NO326554B1 - Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrin-inhibitorer og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrin-inhibitorer og farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO326554B1
NO326554B1 NO20033710A NO20033710A NO326554B1 NO 326554 B1 NO326554 B1 NO 326554B1 NO 20033710 A NO20033710 A NO 20033710A NO 20033710 A NO20033710 A NO 20033710A NO 326554 B1 NO326554 B1 NO 326554B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
phenyl
spiro
oxo
dichloroisonicotinoyl
Prior art date
Application number
NO20033710A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033710L (no
NO20033710D0 (no
Inventor
John Robert Porter
Stuart Bailey
Julien Alistair Brown
Stephen Brand
James Andrew Johnson
John Clifford Head
Original Assignee
Ucb Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104418A external-priority patent/GB0104418D0/en
Priority claimed from GB0114000A external-priority patent/GB0114000D0/en
Priority claimed from GB0127562A external-priority patent/GB0127562D0/en
Application filed by Ucb Pharma Sa filed Critical Ucb Pharma Sa
Publication of NO20033710D0 publication Critical patent/NO20033710D0/no
Publication of NO20033710L publication Critical patent/NO20033710L/no
Publication of NO326554B1 publication Critical patent/NO326554B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en rekke fenylalanin-enamid-derivater, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse innen medisin.
I løpet av de siste få år er det blitt stadig klarere at den fysiske interaksjon til inflammatoriske leukocytter med hverandre og andre celler i kroppen spiller en viktig rolle med hensyn til å regulere immunresponser og inflammatoriske responser [Springer, T. A., Nature, 346. 425, (1990); Springer, T. A. Cell, 7£, 301, (1994)]. Spesifikke celle-overflat emolekyler som samlet omtales som celleadhesjons-molekyler medierer mange av disse interaksjoner.
Adhesjonsmolekylene er blitt sub-oppdelt i forskjellige grupper på grunnlag av deres struktur. En familie av adhesjons-molekyler som man mener spiller en særlig viktig rolle med hensyn til å regulere immunresponser og inflammatoriske responser er integrinfamilien. Denne familie av celleoverflate-glykoproteiner har en typisk ikke-kovalent bundet heterodimer struktur. Minst 16 forskjellige integrin-alfa-kjeder og 8 forskjellige integrin-beta-kjeder er blitt identifisert [Newman, P. et al, Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Medlemmene av familien er typisk navngitt i henhold til deres heterodimersammensetning skjønt triviell nomenklatur er ut-bredt innen området. Således består integrin av integrin-alfa-4-kjeden assosiert med integrin-beta-l-kjeden, men er også i utstrakt grad omtalt som Very Late Antigen 4 eller VLA-4. Ikke alle av de potensielle paringer av integrin-alfa og -beta-kjeder er hittil blitt observert i naturen og integrinfamilien er blitt sub-oppdelt i en rekke subgrupper basert på paringer som til nå er blitt anerkjent [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184. 7,
(1993)] . Viktigheten av integrinfunksjon ved normale fysiolo-giske responser er belyst ved to humane mangelsykdommer hvor integrinfunksjonen er defekt. Ved sykdommen betegnet Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) er der således en defekt i en av familiene av integriner uttrykt på leukocytter [Marlin, S. D. et al, J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Pasienter som lider av denne sykdom har en nedsatt evne til å rekruttere leukocytter til inflammatoriske steder og lider av tilbakevendende infeksjoner, som i ekstreme tilfeller kan være dødelige. I det tilfellet at pasienter lider av sykdommen betegnet Glanzmans thrombasthenia (en defekt i et medlem av beta-3-integrinfamilien) er der en defekt i forbindelse med blodkoagulasjon [Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)].
Potensialet for å modifisere integrinfunksjon på en slik måte for å fordelaktig modellere celleadhesjon er blitt omfattende undersøkt i dyremodeller ved anvendelse av spesifikke antistoffer og peptider som blokkerer forskjellige funksjoner i disse molekyler [f.eks. Issekutz, T. B., J. Immunol. 149. 3394, (1992); Li, Z. et al, Am. J. Physiol. 263, L723,
(1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sei. 108. 2825, (1995); Brooks, P. C. et al, J. Clin. Invest. 9J>, 1815, (1995); Binns, R. M. et al, J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H. P. et al Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. et al, Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. Spesielt har et anti a4p7antistoff vist både klinisk og histologisk forbedring av inflammatorisk aktivitet og sykdom i en ikke-human primat modell med inflammatorisk tarmsykdom [Hesterberg, P.E. et al, Gastroenterol, 111. 1373-80 (1996)]. En rekke monoklonale antistoffer som blokkerer integrinfunksjon er for tiden blitt undersøkt for deres terapeutiske potensiale ved humane sykdom, og ett, ReoPro, et kimært antistoff mot plateintegrinet
<xllbp3er i bruk som et potent antitrombotisk middel for anvendelse i pasienter med kardiovaskulære komplikasjoner etter koronar angioplasti.
Integriner gjenkjenner både celleoverflate- og ekstracellulær matriks-ligander, og ligandspesifisitet bestemmes ved den spesielle alfa-beta subenhetkombinasjon til molekylet [Newman. P., Ibid] . En spesiell integrin-subgruppe av inte-resse involverer a4-kjeden som kan pare med to forskjellige beta-kjeder<p>x og P7[Sonnenberg, A., ibid] . a4Px<pa>ringen forekommer på en rekke sirkulerende leukocytter (f. eks. lymfocytter, monocytter, eosinofiler og basofiler) skjønt den er fraværende eller kun tilstede i svært liten grad på sirku lerende nøytrofiler. «4Pi binder til et adhesjonsmolekyl (Vascular Cell Adhesion Molecule-1 også kjent som VCAM-1) som ofte er oppregulert på endotelceller ved inflammasjonssteder [Osborne, L., Cell, £2, 3, (1990)]. Molekylet er også blitt vist til å binde til minst tre steder i matriksmolekylet fibronektin [Humphries, M. J. et al, Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Basert på data oppnådd med monoklonale antistoffer i dyremodeller mener man at interaksjon mellom a4Pxog ligander på andre celler og den ekstra-cellulære matriks spiller en viktig rolle ved leukocytt migrering og aktivering [Yednock, T. A. et al, Nature, 356. 63, (1992); Podolsky, D. K. et al, J. Clin. Invest. 22., 372,
(1993) ; Abraham, W. M. et al, J. Clin. Invest. 91, 776,
(1994) ].
Integrinet dannet ved paringen av cc4og p7er blitt betegnet LPAM-1 [Holzmann, B. and Weissman, I. L., EMBO J. 8., 1735,
(1989)] . a4P7paringen er uttrykt på visse sub-populasjoner av T og B lymfocytter og på eosinofiler [Erle, d. J. et al,
J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Som oc^, binder oc4<p>7til VCAM-1 og fibronektin. I tillegg binder a4P7til et adhesjonsmolekyl som menes å være involvert i homing av leukocytter til mukosavev slik som gastrointestinal mukosa betegnet MAdCAM-1 [Berlin, C. et al, Cell, 74, 185, (1993)]. MAdCAM-1 er foretrukket uttrykt i gastrointestinalkanalen. Interaksjonen mellom a4P7og MAdCAM-1 kan også være viktig i inflammasjonssteder utenfor mukosavev [ang, X. D. et al, PNAS, 91, 12604,
(1994)] .
Regioner av peptidsekvensen gjenkjent ved ai^ 1 og cc4P7når de binder til deres ligander er blitt identifisert. a4Pxsynes å gjenkjenne LDV, IDA eller REDV peptidsekvenser i fibronektin og en QIDSP sekvens i VCAM-1 [Humphries, M. J. et al, ibid] mens a4P7gjenkjenner en LDT sekvens i MAdCAM-1 {Birskin, M. J. et al, J. Immunol. 156, 719, (1996)]. Der har vært en rekke rapporter om inhibitorer av disse interaksjoner som er designet fra modifikasjoner av disse korte peptidsekvenser [Cardarelli, P. M. et al, J. Biol. Chem., 2£9_, 18668, (1994); Shorff, H. N. et al, Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495,
(1996) ; Vanderslice, P. et al, J. Immunol., 158. 1710,
(1997) ]. Det er også blitt rapportert at en kort peptid-sekvens avledet fra oc4P1bindingsstedet i fibronektin kan inhibere en kontakt-hypersensitivitetsreaksjon i en trini-troklorbenzen-sensibilisert mus [Ferguson, T. A., et al, PNAS, 83., 8972, (1991) ] .
Da alfa-4-subgruppen av integriner hovedsakelig er uttrykt på leukocytter kan deres inhibering forventes å være fordelaktig ved en rekke immunsykdomstilstander eller inflammatoriske sykdomstilstander. Imidlertid, på grunn av den ubikvitære fordeling og de mange funksjoner utført av andre medlemmer av integrinfamilien, er det viktig å kunne identifisere selektive inhibitorer av alfa-4-subgruppen.
Man har nå funnet en gruppe av forbindelser som er potente og selektive inhibitorer av a4-integriner. Medlemmer av gruppen er i stand til å inhibere a4-integriner slik som ol^^. og/ eller
<x4p7ved konsentrasjoner hvorved de generelt har ingen eller minimal inhiberende virkning på a-integriner av andre subgrupper. Disse forbindelser har de ytterligere fordeler med gode farmakokinetiske egenskaper, og særlig lav plasma-clearance og gode absorpsjonsegenskaper som gjør dem særlig egnet for oral dosering.
Således, ifølge ett aspekt av oppfinnelsen er det tilveie-bragt en forbindelse med formel (1):
hvori
R<1>er en gruppeAr1L<2>Ar<2>Alk- hvori:
Ar<1>er en eventuelt substituert aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, hvori de eventuelle substituentene er valgt fra en, to eller tre halogenatomer, og/eller fra gruppene C-L.g-alkyl, C3_8-cykloalkyl, C-^g-hydroksyalkyl, karboksy-C-L.g-alkyl, C-L.g-alkyltio, karboksy-C-L.g-alkyltio, C-^g-alkoksy, hydroksy-CiL.g-alkoksy, halo-C1.6-alkyl, halo-C1_e-alkoksy, C-^g-alkylamino, -NH2, amino-C-^g-alkyl, C-^g-dialkylamino, Cx_6-alkylamino-C^^.g-alkyl, Cj^.g-dialkylamino-Cj^.g-alkyl, amino-C^^.g-alkoksy, Cj^.g-alkylamino-C^^.g-alkoksy, C1_g-dialkylamino-C1.6-alkoksy, nitro, cyano, amidino, -0H, HC(O)-, -C02H, -C02R<5>, C-^g-alkanoyl, -SH, tio-C-^g-alkyl, -S03H, -S03R<S>, C1_ 6-alkylsulfinyl, C1_6-alkylsulfonyl, S02N<H>2,<C>1_6-alkylamino-sulfonyl, C-L.g-dialkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, -CONH2, C-^g-alkylaminokarbonyl, C-^g-dialkylaminokarbonyl, amino- C-^_6-alkylaminokarbonyl, alkylamino- C1_6-alkylaminokarbonyl, Cx_ 6 - dialkylamino - Cx. 6 - alkylaminokarbonyl, aminokarbonylamino, C-^g-alkylaminokarbonylamino, C-^g-dial-kyl amino - karbonylamino, Cx_ 6 - alkylaminokarbonyl - C1_ 6 - alkyl - amino, aminotiokarbonylamino, C-^g-alkylaminotiokarbonylamino, C-l_6-dialkylaminotiokarbonylamino, Cx_6-alkylaminotiokarbonyl-C1_6-alkylamino, C-L.g-alkylsulfonylamino, C-^g-dialkylsulf onylamino, -NHS02NH2, C1.6-alkylaminosulfonylamino, C-^g-dialkyl-aminosulfonylamino, C-^g-alkanoylamino, amino-C-^g-alkanoylamino, C1_6-dialkylamino-C1_6-alkanoylamino, C-^g-alkanoylamino-<C>1_g-alkyl, C1_6-alkanoylamino-C1_6-alkylamino eller C1. 6-alkoksykarbonylamino;R<5>er et hydrogenatom eller en C1.6-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe; L2 er en kovalent binding eller en gruppe L<2a>eller (Alk<3>)L<2a>hvori Alk<3>er en eventuelt substituert alifatisk eller hete-roalifatisk kjede og L<2a>er et -0- eller -S- atom eller en - C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, S(0)-, -S(0)2-, N(R<8>)-[hvoriR<8>er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet ^.g-alkylgruppe] , -CON (R8)-, -0C (0) N (R8) - , -CSN(R<8>)-, -N (R8) CO-, -N(R<8>)C(0)0-, -N(R<8>)CS-, -S (0) 2N (R8) - , -N (R8) S (0) 2 - , -N(R<8>)0-, -0N(R<8>)-, -N(R<8>)N(R<8>)-, -N(R<8>)C0N (R<8>)-, -N(R8)CSN(R8) - eller -N(R8)S02N(R8) - gruppe, idet eventuelle substituenter som kan være tilstede på Alk<3>er valgt fra en, to eller tre substituenter hvor hver substituent kan være like eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra halogenatomer, eller -0H, -C02H, -C02R<9>, hvori R<9>er en rettkjedet eller forgrenet C-^g-alkylgruppe, -CONHR<9>, -CON(R<9>)2, -COR<9>, Ci.g-alkoksy, tiol, S(0)R<9>, -S(0)2R<9>, Cx_ 6-alkyltio, amino, -NHR<9>eller -N(R<9>)2grupper; Ar<2>er en eventuelt substituert arylengruppe eller heteroarylengruppe, hvori de eventuelle substituenter som kan være tilstede på Ar<2>er valgt fra halogenatomer eller gruppene Clw6-alkyl, halo-C-L.g-alkyl, C-^g-alkoksy, halo-C^.g-alkoksy, -CN, -C02CH3, -N02, -NH2, -NR<5>R<6>og -N(R<5>)COCH3;
R<6>er som definert forR<5>;
og Alk er en kjede
-CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- eller
hvori R er en karboksylsyre (- C02H) eller tetrazol, fosfon-syre, fosfinsyre, sulfonsyre, sulfinsyre, borsyre eller en acylsulfonamidbioster derav eller en -C02Alk<7>eller -CONR<5>R<6>gruppe, hvori Alk<7>er rettkjedet eller forgrenet C^g-alkyl, C2_8-alkenyl,<C>2_8-alkynyl,<C>3.8-cykloalkyl,<C>3_a-heterocyklo-alkyl, 1-metylpyrrolidinyl, 1-metylpiperidinyl, 5-metyl-2-okso-[1, 3] dioksol-4-yl, C3.g-cykloalkyl-C^^.g-alkyl, C3_8-hete-rocykloalkyl-C1_8-alkyl,<C>1_6-alkyloksy-<C>1.6-alkyl, hydroksy-Ci.g-alkyl, C^^.g-alkyltio-Ci.g-alkyl, C^.g-alkylsulfinyl-C-^g-alkyl, C-L.g-alkylsulfonyl-Cj^.g-alkyl, C3.8-cykloalkyloksy-C1_g-alkyl, C3_8-cykloalkyltio-C1_g-alkyl, C3.8-cykloalkylsulfinyl-C-^g-alkyl, C3. g-cykloalkyl sul f onyl-C-L.g-alkyl, C^.g-alkyloksy-karbonyl-C-L.g-alkyl, C1.6-alkyloksykarbonyl-C1.6-<a>lkenyl, C-^g-alkyloksykarbonyloksy- Cx_ 6 - alkyl, C-L.g - alkyloksykarbonyloksy-C1 _ 6 - alkenyl, C3. a - cykloalkyloksykarbonyloksy- Cx _ 6 - alkyl, N-di - C-l. 8-alkylamino-C1.8-alkyl, N-Cg.-^-aryl-N-CiL.g-alkylamino-C-^g-alkyl, N-di-C-^g-alkyl- karbamoyl- C1_ 8-alkyl, C6.12-aryl-C^g-alkyl, hetero-Cg.io<->aryl-Ci.g-alkyl, C6.12-<a>ryl, C6_12-aryl-oksy-C-L.a-alkyl, C6.12-aryltio-C1_8-alkyl,<C>6.12-arylsulfinyl-C1_8-alkyl, C6.12-arylsulfonyl-Cj^.g-alkyl, C-^g-alkanoyloksy-C!.
8-alkyl, C^.g-imido-C^.g-alkyl, Cg^-aroyloksy-C-^g-alkyl eller et triglycerid;
X er en -N(R<2>)-gruppe hvori:
R<2>er et hydrogenatom eller en C-^g-alkylgruppe;
V er et oksygen (0) atom;
R<z>er et hydrogenatom eller halogenatom eller en C-^g-alkylgruppe, eller en gruppe L<1>(Alk1)^<3>hvori: L<1>er en kovalent binding eller et -0-, -S- eller -Se-atom eller -S(0)- eller -N(R<8>)-gruppe;Alk1 er en C^.g-alkylenkjede; R<3>er et hydrogenatom eller en C3.10-cykloalifatisk gruppe, eller en eventuelt substituert C3.10-heterocykloalifatisk gruppe, C6_12-aromatisk gruppe eller C-^g-heteroaromatisk gruppe, idet de eventuelle substituentene som kan være tilstede på slike heterocykloalifatiske grupper er de Rx og Ry spirokoblede heterocykloalifatisk gruppe substituentene, idet de eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike aromatiske og heteroaromatiske grupper er valgt fra halogenatomer eller gruppene C1_6-alkyl, halo-C^g-alkyl, C1.6-alkoksy eller halo-C-^g-alkoksy; n er null eller et helt tall 1; Rx og Ry er bundet sammen til å danne en eventuelt substituert spirokoblet C3_10-cykloalifatisk eller C3.10-<h>eterocykloali-fatisk gruppe, idet eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike spirokoblede grupper er valgt fra halogenatomer, C-L.g-alkylgrupper, C-^g<->alkoksygrupper, halo-C-^g-alkoksygrupper, -CN, -C02CH3, -N02og -N(R<1:L>)2; og når den spirokoblede heterocykloalifatiske gruppen inneholder et nitrogenatom kan dette være substituert med en gruppe - (L6)p(Alk5)qR12 hvori L6 er -C(0)- eller -S(02)-, Alk<5>er en C^.g-alkylenkjede eller en hetero-C-^g-alkylenkjede ogR<12>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert fenylring, hvori de eventuelle fenylsubstituentene er valgt fra halogenatomer, eller gruppene C1_6-alkyl, halo-C^.g-alkyl, C-^g-alkoksy, halo-C-^g-alkoksy, -CN, -C02CH3, -N02, NH2, -NR<5>R<6>, - N(R<5>)COCH3eller fenyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R<11>er et hydrogenatom eller en C-^g-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe;
og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
Det vil forstås at forbindelser med formel (1) kan ha ett eller flere chirale sentre, og eksisterer som enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen skal forstås til å omfatte alle slike enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, inkluderende racemater. Formel (1) og formlene i det etterfølgende skal representere alle individuelle isomerer og blandinger derav, dersom annet ikke er angitt. I tillegg kan forbindelser med formel (1) eksistere som tautomerer, for eksempel keto (CH2C=0)-enol (CH=CH0H) tautomerer. Formel (1) og formlene i det etterfølgende skal representere alle individuelle tautomerer og blandinger derav, dersom annet ikke er angitt.
Eventuelt substituerte aromatiske grupper representert vedAr<1>når tilstede i gruppen R<1>inkluderer for eksempel eventuelt substituerte monocykliske eller biocykliske kondensert ring-Cs_12-aromatiske grupper, slik som fenyl, 1- eller 2-naftyl, 1- eller 2-tetrahydronaftyl, indanyl eller indenylgrupper.
Eventuelt substituerte heteroaromatiske grupper representert ved gruppen Ar<1>når tilstede i gruppen R<1>inkluderer for eksempel eventuelt substituert C^_ 9-heteroaromatiske grupper som for eksempel inneholder ett, to, tre eller fire heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogenatomer. Generelt kan de heteroaromatiske grupper for eksempel være monocykliske eller bicykliske kondensert ring-heteroaromatiske grupper. Monocykliske heteroaromatiske grupper inkluderer for eksempel fem- eller seks-leddede heteroaromatiske grupper som inneholder ett, to, tre eller fire heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogenatomer. Bicykliske heteroaromatiske grupper inkluderer for eksempel åtte- til tretten-leddede kondensert ring-heteroaromatiske grupper som inneholder ett, to eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogenatomer.
Særlige eksempler på heteroaromatiske grupper av disse typer inkluderer pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, N-C-^g-alkyl- imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-tiadiazol, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-trizinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, [2,3-dihydro]benzotienyl, benzotienyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, imidazo [1,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzok-sazolyl, benzisoksazolyl, benzopyranyl, [3,4-dihydro]benzopyranyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, for eksempel 2,6-naftyridinyl, eller 2,7-naftyridinyl, pyrido-[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydro-kinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisokinolinyl og imidyl, for eksempel succinimidyl, ftalimidyl eller naftalimidyl slik som 1, 8-naftalimidyl.
NårR<4>,R5,R<6>,R<7>og/ellerR<8>er tilstede som en C-^g-alkylgruppe kan den være en rettkjedet eller forgrenet C^.g-alkylgruppe, for eksempel en C1.3-alkylgruppe slik som en metyl, etyl eller i-propylgruppe. C3_8-alkylgrupper representert vedR4,R5, R6 og/ellerR<7>inkluderer C3.6-<cy>kloalkylgruppe for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl-grupper. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike alkyl- eller cykloalkylgrupper inkluderer for eksempel en, to eller tre substituenter som kan være like eller forskjellige valgt fra halogenatomer, for eksempel fluor, klor, brom eller jodatomer, eller hydroksy eller C-^g-alkoksy for eksempel metoksy- eller etoksygrupper.
Når gruppeneR<5>ogR<6>ellerR<6>ogR<7>begge er C1_6-alkylgrupper kan disse grupper sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danne en heterocyklisk ring. Slike heterocykliske ringer kan eventuelt være avbrutt med et ytterligere heteroatom valgt fra -0-, -S- eller N(R5) -. Særlige eksempler på slike heterocykliske ringer inkluderer piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl og pipera-zinylringer.
Ar<1>i forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eventuelt være substituert med ett, to, tre eller flere halogenatomer, for eksempel fluor, klor, brom eller jodatomer, og/eller C-^g-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl eller t-butyl, C3_8-cykloalkyl, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, C-^g-hydroksyalkyl, for eksempel hydroksymetyl, hydroksyetyl eller -C(OH)(CF3)2, karboksy-C1_6-alkyl, for eksempel karboksyetyl, C^.g-alkyltio for eksempel metyltio eller etyltio, karboksy-C-^g-alkyltio, for eksempel karboksymetyltio, 2-karboksyetyltio eller 3-karboksypropyltio, C^^.g-alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, hydroksy-Cj^.g-alkoksy, for eksempel 2-hydroksyetoksy, halo-C-^g-alkyl, for eksempel -CF3, -CHF2, -CH2F, halo-C-^g-alkoksy, for eksempel -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, C-^g-alkylamino for eksempel metylamino eller etylamino, amino (-NH2) , amino-C-L.g-alkyl for eksempel aminometyl eller aminoetyl, C-^g-dialkylamino for eksempel dimetylamino eller dietylamino, C-^g-alkylamino-C-L.g-alkyl for eksempel etylaminoetyl, C-^g-dialkylamino-C-L.g-alkyl for eksempel dietylaminoetyl, amino-C^.g-alkoksy for eksempel aminoetoksy, C1.6-alkylamino-C1_g-alkoksy for eksempel metylaminoetoksy, C-L.g-dialkylamino-C-L.g-alkoksy for eksempel dimetylaminoetoksy, dietylaminoetoksy, diisopro-pylaminoetoksy eller dimetylaminopropoksy, nitro, cyano, amidino, hydroksyl (-0H), formyl [HC(O)-], karboksyl (-C02H) ,
-C02R<5>for eksempel -C02CH3eller -C02C(CH3)3, C-^g-alkanoyl for eksempel acetyl, tiol (-SH), tio-C-^g-alkyl, for eksempel tiometyl eller tioetyl, sulfonyl (-S03H) , -S03R<5>, C1_6-alkyl-sulfinyl for eksempel metylsulfinyl, C^.g-alkylsulfonyl, for eksempel metylsulfonyl, aminosulfonyl (-S02NH2) , C1_6-alkyl-aminosulfonyl for eksempel metylaminosulfonyl eller etylamino-sulfonyl, C-L.g-dialkylaminosulfonyl for eksempel dimetylamino-sulfonyl eller dietylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, karboksamido (-CONH2), C^.g-alkylaminokarbonyl for eksempel metylaminokarbonyl eller etylaminokarbonyl, C^.g-dialkyl-aminokarbonyl for eksempel dimetylaminokarbonyl eller dietyl-aminokarbonyl, amino-C-L.g-alkylaminokarbonyl for eksempel aminoe tylaminokarbonyl, Cx _ 6 - alkylamino - Cx. 6 - alkylaminokarbonyl for eksempel etylaminoetylaminokarbonyl, C-^g-dialkylamino-Cj^.g-alkylaminokarbonyl for eksempel dietylaminoetyl-
aminokarbonyl, aminokarbonylamino, C1.6-alkylaminokarbonylamino for eksempel metylaminokarbonylamino eller etylamino-karbonylamino, C^g-dialkylaminokarbonylamino for eksempel dimetylaminokarbonylamino eller dietylaminokarbonylamino, C1_ g-alkylaminokarbonyl-C1.g-alkylamino for eksempel metylamino-karbonylmetylamino, aminotiokarbonylamino, C-^g-alkylamino-tiokarbonylamino for eksempel metylaminotiokarbonylamino eller etylaminotiokarbonylamino, C-^g-dialkylaminotiokarbo-nylamino for eksempel dimetylaminotiokarbonylamino eller dietylaminotiokarbonylamino, C1_ 6-alkylaminotiokarbonyl- C1 _ 6-alkylamino for eksempel etylaminotiokarbonylmetylamino, C1_6-alkylsulfonylamino for eksempel metylsulfonylamino eller etylsulfonylamino, C1_ 6-alkylsulfonylamino, for eksempel metylsulfonylamino eller etylsulfonylamino, C-^g-dialkyl-sulfonylamino for eksempel dimetylsulfonylamino eller dietyl sul f onylamino, aminosul f onylamino (-NHS02NH2) , C-^g-alkylaminosulfonylamino for eksempel metylaminosulfonylamino eller etylaminosulfonylamino, C-^g-dialkylaminosulfonylamino for eksempel dimetylaminosulfonylamino eller dietylamino-sulfonylamino, C-L.g-alkanaoylamino for eksempel acetylamino, amino-C1.g-alkanaoylamino for eksempel aminoacetylamino, C1.6-dialkylamino-CjL.g-alkanaoylamino for eksempel dimetylamino-acetylamino, C1.6-alkanaoylamino-C1_g-alkyl for eksempel ace-tylaminometyl, C-L_g-alkanaoylamino-C-L_galkylanu.no for eksempel acetamidoetylamino, C1.6-alkoksykarbonylamino for eksempel metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller t-butoksy-karbonylaminogrupper.
NårL<2>er tilstede som en del av gruppen R<1>i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan den være et bindingsatom eller gruppe L<2a>eller en kobling -(Alk3)L2<a>
hvorAlk<3>er en eventuelt substituert alifatisk eller hetero-alifatisk kjede som beskrevet nedenfor og L<2a>er et -0- eller
-S- atom eller en -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, S(0)-, - S(0)2-, N(R<8>)-[hvori R<8>er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C^.g-alkylgruppe], -C0N(R<8>)-, -0C(0)N(R8) - , -CSN(R8)-, -N (R8) CO-, -N(R<8>)C(0)0-, -N(R<8>)CS-, -S (0) 2N (R8) - , -N(R<8>)S(<0>)2-, -N(R<8>)0-, -0N(R<8>)-, -N (R8) N (R8) - , -N(R<8>)C0N (R<8>)-, -N(R8)CSN(R8) - eller -N (R8) S02N (R8) - gruppe.
Når Alk<3>er tilstede som en eventuelt substituert alifatisk kjede kan den være en eventuelt substituert C1_10-alifatisk kjede. Særlige eksempler inkluderer eventuelt substituerte rettkjedede eller forgrenede C-^g-alkylen-, C2_6-alkenylen-eller C2_6-alkynylenkjeder.
Særlige eksempler på alifatiske kjeder representert ved Alk<1>inkluderer -CH2-, -(CH2)2-, -CH (CH3) CH2-, -(CH2)2CH2-,
- CH2)3CH2-, -CH(CH3) (C<H>2)2<-,><->CH2CH(CH3)CH2-, -C (CH3)2CH2-, ~ C ( CH3 ) 2 CH2 ~ ' ~~ ( CH2 ^ 2 ^* ^ CH^ ) 2 CH2 ~ ' — ( CHj ) 4 CH2 ~ / ~ (CH2 ) 5 CH2 ~ / -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, — () 2 CHCH — f ~ CC — , ~ CCCH2 ~ # ~ CH2CC ~ / ~ CCCH2CH2 ~ / — CH2CCCH2 ~ eller -(CH2)2CC- kjeder. Heteroalifatiske kjeder representert ved Alk<3>inkluderer de alifatiske kjeder som akkurat er beskrevet for Alk<3>men hvor hver i tillegg inneholder en, to, tre eller fire heteroatomer eller heteroatominneholdende grupper. Spesielle heteroatomer eller grupper inkluderer atomer eller grupper L<5>hvorL<5>er som definert over for L<2a>. Hvert L<5>atom eller gruppe kan avbryte den alifatiske kjede, eller kan være posisjonert ved dens terminale karbonatom for å forbinde kjeden til et til-støtende atom eller gruppe. Spesielle eksempler inkluderer eventuelt substituert -CH2L<5-,>-CH2CH2L<5->, -L5CH2-, -L<5>CH2CH2-, -L5CH(CH3) CH2-, -L<5>CH2CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH2CH (CH3) - , -L<5>C(CH3)2CH2-, -CH2L<5>CH2CH2-, - (CH2)2L5CH2-, - (CH2)3L5CH2-, - L<5>(CH2)3-, -L<5>(CH2)4<->,<->CH2L<5>CH2CHL<5>CH2- og (CH2)2L<5>CH2CH2-kjeder.
Eventuelt substituerte arylengrupper representert ved Ar<2>når tilstede som en del av gruppen R<1>inkluderer de aromatiske grupper som tidligere er beskrevet for Ar<1>.-
Eventuelt substituerte heteroarylengrupper representert ved Ar2 inkluderer, når tilstede som en del av gruppenR<1>, de heteroaromatiske grupper som tidligere er beskrevet for Ar<1>. Hver divalente arylen- eller heteroarylengruppe representert ved Ar<2>kan være festet til resten av molekylet gjennom hvilke som helst tilgjengelige ringkarbon- eller nitrogenatomer .
De eventuelle substituenter som kan være tilstede på alifatiske eller heteroalifatiske kjeder representert ved Alk<3>inkluderer en, to , tre eller flere substituenter hvor hver substituent kan være like eller forskjellige og er valgt fra halogenatomer for eksempel fluor, klor, brom eller jodatomer, eller -0H, -C02H, -C02R<9>hvor R<9>er en rettkjedet eller forgrenet<C>1.6-alkylgruppe, -CONHR<9>, -CON(R<9>)2, -COR<9>for eksempel -COCH3, C-^g-alkoksy for eksempel metoksy eller etoksy, tiol, -S(0)R<9>, -S(0)2R<9>, C-^g-alkyltio for eksempel metyltio eller etyltio, amino, -NHR<9>og - N(R<9>)2grupper. Der hvor to R<9>grupper er tilstede i hvilken som helst av de ovennevnte substituenter kan disse være like eller forskjellige.
