos quais Ar1 representa um grupo isoquinolin-l-ilo substituído em posição 3 podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, e. g., pelos métodos de Wu M.-J. et al. Tetrahedron, 5_5, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett. £0, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E. M. et al. Synlett, 7_, 1088 — 90 (1999) e Brun, E. M. et al. Synthesis, 273-280 (2000).
Outros agentes de alquilação de fórmula Ar1X1 nos quais, por exemplo, Ar1 representa um grupo isoquinolin-l-ilo, podem ser preparados pelos métodos de Falk H. et al. Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994) e Deady, L. W. et al. Aust. J. Chem £2, 1029-34 (1989) . 59
Noutro exemplo os intermediários de fórmula R1R2NH podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula Ar1L2H com um composto de fórmula X1Ar2AlkN(R2) H nas condições reaccionais descritas imediatamente acima.
Os compostos de fórmula Ar1!,2!! nos quais, por exemplo Ar1 representa uma 2,β-naftiridina e L2 é um grupo -N (R8) podem ser preparados a partir de 4-ciano-3-cianometilpiridinas substituídas pelos métodos de Alhaique, F. et al. {ibid e Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001-1009) ou de 3-fomilpiridinas pelos métodos de Molina, P. et al. (Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616).
Os compostos de fórmula Ar1L2H nos quais, por exemplo Ar1 representa um grupo 2,7-naftiridin-l-ilo e L2 é um grupo -N(R8)-, podem ser preparados a partir de 4-formilpiridinas substituídas pelos métodos de Molina, P. et al. Tetrahedron, 4_8, 4601-4616, (1992) ou pelos métodos descritos no documento US 3 938 367.
Os compostos de fórmula Ar1L2H nos quais, por exemplo, Ar1 representa um grupo isoquinolin-l-ilo substituído na posição 3 e L2 é um grupo -N(R8)-, podem ser preparados pelos métodos de Bordner, J. et al. J. Med. Chem. _31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al. J. Org. Chem., 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al.
Synthesis, 11_, 805-6 (1974) e Molino, P et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1_, 1727-31 (1990).
Noutro exemplo, os compostos contendo um grupo -i/H ou -L2H como definido acima podem ser funcionalizados por acilação ou tioacilação, por exemplo, por reacção com um dos agentes de alquilação descritos imediatamente acima, mas nos quais X1 está substituído por um grupo -C(0)X2, -C(S)X2, -N(R8)COX2 ou -N (R8) C (S) X2, nos quais X2 é um átomo ou grupo de saída como se 60 descreveu para X1. A reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como um hidreto, e. g., hidreto de sódio ou uma amina, e. g., trietilamina ou N-metilmorfolina, num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, e. g., diclorometano ou tetracloreto de carbono ou uma amida, e. g., dimetilformamida, por exemplo à temperatura ambiente. Alternativamente, a acilação pode ser realizada nas mesmas condições com um ácido (por exemplo um dos agentes de alquilação descritos acima nos quais X1 está substituído por um grupo -C02H) na presença de um agente de condensação, por exemplo uma diimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou N, Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, vantajosamente na presença de um catalisador tal como um composto de N-hidroxilo, e. g., um N-hidroxitriazole tal como 1-hidroxibenzotriazole. Alternativamente, o ácido pode ser feito reagir com um cloroformato, por exemplo cloroformato de etilo, antes da reacção de acilação desejada.
Noutro exemplo os compostos podem ser obtidos por sulfonilação de um composto contendo um grupo -OH por reacção com um dos agentes de alquilação anteriores, mas nos quais X1 está substituído por um grupo -S(0)Hal ou -S02Hal [nos quais Hal é um átomo de halogéneo tal como átomo de cloro] na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidreto de sódio num solvente tal como uma amida, e. g., uma amida substituída tal como dimetilformamida, por exemplo, à temperatura ambiente.
Noutro exemplo, os compostos contendo um grupo -L1H ou -L2H como definido acima pode ser acoplado com um dos agentes de alquilação descritos imediatamente acima nos quais X1 está substituído por um grupo -OH num solvente tal como tetra-hidrofurano na presença de uma fosfina, e. g., trifenilfosfina e 61 um activador tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo ou dimetilo.
Noutro exemplo, os grupos ésteres -CO2R5, -C02Rn ou -C02Alk7 nos compostos podem ser convertidos no ácido correspondente [-C02H] por hidrólise catalisada por ácido ou base dependendo da natureza dos grupos R5, R11 ou Alk7. A hidrólise catalisada por ácido ou base pode ser conseguida, por exemplo, por tratamento com um ácido orgânico ou ácido inorgânico, e. g., ácido trifluoroacético num solvente aquoso ou num ácido mineral tal como ácido clorídrico num solvente tal como dioxano ou um hidróxido de metal alcalino, e. g., hidróxido de litio num álcool aquoso, e. g., metanol aquoso.
Noutro exemplo, os grupos -0R5 ou -0R14 [em que R5 ou R14 cada um representa um grupo alquilo tal como o grupo metilo] nos compostos de fórmula (1) podem ser clivados ao álcool -OH correspondente por reacção com tribrometo de boro num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, e. g., diclorometano a uma temperatura baixa, e. g., cerca de -78 °C.
Os grupos álcool [—OH] também podem ser obtidos por hidrogenação de um grupo -OCH2R14 correspondente (em que R14 é um grupo arilo) utilizando um catalisador de metal, por exemplo paládio num suporte tal como carbono num solvente tal como etanol na presença de formato de amónio, ciclo-hexadieno ou hidrogénio, desde cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Noutro exemplo, os grupos -OH podem ser preparados a partir do éster correspondente [C02Alk7 ou C02R5] ou aldeído [-CHO] por redução, utilizando, por exemplo, um complexo de hidreto de metal tal como hidreto de alumínio-lítio ou boro-hidreto de sódio num solvente tal como metanol. 62
Noutro exemplo, os grupos álcool -OH nos compostos podem ser convertidos num grupo -0R5 ou -0R14 correspondente, por acoplamento com um reagente R5OH ou R14OH, num solvente tal como tetra-hidrofurano na presença de uma fosfina, e. g., trifenilfosfina e um activador tais como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo ou dimetilo.
Os grupos aminossulfonilamino [-NHS02NH3 ou -NHS02NHAr4] nos compostos podem ser obtidos, noutro exemplo, por reacção de uma amina [ —NH2 ] correspondente com uma sulfamida R3NHS02NH2 ou Ar1NHS02NH2 na presença de uma base orgânica, tal como piridina a uma temperatura elevada, e. g., a temperatura de refluxo.
Noutro exemplo os compostos contendo um -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 ou -CSNHR3 podem ser preparados tratando um composto correspondente contendo um grupo -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 ou -CONHR3 com um reagente de tiação, tal como reagente de Lawesson, num solvente anidro, por exemplo um éter cíclico, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo.
Noutro exemplo, os grupos amina (-NH2) podem ser alquilados utilizando um processo de alquilação redutiva utilizando um aldeído e um boro-hidreto, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, e. g., diclorometano, uma cetona tal como acetona, ou um álcool, e. g., etanol, quando necessário na presença de um ácido, tal como ácido acético, próximo da temperatura ambiente. 63
Noutro exemplo, os grupos amina [-NH2] nos compostos de fórmula (1) podem ser obtidos por hidrólise de uma imida correspondente por reacção com hidrazina num solvente tal como um álcool, e. g., etanol à temperatura ambiente.
Noutro exemplo, um grupo nitro [-N02] pode ser reduzido a uma amina [—NH2], por exemplo, por hidrogenação catalítica utilizando por exemplo hidrogénio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio num suporte tal como carbono num solvente tal como um éter, e. g., tetra-hidrofurano ou um álcool, e. g., metanol, ou por redução química utilizando, por exemplo, um metal, e. g., estanho ou ferro, na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico.
Os substituintes halogéneo de aromáticos nos compostos podem ser submetidos a uma troca halogéneo-metal com uma base, por exemplo uma base de lítio tal como n-butil- ou t-butil-lítio, opcionalmente a uma temperatura baixa, e. g., cerca de - 78 °C, num solvente tal como tetra-hidrofurano e depois desactivados com um electrófilo para introduzir um substituinte desejado, por exemplo, um grupo formilo pode ser introduzido utilizando dimetilformamida como electrófilo; um grupo tiometilo pode ser introduzido utilizando dissulfureto de dimetilo como electrófilo.
Noutro exemplo, os átomos de enxofre nos compostos, por exemplo quando presentes num grupo de ligação L1 ou L2, podem ser oxidados ao sulfóxido ou sulfona correspondente utilizando um agente oxidante tal como um peroxiácido, e. g., ácido 3-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte tal como um hidrocarboneto halogenado, e. g., diclorometano, próximo da temperatura ambiente. 64
Noutro exemplo os compostos de fórmula Ar1X1 (em que X1 é um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo) podem ser convertidos em compostos, tais como A^CChR20 (no qual R e um grupo alquilo, anlo ou heteroarilo opcionalmente substituído), Ar1CHO, Ar^HCH20, Ar1CCR20, Ar1N(R20)H, Ar1N(R20)2, para ser utilizado na síntese, por exemplo, de compostos de fórmula Ar1L2Ar2AlkN(R2) H, utilizando condições reaccionais mediadas por paládio tão bem conhecidas e utilizadas correntemente como podem ser encontradas nos textos de referência geral Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John
Wiley e Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-8, 1984 e Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost e Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley e Sons, 1995) , Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) e March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley e Sons, 1992) .
Os N-óxidos de compostos de fórmula (1) podem ser preparados, por exemplo, por oxidação da base de azoto correspondente utilizando um agente oxidante tal como peróxido de hidrogénio na presença de um ácido tal como ácido acético, a uma temperatura elevada, por exemplo, cerca de 7 0 °C até 80 °C ou, alternativamente, por reacção com um perácido tal como ácido peracético num solvente, e. g., diclorometano, à temperatura ambiente. 65
Os sais de compostos de fórmula (1) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (1) com uma base apropriada num solvente ou mistura de solventes adequado, e. g., um solvente orgânico tal como um éter, e. g., éter dietilico, ou um álcool, e. g., etanol utilizando processos convencionais.
Quando se desejar obter um enantiómero particular de um composto de fórmula (1) este pode ser produzido a partir da mistura correspondente de enantiómeros utilizando qualquer processo convencional adequado para a resolução de enantiómeros.
Deste modo, por exemplo, os derivados diastereoméricos, e. g., sais, podem ser produzidos por reacção de uma mistura de enantiómeros de fórmula (1), e. g., um racemato, e um composto quiral apropriado, e. g., uma base quiral. Os diastereómeros podem ser depois separados por quaisquer meios convenientes, por exemplo por cristalização e o enantiómero desejado recuperado, e. g., por tratamento com um ácido no caso do diastereómero ser um sal.
Noutro processo de resolução, um racemato de fórmula (1) pode ser separado utilizando Cromatografia Líquida de Alta Eficiência quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiómero particular pode ser obtido utilizando um intermediário quiral apropriado num dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiómero particular pode ser obtido efectuando uma biotransformação enzimática específica em relação ao enantiómero, e. g., uma hidrólise de éster utilizando uma esterase e purificando em seguida apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro a partir do éster antípoda que não reagiu. 66 A cromatografia, recristalização e outros processos de separação convencionais também podem ser utilizados com intermediários ou produtos finais, quando desejado, para se obter um isómero geométrico particular da invenção.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. Todas as temperaturas são em °C.
Utiliza-se as abreviaturas seguintes: NMM - N-metilmorfolina; MeOH - metanol; DCM - diclorometano; DIPEA - diisopropiletilamina; Pir - piridina; DMSO - sulfóxido de dimetilo; Et20 - éter dietilico; THF - tetra-hidrofurano, FMOC - 9-fluorenilmetoxicarbonilo; DBU - 1,8-Diazabiciclo[5,4-0]undec-7-eno; DMAP - 4-(dimetilamino)piridina. HOBT - 1-hidroxibenzotriazole AcOEt - acetato de etilo; BOC - butoxicarbonilo; AcOH - ácido acético; EtOH - etanol; Ar - arilo; iPr - isopropilo; Me - metilo; DMF - N,N-dimetilformamida; 67
Todos os RMN foram obtidos a 300 MHz ou 400 MHz.
Todos os Intermediários e Exemplos foram designados com a ajuda do Beilstein Autonom (disponível de MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Alemanha) ou foram dados nomes que pareceram coerentes, com excepção dos propanoatos que foram designados pelo nome IUPAC e não pelo nome trivial (propionato) e do isonicotinoílo (nome trivial) o qual é utilizado no lugar de piridina-4-carbonilo. INTERMEDIÁRIO 1 (+/-) 3-Etoxi-4-metil-4-propil-2-ciclobuten-l-ona 0 composto em epígrafe foi preparado utilizando uma modificação do método de Wasserman, H.H. et al. [J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)]; a uma solução de cloreto de 2-metilpentanoílo (3,91 mL) e éter de etilo e etinilo (5 <3, solução a 40% em hexanos, 28,6 mmol) em Et20 (35 mL) à temperatura ambiente adicionou-se trietilamina (9,9 mL) , sob agitação. Aqueceu-se a reacção até 50° e agitou-se durante 72 h antes de se arrefecer e filtrar. Concentrou-se o filtrado in vácuo e cromatografou-se o óleo residual (Si02; hexanos 80: AcOEt 20) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (3,71 g, 17,9 mmol, 77%). δΗ (CDC13, 300 K) , 4,84 (1H, s) , 4,24-3, 98 (2H, m) , 2,04 (3H, s) , 1,56-1,43 (4H, m) , 1,30-1,26 (3H, m) , 0,91 (3H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 178,1 (MH+) . 68 INTERMEDIÁRIO 2 (+/-) 3-Hidroxi-4-metil-4-propil-2-ciclobuten-l-ona
Agitou-se vigorosamente o intermediário 1 (1 g, 59,5 mmol) e ácido clorídrico conc. (2 mL) à temperatura ambiente durante 48 h. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o resíduo com água (3 x 10 mL) e secou-se sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (620 mg, 44,2 mmol, 74%). ÔH (CDC13, 300 K) 3,79 (2H, s) , 1,59-1,53 (2H, m) , 1,41-1,27 (2H, m) , 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 140,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 3 3-Ciano-4-(2-(Ν,Ν-dimetilamino)etilen-l-il)piridina
Agitou-se a 140° sob N2 durante 2 dias uma solução de 4-metil-3-cianopiridina [preparada de acordo com a Ref: J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996)], (8,0 g, 67,8 mmol) e acetal de dietilo de 17,17-dimetilformamida (11,0 g, 74,8 mmol) em DMF seco (50 mL) . Adicionou-se uma porção adicional de acetal de dietilo de N,N-dimetilformamida (5 g) e agitou-se a 140° durante 4 h. Eliminou-se os voláteis in vácuo e particionou-se o óleo escuro obtido entre AcOEt (300 mL) e água (50 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (3 x 100 mL). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secou-se (Na2S04), tratou-se com carvão activado, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe essencialmente puro como um sólido laranja 69 mate (10,1 g, 85%). ÔH (CDC13) 8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,29 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,25 (1 H, d, J 13,2 Hz) e 2,99 (6H, s); m/z (ES+, 70 V) 174 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 4
Sal de cloridrato de l-hidroxi-2,7-naftiridina
Borbulhou-se HC1 gasoso através de uma solução, mantida sob agitação, do Intermediário 3 (6,2 g, 3,58 mmol) em ácido acético glacial (50 mL) e água (0,64 mL, 3,55 mmol) durante 1-2 min. Agitou-se a mistura reaccional num balão com rolha a 40° durante 18 h. Eliminou-se os voláteis in vacuo proporcionando um resíduo escuro, que se tratou com água (3 x 20 mL) e re-evaporou in vacuo. Tratou-se o semi-sólido escuro obtido com 40 mL de etanol quente, gelado e recolheu-se o sólido não dissolvido por filtração proporcionando o composto em epígrafe como um sólido de cor verde (5,2 g, 80%) δΗ (DMSO-d6) 12,5 (1H, s 1), 9,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 7,0 Hz), 8,15 (1 H, d, J 7,0 Hz), 7,89 (1H, dd 1, J 7,0, 5,0 Hz) e 6,85 (1H, d, J 7,0 Hz); m/z_ (ES+, 70 V) , 147 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 5 l-Cloro-2,7-naftiridina
Agitou-se o intermediário 4 (5,2 g, 28,5 mmol) com oxicloreto de fósforo (75 mL) a 110° durante 24h. Eliminou-se os voláteis in vacuo proporcionando um óleo escuro o qual foi 70 vertido para uma mistura arrefecida em banho de gelo de NaHCCh aquoso saturado (100 mL contendo 20 g de NaHC03 sólido) e AcOEt (100 mL) . Após mistura minuciosa, separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 x 75 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) , secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vácuo para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido amarelo (4,0 g, 85%) δΗ (CDC13) 9,45 (1H, s) , 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,47 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz) e 7,60 (1H, d, J 5,7 Hz); m/_z (ES+, 70 V) 165 e 167 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 6 (2S)-2-Amino-3-[4-(2,7-naftiridin-l-ilamino)fenil] propanoato de etilo
Agitou-se uma solução de (S)-3-[4-aminofenil] -2-[t-butoxicarbonilamino]propanoato de etilo (638 mg, 2,07 mmol) e Intermediário 5 (310 mg, 1,88 mmol) em etoxietanol (2 mL) a 120° durante 15 min e a 100° durante 1 h sob azoto. Eliminou-se os voláteis in vacuo e particionou-se o resíduo escuro entre AcOEt (70 mL) e NaHC03 aquoso saturado (10 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 x 30 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar uma espuma escura. A cromatografia (SÍO2; 5 até 10% de MeOH/DCM) proporcionou uma mistura de (S)-3-[4-(2,7-naftiridin-l-ilamino)fenil]-2-[(t-butoxicarbonil)amino]-propanoato de etilo e algum do composto em epígrafe (730 mg). Tratou-se esta mistura com uma solução de ácido trifluoroacético 71 (5 mL) e DCM (5 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. Eliminou-se os voláteis in vacuo e particionou-se o resíduo entre AcOEt (75 mL) e NaHC03 aquoso saturado (20 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (3 x 30 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido laranja. A cromatografia (Si02; 10% MeOH/DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido cor de palha (420 mg, 60% nos sois passos). δΗ (CDC13) 10,70 (1H, s), 10,31 (1H, s), 9,44 (1H, d, J 5,6 Hz), 8, 94 (1H, d, J 5, 6 Hz) , 8,55 (1H, d, J 7,3 Hz) , 8,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,84 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,35 (1H, t , J 6,6 Hz ), 4,10 (2H, s co 1—1 (1H, dd, J 13,5, 6,4 Hz) , . 3,56 (1H, dd, J 13,5, 7,0 Hz) e 1,95 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 337 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 7 (2S)-2-Amino-3-[4-(2,7-naftiridin-l-iloxi)fenil]propanoato de metilo
Agitou-se uma mistura de éster metílico de Λ7-(BOC) - (S) -tirosina (1,71 g, 5,80 mmol) carbonato de potássio (0,80 g, 5,80 mmol) e Intermediário 5 (1,0 g, 6,08 mmol) em DMF seco (10 mL) à temperatura ambiente durante 18h, e a 40° durante 18h.