Når gruppen R<2>er tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen som en C1.6-alkylgruppe kan den for eksempel være en rettkjedet eller forgrenet C-L.g-alkylgruppe for eksempel en C1_3-alkylgruppe slik som en metyl- eller etylgruppe.
Når gruppen R er tilstede i R<1>i forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et derivat av en karboksylsyre kan den for eksempel være en -C02Alk<7>eller -CONR<5>R<6>gruppe som definert heri. Når R er en bioster av en karboksylsyre kan den for eksempel være et tetrazol eller annen syre slik som fosfon-syre, fosfinsyre, sulfonsyre, sulfinsyre eller borsyre eller en acylsulfonamidgruppe.
Estere (-C02Alk<7>) og amid (-CONR5R<6>) derivater av karboksyl-syregruppen (-C02H) i forbindelser med formel (1) kan fordelaktig anvendes som prodruger av den aktive forbindelse. Slike prodruger er forbindelser som gjennomgår biotransformasjon til den tilsvarende karboksylsyre før de utviser deres farma-kologiske effekter. Slike prodruger er vel kjent innen teknikken, se for eksempel International Patent Application No. WO00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al (J. Schi. Ind. Res., 1996, 55, 496-510) og Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Forestrede karboksylgrupper representert ved gruppe -C02Alk<7>inkluderer grupper hvor Alk<7>er en rettkjedet eller forgrenet C^g-alkylgruppe slik som en metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, i-propylgruppe, n-butylgruppe, i-butylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe eller neopentylgruppe; en C2_8-alkenylgruppe slik som en propenylgruppe for eksempel 2-propenyl eller butenyl for eksempel 2-butenyl-eller 3-butenylgruppe, en C2.8-alkynylgruppe slik som etynyl-gruppe, propynyl for eksempel 2-propenyl eller butynyl for eksempel 2-butynyl eller 3-butynylgruppe, en C3.8-cykloalkyl-gruppe slik som en cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe eller cykloheptylgruppe; en C3_8-heterocykloalkylgruppe slik som en tetrahydrofuranylgruppe for eksempel tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidinyl for eksempel 1-metylpyrrolidinyl slik som l-metylpyrrolidin-3-yl, piperidinyl for eksempel 1-metylpiperidinyl slik som 1-metylpiperidin-4-yl, tetrahydropyranylgruppe for eksempel tetra-hydropyran-4-yl eller 2-okso-[1,3]dioksol-4-yl for eksempel 5-metyl-2-okso-[1,3]dioksol-4-ylgruppe; en C3.8-cykloalkyl-C1_8-alkylgruppe slik som en cyklopentylmetylgruppe, cyklo-heksylmetylgruppe eller cykloheksyletylgruppe; en C3.8-hetero-cykloalkyl-C-L.g-alkylgruppe slik som en morfolinyl-N-etylgruppe, tiomorfolinyl-N-metylgruppe, pyrrolidinyl-N-etylgruppe, pyrrolidinyl-N-propylgruppe, piperidinyl-N-etylgruppe, pyrazolidinyl-N-metylgruppe eller piperazinyl-N-etylgruppe; en C-L.g-alkyloksy-C-L.g-alkylgruppe slik som en metyloksyetylgruppe eller propyloksyetylgruppe; en hydroksy-C1_ 6-alkylgruppe slik som en hydroksyetylgruppe for eksempel 2-hydroksyetyl eller hydroksypropyl for eksempel 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl eller 2,3-dihydroksypropylgruppe; en C1.6-alkyltio-C1_g-alkylgruppe slik som en etyltioetylgruppe; en C^^.g-alkylsulfinyl-C1_6-alkylgruppe slik som en metylsul-finyletylgruppe; en C^g-alkylsulfonyl-C1.6-alkylgruppe slik som en metylsulfonylmetylgruppe; en C3.g-cykloalkyloksy-C-L.5- alkylgruppe slik som en cykloheksyloksymetylgruppe, en C3_8-cykloalkyltio-C-L.g-alkylgruppe slik som en cyklopentyltio-metylgruppe; en C3_8-cykloalkylsulfinyl-C1_6-alkylgruppe slik som en cyklopentyl-sulfinylmetylgruppe; en C3_8-cykloalkyl-sulfonyl-C-L.g-alkylgruppe slik som en cyklopentylsulfonyl-metylgruppe; en C1.<g>-alkyloksykarbonyl-C1.6-alkylgruppe slik som en isobutoksylkarbonylpropylgruppe; en C1_6-alkyloksy-karbonyl-C-^g-alkenylgruppe slik som en isobutoksykarbonyl-pentenylgruppe; en C1.6-alkyloksykarbonyloksy-C1_g-alkylgruppe slik som en etyloksykarbonyloksymetylgruppe eller isopro-poksykarbonyloksyetylgruppe for eksempel 1-(isopropoksy-karbonyloksy)etyl eller 2-(isopropoksykarbonyloksy)etylgruppe; en C^L.g-alkyloksykarbonyloksy-C-L.g-<a>lkenylgruppe slik som en isopropoksykarbonyloksybutenylgruppe, en C3_8-cykloalkyloksykarbonyloksy-C-L.g-alkylgruppe slik som en cyklo-heksyloksykarbonyloksyetylgruppe for eksempel en 2-(cyklo-heksyloksykarbonyloksy) etylgruppe, en N-di-C1_8-alkylamino-C1.8-alkylgruppe slik som en N-dimetylaminoetyl eller N-dietyl-aminoetylgruppe; en N-Cg_12-<a>ryl-N-C1_g-alkylamino-C1.g-alkylgruppe slik som en N-fenyl-N-metylaminometylgruppe; en N-di-Ci.g-alkylkarbamoyl-CjL.g-alkylgruppe slik som en N-dietyl-karbamoylmetylgruppe; en Cg.12-aryl-C1_6-alkylgruppe slik som en benzylgruppe, fenyletylgruppe, fenylpropylgruppe, 1-naftylmetylgruppe eller 2-naftylmetylgruppe; en hetero-C6_10-aryl-C-L.g-alkylgruppe slik som en pyridinylmetylgruppe for eksempel pyridin-4-ylmetyl eller imidazolyletyl for eksempel 2-imidazol-l-yletylgruppe; en C6_12-arylgruppe slik som en fenylgruppe, 1-naftylgruppe eller 2-naftylgruppe; en C6_12-aryloksy-C^^.g-alkylgruppe slik som en fenyloksymetylgruppe, fenyloksyetylgruppe, 1-naftyloksymetylgruppe eller 2-naftyloksymetylgruppe; en Cg.^-aryltio-C-L.g-alkylgruppe slik som en fenyltioetylgruppe; en C6_12-<a>rylsulfinyl-C1_8-alkylgruppe slik som en fenylsulfinylmetylgruppe; en C6_12-arylsulfonyl-C-^g-alkylgruppe slik som en fenylsulfonylmetylgruppe; en C1_ s-alkanaoyloksy-C^.g-alkylgruppe slik som en acetoksymetyl-gruppe, etoksykarbonyloksyetylgruppe, pivaloyloksymetyl-gruppe, propionyloksyetylgruppe eller propionyloksypropyl-gruppe; en C4_8-imido-C1_8-alkylgruppe slik som en succini-midometylgruppe eller ftalamidoetylgruppe; en C6_12-aroyloksy- C1_8-alkylgruppe slik som en benzoyloksyetylgruppe eller benzoyloksypropylgruppe eller et triglycerid slik som et 2-substituert triglycerid for eksempel en 1,3-di-C-^g-alkyl-glycerol-2-ylgruppe slik som en 1,3-diheptylglycerol-2-ylgruppe.
Det vil forstås at i den foregående liste av Alk<7>grupper er festepunktet til resten av forbindelsen med formel (1) via den sist beskrevne del av Alk<7>gruppen. Således vil for eksempel en metoksyetylgruppe være festet ved etylgruppen, mens en morfolinyl-N-etylgruppen vil være festet via N-etylgruppen.
Det skal videre forstås at i den foregående angivelse av Alk<7>gruppe, kan alkylgrupper der dette ikke spesifikt er nevnt erstattes med alkenyl- eller alkynylgruppe hvor slike grupper er som tidligere definert for Alk<1>. Disse alkyl-, alkenyl-eller alkynylgrupper kan i tillegg eventuelt være avbrutt med ett, to eller tre bindingsatomer eller grupper hvor slike bindingsatomer og grupper er som tidligere definert forL<2a>.
Videre inkluderer prodruger av forbindelser med formel (1) cykliske estere hvor x er en - (R2) - gruppe hvor R<2>blir en Ci-g-alkyl-forbindelseskjede, særlig en -CH2- eller -CH2CH2-kjede, som også er bundet til syregruppen R for å danne en cyklisk ester med formel (la):
Cykloalifatiske grupper representert ved gruppen R<3>er, når tilstede i gruppen R<z>i forbindelser ifølge oppfinnelsen, C3_10-cykloalifatiske grupper. Spesielle eksempler inkluderer C3_I0-cykloalkyl for eksempel<C>3.8-cykloalkyl eller C3.10<->cykloalkenyl for eksempel C3.8-cykloalkenylgrupper. Eventuelt substituerte heterocykloalifatiske grupper representert ved gruppen R3 er, når tilstede i gruppen R<z>, eventuelt substituerte C3_10-heterocykloalifatiske grupper. Spesielle eksempler inkluderer eventuelt substituert C3_10-heterocykloalkyl for eksempel C3.7-heterocykloalkyl eller C3_10-heterocykloalkyenyl for eksempel C3_7-heterocykloalkenyl-grupper, hvor hver av de nevnte grupper inneholder ett, to, tre eller fire heteroatomer eller heteroatominneholdende grupper L<5>som definert over.
Spesielle eksempler på cykloalifatiske og heterocykloalifatiske grupper representert ved gruppene R<3>inkluderer eventuelt substituerte grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklo-propenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklo-heptenyl, cyklooctenyl, 2-cyklobuten-l-yl, 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotio-fenyl, tetrahydrotiofen-l-oksyd, tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd, pyrrolin for eksempel 2- eller 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinon, oksazolidinyl, oksazolidinon, dioksolanyl for eksempel 1,3-dioksolanyl, imidazolinyl for eksempel 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl for eksempel 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyranyl for eksempel 2- eller 4-pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydro-tiopyran-l-oksyd, tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd, piperidinyl, piperidinon, dioksanyl for eksempel 1,3-dioksanyl eller 1,4-dioksanyl, morfolinyl, morfolinon, ditianyl for eksempel 1,3-ditianyl eller 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, 1,3,5-tritianyl, oksazinyl for eksempel 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2, 2H-l,2- eller 4H-1,4-oksazinyl, 1,2,5-oksatiazinyl, isoksazinyl for eksempel o- eller p-isoksazinyl, oksatiazinyl for eksempel 1,2,5- eller 1,2,6-oksatiazinyl eller 1,3,5-oksadiazinyl.
Alifatiske eller heteroalifatiske kjeder representert vedAlk<5>inkluderer de kjeder som er beskrevet over for Alk<3>.
Når gruppen R<3>er en eventuelt substituert Ce_12-aromatisk eller C1_9-heteroaromatisk gruppe kan den for eksempel være en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe som beskrevet heri for gruppen Ar<1>.
Gruppene Rx og Ry er forbundet med hverandre til å danne en eventuelt substituert spiro-koblet C3_10-cykloalifatisk eller C3_10-heterocykloalifatisk gruppe som er forbundet med cyklo-butenonringen som definert ved formel (1).
Tilstedeværelsen av bestemte substituenter i forbindelsene med formel (1) kan muliggjøre dannelsen av salter av forbindelsene. Passende salter inkluderer farmasøytisk aksepterbare salter for eksempel syreaddisjonssalter avledet fra uorganiske eller organiske syrer, og salter avledet fra uorganiske og organiske baser.
Syreaddisjonssalter inkluderer hydroklorider, hydrobromider, hydroiodider, alkylsulfonater for eksempel metansulfonater, etansulfonater, eller isotionater, arylsulfonater for eksempel p-toluensulfonater, besylater eller napsylater, fosfater, sulfater, hydrogensulfater, acetater, trifluor-acetater, propionater, citrater, maleater, fumarater, malo-nater, succinater, laktater, oksalater, tartrater og benzo-ater.
Salter avledet fra uorganiske eller organiske baser inkluderer alkalimetallsalter som natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som magnesium- eller kalsiumsalter, og organiske aminsalter som morfolinsalter, piperidinsalter, dimetylaminsalter eller dietylaminsalter.
Særlige anvendbare salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer farmasøytisk aksepterbare salter, særlig farma-søytisk aksepterbare syreaddisjonssalter.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gruppenR<1>enAr<1>L<2>Ar<2>Alk-gruppe. I forbindelser av denne type er Ar<1>foretrukket en eventuelt substituert fenylgruppe, monocyklisk heteroaromatisk eller bicyklisk heteroaromatisk gruppe. Særlig anvendbare monocykliske heteroaromatiske grupper er eventuelt substituerte fem- eller seks-leddede heteroaromatiske grupper som beskrevet tidligere, særlig fem- eller seks-leddede heteroaromatiske grupper som inneholder ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen. Nitrogeninneholdende grupper er særlig anvendbare, særlig pyridyl- eller pyrimidinylgrupper. Særlig anvendbare substituenter tilstede på disse monocykliske Ar<1>grupper inkluderer halogenatomer eller gruppene alkyl, haloalkyl, - OR<5>, -SR<5>, -NR<5>R6,-C02H, -C02CH3, -N02, -N(R5)COR<6>eller -CN som beskrevet over i forbindelse med forbindelser med formel (1). Særlig anvendbare bicykliske heteroaromatiske grupper representert ved Ar<1>inkluderer eventuelt substituerte ti-leddede heteroaromatiske grupper med kondensert ring som inneholder ett, to eller tre, særlig ett eller to heteroatomer, særlig nitrogenatomer. Spesielle eksempler inkluderer eventuelt substituert naftyridinyl, særlig 2,6-naftyridinyl,2,7-naftyridynyl, kinolinyl og isokinolinyl, særlig isokinolin-l-yl gruppe. Særlige eventuelle substituenter inkluderer dem som akkurat er beskrevet for monocykliske heteroaromatiske grupper.
En særlig anvendbar gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen har formelen (2a):
hvor -W= er -CR<18>=, -N= eller N(0)=;
R<1>6,R1<7>ogR1<8>, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et atom eller gruppe valgt fra de eventuelle substituenter på Ar<1>som nevnt ovenfor;
L<2>,Ar<2>,Alk,R<2>, Rx, Ry og R<z>er som definert for formel (1) ; og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
I en foretrukket klasse av forbindelser med formel (2a) hvor W er en -CR<18>=grup<p>e, er R<18>et hydrogenatom. I en annen foretrukket klasse av forbindelser er R<18>et foretrukket atom eller gruppe som definert i det etterfølgende for R<16,>særlig en C-L.g-alkoksygruppe, særlig en metoksygruppe eller etoksygruppe.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formel (2a) er W en -N= eller -N(0)=gruppe.
R<16>og R<17>i forbindelser med formel (2a) er hver foretrukket som spesielt beskrevet over for forbindelser med formel (1), annet enn et hydrogenatom. Særlig anvendbare R<16>og R<17>substituentene inkluderer halogenatomer, særlig fluor- eller kloratomer, eller C-^g-alkylgruppe, særlig metyl, etyl eller isopropyl, halo-C-^g-alkyl, særlig halometyl, mest spesielt - CF3, -CHF2eller -CH2F, C-^g-alkoksygruppe særlig metoksy eller etoksy eller halo-C-L.g-alkoksygruppe særlig halometoksy, mest spesielt -0CF3, -0CHF2eller -0CH2F grupper.
En ytterligere særlig anvendbar gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen har formelen (2b):
hvor g er et helt tall 1, 2, 3 eller 4;
R<16>er uavhengig et atom eller gruppe valgt fra de eventuelle substituenter på Ar<1>som nevnt overfor;
L<2>,Ar<2>,Alk,R<2>, Rx, Ry og R<z>er som definert for formel (1) ; og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
Særlig anvendbare R<16>substituenter når tilstede i forbindelser med formel (2b) inkluderer halogenatomer, særlig fluor, klor eller brom, eller grupper C^.g-alkyl for eksempel metyl, etyl eller isopropyl, halo-C1.6-alkyl særlig halometyl mest spesielt -CF3, C-L.g-alkoksyl særlig metoksy, halo-Cj^.g-alkoksy, særlig halometoksy, mest spesielt -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02, amino (-NH2) , substituert amino (-NR<5>R<6>) særlig -NHCH3og -N(CH3)2, -N(R<5>)COCH3, særlig -NHCOCH3grupper eller eventuelt substituert fenyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl og pyrimidinylgrupper.
En ytterligere særlig anvendbar gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen har formelen (2c):
hvorR16, g,L<2>,Ar<2>,Alk,R<2>, Rx, Ry og R<z>er som definert for formel (2b);
og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
En ytterligere særlig anvendbar gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen har formelen (2d):
hvorR16, g,L<2>, Ar<2>, Alk, R<2>, Rx, Ry og R<z>er som definert for formel (2b):
og saltene, solvatene, hydratene og. N-oksydene derav.
I en foretrukket klasse av forbindelser med formel (2d) er minst ettR<16>atom eller gruppe tilstede i 3-stillingen av isokinolinringen. I en foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<16>en eventuelt substituert fenylring. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på fenylringen inkluderer halogenatomer, særlig fluor- eller kloratomer, eller grupper C-^g-alkyl, særlig metyl, etyl eller isopropyl, halo-C-^g-alkyl særlig halometyl, mest spesielt -CF3, -CHF2eller -CH2F, C^.g-alkoksy særlig metoksy eller etoksy eller halo-C.^g-alkoksy særlig halometoksy, mest spesielt -OCF3, -OCHF2eller -OCH2F.
Det vil forstås at forbindelser ifølge formler (2a), (2b), (2c) og (2d) inkluderer, hvor passende, de tilsvarende hydroksytautomerer.
Alk i forbindelser ifølge oppfinnelsen er foretrukket:
-CH- eller særlig -CH2CH(R)-.
I
CH2R
I en foretrukket klasse av forbindelser med formler (1),
(2a), (2b), (2c) og (2d) er R en -C02H gruppe.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formler
(1), (2a), (2b), (2c) og (2d) er R en forestret karboksylgruppe med formel -C02Alk<7>som fordelaktig kan anvendes som en prodrug av den aktive forbindelse. I denne klasse av forbindelser er Alk<7>foretrukket en C-^g-alkylgruppe, særlig en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, i-propylgruppe, butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe eller neopentylgruppe; en C3_8-cykloalkylgruppe, særlig en cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe eller cykloheptylgruppe; en C3_8-heterocykloalkylgruppe særlig en tetrahydrofuranylgruppe f.eks. tetrahydrofuran-3-yl, pyrroli-dinylgruppe f.eks. 1-metylpyrrolidinyl som 1-metylpyrrolidin-3-yl, piperidinylgruppe f.eks. 1-metylpiperidinyl som 1-metylpiperidin-4-yl, tetrahydropyranylgruppe f.eks. tetra-hydropyran-4-yl eller 2-okso[1,3]dioksol-4-ylgruppe f.eks. 5-metyl-2-okso[1,3]dioksol-4-yl; en C6.10-arylgruppe, særlig en fenylgruppe; en Cg.^-aryl-C^.g-alkylgruppe, særlig en benzylgruppe; en hetero-C<g_>10-<a>ryl-C1_6-alkylgruppe, særlig en pyri-
dinyl-C-,^-alkylgruppe som pyridinylmetyl f.eks. pyridin-4-ylmetyl eller pyridinyletyl f.eks. pyridin-4-yletyl eller en imidazolyl-C1_3-alkylgruppe som imidazolyletyl f .eks. 2-imidazol-l-yletyl eller imidazolylpropyl f.eks. 2-imidazol-l-ylpropylgruppe; en hydroksy-C-^g-alkylgruppe, særlig en hydroksyetylgruppe f.eks. 2-hydroksyetyl eller hydroksypro-pylgruppe f.eks. 3-hydroksypropyl eller 2,3-dihydroksypropylgruppe; en C3_8-heterocykloalkyl-C1.6-alkylgruppe, særlig en morfolinyl-N-etylgruppe; en N-di-C^.g-alkylamino-C-L.g-alkylgruppe, særlig en N-dimetylaminoetylgruppe eller N-dietylaminoetylgruppe; eller en C^.g-alkyloksy-C-L.g-alkylgruppe særlig en metyloksyetylgruppe. Særlig foretrukne forestrede karboksylgrupper inkluderer gruppene -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3, -C02CH(CH3)2og -C02C(CH3)3. En særlig foretrukket forestret karboksylgruppe er -C02-(hydroksy-C1_6-alkyl) , særlig -C02<C>H2CH2OH. I de generelle forbindelser med formel (1) hvor X er en -N(R<2>) gruppe og særlig i forbindelse med formler (2a), (2b), (2c) og (2d) er R<2>foretrukket et hydrogenatom. I en foretrukket klasse av forbindelser med formel (2a) er L<2>foretrukket L2a hvor L<2a>er en -CON(R8) - gruppe [hvorR<8>foretrukket er et hydrogenatom eller en C1-3-alkylgruppe], særlig en -CONH- gruppe eller en -(Alk3)L2<a->gruppe, særlig en -(Alk<3>)0- gruppe [hvor Alk<3>foretrukket er en C1_3-alkylgruppe], mest spesielt en -CH20- gruppe. I denne klasse av forbindelser er -W= foretrukket -N= eller -N(0)=. Mest foretrukket er W lik -N=.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formel (2a) er L2 foretrukket en kovalent binding. I denne klasse av forbindelser er -W= foretrukket -C(R18) = , hvor R<18>er som generelt og spesielt definert i det foregående.
I de generelle forbindelser i formler (2b), (2c) og (2d) er L2 foretrukket L<2a>hvor L<2a>er et -0- atom eller -N (R8) - gruppe [hvor R<8>foretrukket er et hydrogenatom eller en C-^-j-alkylgruppe]. En særlig anvendbar -N(R8) - gruppe er -NH-. Gruppen Ar<2>i forbindelser med formler (1), (2a), (2b), (2c) og (2d) er foretrukket en eventuelt substituert fenylengruppe eller eventuelt substituert pyridindiylgruppe med formler:
hvor a og b betegner festepunktene for henholdsvis L<2>og Alk. Mest foretrukket er Ar<2>en eventuelt substituert 1,4-fenylengruppe .
Eventuelle substituenter som kan være tilstede på Ar<2>i forbindelser ifølge oppfinnelsen er halogenatomer, særlig fluor, klor eller brom, eller C-^g-alkyl f.eks. metyl, etyl eller i-propyl, halo-C1_6-alkyl særlig halometyl, mest spesielt -CF3, C-L.g-alkoksy, særlig metoksy eller halo-C^g-alkoksy, særlig halometoksy, mest spesielt -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02, amino (-NH2), substituert amino (NR<5>R<e>) særlig -NHCH3og -N(CH3)2og -N(R5)COCH3, særlig NHCOCH3 .
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formler (1), (2a), (2b), (2c) og (2d) er R<z>et hydrogenatom.
I en annen foretrukket klasse forbindelser med formler (1), (2a), (2b), (2c) og (2d) er R<z>et halogenatom, særlig et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, mest spesielt et kloratom eller bromatom.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formler (l), (2a), (2b), (2c) og (2d) er R<z>en gruppe -L<1>(Alk1)nR3. I denne klasse av forbindelser er L<1>en kovalent binding eller et -0-, -S- eller -Se- atom eller -S(0)- eller -N(R8) - gruppe, særlig -NH- eller -N(CH3)- gruppe. Mest foretrukket er L<1>et -S- atom eller -S(0)- gruppe. I denne klasse av forbindelser er R<3>et hydrogenatom eller en eventuelt substituert C3.10-cykloalifatisk gruppe, særlig C3_7-cykloalkyl-gruppe, mest spesielt en eventuelt substituert cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe eller cykloheptylgruppe; eller en eventuelt substituert C3_10-heterocykloalifatisk gruppe, særlig C3.7-heterocykloalkylgruppe, mest spesielt en eventuelt substituert piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, pyrrolidi-nylgruppe, imidazolidinylgruppe, ditianylgruppe eller pyra-zolidinylgruppe, eller en eventuelt substituert C6_12-aromatisk gruppe, foretrukket en eventuelt substituert fenylgruppe eller en eventuelt substituert C1_9-heteroaromatisk gruppe, foretrukket en eventuelt substituert monocyklisk C1_ 9-heteroaromatisk gruppe, mest foretrukket en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk gruppe som inneholder ett, to, tre eller fire heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogenatomer, særlig en eventuelt substituert furylgruppe, tienylgruppe, imidazolylgruppe f.eks. l-metylimidazol-2-yl, triazolylgruppe, tetrazolylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe eller pyrazinylgruppe. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike heterocykloalifatiske grupper inkluderer de substituenter som i det etterfølgende er beskrevet når Rx og Ry er forbundet med hverandre til å danne en eventuelt substituert spiro-koblet heterocykloalifatisk gruppe. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike aromatiske og heteroaromatiske grupper er valgt fra halogenatomer eller C^.g-alkyl, halo-C^.g-alkyl, C-^g-alkoksy eller halo-C-L.g-alkoksy. I en foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er n lik null. I en annen foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er L<1>en kovalent binding og n er null. I denne gruppe av forbindelser er R<3>foretrukket et eventuelt substituert C3.10-cykloalifatisk,<C>3_10-heterocykloalifatisk, C6_12-<a>romatisk eller monocyklisk C±_ 9-heteroaromatisk gruppe som akkurat beskrevet. En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser av denne klasse er n det hele tall 1 og Alk<1>er en Cx_6-alkylenkjede, særlig en - CH2-, -CH2CH2- eller CH2CH(CH3)- kjede. I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er L<1>en kovalent binding, n er det hele tall 1 og Alk<1>er en C1_6-alkylenkjede, særlig en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- eller
-CH2CH(CH3)- kjede. I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser av denne klasse L<1>er et foretrukket atom eller gruppe som akkurat beskrevet, mest spesielt et S-atom, n er det hele tall 1 og Alk<1>er en C-^g-alkylenkjede, særlig en -
CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- eller -CH2CH(CH3)- kjede. I denne klasse av forbindelser er R<3>foretrukket et hydrogenatom.
De mest spesielle anvendbare R<z>grupper som kan være tilstede i forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer et hydrogenatom eller halogenatom, særlig fluor, klor, brom eller jod eller en gruppe med formel -L1 (Alk1)nR3 som akkurat definert, særlig en alkylgruppe som beskrevet over eller en hydroksyl (-0H) gruppe; C-^g-alkoksymetoksygruppe, etoksygruppe eller i-pro-poksygruppe; C3_7-cykloalkylgruppe, særlig cyklopentylgruppe eller cykloheksylgruppe; C-^g-alkylsulfanylgruppe, særlig metyl-, etyl- eller i-propylsulfanylgruppe; C-^g-alkylsul-finylgruppe, særlig metyl-, etyl- eller i-propylsulfinyl-gruppe; C3_7-heterocykloalkylgruppe, særlig piperidinylgruppe, mest spesielt piperidin-3-yl gruppe slik som 1-metylpiperidin-3-yl eller ditianyl særlig [1,3]ditian-2-yl; C6_12-aryl-selenenyl, særlig fenylselenenyl; C6_12-arylsulfanylgruppe, særlig fenylsulfanylgruppe eller pentafluorfenylsulfanyl-gruppe,- monocyklisk C^.g-heteroaromatisk sulfanylgruppe, særlig tetrazol-5-ylsulfanylgruppe, mest spesielt 1-metyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylgruppe eller imidazolylsulfanylgruppe, særlig imidazol-2-ylsulfanylgruppe, mest spesielt 1-metyl-lH-imidazol^2-ylsulfanylgruppe; monocyklisk C-L.g-heteroaromatisk gruppe særlig pyridinylgruppe, mest spesielt pyridin-3-yl gruppe, 1-metylpyridiniumgruppe eller pyrazinylgruppe særlig pyrazin-2-yl gruppe; eller en C6_12-aryl- C1_ 3-alkylgruppe, særlig benzylgruppe.
I forbindelser med formler (1), (2a), (2b), (2c) og (2d) er Rx og Ry forbundet til å danne en eventuelt substituert spiro-koblet cykloalifatisk gruppe, særlig en C3_10-cykloalifatisk gruppe, mest spesielt en C3.8-cykloalkylgruppe, særlig en eventuelt substituert cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe, cykloheptylgruppe eller cyklooktylgruppe, eller en C3_8-cykloalkenylgruppe, særlig en eventuelt substituert cyklo-pentenylgruppe, cykloheksenylgruppe, cykloheptenylgruppe eller cyklooktenylgruppe. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike spiro-koblede cykloalifatiske grupper er halogenatomer, særlig fluor- eller kloratomer, C^.g- alkylgrupper, særlig gruppene metyl, etyl, propyl eller i-propyl, C1_6-alkoksygrupper, særlig metoksy eller etoksy, halo-C-L.g-alkoksygrupper, særlig -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02og substituerte aminogrupper (-N(R1:L)2), særlig -NHCH3og N(CH3)2grupper. I en foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>et hydrogenatom. I en annen foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>en alkylgruppe som akkurat beskrevet. I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>et halogenatom, særlig et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, mest spesielt et kloratom eller bromatom, særlig et bromatom. I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>en gruppe -L1 (Alk1)nR3 som akkurat beskrevet.
I en annen foretrukket klasse av forbindelser med formler (1) , (2a) , (2b) , (2c) og (2d) er Rx og Ry forbundet til å danne en eventuelt substituert spiro-koblet heterocykloalifatisk gruppe, særlig en eventuelt substituert C3_10-heterocykloalifatisk gruppe, mest spesielt en eventuelt substituert C3_7-heterocykloalkylgruppe, særlig en eventuelt substituert C3.7-heterocykloalkylgruppe som inneholder ett eller to -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NH- eller -C(0)- heteroatomer eller heteroatominneholdende grupper. Særlig foretrukne eventuelt substituerte heterocykloalifatiske grupper inkluderer eventuelt substituerte 5- og 6-leddede hetero-cykloalkylgrupper som inneholder et heteroatom eller heteroatominneholdende gruppe som akkurat beskrevet, særlig eventuelt substituert pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetra-hydrotiof enyl, tetrahydrotiofen-1-oksyd, tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyran-1-oksyd eller tetrahydrotio-pyran-1,1-dioksyd. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike spiro-koblede heterocykloalifatiske grupper er halogenatomer, særlig fluor- eller kloratomer, C^g-alkylgrupper, særlig metyl, etyl, propyl eller i-propyl, C-^g-alkoksygrupper, særlig metoksy eller etoksy, halo-C-^g-alkoksygrupper, særlig -OCF3, -CN, -C02CH3, -N02og substituert amino (-N(R<1:L>)2), særlig -NHCH3og -N(CH3)2grupper. I tillegg når den spiro-koblede heterocykloalifatiske gruppe inneholder et nitrogenatom kan dette være substituert med en gruppe - (L6) (Alk5) qR12 hvorL<6>er -C(0)- eller -S(0)2-, Alk<5>er en C-^g-alkylenkjede, særlig en -CH2-, -(CH2)2- eller - CH(CH3)CH2- kjede eller en hetero-C1.6-alkylenkjede, særlig - CH2L5-, CH2CH2L<5->, -L<5>CH2- eller -L5CH2CH2kjede hvorL<5>er et
-O- eller -S- atom eller -NH eller -N(CH3)- gruppe og R<12>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert fenylring. I
en foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>et hydrogenatom. I en annen foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>en alkylgruppe som akkurat beskrevet. I en videre foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>et halogenatom, særlig et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, mest spesielt et kloratom eller bromatom. I en ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser i denne klasse er R<z>en gruppe -L1 (Alk1)nR3 som akkurat beskrevet.
Særlig anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: (2S)-2- [(3-oksospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
(2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre ( 2S)- 2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(2, 7)naftyridin-l-yloksy]fenyl}propansyre
(2S)- 2-[(2-brom-3-okso-7-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1<1->bifenyl]-4-yl)propansyre
( 2S)-2-[(3-oksospiro [3.6]dec-l-en-l-yl)amino]3-{4 - [(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
(2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl} propansyre
(2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2.7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre
(2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre ( 2S)-2-[(2-jod-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5] non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre ( 2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2- [ (2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6] dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2- [ (2-brom-3,7,7-triokso-7A,6-tia-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
( 2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4] okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
( 2S)-2-(2-fluor-3-okso-spiro[3.5] non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}propansyre ( 2S)-2-[(2-fluor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5] non-l-en-l-yl) amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4 - [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3 -[4-([2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino] -3- [4- ( [2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]-propansyre
(2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
(2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino] -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-1-en-yl)]amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl] -4-yl)propansyre (2S)-2-[(2-cykloheksyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-1-ylamino)propansyre ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3] ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5] non-l-en-l-ylamino)-propansyre
(2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-etyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino] fenyl}propansyre (2S) -2-(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3 , 5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino] fenyl}propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3- [4- (3-metyl- [2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propansyre
(2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3 , 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
og saltene, solvatene, hydratene, N-oksydene og karboksyl-syreesterne derav.
Særlig anvendbare karboksylsyreestere derav inkluderer metyl-, etyl-, propyl-, i-propyl- og t-butylesterne.
De spesielt anvendbare forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer: (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre ( 2S)-2-[(2-brom-3-okso-7-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4- [ (3 metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre ( 2S)-2-[(2-jod-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (25)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino] -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}propansyre (2S) -2- [ (2-brom-3, 7, 7-triokso-7A,6-tia-spiro [3.5] non-l-en-l-yl) amino]-3 -{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-1-en-l-yl)amino] -3-{4- .
[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4] okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-(2-fluor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-fluor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino}fenyl)-propansyre
(2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S) -2--[ (2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro [3 .5] non-l-en-l-yl) amino] -3- [4-([2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-1-ylamino)fenyl]-propansyre
(2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-1-Oyl)amino]-3 -{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
(2S)-2-[(2-cykloheksyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre
(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre 2-(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre og saltene, solvatene, hydratene, N-oksydene og karboksyl-syreesterne derav.
Særlig anvendbare karboksylsyreestere derav inkluderer metyl-, etyl-, propyl-, i-propyl- og t-butylesterne.
Særlig anvendbare ester-prodruger av forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: Etyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanoat Isopropyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanoat t-butyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3 -{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat 1- metyl-piperidin-4-yl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Fenyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Cyklopentyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat 2- imidazol-l-yl-etyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3- {4- [ (3, 5-diklorisoniko.tinoyl) amino] f enyl} - propanoat
Neopentyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Tetrahydro-furan-3-yl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Pyridin-4-ylmetyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Tetrahydropyran-4-yl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
5-metyl-2-okso-[1,3]dioksol-4-ylmetyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotin-oyl) amino]fenyl}propanoat
l-metyl-pyrrolidin-3-yl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}-propanoat
2,3-dihydroksypropyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Tetrahydrofuran-2-ylmetyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro [3.5]-non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanoat
og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er potente og selektive inhibitorer av a 4 integriner. Forbindelsenes evne til å virke på denne måte kan simpelt hen bestemmes ved å benytte tester slik som dem beskrevet i de etterfølgende eksempler.
Forbindelsene kan anvendes for å modulere selvadhesjon og særlig kan de anvendes ved profylakse og behandling av sykdommer og lidelser eller lidelser som inkluderer inflammasjon hvori ekstravasasjonen av leukocytter spiller en rolle og oppfinnelsen omfatter en slik anvendelse og anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av et medikament for å behandle slike sykdommer eller lidelser.
Sykdommer eller lidelser av denne type inkluderer inflammatorisk artritt som revmatoid artritt, vaskulitt eller poly-dermatomyositt, multippel sklerose, transplantat-avstøting, diabetes, inflammatoriske dermatoser som psoriasis eller dermatitt, astma og inflammatorisk tarmsykdom.
For profylakse eller behandling av sykdommer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres som farmasøytiske preparater, og ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (1) sammen med en eller flere farma-søytisk aksepterbare bærere, eksipienser eller fortynnings-midler.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan være en form som er egnet for oral, buckal, parenteral, nasal, topisk eller rektal administrering, eller en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater være f.eks. i form av tabletter, pastiller eller kapsler fremstilt ved vanlig anvendte metoder med farmasøytisk aksepterbare eksipienser som bindemidler (f.eks. pregelatinert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetyl-cellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum eller silika); desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller natriumglykolat); eller fuktemidler (f. eks natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være belagt ved hjelp av en hvilken som helst metode som er kjent innen teknikken. Flytende preparater for oral administrering kan f.eks. være i form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan være tilstede som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen passende vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder med farmasøytisk aksepterbare tilsetningsstoffer som suspensjonsmidler, emulge-ringsmidler, ikke-vandige vehikler og preserveringsmidler. Preparatene kan også inneholde buffersalter, aromastoffer, fargestoffer og søtningsmidler om passende.
Preparater for oral administrering kan passende formuleres til å gi kontrollert frigivelse av den aktive forbindelse.
For buckal administrering kan preparatene være i form av
tabletter eller pastiller som er utformet på vanlig måte.
Forbindelsene med formel (1) kan utformes for parenteral administrering ved injeksjon f.eks. ved bolus injeksjon eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan være i enhets-doseringsform, f.eks. i glassampulle eller multi-dosebehold-ere, f.eks. glassrør. Preparatene for injeksjon kan ha former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler og kan inneholde formu-leringsmidler som suspensjonsmidler, stabiliseringsmidler, preserveringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for konsti-tusjon med en passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
I tillegg til formuleringene beskrevet over kan forbindelsene med formel (1) også være utformet som et depotpreparat. Slike lengevirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon eller ved intramuskulær injeksjon.
For nasal administrering eller administrering ved inhalasjon vil forbindelsen for anvendelse ifølge oppfinnelsene passende avleveres i form av en aerosol-sprayutforming for trykksatte pakninger eller en forstøver, med bruk av passende drivmid-del, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor-tetrafluoretan, karbondioksyd eller annen passende gass eller blanding av gasser.
Preparatene kan om ønsket være tilstede i en pakning eller dispenseranordning som kan inneholde en eller flere enhets doseringsformer inneholdende den aktive bestanddel. Pakning-en eller dispenseringsanordningen kan omfatte instruksjoner for administrering.
Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er nød-vendig for profylakse eller behandling av en spesiell til-stand vil variere avhengig av den valgte forbindelse, og tilstanden til pasienten som skal behandles. Generelt kan imidlertid daglige doseringer strekke seg fra rundt 100 ng/kg til 100 mg/kg f.eks. rundt 0,01 mg/kg til 40 mg/kg kroppsvekt for oral eller buckal administrering, fra rundt 10 ng/kg til 50 mg/kg kroppsvekt for parenteral administrering og rundt 0,05 mg til rundt 1000 mg f.eks. rundt 0,5 mg til rundt 1000 mg for nasal administrering eller administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en rekke prosesser som generelt er beskrevet under og mere spesielt i de etterfølgende eksempler. I den etterfølgende beskrivelse av fremgangsmåter, er symbolene Ar<1>,Ar<2>,Alk,R<1>,R<2>,R<3>,L<1>,L<2>,Alk<1>, Rx, Ry,R<z>og n når anvendt i formlene angitt til å bli forstått til å representere de grupper som er beskrevet over i forbindelse med formel (1) dersom annet ikke er indikert. I reaksjonene beskrevet under kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, f.eks. hydroksy-, amino-, tio- eller karboksygrupper, hvor disse.er ønskelig i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede del-takelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i overensstemmelse med standard praksis [se f.eks. Green, T.W i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. I enkelte tilfeller kan avbe- skyttelse være det siste trinn i syntesen av en forbindelse med formel (1) og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsene som er beskrevet i det etterfølgende skal forstås til å omfatte slik fjerning av beskyttelesgrupper. For enkelthets skyld refe-rerer fremgangsmåtene beskrevet under alle til en fremstilling av en forbindelse med formel (1) men det er'klart at be-skrivelsen likeledes gjelder fremstillingen av forbindelser med formel (2).
Således i henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen kan en forbindelse med formel (1) hvor R er en -C02H gruppe oppnås ved hydrolyse av en ester med formel (la):
hvor Alk representerer en gruppe -CH2CH(C02Alk7) - , -CH=CH(C02Alk<7>)-, eller
[hvorAlk<7>er en alkylgruppe, f .eks. en Cx_ 6- alkylgruppe] .
Hydrolysen kan gjennomføres ved å anvende enten en syre eller en base avhengig av naturen til Alk<7>, f.eks. en organisk syre som trifluoreddiksyre eller en uorganisk base som litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd eventuelt i et vandig organisk løsningsmiddel som et amid, f.eks. et substituert amid som dimetylformamid, en eter f.eks. en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan eller en alkohol som f.eks. metanol, ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til tilbakeløps-temperaturen. Om ønsket kan blandinger av slike løsnings-midler anvendes.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen kan en forbindelse med formel (1) fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel (3):
hvor forbindelser med formel (3) eksisterer som to tautomere isomerer, (3a) og (3b) i oppløsning med et amin med formelR<1>R<2>NH, en alkohol med formel R<x>OH eller en tiol med formel R<1>SH.
Reaksjonen kan gjennomføres i et inert løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, f.eks. et hydrokarbon som et aromatisk hydrokarbon f.eks. benzen eller toluen og/eller et halogenert hydrokarbon som 1,2-dikloretan, eller diklormetan ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen. Om nødvendig, f .eks. når et salt av et amin R<1>R<2>NH anvendes, kan en organisk base som diisopropyletylamin tilsettes.
En hvilken som helst karboksylsyregruppe tilstede i mellom-produktet med formel (3) eller aminet R^NH, alkoholen R^H eller tiolen R<1>SH kan behøve beskyttelse under erstatningsreaksjonen, f.eks. som en etylester. Den ønskede syre kan deretter oppnås gjennom påfølgende hydrolyse, f.eks. som spesielt beskrevet over og generelt beskrevet under.
Erstatningsreaksjonen kan også gjennomføres på et mellomprodukt med formel 4 (se under) under de betingelser som akkurat er beskrevet.
Der hvor ønsket kan erstatningsreaksjonen også gjennomføres på et mellomprodukt med formler (3), R^NH, R<1>OH eller R<1>SH som f .eks. er koblet via sin R, R<1>eller R3 gruppe, til en fast bærer, slik som en polystyren harpiks. Etter reaksjonen kan den ønskede forbindelse med formel (1) fjernes fra bær-eren ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell metode, avhengig av den opprinnelige valgte kobling.
Mellomprodukter med formler (3) R^NH, R^-OH og R<1>SH kan oppnås fra enklere, kjente forbindelser ved hjelp av en eller flere standard syntesemetoder som anvender substitusjon, oksydasjon, reduksjon eller spalting. Særlig substitusjons-reaksjoner inkluderer konvensjonell alkylering, arylering, heteroarylering, acylering, tioacylering, halogenering, sulfo-nylering, nitrering, formylering og koblingsprosedyrer. Det vil forstås at disse metoder også kan anvendes for å oppnå eller modifisere andre forbindelser med formler (1) og (2a), (2b), (2c) og (2d) hvor passende funksjonelle grupper eksisterer i disse forbindelser.
Således kan mellomprodukter med formel (3) oppnås ved hydrolyse av mellomprodukter med formel (4):
hvor Ra representerer en C1_6-alkylgruppe eller en silylgruppe slik som en<t>butyldimetylsilylgruppe.
Hydrolysen kan gjennomføres ved anvendelse av en syre, f.eks. en uorganisk syre som saltsyre i et organisk løsningsmiddel som en eter f.eks. dietyleter, eller en alkohol f.eks. etanol eventuelt i nærvær av tilsatt vann ved en temperatur fra omtrent omgivelsestemperatur til 80°C.
Mellomprodukter med formel (4) kan oppnås ved cykloaddisjon av et mellomprodukt med formel (5):
med et keten med formel (6) pre-dannet eller dannet in situ under cykloaddisjonsreak-sjonen fra et syreklorid med formel (7):
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en organisk base som et amin f.eks. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin eller et cyklisk amin som pyridin eller N-metylmorfolin, eventuelt i et organisk løsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter eller diisopropyleter.
Syreklorider med formel (7) kan oppnås fra de tilsvarende syrer ved en passende metode for dannelse av syrehalogenider, f.eks. ved reaksjon med tionylklorid eller oksalylklorid under slike standardbetingelser som er vel kjent innen teknikken.
Forbindelser med formel (la) hvor R<z>f.eks. er et halogenatom kan oppnås fra forbindelser med formel (la) hvor R<z>er et hydrogenatom ved reaksjon med en halogenkilde som brom eller et halosuccinamid som f.eks. klor eller bromsuccinamid. Reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel som en eter, f.eks. en cyklisk eter som tetrahydrofuran ved en temperatur fra omtrent 0 til 3 0°C. Når brom anvendes som halogenkilde kan reaksjonen eventuelt gjennomføres i nærvær av tilsatt base som et amin f.eks. trietylamin.
Ytterligere forbindelser med formel (la) hvor R<z>er en gruppe -L1 (Alk1)n(R3)v hvorL<1>f.eks. er Se, S, 0 eller N(R<8>) kan fremstilles ved reaksjon av et mellomprodukt med formel HL1 (Alk1)n(R3)v med en forbindelse med formel (la) hvor R<z>er et hydrogenatom. Reaksjonen kan gjennomføres i et organisk løsningsmiddel som en eter, f.eks. en cyklisk eter som et tetrahydrofuran eller rundt romtemperatur eventuelt i nærvær av en base som et amin f.eks. trietylamin.
Mellomprodukt forbindelser med formel (4) kan også oppnås fra kvadratisk syre-derivasjoner ved hjelp av slike vel kjente metoder innen teknikken som dem ifølge MacDougall, J.M. et al, J. Org. Chem, & ± 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83, (1999); Heileman, M. J. et al, J. Am. Chem. Soc. 120. 3801-2, (1998); Yamamoto, Y. et al, J. Org. Chem, 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al, J. Org. Chem. £1, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al, Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N. A. et al, Tetrahedron Lett., 3£, 6001-4, (1995); Turnbull, P. et al, J. Org. Chem 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al, Tetrahedron, 5_0, 6173-80 (1994) ; Ezcurra, J. E. et al, Tetrahedron Lett, 3_4_, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al. Tetrahedron Lett., 3_4, 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. et al, Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al, J. Org. Chem, .57, 326-8 (1992) og Kravs, J L. et al, Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987).
Videre kan forbindelser ifølge oppfinnelsen og mellomprodukter derfor fremstilles ved alkylering, arylering eller heteroarylering. Forbindelser inneholdende en -L1!! eller -L<2>H gruppe (hvor L<1>og L<2>hver er et koblingsatom eller gruppe) kan f.eks. behandles med et koblingsmiddel, henholdsvis R<3>(Alk<1>)nX1 ellerA^X<1>hvor X<1>er et utgående atom eller gruppe slik som et halogenatom, f.eks. et fluoratom, bromatom, jodatom eller kloratom eller en sulfonyloksygruppe slik som en alkylsulfonyloksygruppe, f.eks. trifluormetylsulfonyl-oksygruppe eller arylsulfonyloksygruppe, f.eks. p-toluensul-fonyloksygruppe.
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base som et karbo-nat, f.eks. cesium- eller kaliumkarbonat, et alkoksyd, f.eks. kalium t-butoksyd, eller et hydrid, f.eks. natriumhydrid, eller et organisk amin f.eks. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin eller et cyklisk amin, slik som N-metylmorfolin eller pyridin, i et dipolart aprotisk løsningsmiddel som et amid, f.eks. et substituert amid som dimetylformamid eller en eter, f.eks. en cyklisk eter som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel A^X<1>kan fremstilles fra alkoholer med formel Ar^-OH ved reaksjon med et halogeneringsmiddel, f.eks. et fosforoksyhalogenid som fosforoksyklorid ved en økt temperatur f.eks. 110°C.
Mellomprodukt alkoholer med formel Ar^-OH hvor f. eks. Ar<1>representerer et 2,6-naftyridin kan fremstilles ved hjelp av metoder som er vel kjent for fagkyndig på området, f.eks. ved hjelp av metoden ifølge Sakamoto, T. et al [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)].
Alternative alkyleringsmidler med formel Ar^1 hvor f.eks.Ar<1>representerer et 2,6-naftyridin kan fremstilles ved reaksjon av et 2,6-naftyridin-N-oksyd eller -N,N'-dioksyd med et halo-geringsmiddel, f.eks. et fosforoksyhalogenid som fosforoksyklorid til å gi henholdsvis et 1-halo- eller 1,5-dihalo-2,6-naftyridin. I tilfellet av 1,5-dihalo-2,6-naftyridiner kan hvert halogenatom substitueres separat ved hjelp av et reagens som HL2Ar2AlkN(R2) H eller HL3 (Alk2) tL4 (R4)u ved hjelp av de spesielle metoder som akkurat er beskrevet over.
L<3>ogL<4>, som kan være like eller forskjellige, er hver en kovalent binding eller et bindingsatom eller -gruppe, t er null eller et helt tall 1, u er et helt tall 1, 2 eller 3,Alk<2>er en eventuelt substituert alifatisk eller heteroali-fatisk kjede og R<4>er et hydrogenatom eller halogenatom eller en gruppe valgt fra eventuelt substituert C-^g-alkyl eller C3_ g-cykloalkyl, -OR<5>[hvor R<5>er et hydrogenatom, en eventuelt substituert C-^g-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe] , - SR<5>,
-NR<5>R<6>[hvorR<6>er som definert for R<5>og kan være like eller forskjellige], N02, -CN, -C02R5, -S03H, -SOR<5>, -S02R<5>, -S03R<5>, -OC02R<5>, - CONR5Rs, -OCONR<5>Re, -CSNR<5>R<e>, -COR<5>, -OCOR<5>, -N(R<5>)COR<6>, - N(R<5>)CSR<6>, -S02N (R5) (R6) , -N(R<5>)S02R<6>,N(R<5>)CON(R<6>) (R<7>) [hvor R7 er et hydrogenatom, en eventuelt substituert C-^g-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe] , -N(R<5>)CSN(R<6>) (R<7>) eller -N (R5) S02N (R6) (R<7>), med den betingelse at når t er null og hver av L<3>og L<4>er en kovalent binding da er u det hele tall 1 og R<4>er annet enn et hydrogenatom.Z
2, 6-naftyridin-N-oksyder og -N,N'-dioksyder kan dannes fra de tilsvarende 2,6-naftyridiner ved hjelp av de generelle syntesemetoder for N-oksyder som beskrevet under eller de kan syntetiseres ved hjelp av metodene ifølge Numata, A. et al (Synthesis, 1999, 306-311).
Videre kan alkyleringsmidler med formel Ar^-X<1>hvor f. eks. Ar<1>representerer et 2,6-naftyridin fremstilles ved hjelp av metoden ifølge Giacomello B. et al [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. og Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744, (1965)], Ames, D. E. og Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710 (1972)] og Alhaique, F. et al [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].
Mellomproduktalkoholer med formel A^OH hvor Ar<1>representerer en eventuelt substituert 2,7-naftyridin-l-yl gruppe kan fremstilles ved hjelp av metoder som er vel kjent for en fagkyndig på området, f.eks. ved metoden ifølge Sakamoto, T. et al [Chem. Pharm. Bull. 13, 626-633, (1985)] eller Baldwin, J, J. et al [J. Org. Chem. 43, 4878-4880, (1978)]. Således kan f.eks. metoden ifølge Baldwin modifiseres til å tillate syn-tese av mellomprodukt-3-substituerte 2,7-naftyridin-l-yl grupper med formel Ar-^H som angitt i reaksjonsskjerna 1.
Reaksjon av et eventuelt substituert 4-metyl-3-cyanopyridin med formel (8) med et N,N-dimetylformamid-di-C1_6-alkylacetal, f.eks. N,N-dimetylformamid-dietylacetal, i et dipolart løs-ningsmiddel som et amid f.eks. et substituert amid som dimetylformamid ved en økt temperatur f.eks. 140-150°C gir en forbindelse med formel (9) eller (10) eller en blanding derav avhengig av naturen til gruppen R<16.>
Forbindelser med formel (9) eller (10) kan cykliseres til 3-substituert 2,7-naftyridin-l-yl-alkohol med formel (11) ved behandling med en syre f.eks. en uorganisk syre som saltsyre eller hydrobromsyre eller en syregass som hydrogenkloridgass i et organisk løsningsmiddel f.eks. en organisk syre som eddiksyre, eventuelt i nærvær av vann ved en temperatur fra omtrent omgivelsestemperatur til 50°C.
Alternativt kan alkyleringsmidler med formel Ar^-X1 hvorAr<1>representerer en eventuelt substituert 2,7-naftyridin-yl gruppe fremstilles ved reaksjon av et 2,7-naftyridin-N-oksyd eller -N,N'-dioksyd med et halogeneringsmiddel, f.eks. et fosforoksyhalogenid som fosforoksyklorid til å gi henholdsvis et l-halo- eller 1,6-dihalo- og/eller 1,8-dihalo-2,7-naftyri din. I tilfellet av 1,6-dihalo- og/eller 1,8-dialo-2,6-naftyridiner kan hvert halogenatom separat substitueres ved hjelp av et reagens somHL<2>Ar<2>AlkN(R<2>)H eller HL3 (Alk2) tL4 (R4) u ved hjelp av de spesielle metoder som er beskrevet over.
2, 7-naftyridi-N-oksyder og -N,N'-dioksyder kan dannes fra de tilsvarende 2,7-naftyridiner ved hjelp av de generelle syntesemetoder for N-oksyder som beskrevet under eller de kan syntetiseres ved hjelp av metodene ifølge Numata, A. et al (Synthesis, 1999, 306-311).
Videre kan alkyleringsmidler med formel Ar<1>X<1>hvor f.eks.Ar<1>representerer en 2,7-naftyridin-l-yl, fremstilles ved hjelp av metoden ifølge Wenkert E. et al J. Am. Chem. Soc..89_, 6741-5 (1967), og Aust. J. Chem. 433 (1972), og Sheffield D. J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Mellomprodukt alkoholer med formel A^OH hvor Ar<1>representerer en 3-substituert isokinolin-l-yl gruppe kan fremstilles ved hjelp av metoder som er vel kjent for en fagkyndig på området, f.eks. ved metoden ifølge Wu M.-J. et al Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al Indian J. Chem., Sect. B, 28B. 67-78 (1989), Brun E. M. et al Synlett, 7, 1088-90
(1999) og Brun, E. M. et al Synthesis, 273-280 (2000).
Ytterligere alkyleringsmidler med formel Ar^-X<1>hvor f.eks.Ar<1>representerer en isokinolin-l-yl gruppe, kan fremstilles ved hjelp av metodene ifølge Falk H. et al Monatsch. Chem. 25. 325-33 (1994), og Deady, L. W. et al Aust. J. Chem 12,1029-34
(1989) .
I et ytterligere eksempel kan mellomprodukter med formelR<1>R<2>NHoppnås ved reaksjon av en forbindelse med formel Ar<1>L<2>H med en forbindelse med formel X^^AlkN(R<2>)H under reaksjons-betingelsene som akkurat er beskrevet.
Forbindelser med formel Ar<1>L<2>H hvor f.eks. Ar<1>representerer et 2,6-naftyridin og L<2>er en -N(R<8>)- gruppe, kan fremstilles fra substituert 4-cyano-3-cyanometylpyridiner ved hjelp av metodene ifølge Alhaique, F. et at (ibid and Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001-1009) eller fra 3-formylpyridiner ved hjelp av metodene ifølge Molina, P. at al Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616).
Forbindelser med formel Ar1!^!! hvor f. eks. Ar<1>representerer en 2,7-naftyridin-l-yl gruppe og L<2>er en -N(R8) - gruppe kan fremstilles fra substituerte 4-formylpyridiner ved hjelp av metodene ifølge Molina, P. et at Tetrahedron, 48., 4601-4616,
(1992), eller ved hjelp av metodene beskrevet i US 3 938 367.
Forbindelser med formel Ar<1>L<2>H hvor f.eks. Ar<1>representerer en 3-substituert isokinolin-l-yl gruppe og L<2>er en -N(R8) - gruppe kan fremstilles ved hjelp av metodene ifølge Bordner, J. et al J. Med. Chem. 3_1, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al J. Org. Chem., 64., 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al Synthesis, 11, 805-6 (1974), og Molino, P et ai J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990).
I et annet eksempel kan forbindelser inneholdende en -L<1>!! eller -L<2>H eller gruppe som definert over funksjonaliseres ved acylering eller tioacylering, f.eks. ved reaksjon med ett av alkyleringsmidlene som akkurat er beskrevet men hvor X<1>er erstattet med en -C(0)X<2>, -C(S)X<2>, -N(R<8>)COX<2>eller -N(R<8>)C(S)X<2>gruppe hvor X<2>er et utgående atom eller gruppe som beskrevet for X<1>. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base slik som et hydrid, f.eks. natriumhydrid eller et amin, f.eks. trietylamin eller N-metylmorfolin, i et løs-ningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller karbontetraklorid eller et amid, f.eks. dimetylformamid, ved f.eks. omgivelsestemperatur. Alternativt kan acyleringen gjennomføres under de samme betingelser med en syre (f.eks. ett av alkyleringsmidlene beskrevet over hvor X<1>er erstattet med en -C0<2>H gruppe) i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel, f.eks. et diimid som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, fordelaktig i nærvær av en katalysator som en N-hydroksyforbindelse f.eks. et N-hydroksytriazol som 1-hydroksybenzotriazol. Alternativt kan syren reageres med et klorformat, f.eks. etylklorformat, før den ønskede acyleringsreaksjon.
I et ytterligere eksempel kan forbindelser oppnås ved sulfo-nylering av en forbindelse inneholdende en -0H gruppe ved reaksjon med ett av de ovennevnte alkyleringsmidler men hvorX<1>er erstattet med en -S(0)Hal eller -S02Hal gruppe [hvor Hal er et halogenatom som et kloratom] i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base som natriumhydrid, i et løsnings-middel som et amid, f.eks. et substituert amid som dimetylformamid ved f.eks. omgivelsestemperatur.
I et annet eksempel kan forbindelser som inneholder en -L-^H eller -L<2>H gruppe som definert over kobles med ett av alkyleringsmidlene som akkurat er beskrevet men hvor X<1>er erstattet med en -0H gruppe i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av et fosfin, f.eks. trifenylfosfin og en aktivator som dietyl, diisopropyl- eller dimetylazodikarboksylat.
I et ytterligere eksempel kan estergrupper -C02R<5>, -C02R<1:L>eller -C02Alk<7>i forbindelsene omdannes til den tilsvarende syre [-C02H] ved syre- eller base-katalysert hydrolyse avhengig av naturen til gruppeneR<5>,R11 eller Alk<7>. Syre-eller base-katalysert hydrolyse kan f.eks. oppnås ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre i et vandig løsningsmiddel eller en mineral-syre som saltsyre i et løsningsmiddel som dioksan eller et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd i en vandig alkohol, f.eks. vandig metanol.
I et ytterligere eksempel kan -OR<5>eller -OR<14>grupper [hvorR<5>ellerR<14>hver representerer en alkylgruppe slik som metylgruppe] i forbindelser med formel (1) spaltes til en tilsvarende alkohol -0H ved reaksjon med bortribromid i et løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan ved en lav temperatur, f . eks~. rundt -78°C. Alkohol [-0H] grupper kan også oppnås ved hydrogenering av en tilsvarende -OCH2R<14>gruppe (hvor R<14>er en arylgruppe) ved anvendelse av en metallkatalysator, f.eks. palladium på en bærer som karbon i et løsningsmiddel som etanol i nærvær av ammoniumformat, cykloheksadien eller hydrogen, fra rundt omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperaturen. I et annet eksempel kan -0H grupper dannes fra den tilsvarende ester [C02Alk7 eller C02R<5>] eller aldehyd [-CHO] ved reduksjon ved anvendelse av f.eks. et komplekst metallhydrid som litium-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid i et løsningsmiddel som metanol.
I en annet eksempel kan alkohol -0H grupper i forbindelsene omdannes til en tilsvarende -OR<5>eller -OR<14>gruppe ved kobling med et reagens R<5>OH eller R<14>OH i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av et fosfin, f.eks. trifenylfosfin og en aktivator som dietyl-, diisopropyl- eller dimetylazodikarboksylat.
Aminosulfonylamino [-NHS02NHR<3>eller -NHSOjNHAr<1>] grupper i forbindelsene kan i et annet eksempel oppnås ved reaksjon av et tilsvarende amin [-NH2]med et sulfamid R<3>NHS02NH2eller Ar<1>NHS02NH2i nærvær av en organisk base som pyr idin med en økt temperatur, f.eks. tilbakeløpstemperaturen.
I et annet eksempel kan forbindelser som inneholder en -NHCSAr<1>, -CSNHAr<1>, -NHCSR<3>eller -CSNHR<3>gruppe fremstilles ved å behandle en tilsvarende forbindelse inneholdende en NHCOAr<1>, -CONHAr<1>, -NHCOR<3>eller -CONHR<3>gruppe med et tia-tionreagens, slik som Lawessons reagens, i et vannfritt løsningsmiddel, f.eks. en cyklisk eter som tetrahydrofuran, ved en økt temperatur slik som tilbakeløpstemperaturen.
I et ytterligere eksempel kan amin (-NH2) grupper alkyleres ved anvendelse av en reduktiv alkyleringsprosess ved å benytte et aldehyd og et borhydrid, f.eks. natriumtriacetoksy-borhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, et keton som aceton, eller en alkohol, f.eks. etanol, og om nødvendig i nærvær av en syre som eddiksyre ved omkring omgivelsestemperatur.
I et ytterligere eksempel kan amin [-NH2]grupper i forbindelser med formel (1) oppnås ved hydrolyse.fra et tilsvarende imid ved reaksjon med hydrazin i et løsningsmiddel som en alkohol, f.eks. etanol ved omgivelsestemperatur.
I et annet eksempel kan en nitro [-N02]gruppe reduseres til et amin [-NH2]ved f.eks. katalytisk hydrogenering ved anvendelse av f.eks. hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, f.eks. palladium på en bærer som karbon i et løsningsmiddel som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller en alkohol f.eks. metanol, eller ved kjemisk reduksjon ved anvendelse av f.eks. et metall, f.eks. tinn eller jern, i nærvær av en syre som saltsyre.