Eliminou-se o DMF in vacuo e particionou-se o resíduo entre AcOEt (80 mL) e Na2C03 aquoso a 10% (20 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2x20 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um novo óleo incolor. A cromatografia 72 (sílica; 2,5% de MeOH/DCM) proporcionou o composto em epígrafe protegido como N-t-butoxicarbonilo razoavelmente puro (1,75 g, 71%). Dissolveu-se este material em AcOEt (40 mL) e borbulhou-se HC1 gasoso através da solução mantida sob agitação durante 1 min. Agitou-se então a mistura durante mais 0,5 h. Eliminou-se os voláteis in vacuo proporcionando um sólido amarelo o qual foi partilhado entre AcOEt (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (20 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2x20 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo. Cromatografou-se o óleo obtido (Si02; 5% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo quase inco lor (0,83 g» . 62%) δΗ (CDC1 3) 9, 77 (1H, s) , 8,75 (1H, d, J 5,8 Hz) , 8,10 (1H f d, J 5,8 Hz) , 7, 58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7 ,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 1 ,25 (1H, d, J 5, 9 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz) , 3,80- 3,70 (1H, m obscurecido), 3 ,72 ! (3H, s), 3,15 (1H, dd, J 13, 6, 5, 1 Hz), 2,1 38 (1H, dd, J 13, 6, 8 ,0 Hz) e 0, ,78 (2H, s D; m/z (ES+, 70 V) 324 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 8 (2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 48h uma mistura de éster etílico de N-t-butiloxicarbonil-(S)-tirosina (14,5 g, 46,9 mmol), carbonato de césio (14,05 g, 43,1 mmol) e Intermediário 3 (7,0 g, 39,2 mmol) em DMF seco (60 mL). Diluiu-se a reacção com Et20 (150 mL) e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado sob alto vácuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; 40% — 60% de AcOEt/Hexano) o qual proporcionou o composto em epígrafe como um óleo viscoso, 73 cor de palha (16,2 g, 77%) ÔH (CDC13) 9,56 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,15-7,10 (4H, m), 7,00 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,54-4,46 (1H, m) , 4,09 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10-2,99 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 1,34 (9H, s) e 1,15 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 452 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 9 (2S)-2-Amino-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil} propanoato de etilo
Borbulhou-se HC1 gasoso através de uma solução, mantida sob agitação, do Intermediário 8 (16 g) em AcOEt (300 mL) até se formar um precipitado branco fino persistente (-2 minutos) . Depois de agitar durante 0,5 h eliminou-se os voláteis in vacuo. Particionou-se o sólido obtido entre AcOEt (250 mL) e NaHC03 aquoso saturado (80 mL mais 5 g de NaHC03 sólido). Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (5x50 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo. A cromatografia (Si02; 100% de AcOEt-10% de EtOH/AcOEt) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo viscoso (11,1 g, 89%). ÔH (CDC13) 9,71 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,31-7,28 (4H,m), 7,11 (1H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,79-3,72 (1H, m) , 3,14 (1H, dd, J 14,1, 5,4 Hz), 2,94 (1H, dd, J 14,1, 7,8 Hz), 2,47 (3H, s), 1,75-1,50 (2H, s 1) e 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 352 (MH+) . 74 INTERMEDIÁRIO 10 l-Cloro-2,6-naftiridina
Agitou-se l-hidroxi-2,6-naftiridina (550 mg) [preparada de acordo com o método de Sakamoto, T. et al. Chem. Pharm. Buli. 33, 626, (1985)] com oxicloreto de fósforo (10 mL) a 110° durante 5 h. Eliminou-se os voláteis in vácuo e tratou-se o resíduo cuidadosamente com gelo. Depois de diluir com água (até ~25 mL) , adicionou-se NaHC03 sólido para neutralizar e extraiu-se o produto para AcOEt (2x80 mL) . Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos reunidos, evaporou-se in vacuo e cromatografou-se o produto em bruto (Si02; AcOEt) proporcionando o composto em epígrafe como um sólido ligeiramente amarelo (420 mg, 68%) . ÔH (CDCla) 9,35 (1H, s) , 8,82 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,6 Hz); m/z (ES+, 70 V) 165 e 167 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 11 (2S) -2-[ (terc-Butoxicarbonil)amino]3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)feniljpropanoato de etilo
Agitou-se, a 130° sob N2 durante várias horas, (S)-3-(4-aminofenil)-2-[N-(t-butiloxicarbonil)amino]propanoato de etilo (600 mg, 1,95 mmol) , Intermediário 10 (350 mg, 2,13 mmol) e DIPEA (276 mg, 372 mL, 2,13 mmol) em 2-etoxietanol (0,5 mL) . Particionou-se a reacção entre AcOEt (70 mL) e NaHC03 aquoso saturado (30 mL). Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (3 x 30 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 75 mL), secou-se (MgS04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo escuro. A cromatografia (Si02; 3% MeOH/DCM) deu o composto em epígrafe como uma espuma laranja mate (360 mg, 42%) . δΗ (CDC13) 9,19 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,9 Hz), 8,24 (1H, d, J 5,8
Hz), 7,66 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (1H, s obscurecido), 5, 05-4,97 (1H, m), 4,60-4,51 (1H, m) , 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17-3,04 (2H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz); m/_z (ES+, 70 V) 459 (MNa+) , 437 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 12 (2S)-2-Amino-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)fenil] propanoato de etilo
Tratou-se o Intermediário 11 (360 mg) com uma solução de ácido trifluoroacético (10 mL) e DCM (10 mL) e agitou-se à t.a. durante 2 h. Eliminou-se os voláteis in vacuo e particionou-se o resíduo entre AcOEt (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (30 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com AcOEt (3x30 mL) . Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos reunidos e evaporou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo viscoso laranja escuro (280 mg, 100%) . ÔH (CDCI3) 9,18 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 5,9 Hz ), 8,22 (1H , d , J 5,8 Hz ) , 7,67 (1H, d, J 5,9 Hz) , 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7, 22 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,19 (1H, d, J 5,8 Hz), 4, 20 (2H, q, J 7 ,1 Hz), 3, 73 (1H, dd, J 7, 9, 5, 1 Hz) , 3,10 (1H, dd, J 13,6 , 5 ,2 Hz) , 2, 87 (1H, dd, J 13 ,6, 7, 9 Hz) , 1,70 (3H, s 1), 1 ,28 (3H, t, 7,1 Hz ); m/z (ES+, 70 V) 337 (MH+) . 76 INTERMEDIÁRIO 13 Ácido 3,5-dicloropiridina-4-carboxílico
Adicionou-se uma solução de 3,5-dicloropiridina (5,00 g, 33,8 mmol) em THF (25 mL) a uma solução de LDA [produzido a partir de nBuLi (solução em hexanos 2,5 M, 14,9 mL, 37,2 mmol) e diisopropilamina (4,10 g, 5,7 mL, 40,6 mmol)] em THF (25 mL) a -78° sob azoto, para dar uma pasta amarela/castanha. Agitou-se a reacção durante 30 min a -78°, depois borbulhou-se CO2 gasoso para dar uma solução castanha, transparente que deu lentamente um precipitado, aqueceu-se até à t.a. ao longo de 2 h, desactivou-se então com água (20 mL) e particionou-se entre Et20 (100 mL) e NaOH 1M (100 mL) . Separou-se a camada aquosa e acidificou-se até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se então com MeOH a 10% em DCM (100 ml x 3) . Secou-se (MgS04) as camadas orgânicas reunidas e eliminou-se o solvente sob vácuo para dar um sólido castanho que foi recristalizado de etanol e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como
cristais rosados (2,63 g, 41%). δΗ (DMSO-d6) 8,74 (2H, s) . ÔC (DMSO-d6) 163,5, 147, 7, 141,0, 126, 7. INTERMEDIÁRIO 14 (2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se uma pasta do composto do Intermediário 13 (51,2 g, 0,267 mol) em DCM (195 mL) e cloreto de tionilo (195 mL, 2,67 77 mol) com DMF (5 gotas) e aqueceu-se até refluxo durante 4 h. Concentrou-se a reacção in vacuo e evaporou-se azeotropicamente com tolueno (2 x 50 mL) para dar um sólido amarelo o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Arrefeceu-se até 0o uma solução de (S)-3-(4-aminofenil)-2- (t- butoxicarbonilamino)propionato de etilo (130,8 g, 0,425 mol) em DCM (800 mL) e tratou-se com NMM (56,0 mL, 0,51 mol), agitou-se durante 5 minutos e adicionou-se então uma solução do cloreto ácido (98,3 g, 0,468 mol) em DCM (200 mL) gota a gota mantendo a temperatura reaccional inferior a 5°. Agitou-se a reacção durante 1 h, desactivou-se com solução de NaHC03 (500 mL), separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução de NaHC03 (500 mL) , solução de ácido cítrico a 10% (500 mL) e solução de NaHC03 (500 mL) , secou-se (MgSCL) e concentrou-se in vacuo para dar um sólido amarelo que foi recristalizado (AcOEt/hexano) para dar o composto em epígrafe, (140 g, 69%). δΗ (DMSO d6), 8,8 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,0 (3H, m) , 3,4 (2H, s 1), 2,9 (1H, m) , 2,8 (1H, m) , 1,3 (9H, s) , 1,25 (3H, t); m/z (ES+, 70 V) 504 (MNa+) . INTERMEDIÁRIO 15
Cloridrato de (25)-2-amino-3-{4-[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Intermediário 14 (70 g, 0,146 mol) em AcOEt (500 mL) e 1,4-dioxano (50 mL) com uma solução de HC1 em AcOEt (500 mL, 3 M) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Concentrou-se a reacção in vacuo para dar um sólido amarelo, o qual foi triturado com Et30 e depois recristalizado (AcOEt/hexano) para dar o composto em epígrafe 78 s), 7,55 m), 3,10 g, 59%). 3,89-3,75 (ES + , 70 (59,3 g, 92%). δΗ (DMSO d6), 11,10 (1H, s) , 8,70 (2H, (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,10 (3H, (2H, m) , 1,10 (3H, m) ; m/z (ES+, 70 V) 382 (MH+) . (12,1 δΗ (CDC13, 300 K) 4,85 (1H, s) , 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), (4H, m), 1,88-1,79 (4H, m) , 1,47 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z V) 182,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 16 3-Etoxi-espiro[3.6]decan-l-ona.
Tratou-se gota a gota uma solução de cloreto de ciclo-heptilcarbonilo (10,0 g, 0,062 mol) e etoxiacetileno (solução a 40% p/p em hexanos, 6,0 g, 0,083 mol, 12 mL) em éter dietílico (50 mL) com trietilamina (20 mL, 0,14 mol) e agitou-se a reacção durante 5d à temperatura ambiente. A filtração e concentração do filtrado ín vácuo seguida de cromatografia (Si02, 5:1
AcOEt:hexanos) deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (10,5 g, 0,054 mol, 87%). δΗ (CDC13, 300 K) 4,78 (1H, s), 4,20 (2H, q J 7,1 Hz), 1, 94-1, 87 (2H, m) , 1,83-1,77 (2H, m) , 1,71-1,66 (2H, m), 1,63-1,52 (6H, m), 1,45 (3H, t J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 194,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 17
Espiro[3.6]decano-1,3-diona
Agitou-se vigorosamente durante 24h à temperatura ambiente o intermediário 16 (8,5 g, 0,044 mol) e ácido clorídrico 2 M 79 (30 mL) . Extraiu-se a suspensão resultante com AcOEt (3 x 100 mL) , reuniu-se os extractos e concentrou-se in vacuo, e recristalizou-se o sólido resultante de éter dietilico para dar o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (7,1 g, 0,043 mol, 95%). δΗ (DMSO d6, 300 K) 4,58 (2H, s), 1,75-1,29 (12H, m); m/z (ES+, 70 V) 166,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 18 7-Acetil-3-etoxi-7-aza-espiro[3.5]non-2-en-l-ona.
Tratou-se gota a gota uma solução de cloreto de l-acetilpiperidina-4- carbonilo (5,0 g, 26,4 mmol) e etoxiacetileno (4,0 g, 55,5 mmol) em THF ( (60 mL) com trietilamina (7,6 mL, 55,0 mmol). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 5d antes de uma filtração e concentração do filtrado in vacuo. A cromatografia (Si02, 100% de AcOEt até 95:5 de AcOEt:MeOH) deu o composto em epígrafe como um pó branco (3,97 g, 17,8 mmol, 67%). ÔH (CDC13, 300 K) 4,79 (1H, s), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,87-3,81 (1H, m), 3,56-3,42 (3H, m), 2,02 (3H, s), 1,85-1,67 (4H, m), 1,39 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 223, 9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 19 7-Acetil-7-aza-espiro[3.5]nonano-1,3-diona
Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h o Intermediário 18 (700 mg, 0,31 mmol) e ácido clorídrico (2 M, 5 mL) . A 80 concentração da solução cor de palha resultante in vácuo deu o composto em epígrafe como um pó castanho pálido, solúvel em água (535 mg, 0,027 mmol, 87%). m/z (ES+, 70 V) 195,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 20 3-Etoxi-7-metoxi-espiro[3.5]non-2-en-l-ona
Foi preparado de cloreto de 4-metoxi-ciclo-hexanocarbonilo (10 g, 52,1 mmol) e etoxiacetileno (7,5 g, 0,10 mol) de acordo com o método do Intermediário 1 para dar o composto em epígrafe como uma mistura aprox. 1:1 de isómeros, como um óleo amarelo pálido (7,2 g, 34,4 mmol, 65%). ÔH (CDC13, 300 K) 4,81-4,79 (1H, s), 4,22-4,20 (2H q, J 7,1 Hz), 3, 34-3, 32 (3H, s) , 3,31-3,22 (1H, m) , 2,04-1,56 (8H, m) , 1,44-1,43 (3H t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 211,0 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 21 7-Metoxi-espiro[3.5]nonano-1,3-diona
Agitou-se o Intermediário 20 (5,0 g, 23,9 mmol) e ácido clorídrico (2 M, 20 mL) à temperatura ambiente durante 18h. Diluiu-se então a suspensão resultante com água (50 mL) e extraiu-se com AcOEt (3 x 25 mL), secou-se (MgS04) os extractos, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A recristalização de éter dietílico deu o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (4,06 g, 22,4 mmol, 94%). ÔH (CDC13, 300 K) 3,81 (2H, s), 3,25 81 (4Η, m) 1,96-1, 90 (2H, m) , 1,86-1, 79 (2H, m) , 1, 73-1,66 (2H, m) , 1, 64-1, 56 (2H, m) ; m/z (ES+, 70 V) 182,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 22
Cloridrato de (2S)-2-amino-3-hidroxipropanoato de etilo
Agitou-se a 50° durante 18h uma mistura de (2S)-2-amino-3-hidroxipropanoato (25 g, 238 mmol) e cloreto de acetilo (34 mL, 476 mmol) em etanol absoluto (250 mL) . Eliminou-se os voláteis in vacuo até se reduzir o volume até ~100 mL. Depois de arrefecer recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com éter e hexano para dar o composto em epígrafe como um pó branco (26,3 g, 65%). δΗ RMN (DMSO d6) 8,47 (3H, s 1), 5,58 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,08 (1H, t), 3,81 (2H, dd) , 1,23 (3H, t) . INTERMEDIÁRIO 23 (2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato de etilo
Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (10,26 g, 47 mmol) a uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 22 (7,98 g, 47 mmol) e NaHCCh (8,70 g, 2,2 equiv.) em dioxano/água (1:1) (80 mL) e agitou-se durante 4,5 h. Eliminou-se a maior parte do solvente in vacuo e tratou-se a pasta resultante com AcOEt (150 mL) . Eliminou-se os inorgânicos por filtração com AcOEt. Lavou-se o filtrado com ácido cítrico aq. a 10% (30 mL) , água (30 mL), NaHC03 aq. Saturado (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e secou-se (Na2S04) e 82 evaporou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (10,3 g, 94%). ÔH (CDCI3) 5,45 (1H, 1), 4,36 (1H, 1), 4,26 (2H, q), 3,94 (2H, m 1), 1,47 (9H, s) , 1,28 (3H, t); m/z (ES+, 70 V) 233 (MH+) , 256 (MNa+) . INTERMEDIÁRIO 24 (25)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-[(metilsulfonil)oxi]propanoato de etilo
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (730 mL, 9,43 mmol) a uma solução gelada, mantida sob agitação, do Intermediário 23 (2,0 g, 8,5 mmol) e 4-metilmorfolina (1,13 mL, 10,29 mmol) em DCM seco (30 mL) e agitou-se durante 6 h. Eliminou-se o solvente in vacuo e tratou-se o resíduo com AcOEt (150 mL) . Lavou-se os orgânicos com água (40 mL) , ácido cítrico aq. a 10% (20 mL) , água (20 mL) , NaHCCA aq. sat. (20 mL), água (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um vidro incolor que solidificou em repouso. Tratou-se este com hexano e filtrou-se o sólido, lavou-se com hexano e secou-se sob atmosfera de N2 para dar 0 composto em epígrafe (2,45 g, 92%). ÔH (CDCI3), 5,38 (1H, 1), 4,63 (3H, m 1), 4,27 (2H, q) , 3,03 (3H, s) , 1,48 (9H, s) , 1,33 (3H, t); m/z (ES+, 70 V) 333 (MNa+) . 83 INTERMEDIÁRIO 25 (2R) -2- [ (terc-Butoxicarbonil) amino] -3-iodopropanoato_de etilo
Agitou-se o Intermediário 24 (1,0 g, 3,21 mmol) em acetona (10 mL) num balão coberto com folha metálica contendo iodeto de sódio (723 mg, 4,82 mmol) à t.a. durante 18 h. Eliminou-se a acetona in vácuo e particionou-se o resíduo entre AcOEt (100 mL) e água (30 mL). Lavou-se os orgânicos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2SC>4) e evaporou-se in vácuo para proporcionar um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatograf ia (Si02; 30% de Et20/hexano) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor que solidificou num sólido branco (597 mg, 54%). ÔH (CDC13) 5,36 (1H, 1), 4,50 (1H, m 1), 4,27 (3H, m) , 3,59 (2H, m) , 1,48 (9H, s) , 1,33 (3H, t); m/z (ES+, 70 V) 365 (MNa+) . INTERMEDIÁRIO 26 (2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-(5-nitropiridin-2-il)propanoato de etilo
Aqueceu-se sob vácuo zinco em pó (100 mesh) (581 mg, 8,88 mmol) e arrefeceu-se em seguida sob N2. Adicionou-se 1,2-dibromoetano (32 mL, 0,37 mmol) e THF seco (1 mL) com aquecimento até à ebulição. Parou-se o aquecimento e agitou-se a mistura durante 1 min. Repetiu-se este aquecimento e agitação mais duas vezes. Adicionou-se TMSC1 (66 pL 0,52 mmol) e agitou-se a 50° durante ~10 min. Adicionou-se o Intermediário 25 (2,54 g, 7,40 mmol) em THF seco (4 mL) e agitou-se a -35-40° durante 84 40 minutos. Adicionou-se 2-bromo-5-nitropiridina (1,50 g, 7,30 mmol) e PdCl2(PPh3) 2 (260 mg, 0,37 mmol) e THF seco (2 mL) e agitou-se a mistura reaccional a 35° durante 2 h. Particionou-se a mistura reaccional entre AcOEt (150 mL) e NH4C1 aq. sat. (40 mL) . Separou-se as fases e reextraiu-se a fase aquosa com AcOEt (50 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo de cor palha escura. A purificação por cromatografia (Si02; 30-70% de
Et20/hexano) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo amarelo (1,52 g, 61%). δΗ (CDC13) , 9,34 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,38 (1H, d), 5,58 (1H, 1), 4,75 (1H, m 1), 4,20 (2H, m) , 3,47 (2H, m) , 1,42 (9H, s) , 1,23 (3H, t) ; m/z (ES+, 70 V) 339 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 27 (2S) -3- (5-Aminopiridin-2-il)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato de etilo
Hidrogenou-se, à pressão atmosférica com Pd a 10% sobre carvão (100 mg) durante 3,5 h, uma solução, mantida sob agitação, do Intermediário 26 (1,16 g, 3,42 mmol) em EtOH absoluto (20 mL) . Eliminou-se o catalisador por filtração através de um tampão de celite com DCM. Evaporou-se o filtrado in vacuo. Obteve-se o composto em epígrafe em bruto como um óleo de cor palha (1,03 g, 98%) e utilizou-se sem qualquer purificação adicional. δΗ (CDC13), 8,01 (1H, s) , 6,92 (2H, s) , 5,83 (1H, 1), 4,59 (1H, m 1), 4,13 (2H, m) , 3,63 (2H, 1), 3,15 (2Η, 1), 1,43 (9H, s) , 1,21 (3H, t) ; m/z (ES+, 70 V) 309 (MH+) . 85 INTERMEDIÁRIO 28 (25) -2-[ (terc-Butoxicarbonil)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo.