Aromatiske halogensubstituenter i forbindelsene kan under-kastes halogen-metallutveksling med en base, f.eks. en litiumbase som n-butyl eller t-butyl-litium, eventuelt ved lav temperatur, f.eks. rundt -78°C, i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran og deretter quenches med en elektrofil for å innføre en ønsket substituent, idet en formylgruppe f.eks. kan innføres ved å anvende dimetylformamid som elektrofilen; idet en tiometylgruppe kan innføres ved å anvende dimetyl-disulfid som elektrofilen.
I et annet eksempel kan svovelatomer i forbindelsene, f.eks. som er tilstede i en koblingsgruppe L<1>eller L<2>, oksyderes til det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel som en peroksysyre, f.eks. 3-klorperoksy-benzosyre, i et inert løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, eller rundt omgivelsestemperatur .
I et annet eksempel kan forbindelser med formel Ar^-X<1>(hvor X<1>er et halogenatom slik som et kloratom, bromatom eller jodatom) omdannes til slike forbindelser som Ar<1>C02R<20>(hvor R<20>er en eventuelt substituert alkylgruppe, arylgruppe eller heteroarylgruppe) , A^CHO, A^CHCHR<20>, A^CCR<20>,Ar1N(R20)H, Ar<1>N(R<20>)2, for anvendelse i syntesen av f.eks. forbindelser med formelAr<1>L<2>Ar<2>AlkN(R<2>)H, ved anvendelse av slike vel-kjente og vanlig anvendte palladiummedierte reaksjonsbeting-elser som man finner i de generelle referansetekster til Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999) , Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991) , Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).
N-oksyder av forbindelser med formel (1) kan f.eks. fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende nitrogenbase ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som hydrogenperoksyd i nærvær av en syre som eddiksyre, ved en økt temperatur, f.eks. rundt 70°C til 80°C, eller alternativt ved reaksjon med en persyre som persyre i et løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved omgivelsestemperatur.
Salter av forbindelser med formel (1) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (1) med en passende base i et passende løsningsmiddel eller blanding av løs-ningsmidler, f.eks. et organisk løsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter, eller en alkohol, f.eks. etanol ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer.
Da det er ønskelig å oppnå en spesiell enantiomer av en forbindelse med formel (1) kan denne fremstilles fra en tilsvarende blanding av enantiomerer ved å anvende en hvilken som helst passende konvensjonell prosedyre for å oppløse enantiomerer.
Således kan f.eks. diastereomere derivater, f.eks. salter, fremstilles ved reaksjon av en blanding av enantiomerer med formel (l) f.eks. et racemat, og en passende chiral forbindelse, f.eks. en chiral base. Diastereomerene kan deretter separeres ved et hvilket som helst passende middel, f.eks. ved krystallisering og den ønskede enantiomer kan utvinnes ved f.eks. behandling av en syre i tilfellet der hvor diastereomeren er et salt.
I en annen oppløsningsprosess kan et racemat med formel (1) separeres ved anvendelse av chiral høyytelses-væskekromato-grafi. Alternativt, dersom en spesiell enantiomer er ønskelig kan denne oppnås ved å anvende et passende chiralt mellomprodukt i en av prosessene beskrevet over. Alternativt kan en spesiell enantiomer oppnås ved å gjennomføre en enantiomer spesifikk enzymatisk biotransformasjon f.eks. en esterhydrolyse ved anvendelse av en esterase og deretter rense kun den enantiomeriske rene hydrolyserte syre fra den ureagerte ester-antipode.
Kromatografi, rekrystallisering og andre konvensjonelle separasjonsprosedyrer kan også anvendes med mellomprodukter eller sluttprodukter der det er ønskelig å oppnå en spesiell geometrisk isomer ifølge oppfinnelsen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C.
De etterfølgende forkortelser anvendes:
NMM - N-metylmorfolin: EtOAc - etylacetat;
MeOH - metanol; BOC - butoksykarbonyl; DCM - diklormetan; AcOH - eddiksyre;
DIPEA - diisopropyletylamin; EtOH - etanol;
Pyr - pyridin; Ar - aryl;
DMSO - dimetylsulfoksyd; iPr - isopropyl;
Et20 - dietyleter; Me - metyl;
THF - tetrahydrofuran; DMF - N,N-dimetylformamid FMOC - 9-fluorenylmetoksykarbonyl;
DBU - 1,8-diazabicyklo[5,4-0] undec-7-en;
DMAP - 4-(dimetylamino)pyridin;
HOBT -1-hydroksybenzotriazol
Alle NMRer ble oppnådd ved enten 3 00 MHz eller 400 MHz.
Alle mellomprodukter og eksempler ble angitt ved hjelp av Beilstein Autonom (tilgjengelig fra MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany) eller ble gitt betegnelser som synes konsistente, med unntak av at propanoater ble betegnet ved IUPAC navnet i stedet for trivialnavnet (propionat) og isonikotinoyl (trivialnavn) anvendes i stedet for pyridin-4-karbonyl.
MELLOMPRODUKT 1
(+/-) 3-etoksy-4-metyl-4-propyl-2-cyklobuten-l-on Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å anvende en modifi-kasjon av metoden ifølge Wassermann, H.H. et al [J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)], og til en oppløsning av 2-metyl pentanoylklorid (3,91 ml) og etyletynyleter (5 g, 40% oppløs-ning i heksaner, 28,6 mmol) i Et20 (35 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (9,9 ml) med omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i 72 timer før avkjøling og filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum og restoljen ble kromatografert (Si02, heksaner 80: EtOAc 2 0) til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (3,71 g, 17,9 mmol, 77%) .
6H (CDCI3, 300K), 4.84 (1H., s), 4.24-3.98
(2H, m), 2.04 (3H, s), 1.56-1.43 (4H, m), 1.30-1.26 (3H, m), 0.91 (3H, t, J
7.3Hz). m/z (ES<+>, 70V) 178.1 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 2
(+/-) 3-hydroksy-4-metyl-4-propyl-2-cyklobuten-1-on Mellomprodukt 1 (1 g, 59,5 mmol) og konsentrert saltsyre (2ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Den oppnådde slurry ble filtrert og resten ble vasket med vann (3 x 10 ml) og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et off-white pulver (620 mg, 44,2 mmol, 74%).
8H (CDCI3, 300K) 3.79 (2H, s), 1.59-1.53 (2H, m), 1.41-
1.27 (2H, m), 1.18 (3H, s), 0.85 (3H, t, J 7.3Hz). m/z (ES<+>, 70V) 140.9
(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 3
3-cyano-4-(2-(N,N-dimetylamino)etylen-l-yl)pyridin En oppløsning av 4-metyl-3-cyanopyridin [fremstilt i henhold
til Ref: J. Prakt. Chem. 338. 663 (1996)], (8,0 g, 67,8 mmol) og N,N-dimetylformamiddietylacetat (11,0 g, 74,8 mmol) i tørr DMF (50 ml) ble omrørt ved 140°C under N2i 2 døgn. En ytterligere porsjon N,N-dimetylformamiddietylacetal (5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 140°C i 4 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og den oppnådde mørke olje ble fordelt mellom EtOAc (3 00 ml) og vann (50 ml). Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3 0 ml) , tørket (Na2S04) , behandlet med aktivert trekull, filtrert og avdampet i vakuum til å gi ialt vesentlig ren tittelforbindelse som et matt orange faststoff (10,l g, 85%).
8H (CDCI3) 8.49 (1H, s), 8.25(1h, d, J 5.9Hz), 7.29 (1H, d,
J 13.2Hz), 7.09 (1H, d, J 5.9Hz), 5.25 (1H, d, J 13.2Hz) og 2.99 (6H, s);
rn/z (ES+ 70V) 174 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 4
l-hydroksy-2,7-naftyridinhydrokloridsalt
HC1 gass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av mellomprodukt 3 (6,2 g, 3,58 mol) i iseddik (50 ml) og vann (0,64 ml, 3,55 mmol) i 1-2 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i en korket kolbe ved 40°C i 18 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum til å gi en mørk rest som ble behandlet med vann (3 x 20 ml) og re-evaporert i vakuum. Det oppnådde mørke halvfaste faststoff ble behandlet med 40 ml varm etanol, avkjølt på is og deretter ble oppløst faststoff samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen som et grønnfarget faststoff (5,2 g, 80%).
5H (DMSO-d6) 12.5 (1H, brs), 9.38 (1H,
s), 8.84 (1H, d, J 7.0Hz), 8.15(1H, d, J7.0Hz), 7.89 (1H, br dd, J 7.0,
5.0Hz) og 6.85 (1H, d, J7.0Hz); m/z (ES<+>, 70V), 147 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 5
l-klor-2,7-naftyridin
Mellomprodukt 4 (5,2 g, 28,5 mmol) ble omrørt med fosforoksyklorid (75 ml) ved 110°C i 24 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum til å gi en mørkt olje som ble helt inn i en isbad-avkjølt blanding av mettet vandig NaHC03(100ml inneholdende 20 g fast NaHC03) og EtOAc (100 ml). Etter inngående blanding ble fasen separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 75 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (15 ml), tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (4,0 g, 85%).
5H (CDCI3) 9.45 (1H, s), 8.81 (1H, d, J 5.7Hz), 8.47 (1H, d, J 5.7Hz), 7.66
(1H, d, J 5.7Hz) og- 7.6O (1H, d,J 5.7Hz); m/z (ES<+>, 70V) 165 og 167
(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 6
Etyl ( 2S)-2-amino-3[4(2,7-naftyridin-1-ylamino)fenyl]-propanoat
En oppløsning av etyl-(S)-3-[4-aminofenyl]-2-[t-butoksykarbo-nylamino]propanoat (638 mg, 2,07 mmol) og mellomprodukt 5 (310 mg, 1,88 mmol) i etoksyetanol (2 ml) ble omrørt ved 12 0°C i 15 minutter og ved 100°C i 1 time under nitrogen. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og den mørke rest ble fordelt mellom EtOAc (70 ml) og mettet vandig NaHC03(10 ml). Fasen ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi et mørkt skum. Kromatografi (Si02, 5 til 10% MeOH/DCM) ga en blanding av etyl-(S)-3-[4-(2,7-naftyridin-1- ylamino)fenyl]-2-[(t-butoksykarbonyl)amino]propanoat og noe av tittelforbindelsen (730 ml). Denne blanding ble behandlet med en oppløsning av trifluoreddiksyre (5 ml) og DCM (5 ml) ved romtemperatur i 1 time. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom EtOAc (75 ml) og mettet vandig NaHC03(20 ml) . Fasen ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi et orange faststoff. Kromatografi (Si02, 10% MeOH/DCM) ga tittelforbindelsen som et stråfarget faststoff (420 mg, 60% over to trinn).
6H (CDCI3) 10.70 (1H, s), 10.31 (1H, s), 9.44 (1H, d,J 5.6Hz),
8.94 (1H, d, J 5.6Hz), 8.55 (1H, d, J 7.3Hz), 8.54 (2H, d, J 8.5Hz), 8.46
(1H, d, J 5.6Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5Hz), 4.84 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.35 (1H, t, J 6.6Hz), 4.10 (2H, br s), 3.64 (1H, dd, J 13.5, 6.4Hz), 3.56 (1H, dd, J 13.5,
7.0Hz) og 1.95 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES<+>, 70V) 337 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 7
Metyl ( 2S) -2-amino-3-[4-(2,7-naftyridin-l-yloksy)fenyl]-propanoat
En blanding av N-(BOC)-(S)-tyrosinmetylester (1,71 g, 5,8 mmol), kaliumkarbonat (0,8 g, 5,80 mmol) og mellomprodukt 5 (1,0 g, 6,08 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ved 40°C i 18 timer. DMF ble fjernet i vakuum og resten ble delt mellom EtOAc (80 ml) og 10% vandig Na2C03(2 0 ml) . Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 2 0 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml), tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi en ny fargeløs olje. Kromatografi (silika, 2,5% MeOH/DCM) ga nogenlunde ren N-t-butoksykarbonyl -beskyttet tittelforbindelse (1,75 g, 71%). Dette materiale ble oppløst i EtOAc (4 0 ml) og HC1 gass ble boblet gjennom den omrørte oppløsning i l minutt hvorpå blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Flyktige substanser ble fjernet i vakuum til å gi et gult faststoff som ble fordelt mellom EtOAc (80 ml) og mettet vandig NaHC03(20 ml) . Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket
med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum.
Den oppnådde olje ble kromatografert (Si02, 5% MeOH/DCM) til
å gi tj. ttelforbindelsen som en nærmest fargeløs olje (0,83 g, 62%) .
5H (CDCI3) 9.77 (1H, s),
8.75 (iH, d, J 5.8Hz), 8.10 (1H, d, J 5.8Hz), 7.58 (1H, d, J 5.8Hz), 7.29
(2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (1H, d, J 5.9Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4Hz), 3.80-3.70
(1H, uklar , m), 3.72 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J 13.6, 5.1Hz), 2.88 (1H, dd,
J 13.6, 8.0Hz) og 0.78 (2H, br s); rn/z (ES+ 70V) 324 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 8
Etyl ( 2S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propanoat
En blanding av N-t-butyloksykarbonyl-(S)-tyrosinetylester
(14,5 g, 46,9 mmol), cesiumkarbonat (14,05 g, 43,1 mmol) og mellomprodukt 3 (7,0 g, 39,2 mmol) i tørr DMF (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (150 ml) og avfiltrert. Filtratet ble avdampet under høyt vakuum og resten ble kromatografert
(Si02, 40%-60% EtOAc/heksan) som ga tittelforbindelsen som en viskøs, stråfarget olje (16,2 g, 77%).
5H (CDCI3) 9.56 (1H, s), 8.58 (1H, d, J 5.8Hz), 7.39 (1H, d, J 5.8Hz), 7.15-7.10 (4H m), 7.00 (1H, s), 4.99-4.91 (1H,m), 4.54-4.46 (1H, m), 4.09 (2H, q, J
7.1Hz), 3.10-2.99 (2H,m), 2.36 (3H, s), 1.34 (9H, s) og 1.15 (3H, t, J
7.1Hz); m/z (ES<+>, 70V) 452 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 9
Etyl ( 2S)-2-amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl) oksy]fenyl)propanoat
HC1 gass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av mellomprodukt 8 (16 g) i EtOAc (300 ml) inntil dannelse av et persistent fint hvitt presipitat (~2 minutter). Etter om-røring i 0,5 time ble de flyktige substanser fjernet i vakuum. Det oppnådde faststoff ble fordelt mellom EtOAc (250 ml) og mettet vandig NaHC03(80 ml pluss 5 g fast NaHC03). Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (5 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi en olje. Kromatografi (Si02, 100% EtOAc-10% EtOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen som en viskøs olje (11,1 g, 89%) .
6H (CDCI3) 9.71 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 5.Hz), 7.50 (1H, d, J
5.8Hz), 7.31-7.28 (4H,m), 7.11 (1H, s), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz), 3.79-3.72
(1H, m), 3.14 (1H, dd, J 14.1, 5.4Hz), 2.94 (1H, dd, J 14.1, 7.8Hz), 2.47
(3H, s), 1.75-1.50 (2H, br s) og 1.30 (3H, t, J 7.1Hz); m/z (ES+ 70V) 352
(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 10
l-klor-2,6-naftyridin
l-hydroksy-2,6-naftyridin (550 mg) [fremstilt i henhold til metoden ifølge Sakamoto, T. et al Chem. Pharm. Bull. 3_3_, 626,
(1985)] ble omrørt med fosforoksyklorid (10 ml) ved 110°C i 5 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble behandlet forsiktig med is. Etter fortynning med vann
(til -25 ml), ble fast NaHC03tilsatt for å bevirke nøytrali-sering og produktet ble ekstrahert inn i EtOAc (2 x 80 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) , avdampet i vakuum og det urene produkt ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et lett gult faststoff (420 mg, 68%).
8H (CDCI3) 9.35 (1H, s), 8.82 (1H,
d, J 5.9Hz), 8.48 (1H, d, J 5.6Hz), 8.00 (1H, d, J 5.9Hz), 7.74 (1H, d, J.
5.6Hz); m/z (ES<+>, 70V) 165 og 167 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 11
etyl (2s)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]3-[4-([2,6]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propanoat
Etyl (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[N-(t-butyloksykarbonyl)amino]-propanoat (600 mg, 1,95 mmol), mellomprodukt 10 (350 mg, 2,13 mmol) og DIPEA (276 mg, 372/il, 2,13 mmol) i 2-etoksyetanol (0,5 ml) ble omrørt ved 13 0°C under N2i flere timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (70 ml) og mettet vandig NaHC03(3 0 ml). Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml), tørket (MgS04) og avdampet i vakuum til å gi en mørk olje. Kromatografi (Si02, 3% MeOH/DCM) ga tittelforbindelsen som et matt orange skum (360 mg, 42%).
8H (CDCI3) 9.19 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.9Hz), 8.24 (1H, d, J
5.8Hz), 7.66 (1H, d, J 5.9Hz), 7.65 (2H, d, J 8.5Hz), 7.21 (1H, d, J 5.8Hz), 7.16 (2H,d, J 8.5Hz), 7.15 (1H, uklar s), 5.05-4.97 (1H, m), 4.60-4.51
(1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17-3.04 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t,
J 7.1 Hz); m/z (ES+ 70V) 459 (MNa<+>), 437 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 12
Etyl ( 2S)-2-amino-3-[4-([2,6]naftyridin-1-ylamino)fenyl]-propanoat
Mellomprodukt 11 (360 mg) ble behandlet med en oppløsning av trifluoreddiksyre (10 ml) og DCM (10 ml) omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom EtOAc (80 ml) og mettet vandig NaHC03(3 0 ml). Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og avdampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen som en mørk orange viskøs olje (280 mg, 100%) .
6H (CDCI3) 9.18 (1H, s), 8.66 (1H, d, J 5.9Hz), 8.22 (1H, d, J 5.8Hz), 7.67
(1H, d, J 5.9Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5Hz), 7.19 (1H, d,
J 5.8Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.73 (1H, dd, J 7.9, 5.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J
13.6, 5.2Hz), 2.87 (1H, dd, J 13.6, 7.9Hz), 1.70 (3H, br s), 1.28 (3H, t,
7.1Hz); m/z (ES<+>, 70V) 337 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 13
3,5-diklorpyridin-4-karboksylsyre
En oppløsning av 3,5-diklorpyridin (5,00 g, 33,8 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt til en oppløsning av LDA [dannet fra nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 14,9 ml, 37,2 mmol) og diisopropylamin (4,10 g, 5,7 mol, 40,6 mmol)] i THF (25 ml) ved -78°C under nitrogen, til å gi en gul/brun slurry. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C, deretter ble C02gass boblet gjennom til å gi en klar brun oppløsning som sakte ga et presipitat, oppvarmet til romtemperatur i
løpet av 2 timer, deretter quenchet med vann (2 0 ml) og fordelt mellom Et20 (100 ml) og 1 M NaOH (100 ml). Det
vandige lag ble separert og surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med 10% MeOH i DCM (100 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og løs-ningsmiddelet ble fjernet under vakuum til å gi et brunt faststoff som ble rekrystallisert fra etanol og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen som rosaaktige krystaller (2,63 g, 41%) .
6H (DMSO-d<6>) 8.74 (2H, s). 5C (DMSO-d<6>) 163.5, 147.7, 141.0, 126.7.
MELLOMPRODUKT 14
Etyl ( 2S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat
En slurry av forbindelsen av mellomprodukt 13 (51,2 g, 0,267 mol) i DCM (195 ml) og tionylklorid (195 ml, 2,67 mol) ble behandlet med DMF (5 dråper) og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og gjort azeotropisk med toluen (2 x 50 ml) til å gi et gult faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. En oppløsning av etyl-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-(t-butoksykarbonylamino)propionat (130,8 g, 0,425 mol) i DCM (800 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med NMM (56,0 ml, 0,51 mol), omrørt i 5 minutter og deretter ble en oppløsning av syrekloridet (98,3 g, 0,468 mol) i DCM (2 00 ml) tilsatt dråpevis mens reaksjonstempera-turen ble holdt under 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, quenchet med NaHC03oppløsning (500 ml), det organiske lag ble separert, vasket med NaHC03oppløsning (500 ml), 10% sitronsyreoppløsning (500 ml) og NaHC03oppløsning (500 ml) , tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til å gi et gult faststoff som ble rekrystallisert (EtOAc/heksan) til å gi tittelforbindelsen (140 g, 69%) .
8H (DMSO d<6>), 8.8 (2H, s), .7.55 (2H, d, J
8.5Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 4.0 (3H, m), 3.4 (2H, b s), 2.9 (1H, m), 2.8
(1H, m), 1.3 (9H, s), 1.25 (3H, t); m/ Z (ES<+>, 70V) 504 (MNa<+>).
MELLOMPRODUKT 15
Etyl ( 2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanoathydroklorid
En oppløsning av forbindelsen av mellomprodukt 14 (70 g, 0,146 mol) i EtOAc (500 ml) og 1,4-dioksan (50 ml) ble behandlet med en oppløsning av HC1 i EtOAc (500 ml, 3 M), og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til å gi et gult faststoff som ble triturert med Et20 og deretter rekrystallisert (EtOAc/heksan) til å gi tittelforbindelsen (59,3 g, 92%).
6H (DMSO d<6>), 11.10 (1H, s), 8.70 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.4Hz),
7.25 (2H, d, J 8.4Hz), 4.10 (3H, m), 3.10 (2H, m), 1.10 (3H, m); m/z (ES+
70V) 382 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 16
3-etoksyspiro[3.6]dekan-l-on
En oppløsning av cykloheptylkarbonylklorid (10,0 g, 0,062 mol) og etoksyacetylen (40% vekt/vekt oppløsning i heksaner, 6,0 g, 0,083 mol, 12 ml) i dietyleter (50 ml) ble behandlet dråpevis med trietylamin (20 ml, 0,14 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 døgn ved romtemperatur. Filtrering og konsentrering av filtratet i vakuum etterfulgt av kromatografi (Si02#5:1 EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (10,5 g, 0,054 mol, 87%).
SH (CDCI3, 300K) 4.78 (1H, s), 4.20 (2H, q J 7.1Hz),
1.94-1.87 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.71-1.66 (2H, m), 1.63-1.52 (6H,
m), 1.45 (3H, tJ 7.1Hz); rn/z (ES<+>, 70V) 194.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 17
Spiro[3.6]dekan-1,3-dion
Mellomprodukt 16 (8,5 g, 0,044 mol) og 2 M saltsyre (3 0 ml) ble kraftig omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den oppnådde slurry ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) , ekstraktene ble kombinert og konsentrert i vakuum og det oppnådde faststoff ble rekrystallisert fra dietyleter til å gi tittelforbindelsen som et off-white pulver (7,1 g, 0,043 mol, 95%) .
5H (DMSO d6, 300K) 4.58(2H, s), 1.75-1.29 (12H, m); m/z (ES<+>, 70V) 166.9
(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 18
7-acetyl-3-etoksy-7-azaspiro[3.5]non-2-en-l-on
En oppløsning av l-acetylpiperidin-4-karbonylklorid (5,0 g, 26,4 mmol) og etoksyacetylen (4,0 g, 55,5 mmol) i THF (60 ml) ble behandlet dråpevis med trietylamin (7,6 ml, 55,0 mmol). Den oppnådde slurry ble omrørt ved romtemperatur i 5 døgn før filtrering og konsentrering av filtratet i vakuum. Kromatografi (Si02, 100% EtOAc til 95:5 EtOAc:MeOH) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (3,97 g, 17,8 mmol, 67%).
6H (CDCI3, 300K) 4.79 (1H, s), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.87-3.81 (1H, m), 3.56-3.42 (3H, m), 2.02 (3H, s), 1.85-1.67 (4H, m), 1.39 (3H, t, J 7.1Hz);
m/ z (ES<+>, 70V) 223.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 19
7-acetyl-7-azaspiro[3.5]nonan-1,3-dion
Mellomprodukt 32 (700 mg, 0,31 mmol) og saltsyre (2 M, 5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Konsentrering av den oppnådde stråfargede oppløsning i vakuum ga tittelforbindelsen som et blekbrunt vannoppløselig pulver (535 mg, 0,027 mmol, 87%).
m/z (ES<+>, 70V) 195.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 20
3-etoksy-7-metoksyspiro[3.5]non-2-en-l-on
Dette ble fremstilt fra 4-metoksycykloheksankarbonylklorid (10g, 52,1 mmol) og etoksyacetylen (7,5 g, 0,10 mol) i henhold til metoden for mellomprodukt 1 til å gi tittelforbindelsen som en omtrentlig 1:1 blanding av isomerer, som en blekgul olje (7,2 g, 34,4 mmol, 65%).
5H (CDCI3, 300K)
4.81-4.79 (1H, s), 4.22-4.20 (2H q, J 7.1Hz), 3.34-3.32 (3H, s), 3.31-3.22
(1H, m), 2.04-1.56 (8H, m),1.44-1.43 (3H t, J 7.1Hz); m/z (ES+ 70V) 211.0(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 21
7-metoksyspiro[3.5]nonan-1,3-dion
Mellomprodukt 20 (5,0 g, 23,9 mmol) og saltsyre (2 M, 20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den oppnådde slurry ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml), ekstraktene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Rekrystallisering fra dietyleter ga tittelforbindelsen som et off-white pulver (4,06 g, 22,4 mmol, 94%).
8H (CDCI3, 300K) 3.81 (2H, s), 3.25 (4H, m) 1.96-1.90
(2H, m), 1.86-1.79 (2H, m), 1.73-1.66 (2H, m), 1.64-1.56 (2H, m); m/z (ES<+>.70V) 182.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 22
Etyl ( 2S)-2-amino-3-hydroksypropanoathydroklorid
En blanding av [ 2S)-2-amino-3-hydroksypropanoat (25 g, 238 mmol) og acetylklorid (34 ml, 476 mmol) i absolutt etanol (250 ml) ble omrørt ved 50°C i 18 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum inntil volumet var redusert til -100 ml. Ved avkjøling ble det oppnådde presipitat samlet, vasket med eter og heksan til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (26,3 g, 65%).
5H NMR (DMSO d°) 8.47 (3H, br s), 5.58 (1H, dd),
4.20 (2H, q), 4.08 (1H, t), 3.81 (2H, dd), 1.23 (3H, t).
MELLOMPRODUKT 23
Etyl (2S) - 2- [ (tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksypropanoat Di-tert-butyldikarbonat (10,26 g, 47 mmol) ble tilsatt til en omrørt blanding av mellomprodukt 22 (7,98 g, 47 mmol) og NaHC03(8,70 g, 2,2 ekv.) i dioksan/vann (1:1) (80 ml) og om-rørt i 4,5 time. Mesteparten av løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og den oppnådde slurry ble behandlet med EtOAc (150 ml). De organiske substanser ble fjernet ved filtrering med EtOAc. Filtratet ble vasket med 10% vandig sitronsyre (30 ml), vann (3 0 ml), mettet vandig NaHC03(20 ml) og saltvann (20 ml) og tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi tittelf orbindelsen som et fargeløs olje (10,3 g, 94%).
5H (CDCI3) 5.45 (1H, br), 4.36 (1H, br), 4.26 (2H, q), 3.94 (2H. br m),1.47(9H, s), 1.28 (3H, t); m/z (ES<+>,TØV) 233 (MH<+>), 256 (MNa<+>).
MELLOMPRODUKT 24
Etyl ( 2S) -2-[ (tert-butoksykarbonyl) amino] -3- [ (metylsulf onyl) - oksy]propanoat
Metansulfonylklorid (730 /il, 9,43 mmol) ble tilsatt til en omrørt, isbad-avkjølt oppløsning av mellomprodukt 23 (2,0 g,
8,5 mmol) og 4-metylmorfolin (1,13 ml, 10,29 mmol) i tørr DCM (3 0 ml) og omrørt i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble behandlet med EtOAc (150 ml). De organiske substanser ble vasket med vann (40 ml), 10% vandig sitronsyre (2 0 ml), vann (2 0 ml), mettet vandig NaHC03(20 ml), vann (2 0 ml) , saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi et fargeløst glass som solidifiserte ved hen-stand. Dette ble behandlet med heksan og faststoffet ble filtrert, vasket med heksan og tørket under en N2atmosfære til å gi tittelforbindelsen (2,45 g, 92%).
5H (CDCI3), 5.38 (1H, br), 4.63 (3H,
br m), 4.27 (2H, q), 3.03 (3Hi s), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t); mlz (ES<+>, 70V)
333 (MNa<*>).
MELLOMPRODUKT 25
Etyl (2R)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-jodpropanoat Mellomprodukt 24 (1,0 g, 3,21 mmol) ble omrørt i aceton (10 ml) i en foliedekket kolbe med natriumjodid (723 mg, 4,82 mmol) ved romtemperatur i 18 timer. Acetonet ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (100 ml) og vann (3 0 ml). De organiske substanser ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi en gul olje. Denne ble renset ved kromatografi (Si02, 30% Et20/ heksan) til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje som solidifiserte til et hvitt faststoff (597 mg, 54%).
6H (CDCI3) 5.36 (1H, br), 4.50 (1H, br m), 4.27 (3H, m), 3.59 (2H,
m), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t); nVz (ES<+>, 70V) 365 (MNa<*>).
MELLOMPRODUKT 26
Etyl ( 2S)-2-[(terfc-butoksykarbonyl)amino]-3(5-nitropyridin-2-yl)propanoat
Sinkstøv (100 mesh) (581 mg, 8,88 mmol) ble oppvarmet under vakuum og deretter avkjølt under N2. 1,2-dibrometan (32/xl, 0,37 mmol) og tørr THF (1 ml) ble tilsatt med oppvarming til kokepunktet. Oppvarmingen ble stanset og blandingen ble om-rørt i 1 minutt. Denne oppvarming og omrøring ble gjentatt to ytterligere ganger. TMSCl (66/il, 0,52 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50°C i -10 minutter. Mellomprodukt 25 (2,54 g, 7,40 mmol) i tørr THF (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved ~35-4 0°C i 40 minutter. 2-brom-5-nitropyridin (1,50 g, 7,30 mmol) og PdCl2(PPh3)2(260 mg, 0,37 mmol) og tørr THF (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtAc (150 ml) og mettet vandig NH4C1 (40 ml). Fasene ble separert og den vandige fase ble re-ekstrahert med EtOAc (50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum til å gi en mørk stråfarget olje. Rensing ved kromatografi
(Si02, 30-70% Et20/heksan) ga tittelforbindelsen som en gul olje (1,52 g, 61%).
6H (CDCI3), 9.34 (1H, s),
8.39 (1H, d), 7.38 (1H, d), 5.58 (1H, br), 4.75 (1H, br m), 4.20 (2H, m),
3.47 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.23 (3H, t); rn/z (ES<+>, 70V) 339 (MHT).
MELLOMPRODUKT 27
Etyl ( 2S)-3-(5-aminopyridin-2-yl)-2[(tert-butoksykarbonyl)-amino]propanoat
En omrørt oppløsning av mellomprodukt 26 (1,16 g, 3,42 mmol)
i absolutt EtOH (20 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk med 10% Pd på trekull (100 mg) i 3,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en kiselgurpute med DCM. Filtratet ble avdampet i vakuum. Den urene tittelforbindelsen ble oppnådd som en stråfarget olje (1,03 g, 98%) og anvendt uten ytterligere rensing.
8H (CDCI3), 8.01 (1H, s), 6.92 (2H,
s), 5.83 (1H, br), 4.59 (1H, br m), 4.13 (2H, m), 3.63 (2H, br), 3.15 (2H,
br), 1.43 (9H, s), 1.21 (3H, t); m/z (ES<+>, 70V) 309 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 28
Etyl ( 2S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat 3,5 diklorisonikotinoylklorid (0,51 ml, 3,61 mmol) ble tilsatt til en omrørt, isbad-avkjølt oppløsning av mellomprodukt 27 (1,06 g, 3,43 mmol) og tørr pyridin (0,55 ml) i tørr DCM
(20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble resten oppløst i EtOAc (80 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonat (20 ml), vann (10 ml), saltvann (10 ml) , deretter tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum til et rødbrunt glass. Kromatografi (silika, 75% Et20/DCM) ga tittelforbindelsen som et gylden-brunt faststoff (1,25 g, 75%).
8H NMR (DMSO d<6>) 8.69
(2H, s), 8.58 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.97 (2H, m),
2.93 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.01 (3H, t); m/z (ES<+>, 70V) 483 (MH<*>).
MELLOMPRODUKT 29
Etyl ( 2S)-2-amino-3{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-pyridin-2-yl}propanoat
Acetylklorid (6 ml) ble tilsatt til absolutt EtOH (20 ml) og omrørt i 15 minutter, avkjølt til romtemperatur, deretter ble mellomprodukt 28 (2,74 g, 5,67 mmol) tilsatt og omrøring ble gjennomført i 3,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Den oppnådde gule rest ble behandlet med mettet natriumbikarbonat (10 ml) og fast natriumbikarbonat til nøy-tralisering. Ekstrahering med EtOAc (4 x 50 ml), tørking (Na2S04) og konsentrering ga tittelforbindelsen som et stråfarget skum (2,1 g, 97%).
SH NMR (d6 DMSO) 8.67 (2H, s). 8.56 (1H.
s), 7.85 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.89 (2H, q), 3.57 (1H, dd), 2.86 (1H, dd),
2.82 (1H, dd), 1.73 (2H, br), 1.00 (3H, t). m/ z (ES<+>, 70V) 383 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 30
3-etoksy-7,7-diokso-7A.6-tia-spiro [3 .5] non-2-en-l-on En oppløsning av 1, l-diokso-heksahydro-lA,6-tiopyran-4-karboksylsyre (10,2 g, 57,3 mmol) [Fremstilt i henhold til prosedyren fra [Org. Prep. Proe. Int. 1977. 94] og DMF (0,3 ml) i DCM (120 ml) ved romtemperatur, ble behandlet dråpevis med oksalylklorid og den resulterende slurry ble omrørt i 3 døgn. Den urene reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til å gi en olje som igjen ble oppløst i THF (100 ml) og den resulterende slurry ble omrørt i 10 døgn ved
romtemperatur. Filtratet som ble filtrert og konsentrert i vakuum ga en uren olje som ble renset ved kromatografi (Si02, 3 0% EtOAc:heksaner) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (8,9 g, 38,6 mmol, 67%).
8H (CDCI3, 300K)
4.88 (1H, s), 4.27 (2H, q, J 7.1Hz), 3.44-3.37 (2H, m), 3.13-3.05 (2H, m),
2.47-2.40 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 1.48 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>,
70V) 230.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 31
3-hydroksy-7, 7-diokso-7Jl6-tia-spiro [3 .5] non-2-en-l-on Mellomprodukt 30 (8,6 g, 37,4 mmol) ble omrørt med 1 M CH1 (100 ml) i 3 døgn og den oppnådde oppløsning ble konsentrert i vakuum. Rest-faststoffet ble triturert med EtOAc til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff (5,1 g, 25,2 mmol, 68%). m/z (ES<+>, 70V) 202.9 (MH+) .
MELLOMPRODUKT 32
3-etoksy-spiro[3.4]okta-2,6-dien-l-on
En oppløsning av cyklopent-3-en karboksylsyre (4,0 g, 36,0 mmol) og DMF (0,25 ml) i DCM (30 ml) ble ved 0°C behandlet dråpevis med oksalylklorid (3,5 ml, 3 9,0 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, rest-slurryen ble fortynnet med Et20 (100 ml) og det oppnådde presipitat ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Den oppnådde olje ble fortynnet med Et20 (50 ml), behandlet med etoksyacetylen (40% vekt/vekt oppløs-ning i heksaner, 10 ml) etterfulgt av dråpevis behandling med trietylamin (6 ml, 44,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 7 døgn. Filtrering og konsentrering av filtratet i vakuum etterfulgt av kromatografi (Si02, 5:1 EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (4,3 g, 73%) . m/z (ES<+>, 70V) 164.9 (MH+) .
MELLOMPRODUKT 33
3-hydroksy-spiro[3.4]okta-2,6-dien-l-on
Mellomprodukt 32 (2,0 g, 12,0 mmol) og 2 M saltsyre (5 ml) ble kraftig omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (25 ml), ekstrakt ene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et blekbrunt pulver (1,07 g, 7,9 mmol, 65%).
8H (DMSO d6 300K) 5.54 (4H, s), 4.57 (2H, s),
2.52 (2H, s). m/z (ES+ 70V) 136.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 34
2-cykloheksyl-3-triisopropylsilanyloksy-spiro[3.5]non-2-en-l-on
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 47 (5,6 g, 20 mmol) i t-butylmetyleter (50 ml) ble det tilsatt cyklo-heksylkarbonylklorid (5,3 ml, 40 mmol) og trietylamin (13 ml, 100 mmol). Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 24 timer, avkjølt og filtrert for å fjerne trietylammoniumklorid. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og kromatografert på silikagel, mobil fase 3% EtOAc i heksan til å gi tittelforbindelsen som en brun olje (5,8 g, 74%). m/z (ES<+>, 70V) 235.2 (MH<+>av desilylert forbindelse).
MELLOMPRODUKT 35
2- cykloheksyl-spiro[3.5]nonan-1,3-dion
Mellomprodukt 34 ble omrørt med 5 volumdeler 2 M saltsyre i 14 døgn og bearbeidet på en tilsvarende måte som for mellomprodukt 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff i 40% utbytte, m/ z. (ES<+>, 70V) 235.0
(MH+) .
MELLOMPRODUKT 36
l-butoksyprop-l-yn
Fremstilt i henhold til metoden ifølge Nooi and Arens; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284-287.
MELLOMPRODUKT 37
1-butoksypent-l-yn
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 36 fra de passende utgangsmaterialer.
MELLOMPRODUKT 38
3- butoksy-2-metyl-spiro[3.5]non-2-en-l-on
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 1 fra mellomprodukt 36 i 23% utbytte.
6H (CDCI3) 4.34 (2H, t, J 6.5Hz), 1.77-1.25 (17H, m), 1.00 (3H,
t, J 7.4Hz). rn/z (ES<+>, 70V) 223.0 (MH<+>)
MELLOMPRODUKT 39
3-butoksy-2-propyl-spiro[3.5]non-2-en-l-on Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 1 fra mellomprodukt 37 i 67% utbytte.
5H (CDCI3) 4.31 (2H, t, J 6.4Hz), 2.07 (2H, t, J 7.2Hz), 1.80-
1.40 (13H, m), 1.00 (3H, t, J 7.1Hz), 0.93 (3H, t, J 7.3Hz). m/z (ES+, 70V) 251.1 (MH<*>)
MELLOMPRODUKT 40
2-metyl-spiro[3.5]nonan-1,3-dion
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 2 fra mellomprodukt 38 i 90% utbytte.
5H (dB DMSO)1.56 (10H, m), 1.37 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V)166.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 41
2- propyl-spiro[3.5]nonan-1,3-dion
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 2 fra mellomprodukt 39 i 64% utbytte.
6H (d° DMSO) 1.82 (2H, t, J 7.2Hz), 1.58 (8H, m), 1.41 (2H, m),
1.39 (2H, q, J 7.4Hz), 0.85 (3H, t, J 7.3Hz). m/z (ES<+>, 70V) 195.1 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 42
3- butoksy-2-metyl-7-oksa-spiro[3.5]non-2-en-l-on Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 1 fra mellomprodukt 36 i 48% utbytte.
5H (CDCI3) 4.30 (2H, t, J 6.5Hz), 3.76 (4H, m), 1.70 (6H, m),
1.63 (3H, s), 1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J 7.4Hz). m/ z (ES<+>, 70V) 225.0
(MH<+>).
MELLOMPRODUKT 43
3-butoksy-2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]non-2-en-l-on Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 1 fra mellomprodukt 3 7 i 79% utbytte.
8H (CDCI3) 4.33 (2H, t, J 6.4Hz), 3.81 (4H, m), 2.09 (2H, t, J
7.7Hz), 1.81 (6H, m), 1.50 (4H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4Hz), 0.94 (3H, t, J 7.3Hz). m/z (ES<+>, 70V) 253.0 (MK<*>).
MELLOMPRODUKT 44
2-metyl-7-oksa-spiro[3.5]nonan-1,3-dion
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 2 fra mellomprodukt 42 i 51% utbytte.
8H NMR (d<6>DMSO)3.67(4H,'m), 1.68 (4H, m), 1.40 (3H, s).
m/z(ES+, 70V) 168.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 45
2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]nonan-1,3-dion
Fremstilt på en tilsvarende måte som mellomprodukt 2 fra mellomprodukt 43 i 79% utbytte.
m/z(ES<+>,70V) 196.9 (MH<+>).
MELLOMPRODUKT 46
4-brommetyl-5-iaetyl-2-okso-l, 3-dioksolen
Fremstilt i henhold til metoden ifølge Sakamoto F., Ikeda S. og Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32 2241-2248.
MELLOMPRODUKT 47
Etyl (2S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-{4-[3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanoat Mellomprodukt 14 (500 mg, 1,04 mmol) og mCPBA (493 mg, 2,0 mmol) i DCM (10 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur i 48 timer. Etter denne tidsperiode ble natriumsulfitt (10% opp-løsning i vann, 20 ml) tilsatt med omrøring i 5 minutter, før separering mellom DCM (50 ml) og natriumbikarbonatoppløsning (50 ml). De organiske substanser ble vasket med natriumbi-karbonatoppløsning (2 x 50 ml) og vann (1 x 50 ml), tørket (MgS04) og redusert i vakuum. Det oppnådde orange faststoff ble reskrystallisert fra EtOAc/heksan til å gi tittelforbindelsen som et blekgult pulver (3 50 mg).
8H (DMSO d6) 7.78 (2H, s), 6.78 (2H, d, J 8.3Hz), 6.46 (2H, d, J 8.4Hz),
3.55 (1H, m), 3.36 (2H, q, J 7.1Hz), 2.31 (1H, dd J 5.8Hz, 13.8Hz), 2.31
(1H, dd, J 13.6, 8.9Hz), 0.60 (9H, s), 0.43 (3H, t, 3H).
MELLOMPRODUKT 48
(S)-2-amino-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-propionsyreetylester
Mellomprodukt 47 (330 mg, 0,55 mmol) og HC1 i EtOAc (2,6 M) ble omrørt sammen ved romtemperatur over natten. Etter denne tid ble det dannede presipitat avfiltrert, vasket med Et20, (3 x 50 ml) og deretter gjort basisk ved separering mellom EtOAc (50 ml) og natriumbikarbonatoppløsning (50 ml). De organiske substanser ble tørket (MgS04) og redusert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (185 mg).
5H (CD3OD) 8.40 (2H, s), 7.43
(2H, d, J 8.6Hz), 7.05 (2H, d, J 8.6Hz), 3.98 (2H, q, J 7.1Hz), 2.85 (2H, m), 1.04 (3H, t, J 7.1Hz).
REFERANSEEKSEMPEL 1
Etyl ( 2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-okso-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-yloksy)fenyl] propanoat
En oppløsning av 3-hydroksy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenon (57 mg, 0,51 mmol) [fremstilt i henhold til metoden ifølge Wasserman, H.H. et al J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] og etylesteren fremstilt i henhold til metoden anvendt for å fremstille mellomprodukt 7 (164 mg, 0,51 mmol) i 1,2-diklor-etylen (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble kro-matograf ert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (188 mg, 0,45 mmol, 89%).
8H (CDCI3, 300K) 9.92 (1H, s), 8.75 (1H, d, J 5.7Hz), 8.60 (1H, d, J
8.6Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8Hz), 7.82 (1H, d, J 5.6Hz), 7.47 (1H, d, J 5.8Hz),
7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5Hz), 4.31 (1H, s), 4.30-4.21 (1H,
m), 3.68-3.63 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17 (1H, dd, J 13.6, 9.4Hz), 2.95 (1H, dd,
J 5.0,13.6Hz), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V) 418.1(MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 2
( 2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-okso-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-yloksy)fenyl]propansyre
Forbindelsen i referanseeksempel 1 (127 mg, 0,31 mmol) i THF (5 ml) ble behandlet i en enkelt porsjon med LiOH.H20 (13 mg,
0,32 mmol) i H20 (1 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble deretter quenchet ved tilsetning av HOAc (iseddik, 1 ml) og de flyktige substanser ble fjernet i vakuum. Vann (10 ml) ble deretter tilsatt til restskummet og kraftig omrørt for å bevirke presipitering. Presipitatet ble deretter samlet ved vakuum-filtrering og resten vasket med vann (2x5 ml). Tørking under vakuum ga tittelforbindelsen som et fint hvitt faststoff (108 mg, 0,27 mmol, 88%).
5H (DMSO d6 300K) 9.67 (1H, s), 8.78 (1H, d, J 5.7Hz),
8.51 (1H, d, J 8.6Hz), 8.09 (1H, d, J 5.8Hz), 7.86 (1H, d, J 5.6Hz), 7.50
(1H, d, J 5.7Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4Hz), 4.17 (2H, d, J 8.4Hz), 4.34 (1H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.9, 13.9Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.9,
9.3Hz), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V) 404.1 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 3
Etyl ( 2S)-2-[ (4,4-dimetyl-3-okso-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]naftyridin-1-ylamino)fenyl]propanoat
En oppløsning av 3-hydroksy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenon (58 mg, 5,1 mmol) og mellomprodukt 12 (1,01 g, 2,7 mmol) i DCM
(15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (990 mg, 2,3 mmol, 88%).
8H (CDCI3, 300K) 9.33 (1H, s), 9.24 (1H,
s), 8.69 (1H, d, J 5.9Hz), 8.63 (1"H, d, J 8.5Hz), 8.42 (1H, dd, J5.9, 0.8Hz),
8.15 (1H, dd, J 5.7, 1.3Hz), 7.85-7.80 (3H, m), 7:31-7.22 (4H, m), 4.39
(1H, s), 4.24-4.21 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 5.6Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.0Hz), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz), 1.11 (3H, s),
1.05 (3H, s). m/z (ES+ 70V) 431.1 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 4
Etyl (2s)-2-[(4,4-dimetyl-3-okso-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat En oppløsning av 3-hydroksy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenon (58 mg, 0,52 mmol) [fremstilt i henhold til metoden til Wasserman, H.H. et al J. Org. Chem, 3_8, 1451-1455, (1973)] og den frie base av mellomprodukt 15 (200 mg, 5,2 mmol) i DCM (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (230 mg, 0,48 mmol, 93%).
5H (CDCI3, 300K) 8.48 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.51 (2H, d,
J 8.2Hz), 7.04 (2H, d, 8,2Hz), 5.91 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.1Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 5.8Hz), 1.28
(3H, t, J 7.1Hz), 1.15 (3H, s), 1.14 (3H, s). m/ z (ES<+>, 70V) 476.0 and 478.0 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 5
Etyl ( 2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-okso-4-propyl-l-cyklobutenyl]-amino-3-[4-([2,7]naftyridin-l-yloksy)fenyl]propanoat En oppløsning av mellomprodukt 2 (300 mg, 2,1 mmol) og etylesteren av mellomprodukt 7 (724 mg, 2,14 mmol) i DCM (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med DCM (30 ml) og destillert vann (20 ml) og vasket påfølgende med 1 M vandig saltsyre (3 0 ml), vann (3 0 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (3 0 ml). Det organiske lag ble deretter tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Restskummet ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (827 mg, 1,8 mmol, 84%) som en omtrentlig 1:1 blanding av diastereomerer.
6H (CDCI3, 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7Hz),
8.04 (1H, d, J 5.8Hz), 7.55 (1H, d, J 5.7Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 5.80 (1H,
d, J 7.6Hz), 4.57 (1H, s), 4.28-4.20 (3H, m), 3.25-3.07 (2H, m), 1.57-1.21
(7H, m), 1.18 and 1.17 (3H, s) 0.84-0.78 (3H, m). m/z (ES+ 70V) 460.1
(MH<+>) og 482.0 (MNa<+>).
EKSEMPEL 1
Etyl ( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat
Fremstilt fra l-keto-3-hydroksyspiro[3.5]-non-2-en (400 mg, 2,6 mmol) [fremstilt i henhold til metoden til Wasserman, H. H. et al, J. Org. Chem., 3_8_, 1451-1455 (1973)] og det frie amin av mellomprodukt 15 (400 mg, 1,04 mmol) på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 5 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (512 mg, 0,99 mmol, 95%) .
8H (CDCI3, 300K) 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.34 (1H, d, J 8.5Hz), 7.56
(2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz), 4.36 (1H, s), 4.20-4.11 (3H, m),
3.13 (1H, dd, J 13.8, 5.3Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.2, 13.8Hz), 1.67-1.19 (10H,
m), 1.17 (3H,t,J 4.1Hz). m/z (ES+, 70V) 516.0 og 518.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 2
( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 1 (700 mg, 1,36 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et fint hvitt faststoff (627 mg, I, 28 mmol, 95%) .
5H (DMSO d<6>, 360K) 10.54
(1H, s), 8.73 (2H, s), 7.81 (1H, d, J 8.4Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.27
(2H, d, J 8.5Hz), 4.39 (1H, s), 4.12-4.05 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J 13.9,
5.1Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.9, 8.8Hz), 1.94-1.24 (10H, m). m/z (ES<+>, 70V)
488.0 og 490.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 3
Etyl ( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[ (3-metyl [2 , 7] naf tyridin-l-yl) oksy] f enyl} propanoat Fremstilt fra l-keto-3-hydroksyspiro[3.5]-non-2-en (400 mg, 2,6 mmol) og mellomprodukt 9 (400 mg, 1,14 mmol) på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 5 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (497 mg, 1,02 mmol, 89%) .
8H (CDCI3, 300K) 9.62 (1H, s), 8.72 (1H, d, J
5.7Hz), 7.99 (1H, d, J 8.6Hz), 7.73 (1H, dd, J 5.7, 0.9Hz), 7.37-7.34 (3H,
m), 7.28-7.24 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.26-4.18 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J
14.0, 5.6Hz), 3.12 (1H, dd, J 14.0, 9.1Hz), 2.42 (3H, s), 1.72-1.55 (10H,
m), 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz), m/ z (ES<+>, 70V) 486.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 4
( 2S)-2-[ (3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 3 (300 mg, 0,62 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et fint hvitt faststoff (23 7 mg, 0,52 mmol, 84%).
5H (DMSO d6 360K) 9.62 (1H,
s), 8.72 (1H, d, J 5.7Hz), 7.82 (1H, d, J 6.3Hz), 7.73 (1H, d, J 5.5Hz), 7.35
(2H, d, J 8.7Hz), 7.25 (2H, d, J 8.7Hz), 4.39 (1H, s), 4.12 (1H, dd, J 8.7,
13.2Hz), 3.34-3.12 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.72-1.53 (10H, m). m/z (ES+
70V) 458.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 5
Etyl ( 2S)- 2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat
En oppløsning som inneholdt forbindelsen i eksempel 1 (500 mg, 0,97 mmol) og trietylamin (2 ekv. , 270/il) i THF (10 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av brom (1,1 ekv., 170mg) i THF (5 ml). Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur før fortynning med EtOAc (100 ml). Den urene reaksjonsblanding ble vasket med mettet vandig NaHC03(2 0 ml) og saltvann (20 ml), tørket MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Restskummet ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (511 mg, 0,86 mmol, 95%).
8H (CDCI3, 300K) 8.48 (2H, s), 8.05 (1H, s br), 7.52 (2H, d J
8.4Hz), 7.04 (2H, d J 8.5Hz), 5.81 (1H, d br, J 8.3Hz), 4.98-4.91 (1H, m),
4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21 (2H, d J 5.3Hz), 1.70-1.66 (4H, m), 1.53-1.44
(4H, m), 1.28 (3H, tJ 7.1Hz), 1.20-1.16 (2H, m). m/z (ES+ 70V) 597.9
og 595.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 6
( 2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 5 (511 mg, 0,86 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 (1,3
ekv., 50 mg), til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (421mg, 0,74 mmol, 87%).
8H (DMSO d6 390K) 10.34 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.53 (2H, s br), 7.26 (2H, d J 8.26 4,67 (1H, m), 3.26-3.22 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 1.67-1.21 (10H, m).
5C (DMSO-dS, 300K) 23.86, 25.30, 30.75, 37.79, 57.98, 61.94, 67.02, 119.73, 128.47, 130.38, 133.46, 136.86, 142.85, 148.10, 160.11, 171.80,
173.96, 186.93. m/z (ES<+>, 70V) 569.9 og 567.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 7
Etyl ( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]3-{4-[(2,7]naftyridin-l-yloksy]fenyl}propanoat
En oppløsning av etylesteren av mellomprodukt 7 (565 mg, 1,68 mmol) og l-keto-3-hydroksyspiro[3.5]-non-2-en (280 mg, 1,84 mmol) i DCM (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Konsentrering i vakuum og kromatografi (Si02, EtOAc) ga tittelforbindelsen som et blekgult pulver (73 0 mg, 1,55 mmol, 92%) .
8H (CDCI3, 300K) 9.82 (1H, s), 8.82
(1H, d J 5.7Hz), 8.14 (1H, d J 5.9Hz), 7.64 (1H, d J 5.8Hz), 7.25-7.17 (6H,
m), 5.77 (1H, d J 7.6Hz), 4.60 (1H, s), 4.25 (2H, q J 7.1 Hz), 3.30 (1H, dd J
5.5Hz 13.9Hz), 3.18 (1H, dd J 5.5Hz 13.9Hz), 1.84-1.53 (10H, m)t1.35
(3H, t J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 472.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 8
Etyl ( 2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-(2,7)naftyridin-l-yloksy]fenyl}propanoat
En omrørt oppløst av forbindelsen i eksempel 7 (300 mg, 0,637 mmol) og trietylamin (1,2 ekv*, 100/il) ved 0°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av brom i DCM (2% vekt-volum/- volum, 2,1 ml, 1,2 ekv.). Etter 12 timer.ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM (50 ml) og vasket påfølgende med mettet vandig NaHC03, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Restskummet ble triturert med diisopropyleter og det oppnådde faststoff ble samlet og tørket i vakuum til å tittelforbindelsen som et blekgult pulver (325 mg, 0,59 mmol, 95%) .
8H (CDCI3, 300K) 9.83 (1H, s), 8.78 (1H, d J
5.8Hz), 8.16 (1H, d J 5.8Hz), 7.69 (1H, d, J 5.7Hz), 7.32 (1H, d, J 5.8Hz), 7.27 (4H, s), 5.87 (1H, d, J 8.4Hz), 5.10-5.03 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.38-3.32 (2Hr m), 1.85-1.69 (4H, m), 1.67-1.50 (6H, m), 1.36 (3H,
t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ 70V) 552.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 9
( 2S)- 2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(2,7)naftyridin-l-yloksy]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 8 (220 mg, 0,40 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (125 mg, 0,24 mmol, 60%) .
8H (DMSO-d6 300K) 9.27 (1H,
s), 8.88 (1H, d J 9.4Hz), 8.83 (1H, d J 5.4Hz), 8.12 (1H, d J 5.8Hz), 7.90
(1H, d J 5.7Hz), 7.55 (1H, d J 5.8Hz), 7.38 (2H, d J 8.4Hz), 7.27 (2H, d J 8.4Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 3.08-3.03 (2H, m), 1.80-1.37 (8H, m), 1.19-1.12
(2H, m). m/z (ES<+>, 70V) 523.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 10
Etyl ( 2S)-2-[(3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Fremstilt fra 7-oksaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,2 g, 7,8 mmol) og det frie amin av mellomprodukt 15 (2,67 g, 7,0 mmol) på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 5, til å gi tittelforbindelsen (3,31 g, 6,38 mmol, 91%).
5H (CDCI3, 300K) 8.61 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.41 (2H, d J 5Hz),
6.94 (2H, d J 8.5Hz), 6.30 (1H, s br), 4.35 (1H, s), 4.11 (2H, q J 7.1Hz)
and (1H, m uklar ), 5.72 (4H, m), 3.07 (1H, dd J 14.0, 5.0Hz), 2.94
(1H, dd J 14.0, 6.6Hz), 1.75-1.66 (2H, m), 155-1.48 (2H, m), 1.17 (3H, t J
7.1 Hz), m/z (ES+ 70V) 517.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 11
Etyl ( 2S)-2-[(2-brom-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 10 (1,64 g, 3,17 mmol) og trietylamin (0,69 g, 970/il, 6,8 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av brom (560 mg,3,1mmol) iTHF (2 ml). Etter 1 time ble det oppnådde presipitat fjernet ved filtrering, vasket flere ganger med kald EtOAc og tørket til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,53 g, 2,56 mmol, 81%).
5H (DMSO d<6>, 300K) 10.90 (1H, s), 9.07
(1H, d J 9.0Hz), 8.81 (2H, s), 7.60 (2H, d J 8.4Hz), 7.28 (2H, d J 8.4Hz), 4.85-4.80 (1H, m), 4.21 (2H, q J 7.1Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 3.63-3.58 (2H,
m), 3.23 (1H, dd J 13.8, 4.8Hz), 3.05 (1H, dd J 13.8, 9.4Hz), 2.07-1.94
(2H, m), 1.52-1.49 (1H, m), 1.34-1.31 (1H, m), 1.24 (3H, t J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 597.9 og 599.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 12
( 2S)-2-[(2-brom-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 11 (575 mg, 0,96 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (283 mg, 0,50 mmol, 52%).
8H (DMSO d<6>,390K) 10.88 (1H,
s), 8.98 (1H, d J 9.2Hz), 8.81 (2H, s), 7.59 (2H, d J 8.5Hz), 7.27 (2H, d J
8.5Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.24 (1H,
dd J 13.9, 4.5Hz), 3.01 (1H; dd J 13.8, 9.5Hz), 2.08-1.93 (2H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.30-1.26 (1H, m). m/z (ES+ 70V) 569.9 og 571.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 13
Metyl ( 2S)- 2-{(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propanoat
Til en oppløsning av metyl [ 2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoksy-[1,1'-bifenyl]-4-yl)propanoat (0,80 g, 2,5 mmol) i DCM (10 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt l-keto-3-hydroksyspiro-[3.5]-non-2-en (0,38 g, 2,5 mmol) og blandingen ble omrørt i 48 timer. Flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,05 g, 92%).
6H (CDCI3): 7.32-7.26 (3H, m),
7.12 (2H, d, J 8.2Hz), 6.92 (2H, d, J 8.3Hz), 5.90 (1H, br d, J 8.2Hz), 4.60
(1H, s), 4.33 (1H, br), 3.86 (3H,s), 3.73 (6H, s), 3.30 (1H, dd, J 13.9,
5.3Hz), 3.13 (1H, dd, J 13.9, 6.3Hz), 1.82-1.33 (10H, m). rn/z (ES<+>, 70V)
450.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 14
( 2S)-2-{(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propansyre
Forbindelsen i eksempel 13 (0,40 g, 0,9 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2, til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,19 g, 45%).
5H (DMSO d<6>) 8.25 (1H, d, J 8.6Hz), 7.29-7.19
(3H, m), 7.07 (2H, d, J 7.9Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4Hz), 4.32 (1H, s), 4.11
(1H, br), 3.61 (6H, s), 3.18 (1H, dd, J 13.7, 4.7Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.7
9.9Hz), 1.67-1.16 (10H, m). m/z (ES+ 70V) 436.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 15
Metyl (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propanoat
Til avkjølt oppløsning (0-5°C) av forbindelsen i eksempel 13(0,42 g, 0,93 mmol) og trietylamin (0,14 ml, 1,03 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av brom (0,16 g, 1,0 mmol) i DCM (1 ml). Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time før den ble fordelt mellom EtOAc (100 ml) og natriumhydrosulfitt (100 ml, 5% vandig). De organiske substanser ble separert, vasket med vann (50 ml), saltvann (50 ml) , tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi det urene produkt som et blekgult skum. Kolonnekromatografi (Si02, 1:1 EtOAc: heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum. (0,45 g, 92%).
5H (CDCI3) 7.32-7.26 (3H, m),
7.13 (2H, d, J 8.1Hz), 6.66 (2H, d, J 8.4Hz), 5.80 (1H, br d, J 8.6Hz), 5.15-
5.08 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.35 (1H, d, J 10.0Hz), 3.31 (1H,
d, J 4.9Hz), 1.80-1.33 (10H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 529.0 og 530.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 16
{ 2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propansyre
Forbindelsen i eksempel 15 (0,36 g, 0,7 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,23 g, 58%) . 5H (DMSO d<6>) 8.83 (1H, d, J 9.4Hz), 7.28 (1H,
d, J 8.4Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 7.10 (2H, d, J 8.1Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4Hz), 4.83-4.77 (1H, br), 3.61 (6H, s), 3.25 (1H, dd, J 13.8,9.8Hz), 2.95
(1H, dd, J 13.8, 10.3Hz), 1.78-1.35 (10H, m). m/z (ES<+>, 70V) 516.0 og 517.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 17
Etyl ( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat
Fremstilt fra mellomprodukt 17 (400 mg, 2,4 mmol) og det frie amin av mellomprodukt 15 (920 mg, 2,4 mmol) på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 5 til å gi tittelforbindelsen (1,1 g, 20,7 mmol, 86%).
8H (CDCI3, 300K) 8.57 (2H, s), 8.28 (1H, s), 7.61 (2H, d J 8.5Hz), 7.14 (2H, d J 8.5Hz), 5.76 (1H, d J 7.5Hz), 4.33-4.23 (3H, m), 3.25 (TH, dd J 5.3, 14.0Hz), 3.12 (1H, dd J 5.7, 13.9Hz), 1.95-1.89 (2H, m), 1.79-1.70 (4H,
m), 1.71 -1.50 (6H, m), 1.36 (3H, t J 7.1 Hz), m/z (ES<+>, 70V) 530.0 (MH+).
EKSEMPEL 18
( 2S)-2-[(3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl) amino]3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 17 (257 mg, 0,57 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (257 mg, 0,51 mmol, 89%).
5H ( DMSO d<6>390K) 10.83
(1H, s), 8.84 (2H, s), 7.39 (2H, d J 8.5Hz), 7.29 (2H, d J 8.5Hz), 4.30 (1H,
s), 4.12-3.98 (1H, m), 3.15 (1H, dd J 13.9, 5.2Hz), 2.97 (1H, dd J 13.8,
9.5Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.77-1.38 (11H, m). m/z (ES<+>, 70V) 502.0
(MH<+>).
EKSEMPEL 19
Etyl ( 2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 17 (988 mg, 1,87 mmol) og trietylamin (520 ul, 3,7 mmol) i THF (20 ml) ble ved 0°C behandlet dråpevis med en oppløsning av brom (330 mg, 2,1 mmol) i THF (2 ml). Etter 1 time ble den urene reaksjonsblanding fortynnet med EtOAc (50 ml), mettet vandig NaHC03(15 ml) og mettet vandig natriumklorid (15 ml) og det urene produkt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) , konsentrert i vakuum og den urene rest ble kromatografert (Si02, 1:1 EtOAc:heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (965 mg, 1,58 mmol, 85%).