Adicionou-se cloreto de 3,5-dicloroisonicotinoilo (0,51 mL, 3,61 mmol) a uma solução gelada, mantida sob agitação, do Intermediário 27 (1,06 g, 3,43 mmol) e piridina seca (0,55 mL) em DCM seco (20 mL) e agitou-se à t.a. durante 1 h. Após evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em AcOEt (80 mL) e lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (20 mL), água (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se então (Na2S04) filtrou-se e concentrou-se in vacuo até um vidro vermelho-castanho. A cromatografia (sílica, 75% de
Et20/DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (1,25 g, 75%). δΗ RMN (DMSO d6) 8,69 (2H, s), 8,58 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,20 (1H, d), 4,26 (1H, m) , 3,97 (2H, m) , 2,93 (2H, m), 1,21 (9H, s), 1,01 (3H, t); m/z (ES+, 70 V) 483 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 29 (25)-2-Amino-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Adicionou-se cloreto de acetilo (6 mL) a EtOH absoluto (20 mL) e agitou-se durante 15 min., arrefeceu-se até à t.a., adicionou-se então o Intermediário 28 (2,74 g, 5,67 mmol) sob
agitação durante 3,5 h. Eliminou-se o solvente in vacuo. Tratou-se o resíduo amarelo resultante com bicarbonato de sódio sat. (10 mL) e bicarbonato de sódio sólido até à neutralização. A 86 extracção com AcOEt (4 x 50 mL), secagem (Na2S04) e concentração proporcionou o composto em epígrafe como uma espuma cor de palha (2,1 g, 97%). δΗ RMN (d6 DMSO) 8,67 (2H, s) , 8,56 (1H, s) . 7,85 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,89 (2H, q) , 3,57 (1H, dd) , 2,86 (1H, dd) , 2,82 (1H, dd), 1,73 (2H, 1), 1,00 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 383 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 30 3-Etoxi-7,7-άΐοχο-7λ6-ίΪΗ-83ρΪΓθ [3.5] non-2-en-l-ona
Tratou-se uma solução de ácido 1,l-dioxo-hexa-hidro-ΐλ6-tiopiran-4-carboxílico (10,2 g, 57,3 mmol) [Preparado de acordo com o processo de [Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] e DMF (0,3 mL) em DCM (120 mL) à t.a., gota a gota, com cloreto de oxalilo e agitou-se a suspensão resultante durante 3d. Concentrou-se então a reacção em bruto in vacuo para dar um óleo que se redissolveu em THF (100 mL), tratou com etoxiacetileno (10 mL, 50% p/p) e trietilamina (10 mL) e agitou-se a suspensão resultante durante lOd à t.a. A filtração e concentração do filtrado in vacuo deu um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia (Si02, 30% de AcOEtrhexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (8,9 g, 38,6 mmol, 67%). ÔH (CDCI3, 300 K) 4,88 (1H, s) , 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,44-3, 37 (2H, m), 3,13-3,05 (2H, m) , 2,47-2,40 (2H, m) , 2,35-2,29 (2H, m) , 1,48 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 230, 9 (MH+) . 87 INTERMEDIÁRIO 31 3-Hidroxi-7, 7-dioxo-7X6-tia-espiro [3.5] non-2-en-l-ona
Agitou-se o Intermediário 30 (8,6 g, 37,4 mmol) com HC1 1 M (100 mL) durante 3d e concentrou-se a solução resultante in vacuo. Triturou-se o sólido residual com AcOEt para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (5,1 g, 25,2 mmol, 68%). m/z (ES+, 70 V) 202,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 32 3-Etoxi-espiro[3.4]octa-2,6-dien-l-ona
Tratou-se uma solução de ácido ciclopent-3-enocarboxílico (4,0 g, 36,0 mmol) e DMF (0,25 mL) em DCM (30 mL) a 0o, gota a gota com cloreto de oxalilo (3,5 mL, 39,0 mmol). Após 2 h concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, diluiu-se a pasta residual com Et20 (100 mL) e eliminou-se o precipitado resultante por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo. Diluiu-se o óleo resultante com Et20 (50 mL), tratou-se com etoxiacetileno (solução a 40% p/p em hexanos, 10 mL) seguido de trietilamin,a gota a gota, (6 mL, 44,0 mmol) e agitou-se a reacção durante 7d. A filtração e concentração do filtrado in vacuo seguido de cromatografia (Si02, AcOEt:hexanos 5:1) deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (4,3 g, 73%). m/z (ES+, 70 V) 164,9 (MH+) . 88 INTERMEDIÁRIO 33 3-Hidroxi-espiro[3.4]octa-2,6-dien-l-ona
Agitou-se vigorosamente o Intermediário 32 (2,0 g, 12,0 mmol) e ácido cloridrico 2 M (5 mL) durante 24 h à temperatura ambiente. Extraiu-se a solução resultante com AcOEt (25 mL), secou-se (MgSC>4) os extractos, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar o composto em epígrafe como um pó castanho pálido (1,07 g, 7,9 mmol, 65%). δΗ (DMSO d6, 300 K) 5,54 (4H, s) , 4,57 (2H, s), 2,52 (2H, s) . m/z (ES+, 70 V) 136,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 34 2-Ciclo-hexil-3-triisopropilsilaniloxi-espiro[3.5]non-2-en- 1-ona A uma solução, mantida sob agitação, do composto do exemplo 47 (5,6 g, 20 mmol) em éter terc-butilmetílico (50 mL) adicionou-se cloreto de ciclo-hexilcarbonilo (5,3 mL, 40 mmol) e trietilamina (13 mL, 100 mmol). Agitou-se a mistura sob refluxo durante 24 horas, deixou-se arrefecer e filtrou-se para eliminar o cloreto de trietilamónio. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e cromatografou-se sobre sílica gel, fase móvel 3% de AcOEt em hexano para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho (5,8 g, 74%) . m/_z (ES+, 70 V) 235,2 (MH+ do composto dessililado). 89 INTERMEDIÁRIO 35 2-Ciclo-hexil-espiro[3.5]nonano-1,3-diona
Agitou-se o Intermediário 34 com 5 volumes de ácido clorídrico 2 M durante 14 dias e processou-se de um modo semelhante ao Intermediário 4 para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco com 40% de rendimento, m/z (ES+, 70 V) 235, 0 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 36 1-Butoxiprop-l-ino
Preparado de acordo com o método de Nooi e Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284 - 287. INTERMEDIÁRIO 37 1-Butoxipent-1-ino
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 36 a partir dos materiais de partida apropriados. 90 INTERMEDIÁRIO 38 3-Butoxi-2-metil-espiro[3.5]non-2-en-l-ona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 1 a partir do Intermediário 36 com 23% de rendimento. ÔH (CDC13) 4,34 (2H, t, J 6,5 Hz), 1, 77-1,25 (17H, m) , 1,00 (3H, t, J 7,4 Hz). m/z_ (ES+, 70 V) 223,0 (MH+) INTERMEDIÁRIO 39 3-Butoxi-2-propil-espiro[3.5]non-2-en-l-ona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 1 a partir do Intermediário 37 com 67% de rendimento. ÔH (CDCI3) 4,31 (2H, t, J 6,4 Hz), 2,07 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,80-1,40 (13H, m) , 1,00 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 251,1 (MH+) INTERMEDIÁRIO 40 2-Meti1-espiro[3.5]nonano-l,3-diona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 2 a partir do Intermediário 38 com 90% de rendimento. ÔH (d6 DMSO) 1,56 (10H, m) , 1,37 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 166,9 (MH+) . 91 INTERMEDIÁRIO 41 2-Propil-espiro[3.5]nonano-1,3-diona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 2 a partir do Intermediário 39 com 64% de rendimento. ÔH (d6 DMSO) 1,82 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,58 (8H, m) , 1,41 (2H, m) , 1,39 (2H, q, J 7,4 Hz), 0,85 (3H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 195,1 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 42 3-Butoxi-2-metil-7-oxa-espiro[3.5]non-2-en-l-ona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 1 a partir do Intermediário 36 com 48% de rendimento. δΗ (CDCI3) 4,30 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,76 (4H, m) , 1,70 (6H, m) , 1,63 (3H, s) , 1,36 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J 7,4 Hz), m/z (ES+, 70 V) 225,0 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 43 3-Butoxi-2-propil-7-oxa-espiro[3.5]non-2-en-l-ona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 1 a partir do Intermediário 37 com 79% de rendimento. δΗ (CDCI3) 4,33 (2H, t, J 6,4 Hz), 3,81 (4H, m) , 2,09 (2H, t, J 7,7 Hz), 1,81 (6H, m), 1,50 (4H, m), 1,00 (3H, t, J 7,4 Hz), 0,94 (3H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 253, 0 (MH+) . 92 INTERMEDIÁRIO 44 2-Metil-7-oxa-espiro[3.5]nonano-l,3-diona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 2 a partir do Intermediário 42 com 51% de rendimento. ÔH RMN (d6 DMSO) 3,67 (4H, m) , 1,68 (4H, m) , 1,40 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 168,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 45 2-Propil-7-oxa-espiro[3.5]nonano-1,3-diona
Preparado de um modo semelhante ao Intermediário 2 a partir do Intermediário 43 com 79% de rendimento, m/z (ES+, 70 V) 196,9 (MH+) . INTERMEDIÁRIO 46 4-Bromometil-5-metil-2-oxo-l,3-dioxoleno
Preparado de acordo com o método de Sakamoto F., lkeda S. e Tsukamoto G., Chem. Pharm. Buli., 1984, 32, 2241-2248. 93 INTERMEDIÁRIO 47 (2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxipiridina-4-carbonil)amino]fenil}propanoato de etilo
Agitou-se conjuntamente à temperatura ambiente durante 48h o Intermediário 14 (500 mg, 1,04 mmol) e mCPBA (493 mg, 2,0 mmol) em DCM (10 mL) . Após este período, adicionou-se sob agitação durante 5 mins sulfito de sódio (solução a 10% em água, 20 mL), antes de se separar entre DCM (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio (50 mL) . Lavou-se os orgânicos com solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e água (1 x 50 mL), secou-se (MgS04) e reduziu-se in vacuo. Recristalizou-se o sólido laranja resultante a partir de AcOEt/hexano para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (350 mg). δΗ (DMSO d6) 7,78 (2 H, s) , 6, 78 (2 H, d, j 8, 3 Hz), 6, 46 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,55 (1H, m) , 3, 36 (2H, q, j 7, 1 Hz), 2, 31 (1H, dd , J 5,8 Hz, 13,8 Hz) , 2,31 (1H, dd, j 13, 6, 8, 9 Hz) , o, 60 (9H, s), 0,43 (3H, t, 3H) . INTERMEDIÁRIO 48 Éster etílico do ácido (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico
Agitou-se conjuntamente à temperatura ambiente dum dia para o outro o Intermediário 47 (330 mg, 0,55 mmol) e HC1 em AcOEt (2,6 M) . Após este período, filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com Et20 (3 x 50 mL) e basificou-se separando entre AcOEt (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio (50 mL) . Secou- 94 se (MgS04) os orgânicos e reduziu-se in vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (185 mg). δΗ (CD3OD) 8,40 (2H, s), 7,43 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J 8,6 Hz), 3,98 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,85 (2H, m), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz). EXEMPLO de Referência 1 (25) -2- [ (4,4-Dimetil-3-oxo-l-ciclobutenil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 72h uma solução de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (57 mg, 0,51 mmol) [preparada de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al. J.
Org. Chem, 38_, 1451-1455, (1973)] e o éster etílico preparado de acordo com o método utilizado para preparar o Intermediário 7 (164 mg, 0,51 mmol) em 1,2-dicloroetileno (5 mL). Eliminou-se os voláteis in vácuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; AcOEt) proporcionando o composto em epígrafe como um sólido branco (188 mg, 0,45 mmol, 89%). δΗ (CDC13, 300 K) 9,92 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,60 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,82 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,47 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5
Hz), 7,16 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,31 (1H, s) , 4,30-4,21 (1H, m) , 3,68-3,63 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 9,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J 5,0, 13,6 Hz), 1,01 (3H, s) , 0,93 (3H, s) . m/z_ (ES+, 70 V) 418, 1 (MH+) . 95 EXEMPLO de Referência 2 Ácido (2S)-2-[(4,4-dimetil-3-oxo-l-ciclobutenil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propanóico
Tratou-se o composto do Exemplo de Referência 1 (127 mg, 0,31 mmol) em THF (5 mL) numa única porção com Li0H.H20 (13 mg, 0,32 mmol) em H20 (1 mL) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 h. Desactivou-se então a reacção pela adição de AcOH (glacial, 1 mL) e eliminou-se os voláteis in vácuo. Adicionou-se então água (10 mL) à espuma residual e agitou-se vigorosamente até precipitar. Recolheu-se então o precipitado por filtração sob vácuo e lavou-se o resíduo com água (2x5 mL). A secagem sob vácuo deu o composto em epígrafe como um sólido branco fino (108 mg, 0,27 mmol, 88%). ÔH (DMSO d6, 300 K) 9,67 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,51 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,86 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,7
Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1H, s), 4,18-4,14 (1H, m) , 3,21 (1H, dd, J 4,9, 13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,06 (3H, s) , 0,99 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 404,1 (MH+) . EXEMPLO de Referência 3 (2S) -2- [ (4,4-Dimetil-3-oxo-l-ciclobutenil) amino]-3-[4-([2,6]naftiridin-l-ilamino)feniljpropanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 48h uma solução de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (58 mg, 5,1 mmol) e Intermediário 12 (1,01 g, 2,7 mmol) em DCM (15 mL) . Eliminou-se 96 os voláteis in vacuo e cromatografou-se o resíduo (S1O2; AcOEt) proporcionando o composto em epígrafe como um pó branco (990 mg, 2, 3 mmol, oo 00 -vn s) . δΗ (CDC13, 300 K) 9, 33 (1H, s) , 9 ,24 (1H, s), 8, 69 (1H, d, J 5,9 Hz) , 8,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J 5, 9, 0,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J 5,7, , 1 ,3 Hz), 7, 85-7 ,80 (3H, m) , 7, 31 -7,22 (4H , m) , 4,39 (1H, s), 4, 24- -4,21 (1H, m) , 4,17 (2H, q. J 7, 1 Hz) , 3, 15 (1H, dd, J 13,8, 5 , 6 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,8, 9, 0 Hz) , 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz), 1, 11 (3H, s), 1 .,05 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 431,1 (MH+) . EXEMPLO de Referência 4 (2S)-2-[(4,4-Dimetil-3-oxo-l-ciclobutenil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 48h uma solução de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (58 mg, 0,52 mmol) [preparada de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] e a base livre do
Intermediário 15 (200 mg, 5,2 mmol) em DCM (5 mL) . Eliminou-se os voláteis in vacuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (230 mg, 0,48 mmol, 93%). δΗ (CDC13, 300 K) 8,48 (2H, s) , 8,10 (1H, s) , 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,04 (2H, d, 8,2 Hz), 5,91 (1H, s), 4,43 (1H, s), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,05 (1H, dd, J 14,0, 5,8 Hz), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,14 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 476,0 e 478,0 (MH+) . 97 EXEMPLO de Referência 5 (2S)-2-[(4R,S)-4-Metil-3-oxo-4-propil-l-ciclobutenil]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 24h uma solução do Intermediário 2 (300 mg, 2,1 mmol) e o éster etílico do Intermediário 7 (724 mg, 2,14 mmol) em DCM (15 mL) . Diluiu-se então a reacção com DCM (30 mL) e água destilada (20 mL) e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico aquoso 1 M (30 mL) água (30 mL) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado (30 mL). Secou-se (MgS04) em seguida a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A espuma residual foi cromatografada (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (827 mg, 1,8 mmol, 84%) como uma mistura aprox. 1:1 de diastereómeros. ÔH (CDC13, 300 K) 9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,22- 7,12 (5H, m) , 5,80 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,57 (1H, s) , 4,28-4,20 (3H, m), 3,25-3, 07 (2H, m), 1,57-1,21 (7H, m) , 1,18 e 1,17 (3H, s) 0,84-0, 78 (3H, m) . m/z (ES+, 70 V) 460,1 (MH+) e 482,0 (MNa+) . EXEMPLO 1 (25)-2-[(3-Oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de l-ceto-3-hidroxi-espiro[3.5]-non-2-eno (400 mg, 2,6 mmol) [preparado de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] e a amina livre do Intermediário 15 (400 mg, 1,04 mmol), de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 5 para dar o 98 composto em epígrafe como um pó branco (512 mg, 0,99 mmol, 95%). δΗ (CDC13, 300 K) 10,86 (1H, s) , 8,78 (2H, s) , 8,34 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,36 (1H, s), 4,20-4,11 (3H, m) , 3,13 (1H, dd, J 13,8, 5,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,2, 13,8 Hz), 1,67-1,19 (10H, m) , 1,17 (3H, t, J 4,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 516,0 e 518,0 (MH+) . EXEMPLO 2 Ácido_(2S)-2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4- [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 1 (700 mg, 1,36 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco fino (627 mg, 1,28 mmol, 95%). δΗ (DMSO d6, 360K) 10,54 (1H, s) , 8,73 (2H, s) , 7,81 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,39 (1H, s), 4,12-4,05 (1H, m) , 3,19 (1H, dd, J 13,9, 5,1 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,9, 8,8 Hz), 1, 94-1,24 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 488,0 e 490,0 (MH+) . EXEMPLO 3 (25)-2-[(3-Oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de l-ceto-3-hidroxi-espiro[3.5]-non-2-eno (400 mg, 2,6 mmol) e Intermediário 9 (400 mg, 1,14 mmol), de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 5 para dar 99 o composto em epígrafe como um pó branco (497 mg, 1,02 mmol, 89%). δΗ (CDC13, 300 K) 9,62 (1H, s) , 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J 5,7, 0,9 Hz), 7,37-7,34 (3H, m) , 7,28-7,24 (2H, m) , 4,42 (1H, s) , 4,26-4,18 (3H, m) , 3,25 (1H, dd, J 14,0, 5,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J 14,0, 9,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,72-1,55 (10H, m) , 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 486, 1 (MH+) . EXEMPLO 4 Ácido_(2S) -2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4- [(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanóico O composto do Exemplo 3 (300 mg, 0,62 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco fino (237 mg, 0,52 mmol, 84%) . δΗ (DMSO d6, 360K) 9,62 (1H, s) , 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7 ,82 (1H, d, J 6,3 Hz), 7 ,73 (1H, d, J 5,5 Hz) , 7,35 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,7 Hz) , 4,39 (1H, s) , 4,12 (1H, dd, J 8,7, 13, 2 Hz) , 3,34-3,12 (2H, m) , 2,42 (3h, s) , 1, 72- 1,53 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 458,0 (MH+) . EXEMPLO 5 (2S)-2-[(2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se gota a gota uma solução contendo o composto do Exemplo 1 (500 mg, 0,97 mmol) e trietilamina (2 eq, 270 pL) em 100 THF (10 mL) a 0o com uma solução de bromo (1,1 eq, 170 mg) em THF (5 mL) . Após 20 min deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente antes de se diluir com AcOEt (100 mL). Lavou-se a mistura reaccional em bruto com NaHC03 aquoso saturado (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secou-se (MgS04) filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A espuma residual foi cromatografada (SÍO2; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (511 mg, 0,86 mmol, 95%). ÔH (CDCI3, 300 K) 8,48 (2H, s), 8,05 (1H, s 1), 7,52 (2H, d J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d J 8,5 Hz), 5,81 (1H, d 1, J 8,3 Hz), 4,98-4,91 (1H, m) , 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (2H, d J 5,3 Hz), 1,70-1,66 (4H, m) , 1,53-1,44 (4H, m), 1,28 (3H, t J 7,1 Hz), 1,20-1,16 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 597, 9 e 595,0 (MH+) . EXEMPLO 6 Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 5 (511 mg, 0,86 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 (l,3eq, 50 mg), para dar o composto em epígrafe como um pó branco (421 mg, 0,74 mmol, 87%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,34 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,53 (2H, s 1), 7,26 (2H, d J 8,26 Hz), 4,67 (1H, m) , 3,26-3, 22 (1H, m) , 3,13-3,08 (1H, m) , 1,67-1,21 (10H, m) . ÔC (DMSO-d6, 300 K) 23, 86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61, 94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86, 142,85, 148,10, 160,11, 171,80, 173,96,186,93. m/z (ES+, 70 V) 569,9 e 567,9 (MH+) . 101 EXEMPLO 7 (25)-2-[(3-Oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-l-iloxil]fenil}propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 24h uma solução do éster etílico do Intermediário 7 (565 mg, 1,68 mmol) e l-ceto-3-hidroxi-espiro [ 3.5]-non-2-eno (280 mg, 1,84 mmol) em DCM (20 mL) . A concentração in vácuo e cromatografia (Si02; AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (730 mg, 1,55 mmol, 92%). δΗ (CDC13, 300 K) 9,82 (1H, s) , 8,82 (1H, d J 5,7
Hz), 8,14 (1H, d J 5,9 Hz), 7,64 (1H, d J 5,8 Hz), 7,25-7,17 (6H, m), 5,77 (1H, d J 7,6 Hz), 4,60 (1H, s) , 4,25 (2H, q J 7,1
Hz), 3,30 (1H, dd J 5,5 Hz 13,9 Hz), 3,18 (1H, dd J 5,5 Hz 13,9
Hz), 1,84-1,53 (10H, m) , 1,35 (3H, t J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 472,1 (MH+) . EXEMPLO 8 (25)-2-[(2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-(2,7)naftiridin-l-iloxilfenil}propanoato de etilo
Tratou-se gota a gota uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 7 (300 mg, 0,637 mmol) e trietilamina (1,2 eq, 100 pL) a 0o com uma solução de bromo em DCM (2% p/v, 2,1 mL, 1,2 eq) . Após 12h diluiu-se a reacção com DCM (50 mL) e lavou-se sucessivamente com NaHC03 aquoso saturado, secou-se (MgSCL) filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Triturou-se a espuma residual com éter diisopropílico e recolheu-se o sólido resultante e secou-se in vacuo para dar o composto em epígrafe 102 como um pó amarelo pálido (325 mg, 0,59 mmol, 95%). ÔH (CDCI3, 300 K) 9,83 (1H, s) , 8,78 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,16 (1H, d J 5,8 Hz), 7,69 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,32 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (4H,
s) , 5,87 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,10-5,03 (1H, m) , 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3, 38-3, 32 (2H, m) , 1,85-1, 69 (4H, m) , 1, 67-1,50 (6H, m) , 1,36 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 552,0 (MH+) . EXEMPLO 9 Ácido (2S) -2-[ (2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-l-iloxi]fenil}propanóico O composto do Exemplo 8 (220 mg, 0,40 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (125 mg, 0,24 mmol, 60%). δΗ (DMSO-d6, 300 K) 9,27 (1H, s) , 8,88 (1H, d J 9,4 Hz), 8,83 (1H, d J 5,4 Hz), 8,12 (1H, d J 5,8 Hz), 7,90 (1H, d J 5,7 Hz), 7,55 (1H, d J 5,8 Hz), 7,38 (2H, d J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d J 8,4 Hz), 4,83-4,79 (1H, m) , 3, 08-3,03 (2H, m) , 1,80-1,37 (8H, m) , 1,19-1,12 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 523, 9 (MH+) . EXEMPLO 10 (2S) -2- [ (3-Oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir de 7-oxa-espiro[3.5]nonano-1,3-diona (1,2 g, 7,8 mmol) e da amina livre do Intermediário 15 (2,67 g, 7,0 mmol) de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 103