5H (CDCI3, 300K) 8.61 (2H,
s), 8.45 (1H, d, J 3.1Hz), 7.63 (2H, d, J 8.2Hz), 7.15 (2H, d, J 8.2Hz), 5.91
(1H, d, J 8.1Hz), 5.05-5.00 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.30 (2H, d, J 5.4Hz), 1.98-1.90 (2H, m), 1.89-1.60(10H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 609.9 og 611.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 20
(2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 19 (560 mg, 0,92 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (412 mg, 0,71 mmol, 77%).
5H (DMSO d<6>, 380K) 10.40
(1H, s), 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 4.52
(1H, br s), 3.22 (1H, dd, J14.1, 5.3Hz), 3.11 (1H, dd, J 13.9, 8.0Hz), 1.82-
1.29 (12H, m). rn/z (ES<+>, 70V) 589.1 og 583.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 21
Etyl ( 2S)-2-[(3-okso-7-acetyl-7-azaspiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl}-propanoat
Fremstilt fra mellomprodukt 19 (150 mg, 0,77 mmol) og det frie amin av mellomprodukt 15 (150 mg, 0,39 mmol) på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 5, til å gi tittelforbindelsen (143 mg, 0,26 mmol, 67%).
5H (DMSO d<6>, 300K) 10.89 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.55-8.48 (1H, m), 7.58(2H,
d, J 7.9Hz), 7.25 (2H, d. J 7.9Hz), 4.47 (1H, s), 4.29-4.23 (1H, m), 4.16
(2H, q, J 7.1Hz), 3.76-3.72 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 5.2Hz), 3.01-
2.89 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.90-1.37 (6H, m), 1.21 (3H q J 7.1Hz). mlz (ES<+>. 70V) 559.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 22
(2S)-2-[(3-okso-7-acetyl-7-azaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propansyre Forbindelsen i eksempel 21 (200 mg, 0,35 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2, til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (91 mg, 0,16 mmol, 4 6%).
8H (CD3OD, 300K) 8.90 (2H, s),
7.60 (2H, d, J 8.2Hz), 7.30 (2H, J 8.2Hz), 4.49 (1H, s), 4.33-4.27 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.57-3.45 (1H, m), 3.37-3.31 ,(1H, rn), 3.20-3.11 (1H,
m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.97-1.52 (4H, m). m/z (ES+ 70V)
531.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 23
Etyl ( 2S)-2-[(7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Fremstilt fra mellomprodukt 21 (500 mg, 2,77 mmol) og det frie amin av mellomprodukt 15 (980 mg, 2,6 mmol) på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 5, til å gi tittelforbindelsen som en useparerbar 1:1 blanding av isomerer (1,23 g, 2,25 mmol. 87%).
5H (CDCI3, 300K, 2 isomerer) 9.12/8.99
(1H, s), 8.51/8.50 (2H, s), 7.59/7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5Hz), 6.21/5.98 (1H, d, J 7.9Hz/7.6Hz), 4.46/4.43 (1H, s), 4.29/4.10 (3H,
m), 3.13-3.08 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.30/3.29 (3H, s), 3.23-3.18 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 1.97-1.58 (8H, m), 1.35-1.34 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 546.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 24
( 2S)- 2-[(7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 23 (950 mg, 1,7 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver som en omtrentlig 1:1 blanding av isomerer (812 mg, 1,57 mmol, 92%).
5H (DMSO d<6>,300K) 10.57 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.93 (1H, br s),
7.56 (2H, d, J 8.2Hz), 7.29-7.21 (2H, m), 4.37 (1H, s), 4.08-4.04 (1H, m),
3.34 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.21-3.02 (2H, m), 1.92-1.34 (8H, m). m/z (ES+ 70V) 518.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 25
Etyl ( 2S)-2-[(2-brom-7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 19 fra forbindelsen i eksempel 23 (1,0 g, 1,83 mmol) og brom (3,22 mg, 2,0 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et pulver (778 mg, 1,24 mmol, 70%). [Separering av isomerer på dette trinn ble oppnådd kromatografisk (Si02, 1:1 EtOAc:heksaner til 10 0% EtOAc)].
5H (CDCI3, 300K, hurtig eluerende isomér)
10.65 (1H,S), 10.74 (1H, d, J 9.2Hz), 8.58 (2H, s), 7.36 (2H, d, J 8.6Hz),
7.06 (2H, d, J 8.6Hz) 4.54-4.48 (1H, m), 3.18 (1H, m>, 3.03-2.98 (-1H, m),
3.00 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J 13.9, 10.0Hz), 1.18-1.65 (2H. m), 1.61-1.44
(4H, m), 1.18-1.15 (1H, m), 0.92 (1H, m). rn/z (ES<+>, 70V) 625.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 26
( 2S)- 2-[(2-brom-7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl}-propansyre
Forbindelsen i eksempel 25 (650 mg, 1,04 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (512 mg, 0,86 mmol, 83%) .
6H (DMSO (A 300K) 10.86
(1H, s), 9.11 (1H, d, J 8.9Hz), 8.81 (2H, s), 7.50 (2H, d, J 8.2Hz), 7.21
(2H, d, J 8.2Hz), 4.96-4.92 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J, 13.8, 4.5Hz), 2.94
(1H, dd, J 13.6, 8.7Hz), 1.22 (3H, s), 1.14 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V) 597.9
(MH<+>).
EKSEMPEL 27
Etyl (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propanoat
Til forbindelsen i eksempel 3 (0,54 g, 1,1 mmol) i THF (10 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) og en oppløsning av brom (224 mg, 1,4 mmol) i DCM (1 ml). Blandingen ble omrørt over natten og deretter fordelt mellom EtOAc (50 ml) og vann (50 ml). De organiske substanser ble separert, vasket med natriumhydrosulfitt (2 x 50 ml, 5% vandig), vann (50 ml) saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble underkastet kolonnekromatografi (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvit faststoff (0,46 g, 73%) .
8H (CDCI3) 9.75 (1H,-s), 8.69 (2H, d, J 5.9Hz), 7.64 (2H, d,
J 6.0Hz), 7.25 (2H, d, J 8.2Hz), 7.20 (2H, d, J 8.2Hz), 5.89 (1H, d, J 8.3Hz), 5.06 (1H, dt, J 5.4, 8.2Hz), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz)r3.35 (2H, m),
2.50 (3H,s), 1.84-1.33 (10H, m). m/z (ES<+>, 70V) 566.1 og 567.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 28
( 2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 27 (0,32 g, 0,6 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,20 g, 66%).
EKSEMPEL 29
Etyl (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoy1)amino]fenyl}propanoat En oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (366 mg, 0,71 mmol) i THF (25 ml) ble ved romtemperatur behandlet porsjonsvis med N-klorsuccinimid (100 mg, 0,75 mmol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt inn i en blanding av EtOAc (150 ml) mettet vandig NaHC03oppløsning (50 ml). Det organiske lag ble ekstrahert og vasket med saltvann (25 ml), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 70% EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (312 mg, 0,56 mmol, 80%).
5H (CDCI3) 8.50 (2H, s), 7.73
(1H, s), 7.53 (1H, d, J 8.4Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4Hz), 5.73 (1H, d, J 8.0Hz), 4.88-4.81 (1H, m),4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21-3.16 (2H, m), 1.79-1.65 (4H,
m), 1.51-1.36 (6H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>.70V) 550.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 30
( 2S) -2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 29 (300 mg, 0,54 mmol) med litiumhydroksyd (60 mg, 1,4 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen.
5H (DMSO d<6>,390K) 10.44 (1H, br s), 8.69
(2H, s), 8.05-7.85 (1H, s br), 7.54 (2H, d, J 7.8Hz), 7.25 (2H, d, J 7.8Hz), 4.60-4.49 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 5.3Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0,
5.1Hz), 1.80-1.21 (10H, m). m/z (ES+ 70V) 521.9, 525.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 31
Etyl (2S)-2-[(2-jod-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (1,0 g, 1,9 mmol) i THF (10 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt N-jodsuccinamid (460 mg, 2,0 mmol) i en porsjon. Etter 5 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum og resten ble triturert med en blanding av eter (10 ml) og vann (10 ml) filtrert og vasket med eter og vann. Tørking i ovn ga tittelforbindelsen (802 mg, 66%) som et gult faststoff.
8H (DMSO d6) 8.90 (1H,
d, J 9.1 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz), 4.91
(1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.30-3.00 (2H, m), 1.80-1.24 (10H, m), 1.21
(3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 642.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 32
Etyl ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino] -propanoat
En blanding av forbindelsen i eksempel 31 (1,0 g, 1,6 mmol), 10% palladium på trekull (15 mg), trifenylfosfin (100 mg, 0,32 mmol), kopper (1) jodid (30 mg, 0,16 mmol), 3-pyridyl-tributylstannan (560/il, 1,7 mmol) i DMF (10 ml) ble oppvarmet til 100°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet ved avdamping i vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 666:333:1 EtOAc: heksan:trietylamin) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (378 mg, 41%).
8H (DMSO d<6>) 8.76 (2H, s), 8.60 (1H, m), 8.30 (2H, br. s),
7.94 (1H, d, J 8.0Hz), 7.54 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.10 (1H, d, J 8.4Hz), 4.34 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 5.3Hz), 3.25-2.95 (2H, m), 1.86-1.40 (1OH, m),
1 -26 (3H, t, J 5.3Hz). rn/z (ES<+>, 70V) 593.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 33
( 2S)-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre
Forbindelsen i eksempel 32 ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (76%).
8H (DMSO d<&>\400K) 10.28 (1H, s), 8.66 (2H, s), 8.59 (1H, s), 8.34 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.24 (4H, m), 4.28 (1H, m), 3.25-3.07 (2H, m), 1.90-1.50 (10H, m). m/z (ES<+>, 70V) 565.0 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 6
Etyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2- (2-jod-4,4-dimetyl-3-okso-cyklobut-l-enylamino)-propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel31fra forbindelsen i referanseeksempel 4 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (72%).
5H (DMSO d<6>) 9.17 (1H, d, J 9.1Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz),
7.29 (2H, d, J 8.5Hz), 4.94 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.25-3.00 (2H,
m), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz), 1.12 (3H, s), 1.03 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V) 601.8
(MH<+>).
EKSEMPEL 34
(2S)-2-[(2-jod-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 31 ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelf orbindelsen som et hvitt faststoff f9R%)
5H (DMSO d<6>) 10.87 (1H, s),8.84 (1H, d, J 9.3Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d,
J 8.5Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 4.87 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.02 (1H, m),
1.70-1.25 (10H, m). m/z (ES+ 70V) 613.8 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 7
(2S)-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(2-jod-4,4-dimetyl-3-okso-cyklobut-l-enylamino)propansyre Forbindelsen i referanseeksempel 6 ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (95%).
6H (DMSO d<6>) 10.87 (1H, s), 9.08(1H, d, J 9.3Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d,
J 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 4.88 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.04 (1H, m),
1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s). rn/z (ES<+>, 70V) 573.8 (MH<+>).
EKSEMPEL 35
Etyl (2S)-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-[(3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]propanoat Til en oppløsning av mellomprodukt 29 (470 mg, 1,22 mmol) i DCM (10 ml) ble det tilsatt spiro[3.5]nonan-1,3-dion (187 mg, 1,23 mmol) med omrøring i 18 timer. Etter avdamping av løs- ningsmiddelet ble det urene produkt renset ved kromatografi (silika, 3-4% MeOH/DCM) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (610 mg, 96%) .
5H NMR (d6 DMSO) 8.81 (2H, s), 8.70
(1H, s), 8.33 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.35 (1H, m), 4.13 (2H,
m), 3.23 (2H, m), 1.53 (8H, br), 1.37 (2H, br), 1.17 (3H, t). m/z (ES<+>, 70V)
517 (MHT).
EKSEMPEL 36
Etyl ( 2S)- 2-[(2-brom-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklori sonikotinoyl) amino]pyridin-2-yl}propanoat En oppløsning av NBS (169 mg, 0,94 mmol) i tørr DCM (5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 35 (490 mg, 0,94 mmol) i DCM (10 ml) ved 0°C (is-vannbad). Etter 3 0 minutter ble løsningsmiddelet avdampet i vakuum og resten ble fordelt mellom Et20 (80 ml) og mettet natriumbikarbonat (20 ml). Fasene ble separert og det vandige lag ble re-ekstrahert med Et20 (40 ml). De kombinerte organiske substanser ble vasket med vann (2 x 10 ml) saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi (silika, 50-80% Et20/ heksan) til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst glass-skum (501 mg, 88%).
5H NMR (d<6>DMSO) 11.17 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73
(1H, s), 8.01 (1H, d), 7.34 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.20 (2H, q), 3.39-3.20 (2H, brm), 1.73 (1H, m), 1.57 (8H, br), 1.34 (1H, br), 1.22 (3H, t). m/ z \
(ES<+>, 70V) 596 (MK<*>).<1>
EKSEMPEL 37
Etyl ( 2S)-2-[(2-brom-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-yl) amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]pyridin-2-yl}propanoathydro-klorid
Forbindelsen i eksempel 36 (300 mg, 0,50 mmol) ble oppløst i EtOAc (2 0 ml) og HC1 gass ble boblet gjennom i en kort tid. Det oppnådde hvite presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med Et20 og tørket til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (155 mg, 48%).
5H NMR fd<6>
DMSO) 11.32(1 H, s), 8.84 (2H, s), 8.81 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.19 (2H, q), 3.39 (1H, m), 3.28 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.57
(8H, br), 1.35 (1H, br), 1.22 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 631 (MH<+>).
EKSEMPEL 38
( 2S)-2-[(2-brom-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl)propansyre Forbindelsen i eksempel 36 (370 mg, 0,62 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som en hvitt faststoff (200 mg, 56%) .
5H NMR (d<6>DMSO) 11.16
(1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73 (TTH, s), 8.05 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.00 (1H, dd),
2.76 (2H, brm), 1.55 (8H, m), 1.27 (1H, br), 1.12 (1H, br), m/z (ES<+>, 70V)
568 (Mh<f>).
EKSEMPEL 39
Etyl (2S)-2-[(2-klor-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat
En oppløsning av NCS (247 mg, 1,85 mmol) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt til en omrørt (is-vannbad avkjølt) oppløsning av forbindelsen i eksempel 35 (800 mg, 1,54 mmol) i THF (10 ml) og DCM (10 ml). Etter 2 timer ble løsningsmiddelet avdampet i vakuum og resten ble fordelt mellom Et20 (250 ml) og mettet natriumbikarbonat (30 ml). Fasene ble separert og det organiske lag ble vasket med saltvann (10 ml), tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi (silika, 70-100% Et20/heksan) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (620 mg, 72%).
6H NMR (d<6>DMSO) 8.96 (2H, s),
8.86 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 5.08 (1H, m), 4.32 (2H, q), 3.53-
3.31 (2H, brm), 1.72 (9H, m), 1.50 (1H, br), 1.34 (3H, t).m/z (ES<+>, 70V)
551 (MH<+>).
EKSEMPEL 40
Etyl (2S)-2-[(2-klor-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanoat-hydroklorid
Forbindelsen i eksempel 39 (269 mg, 0,48 mmol) ble oppløst i EtOAc (2 0 ml) og HCl gass ble boblet gjennom i en kort tid. Det oppnådde presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med Et20 og tørket til å gi tittelf orbindelsen (230 rna. RO "*%) . 5H NMR (d<6>DMSO) 11.21 (1H, s),
8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.20
(2H, q), 3.36 (1H, m), 3.26 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.57 (8H, br), 1.35 (1H,
m), 1.21 (3H, t). m/z (ES<+>, 70V) 587 (MH<+>).
EKSEMPEL 41
( 2S)- 2-[(2-klor-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl)propansyre Forbindelsen i eksempel 36 (250 mg, 0,45 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (142 mg, 60%) .
5H NMR (d<6>DMSO) 11.19 (1H, s), 8.83 (2H,
s), 8.74 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.90 (1H, m), 3.37 (1H, m),
3.19 (1H, m), 1.71-1.28 (10H, brm). m/z (ES<+>, 70V) 523 (MhT).
EKSEMPEL 42
Etyl ( 2S)-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino] pyridin-2-yl}-2-{[(2-(metylsulfanyl)-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino)-propanoat
Sulfhydrylklorid (49/ti) ble tilsatt dråpevis til en omrørt isbad-avkjølt oppløsning av dimetylsulfid (74/il) i THF (5 ml). Isbadet ble fjernet og oppløsningen ble omrørt i 45 minutter. Denne oppløsning ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av forbindelsen i eksempel 35 (700 mg, 1,35 mmol) i THF (10 ml) og DCM (10 ml) og omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble bearbeidet på en tilsvarende måte som i eksempel 43 til å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 43
Etyl (2S)-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-{[(2-(isopropylsulfanyl)-3-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino}propanoat
Sulfhydrylklorid (218 /il) ble tilsatt dråpevis til en omrørt isbad-avkjølt oppløsning av isopropyldisulfid (432/il) i THF (10 ml) . Isbadet ble fjernet og blandingen fikk stå i 35 minutter. 5 ml av denne oppløsning ble tilsatt til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 35 (700 mg, 1,35 mmol) i THF (10 ml) og DCM (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble fordelt mellom Et20 (130 ml) og mettet natriumbikarbonat (30 ml). Fasene ble separert og det organiske lag ble vasket med saltvann (10 ml) , tørket (Na2S04) og avdampet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi (silika, 2-3% EtOH/DCM) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum.
m/z (ES<+>, 70V) 591 (MH<+>).
EKSEMPEL 44
Etyl ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoy1)amino]fenyl}-2-[2-(l-metyl-pyridin-3-yl)-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino]-propanoatj odidsalt
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 32 (126 mg, 0,21 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt jodmetan (14 ml, 0,23 mmol). Etter 18 timer ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum til å gi den urene tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing,
m/z (ES<+>, 70V) 607.0 (MhT).
EKSEMPEL 45
Etyl ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-metyl-piperidin-3-yl)-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino] propanoat
Forbindelsen i eksempel 44 (127 mg, 0,21 mmol) ble oppløst i EtOH (10 ml) og hydrogenert over platinadioksyd (50 mg) ved romtemperatur og 1 atmosfære hydrogen i 5 døgn. Katalysatoren ble fjernet ved avdamping i vakuum til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (12 9 mg, 100%) .
5H NMR (d<6>DMSO) 10.48 (1H, br s), 8.70 (2H, s),
7.59 (2H, d, J 8.1Hz), 7.30 (2H, d, J 8.1Hz), 4.25 (1H, m), 4.22 (2H, q, J 4.0Hz), 3.23 (1H, m), 3.08 (1H, m), 1.70-1.50 (22H, m), 1.26 (3H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 613.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 46
( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl)-2-[2- (1-metyl-piperidin-3-yl)-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino]-propansyre
Forbindelsen i eksempel 45 ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2. Produktet ble renset ved at det ble ført gjennom en kort kolonne (RP-18-silika, 5% vandig acetonitril) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (52%).
8H NMR (dB DMSO) 10.47 (1H, br s),
8.70 (2H, s), 7.57 (2H, d, J 7.7Hz), 7.27 (2H, d, J 7.7Hz), 4.13 (1H, m),
3.19 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.70-1.30 (10H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 585.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 47 I
( 2S)-etyl-2-[(2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 10 (800 mg, 1,54 mmol) i THF (25 ml) ble ved romtemperatur behandlet i flere porsjoner med N-klorsuccinimid (226 mg, 1,69 mmol). Etter 1 time ble den urene reaksjonsblanding fordelt mellom EtOAc (150 ml) og saltvann (100 ml). Det organiske lag ble fjernet og vasket med ytterligere 100 ml saltvann og den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 50% EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (625 mg, 1,13 mmol, 67%). 5H (DMSO d<6>, 390K) 10.39 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.39
(1H, d, J 8.8Hz), 7.57 (2H, s), 7.29 (2H, d, J 8.4Hz), 4.72 (1H, m), 4.24
(2H, q, J 7.1Hz), 3.83-3.77 (2H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J 5.5, 14.2Hz), 2.04-1.93 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.44-1.42 (1H, m), 1.27
(3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>.70V) 554 (MH<+>).
EKSEMPEL 48
( 2S)-2-[(2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)-amino]fenyl)propansyre Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 47 (525 mg, 0,95 mmol) med litiumhydroksyd (80 mg, 1,7 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (412 mg, 0,79 mol, 83%) .
5H (DMSO r<j>6390K)
10.40 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.30 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J 5.8Hz), 7.27 (2H,
d, J 5.8Hz), 4.63 (1H, m), 3.80-3.73 (2H, m), 3.69-3.61 (2H, m), 3.26 (1H,
dd, J 4.9, 14.1Hz), 3.07 (1H, dd, J 9.1, 14.1Hz), 1.97-1.90 (2H, m), 1.51-
1.48 (1H, m), 1.40-1.37 (1H, m). rn/z (ES<+>, 70V) 524.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 49
( 2S)-etyl-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6]dec-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklor-isonikotinoyl)-amino]-fenyl)propanoat
Ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 47 fra forbindelsen i eksempel 17 (800 mg, 1,51 mmol) og N-klorsuccinimid (222 mg, 1,66 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (625 mg, 1,11 mmol, 74%).
5H (DMSO d°\390K) 10.40 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.11
(1H, s br), 7.57 (2H, s br), 7.29 (2H, d, J 8.3Hz), 4.68 (1H, m), 4.24 (2H, q,
J 7.1Hz), 3.28 (1H. dd, J 5.5, 14.3Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.1, 14.3Hz), 1.82-
1.52 (12H, m), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 566.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 50
( 2S) - 2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 49 (600 mg, 1,07 mmol) med litiumhydroksyd (80 mg, 1,7 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (512 mg, 0,95 mol, 89%) .
5H (DMSO d6390K)
10.37 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.52 (2H, m), 7.25 (2H, d, J 8.3Hz), 4.44 (1H,
m), 3.22 (1H, dd, J 5.2, 14.0Hz), 3.13 (1H, dd, J 8.0, 13.9Hz), 1.98-1.41
(12H, m). rn/z (ES+ 70V) 536.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 51
(2S) -etyl-2- [(3,7, 7-triokso-7A.6-tia-spiro [3 .5] non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Fremstilt fra mellomprodukt 31 (1,1 g, 5,4 mmol) og den frie base av mellomprodukt 15 (2,08 mg, 5,5 mmol) på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 5 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (712 mg, 1,25 mmol, 23%) .
8H (CDCI3, 300K) 8.51 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.37 (2H, d,
J 8.2Hz), 6.96 (2H, d, J 8.2Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (2H q, J 7.1Hz), 4.01
(1H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J 4.5, 14.2Hz), 2.90 (1H, dd, J
14.1, 8.0Hz), 2.79-2.75 (2H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1.99-1.96 (1H, m),
1.86-1.81 (1H, m), 1.16 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 565.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 52
(2S) -etyl-2- [ (2-brom-3,7,7,-triokso-7A.6-tia-spiro [3 .5]non-l-en -1-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 51 (435 mg, 0,77 mmol) i THF (18 ml) ble ved 0°C behandlet porsjonsvis med N-bromsuccinimid (151 mg, 0,85 mmol). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc (100 ml) og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml), den organiske fase ble fjernet, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02), 50% EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (411 mg, 0,64 mmol, 83%).
5H (DMSO d<6>,
390K) 10.43 (1H, s), 9.00 (1H, d, J 8.4Hz), 8.69 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 6.8Hz), 7.28 (2H, d, J 6.8Hz), 4.85 (1H, m), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz), 3.37-
3.25 (3H, m, overlapping), 3.13-3.03 (3H, m, overlapping), 2.56-2.45 (2H,
m), 2.09-1.89 (2H, m), 1.27 (3H, t, J 7.1Hz). rn/z (ES<+>, 70V) 645.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 53
(2S) - 2- [ (2-brom-3, 7,7,-triokso-7A.6-tia-spiro [3.5] non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 52 (410 mg, 0,63 mmol) med litiumhydroksyd (31 mg, 0,7 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen (371 mg, 0,60 mol, 95%) .
5H (DMSO d<6>390K)
10.41 (1H, s), 9.35 (1H, d, J 2.6Hz), 8.69 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 6.7Hz),
7.27 (2H, d, J 6.7Hz), 4.70 (1H, m), 3.37-3.25 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J 5.4,
13.3Hz), 2.3 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m). m/z (ES<+>, 70V) 617.8
(MH<+>).
EKSEMPEL 54
( 2S)-etyl-2-[(3-tiokso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanoat En oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (700 mg, 1,36 mmol) og Lawessons reagens [2-4-bis(4-metoksyfenyl)-1,2,3,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid] (561 mg, 1,38 mmol) i toluen (25 ml) ble oppvarmet til 80°C i 24 timer. Den urene reaksjonsblanding ble deretter fordelt mellom EtOAc (100 ml) og saltvann (100 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02,EtOAc) ga tittelforbindelsen som et gult pulver (621 mg, 1,17 mmol, 86%) .
8H (DMSO d<6>, 390K) 10.84 (1H, s), 8.96 (1H, d, J
8.9Hz), 8.78 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 7.9Hz), 7.25 (2H, d, J 7.9Hz), 5.48 (1H, s), 4.37 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 13.9Hz), 3.04
(1H, dd, J 9.9, 13.9Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.63-1.42 (8H, m), 1.21 (3H, t,
J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 532.0 534.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 55
( 2S)-2-[(3-tiokso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 54 (340 mg, 0,66 mmol) med litiumhydroksyd (30 mg, 0,67 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (287 mg, 0,57 mol, 86%).
5H (DMSO d6 390K)
10.84 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 8.8Hz), 8.77 (2H, s), 7.54 (2H, d, J 8.3Hz), 7.24 (2H, d, J 8.3Hz), 5.45 (1H, s), 4.23 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.4, 13.9Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.9, 13.9Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.41 (8H,
m). m/z (ES<+>, 70V) 562.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 56
( 2S)-2-[(3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av 3-hydroksy-spiro[3.4] okt-2-en-l-on (330 mg, 2,3 9 mmol) [fremstilt i henhold til metoden til Wasserman, H.H. et al J. Org. Chem, 18, 1451-1455, (1973)] og den frie base av mellomprodukt 15 (911 mg, 2,39 mmol) i DCM (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,03 g, 2,05 mmol, 86%).
6H (CDCI3, 300K) 8.97 (1H, s), 8.41 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5Hz), 7.01 (2H,
d, J 8.5Hz), 5.89 (1H, d, J 7.5Hz), 4.39 (1H, s), 4.21 (3H, uklar m),
3.15 (1H, dd, J 5.3, 14.0Hz), 3.03 (1H, dd, J 5.8, 14.0Hz), 1.74-1.49 (10H,
m), 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz), rn/z (ES<+>, 70V) 502.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 57
( 2S) -2-[(3-okso-spiro[3.5]okt-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl)propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 56 (150 mg, 0,30 mmol) med litiumhydroksyd (30 mg, 0,67 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen (112 mg, 0,23 mol, 79%).
5H (DMSO d6 390K)
13.08 (1H, s), 10.87 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.39 (1H, d, J 8.5Hz), 7.57 (2H,
d, J 8.2Hz), 7.26 (2H, d, J 8.2Hz), 4.39 (1H, s), 4.14 (1H, m), 3.16 (1H, dd,
J 4.7, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.4, 13.8Hz), 1.73-1.58 (10H, m). m/z
(ES<+>, 70V) 473.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 58
(2S)-etyl-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 56 (1,25 g, 2,49 mmol) og N-klorsuccinimid (333 mg, 2,7 mmol) i henhold til metoden i eksempel 29 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,13 g, 2,1 mmol, 84%).
8H (DMSO r<j>6390K) 10.41 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.33
(1H, d, J 5.9Hz), 7.57 (2H, m), 7.27 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 3.26 (1H, dd, J 5.3, 14.1Hz), 3.11 (1H, dd, J 9.0, 14.1Hz), 1.98-
1.58 (10H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 535.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 59
( 2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-propansyre Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 58 (1,10 g, 2,05 mmol) med litiumhydroksyd (100 mg, 2,2 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (976 mg, 1,92 mol, 94%).
5H (DMSO d°\390K)
10.41 (1H, s), 8.69 (2H, s), 8.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J 6.2Hz), 7.28 (2H, d,
J 6.2Hz), 4.61 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 5.0, 14.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J 9.1,
14.1Hz), 1.92-1.60 (10H, m). m/z(ES+ 70V) 509.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 60
( 2S)-etyl-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-(4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 56 (1,25 g, 2,49 mmol) i THF (25 ml) ble ved romtemperatur behandlet med N-bromsuccinimid (443 mg, 2,49 mmol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (100 ml) vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) og den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, EtOAc) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,27 g, 2,18 mmol, 87%).
8H (DMSO d<6>, 390K) 10.43 (1H, s), 8.69
(2H, s), 8.42 (1H, d, J 8.9Hz), 7.58 (2H, d, J 6.7Hz), 7.29 (2H, d, J 6.7Hz),
4.77 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1Hz), 3.26 (1H, dd, J 5.4, 14.1 Hz), 3.12 (1H,
dd, J 9.0, 14.1Hz), 1.98-1.62 (8H, m), 1.25 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>,
70V) 582.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 61
( 2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 60 (900 mg, 1,54 mmol) med litiumhydroksyd (100 mg, 2,2 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (721 mg, 1,3 mmol, 84%).
5H (DMSO d<6>, 390K)
10.39 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.12 (1H, s br), 7.54 (2H, d, J 8.2Hz), 7.27 (2H,
d, J 8.2Hz), 4.64 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J 5.1,14.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J 8.6,
14.1Hz), 1.92-1.62 (8H, m). m/z (ES<+>, 70V) 553.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 62
(2S)-etyl-2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (1,0 g, 1,94 mmol) i THF (2 5 ml) ble ved romtemperatur behandlet dråpevis med en oppløsning av metansulfenylklorid i DCM (2,13 ml, 1,0 M)
[fremstilt i henhold til metoden til Still, I.W.J., et al. J. Org. Chem., 1982, 4J7, 560], Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med en
mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 60% EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,03 g, 1,83 mmol, 94%) .
5H (DMSO d<6>, 390K) 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.70
(1H, d, J 9.2Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J 8.4Hz), 5.11 (1H, m),
4.18 (2H, q, J 7.1Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.6, 13.9Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.8,
13.9Hz), 1.93 (3H, s), 1.66-1.33 (10H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1JHz). m/z (ES+,
70V) 562.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 63
( 2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 62 (600 mg, 1,07 mmol) med litiumhydroksyd (100 mg, 2,2 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (421 mg, 0,79 mmol, 73%).
5H (DMSO d<6>, 390K) 10.84 (1H, s), 8.77 (2H, s), 8.44 (1H, d, J 8.8Hz),
7.54 (2H, d, J 8.4Hz), 7.23 (2H, d, J 8.4Hz), 4.90 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J
4.4, 13.7Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.1, 13.7Hz), 1.93 (3H, s), 1.79-1.54 (8H, m),
1.36-1.22 (2H, m). m/z (ES<+>, 70V) 534.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 64
(2S)-etyl-2-[(2-fluor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat En oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (2,02 g, 391 mmol) iTHF (55 ml) ble behandlet med Selectfluor reagens (1,38 g, 3,89 mmol) og oppvarmet til 70°C. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (3 00 ml) og vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 60% EtOAc: heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1,87 g, 3,50 mmol, 89%).