5, para dar o composto em epígrafe (3,31 g, 6,38 mmol, 91%). ÔH (CDC13, 300 K) 8,61 (1H, s), 8,33 (2H, s) , 7,41 (2H, d J 5 Hz), 6,94 (2H, d J 8,5 Hz), 6,30 (1H, s 1), 4,35 (1H, s) , 4,11 (2H, q J 7,1 Hz) e (1H, m obscurecido), 5,72 (4H, m) , 3,07 (1H, dd J 14,0, 5,0 Hz), 2,94 (1H, dd J 14,0, 6,6 Hz), 1,75-1, 66 (2H, m) , 155-1,48 (2H, m) , 1,17 (3H, t J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 517,9 (MH+) . EXEMPLO 11 (2S) -2- [ (2-Bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il) amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se, gota a gota, uma solução do composto do Exemplo 10 (1,64 g, 3,17 mmol) e trietilamina (0,69 g, 970 pL, 6,8 mmol) em THF (15 mL) a 0o com uma solução de bromo (560 mg, 3,1 mmol) em THF (2 mL). Após 1 h eliminou-se o precipitado resultando por filtração, lavou-se várias vezes com AcOEt frio e secou-se para dar o composto em epígrafe como um pó branco (1,53 g, 2,56 mmol, 81%). δΗ (DMSO 8,81 (2H, s), 4,85-4,80 (1H, 3, 63-3, 58 (2H, 13,8, 9,4 Hz), (1H, m) , 1,24 (MH+) . d6, 300 K) 10,90 (1H, s), 9,07 (1H, d J 9,0 Hz), 7,60 (2H, d J 8,4 Hz), 7,28 (2H, d J 8,4 Hz), m) , 4,21 (2H, q J 7,1 Hz), 3,81-3,76 (2H, m) , m) , 3,23 (1H, dd J 13,8, 4,8 Hz), 3,05 (1H, dd J 2,07-1, 94 (2H, m) , 1,52-1, 49 (1H, m) , 1,34-1,31 (3H, t J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 597,9 e 599,9 104 EXEMPLO 12 Ácido_(2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico 0 composto do Exemplo 11 (575 mg, 0,96 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (283 mg, 0,50 mmol, 52%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,88 (1H, s) , 8,98 (1H, d J 9,2 Hz), 8,81 (2H, s), 7,59 (2H, d J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d J 8,5 Hz), 4,78-4,72 (1H, m) , 3,82-3,75 (2H, m) , 3, 64-3, 54 (2H, m) , 3,24 (1H, dd J 13,9, 4,5 Hz), 3,01 (1H, dd J 13,8, 9,5 Hz), 2,08-1,93 (2H, m) , 1,52-1,48 (1H, m) , 1,30-1,26 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 569,9 e 571,9 (MH+) . EXEMPLO 13 (2S)-2-{(3-Oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo A uma solução de (2S)-2-amino-3-(2,β-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo (0,80 g, 2,5 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se l-ceto-3-hidroxi-espiro[3.5]-non-2-eno (0,38 g, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura durante 48h. Eliminou-se os voláteis in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,05 g, 92%). δΗ (CDC13) : 7,32-7,26 (3H, m) , 7,12 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,92 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1H, d 1, J 8,2 Hz), 4,60 (1H, s) , 4,33 (1H, 1), 3,86 (3H,s), 3,73 (6H, s) , 3,30 (1H, dd, J 13,9, 5,3 Hz), 3,13 (1H, 105 dd, J 13,9, 6,3 Hz), 1,82-1, 33 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 450,1 (MH+) . EXEMPLO 14 Ácido (25) -2-{(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanóico O composto do Exemplo 13 (0,40 g, 0,9 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,19 g, 45%) . δΗ (DMSO d6) 8,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,29-7,19 (3H, m) , 7,07 (2H, d, J 7,9 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,32 (1H, s) , 4,11 (1H, 1), 3,61 (6H, s), 3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,7 9,9 Hz), 1,67-1,16 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 436,1 (MH+) . EXEMPLO 15 (2S) -2-{ (2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,V -bifenil]-4-il)propanoato de metilo A uma solução arrefecida (0-5°) do composto do Exemplo 13 (0,42 g, 0,93 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1,03 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se uma solução de bromo (0,16 g, 1,0 mmol) em DCM (1 mL) . Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 h antes de se partilhar entre AcOEt (100 mL) e hidrossulfito de sódio (100 mL, 5% aq.). Separou-se os orgânicos, lavou-se com água (50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto em bruto como uma espuma amarela pálida. A cromatografia em coluna (Si02, 1:1 AcOEt: hexanos) deu o composto 106 em epígrafe como uma espuma branca (0,45 g, 92%). ÔH (CDC13) 7,32-7,26 (3H, m) , 7,13 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,66 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,80 (1H, d 1, J 8,6 Hz), 5,15-5,08 (1H, m) , 3,87 (3H, s) , 3,73 (6H, s), 3,35 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,31 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,80-1,33 (1 OH, m) . m/z (ES+, 70 V) 529, 0 e 530,0 (MH+) . EXEMPLO 16 Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanóico δΗ (DMSO d6) 8, ,83 (1H, d , J 9,4 Hz) , 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,24- 7,20 (2H, m) , 7,10 (2H, d, J 8,1 Hz) , 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz) , 4,83- -4,77 (1H, 1), 3 ,61 (6H, s), 3,25 (1H, dd, J CO co 1—1 9,8 Hz) , 2,95 (1H, dd, J 13, -8, : L0,3 Hz) , OO Γ- \—1 -1,35 (10H, m) . m/ z (ES+, 70 V) 516, , 0 e 517,0 (MH+) O composto do Exemplo 15 (0,36 g, 0,7 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,23 g, 58%). EXEMPLO 17 (2S)-2-[(3-Oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5— dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir do Intermediário 17 (400 mg, 2,4 mmol) e da amina livre do Intermediário 15 (920 mg, 2,4 mmol) de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 5, para dar o composto em epígrafe (1,1 g, 20,7 mmol, 86%). ÔH (CDC13, 300 K) 107 8,57 (2Η, s), 8,28 (1H, s), 7,61 (2H, d J 8,5 Hz), 7,14 (2H, dJ 8,5 Hz), 5,76 (1H, d J 7,5 Hz), 4,33-4,23 (3H, m), 3,25 (1H, dd J 5,3, 14,0 Hz), 3,12 (1H, dd J 5,7, 13,9 Hz), 1,95-1,89 (2H, m), 1,79-1,70 (4H, m), 1,71-1,50 (6H, m) , 1,36 (3H, t J 7,1 Hz), m/z (ES\ 70 V) 530,0 (MH+) . EXEMPLO 18 Ácido (2S) -2-[(3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 17, (257 mg, 0,57 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (257 mg, 0,51 mmol, 89%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,83 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,39 (2H, d J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d J 8,5 Hz), 4,30 (1H, s), 4,12-3,98 (1H, m), 3,15 (1H, dd J 13,9, 5,2 Hz), 2,97 (1H, dd J 13,8, 9,5 Hz), 1,85-1,78 (1H, m) , 1,77-1, 38 (11H, m) . m/z (ES+, 70 V) 502,0 (MH+) . EXEMPLO 19 (2S)-2-[(2-Bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se gota a gota uma solução do composto do Exemplo 17 (988 mg, 1,87 mmol) e trietilamina (520 pL, 3,7 mmol) em THF (20 mL) a 0o com uma solução de bromo (330 mg, 2,1 mmol) em THF (2 mL) . Após 1 h diluiu-se a mistura reaccional em bruto com AcOEt (50 mL), NaHC03 aquoso saturado (15 mL) e cloreto de sódio aquoso 108 saturado (15 mL) e extraiu-se o produto em bruto com AcOEt (3 x 20 mL). Secou-se (MgS04) os extractos reunidos, concentrou-se in vacuo e cromatografou-se o resíduo em bruto (Si02, 1:1 AcOEt:hexanos) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (965 mg, 1,58 mmol, 85%) . δΗ (CDC1 -3, 300 K) 8, 61 (2H, s), 8, 45 (1H, d, J 3,1 Hz) , 7,63 (2H, d, J 8 ,2 Hz) , 7, 15 (2H, d, J 8 ,2 Hz) , 5, 91 (1H, d, J 8,1 Hz) , 5,05- 5, 00 (1H, m) f L 1,30 (2H, q/ J 7,1 Hz) , 3,30 (2H, d, J 5,4 Hz) , 1, 98 O \—1 1 (2H, m) , 1,89-1, 60 (10H, r m) , 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz) . m/ z (ES+, 70 V) 609, 9 e 611 ,9 (MH+) φ EXEMPLO 20 Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico 0 composto do Exemplo 19, (560 mg, 0,92 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de
Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (412 mg, 0,71 mmol, 77%). δΗ (DMSO d6, 380 K) 10,40 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (1H, s 1), 3,22 (1H, dd, J 14,1, 5,3 Hz), 3,11 (1H, dd, J 13,9, 8,0 Hz), 1,82-1,29 (12H, m) . m/z (ES+, 70 V) 589, 1 e 583,9 (MH+) . 109 EXEMPLO 21 (2S) -2- [ (3-Oxo-7-acetil-7-aza-espiro[3.5]non-l-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir do Intermediário 19 (150 mg, 0,77 mmol), e da amina livre do Intermediário 15 (150 mg, 0,39 mmol) de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 5, para dar o composto em epígrafe (143 mg, 0,26 mmol, 67%). ÔH (DMSO d6, 300 K) 10,89 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,55-8, 48 (1H, m) , 7,58 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,47 (1H, s), 4,29-4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3, 76-3,72 (1H, m) , 3,15 (1H, dd, J 13,8, 5,2 Hz), 3,01-2,89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,90-1,37 (6H, m), 1,21 (3H q J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 559,0 (MH+) . EXEMPLO 22 Ácido (2S) -2-[(3-oxo-7-acetil-7-aza-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 21 (200 mg, 0,35 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (91 mg, 0,16 mmol, 46%). δΗ (CD3OD, 300 K) 8,90 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,30 (2H, J 8,2 Hz), 4,49 (1H, s), 4,33-4,27 (2H, m), 3,85-3,77 (1H, m), 3,57-3,45 (1H, m) , 3,37-3,31 (1H, m) , 3,20-3,11 (1H, m), 3,05-2,99 (1H, m), 2,11 (3H, s) , 1, 97-1, 52 (4H, m) . m/z (ES+, 70 V) 531,0 (MH+) . 110 EXEMPLO 23 (2S)-2-[(7-Metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir do Intermediário 21 (500 mg, 2,77 mmol) e da amina livre do Intermediário 15 (980 mg, 2,6 mmol) de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 5, para dar o composto em epígrafe como uma mistura 1:1 de isómeros inseparáveis (1,23 g, 2,25 mmol, 87%). δΗ (CDCI3, 300 K, 2 isómeros) 9,12/8,99 (1H, s), 8,51/8,50 (2H, s), 7,59/7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,21/5,98 (1H, d, J 7,9
Hz/7,6 Hz), 4,46/4,43 (1H, s), 4,29/4,10 (3H, m), 3,13-3,08 (1H, m), 3,39 (1H, m) , 3,30/3,29 (3H, s) , 3,23-3,18 (1H, m), 3,13-3,08 (1H, m) , 1,97-1,58 (8H, m) , 1,35-1,34 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 546, 0 (MH+) . EXEMPLO 24 Ácido_(2S) -2- [ (7-metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico 0 composto do Exemplo 23 (950 mg, 1,7 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar 0 composto em epígrafe como um pó branco, como uma mistura aprox. 1:1 de isómeros (812 mg, 1,57 mmol, 92%). ÔH (DMSO d6,300 K) 10,57 (1H, s), 8,73 (2H, s) , 7,93 (1H, s 1), 7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 4,37 (1H, s), 4,08-4,04 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,25 (3H, s) , 3,21-3,02 (2H, m) , 1,92-1,34 (8H, m) . m/z (ES+, 70 V) 518,0 (MH+) . 111 EXEMPLO 25 (2S) -2-[ (2-Bromo-7-metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il) amino] -3-{4- [ (3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Foi preparado de acordo com o método do Exemplo 19 a partir do composto do Exemplo 23 (1,0 g, 1,83 mmol) e bromo (322 mg, 2,0 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó (778 mg, 1,24 mmol, 70%). [A separação de isómeros nesta fase foi conseguida cromatograficamente (SÍO2; AcOEt:hexanos 1:1 até 100% de AcOEt)] . ÔH (CDCI3, 300 K, isómero de eluição rápida) 10,65 (1H, s), 10,74 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,58 (2H, s) , 7,36 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J 8,6 Hz) 4,54-4,48 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,03-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,78 (1H, dd, J 13,9, 10,0 Hz), 1,18-1,65 (2H, m) , 1,61-1,44 (4H, m) , 1,18-1,15 (1H, m) , 0,92 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 625, 9 (MH+) . EXEMPLO 26 Ácido (25)-2-[(2-bromo-7-metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 25 (650 mg, 1,04 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (512 mg, 0,86 mmol, 83%). δΗ (DMSO d6, 300 K) 10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,81 (2H, S), 7,50 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,2 Hz), 4, 96-4, 92 (1H, s 1), 3,13 (1H, dd, J, 13,8, 4,5 Hz), 2,94 (1H, 112 dd, J 13,6, 8,7 Hz), 1,22 (3H, s) , 1,14 (3H, s) . m/_z (ES+, 70 V) 597,9 (MH+) . EXEMPLO 27 (2S) -2-[ (2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il) amino]-3-(4-[ (3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanoato de etilo
Ao composto do Exemplo 3 (0,54 g, 1,1 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) e uma solução de bromo (224 mg, 1,4 mmol) em DCM (1 mL) . Agitou-se a mistura dum dia para o outro e particionou-se em seguida entre AcOEt (50 mL) e água (50 mL) . Separou-se os orgânicos, lavou-se com hidrossulfito de sódio (2 x 50 mL, aq. a 5%) , água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se in vácuo. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia em coluna (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,46 g, 73%). ÔH (CDC13) 9,75 (1H, s) , 8,69 (2H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1H, dt, J 5,4, 8,2 Hz), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,35 (2H, m) , 2,50 (3H,s), 1,84-1,33 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 566,1 e 567,1 (MH+) . 113 EXEMPLO 28 Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}-3—{4—[(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenil}propanóico
0 composto do Exemplo 27 (0,32 g, 0,6 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,20 g, 66%). δΗ (DMSO d6) 9,61 (1H, s) , 8,88 (1H, d, J 9,5 Hz), 8,72 (1H, d, J
5,7 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,35 (3H, c) , 7,24 (2H, d, J 8,6 Hz), 4,77 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,70 Hz), 3,01 (1H, dd, J 13,7, 10,4 Hz), 2,49 (3H, s), 1,78-1,12 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 537,1 e 538,1 (MH+) . EXEMPLO 29 (2S)-2[(2-Cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 1 (366 mg, 0,71 mmol) em THF (25 mL), à temperatura ambiente, em fracções com N-clorossuccinimida (100 mg, 0,75 mmol). Após 30 min verteu-se a mistura reaccional para uma mistura de AcOEt (150 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL) . Extraiu-se a camada orgânica e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02; 70% de AcOEt:hexanos) deu o composto em epígrafe como um pó branco (312 mg, 0,56 mmol, 80%). δΗ (CDC13) 8,50 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,88-4,81 (1H, m), 4,21 (2H, 114 q, J 7,1 Hz), 3,21-3,16 (2H, m) , 1,79-1, 65 (4H, m) , 1,51-1,36 (6H, m) , 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+,70 V) 550, 0 (MH+) . EXEMPLO 30 Ácido (25) -2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 29 (300 mg, 0,54 mmol) com hidróxido de litio (60 mg, 1,4 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe. ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,44 (1H, s 1), 8,69 (2H, s) , 8,05-7,85 (1H, s 1) , 7,54 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,8 Hz), 4,60-4,49 (1H, m) , 3,21 (1H, dd, J 14,0, 5,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14,0, 5,1
Hz), 1,80-1,21 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 521, 9, 525, 9 (MH+) . EXEMPLO 31 (25) -2-[ (2-Iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—{4— {(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo A uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 1 (1,0 g, 1,9 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente
adicionou-se N-iodossuccinamida (460 mg, 2,0 mmol) numa porção. Após 5 minutos concentrou-se a mistura in vacuo e triturou-se o resíduo com uma mistura de éter (10 mL) e água (10 mL) , filtrou-se e lavou-se com éter e água. A secagem na estufa deu o composto em epígrafe (802 mg, 66%) como um sólido amarelo. ÔH (DMSO d6) 8,90 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,78 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 115 I c-ι I c-i 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,91 (1H, m) , 4,20 (2H, q, 7.1 Hz), 3, 30-3,00 (2H, m) , 1,80-1,24 (10H, m) , 1,21 (3H, t, 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 642,0 (MH+) . EXEMPLO 32 (2S)-3-{4-[(3,5-Dicloro-piridina-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-propanoato de etilo
Aqueceu-se a 100° sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas uma mistura do composto do Exemplo 31 (1,0 g, 1,6 mmol), paládio a 10% sobre carvão (15 mg), trifenilfosfina (100 mg, 0,32 mmol), iodeto de cobre (1) (30 mg, 0,16 mmol), 3-piridil- tributilestanano (560 pL, 1,7 mmol) em DMF (10 mL) . Eliminou-se o solvente por evaporação in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2; AcOEt:hexano:trietilamina 666:333:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (378 mg, 41%). δΗ (DMSO d6) 8,76 (2H, s) , 8,60 (1H, m), 8,30 (2H, s 1), 7,94 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,54 (2H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,10 (1H, d, J 8,4 Hz), 4,34 (1H, m) , 4,24 (2H, q, J 5,3 Hz), 3,25-2, 95 (2 H, m) , 1, 86-1,40 (10H, m) , 1,26 (3H, t, J 5,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 593, 0 (MH+) . 116 EXEMPLO 33
Acido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-piridina-4-carbonil)-amino]- fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-propanóico 0 composto do Exemplo 32 foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (76%) . ÔH (DMSO d6, 400 K) 10,28 (1H, s) , 8,66 (2H, s) , 8,59 (1H, s) , 8,34 (1H, m) , 7,80 (1H, m), 7,69 (1H, m) , 7,51 (2H, m) , 7,24 (4H, m) , 4,28 (1H, m), 3,25-3,07 (2H, m) , 1, 90-1,50 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 565,0 (MH+) . EXEMPLO de Referência 6 (2S)-3-{4-[(3,5-Dicloro-piridina-4-carbonil)-amino]-fenil)-2-(2-iodo-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-l-enilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 31 a partir do composto do Exemplo de Referência 4 para dar o (72%) . δΗ (DMSO d6) (2H, d, J 8,5 Hz), (2H, q, J 7,1 Hz), 1,12 (3H, s), 1,03 composto em epígrafe como um sólido branco 9,17 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s) , 7,58 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1H, m) , 4,20 3,25-3, 00 (2H, m) , 1,23 (3H. t, J 7,1 Hz), (3H, s) . m/z (ES+. 70 V) 601,8 (MH+) . 117 EXEMPLO 34 Ácido (2S) -2-[ (2-iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3—{4—[(3,5 dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico 0 composto do Exemplo 31 foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (98%) . δΗ (DMSO d6) 10,87 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,79 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,87 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,02 (1H, m) , 1,70-1,25 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 613,8 (MH+) . EXEMPLO de Referência 7 Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-piridina-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-(2-iodo-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-l-enilamino)propanóico O composto do Exemplo de Referência 6 foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (95%). δΗ (DMSO d6) 10,87 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,78 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,88 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,04 (1H, m) , 1,12 (3H, s) , 1,01 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 573,8 (MH+) . 118 EXEMPLO 35 (2S) —3—{5— [ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-[ (3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]propanoato de etilo A uma solução do Intermediário 29 (470 mg, 1,22 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se espiro[3.5]nonano-1,3-diona (187 mg, 1,23 mmol) sob agitação durante 18h. Após evaporação do solvente o produto em bruto foi purificado por cromatografia (silica, 3-4% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (610 mg, 96%). ÕH RMN (d6 DMSO) 8,81 (2H, s), 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,13 (2H, m) , 3,23 (2H, m) , 1,53 (8H, 1), 1,37 (2H, 1), 1,17 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 517 (MH+) . EXEMPLO 36 (2S) -2- [ (2-Bromo-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{5- [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato_de etilo
Adicionou-se uma solução de NBS (169 mg, 0,94 mmol) em DCM seco (5 mL) a uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 35 (490 mg, 0,94 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C (banho de gelo-água) . Após 30 min evaporou-se o solvente in vacuo e particionou-se o resíduo entre Et20 (80 mL) e bicarbonato de sódio saturado (20 mL). Separou-se as fases e reextraiu-se a camada aquosa com Et20 (40 mL) . Lavou-se os orgânicos reunidos com água (2 x 10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo e purificou-se 119 o resíduo por cromatografia (sílica, 50-80% de Et20/hexano) para dar o composto em epígrafe como uma espuma vítrea incolor (501 mg, 88%). δΗ RMN (d6 DMSO) 11,17 (1H, s) , 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,34 (1H, d), 5,06 (1H, dd) , 4,20 (2H, q) , 3, 39-3, 20 (2H, m 1), 1,73 (1H, m) , 1,57 (8H, 1), 1,34 (1H, 1) , 1,22 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 596 (MH+) . EXEMPLO 37
Cloridrato de (2S)-2-[(2-bromo-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Dissolveu-se o composto do Exemplo 36 (300 mg, 0,50 mmol) em AcOEt (20 mL) e borbulhou-se HC1 gasoso durante um intervalo de tempo curto. Recolheu-se o precipitado branco resultante por filtração, lavou-se com Et20 e secou-se para dar o composto em epígrafe como um pó branco (155 mg, 48%) . δΗ RMN (d6 DMSO) 11,32 (1H, s), 8,84 (2H, s), 8,81 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 4,19 (2H, q) , 3,39 (1H, m) , 3,28 (1H, m) , 1,74 (1H, m), 1,57 (8H, 1), 1,35 (1H, 1), 1,22 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 631 (MH+) . 120 EXEMPLO 38
Acido_(2S) -2- [ (2-bromo-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l- il) amino]-3-{5- [ (3,5-dicloroisonicotinoil)antino]piridin-2-il}propanóico 0 composto do Exemplo 36 (370 mg, 0,62 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (200 mg, 56%) coo um sólido amarelo claro. δΗ RMN (d6 DMSO) 11,16 (1H. s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,35 (1H. d), 5,00 (1H. dd) , 2,76 (2H, m 1), 1,55 (8H, m) , 1,27 (1H, 1), 1,12 (1H, 1) . m/z (ES+, 70 V) 568 (MH+) . EXEMPLO 39 (2S) -2- [ (2-Cloro-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{5- [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il)propanoato_de etilo
Adicionou-se uma solução de NCS (247 mg, 1,85 mmol) em THF seco (10 mL) a uma solução (arrefecida num banho de gelo-água) mantida sob agitação do composto do Exemplo 35 (800 mg, 1,54 mmol) em THF (10 mL) e DCM (10 mL) . Após 2 h evaporou-se o solvente in vácuo e particionou-se o resíduo entre Et20 (250 mL) e bicarbonato de sódio saturado (30 mL) . Separou-se as fases e lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia (sílica, 70-100% de Et20/hexano) para dar o composto em epígrafe como uma 121 espuma branca (620 mg, 72%). ÔH RMN (d6 DMSO) 8,96 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,32 (2H, q), 3,53-3,31 (2 H, m 1), 1,72 (9H, m), 1,50 (1H, 1), 1,34 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 551 (MH+) . EXEMPLO 40
Cloridrato de (25)-2-[(2-cloro-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanoato de etilo
Dissolveu-se o composto do Exemplo 39 (269 mg, 0,48 mmol) em AcOEt (20 mL) e Borbulhou-se HC1 gasoso durante um intervalo de tempo curto. Recolheu-se o precipitado resultando por filtração, lavou-se com Et20 e secou-se para dar o composto em epígrafe (230 mg, 80,3%). δΗ RMN (d6 DMSO) 11,21 (1H, s) , 8,83 (2H, s) , 8,75 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,20 (2H, q), 3,36 (1H, m), 3,26 (1H, m) , 1,71 (1H, m) , 1,57 (8H, 1), 1,35 (1H, m) , 1,21 (3H, t) . m/z (ES+, 70 V) 587 (MH+) . EXEMPLO 41 Ácido_(2S) -2- [ (2-cloro-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l- il)amino]-3-{5-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}propanóico
O composto do Exemplo 36 (250 mg, 0,45 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um pó branco (142 mg, 60%) . ÔH 122 RMN (d6 DMSO) 11,19 (1H, s) , 8,83 (2H, s) , 8,74 (1H, s) , 8,07 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,90 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,19 (1H, m), 1,71-1,28 (1 OH, m 1). m/z (ES+, 70 V) 523 (MH+) . EXEMPLO 42 (2S)-3-{5-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-{[(2-(metilsulfanil)-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}propanoato de etilo
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de sulfurilo (49 mL) a uma solução arrefecida em banho de gelo-água, mantida sob agitação, de sulfureto de dimetilo (74 pL) em THF (5 mL) . Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a solução durante 45 min. Adicionou-se esta solução a uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 35 (700 mg, 1,35 mmol) em THF (10 mL) e DCM (10 mL) e agitou-se à t.a. A reacção foi processada de uma maneira semelhante à do Exemplo 43 para dar o composto em epígrafe. EXEMPLO 43 (25) -3-{5- [ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]piridin-2-il}-2-{[(2-(isopropilsulfanil)-3-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino}propanoato de etilo
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de sulfurilo (218 mL) a uma solução arrefecida num banho de gelo-água, mantida sob agitação, de dissulfureto de isopropilo (432 pL) em THF (10 mL). Retirou-se o banho de gelo e deixou-se a mistura em repouso 123 durante 35 min. Adicionou-se 5 mL desta solução a uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 35 (700 mg, 1,35 mmol) em THF (10 mL) e DCM (10 mL) e agitou-se à t.a. durante 15 min. Eliminou-se o solvente e particionou-se o residuo entre Et20 (130 mL) e bicarbonato de sódio saturado (30 mL) . Separou-se as fases e lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo e purificou-se o residuo por cromatografia (sílica, 2-3% de EtOH/DCM) para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca, m/z (ES+, 70 V) 591 (MH+) . EXEMPLO 44
Sal_de_iode to_de_(2S) -3-{4- [ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[2-(l-metil-piridin-3-il)-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino]-propanoato de etilo A uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 32 (126 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se iodometano (14 mL, 0,23 mmol). Após 18 h eliminou-se o solvente in vacuo para dar o composto em epígrafe em bruto, o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional, m/z (ES+, 70 V) 607, 0 (MH+) . 124 EXEMPLO 45 (2S)-3-{4- [ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil]-2-[2-(1-metil-piperidin-3-il)-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino]propanoato de etilo