6H (DMSO d6
390K) 10.89 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.47 (1H, d, J 8.7Hz), 7.59 (12H, d, J 8.5Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 4.26 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1Hz), 3.21
(1H, dd, J 4.9, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.8, 13.8Hz), 1.70-1.38 (10H, m),
1.22 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ 70V) 534.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 65
(2S)-2-(2-fluor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrose av forbindelsen i eksempel 64 (273 mg, 0,51 mmol) med litiumhydroksyd (60 mg, 1,3 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (197 mg, 0,39 mmol, 76%).
8H (DMSO d<6>, 390K) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.30 (1H, d, J 8.7Hz),
7.58 (2H, d, J 8.2Hz), 7.25 (2H, d, J 8.2Hz), 4.15 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J
4.5, 13.8Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.5, 13.8Hz), 1.92-1.49 (8H, m), 1.37-1.16
(2H, m). m/z. (ES+, 70V) 506.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 66
( 2S)-2-[(2-fluor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
En blanding av forbindelsen i eksempel 10 (1,0 g, 1,93 mmol) og Selectfluor reagens (1,0 g, 2,8 mmol) i THF (25 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 72 timer. Den urene reaksjons blanding ble deretter fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi en gummi. Denne ble deretter oppløst igjen i THF (2 0 ml) og behandlet med litiumhydroksyd (80 mg, 1,78 mmol) og vann (1 ml) og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Surgjøring med noen få dråper AcOH etterfulgt av konsentrering i vakuum og kromatografi (Si02, 10:90:3:2 MeOH: DCM:AcOH:H20) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (561 mg, 1,1 mmol, 57%).
8H (DMSO r<j>6390K) 10.89 (1H, s), 8.80 (2H, s),
8.58 (1H, d, J 8.8Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J 8.4Hz), 4.23
(1H, m), 3.76 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 4.4, 13.9Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.8, 13.9Hz), 1.98-1.93 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.30 (1H, m). m/ z (ES+ 70V) 508.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 67
( 2S)-etyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (1,0 g, 1,93 mmol) i THF (50 ml) ble ved romtemperatur behandlet dråpevis med en 1,0 M oppløsning av isopropylsulfenylklorid i DCM inntil en gul farging av reaksjonsblandingen akkurat ved-varte. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (2 00 ml) og vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 100% EtOAc) ga tittelforbindelsen som et blekgult pulver (987 mg, 87%).
6H (DMSO d<6>,
390K) 10.85 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.73 (1H, d, J 9.5Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5Hz), 5.20 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.18
(1H, dd, J 4.3, 13.8Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.2, 13.8Hz), 2.65 (1H, m), 1.73-
1.57 (8H, m), 1.36-1.33 (1H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1Hz), 1.17-1.14 (1H, m),
1.02 (6H, d, J 6.6Hz). m/z (ES<+>, 70V) 590.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 68
( 2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 67 (400 mg, 0,68 mmol) med litiumhydroksyd (100 mg, 2,2 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (333 mg, 0,59 mmol, 89%).
6H (DMSO d6 390K) 10.84 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.62 (1H, d, J 9.4Hz),
7.55 (2H, d, J 8.1Hz), 7.25 (1H, d, J 8.1Hz), 5.12 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J
3.6, 13.7Hz), 2.94 (1H, dd, J 10.2, 13.7Hz), 2.62 (1H, m), 1.91-1.64 (8H,
m), 1.59-1.56 (1H, m), 1.36-1.33 (1H, m), 1.02 (6H, d, J 6.6Hz). m/z (ES<+>,
70V) 562.0 (MH<+>).
REFERANSEEKSEMPEL 8
( 2S)-etyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-okso-cyklobut-l-enyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-1-ylamino)-fenyl]propanoat
En oppløsning av 3-hydroksy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenon (333 mg, 2,97 mmol) og mellomprodukt 6 (1,0 g, 2,98 mmol) i THF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi 970 mg av det koblede produkt med omtrent 90% renhet. Dette mellomprodukt ble oppløst i en ny THF (35 ml) og behandlet med en 1,0 M oppløsning av isopropylsulfenylklorid i DCM (3,0 mg, 3,0 mmol) ved romtemperatur. Etter 60 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med en mettet vandig natriumkarbonatopp-løsning (50 ml) den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, EtOAc) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (817 mg, 1,62 mmol, 54%) .
5H (DMSO d<6>, 390K) 9.83 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.01 (1H, d, J 9.4Hz), 8.65 (1H, d, J 5.7Hz), 8.16 (1H, d, J 5.7Hz), 7.81 (2H, d, J 8.5Hz), 7.68 (1H, d, J 5.7Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.13 (1H, d, J5.7Hz), 5.24 (1H, m),4.19(2H, q, J 7.1Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.5,<1>13.8Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.0, 13.8Hz), 2.76 (1H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1Hz),
1-13 (3H, s), 1.05 (6H, d, J 6.7Hz), 1.04 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V) 505.2
(MH+).
EKSEMPEL 69
(2S)-etyl-2- [ (2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-propanoat Ble fremstilt i to trinn fra mellomprodukt 6 (1,0 g, 2,98
mmol), l-keto-3-hydroksyspiro[3.5]-non-2-en (452 mg, 2,97
mmol) [fremstilt i henhold til metoden av Wasserman, H.H. et aJ, J. Org. Chem., !£, 1451-1455 (1973)] og en 1,0 M oppløs-ning av isopropylsulfenylklorid i DCM (3,5 ml, 3,5 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 8 til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (931 mg, 1,71 mmol, 58%).
(DMSOd<6>, 390K) 9.89 (1H, s), 9.58 (1H, s), 8.82 (1H, d, J 9.4Hz), 8.71 (1H, d, J 5.6Hz), 8.21 (1H, d, J 5.6Hz), rå (2H, d, J 8.3Hz), 7.74 (1H, d, J 5.6Hz),
7.28 (2H, d, J 8.3Hz), 7.18 (1H, d, J 5.6Hz), 5.31 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J 4.1, 13.7Hz), 3.03 (1H, dd, J 10.3, 13.7Hz), 2.80
(1H, m), 1.80-1.71 (8H, m), 1.46-1.43 (1H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1Hz), 1.24-
1.21 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6.5Hz). m/z (ES+ 70V) 545.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 70
( 2S)- 2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino] -3- [4- ([2,7] naf tyridin-l-ylamino) -fenyl] -propansyre Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 69 (900 mg, 1,62 mmol)
med litiumhydroksyd (150 mg, 3,3 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen som et klart gult pulver (790 mg, 1,53 mmol, 94%).
5H (DMSO d<6>, 390K) 9.83 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.67 (1H, d, J
5.6Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7Hz), 7.77 (2H, d, J 8.4Hz),
7.68 (1H, d, J 5.7Hz), 7.23 (2H, d, J 8.4Hz), 7.12 (1H, J 5.7Hz), 5.20 (1H,
m), 3.22 (1H, dd, J 3.9, 13.8Hz), 2.94 (TH, dd, J 10.4, 13.8Hz), 1.79-1.66
(8H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.20-1.15 (1H, m), 1.05 (3H, d, J6.3Hz), 1.03
(3H, d, J 6.3Hz). m/z (ES<+>, 70V) 517.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 71
( 2S)-etyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro-[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)-fenyl]-propanoat
Ble fremstilt i to trinn fra mellomprodukt 6 (1,96 g, 5,8
mmol), 7-oksaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,0 g, 6,5 mmol)
[fremstilt i henhold til metoden av Wasserman, H.H. et al, J.
Org. Chem., 3_a, 1451-1455 (1973)] og en 1,0 M oppløsning av isopropylsulfenylklorid i DCM (5,4 ml, 5,4 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 8 til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,15 g, 2,1 mmol, 36%).
5H (DMSO d6 390K) 9.83 (1H, s), 9.52
(1H, s), 8.94 (1H, d, J 9.5Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7Hz),
7.78 (2H, d, J 8.5Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.12
(1H, d, J 5.7Hz), 5.26 (1H, m), 4.19 (2H/ q, J 7.1Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.3, 13.8Hz), 2.96 (1H, dd, J 10.3, 13.8Hz), 2.81-2.74 (1H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.50-1.47 (1H, m), 1.32-
1.28 (1H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1Hz), 1.07 (3H, d, J 6.6Hz), 1.05 (3H, d, J
6.6Hz). m/z (ES+ 70V) 547.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 72
( 2S)- 2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)-fenyl]-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 71 (906 mg, 1,66 mmol) med litiumhydroksyd (150 mg, 3,3 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen som et blekgult pulver (801 mg, 1,54 mmol, 93%).
8H (DMSO d<6>, 390K) 9.82 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.86 (1H, d, J
9.5Hz), 8.65 (1H, d, J 5.5Hz), 8.14 (1H, d, J 5.6Hz), 7.76 (2H, d, J 8.1 Hz),
7.68 (1H, d, J 5.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.1Hz), 7.12 (1H, d, J 5.6Hz), 5.24-
5.19 (1H, m), 3.78 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 3.5, 13.8Hz),
2.91 (1H, dd, J 10.7, 13.8Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.49-
1.46 (1H, m), 1.30-1.26 (1H, m), 1.07 (3H, s), 1.03 (3H, s). m/z (ES<+>, 70V)
519.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 73
( 2S)-etyl-2-[(3-okso-spiro[3,4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl)propanoat En oppløsning av mellomprodukt 33 (1,0 g, 7,3 mmol) og den frie base av mellomprodukt 15 (2,48 g, 7,3 mmol) i DCM (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. De flyktige substanser ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (Si02, EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2,14 g, 4,28 mmol, 59%).
5H (CDCI3, 300K) 9.02 (1H, s), 8.38 (2H,
s), 7.49 (2H, d, 8.5Hz), 7.00 (2H, d, J 8.5Hz), 6.03 (1H, d, J 7.8Hz), 5.54
(2H, s), 4.41 (1H, s), 4.21 (2H, q, J 7.1Hz), 4.20 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J
5.2, 14.0Hz), 3.03 (1H, dd, J 6.1, 14.0Hz), 1.56-1.51 (2H, m), 2.38-2.34
(2H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES<+>, 70V) 500.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 74
( 2S)-2-[(3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 73 (970 mg, 1,94 mmol) med litiumhydroksyd (100 mg, 2,2 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2, ga tittelforbindelsen (896 mg, 1,90 mol, 98%).
5H (DMSO d<6>, 390K) i 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 8.4Hz), 7.57 (2H, d, J 8.5Hz),
7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 5.63 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.17 (1H,
dd, J 4.8, 13.9Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.3, 13.9Hz), 2.46-2.42 (2H, m), 2.36-
2.25 (2H, m). m/z (ES<+>, 70V) 471.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 75
( 2S)-etyl-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-propanoat
Bromering av forbindelsen i eksempel 73 (2 06 mg, 0,41 mmol) med N-bromsuccinimid (75 mg, 0,57 mmol) i henhold til metoden i eksempel 8 ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (116 mg, 0,20 mmol, 50%).
8H (DMSO d<6>, 390K) 10.36 (1H, s), 8.67 (2H, s), 8.45
(1H, d, J 9.0Hz), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5Hz), 5.67-5.63
(2H, m), 4.50 (1H, s br), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz), 3.28 (1H, dd, J 6.3, 14.1Hz), 3.15 (1H, dd, J 9.0, 14.1Hz), 2.52-2.42 (4H, ni), 1.28 (3H, t, J
7.1 Hz), m/z (ES<+>, 70V) 579.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 76
( 2S) - 2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-propansyre
Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 75 (190 mg, 0,33 mmol) med litiumhydroksyd (60 mg, 1,3 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen (162mg, 0,2 9 mol, 88%) .
5H (DMSO rj6,390K)
10.89 (1H, s), 9.09-9.04 (1H, m), 8.81 (2H, s), 7.62 (2H, d, J 8.5Hz), 7.29
(2H, d, J 8.5Hz), 5.69-5.60 (2H, m), 4.72 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J 9.0,
14.1Hz), 2.98 (1H, dd, J 6.7, 14.1 Hz), 2.62-2.20 (4H, m). m/ z (ES<+>, 70V)
551.8 (MH<+>).
EKSEMPEL 77
( 2S)-etyl-2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
En oppløsning av forbindelsen i eksempel 21(100 mg, 0,18 mmol) i THF (10 ml) ble ved romtemperatur behandlet med N-bromsuccinimid (32 mg, 0,19 mmol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml), den organiske fase ble separert og tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, EtOAc) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (79 mg, 0,12 mmol, 67%) .
5H (CDCI3, 300K) 9.54 (1H, s), 8.65 (1H,
d, J 9.4Hz), 8.19 (2H, s), 7.49 (2H, d, J8.4Hz), 7.07 (2H, d, J 8.4Hz), 4.91-4.81 (1H, m), 4.11 (2H, q, J 7.1Hz),3.49-3.44 (1H, m), 3.25-2.66 (5H,
m), 1.89 (3H, s), 1.86-1.25 (4H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V)
639.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 78
( 2S)- 2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-propansyre
Forbindelsen i eksempel 77 (50 mg, 0,078 mmol) ble hydrolysert på en tilsvarende måte som metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (21 mg, 0,034 mmol).
5H(DMSO d<6>, 390K) 10.38 (1H,
s), 8.96 (2H, s), 7.57 (2H, s br). 7.28 (2H, d, J 7.9Hz), 4.78 (1H, m), 3.99-
3.96 (2H, m), 3.30-3.06 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.94-1.84 (2H, m), 1.48-1.21
(2H, m). m/z (ES+ 70V) 610.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 79
Isopropyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propanoat Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,9 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt EDC (185 mg, 1,1 ekv.), HOBT (135 mg, 1,1 ekv.) og isopropanol (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter fordelt mellom EtOAc (100 ml) og vann (50 ml). Det vandige lag ble separert og de organiske substanser ble vasket med vann (5 x 3 0 ml) saltvann (3 0 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert, i vakuum til å gi et urent faststoff. Det urene faststoff ble triturert med dietyleter til å gi tittelforbindelsen- som et hvitt pulver (0,35 g, 65%).
5H NMR (300MHz, DMSO d°) 10.69 (1H,
br), 8.68 (1H, d, J 9.1Hz), 8.60 (2H, s), 7.39 (2H, d, J 8.5Hz), 7.08 (2H, d,
J 8.5Hz), 4.78 (1H, sep, J 6.3Hz), 4.53 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 4.9, 13.8Hz), 2.83 (1H, dd, J 9.5, 13.9Hz), 1.36-1.60 (9H, m), 1.19 (1H, d, J 12.7Hz), 0.98-1.05(6H, dd), m/z (ESI, 70V) MH<+>608.
EKSEMPEL 80
( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre-1-metylpiperidin-4-yl-ester
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som for fremstilling av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (185 mg, 1,1 ekv.), HOBT (135 mg, 1,1 ekv.), 4-hydroksy-l-metylpiperidin (0,5 ml) og DMF (2 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt (0,21 g, 36%).
5H NMR (300MHz, DMSO d<6>) 11.01 (1H, br), 9.01 (1H, d,J 9.4Hz), 8.92 (2H,
s), 7.71 (2H, d, J 8.5Hz), 7.40 (2H, d, J 8.5Hz), 4.90 (1H, br), 3.33 (1H, dd,
J 13.8, 4.8Hz), 3.16 (1H, dd, J 13.8, 9.6Hz), 2.55 (2H, br), 2.40 (2H, br),
2.24 (3H, d, J 8.0Hz), 1,64-1.95 (12H, m), 1.50 (2H, d, J 12.1Hz), 1.23
(2H, br), m/z (ESI, 70V) MH+ 664.
EKSEMPEL 81
( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre-cyklopentylester
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 ekv.), HOBT (400 mg,3ekv.), cyklopentanol (0,5 ml) og DMF (5 ml) ble tittel forbindelsen fremstilt.
6H NMR (400MHz, DMSO d<6>)10.88
(1H, s), 8.85 (1H, d, J 9.0Hz), 8.78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.26
(2H, d, J 8.5Hz), 5.15 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J 5.2, 13.9Hz),
3.02 (1H, dd, J 9.5, 13.9Hz), 1.17-1.84 (18H, m), 1.14 (1H, m). m/z (ESI, 70V)MH<+>634.
EKSEMPEL 82
( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre-tetrahydrofuran-3-ylester
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g,0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 ekv.), HOBT (400 mg, 3 ekv.), (S)-3-hydroksytetrahydrofuran (0,5 ml) og dimetylformamid (5 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt.
6H NMR (300MHz, DMSO d<6>) 8.87 (1H, d, J 8.9Hz), 8.79 (2H, s), 7.58(2H, d, J 8.4Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 5.30 (1H, m), 4.77 (1H, m), 3.72-3.83 (3H, m), 3.65 (1H, d, J 10.4Hz), 3.20 (1H, dd, J 14.0, 5.1Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, 9.7Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 1.37-1,78 (9H, m), 1.07-1.17 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH<+>636.
EKSEMPEL 83
2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-isonikotinoyl)amino]fenyl)propansyre-l-metyl-pyrrolidin-3-ylester
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (600 mg, 3 ekv.), HOBT (400 mg, 3 ekv.), l-metyl-3-pyrrolidinol (0,6 ml) og DMF (5 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt.
6H NMR (400MHz, DMSO
d<6>) 10.88 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 9.0Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.3Hz). 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 5.13 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.04 (1H,
m), 2.43-2.73 (2H, m), 2.07-2.26 (2H, m), 1.55-1.75 (11H, m), 1.11 (1H,
m). m/z (ESI, 70V) MH+ 649.
EKSEMPEL 84
2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl)propansyrefenylester Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 7 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (500 mg, 2,6 ekv.), HOBT (350 mg, 2,6 ekv.), fenol (0,5 g) og DMF (5 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt (0,17 g, 29%).
5H (300MHz, DMSO d<6>) 11.10
(1H, br) ), 9.24 (1H, d, J 8.8Hz),8.98 (2H, s), 7.81 (2H, d, J 8.5Hz). 7.47-
7.67 (5H, c), 7.31 (2H, dd, J 8.4, 0.9Hz), 6.93 (1H, d, J 8.1Hz), 5.20 (1H,
br), 3.59 (1H, dd, J 9.3, 6.0Hz), 3.40 (1H, dd, J 14.0, 9.3Hz), 1.60-1.97 (10H, m). m/z (ESI, 70V) MH<+>644.
EKSEMPEL 85
2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre-pyridin-4-yImetylester
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,60 g, 1,1 mmol),
5H NMR (400MHz, DMSO d<6>, 380K) 10.43 (1H, br), 8.69 (2H, s), 8.57 (2H,
d, J 6.0Hz), 8.38 (1H, d, J 8.1Hz), 7.57 (2H, m), 7.30 (4H, m), 5.26 (2H, s),
4.95 (1H, br), 3.32 (1H, dd, J 14.2, 5.4Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.1, 9.1Hz), 1.46-1.71 (9H, m), 1.21 (1H, br m). m/z (ESI, 70V) MH<+>657.
EKSEMPEL 86
Metyl ( 2S)-2-[(3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-yl) amino]-3-(2,6-dimetoksy[1.1'-bifenyl]-4-yl)propanoat
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstilling av forbindelsen i eksempel 10 fra metyl (2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl] -4-yl)propanoat (2,0 g, 6,3 mmol) og 7-oksaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (1,1 g, 1,1 ekv.) i DCM (3 0 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt skum 82,4 g, 86%).
8H NMR (300MHz, DMSO d<6>) 8.53 (1H, d, J 8.7Hz), 7.20-
7.30 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.1Hz), 6.70 (2H, d, J 8.5Hz), 4.44 (1H, s),
4.30 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.61 (6H, s), 3.22 (1H, dd, J 13.7, 5.0Hz), 2.98
(1H, dd, J 13.8, 10.1Hz), 1.74-1.99 (2H, m), 1.48 (1H, d, J 13.6Hz), 1.31
(1H, d, J 13.0Hz). m/z (ESI, 70V) MH<+>439.
EKSEMPEL 87
Metyl ( 2S)-2-{ [ (2-(isopropylsulfanyl)-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-yl)] amino}-3-(2,6-dimetoksy[1.11-bifenyl]-4-yl)propanoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 7 fra bromderivatet av forbindelsen i eksempel 86 (0,5 g, 1,1 mmol) som et hvitt skum (0,42 g, 73%).
5H NMR (400MHz, DMSO
d<6>) 8.91 (1H, d, J 9.4Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.09 (2H, d, J 8.2Hz), 6.70 (2H,d, J 8.4Hz), 5.32 (1H, br), 3.74-3.80 (5H, m), 3.54-3.64 (8H, m), 3.28
(1H, dd, J 4.2, 16.4Hz), 2,97 (1H, dd, J 10.8, '13.6Hz), 2.76 (1H, sep, J 6.7Hz), 1.99 (1H, dt, J 11.5, 4.8Hz), 1.84 (1H, dt, J 4.8, 13.0Hz), 1.48 (1H,
d, J 12.1 Hz), 1.25 (1H, d, J 12.2Hz), 1.05 (3H, d, J 6.7Hz), 1.02 (3H, d, J 6.7Hz). m/z (ESI, 70V) MH<+>526.
EKSEMPEL 88
( 2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-yl) ] amino}-3- (2,6-dimetoksy [1,11 -bifenyl] -4-yl-propansyre Fremstilles fra forbindelsen i eksempel 87 (0,25 g, 0,46 mmol) på en tilsvarende måte som i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,21 g, 89%) .
5H NMR (400MHz, DMSO d<6>) 8.80 (1H, d, J 9.5Hz),
7.21-7.28 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.1Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4Hz), 5.25 (1H,
m), 3.76 (2H, m), 3.59 (8H, m), 3.30 (1H), 2.93 (1H, dd, J 10.9, 13.6Hz),
2.76 (1H, sep, J 6.8Hz), 1.99 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.46 (1H, d, J 13.1Hz), 1.23 (1H, d, J 12.7Hz), 1.06 (3H, d, J 7.8Hz), 1.03 (3H, d, J 7.8Hz). m/z (ESI, 70V) MH<+>512.
EKSEMPEL 89
Etyl (2S)-2-[ (2-cykloheksyl-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-klorisonikotinoyl)amino]fenyl)propanoat En blanding av det frie amin av mellomprodukt 15 (1000 mg, 2,61 mmol), mellomprodukt 35 (611 mg, 2,61 mmol) og nitro-metan (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet ved avdamping under redusert trykk og resten ble kromatografert (Si02, 3:2 heksan:EtOAc) til å gi tittelforbindelsen som en farqeløs olje (310 mg, 20%).
5H NMR (CDCI3) 8.51 (2H, s), 7.80 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J 8.5Hz),
7.07 (2H, d, J 8.5Hz), 5.15 (1H, d, J 7.6Hz), 4.32 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.07 (2H,d,J 5.6Hz), 1.75-1.40 (20H, m), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz).
EKSEMPEL 90
( 2S)-2-[(2-cykloheksyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 89 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen i et 78% utbytte.
5H NMR (d<6>DMSO)
10.84 (1H, br s), 8.78 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.56 (2H, d, J 8.2Hz), 7.25 (2H,
d, J 7.9Hz), 4.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J 3.9, 13.6Hz), 2.92 (1H, dd, J 9.8, 13.4Hz), 1.80-1.00 (21H, m). m/z (ES<+>, 70V) 570.1 (MH<+>)
EKSEMPEL 91
Etyl ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2- (2-metyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 89 fra mellomprodukt 40 til å gi tittelforbindelsen i 68% utbytte.
5H NMR (d<6>
DMSO) 8.79 (2H, s), 7.93 (2H, d, J 8.9Hz), 7.58 (2H, d, J 8.4Hz), 7.29
(2H, d, J 8.4Hz), 4.33 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1Hz), 3.10 (1H, m), 2.99 (
1H, m), 1.60 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz). rn/z (ES<+>, 70V)
530.1 (MH").
EKSEMPEL 92
( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(2-metyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre Forbindelsen i eksempel 91 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen i 86% utbytte.
5H NMR (d6 DMSO) 8.82 (2H, s), 7.81 (1H, d, J 9.1Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4Hz), 7.30 (2H, d, J 8.4Hz), 4.28 ( 1H, m),3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 1.70 - 1.49 (8H, m),
1.38 (3H, s), 1.14 (2H, m). rn/z (ES<+>, 70V) 501.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 93
Etyl ( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(3-okso-2-propyl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 89 fra mellomprodukt 41 til å gi tittelforbindelsen i 76% utbytte.
8H NMR (CDCI3)
8.58 (2H, s), 8.44 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4Hz), 5.38 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1Hz), 3.17 (2H, m), 1.85 - 1.42 (14H, m), 1.38 (3H, t, J 7.1Hz), 0.90 (3H, t, J 7.3Hz). rn/z (ES<+>, 70V) 558.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 94
(2S)-3-{4-[ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(3-okso-propyl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre Forbindelsen i eksempel 93 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen i84% utbytte.
5H NMR (d<6>DMSO,
380K) 10.42 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 7.57 (2H, d, J 7.3Hz), 7.28 (d, 2H, J 8.3Hz), 7.12 (1H, d, J 9.1Hz), 4.21 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 14.0Hz), 3.06 (1H, dd, J 8.8, 14.0Hz), 1.87 (2H, m), 1.72-1.45 (10H, m), 1.36 (2H,
m), 1.23 (1H, m), 0.82 (3H, t, J 7.4Hz). m/z (ES<+>, 70V) 530.1 (MH<*>).
EKSEMPEL 95
Etyl { 2S) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2- (2-metyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 89 fra mellomprodukt 44 til å gi tittelforbindelsen i 71% utbytte.
5H NMR (d<6>
DMSO) 8.80 (2H, s), 8.11 (1H, d, J 9.1Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4Hz), 7.30
(2H, d, J 8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1Hz), 3.75 (2H, m), 3.60
(2H, m), 3.15 (1H, dd, J 5.1, 13.7Hz), 2.99 (1H, dd, J 9.2, 13.6Hz), 1.90
(2H, m), 1.39 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1Hz). m/z (ES<+>, 70V) 532.0 (MH<*>).
EKSEMPEL 96
(2S) - 3 - { 4 - [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino]propansyre Forbindelsen i eksempel 95 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen i 89% utbytte.
5H NMR (d<6>DMSO)
8.81 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2Hz), 7.60 (2H, d, J 8.4Hz), 7.32 (2H, d, J 8.4Hz), 4.25 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J 4.6, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.5,13.8Hz), 1.94 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.29 (2H,
m). m/z (ES<+>, 70V) 504.0 (MH<4>).
EKSEMPEL 97
Etyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 89 fra mellomprodukt 45 til å gi tittelforbindelsen i 59% utbytte.
6H NMR (d<6>
DMSO) 8.78 (2H, s), 8.08 (1H, d, J 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J 8.4Hz), 7.29
(2H, d, J 8.5Hz), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1Hz), 3.76 (2H, m), 3.58
(2H, m), 3.15 (1H, dd, J 4.8, 13.6Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.7, 13.6Hz), 1.80
(2H, m), 1.18 (6H, m), 0.73 (3H, t,-J 7.4Hz)T m/z (ES-, 70V) 560*0 (MH+).
EKSEMPEL 98
Etyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino]propanoat Forbindelsen i eksempel 97 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen i 82% utbytte.
8H NMR (d<6>DMSO,
380K) 10.39 (1H, br s), 8.68(2H, s),7.57(2H, m), 7.33 (3H, m), 4.23 (1H,
m), 3.70 (4H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.8, 14.0Hz), 3.04 (1H, dd, J 9.0, 14.0Hz), 2.10 (1H, s), 1.88 (4H, m), 1.87 (3H, t, J 7.0Hz), 1.40 (4H, m).
m/z (ES+, 70V) 532.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 99
( 2S)- 2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[ (3,5-diklorisonikotinoyl) amino] fenyl}propansyre-2-imidazol-1- yl-etylester
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 79 fra N-2-hydroksyetylimidazol [fremstilt i henhold til metoden av Yoshino et al, J.C.S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] til å gi tittelforbindelsen i 48% utbytte.
5H NMR (d<6>DMSO) 10.88 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.1Hz), 8.79 (2H,
s), 7.66 (1H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5Hz), 6.89 (1H, s), 4.84 (1H, m), 4.39 (2H, m), 4.29 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J 4.6,. 13.9Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.7, 13.9Hz), 1.75- 1.45 (8H, m), 1.35 (1H, m), 1.13 (1H,
m). m/z (ES<+>, 70V) 662.1 (MH<4>).
EKSEMPEL 100
2- (2-brom-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-yl)amino]fenyl)propansyre Fremstilt ved hjelp av metodene som beskrevet heri i 77% utbytte.
5H NMR (d<6>
DMSO) 8.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J 6.3Hz), 6.96 (2H, d, J 8.5Hz), 6.78
(1H, d, J 5.8Hz), 6.45 (2H, d, J 8.5Hz), 6.14 (1H, s), 4.19 (1H, m), 3.05 -
2.85 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J 4.4, 14.0Hz), 2.25 (1H, dd, J 9.7, 13.9Hz),
1.66 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.83 (1H, d, J 13.5Hz), 0.66 (1H,
d, J 13.5Hz). m/z (ES<+>, 70V) 537.9 (MH*).
EKSEMPEL 101
Etyl 3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propanoat
Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (1,5 g, 2,9 mmol) i DCM (100 ml) ble det tilsatt 1,3-ditieniumtetrafluor-borat (3 g, 14 mmol) [fremstilt ved hjelp av metoden til Paterson I, Price L.G. Tet.Lett 1981, 22 (29, 2829] . Blandingen ble omrørt over natten og deretter fordelt mellom EtOAc (200 ml) og natriumkarbonat (100 ml, mettet, vandig), de organiske substanser ble separert, vasket med vann (3 x 50 ml) , saltvann (50 ml) , tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 4:1, EtAc:heksan) til å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (0,6 g, 86%).
5H NMR (400MHz, d6
DMSO, 300K) 8.67 (2H, s), 8.15 (1H, d, J 9.5Hz), 7.67 (2H, d, J 8.5Hz),
7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 5.06 (1H, m), 4.65 (1H, s),1.10 (1H, m), 4.08 (2H, t,
J 7.1Hz), 3.17-2.72 (3H, m), 2.65 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.78-1.46 (11H, m), 1.25 (1H, d, J 12.3Hz). m/z (ESI, 70V) MH<+>634.
EKSEMPEL 102
( 2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre
Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 101 (0,25 g, 0,4 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt en oppløsning av litiumhydroksyd (25 mg, 0,6 mmol) i vann (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i den minimale mengde vann. HCl (2M, vandig) ble tilsatt inntil pH i oppløsning var 4, det resulterende faststoff ble filtrert,vasket med eter og etylacetat til å gi produktet som et blekgult faststoff (0,15 g, 63%). 8H NMR (400MHz, d<6>DMSO,
300K) 10.85 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.28 (1H, d, J 9.9Hz), 7.55 (2H, d, J 8.5Hz), 7.31 (2H, d, J 8.5Hz), 5.06 (1H, m), 4.75 (1H, s), 3.21-2.78 (3H,
m), 2.67 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.57 (8H, m), 1.22 (1H, d, J 11.9Hz), 1.08 (1H, m). m/ z (ESI, 70V) MH<+>606.
EKSEMPEL 103
(2S)-2-[2(metylsulfanyl)-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl]amino-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propansyre Etylesteren av tittelforbindelsen ble fremstilt i to trinn fra det frie amin av mellomprodukt 6 (1,40 g, 0,41 mmol), spiro[3.5]nonan-1,3-dion (650 mg, 0,42 mmol) [fremstilt i henhold til metoden av Wasserman, H.H. et al, J. Org. Chem.,
38, 1451-1455 /1973)] og 1,0M oppløsning av metylsulfenylklorid i DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) i henhold til metoden i eksempel 62 (1,53 g, 0,30 mmol, 71%). Denne ester ble der etter underkastet hydrolyse i henhold til metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,15 g, 0,23 mmol, 57%).