Dissolveu-se o composto do Exemplo 44 (127 mg, 0,21 mmol) em EtOH (10 mL) e hidrogenou-se sobre dióxido de platina (50 mg) à temperatura ambiente e 1 atmosfera de hidrogénio durante 5 dias. Eliminou-se o catalisador por evaporação in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (129 mg, 100%). δΗ RMN (d6 DMSO) 10,48 (1H, s 1), 8,70 (2H, s) , 7,59 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,25 (1H, m) , 4,22 (2H, q, J 4,0 Hz), 3,23 (1H, m) , 3,08 (1H, m) , 1, 70-1,50 (22H, m) , 1,26 (3H, m) . m/z (ES+, 70 V) 613,2 (MH+) . EXEMPLO 46 Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}-2-[2-(l-metil-piperidin-3-il)-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino]propanóico O composto do Exemplo 45 foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2. O produto foi purificado por passagem através de uma coluna curta (RP-18-sílica; acetonitrilo aquoso a 5%) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (52%). ÔH RMN (d6 DMSO) 10,47 (1H, s 1), 8,70 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,27 (2H, d, J 7,7 Hz), 4,13 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,70-1,30 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 585,1 (MH+) . 125 EXEMPLO 47 (2S)-2-[(2-Cloro-3-oxo-7-oxa-espiro[3. 5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 10 (800 mg, 1,54 mmol) em THF (25 mL) , à t.a. em várias porções com N-clorossuccinimida (226 mg, 1,69 mmol). Após 1 h particionou-se a reacção em bruto entre AcOEt (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . Eliminou-se a camada orgânica e lavou-se com mais 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se a fase orgânica (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02; 50% de AcOEt: hexanos) deu o composto em epígrafe como um pó branco (625 mg, 1,13 mmol, 67%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,39 (1H, s 1), 8,69 (2H, s), 8,39 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,57 (2H, s), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,72 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,83-3,77 (2H, m), 3,73-3, 62 (2H, m) , 3,28 (1H, dd, J 5,5, 14,2 Hz), 2,04-1,93
(2H, m), 1,54-1,51 (1H, m) , 1,44-1,42 (1H, m) , 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 554 (MH+) . EXEMPLO 48 Ácido_(2S) -2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 47 (525 mg, 0,95 mmol) com hidróxido de lítio (80 mg, 1,7 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (412 mg, 126 0,79 mol, 83%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,40 (1H, s), 8,68 (2H, s) , 8,30 (1H, s 1), 7,55 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J 5,8 Hz), 4,63 (1H, m) , 3, 80-3, 73 (2H, m) , 3,69-3,61 (2H, m) , 3,26 (1H, dd, J 4,9, 14,1 Hz), 3,07 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1,97-1,90 (2H, m) , 1,51-1,48 (1H, m) , 1,40-1,37 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 524,0 (MH+) . EXEMPLO 49 (2S)-2-[(2-Cloro-3-oxo-espiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]-3-(4-[(3,5-dicloro-isonicotinoil)-amino]-fenil}propanoato de etilo
Foi preparado de acordo com o método do Exemplo 47 a partir do composto do Exemplo 17 (800 mg, 1,51 mmol) e N-clorossuccinimida (222 mg, 1,66 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (625 mg, 1,11 mmol, 74%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,40 (1H, s) , 8,70 (2H, s) , 8,11 (1H, s 1), 7,57 (2H, s 1), 7,29 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,68 (1H, m) , 4,24 (2H, q, J 7,1
Hz), 3,28 (1H. dd, J 5,5, 14,3 Hz), 3,12 (1H, dd, J 9,1, 14,3
Hz), 1,82-1,52 (12H, m) , 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz). m/z_ (ES+, 70 V) 566,0 (MH+) . 127 EXEMPLO 50 Ácido_(2S) -2- [ (2-cloro-3-oxo-espiro[3.6] dec-l-en-1- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}- A hidrólise do composto do Exemplo 49 (600 mg, 1,07 mmol) com hidróxido de litio (80 mg, 1,7 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (512 mg, 0,95 mol, 89%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,37 (1H, s), 8,67 (2H, s) , 7,52 (2H, m) , 7,25 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,44 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J 8,0, 13,9 Hz), 1,98-1,41 (12H, m) . m/z (ES+, 70 V) 536,0 (MH+) . EXEMPLO 51 (2S) -2- [ (3,7,7-ίΓΪοχο-7λ6-ίΪ3-68ρΪΓθ[3.5]ηοη-1-θη-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Preparado a partir do Intermediário 31 (1,1 g, 5,4 mmol) e da base livre do Intermediário 15 (2,08 mg, 5,5 mmol), de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 5 para dar o composto em epígrafe como um pó branco (712 mg, 1,25 mmol, 23%). δΗ (CDC13, 300 K) 8,51 (1H, s) , 8,33 (2H, s) , 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,96 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,25 (1H, s) , 4,10 (2H q, J 7,1 Hz), 4,01 (1H, m), 3,40-3,33 (2H, m) , 3,06 (1H, dd, J 4,5, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J 14,1, 8,0 Hz), 2,79-2,75 (2H, m) , 2,38-2,31 (2H, m) , 1,99-1, 96 (1H, m) , 1,86-1,81 (1H, m) , 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 565, 9 (MH+) . 128 EXEMPLO 52 (25) -2- [ (2-Bromo-3,7,7-trioxo-7X6-tia-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-(4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 51 (435 mg, 0,77 mmol) em THF (18 mL) a 0o em fracções com N-bromossuccinimida (151 mg, 0,85 mmol). Após 10 min particionou-se a reacção entre AcOEt (100 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL), retirou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCL) e concentrou-se in vácuo. A cromatografia (S1O2, 50% de AcOEt :hexanos) deu o composto em epígrafe como um pó branco (411 mg, 0,64 mmol, 83%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,43 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,4 Hz), 8,69 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,8 Hz), 4,85 (1H, m) , 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,37-3,25 (3H, m, sobreposição), 3,13-3,03 (3H, m, sobreposição), 2,56-2,45 (2H, m) , 2,09-1, 89 (2H, m) , 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 645,9 (MH+) . EXEMPLO 53 Ácido (25) -2- [ (2-bromo-3,7,7-trioxo-7X6-tia-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil) amino]fenil}-propanóico
A hidrólise do composto do Exemplo 52 (410 mg, 0,63 mmol) com hidróxido de litio (31 mg, 0,7 mmol), de acordo com 0 método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (371 mg, 0,60 mol, 95%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,41 (1H, s) , 9,35 (1H, d, J 129 2,6 Hz) , 8, 69 (2H, s) , 7,55 (2H, d, J 6,7 Hz) , 7,27 (2H, d, J 6,7 Hz) , 4,70 (1H, m) , 3,37- 3,25 (5H, - m) , 3, 05 (1H, dd, J 5, 4, 13, 3 Hz) , 2,3 (2H, m) , 2,02 (1H, m) , 1, 92 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 617,8 (ΜΗ+) . EXEMPLO 54 (25) -2-[ (3-Tioxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de etilo
Aqueceu-se até o O co durante 24h uma solução do composto do Exemplo 1 (700 mg, 1,36 mmol) e reagente de Lawesson [2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2,3,4- ditiadifosfetano] (561 mg, 1,38 mmol) em tolueno (25 mL).
Particionou-se então a reacção em bruto entre AcOEt (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSCL) e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (S1O2, AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó amarelo (621 mg, 1,17 mmol, 86%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,84 (1H, s) , CT> GO (1H, d, J 8,9 Hz), 8,78 (2 H, s), ~ /,56 (2 H, d, J 7,9 Hz) , 7,25 (2H, d, , J 7,9 Hz) , 5,48 (1H, S), 4,37 (1H, m) , 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,20 (1H, dd, J 4,9, 13, 9 Hz) , 3,04 (1H, dd, J 9, 9, 13, 9 Hz) , 1,96-1,87 (2H, m), 1,63- -1,42 (8H, m) , 1,21 (3H, t, J 7,1 H z). m/z (ES+, 70 V) 532,0 534,0 (MH+) . 130 EXEMPLO 55 Ácido (2S) -2-[(3-tioxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 54 (340 mg, 0,66 mmol) com hidróxido de litio (30 mg, 0,67 mmol), de acordo com o
método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (287 mg, 0,57 mol, 86%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,84 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,77 (2H, s) , 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,45 (1H, s) , 4,23 (1H, m) , 3,21 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,9, 13,9 Hz), 1, 96-1,87 (2H, m) , 1,67-1,41 (8H, m) . m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+) . EXEMPLO 56 (2S) -2- [ (3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5— dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato
Agitou-se à t.a. durante 48h uma solução de 3-hidroxi-espiro[3.4]oct-2-en-l-ona (330 mg, 2,39 mmol) [preparada de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al. J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973) ] e da base livre do Intermediário 15 (911 mg, 2,39 mmol) em DCM (5 mL),. Eliminou-se os voláteis in vacuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,03 g, 2,05 mmol, 86%) . δΗ (CDC13, 300 K) 8,97 (1H, s), 8,41 (2H, s) , 7,51 (2H, d, J 8,5
Hz), 7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,39 (1H, s) , 4,21 (3H, m obscurecido), 3,15 (1H, dd, J 5,3, 14,0 Hz), 131 3,03 (1Η, dd, J 5,8, 14,0 Hz), 1,74-1,49 (10H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 502,0 (MH+) . EXEMPLO 57 Ácido (2S)-2-[(3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 56 (150 mg, 0,30 mmol) com hidróxido de litio (30 mg, 0,67 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epigrafe (112 mg, 0,23 mol, 79%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 13,08 (1H, s), 10,87
(1H, s), 8,79 (2H, s), 8,39 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,39 (1H, s) , 4,14 (1H, m) , 3,16 (1H, dd, J 4,7, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,4, 13,8 Hz), 1,73-1,58 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 473, 9 (MH+) . EXEMPLO 58 (25) -2-[ (2-Cloro-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-l-il)amino]—3—{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Preparado a partir do composto do Exemplo 56 (1,25 g, 2,49 mmol) e N-clorossuccinimida (333 mg, 2,7 mmol), de acordo com o método do Exemplo 29, para dar o composto em epigrafe como um pó branco (1,13 g, 2,1 mmol, 84%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,41 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,33 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,57 (2H, m) , 7,27 (2H, m), 4,66 (1H, m) , 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J 5,3, 14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 1, 98-1,58 (10H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 535, 9 (MH+) . 132 EXEMPLO 59 Ácido_(2S) -2- [ (2-cloro-3-oxo-espiro [3.4] oct-l-en-1- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloro-piridina-4-carbonil)amino]fenil}- A hidrólise do composto do Exemplo 58 (1,10 g, 2,05 mmol) com hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (976 mg, 1,92 mol, 94%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,41 (1H, s), 8,69
(2H, s), 8,26 (1H, s), 7,57 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,2 Hz), 4,61 (1H, m) , 3,26 (1H, dd, J 5,0, 14,1 Hz), 3,08 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1, 92-1, 60 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 509,9 (MH+) . EXEMPLO 60 (2S)-2-[(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 56 (1,25 g, 2,49 mmol) em THF (25 mL) à t.a. com N-bromossuccinimida (443 mg, 2,49 mmol).
Após 30 min diluiu-se a reacção com AcOEt (100 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02, AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó branco (1,27 g, 2,18 mmol, 87%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,43 (1H, s) , 8,69 (2H, s), 8,42 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,58 133 (2Η, d, J 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J 6,7 Hz), 4,77 (1H, s) , 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J 5,4, 14,1 Hz), 3,12 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 1, 98-1,62 (8H, m) , 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 582,0 (MH+) . EXEMPLO 61 Ácido_(2S) -2- [ (2-Bromo-3-oxo-espiro [3.4]oct-l-en-1- il)amino]-3-{4-[(3,5-diclorolsonicotinoil)amino]fenil}- A hidrólise do composto do Exemplo 60 (900 mg, 1,54 mmol) com hidróxido de litio (100 mg, 2,2 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (721 mg, 1,3 mmol, 84%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,39 (1H, s), 8,68
(2H, s), 8,12 (1H, s 1), 7,54 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,64 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J 5,1, 14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J 8,6, 14,1 Hz), 1, 92-1, 62 (8H, m) . m/z (ES+, 70 V) 553,9 (MH+) . EXEMPLO 62 (2S)-2-[(2-Metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Tratou-se gota a gota uma solução do composto do Exemplo 1 (1,0 g, 1,94 mmol) em THF (25 mL) à t.a. com uma solução de cloreto de metanossulfenilo em DCM (2,13 mL, 1,0 M) [preparado de acordo com o método de Still, I. W. J., et ai. J. Org. Chem., 134 1982, 4J_, 560] . Após 20 min diluiu-se a reacção com AcOEt (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02, 60% de AcOEtrhexanos) deu o composto em epígrafe como um pó branco (1,03 g, 1, 83 mmol, 94%) . δΗ (DMSO d6, , 390 K) 10 ,86 (1H( t s), 8, 78 (2H, S) , 8, ,70 (1H, d, J 9,2 Hz) , 7, 57 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7, 26 (2H, d, J 8,4 Hz) , 5,11 (1H, , m) , 4, 18 (2 H, q, J 7,1 Hz) , 3, 20 (1H, dd, J 4, 6, 13 ,9 Hz) , 3 ,00 ( 1H, dd, J 9,8 , 13,9 Hz), 1, 93 (3H, s), 1, 66- co co 1-1 (10H, m) , 1,21 (3H , t, J 7 ,1 Hz) . m/ z (ES + r 70 V) 562, 1 (MH+) . EXEMPLO 63 Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}- A hidrólise do composto do Exemplo 62 (600 mg, 1,07 mmol) com hidróxido de lítio (100 mg, 2,2 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe como um pó branco (421 mg, 0,79 mmol, 73%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,84 (1H, s), 8,77 (2H, s) , 8,44 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,90 (1H, m) , 3,19 (1H, dd, J 4,4, 13,7 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,1, 13,7 Hz), 1,93 (3H, s), 1,79-1,54 (8H, m) , 1, 36-1,22 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 534,0 (MH+) . 135 EXEMPLO 64 (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato d etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 1 (2,02 g, 3,91 mmol) em THF (55 mL) com reagente Selectfluor™ (1,38 g, 3,89 mmol) e aqueceu-se até 70°. Após 48h diluiu-se a reacção com AcOEt (300 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A cromatografia (Si02, 60% de AcOEt:hexanos) deu o composto em epígrafe como um pó branco (1,87 g, 3,50 mmol, 89%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,89 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,47 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,59 (12H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2 H, d, J 8,5 Hz), 4,26 (1H, m) , 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,21 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,8, 13,8 Hz), 1,70-1,38 (10H, m) , 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 534,1 (MH+) . EXEMPLO 65 Ácido_(2S) -2- (2-fluoro-3-oxo-espiro [3.5]non-l-en-l- ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 64 (273 mg, 0,51 mmol)
com hidróxido de lítio (60 mg, 1,3 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe como um pó branco (197 mg, 0,39 mmol, 76%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,30 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,15 (1H, m) , 3,19 (1H, dd, J 136 4,5, 13,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,5, 13,8 Hz), 1, 92-1,49 (8H, m) , 1,37-1,16 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 506,0 (MH+) . EXEMPLO 66 Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-[4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-
Aqueceu-se até refluxo durante 72h uma mistura do composto do Exemplo 10 (1,0 g, 1,93 mmol) e reagente Selectfluor™ (1,0 g, 2,8 mmol) em THF (25 mL). Diluiu-se então a reacção em bruto com AcOEt (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL). Secou-se a fase orgânica (MgSCU) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar uma goma. Redissolveu-se em seguida em THF (20 mL) e tratou-se com hidróxido de litio (80 mg, 1,78 mmol) e água (1 mL) e agitou-se durante 24h à t.a. A acidificação com a algumas gotas de AcOH seguida de concentração in vacuo e cromatografia (S1O2,
MeOH:DCM:AcOH:H20 10:90:3:2) deu o composto em epígrafe como um pó branco (561 mg, 1,1 mmol, 57%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,89 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,58 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,23 (1H, m) , 3,76 (2H, m) , 3,60 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,8, 13,9 Hz), 1, 98-1, 93 (2H, m), 1,47 (1H, m) , 1,30 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 508,0 (MH+) . 137 EXEMPLO 67 (2S)-2-[(2-Isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Tratou-se, gota a gota, uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 1 (1,0 g, 1,93 mmol) em THF (50 mL) à t.a. com uma solução 1,0 M de cloreto de isopropilsulfenilo em DCM até persistir uma coloração amarela na mistura reaccional. Diluiu-se então a reacção com AcOEt (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02, 100% de AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (987 mg, 87%) . δΗ (DMSO d6, , 390 K) 10 ,85 (1H, s) , 8,79 (2H, s), 8,73 (1H, d, J 9,5 Hz) , 7, 56 (2H, d, J 8,5 Hz), , 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,20 (1H , m) , 4, 17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J 4,3, 13,8 Hz) , 2,97 (1H, dd, J 10,2, 13,8 Hz), 2,65 (1H, m), 1,73-1,57 (8H, m), 1,36-1,33 (1H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,17-1,14 (1H, m) , 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz), m/z (ES+, 70 V) 590,0 (MH+) . EXEMPLO 68 Ácido (2S) -2- [ (2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 67 (400 mg, 0,68 mmol) com hidróxido de lítio (100 mg, 2,2 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe 138 como um pó branco (333 mg, 0,59 mmol, 89%) . ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s) , 8,62 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,12 (1H, m) , 3,20 (1H, dd, J 3,6, 13,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J 10,2, 13,7 Hz), 2,62 (1H, m) , 1,91-1,64 (8H, m) , 1,59-1,56 (1H, m) , 1,36-1,33 (1H, m) , 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz), m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+) . EXEMPLO de Referência 8 (2S)-2-[(2-Isopropilsulfanil-4,4-dimetil-3-oxo-ciclobut-l-enil)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Agitou-se à t.a. durante 48h uma solução de 3-hidroxi-4,4-dimetil-2-ciclobutenona (333 mg, 2,97 mmol) e do Intermediário 6 (1,0 g, 2,98 mmol) em THF (25 mL) . Eliminou-se os voláteis in vacuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; AcOEt) proporcionando 970 mg d produto acoplado com aprox. 90% de pureza. Redissolveu-se este intermediário em THF (35 mL) e tratou-se com uma solução 1,0 M de cloreto de isopropilsulfenilo em DCM (3,0 mL, 3,0 mmol) à t.a. Após 60 min diluiu-se a reacção com AcOEt (100 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) , secou-se a fase orgânica (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (Si02, AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó branco (817 mg, 1,62 mmol, 54%). ÕH (DMSO d6, 390 K) 9,1 33 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,01 (1H, d, J 9,4 Hz) , 8,65 (1H , d, J 5,7 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,7 Hz) , 7, 81 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J 8, 5 Hz) , 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz) , 5,24 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7, 1 Hz) , 3,20 (1H, dd, J 4,5 , 13, 8 Hz) , 2,97 (1H, dd, J 10,0, 13, 8 Hz) , 2,76 (1H, 139 m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, s) , 1,05 (6H, d, J 6,7 Hz), 1,04 (3H, s) . m/z (ES+, 70 V) 505,2 (MH+) . EXEMPLO 69 (25)-2-[(2-Isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-[4-([2.7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propanoato de etilo
Foi preparado em dois passos a partir do Intermediário 6 (1,0 g, 2,98 mmol), l-ceto-3-hidroxi-espiro[3.5]-non-2-eno (452 mg, 2,97 mmol) [preparado de acordo com o método de Wasserman, H. H. et al., J. Org. Chem., 38_, 1451-1455 (1973)] e uma solução I, 0 M de cloreto de isopropilsulfenilo em DCM (3,5 mL, 3,5 mmol) de acordo com o método do Exemplo de Referência 18 para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (931 mg, 1,71 mmol,
58%). (DMSO d6, 390 K) 9,89 (1H, s) , 9,58 (1H, s) , 8,82 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,71 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,21 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,85 l^i |c-i (2H, d, J 8,3 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,28 (2H, d, 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J 5,6 Hz), 5,31 (1H, m) , 4,24 (2H, q, 7,1 Hz), 3,24 (1H, dd, J 4,1, 13,7 Hz), 3,03 (1H, dd, J 10,3, 13,7 Hz), 2,80 (1H, m) , 1,80-1,71 (8H, m) , 1, 46-1,43 (1H, m) , 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,24-1,21 (1H, m) , 1,11 (6H, d, J 6,5
Hz), m/z (ES+, 70 V) 545, 2 (MH+) . 140 EXEMPLO 70 Ácido (25) -2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)-fenil]- A hidrólise do composto do Exemplo 69 (900 mg, 1,62 mmol) com hidróxido de litio (150 mg, 3,3 mmol), de acordo com o
método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe como um pó amarelo brilhante (790 mg, 1,53 mmol, 94%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 9,83 (1H, s) , 9,51 (1H, s) , 8,67 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12 (1H, J 5,7 Hz), 5,20 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J 3,9, 13,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J 10,4, 13,8 Hz), 1,79-1, 66 (8H, m) , 1,40-1,35 (1H, m), 1,20-1,15 (1H, m), 1,05 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 517,2 (MH+) . EXEMPLO 71 (25) -2- [ (2-Isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)-fenil]-propanoato de etilo
Foi preparado em dois passos a partir do Intermediário 6 (1,96 g, 5,8 mmol), 7-oxa-espiro[3.5]nonano-1,3-diona (1,0 g, 6,5 mmol) [preparada de acordo com o método de Wasserman, H.H. et ai., J. Org. Chem., 38_, 1451-1455 (1973)] e uma solução 1,0 M de cloreto de isopropilsulfenilo em DCM (5,4 mL, 5,4 mmol) de acordo com o método de 118 para dar o composto em epígrafe como 141 um pó amarelo (1,15 g, 2,1 mmol, 36%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 9,83 (1H, s) , 9,52 (1H, s) , 8, 94 (1H, d, J 9,5 Hz) , 8 , 65 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz) , 7,78 (2 H, r d, J 8, 5 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz) , 7,23 (2H, d. J 8,5 Hz) , 7, 12 (1H, d, J 5,7 Hz) , 5,26 (1H, r m) , 4,19 (2H, q> J 7,1 Hz) , 3, ,81- 3, 76 (2H , m) , 3,64- -3,55 (2H, m) , 3,20 (1H, dd, J 4,3, 13, 8 Hz), 2, 96 (1H , dd, J 10 ,3, 13,8 Hz) , 2,81- 2,74 (1H, m), 2,06 -1,93 (2H r m) , 1,50- 1,47 (1H, m) , 1,32 -1,28 (1H, m) , 1,23 (3H, t, J 7, 1 Hz) , 1,07 (3H, d, J 6,6 Hz) , 1,05 (3H. d, J 6,6 Hz). m/ z (ES + r 7C ) V) 547,2 (MH+) . EXEMPLO 72 Ácido_(2S) -2- [ (2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)-fenil]-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 71 (906 mg, 1,66 mmol) com hidróxido de litio (150 mg, 3,3 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (801 mg, 1,54 mmol, 93%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 9,82 (1H, s) , 9,51 (1H, s) , 8,86 (1H, d, J 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J 5, 5 Hz) , 8,14 (1H, d, ( J 5,6 Hz), 7,76 (2H, d' J 8,1 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5, 5 Hz) , 7,28 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J 5, 6 Hz) , 5,24- -5,19 (1H, m) , 3,78 (2H, m) , 3,61 (2 H , m) , 3,21 (1H, dd, J 3,5 , 13, 8 Hz) , 2, 91 (1H, dd, J 10,7, 13,8 Hz), 2,77- 2,71 (1H, m) , 2,05- 1, 91 (2H, m), 1,49-1 ,46 (1H, m), 1,30- 1,26 (1H, m) , 1,07 (3H, s) , 1 , 03 (3H, s) . m/: z (ES+, 70 V) 519,1 (MH+) . 142 EXEMPLO 73 (2S) -2-[(3-Oxo-espiro[3.4]octa-1,6-dien-l-il)amino]-3-{4-[ (3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante 48h uma solução do Intermediário 33 (1,0 g, 7,3 mmol) e da base livre do
Intermediário 15 (2,48 g, 7,3 mmol), em DCM (25 mL). Eliminou-se os voláteis in vácuo e cromatografou-se o resíduo (Si02; AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (2,14 g, 4,28 mmol, 59%). δΗ (CDC13, 300 K) 9,02 (1H, s) , 8,38 (2H, s), 7,49 (2H, d, 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,03 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,54 (2H, s), 4,41 (1H, s) , 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,20 (1H, m) , 3,15 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J 6,1,
14,0 Hz), 1,56-1,51 (2H, m) , 2,38-2,34 (2H, m) , 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 500,0 (MH+) . EXEMPLO 74 Ácido (2S)-2-[(3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6-dien-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 73 (970 mg, 1,94 mmol) com hidróxido de lítio (100 mg, 2,2 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (896 mg, 1,90 mol, 98%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,63 (2H, S) , 4,41 (1H, s) , 4,11 (1H, m) , 3,17 (1H, dd, J 4,8, 13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,3, 13,9 Hz), 143 2,46-2,42 (2Η, m) , 2,36-2,25 (2Η, m) . m/z (ES+, 70 V) 471,9 (MH+) . EXEMPLO 75 (2S) -2-[ (2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6-dien-l-il) amino]-3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo A bromação do composto do Exemplo 73 (206 mg, 0,41 mmol) com N-bromossuccinimida (75 mg, 0,57 mmol), de acordo com o método do Exemplo 8 proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (116 mg, 0,20 mmol, 50%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,36 (1H, s), 8,67 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,67-5, 63 (2H, m), 4,50 (1H, s 1) , 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J 6,3, 14,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 2,52-2,42 (4H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 579, 0 (MH+) . EXEMPLO 76 Ácido_(2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6-dien-l- il) amino]-3-{4- [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 75 (190 mg, 0,33 mmol) com hidróxido de litio (60 mg, 1,3 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe (162 mg, 0,29 mol, 88%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,89 (1H, s), 9, 09-9, 04 (1H, m), 8,81 (2H, s) , 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 144
Hz), 5, 69-5, 60 (2H, m) , 4,72 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 2,98 (1H, dd, J 6,7, 14,1 Hz), 2,62-2,20 (4H, m). m/z (ES+, 70 V) 551,8 (MH+) . EXEMPLO 77 (2S) -2-[ (7-Acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-espiro[3.5]non-l-en-1-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 21 (100 mg, 0,18 mmol) em THF (10 mL) à t.a. com N-bromossuccinimida (32 mg, 0,19 mmol). Após 30 min diluiu-se a reacção com AcOEt (50 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL), separou-se a fase orgânica e secou-se (MgSCM, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (S1O2, AcOEt) deu o composto em epígrafe como um pó branco (79 mg, 0,12 mmol, 67%) . 6h (CDCI3, 300 K) 9, 54 ( 1H, s) , 8,65 (1H, d, J 9,4 Hz) , 8, 19 (2 H, s), 7,49 (2 H, d, J 8, 4 Hz) , 7, 07 (2H, d, J 8,4 Hz) , 4, 91- 4,81 (1H , m) , 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,49- -3,44 (1H, m) , 3, 25- 2,66 (5H , m) , 1,89 (3 H, s) f 1,86- 1,25 (4H, m) , 1 ,18 (3H, t, J 7,1 Hz) . m/ z (ES+, 70 V) 639 , 0 (MH + ). 145 EXEMPLO 78 Ácido (2S)-2[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}- 0 composto do Exemplo 77 (50 mg, 0,078 mmol) foi hidrolisado de um modo semelhante ao método do Exemplo de Referência 2, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (21 mg, 0,034 mmol, %) . ÔH (DMSO d6, 390 K) 10,38 (1H, s) , 8,96 (2H, s) , 7,57 (2H, s 1), 7,28 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,78 (1H, m) , 3, 99-3, 96 (2H, m) , 3, 30-3,06 (4H, m) , 2,00 (3H, s) , 1,94-1,84 (2H, m) , 1,48-1,21 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 610,9 (MH+) . EXEMPLO 79 (2S) 2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de isopropilo A uma solução do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,9 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se EDC (185 mg, l,leq), HOBT (135 mg, l,leq) e isopropanol (0,5 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48h. Particionou-se então entre AcOEt (100 mL) e água (50 mL). Separou-se a fase aquosa e lavou-se os orgânicos com água (5 x 30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , secou-se (Na2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar um sólido em bruto. Triturou-se o produto em bruto com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,35 g, 65%) δΗ RMN (300 MHz, DMSO d6) 10,69 (1H, 1), 8,68 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,60 (2H, s) , 7,39 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, 146 J 8,5 Hz), 4,78 (1H, sep, J 6,3 Hz), 4,53 (1H, m) , 3,01 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,36-1,60 (9H, m), 1,19 (1H, d, J 12,7 Hz), 0,98-1,05 (6H, dd). m/z (ESI, 70 V) MH+ 608. EXEMPLO 80 Éster l-metil-piperidin-4-ílico do ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-isonicotinoil)amino]fenil}propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (185 mg, 1,1 eq), HOBT (135 mg, l,leq), 4- hidroxi-l-metilpiperidina (0,5 mL) e DMF (2 mL) preparou-se o composto em epígrafe (0,21 g, 36%). ÔH RMN (300 MHz, DMSO d6) 11,01 (1H, 1), 9,01 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,92 (2H, s) , 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,90 (1H, 1), 3,33 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 3,16 (1H, dd, J 13,8, 9,6 Hz), 2,55 (2H, 1), 2,40 (2H, 1), 2,24 (3H, d, J 8,0 Hz), 1, 64-1,95 (12H, m) , 1,50 (2H, d, J 12,1 Hz), 1,23 (2H, 1). m/z (ESI, 70 V) MH+ 664. EXEMPLO 81 Éster ciclopentílico do ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo- espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 147 0,89 mmol, EDC (600 mg, 3 eq) , HOBT (400 mg, 3 eq) , |c-i I r-i ciclopentanol (0,5 mL) e DMF (5 mL) ] preparou-se o composto em epígrafe. δΗ RMN (400 MHz, DMSO d6) 10,88 (1H, s) , 8,85 (1H, d, 9,0 Hz), 8,78 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, 8,5 Hz), 5,15 (1H, m) , 4,71 (1H, m) , 3,18 (1H, dd, J 5,2, 13,9 Hz), 3,02 (1H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,17-1,84 (18H, m) , 1,14 (1H, m). m/z (ESI, 70 V) MH+ 634. EXEMPLO 82 Éster tetra-hidrofurano-3-ílico do ácido (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-isonicotinoil)amino]fenil}propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto ácido do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3eq), HOBT (400 mg, 3 eq), (S)-3-hidroxitetra-hidrofurano (0,5 mL) e dimetilformamida (5 mL) ] preparou-se o composto em epígrafe. δΗ RMN (300 MHz, DMSO d6) 8,87 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,79 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, m) , 4,77 (1H, m) , 3,72-3,83 (3H, m), 3,65 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,11-2,27 (1H, m), 1,87-1,99 (1H, m), 1, 37-1,78 (9H, m) , 1,07-1,17 (1H, m) . m/z (ESI, 70 V) MH+ 636. 148 EXEMPLO 83 Éster l-metil-pirrolidin-3-ílico do ácido 2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[ (3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol) , EDC (600 mg, 3 eq), HOBT (400 mg, 3 eq), l-metil-3-pirrolidinol (0,6 mL) e DMF (5 mL) preparou-se o composto em epigrafe. δΗ RMN (400 MHz, DMSO d6) 10,88 (1H, s) , 8,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,13 (1H, m) , 4,74 (1H, m) , 3,16 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,43-2,73 (2H, m) , 2,07-2,26 (2H, m) , 1,55-1,75 (11H, m) , 1,11 (1H, m). m/z (ESI, 70 V) MH+ 649. EXEMPLO 84 Éster fenilico do ácido 2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilantino) -3-{4- [ (3,5-dicloropiridina-4-carbonil) -amino] -fenil}-propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol, EDC (500 mg, 2,6eq), HOBT (350 mg, 2,6 eq), fenol (0,5 g) e DMF (5 mL) ] preparou-se o composto em epígrafe (0,17 g, 29%). δΗ (300 MHz, DMSO d6) 11,10 (1H, 1), 9,24 (1H, d, J 8,8
Hz), 8,98 (2H, s), 7,81 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,47-7, 67 (5H, c) , 7,31 (2H, dd, J 8,4, 0,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,20 (1H, 149 1), 3,59 (1Η, dd, J 9,3, 6,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J 14,0, 9,3 Hz), 1,60-1,97 (10H, m). m/z (ESI, 70 V) MH+ 644. EXEMPLO 85 2-(2-bromo-3-oxo-
Ester de piridin-4-ilmetílico do ácido espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,60 g, 1,1 mmol), EDC (222 mg, l,leq), HOBT (162 mg, l,leq), 4-piridinametanol (0,36 g, 3,2 mmol) e DMF (5 mL)] foi preparado o composto em epígrafe (0,48 g, 66%). ÔH RMN (400 MHz, DMSO d6, 380 K) 10,43 (1H, 1), 8,69 (2H, s), 8,57 (2H, d, J 6,0 Hz), 8,38
(1H, d, J 8,1 Hz), 7,57 (2H, m) , 7,30 (4H, m) , 5,26 (2H, s) , 4,95 (1H, 1), 3,32 (1H, dd, J 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,1, 9,1 Hz), 1,46-1,71 (9H, m) , 1,21 (1H, m 1). m/z (ESI, 70 V) MH+ 657. EXEMPLO 86 (25) 2- [ (3-Oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-il)amino]-3-(2,6- dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 10 a partir de (2S)-2-amino-3-(2, 6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo (2,0 g, 6,3 mmol) e 7-oxa-espiro[3.5]nonano-1,3-diona (1,1 g, 1,1 eq) em DCM (30 mL) preparou-se o composto em epígrafe como uma espuma 150 branca (2,4 g, 86%). ÔH RMN (300 MHz, DMSO d6) 8,53 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20-7,30 (3H, m) , 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,44 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,22 (1H, dd, J 13,7, 5,0 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,8, 10,1 Hz), 1,74-1, 99 (2H, m) , 1,48 (1H, d, J 13,6 Hz), 1,31 (1H, d, J 13,0 Hz). m/z (ESI, 70 V) MH+ 439. EXEMPLO 87 (2S) 2-{[2-(Isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-il)]amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanoato de metilo O composto em epígrafe foi preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 7 a partir do derivado de bromo do composto do Exemplo 86 (0,5 g, 1,1 mmol) como uma espuma branca (0,42 g, 73%). δΗ RMN (400 MHz, DMSO d6) 8,91 (1H. d, J 9,4 Hz), 7,29-7,21 (3H, m) , 7,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,70 (2H,d, J 8,4 Hz), 5,32 (1H, 1), 3, 74-3, 80 (5H, m) , 3,54-3,64 (8H, m) , 3,28 (1H. dd, J 4,2, 16,4 Hz), 2,97 (1H. dd, J 10,8, 13,6 Hz), 2,76 (1H, sep, J 6,7 Hz), 1,99 (1H, dt, J 11,5, 4,8
Hz), 1,84 (1H, dt, J 4,8, 13,0 Hz), 1,48 (1H, d, J 12,1 Hz), 1,25 (1H, d, J 12,2 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,02 (3H, d, J 6,7 Hz), m/z (ESI, 70 V) MH+ 526. 151 EXEMPLO 88 Ácido_(2S)_2- { [2- (isopropilsulfanil) -3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-il)]amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il-propanóico
Preparado a partir do composto do Exemplo 87 (0,25 g, 0,46 mmol) de uma maneira semelhante à do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,21 g, 89%) . δΗ RMN (400 MHz, DMSO d6) 8,80 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,21-7,28 (3H, m) , 7,08 (2H, d, J 8, , 1 Hz) , 6,70 (2H, d, J 8, , 4 Hz) , 5,25 ( 1H, m) , 3,76 (2H, m) , 3, 59 (8H, m) , 3,30 d H), 2 ,93 (1H, dd, , J 10, 9 , 13,6 Hz) , 2, 76 (1H, sep, J 6, 8 Hz) , 1, 99 (1H, , m) , 1 ,86 (1H, m) , 1,46 (1H, d, J 13,1 Hz) , 1,23 (1H , d, J 12,7 Hz), 1 ,06 (3H, d, J 7,8 Hz) , 1, 03 (3H, d, J 7,8 Hz) • e/. z (ESI, 70 V) MH+ 512. EXEMPLO 89 (2S)-2-[(2-Ciclo-hexil-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de etilo
Aqueceu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura da amina livre do Intermediário 15 (1000 mg, 2,61 mmol), Intermediário 35 (611 mg, 2,61 mmol) e nitrometano (10 mL). Eliminou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo (Si02, 3:2 hexano:AcOEt), para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (310 mg, 20%) . ÔH RMN (CDCI3) 8,51 (2H, s), 7,80 (1H, s 1), 7,52 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,32 (1H, m), 4,20 (2H, q, 152 J 7,1 Hz), 3,07 (2H, d, J 5,6 Hz), 1,75-1,40 (20H, m), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz) . EXEMPLO 90 Ácido (25) 2-[(2-ciclo-hexil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5 dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico O composto do Exemplo 89 foi hidrolisado pelo método do
Exemplo de Referência 2, dando o composto em epígrafe com 78% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 10,84 (1H, s 1), 8,78 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,06 (1H, m) , 3,12 (1H, dd, J 3,9, 13,6 Hz), 2,92 (1H, dd, J 9,8, 13,4 Hz), 1,80-1,00 (21H, m) . m/z (ES+, 70 V) 570,1 (MH+) EXEMPLO 91 (2S)_3-{4- [ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2- metil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 89 a partir do Intermediário 4 0 para dar o composto em epígrafe com 68% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 8,79 (2H, s) , 7,93 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,33 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (1H, m) , 2,99 ( 1H, m) , 1,60 (10H, m), 1,37 (3H, s), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 530, 1 (MH+) . 153 EXEMPLO 92 Ácido (2S) 3-{4-[(3,5-dicloroisonocotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico 0 composto do Exemplo 91 foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe com 86% de rendimento. ÔH RMN (d6 DMSO) 8,82 (2H, s), 7,81 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,28 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,96 (1H, m) , 1,70 - 1,49 (8H, m) , 1,38 (3H, s), 1,14 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 501,9(MH+). EXEMPLO 93 (2S) 3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo- 2-propil-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 89 a partir do Intermediário 41 para dar o composto em epígrafe com 76% de rendimento. δΗ RMN (CDCla) 8, 58 (2H, , s) co (1H, s), 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz) , v ,16 (2H, d, J 8,4 Hz) , 5,38 (1H, m) , 4,46 (1H, m) , 4,30 (2H, q, J 7,1 H z) , 3, 17 (2 H, m) , 1,1 35 - 1,42 (14H , m) , 1,38 (3H, t, j 7,1 Hz) , 0, 90 (3H , t, J 7,3 Hz) . m/z (ES+, 70 V) 558,1 (MH+) . 154 EXEMPLO 94 Ácido (2S) 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico 0 composto do Exemplo 93 foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe com 84% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO, 380 K) 10,42 (1H, s 1), 8,69 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J 9,1 Hz), 4,21 (1H, m) , 3,20 (1H, dd, J 4,9, 14,0
Hz), 3,06 (1H, dd, J 8,8, 14,0 Hz), 1,87 (2H, m) , 1,72 - 1,45 (10H, m) , 1,36 (2H, m) , 1,23 (1H, m) , 0,82 (3H, t, J 7,4 Hz), m/z (ES+, 70 V) 530,1 (MH+) . EXEMPLO 95 (2S)_3— {4 — [ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2- metil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato_de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 89 a partir do Intermediário 44 para dar o composto em epígrafe com 71% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 8,80 (2H, s), 8,11 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,38 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75 (2H, m) , 3,60 (2H, m) , 3,15 (1H, dd, J 5,1, 13,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J 9,2, 13,6 Hz), 1,90 (2H, m) , 1,39 (3H, s) , 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES + , 70 V) 532,0 (MH+) . 155 EXEMPLO 96 Ácido (2S) 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico 0 composto do Exemplo 95 foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe com 89% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,25 (1H, m) , 3,75 (2H, m) , 3,58 (2H, m) , 3,13 (1H, dd, J 4,6, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,5, 13,8 Hz), 1,94 (2H, m) , 1,40 (3H, s), 1,29 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 504,0 (MH+) . EXEMPLO 97 (2S) 3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 89 a partir do Intermediário 4 5 para dar o composto em epígrafe com 59% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 8,78 (2H, s), 8,08 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,76 (2H, m) , 3,58 (2H, m) , 3,15 (1H, dd, J 4,8, 13,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J 9,7, 13,6 Hz), 1,80 (2H, m) , 1,18 (6H, m) , 0,73 (3H, t, J 7,4 Hz). m/_z (ES+, 70 V) 560, 0 (MH+) . 156 EXEMPLO 98 (2S) 3—{4—[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo- 2-propil-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo 0 composto do Exemplo 97 foi hidrolisado pelo método do
Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe com 82% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO, 380 K) 10,39 (1H, s 1), 8,68 (2H, s), 7,57 (2H, m) , 7,33 (3H, m) , 4,23 (1H, m) , 3,70 (4H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,8, 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J 9,0, 14,0 Hz), 2,10 (1H, s) , 1,88 (4H, m) , 1,87 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,40 (4H, m) . m/z (ES+, 70 V) 532,1 (MH+) . EXEMPLO 99 Éster 2-imidazol-l-il-etílico do ácido (2S)2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanóico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir de Ν-2-hidroxietilimidazole [preparado de acordo com o método de Yoshino et al., J. C. S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] para dar o composto em epígrafe com 48% de rendimento. δΗ RMN (d6 DMSO) 10,88 (1H, s) , 8,88 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5
Hz), 6,89 (1H, s), 4,84 (1H, m) , 4,39 (2H, m) , 4,29 (2H, m) , 3,16 (1H, dd, J 4,6, 13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,7, 13,9 Hz), 1,75-1, 45 (8H, m), 1,35 (1H, m), 1,13 (1H, m) . m/_z (ES+, 70 V) 662,1 (MH+) . 157 EXEMPLO 100 Ácido 2-(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3-metil-[2,7]naftiridina-l-il)amino]fenil}propanóico
Preparado pelos métodos como aqui descritos com 77% de rendimento. ÔH RMN (d6 DMSO) 8,77 (1H, s), 7,67 (1H. d, J 6,3 Hz) , 6,96 (2H, d, J 8,5 Hz) , 6,78 (1H, d, J 5,8 Hz) , 6,45 (2H, d, J 8,5 Hz) , 6,14 (1H, s), 4,19 (1H m), 3,05 - 2,85 (4H, m) , 2,59 (1H, dd, J 4,4 , 14,0 Hz), 2, 25 (1H. dd, J 9,7, 13,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,28 (1H, m) , 1,16 (1H, m) , 0,83 (1H, d, J 13,5
Hz), 0,66 (1H, d, J 13,5 Hz), m/z (ES+, 70 V) 537,9 (MH+) . EXEMPLO 101 3—{4—[ (3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo A uma solução do composto do Exemplo 1 (1,5 g, 2,9 mmol) em DCM (100 mL) adicionou-se tetrafluoroborato de 1,3-ditiénio (3 g, 14 mmol) [preparado pelo método de Paterson I; Price L.G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Agitou-se a mistura dum dia para o outro e particionou-se em seguida entre AcOEt (200 mL) e carbonato de sódio (100 mL, aq. sat.), separou-se os orgânicos, lavou-se com água (3 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (Si02; AcOEt: hexano 4:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,6 g, 86%) 158 δΗ RMN (400 ΜΗζ, d6 DMSO, 300 Κ) 08, 67 (2Η, s) , 8,15 (1Η, d, J 9,5 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1H, m) , 4,65 (1H, s) , 1,10 (1H, m) , 4,08 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,17-2,72 (3H, m) , 2,65 (2H, m) , 1,95 (1H, m) , 1,87 (1H, m) , 1,78-1,46 (11H, m), 1,25 (1H, d, J 12,3 Hz), m/z (ESI, 70 V) MH+ 634 . EXEMPLO 102 Ácido (2S) 3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2- (2-[l,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico A uma solução do composto do Exemplo 101 (0,25 g, 0,4 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de litio (25 mg, 0,6 mmol) em água (1 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro, concentrou-se in vacuo e dissolveu-se o resíduo na quantidade mínima de água. Adicionou-se HC1 (2 M, aq.) até o pH da solução ser 4, filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com éter e acetato de etilo para dar o produto como um sólido amarelo pálido (0,15 g, 63%). δΗ RMN (400 MHz, d6 DMSO, 300 K) 10,85 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,28 (1H, d, J 9,9 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,06 (1H, m) , 4,75 (1H, s) , 3,21-2,78 (3H, m) , 2,67 (2H, m) , 1,99 (1H, m), 1,75 (1H, m) , 1,57 (8H, m) , 1,22 (1H, d, J 11,9 Hz), 1,08 (1H, m). m/z (ESI, 70 V) MH+ 606. 159 EXEMPLO 103 Ácido (2S)-2-[2-(metilsulfanil)-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico 0 éster etílico do composto em epígrafe foi preparado em dois passos a partir da amina livre do Intermediário 6 (1,40 g, 0,41 mmol), espiro[3.5]nonano-1,3-diona (650 mg, 0,42 mmol) [preparado de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38_, 1451-1455 (1973)] e uma solução 1,0 M de cloreto de metilsulfenilo em DCM (0,5 mL, 0,5 mmol) de acordo com o método do Exemplo 62 (1,53 g, 0,30 mmol, 71%). Submeteu-se em seguida este éster a hidrólise de acordo com o método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,15 g, 0,23 mmol, 57%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 9,80 (1H, s), 8,61 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,13 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,5 Hz), 4,37 (1H, m) , 3,22-3,12 (2H, m) , 2,14 (3H, s), 1,85-1,10 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 489, 1 (MH+) . EXEMPLO 104 (25)-2-[2-(Metilsulfanil)-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-1- il]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato_de etilo
Foi preparado em dois passos a partir da amina livre do Intermediário 12 (1,40 g, 0,41 mmol), 7-oxa-espiro[3.5]nonano-1,3-diona (650 mg, 0,42 mmol) [preparada de acordo com o método de Wasserman, H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] e uma solução 1,0 M de cloreto de metilsulfenilo em DCM (0,5 mL, 160 0,5 mmol) de acordo com o método do Exemplo 62 para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,21 g, 0,23 mmol, 55%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 9,82 (1H, s) , 9,55 (1H, s) , 8,93 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz), 5,16-5,10 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,77 (2H, m), 3,59-3,52 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,5 Hz 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 10,2 Hz 13,8 Hz), 1,96 (3H, s) , 1,48-1, 32 (4H, m) , 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 519,1 (MH+) . EXEMPLO 105 Ácido (2S)-2-[2-(metilsulfanil)-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-1-en-l-il]amino-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico A hidrólise do composto do Exemplo 104 (650 mg, 0,12 mmol) com hidróxido de litio (30 mg, 0,7 mmol), de acordo com o método do Exemplo de Referência 2, deu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (501 mg, 0,10 mmol, 85%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 9,83 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J 5,7
Hz), 4,92 (1H, m), 3,76-3, 73 (2H, m), 3, 62-3,54 (2H, m), 3,23 (1H, d, J 3,9 Hz 13,6 Hz), 2,94 (1H, dd, J 9,9 Hz, 13,6 Hz), 1,91 (3H, s), 1,47-1,28 (4H, m) . m/z (ES+. 70 V) 491,1 (MH+) . 161 EXEMPLO 106 Μ4-(4-[3-(2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)-5-oxo-l,3-oxazolan-4-il]metilfenil)-3,5-dicloroisonicotinamida
Tratou-se gota a gota uma solução contendo o composto do Exemplo 6 (1,0 g, 1,76 mmol), carbonato de potássio finamente triturado (500 mg) e DMAP (50 mg, 0,4 mmol) em DMF (14 mL) com pivalato de clorometilo (0,5 mL) à temperatura ambiente. Após 24h diluiu-se a reacção com AcOEt (150 mL) , lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x50 mL), secou-se (MgSCM e concentrou-se ín vácuo. A cromatografia (S1O2, AcOEt:hexanos 1:1) deu o composto em epígrafe como um pó branco (475 mg, 0,82 mmol, 47%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,97 (1H, s) , 8,80 (2H, s) , 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,41 (1H, d, J 3,9 Hz), 4,95 (1H, m) , 4,69 (1H, d, J 3,9 Hz), 3,39-3,29 (2H, m) , 1,99- 1,06 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 580, 9 (MH+) . EXEMPLO 107 3-[2-(Isopropilsulfanil)-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il]-4-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)benzil]-1,3-oxazolan-5-ona
Preparado a partir do composto do Exemplo 70 (450 mg, 0,88 mmol) de um modo semelhante ao composto do Exemplo 106 para dar o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (390 mg, 0,73 mmol, 84%). ÔH (DMSO d6, 390 K) 9,57 (1H, s) , 8,64 (1H, d, J 5,7
Hz), 8,24 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,17 (1H, s) , 7,74 (2H, d, J 8,4
Hz), 7,53 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J 5,8 Hz), 5,20 (1H, s 1), 4,93 (1H, s 1), 4,26 (1H, s 1) , 162 3,58 (1Η, s 1), 3,33 (1H, s 1), 3,27 (1H, m), 1,99-1,06 16H, m). m/z (ES+, 70 V) 529,2 (MH+) . EXEMPLO 108 (2S)-2-[(2-Bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3{4— [(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de neopentilo
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol) , EDC (191 mg, 1,0 mmol) , HOBT (120 mg, 0,89 mmol), neopentilo álcool (0,4 g, 4,5 mmol) e DMF(15 mL) preparou-se, após purificação por cromatografia (Si02, AcOEt), o composto em epígrafe como um pó branco (400 mg, 0,63 mmol, 71%). δΗ (DMSO d6, 390 K) 10,87 (1H, s) , 8,92 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,88-4,82 (1H, m) , 3,86 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,80 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J 13,9, 4,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,9, 10,1 Hz), 1,99-1,06 (10H, m) , 0,91 (9H, s 1). m/z (ES+, 70 V) 638,0 (MH+) . EXEMPLO 109 (2S) 3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2- metil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato_de
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 96 para dar o composto em epígrafe com 79% de rendimento. ÔH (DMSO d6) 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 163 8.10 (1Η, d, J 8,9 Hz), 7,59 (d, 2H, J 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J 8,2 Hz), 4,98 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J 13,7, 5,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J 13,2, 9,1 Hz), 2,00-1, 80 (2H, m) , 1,42 (3H, s) , 1,17 (6H, m) . m/z (ES+, 70 V) 546,1 (MH+) . EXEMPLO 110 (2S) 2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoato de 5-metil-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ilmetilo A uma solução, mantida sob agitação, do composto do Exemplo 6 (1,0 g, 1,76 mmol) e carbonato de potássio (484 mg, 3,52 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C adicionou-se o Intermediário 46 (408 mg, 2,12 mmol) numa porção. Retirou-se o banho de gelo e deixou-se que a mistura agitasse à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura para gelo/água e extraiu-se com AcOEt.
Lavou-se o extracto três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCL) e eliminou-se o solvente in l<^ 1^ vacuo para proporcionar um sólido amarelo. A cromatografia (S1O2, hexano:AcOEt 1:1) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (686 mg, 57%). δΗ (DMSO d6) 10,90 (1H, s) , 8,95 (1H, d, 8,80 (2H, s) , 7, 60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 4,86 (1H, m), 3,22 (1H, m, J 4,0, 13,6 Hz), 3,06 (1H, m, J 13,2, 10,7 Hz), 2,17 (3H, s), 1,74-1,38 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 680, 0 (MH+) . 164 EXEMPLO 111 (2S) 2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil} propanoato de 2,3-di-hidroxi-propilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 e glicerol para dar o composto em epígrafe com 48% de rendimento após cromatografia sobre sílica gel. δΗ (DMSO d6) 10,91 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,01 (1H, m), 4,85 (1H, m) , 4,71 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,09 (1H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,26 (1H, dd, J 13,8, 3,9
Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,8, 9,3 Hz), 1,80-1,45 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 640, 0 (MH+) . EXEMPLO 112 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanoato de tetra-hidro-furano-3-ilmetilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 e álcool tetra-hidrofurfurílico para dar o composto em epígrafe com 52% de rendimento após cromatografia sobre sílica gel. ÔH (DMSO d6) 10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz) , 8,80 (2H, s) , 7,60 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1H, m) , 4,15 (2H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd , J 13,6, 9,6, Hz) , 2,00- 1,50 (14H, m) . m/z (ES+, 70 V) 650,1 (MH+) . 165 EXEMPLO 113 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de tetra-hidropiran-4-ilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,5 g, 0,89 mmol) , EDC (300 mg), HOBT (200 mg) e 4-hidroxitetra-hidropirano (0,8 mL) em DMF (5 mL) para dar o composto em epígrafe (0,42 g, 74%). ÔH (300 MHz, DMSO d6) 11, 02 (1H, D, 9,04 (1H, d, J 9, O N 8, 92 (2 H, s), 7 ,73 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,42 (2H, d, J 8, 5 Hz) , 5, 13 (1H, D, 4 ,93 (1H, D, , 3,87 (2H, D, 3, , 60 (2H, D, 3,36 (1H , dd, J 14,0, 5,1 Hz) , 3 ,18 (1H , dd, J 13 ,9, 9,3 Hz) , 1, 61- -2,06 (12H, m) , 1 , 52 (2 H, d, J 12,6 Hz) , 1,26 (2H, D . m/z L (ES+, 70 V) 652 (MH+) .
Exemplo 114 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)- 3-{4- [ (3,5-dicloroisonicotinoil) amino] fenil}propanoato_de isopropilo A uma solução do éster de isopropilo do composto do Exemplo 12 (0,4 g, 8,1 mmol) [preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 138] em THF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NBS (0,3 g) . Agitou-se a mistura durante 2 h e particionou-se em seguida entre água (100 mL) e AcOEt (100 mL), 166
separou-se os orgânicos e lavou-se com água (3 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar um óleo em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (hexano:AcOEt, 3:2) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (0,24 g, 52%). ÔH (400 MHz, DMSO d6) 9,02 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,97 (1H, m) , 4,75 (1H, m), 3,80 (2H, m) , 3,58 (2H, q, J 11,7 Hz), 3,20 (1H, dd, J 13,0, 5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J 13,0, 9,4, Hz), 1,97 (2H, m) , 1,49 (1H, dd, J 13,0, 1,6 Hz), 1,33 (1H, dd, J 13,2, 1,6 Hz), 1,23 (3H, d, J 11,3 Hz), 1,19 (3H, d, J 11,4 Hz), m/z (ES+, 70 V) MH+ 612. EXEMPLO 115 (2S)-3-{4-[(3,5-Dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Agitou-se conjuntamente o Intermediário 48 (170 mg, 0,42 mmol) e l-ceto-3-hidroxi[3.5]-non-2-eno (200 mg, 1,3 mmol) à temperatura ambiente dum dia para o outro em THF (5 mL). Diluiu-se a mistura reaccional com DCM (50 mL), lavou-se com solução de bicarbonato de sódio (saturada, 2x50 mL), secou-se (MgS04) e reduziu-se in vacuo para dar um sólido amarelo. Cromatografou-se o resíduo (Si02 DCM:metanol, 98:2) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (120 mg). ÔH (CDCI3) 9,03 (1H, s 1) , 8,11 (2H, s), 7,64 (2H, d, J 7,9 Hz) 7,18 (2H, d, J 7,5 Hz), 5,01 (1H, m), 4,22 (1H, m) , 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,12 (2H, 167 m), 1,45 (10Η, m) , 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 532,0 (MH+) . EXEMPLO 116 Ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4- carbonil)amino]fenil}-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico O composto do Exemplo 115 (30 mg, 0,056 mmol) foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe como um pó branco (20 mg). δΗ (CD3OD) 8,46 (2H, s), 7,47 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,14 (1H, m), 3,21 (1H, m) , (obscurecido pelo MeOH/água) 2,83 (1H, dd, J 9,6, 4,2 Hz), 1,80-1,10 (9H, m), 1,07 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 505, 0 (MH+) . EXEMPLO 117 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado a partir do composto do Exemplo 115 (85 mg, 0,160 mmol) de um modo semelhante ao composto do Exemplo 5 para dar o composto em epígrafe (80 mg). ÔH (CDC13) 8,94 (1H, s 1), 8,14 (2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,88 (1H, m), 5,00 (1H, m) , 4,26 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (2H, m) , 168 2,03-1,41 (1OH, m) , 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 612,0 (MH+) . EXEMPLO 118 Ácido (2S)~2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3—{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}-propanóico O composto do Exemplo 117 foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe. ÔH (DMSO d6) 10,80 (1H, s) 8,73 (2H, s), 7,55 (2H, d, 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,65 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, 13,8, 4,4 Hz,), 3,00 (1H, dd, J 13,7, 4,4 Hz), 1,82-1,00 (11H, m) . EXEMPLO 119 (2S)-2-(2-Cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 29 a partir do composto do Exemplo 115 (500 mg, 0,94 mmol) e N-clorossuccinimida (150 mg, 1,13 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (220 mg). ÔH 10,85 (lH,s), 8,84 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,75 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz) 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,68 (1H, m) 4,20 (2H, q, J 7,0 Hz) 3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,7 Hz) 3,01 (1H, dd, J 13,7, 9,7 Hz) 1, 74-1,55 (9H, m) 169 1,38 (1Η, m) 1,23 (3H, m, J 7,1 Hz) 1,13 (1H, m) . m/z{ES+, 70 V) 568,0 (MH+) . EXEMPLO 120 Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanóico 0 composto do Exemplo 119 foi hidrolisado pelo método do Exemplo de Referência 2 para proporcionar o composto em epígrafe. δΗ (DMSO d6) 10,83 (1H, s), 8,75 (m, 3H) , 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz) 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,63 (1H, m) 3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,5 Hz) 3,00 (1H, m), 1, 64-1,55 (9H, m) 1,35 (1H, m) , 1,15 (1H, m) . m/z (ES+, 70 V) 538,0 (MH+) . EXEMPLO 121 (2S)-3-[4-(2,6-Diclorobenzoilamino)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira semelhante à do composto do Exemplo 1 (condensação do éster etílico do aminoácido (1,68 mmol), diona (1,68 mmol) em DCM (5 mL) ) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,1 mmol, 66%). ÔH (CD3OD) 7,83 (2H,d, J 8,3 Hz), 7, 55-7,35 (4H, m) , 7,47 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,62 (1H, s) , 4,50 (3H, m) , 3,50 (1H, m), 3,08 (1H, m) 2,05-1,55 (11H, m) 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES\ 70 V) 501,0 (MH+) . 170 EXEMPLO 122 (2S) -2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3- [4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 36 a partir do composto do Exemplo 121 (1,08 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (0,86 mmol, 80%). δΗ (CD3OD) 7,53 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,38-7,15 (4H, m) , 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,32 (1H, m) 4,65 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 3,18 (q, 2H, J 7,1 Hz) 2,95 (1H, dd J 13,9, 9,5 Hz), 1,85-1,20 (14H, m) . m/z (ES+, 70 V) 581,0 (MH). EXEMPLO 123 Ácido (25)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)-fenil]propanóico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 2 a partir do composto do Exemplo 122 (0,85 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,60 mmol, 60%). δΗ (DMSO d6) 13,39 (1H, s 1), 10,70 (1H, d, J 6,1 Hz), 8,81 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,61 (3H, m) , 7,56 (1H, m) , 7,23 (2H, d, J 8,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz), 2,98 (1H, dd J 13,8, 9,6 Hz), 2,89-1,20 (11H, m) . m/z (ES+, 70 V) 567,0 (MH+) . 171 EXEMPLO 124 (2S) -2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propanoato de isopropilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 123 (0,78 mmol) para dar o composto em epígrafe (0,49 mmol, 63%). ÕH (DMSO d6) 10,71 (1H, s), 8,89 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,62-7, 47 (5H, cm), 4,97, (lH,m), 3,17 (1H, dd, J 4,8 Hz, 13,8 Hz), 3,00 (1H, dd J 9,7 Hz, 13,8 Hz), 1,79-1,50 (8H, c m) 1,35 (lH,m) 1,24-1,11 (7H,m) . m/z (ES+, 70 V) 609,0 (MH+) . EXEMPLO 125 (2S)-3-[4-(3-Metil-[2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo de Referência 3 para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,5 mmol, 76%). δΗ (CDC13) 9,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,89 (1H, s) , 5,77 (1H, m) , 4,57 (1H, s) , 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,84-1,23 (14H, m) . m/z (ES+, 70 V) 485,2 (MH+) . 172 EXEMPLO 126 (2S) -2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo 5 a partir do composto do Exemplo 125 (0,62 mmol), bromo (0,81 mmol) e trietilamina (0,81 mmol) em DCM (5 mL)) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (0,25 mmol, 40%). ÔH (CD3OD) 9,44 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,43 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,09 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,81 (1H, s) , 4,87 (1H, m), 4,89 (1H, m) , 4,13 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,22 (1H, m) , (obscurecido principalmente pelo MeOH), 2,92 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,34 (3H, s), 1,58-1,26 (10H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 564,2 (MH+) . EXEMPLO 127 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao do composto do Exemplo de Referência 2 a partir do composto do Exemplo 124 (0,22 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (0,20 mmol, 90%). δΗ (DMSO d6) 9,76 (1H, s), 9,70 (1H, s) , 8,87 (1H, s, J 9,5
Hz), 8,56 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,96 (1H, s) , 4,73 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,0 Hz), 2,93 (1H, dd J 13,5, 10,1 Hz,), 2,42 (3H, s), 1, 80-1,00 (11H, m) . m/z (ES+, 70 V) 535,0 (MH+) . 173 EXEMPLO 128 Ácido (2S)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 2 a partir do composto do Exemplo 125 (0,62 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,27 mmol, 43%). δΗ (DMSO d6) 9,81 (lH,s), 9,52 (1H, s) , 8,58 (1H, d, J 5,6
Hz), 8,30 (1H, j 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,57(1H, d, J 5,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz), 6, 97(1H, s), 4,08 (1H, m), 4,32 (1H, s), 3,15 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz), 2,97 (1H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,74-1, 45 (9H, m) , 1,24-1,15 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 457,1 (MH+) . EXEMPLO 129 (S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de
Referência 3 para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,4 mmol, 73%) δΗ 8,25 (1H, d, J 5,8 8,5 Hz), 7,12 (2H, (1H, m) , 4,55 (1H, 1,87-1,25 (14H, m) . (CDCls) 9,61 (1H, s) , 8,65 (1H, d, J 5,7 Hz), Hz), 7,71 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, j d, J 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,8 Hz), 5,80 s), 4,29 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,13 (2H, m) , m/z (ES+, 70 V) 471,1 (MH+) . 174 EXEMPLO 130 (2S) -2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3- [4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)-fenil]propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 5 a partir do composto do Exemplo 129 (0, 64 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (0,45 mmol, 76%). ÔH (CDCI3) 9,81 (1H, s) , 8,64 (1H, d, J 5,7 Hz) , 8,29 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz) , 7,60 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7, 08 (1H, d, J 5,7 Hz) , 5, 91 (1H . m) , 5,03 (1H, m), 4,28 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,29 (2H, m) , 1,81- 1,39 (10H, m) , 1,35 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 550,0 (MH+) . EXEMPLO 131 Ácido (S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-([2,7]na£tiridin-l-ilamino)-fenil]-propiónico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 2 a partir do composto do Exemplo 130 (0,40 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,25 mmol, 64%) δΗ (DMSO d6, 300 K) 9,90 (1H, s) , 9,56 (1H, s) , 8,86 (lH,d, J 9,3 Hz), 8,66 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,17 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,4
Hz), 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 4,78 (1H, m) 3,23 (1H, dd, J 13,9, 4,1 Hz), 2,99 (1H, dd, J 13,7, 10,0 Hz), 1,81-1,04 (11H, m) . m/z_ (ES+, 70 V) 522,0 (MH+) . 175 EXEMPLO 132 Ácido (2S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de referência 2 a partir do composto do Exemplo 128 (0,64 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,21 mmol, 33%). δΗ (DMSO d6, 300 K) 9,85 (1H, s) , 9,54 (1H, s) , 8,67 (lH,d, J 5,6 Hz), 8,28 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,18 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,23 (2H,d, J 8,4
Hz), 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz), 4,34 (1H, s) , 4,08 (1H, m) , 3,15 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 1,74-1,39 (9H, m) , 1,20 (2H, m) . m/z (ES+, 70 V) 443, 1 (MH+) . EXEMPLO 133 Ácido (2S)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-iloxi)fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico
Preparado de um modo semelhante ao composto do Exemplo de Referência 2 (hidrólise a partir do composto do Exemplo 7 (0,70 mmol) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,56 mmol , 80%) . δΗ (DMSO d6, 300 K) 9, 70 (1H, s) , 8 ,81 (1H, d, J 5,7 Hz) , 8,30 (1H, d, J 8 ,8 Hz) , 8,10 (1H, d J 5,8 Hz) , 7,89 ( 1H, d, J 5, 7 Hz) , 7,53 (1H, d, J 5, 9 Hz) , 7,34 (1H, d , J 8,5 Hz) , 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 4 ,34 (1H, s) , 4,15 (1H, m) , • 3, 21 (1H, dd, J 14,0 , 4,8 Hz) , 3,00 (1H , dd , J ] L3,8, 9, 7 Hz) , r 1, ,71-1,50 (11H, m) . m/z (ES+, 70 V) 444,6 (MH+) . 176 EXEMPLO 134 Éster_etílico_do_ácido_(2S) -3-{4- [ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-hidroxi-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-propiónico A uma solução do composto do Exemplo 1 (1,0 g, 1,9 mmol) em DCM (40 mL) a -40 °C adicionou-se tetraacetato de chumbo (0,94 g, 1,1 eq). Deixou-se que a mistura aquecesse até 0 °C e agitou-se a esta temperatura durante 8 h. Particionou-se a mistura reaccional entre AcOEt (200 mL) e água (100 mL) , separou-se os orgânicos lavou-se com água (2 X 100 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar um óleo em bruto. Dissolveu-se o produto em bruto em etanol (10 mL) e tratou-se com NaH (100 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até a análise por TLC indicar que todo o material de partida tinha sido consumido. Desactivou-se a reacção através da adição de NH4C1 (5 mL, aq. sat.), a extracção com AcOEt (2 x 20 mL) da mistura seguida de lavagem com água (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secagem (MgS04) , filtração e concentração in vácuo deu um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, AcOEtrHexano 1:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,89 g, 86%). δΗ (DMSO d6, 400 MHz) 10,83 (1H, 1), 8,78 (2H, s) , 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1H, dd, J 11,4, 5,0 Hz), 4,10 (2H, m), 3,33 (1H, dd, J 14,1, 4,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J 14,0, 11,4 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 1,19-1,33 (6H, m) , 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 532 (MH+) . 177 EXEMPLO 135 (2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metoxi-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanoato de etilo A uma solução do composto do Exemplo 134 (0,8 g, 1,5 mmol) em acetona (15 mL) adicionou-se K2CO3 (5 g) e iodeto de metilo (2,5 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 dias. Filtrou-se a mistura e concentrou-se in vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (Si02, AcOEt:Hexano 1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,45 g, 55%). δΗ (DMSO d6, 400 MHz) 8,50 (2H, d, J 4,8 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J 11,8, 4,9 Hz), 4,00-4,16 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J 13,9, 4,9 Hz), 3,07 (1H, dd, J 13,9, 11,6 Hz), 1,15-1,66 (10H, m) , 1,12 (3H, t, J 7,0 Hz), m/z (ES+, 70 V) 546 (MH+) . EXEMPLO 136 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-(2,4,6-trimetoxi[l,l'-bifenil]-4-il)propanoato de etilo O composto em epígrafe foi preparado pelos métodos aqui descritos. δΗ (CDC13) 7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,14 (2H, s), 5,84 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,98 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,78 (3H, s) , 3,62 (6H, s) , 3,21 (2H, d), 1,97-1,40 (10H, m), 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 572 (MH+) . 178 EXEMPLO 137 Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-(2,4,6-trimetoxi[l,l'-bifenil]-4-il)propanóico
Preparado a partir do composto do Exemplo 136 pelo método do Exemplo de Referência 2 para dar o composto em epígrafe. δΗ (DMSO d6) 12,30 (1H, s 1), 8,79 (2H, d, J 10,0 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,29 (2H, s) , 4,78 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,27 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J 13,4, 10,2 Hz), 1, 95-1,00 (10H, m) . m/z (ES+, 70 V) 544 (MH+) . EXEMPLO 138 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4- [(3,5-dicloro-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanoato_de tetra-hidro-furan-2-ilmetilo
Utilizando um processo semelhante ao da preparação do composto do Exemplo 79 a partir do composto do Exemplo 6 (0,25 g, 0,44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (100 mg) e álcool tetra-hidrofurfurílico (0,5 mL) em DMF (2 mL) foi preparado o composto em epígrafe (0,15 g, 52%). ÔH (400 MHz, DMSO d6) 10,88 (1H, s) , 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2H, s) , 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,9 Hz), 4,84 (1H, m) , 4,15 (2H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 1,50-2,00 (14H, m) . m/z (ES+, 70 V) 650 (MH+) . 179
Os ensaios que se seguem podem ser utilizados para demonstrar a potência e selectividade dos compostos de acordo com a invenção. Em cada um destes ensaios determinou-se um valor de IC50 para cada composto de ensaio e representa a concentração de composto necessária para atingir 50% de inibição da adesão celular onde 100% = adesão avaliada na ausência do composto de ensaio e 0% = absorvância em poços que não receberam células.
Adesão de células Jurkat à VCAM-Ig dependente da integrina
Okfii
Revestiu-se placas NUNC de 96 poços com o fragmento F(ab)2 do anticorpo de cabra anti-IgG humana especifica para a Fcy [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μΐ a 2 μς/ mL em NaHCCh 0,1 M pH 8,4], dum dia para o outro a 4o. Lavou-se as placas (3x) em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e bloqueou-se em seguida durante 1 h em PBS/1% de BSA à temperatura ambiente numa plataforma oscilante. Depois de lavar (3x em PBS) adicionou-se 9 ng/ mL de 2 d VCAM-Ig purificada, diluída em PBS/1% de BSA e deixou-se as placas durante 60 minutos à temperatura ambiente numa plataforma oscilante. Lavou-se as placas (3x em PBS) e realizou-se o doseamento a 37° durante 30 min num volume total de 200 μΒ contendo 2,5 x 105 células Jurkat na presença ou ausência de composto de ensaios doseados.
Lavou-se cada placa (2x) com meio e fixou-se as células aderentes com 100 μL de metanol durante 10 minutos seguida de outra lavagem. Adicionou-se 100 μΕ de Rosa de Bengala a 0,25% (Sigma R4507) em PBS durante 5 minutos à temperatura ambiente e 180 lavou-se as placas (3x) em PBS. Adicionou-se 100 μΐ) de etanol a 50% (v/v) em PBS e deixou-se as placas durante 60 min após o que se mediu a absorvância (570 nm) .
Adesão de células JY à MAdCAM-Ig dependente da integrina Çk|Í7
Este ensaio foi realizado do mesmo modo que o ensaio da α4β4 excepto que se utilizou MAdCAM-Ig (150 ng/ mL) no lugar da 2d VCAM-Ig e utilizou-se uma sublinhagem da linha celular β-linfoblastóide JY em vez das células Jurkat. Determinou-se os valores de IC50 para cada composto de ensaio como se descreveu no ensaio da integrina α4βι.
Adesão de células K562 à fibronectina dependente da integrina ccsJli
Revestiu-se placas de cultura de tecidos de 96 poços com fibronectina plasmática humana (Sigma F0895) a 5 μg/ mL em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) durante 2 h a 37 °C. Lavou-se as placas (3x em PBS) e bloqueou-se em seguida durante 1 h em 100μ1 de PBS/1% de BSA à temperatura ambiente numa plataforma oscilante. Lavou-se as placas bloqueadas (3x em PBS) e realizou-se o doseamento a 37 °C num volume total de 200 μΐ contendo 2,5 x 105 células K562, forbol-12-miristato-13-acetato a 10ng/ mL e na presença ou ausência de compostos de ensaio doseados. O tempo de incubação foi de 30 minutos. Fixou-se cada placa e revelou-se como se descreveu acima no ensaio da α4βι. 181
Adesão de neutrófilos polimorfonucleares humanos a plástico depende de OlB?
Revestiu-se placas de cultura de tecidos de 96 poços com RPMI 1640/FCS a 10% durante 2 h a 37 °C. Adicionou-se 2 X 105 neutrófilos polimorfonucleares (PMN) venosos humanos isolados recentemente aos poços num volume total de 200 mL na presença de 10ng/ mL de forbol-12-miristato-13-acetato e na presença ou ausência de compostos de ensaio, e incubou-se durante 20 min a 37°C seguido de 30min à temperatura ambiente. Lavou-se as placas em meio e adicionou-se a cada poço 100 μL de HMB (brometo de hexadeciltrimetilamónio, Sigma H5882) a 0,1% (p/v) em tampão de fosfato de potássio 0,05 M, pH 6,0. Deixou-se então as placas numa placa oscilante à temperatura ambiente durante 60 min. Avaliou-se em seguida a actividade peroxidase endógena utilizando tetrametilbenzidina (TMB) do seguinte modo: misturou-se amostras de lisado de PMN com H202 a 0,22% (Sigma) e 50μς/ mL de TMB (Boehinger Mannheim) em tampão de acetato/citrato de sódio 0,1M, pH 6,0 e mediu-se a absorvância a 630nm.
Agregação de plaquetas humanas dependente de ocIIb/P3
Avaliou-se a agregação de plaquetas humanas utilizando a agregação de impedância no Lumiagregómetro de Sangue Completo Chonolog. Obteve-se plasma humano rico em plaquetas (PRP) centrifugando sangue venoso humano fresco anticoagulado com citrato trissódico a 0,38% (v/v) a 220xg durante 10 min e diluiu-se até uma densidade de células de 6 x 108 / mL no plasma autólogo. As cuvetes continham volumes iguais de PRP e tampão de Tyrode filtrado (g/litro: NaCl 8,0; MgCl2.H20 0,427; CaCl2 0,2; 182 KC1 0,2; D-glucose 1,0; NaHC03 1,0; NaHP04.2H20 0,065). A agregação foi seguida após adição de ADP 2,5 μΜ (Sigma) na presença ou ausência de inibidores.
Nos ensaios anteriores os compostos preferidos da invenção tais como os compostos dos Exemplos têm geralmente valores de IC50 no ensaio de α4βι de 1 μΜ e inferior e no ensaio de α4β7 de 5μΜ e inferior. Nos outros ensaios de caracterização de integrinas d de outros subgrupos os mesmos compostos tiveram valores de IC50 de 50μΜ e superiores demonstrando, desse modo, a potência e selectividade da sua acção contra as integrinas a4.
Adicionalmente, os compostos da invenção, tais como os compostos dos Exemplos, possuem propriedades de absorção vantajosas como determinado por ensaios correntes, o que torna os compostos particularmente adequados para dosagem oral.
Lisboa, 3 de Abril de 2007 183

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (1): Rx >1—1 R*
    (D em que R1 é um grupo Ar1L2Ar2Alk- no qual: Ar1 é um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; em que os substituintes opcionais são seleccionados de um, dois ou três átomos de halogéneo, e/ou grupos alquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, hidroxialquiloCi-6, carboxi-alquiloCi-6, alquilCi-6tio, carboxi-alquilCi-6tio, alcoxiloCi-ê, hidroxi- alcoxiloCi-6, halo-alquiloCi-6, halo-alcoxiloCi-6, alquilCi-6amino, -NH2, amino-alquiloCi-6, dialquilCi-êamino, alquilCi-6amino-alquiloCi-6, dialquilCi-6amino-alquiloCi-6, amino-alcoxiloCi-6, alquilCi-6amino-alcoxiloCi-6, dialquilCi-êamino- alcoxiloCi-6, nitro, ciano, amidino, -OH, HC(O)-, -C02H, -C02R5, alcanoíloCi-6, -SH, tio-alquiloCi-6, -S03H, -S03R5, alquilCi-6sulfinilo, alquilCi_6sulfonilo, -S02NH2, alquilCi_6aminossulfonilo, dialquilCa-eaminossulfonilo, fenilamino-sulfonilo, -CONH2, alquilCi-6aminocarbonilo, dialquilCi-6aminocarbonilo, amino- alquilCi-6aminocarbonilo, alquilCi-êamino- 1 alquilCi-êaminocarbonilo, dialquilCi-êamino- alquilCi-6aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilCi-êaminocarboni lamino, dialquilCi-6amino- carbonilamino, alquilCi-6aminocarbonil-alquilCi-6amino, aminotiocarbonilamino, alquilCi-gaminotiocarbonilamino, dialquilCi-6aminotiocarboni lamino, alquilCi-6aminotiocarbonil-alquilCi-6amino, alquilCi-gsulfonilamino, dialquilCi-6Sulfoni lamino, -NHS02NH2, alquilCi_6aminossulfoni lamino, dialquilCi-6aminossulfonilamino, alcanoilCi-6amino, amino-alcanoilCi-6amino, -dialquilCi-6amino- alGanoilCi-6amino, -alcanoilCi-6amino-alquiloCi-6, alcanoilCi-6amino-alquilCi-6amino ou alcoxiCi-6carbonilamino; R5 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8; L2 é uma ligação covalente ou um grupo L2a ou -(Alk3)L2a, em que Alk3 é uma cadeia alifática ou heteroalifática, opcionalmente substituída e L2a é um átomo -0- ou -S- ou um grupo -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, —C (S) —, -S (0) -, —S (0) 2—, -N(R8)-[em que R8 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6 linear ou ramificado], -C0N(R8)-, -0C (0) N (R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)C0-, -N(R8)C (0)0-, -N(R8)CS-, -S(0)2N(R8)-, -N(R8)S (0)2-, -N(R8)0-, -0N(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- ou -N(R8)S02N(R8)-; os substituintes opcionais que podem estar presentes em Alk3 são seleccionados de um, dois ou três substituintes em que cada substituinte pode ser igual ou diferente e é seleccionado de átomos de halogéneo, 2 ou grupos -OH, -C02H, -C02R9, em que R9 é um grupo alquiloCi-6 linear ou ramificado, -CONH9, -CON(R9)2, -COR9, alcoxiloCi-6, tiol, -S (0) R9, -S(0)2R9, alquilCi-êtio, amino, -NH9 ou -N(R9)2; Ar2 é um grupo arileno ou heteroarileno opcionalmente substituído; em que os substituintes opcionais que podem estar presentes em Ar2 são seleccionados de átomos de halogéneo ou grupos alquiloCi_6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, halo-alcoxiloCi_6, -CN, -CO2CH3, -no2, -NH2, -NR5R6 e -N (R5) COCH3; R6 é como definido para R5; e Alk é uma cadeia -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- ou —CH— I ch2r no qual R é um ácido carboxílico (-C02H) ou um tetrazole, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfínico, ácido borónico ou um seu bioéster de acilsulfonamida ou um grupo -C02Alk7 ou -CONRsRê; Alk7 é alquiloCi-e linear ou ramificado, alceniloC2-8, alciniloC2-8, cicloalquiloC3-8^ heterocicloalquiloC3-8, 1-metilpirrolidinilo, 1-metilpiperidinilo, 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo, cicloalquilC3-8-alquiloCi-8, heterocicloalquilC3-8_ alquiloCi-s, alquiloxiCi-6-alquiloCi_6, hidroxi- alquiloCi-6, alquilCi-6tio-alquiloCi-6, 3 alquilCi-6Sulf inil-alquiloCi-6, alquilCi-êSulfonil- alquiloCi-6, cicloalquiloxiC3-8-alquiloCi-6, cicloalquilC3-8tio-alquiloCi-6, cicloalquilC3-8Sulf inil- alquiloCi-6, cicloalquilC3-8sulfonil-alquiloCi-6, alquiloxiCi-6carbonil-alquiloCi-6, alquiloxiCi-êcarbonil-Ci-6alcenilo, alquiloxiCi-6carboniloxi-alquiloCi-6, alquiloxiCi-6carboniloxiCi-6alcenilo, cicloalquiloxiC3-8-carboniloxi-alquiloCi-6, N-di-alquilCi-8amino- alquiloCi-s, N-arilC6-i2“N- alquilCi-6amino-alquiloCi-6, N_di-alquilCi-8-carbamoil-alquiloCi-8, arilC6-i2- alquiloCi-6, heteroarilC6-io_alquiloCi-6, ariloCê-i2f ariloxiC6-i2-alquiloCi-8, arilC6-i2tio-alquiloCi-8, arilC6-i2Sulfinil-alquiloCi-8, arilC6-i2Sulfonil- alquiloCi-s, alcanoíloxiCi-8-alquiloCi-8, imidoC4-8- alquiloCi-8, aroíloxiC6-i2alquiloCi-8 ou um triglicérido; X é um grupo -N(R2)-, no qual: R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; V é um átomo de oxigénio (0); Rz é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquiloCi-6, ou um grupo L1(Alk1)nR3 no qual: L1 é uma ligação covalente ou um átomo -0-, -S- ou -Se- ou um grupo -S(0)- ou - N (R8) -; Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6; R3 é um átomo de hidrogénio ou grupo cicloalifáticoC3-io, ou um grupo 4 heterocicloalifáticoC3-io, aromáticoC6-i2 ou heteroaromáticoCi-9, opcionalmente substituído; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos heterocicloalifáticos são os substituintes de grupos heterocicloalifáticos Rx e Ry ligados em espiro; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos aromáticos e heteroaromáticos são seleccionados de átomos de halogéneo onde grupos alquiloCi_6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi-6 ou halo-alcoxiloCi_6; n é zero ou o número 1; Rx e Ry são ligados conjuntamente para formar um grupo cicloalifáticoC3-io ou heterocicloalifáticoC3_io ligado em espiro opcionalmente substituído; os substituintes opcionais que podem estar presentes em tais grupos ligados em espiro são seleccionados de átomos de halogéneo, grupos alquiloCi-6, grupos alcoxiloCi-6, grupos halo-alcoxiloCi-6, -CN, -CO2CH3, -NO2 e -N(Ri:l)2; quando o grupo heterocicloalifático ligado em espiro contém um átomo de azoto este pode estar substituído com um grupo - (Lê) p (Alk5) qR12 em que L6 é -C (0) - ou -S (0) 2~ 1 Alk5 é uma cadeia alquilenoCi-6 ou uma cadeia heteroalquilenoCi-6 e R12 é um átomo de hidrogénio ou um anel de fenilo, opcionalmente substituído, em que os substituintes de fenilo opcionais são seleccionados de átomos de halogéneo, ou grupos alquiloCi-6, halo-alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, halo-alcoxiloCi-6, -CN, -C02CH3, -N02, 5 ou fenilo, furilo, -NH2, -NR5R1, -N(R5)COCH3, tienilo, imidazolilo, piridilo ou pirimidinilo; R11 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-8; e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Alk é uma cadeia -CH2CH(R)- ou - CH(CH2R)-.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, no qual R é um grupo ácido carboxilico (-C02H) .
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou reivindicação 2 no qual R é um grupo carboxilo esterificado de fórmula -C02Alk2 3 4.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R2 é um átomo de hidrogénio.
    ou em que a e b significam os pontos de ligação de L2 e Alk respectivamente.
  6. 6 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 2 até 5, no qual Ar2 é um grupo fenileno opcionalmente 3 substituído ou um grupo piridinadiilo opcionalmente 4 substituído de fórmula:
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar2 é 1,4-fenileno.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, no qual Ar1 é um grupo fenilo ou heteroaromático de cinco, seis ou dez membros opcionalmente substituído.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, no qual Ar1 é um grupo piridilo, pirimidinilo, naftiridinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo opcionalmente substituído.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar1 é 2,7-naftiridinilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, no qual Rz é um átomo de halogéneo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rz é um átomo de bromo.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, no qual Rz é um grupo alquiloCi-8 opcionalmente substituído.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, no qual Rz é um grupo -L1 (Alk1)nR3 no qual L1 é um átomo de -O-, -S ou -Se- ou grupo -S(O)- ou - N(R8)-.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, no qual Rz é um grupo -L1 (Alk1) nR3, no qual L1 é uma ligação covalente. 7
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, no qual n é zero.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, no qual n é um interiro 1 e Alk1 é uma cadeia alquilenoCi-6 opcionalmente substituído.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é: Ácido (2S)-2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]- 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S) -2-[(3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3—{4—[(3-metil[2,7]naftiridin-l-il)oxi]fenilj- propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l- il) amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l- il) amino]-3-{4-[(2,7)naftiridin-l-iloxi]fenilJ-propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il) amino]—3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]-fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-l- il) amino}-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanóico Ácido (2S)-2-[(3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-l-il)amino]3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico 8 Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-1- il)amino]—3—{4—[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-7-metoxi-3-oxoespiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino}-3-{4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]—3—[4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-2-[(2-iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5— dicloroisonicotinoil)amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3 —{5 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-piridin-2-il[propanóico Ácido (25)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3 —{5 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-piridin-2-il[propanóico Ácido (2S) -2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S) -2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.6]dec-l-en-1-il)amino]—3—[4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico 9 Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7Á6-tia- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloro-isonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non- l-en-l-il) amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-(2 — fluoro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il amino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-il) amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—[4—([2,7]— naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—[4—([2,7— ]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6- dien-l-il)amino]— 3 —{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico 10 Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-{[2-(isopropilsulfanil)-3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-il)]amino]-3-(2,6-dimetoxi[1,1'-bifenil]-4-il)propanóico Ácido (2S)-2-[(2-ciclo-hexil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il) amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S) -3-{4- [ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-3-{4- [ (3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-3-{4-[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(2-metil-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-3-{4-[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-(3-oxo-2-propil-7-oxa-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)—3—[4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}-2-(2-[l,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico Ácido (2S)-3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}-2-(2-etil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l- ilamino) propanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4- carbonil)amino]fenil]-2-(3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) propanóico 11 Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)—3—{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-(2-cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)—3—{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil}propanóico Ácido (2S) -2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)-3-[4-(3-metil-[2,7]naftiridin-1-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]-propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico e os seus sais, solvatos, hidratos, N-óxidos e ésteres de ácido carboxilico.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é: Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]—3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil[propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.6]dec-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanóico 12 Ácido (2S)-2-{(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1-il)amino}-3-[4-[(3-metil[2,7]naftiridin-1-il)oxi]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil}-2-(3-oxo-2-piridin-3-il-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino)propanóico Ácido (2S) - 2-[(2-iodo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]— 3—{5—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-piridin-2-il}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxoespiro[3.5]non-l-en-1- il)amino]—3—{5—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-piridin-2-il}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-1- en-l-il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.6]dec-l-en-1- il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3,7,7-trioxo-7Xê-tia- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-cloro-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-1- il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanóico 13 Ácido (2S) -2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]oct-l-en-l- il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-metilsulfanil-3-oxo-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]feniljpropanóico Ácido {2S)-2-(2—fluoro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-fluoro-3-oxo-7-oxa-espiro[3.5]non-1-en-l-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenil}propanóico Ácido (2S)-2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]— 3 —{4 —[(3,5- dicloroisonicotinoil)amino]feniljpropanóico Ácido (2S) -2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]-3-[4-([2,7]- naftiridin-l-ilamino)fenil)propanóico Ácido (2S) -2-[(2-isopropilsulfanil-3-oxo-7-oxa- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]—3—[4—([2,7]— naftiridin-l-ilamino)fenil]propanóico Ácido (2S)-2-[(2-bromo-3-oxo-espiro[3.4]octa-1,6- dien-l-il)amino]—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)- amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(7-acetil-2-bromo-3-oxo-7-aza- espiro[3.5]non-l-en-l-il)amino]— 3—{4 —[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenilJpropanóico Ácido (2S)-2-[(2-ciclo-hexil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-il) amino] — 3—{4 —((3,5-dicloroisonicotinoil)-amino]fenilJpropanóico 14 Ácido (2S) 3 —{4 —[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil}-2-(2-metil-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino)propanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil]-2-(3-oxo-2-propil-espiro[3.5]non-l-en-1-ilamino)propanóico Ácido (2S)—3—{4—[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil]-2-(2-[1,3]ditian-2-il-3-oxo-espiro[3.5]non-1-en-l-ilamino)propanóico Ácido (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)-3-{4-[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]fenil[propanóico Ácido 2-(2-cloro-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-1- ilamino)—3—{4—[(3,5-dicloro-l-oxi-piridina-4-carbonil)amino]feniljpropanóico e os seus sais, solvatos, hidratos, N-óxidos e ésteres de ácido carboxilico.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é: (2S)-2 - (2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanoato de etilo (2 S)—2 — (2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil}propanoato de isopropilo (2 S)—2 —(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-feniljpropanoato de t-butilo 15 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil}propanoato de l-metil-piperidin-4-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil[propanoato de fenilo (2 S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-fenil[propanoato de ciclopentilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- fenil[propanoato de 2-imidazol-l-il-etilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]- feniljpropanoato de neopentilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de tetra-hidro-furano-3-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de piridin-4-ilmetilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de tetra-hidropiran-4-ilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) 3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de l-metil-pirrolidin-3-ilo 16 (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de 2,3-di-hidroxipropilo (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3—{4—[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-propanoato de tetra-hidrofuran-2-ilmetilo e os seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos.
  21. 21. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 em conjunto com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  22. 22. (2S)-2-(2-Bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3- [4- ([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato de etilo de acordo com a reivindicação 1.
  23. 23. Composição farmacêutica compreendendo (2S) -2- (2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino)-3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino) -fenil ] propanoato de etilo de acordo com a reivindicação 22 em associação a um veículo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Utilização de (2S)-2-(2-bromo-3-oxo-espiro[3.5]non-l-en-l-ilamino) -3-[4-([2,7]naftiridin-l-ilamino)fenil]propanoato de etilo de acordo com a reivindicação 22 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma ou doenças inflamatórias do intestino. Lisboa, 3 de Abril de 2007 17
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