5H (DMSO
d<6>, 390K) 9.80 (1H, s), 8.61 (1H, d, J 5.6Hz), 8.13 (1H, d, J 5.4Hz), 7.67
(2H, d, J 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J 5.5Hz), 7.18 (1H, d, J 8.3Hz), 7.05 (1H, d,
J 5.5Hz), 4.37 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.85-1.10 (10H,
m). m/z (ES<+>, 70V) 489.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 104
Etyl ( 2S)-2-[2-(metylsulfanyl)-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl] amino-3- [4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat Ble fremstilt i to trinn fra det frie amin av mellomprodukt 6 (1,40 g, 0,41 mmol), 7-oksaspiro[3.5]nonan-1,3-dion (650 mg, 0,42 mmol) [fremstilt i henhold til metoden av Wasserman, H. H. et al, J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] og 1,0M oppløsning av metylsulfenylklorid i DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) i henhold til metoden i eksempel 62til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,21 g, 0,23 mmol, 55%).
8H (DMSO d<6>, 390K) 9.82 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.93 (1H, d, J
9.2Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5Hz),
7.68 (IK d, J 5.6Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.13 (1H, d, J 5.7Hz), 5.16-
5.10 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.77 (2H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.21
(1H, dd, J 4.5Hz 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J 10.2Hz 13.8Hz), 1.96 (3H, s), I. 48-1.32 (4H. m). 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ 70V) 519.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 105
( 2S) - 2-[2-(metylsulfanyl)-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl] amino-3-[4-([ 2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propansyre Hydrolyse av forbindelsen i eksempel 104 (650 mg, 0,12 mmol) med litiumhydroksyd (30 mg, 0,7 mmol) i henhold til metoden i referanseeksempel 2 ga tittelforbindelsen som et blekgult pulver (501 mg, 0,10 mmol, 85%).
5H (DMSO d<6>, 390K) 9.83 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.70 (1H, d, J
8.9Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6Hz), 8.14 (1H, d, J 5.7Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5Hz),
7.68 (1H, d, J 5.6Hz). 7.21 (2H, d, J 8.5Hz), 7.11 (1H, d, J 5.7Hz), 4.92
(1H, m), 3.76-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.23 (1H, d, J 3.9Hz 13.6Hz), 2.94 (1H, dd, J 9.9Hz, 13.6Hz), 1.91 (3H, s), 1.47-1.28 (4H, m).
m/z(ES+ 70V) 491.1 (MH+).
EKSEMPEL 106
W<4->(4-[3-(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)-5-okso-l,3-oksazolan-4-yl]metylfenyl)-3,5-diklorisonikotinamid En oppløsning som inneholdt forbindelsen i eksempel 6 (1,0 g,1,76 mmol), finmalt kaliumkarbonat (500 mg) og DMAP (50 mg,
0,4mmol) i DMF (14 ml) ble behandlet dråpevis med klormetyl-pivalat (0,5 ml) ved romtemperatur. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml), vasket med saltvann (3 x 50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (Si02, 1:1 EtOAc:heksaner) ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (475 mg, 0,82 mmol, 47%).
5H (DMSO d<6>, 390K) 10.97 (1H,
s), 8.80 (2H, s), 7.63 (2H, d, J 8.5Hz), 7.17 (2H, d, J 8.5Hz), 5.41 (1H, d, J
3.9Hz), 4.95 (1H, m), 4.69 (1H, d, J 3.9Hz), 3.39-3.29 (2H, m), 1.99-1.06
(10H, m). rn/z (ES<+>, 70V) 580.9 (MH<+>).
EKSEMPEL 107
3-[2-(isopropylsulfanyl)-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl]-4-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)benzyl]-1,3-oksazolan-5-on
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 70 (450 mg, 0,88 mmol)
på en tilsvarende måte som i forbindelsen i eksempel 106 til å gi tjttelforbindelsen som et off-white pulver (390 mg, 0,73 mmol, 84%).
6H (DMSO d6 390K) 9.57 (1H, s), 8.64 (1H, d, J 5.7Hz), 8.24 (1H, d, J 5.8Hz), 8.17 (1H, s), 7.74 (2H, d, J 8.4Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4Hz),
7.06 (1H, d, J 5.8Hz), 5.20 (1H, br s), 4.93 (1H, br s), 4.26 (1H, br s), 3.58
(1H, br s), 3.33 (1H, br s), 3.27 (1H, m), 1.99-1.06 16H, m). m/z (ES<+>,
70V) 529.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 108
Neopentyl (2S) -2-[ (2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl]fenyl)propanoat Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstilling av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (191 mg, 1,0 mmol), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), neopentylalkohol (0,4 g, 4,5 mmol) og DMF (15 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt etter rensing ved kromatografi (Si04, EtOAc) som et hvitt pulver (400 mg, 0, 63 mmol, 71%).
5H (DMSO d<6>, 390K) 10.87 (1H, s), 8.92 (1H,
d, J 9.1Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz), 7.32 (2H, d, J 8.5Hz), 4.88-4.82 (1H, m), 3.86 (1H, d, J 10.4Hz), 3.80 (1H, d, J 10.4Hz), 3.26
(1H, dd, J 13.9, 4.8Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.9, 10.1 Hz), 1.99-1.06 (10H, m),
0.91 (9H, br s). rn/z (ES<+>, 70V) 638.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 109
Isopropyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 96 til å gi tittelforbindelsen - i 7 9% utbytte.
5H (DMSO d<6>) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.10 (1H, d, J 8.9Hz), 7.59 (d, 2H,
J 8.2Hz), 7.31 (d, 2H, J 8.2Hz), 4.98 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.76 (2H, m),
3.60 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J 13.7, 5.3Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.2, 9.1Hz), 2.00-1.80 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.17 (6H, m). m/z (ES<+>, 70V) 546.1
(MH<+>).
EKSEMPEL 110
5-metyl-2-okso-[1,3]dioksol-4-ylmetyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-[(3,5-diklorisonikotino-yl) amino]fenyl}propanoat
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen i eksempel 6 (1,0 g, 1,76 mmol) og kaliumkarbonat (484 mg, 3,52 mmol) i DMF (20 ml) ble det ved 0°C tilsatt mellomprodukt 46 (408 mg, 2,12 mmol) i en porsjon. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt inn i is/vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket 3 ganger med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum til å gi et gult faststoff. Kromatografi (Si02, 1:1 heksan:EtOAc) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (686 mg, 57%).
5H (DMSO d<b>) 10.90 (1H, s), 8.95 (1H, d, J 8.9Hz), 8.80 (2H, s),
7.60 (2H, d, J 8.3Hz), 7.26 (2H, d, J 8.3Hz), 4.86 (1H, m), 3.22 (1H, m, J
4.0, 13.6Hz), 3.06 (1H, m, J 13.2, 10.7Hz), 2.17 (3H, s), 1.74-1.38 (10H,
m). m/z (ES\ 70V) 680.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 111
2,3-dihydroksy-propyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl) amino]fenyl}-propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 og glyserol til å gi tittelforbindelsen i 48% utbytte etter kromatografi på silikagel.
5H (DMSO d<6>) 10.91 (1H, s), 8.91
(1H, d, J 9.2Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (2H, d, J 8.3Hz),
5.01 (1H, rrij, 4.85 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.71
(1H, m), 3.57 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 13.8, 3.9Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.8, 9.3Hz), 1.80-1.45 (10H, m). m/z (ES<+>, 70V) 640.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 112
Tetrahydro-furan-3-ylmetyl ( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]-non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 og tetrahydrofurfurylalkohol til å gi tittelforbindelsen i 52% utbytte etter kromatografi på silikagel.
5H (DMSO d<fi>)
10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3Hz),
7.28 (2H, d, J 6.9Hz), 4.84 (1H, m), 4.15 (2H, m). 4.05 (1H, m), 3.23 (1H,
dd, J 13.8, 4.4Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6,Hz), 2.00-1.50 (14H, m). m/z (ES<+>, 70V) 650.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 113
Tetrahydropyran-4-yl -(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel79fra forbindelsen i eksempel 6 (0,5 g, 0,89 mmol), EDC (300 mg), HOBT (200 mg) og 4-hydroksytetrahydropyran (0,8 ml i DMF (5 ml) til å gi tittelforbindelsen (0,42 g, 74%).
5H (300MHz, DMSO d<6>) 11.02 (1H, br), 9.04
(1H, d„ J 9.0Hz), 8.92 (2H, s), 7.73 (2H, d, J 8.4Hz), 7.42 (2H, d, J 8.5Hz),
5.13 (1H, br), 4.93 (1H, br), 3.87 (2H, br), 3.60 (2H, br), 3.36 (1H, dd, J
14.0, 5.1Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.9, 9.3Hz), 1.61-2.06 (12H, m), 1.52 (2H,
d, J 12.6Hz), 1.26 (2H, br), m/ z (ES<+>, 70V) 652 (MH<+>).
EKSEMPEL 114
Isopropyl ( 2S)-2-(2-brom-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propanoat Til en oppløsning av isopropylester i forbindelsen i eksempel 12 (0,4 g, 8,1 mmol) [fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 7 9] i THF (5 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt NBS (0,3 g). Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter fordelt mellom vann(100 ml) og EtOAc (100 ml), de organiske substanser ble separert og vasket med vann (3 x 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi en uren olje. Rensing ved kolonnekromatografi (3:2, heksan:EtOAc) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,24 g, 52%).
SH (400MHz,
DMSO d<D>) 9.02 (1H, d, J 9.0Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5Hz), 7.27
(2H, d, J 8.5Hz), 4.97 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.58 (2H, q, J 11.7Hz), 3.20 (1H, dd, J 13.0, 5.0Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.0, 9.4,Hz), 1.97 ,
(2H, m), 1.49 (1H, dd, J 13.0, 1.6Hz), 1.33 (1H, dd, J 13.2, 1.6Hz), 1.23
(3H, d, J 11.3Hz), 1.19 (3H, d, J 11.4Hz). m/ z (ES<+>, 70V) MH<+>612.
EKSEMPEL 115
Etyl ( 2S) -3-{4-[3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)-amino]fenyl)-2-(3-okso-spiro[3.5] non-l-en-l-ylamino)-propanoat
Mellomprodukt 48 (170 mg, 0,42 mmol) og l-keto-3-hydroksy-[3.5]non-2-en (200 mg, 1,3 mmol) ble omrørt sammen ved romtemperatur over natten i THF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (50 ml), vasket med natriumbikarbonat- oppløsning (mettet, 2 x 50 ml), tørket (MgS04) og redusert i vakuum til å gi et gult faststoff. Resten ble kromatografert (Si02, DCM:metanol, 98:2) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (120 mg).
6H (CDCI3) 9.03 (1H, br s), 8.11 (2H, s), 7.64
(2H, d, J 7.9Hz) 7.18 (2H, d, J 7.5Hz), 5.01 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.21
(2H, q, J 7.1Hz), 3.12 (2H, m), 1.45 (10H, m), 1.30 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES<+>, 70V) 532.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 116
(2S)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre Forbindelsen i eksempel 115 (30 mg, 0,056 mmol) ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (20 mg).
5H (CD3OD) 8.46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J 8.5Hz), 7.18 (2H, d, J
8.5Hz), 4.14 (1H, m), 3.21 (1H, m), (skjult ved MeOH/vann ) 2.83 (1H,
dd, J 9.6, 4.2Hz), 1.80-1.10 (9H, m), 1.07 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES+, 70V) 505.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 117
Etyl ( 2S)- 2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl) amino]fenyl)-propanoat
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 115 (85 mg, 0,160 mmol) på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 5 til å gi tittelforbindelsen (80 mg).
5H (CDCI3) 8.94. (1H, br s), 8.14 (2H, s), 7.62 (2H, d, J 8.4Hz),
7.13 (2H, d, J 8.3Hz), 5.88 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.1Hz), 3.26 (2H, m), 2.03-1.41 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES<+>, 70V) 612.0 (MH<4>).
EKSEMPEL 118
( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklor-1-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre
Forbindelsen i eksempel 117 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen. 5H (DMSO d<6>) 10.80 (1H, s) 8.73
(2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.0Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4Hz), 4.65 (1H, m), 3.22
(1H, dd, J 13.8, 4.4Hz,), 3.00 (1H, dd, J 13.7, 4.4Hz), 1.82-1.00 (11H, m).
EKSEMPEL 119
Etyl ( 2S)-2-(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl)-propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som for forbindelsen i eksempel 29 fra forbindelsen i eksempel 115 (500 mg, 0,94 mmol) og N-klorsuccinimid (150 mg, 1,13 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (220 mg.).
5H 10.85 (1H,s), 8.84 (1H, d, J 9.0Hz), 8.75 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5Hz)
7.27 (2H, d, J 8.5Hz), 4.68 (1H, m) 4.20 (2H, q, J 7.0Hz) 3.22 (1H, dd, J
13.8, 4.7Hz) 3.01 (1H, dd, J 13.7, 9.7Hz) 1.74-1.55 (9H, m) 1.38 (1H, m)
1.23 (3H, m, J 7.1Hz) 1.13 (1H, m). mlz (ES+, 70V) 568.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 120
( 2S)-2-(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre Forbindelsen i eksempel 119 ble hydrolysert ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen,
8H (DMSO d<6>) 10.83 (1H, s), 8.75
(m, 3H), 7.57 (2H, d, J 8.4Hz) 7.26 (2H, d, J 8.5Hz), 4.63 (1H, m) 3.22
(1H, dd, J 13.8, 4.5Hz)3.00 (1H, m), 1.64-1.55 (9H, m) 1.35 (1H, m), 1.15
(1H, m). m/z (ES<+>, 70V) 538.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 121
Etyl ( 2S)-3-[4-(2,6-diklorbenzoylamino)fenyl]-2-(3-okso-spiro [3 .5]non-l-en-l-ylamino)propanoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 1 (kobling av aminosyre til etylester (1,68 mmol), dion (1,68 mmol) i DCM (5 ml) til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,1 mmol) 66%).
8H (CD3OD) 7.83 (2H,d, J 8.3Hz), 7.55-7.35
(4H, m), 7.47 (2H, d, J 8.4Hz), 4.62 (1H, s), 4.50 (3H, m), 3.50 (1H, m),
3.08 (1H, m) 2.05-1.55 (11H, m) 1.49 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES<+>, 70V)
501.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 122
Etyl ( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3- [4-(2,6-diklorbenzoylamino)fenyl]propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 36 fra forbindelsen i eksempel 121 (1,08 mmol) til å gi tittelforbindelsen som gult pulver (0,86 mmol, 80%). 5H (CD3OD) 7.53 (2H, d, J 8.4Hz), 7.38-
7.15 (4H, m), 7.17 (2H, d, J 8.4Hz), 5.32 (1H, m) 4.65 (1H, m), 3.22 (1H,
dd, J 13.9, 4.4Hz), 3.18 (q, 2H, J 7.1Hz) 2.95 (1H, dd J 13.9, 9.5Hz,),1.85-
1.20 (14H, m).). m/ z (ES<+>, 70V) 581.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 123
( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-(2,6-diklorbenzoylamino)fenyl]propansyre
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 122 (0,85 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,60 mmol, 60%) .
5H (DMSO d6) 13.39 (1H, br s), 10.70 (1H, d, J
6.1Hz), 8.81 (1H, d, J 9.2Hz), 7.61 (3H, m), 7.56 (1H, m), 7.23 (2H, d, J 8.2Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.9, 4.4Hz), 2.98(1 H, dd J 13.8, 9.6Hz), 2.89-1.20 (11H, m). m^z(ES<+>, 70V) 567.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 124
Isopropyl ( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-[4-(2,6-diklorbenzoylamino)fenyl]propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 123 (0,78 mmol) til å gi tittelforbindelsen (0,49 mmol, 63%).
6H (DMSO d6) 10.71 (1H, s), 8.89(1 H, d, J 9.0Hz), 7.62-
7.47 (5H, cm), 4.97,(1 H,m), 3.17 (1H, dd, J 4.8Hz, 13.8Hz), 3.00 (1H, dd J 9.7Hz, 13.8Hz), 1.79-1.50 (8H, c m) 1.35 (1H,m) 1.24-1.11 (7H,m). m/z.
(ES<+>, 70V) 609.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 125
Etyl ( 2S)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-2-(3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som for forbindelsen i referanseeksempel 3 til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,5 mmol, 76%).
5H (CDCI3)
9.56 (1H, s), 8.53 (1H, d, J 5.8Hz), 7.78 (2H, d, J 8.4Hz), 7.45 (1H, d, J 5.8Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5Hz), 6.89 (1H, s), 5.77 (1H, m), 4.57 (1H, s), 4.27
(2H, q, J 7.1Hz), 3.10 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.84-1.23 (14H, m ). m/ z (ES<+>, 70V) 485.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 126
Etyl ( 2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i eksempel 5 fra forbindelsen i eksempel 125 (0,62 mmol), brom (0,81 mmol) og trietylamin (0,81 mmol) i DCM (5 ml) til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (0,25 mmol, 40%).
6H (CD3OD) 9.44 (1H, s), 8.34 (1H, d, J
5.8Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8Hz), 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.81 (1H, s), 4.87
(1H, m),, 4.89 (1H, m), 4.13 (2H, q, J 7.1Hz), 3.22 (1H, m), ( skjult hovedsakelig ved MeOH), 2.92 (1H, dd, J 14.0, 9.7Hz), 2.34 (3H, s), 1.58-1.26 (10H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES<+>, 70V) 564.2 (MH<+>).
EKSEMPEL 127
Etyl ( 2S)- 2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 12 6 (0,22 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (0,25 mmol, 90%) .
5H (DMSO d<6>) 9.76 (1H, s), 9.70 (1H, s),
8.87 (1H, s, J 9.5Hz), 8.56 ( 1H, d, J 5.6Hz), 7.87 (2H, d, J 8.4Hz), 7.56 (1H, d, J 5.6Hz), 7.20 (2H, d, J 8.4Hz), 6.96 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.22
(1H, dd, J 13.9, 4.0Hz), 2.93 (1H, dd J 13.5, 10.1 Hz,), 2.42 (3H, s), 1.80-
1.00 (11H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 535.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 128
( 2S)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-2- (3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre Fremstilt på en tilsvarende måte for forbindelsen i referanseeksempel 2 fra forbindelsen 125 (0,62 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,27 mmol, 43%).
5H (DMSO d<6>) 9.81 (1H,s), 9.52 (1H, s), 8.58
(1H, d, J5.6Hz), 8.30 (1H, J 8.6Hz), 7.86 (2H, d, J 8.4Hz), 7.57(1 H, d, J 5.6Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5Hz), 6.97(1 H, s), 4.08 (1H, m), 4.32 (1H, s), 3.15
(1H, dd, J 13.7, 4.7Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.7, 9.5Hz), 2.44 (3H, s), 1.74-
1.45 (9H, m), 1.24-1.15 (2H, m). m/ z ( ES\ 70V) 457.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 129
Etyl (S)-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-2-(3-okso-spiro [3.5]non-l-en-1-ylamino)propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 3 til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (1,4 mmol, 73%).
8H (CDC13) 9.61
(1H,s), 8.65 (1H, d, J 5.7Hz), 8.25 (1H, d, J 5.8Hz), 7.71 (2H, d, J 8.4Hz),
7.63 (1H, d, J 8.5Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 7.05 (1H, d, J 5.8Hz), 5.80
(1H, m), 4.55 (1H, s), 4.29 (2H, q, J 7.2Hz), 3.13 (2H, m), 1.87-1.25 (14H,
m). m/ z (ES<+>, 70V) 471.1 (MH<+>).
EKSEMPEL 130
Etyl (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat
Fremstilt på en tilsvarende måte som i eksempel 5 fra forbindelsen i eksempel 12 9 (0,64 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et gult pulver (0,45 mmol, 76%).
SH (CDCI3) 9.81 (1H, s), 8.64 (1H, d, J 5.7Hz), 8.29
(1H, d, J 5.8Hz), 7.75 (2H, d, J 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J 5.8Hz), 7.12 (2H, d,' J 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J 5.7Hz), 5.91 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.28 (2H, q, J j 7.1Hz), 3.29 (2H, m), 1.81-1.39 (10H, m), 1.35 (3H, t, J7.1Hz). m/ z( ES+, 70V) 550.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 131
(S) -2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3- [4-([2,7] naf tyridin-l-ylamino) fenyl] pr opionsyre
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 13 0 (0,40 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,25 mmol, 64%) .
8H (DMSO d<6>, 300 K) 9.90 (1H, s), 9.56 (1H, s),
8.86 (1H,d, J 9.3Hz), 8.66 (1H, d, J 5.6Hz), 8.17 (1H, d, J 5.7Hz), 7.81
(2H, d, J 8.2Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4Hz), 7.14 (1H, d,
J 5.7Hz), 4.78 (1H, m) 3.23 (1H, dd, J 13.9, 4.1Hz), 2.99 (1H, dd, J 13.7, 10.0Hz), 1.81-1.04 (11H, m). m/ z (ES+, 70V) 522.0 (MH<+>).
EKSEMPEL 132
(2S)-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-2-(3-okso-spiro [3 . 5] non-l-en-l-ylamino) propansyre
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 12 8 (0,64 mmol) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,21 mmol, 33%) .
5H (DMSO d<6>, 300K) 9.85 (1H, s), 9.54 (1H, s),
8.67 (1H,d, J 5.6Hz), 8.28 (1H, d, J 8.6Hz), 8.18 (1H, d, J 5.6Hz), 7.78
(2H, d, J 8.3Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6Hz), 7.23 (2H,d, J 8.4Hz), 7.14 (1H, d, J 5.7Hz), 4.34 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 4.8Hz), 2.95 (1H,
dd, J 13.8, 9.4Hz), 1.74-1.39 (9H, m), 1.20 (2H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 443.1
(MH<+>).
EKSEMPEL 133
(2S)-3-[4- ([2,7]naftyridin-l-yloksy)fenyl]-2-(3-okso-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamin
Fremstilt på en tilsvarende måte som forbindelsen i referanseeksempel 2 (hydrolyse fra forbindelsen i eksempel 7 (0,70 mmol)) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,56 mmol, 80%).
5H (DMSO d<6>, 300K) 9.70 (1H, s),
8.81 (1H, d, J 5.7Hz), 8.30 (1H, d, J 8.8Hz), 8.10 (1H, d J 5.8Hz), 7.89 (1H, d, J 5.7Hz), 7.53 (1H, d, J 5.9Hz), 7.34 (1H, d, J 8.5Hz), 7.23 (2H, d,
J 8.5Hz), 4.34 (1H, s), 4.15 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 4.8Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.7Hz), 1.71-1.50 (11H, m). m/ z (ES+, 70V) 444.6 (MH<+>).
EKSEMPEL 134
Etyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(2-hydroksy-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propionsyre-etylester
Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (1,0 g, 1,9 mmol) i DCM (4 0 ml) ble det ved -40°C tilsatt blytetraacetat (0,94 g, 1,1 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 0°C og omrørt ved denne temperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (2 00 ml) og vann (100 ml), de organiske substanser ble separert, vasket med vann (2 x 100 ml), saltvann (50 ml), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum til å gi en uren olje. Den urene olje ble oppløst i etanol (10 ml) og behandlet med NaH (100 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC analyse indikerte at alt utgangsmaterial var blitt forbrukt. Reaksjonsblandingen ble quenchet ved tilsetning av NH4C1 (5 ml, mettet, vandig), EtOAc (2 x 20 ml) ekstrahering av blandingen etterfulgt av vasking med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørking (MgS04), filtrering og konsentrering i vakuum til å gi et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc:heksan 1:1) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,89 g, 86%).
6H (DMSO d<6>, 400MHz) 10.83 (1H, br), 8.78 (2H, s), 7.51 (2H, d, J
8.5Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5Hz), 4.94 (1H, dd, J 11.4, 5.0Hz), 4.10 (2H, m),
3.33 (1H, dd, J 14.1, 4.9Hz), 3.14 (1H, dd, J 14.0, 11.4Hz), 1.40-1.63 (4H,
m), 1.19-1.33 (6H, m), 1.16 (3H, t, J 7.1Hz). m/ z (ES+, 70V) 532 (MH+).
EKSEMPEL 135
Etyl (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(2-metoksy-3-okso-spiro[3.5]non-1-en-1-ylamino)propanoat Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 134 (0,8 g, 1,5 mmol) i aceton (15 ml) ble det tilsatt K2C03(5 g) og metyl-jodid (2,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 døgn. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi Si02, EtOAc:heksan 1:1) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,45 g, 55%) .
5H (DMSO d<6>, 400MHz) 8.50 (2H, d, J 4.8Hz), 7.21 (2H, d, J
8.4Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4Hz), 4.87 (1H, dd, J 11.8, 4.9Hz), 4.00-4.16 (2H,
m), 3.34 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 13.9, 4.9Hz), 3.07 (1H, dd, J 13.9, 11.6Hz), 1.15-1.66 (10H, m), 1.12 (3H, t, J 7.0Hz). m/ z (ES<+>, 70V) 546
(MH<+>).
EKSEMPEL 136
Etyl -(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-(2,4,6-trimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propanoat Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av metodene som beskrevet heri.
6H (CDCI3) 7.19 (2H, d, J 8.1Hz), 7.04 (2H, d, J 8.1Hz), 6.14 (2H, s),5.84(1H, d, J 8.6Hz), 4.98 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.78 (3H, s), 3.62
(6H, s), 3.21 (2H, d), 1.97-1.40 (10H, m), 1.24 (3H, t, J 7.1Hz). m/z(ES<+>,
70V) 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 137
( 23)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-(2,4,6-trimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)propansyre
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 13 6 ved hjelp av metoden i referanseeksempel 2 til å gi tittelforbindelsen.
8H (DMSO d<6>) 12.30 (1H. br s), 8.79 (2H, d, J
10.0Hz), 7.19 (2H, d, J 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J 8.1Hz), 6.29 (2H, s), 4.78
(1H, m), 3.81 (3H, s), 3.61 (6H, s), 3.27 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J 13.4, 10.2Hz), 1.95-1.00 (10H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 544 (MH<4>).
EKSEMPEL 138
Tetrahydro-furan-2-ylmetyl ( 2S) -2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]-non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklor-pyridin-4-karbonyl)-amino]fenyl)propanoat
Ved å anvende en tilsvarende prosedyre som den for fremstilling av forbindelsen i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 6 (0,25 g, 0,44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (100 mg) og tetrahydrofurfurylalkohol (0,5 ml) i DMF (2 ml) ble tittelforbindelsen fremstilt (0,15g, 52%).
5H (400MHz, DMSO
d<6>) 10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3Hz),
7.28 (2H, d, J 6.9Hz), 4.84 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H,
dd, J 13.8, 4.4Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6Hz), 1.50-2.00 (14H, m). m/ z (ES<+>, 70V) 650 (MH<+>).
De etterfølgende analyser kan anvendes for å vise potensen og selektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I hver av disse analyser ble en IC50verdi bestemt for hver testforbindelse og representerer konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å oppnå 50% inhibering av celleadhesjon hvor 100% = adhesjon bestemt i fravær av testforbindelsen og 0% = absorbans i brønner som ikke mottok celler.
a4Pxintegrin-avhengig Jurkat-celle adhesjon til VCAM-Ig 96 brønns NUNC plater ble belagt med F(ab)2fragment geit anti-humant IgG Fcy-spesifikt antistoff [Hackson Immuno Research 109-006-098: 100 fil ved 2/tg/ml i 0, IM NaHC03, pH 8,4] over natten ved 4°C. Platene ble vasket (3 x) i fosfatbufret saltvann (PBS) og deretter blokkert i 1 time i PBS/1% BSA ved romtemperatur på en gyngende plattform. Etter vasking (3 x i PBS) ble 9 ng/ml av renset 2d VCAM-Ig fortynnet i PBS/1% BSA tilsatt og platene fikk stå i 60 minutter ved romtemperatur på en gyngende plattform. Platene ble vasket (3 x i PBS) og analysen ble gjennomført ved 3 7°C i 30 minutter i et totalvolum på 200/il inneholdende 2,5 x IO<5>Jurkat-celler i nærvær eller fravær av titrerte testforbindelser. Hver plate ble vasket (2 x) med medium og de adhererte celler ble fiksert med 100/ti metanol i 10 minutter etterfulgt av en ytterligere vasking. 100/ti 0,25% Rose Bengal (Sigma R4507) i PBS ble tilsatt i 5 minutter ved romtemperatur og platene ble vasket (3 x) i PBS. 100/ti 50% (volum/volum) etanol i PBS ble tilsatt og platene fikk stå i 60 minutter hvoretter absorbansen (570 nm) ble målt.
a4P7integrin-avhengig JY celle adhesjon til MAdCAM-Ig Denne analyse ble gjennomført på samme måte som c^P-l analysen unntatt at MAdCAM-Ig (150 ng/ml) ble anvendt i stedet for 2d
VCAM-Ig og en sub-linje av p-lymfoblastoidcellelinje HY ble anvendt i stedet for Jurkat-celler. IC50verdien for hver testforbindelse ble bestemt som beskrevet i a4Pxintegrin analysen.
a5P1integrin-avhengig K562 celle adhesjon til fibronektin 96 brønns vevskulturplater ble belagt med humant plasmafibro-nektin (Sigma F0895) ved 5/xg/ml i fosfatbufret saltvann (PBS) i 2 timer ved 37°C. Platene ble vasket (3 x i PBS) og deretter blokkert i 1 time ved 100/il PBS/l% BSA ved romtemperatur på en vuggende plattform. De blokkerte plater ble vasket (3 x i PBS) og analysen ble deretter gjennomført ved 37°C i et totalvolum på 200/il inneholdende 2,5 x 10<5>K562celler, phorbol-12-myristat-13-acetat ved 10 ng/ml, og i nærvær eller fravær av titrerte testforbindelser. Inkubasjons-tid var 3 0 minutter. Hver plate ble fiksert og farget som beskrevet i a4^ i1 analysen over.
ainP2-avhengig human polymorfonukleær nøytrofil-adhesjon til plast 96 brønns vevskulturplater ble belagt med RPMI 1640/10% FCS i 2 timer ved 37°C. 2 x IO<5>nylig isolerte humane venøse poly-morf onukleære nøytrofiler (PMN) blitt tilsatt til brønnene i et totalvolum på 2 00/il i nærvær av 10 ng/ml phorbol-12-myristat-13-acetat, og i nærvær eller fravær av testforbindelser, inkubert i 20 minutter ved 37°C etterfulgt av 3 0 minutter ved romtemperatur. Platene ble vasket i medium og 10 0/il 0,1% (vekt/volum) HMB (heksadecyltrimetylammonium-bromid, Sigma H5882) i 0,05M kaliumfosfatbuffer, pH 6,0 ble tilsatt ved hver brønn. Platene fikk deretter stå på en vugge ved romtemperatur i 60 minutter. Endogen peroksidase-aktivitet ble deretter bestemt ved å anvende tetrametylben-zidin (TMB) som følger: PMN lysat prøver blandet med 0,22% H202(Sigma) og 50/ig/ml TMB (Boehringer Mannheim) i 0,1M natriumacetat/citratbuffer, pH 6,0 og absorbans målt ved 630 nm.
allb/p3-avhengig human plateaggregering
Human plateaggregering ble bestemt ved å anvende impedans-aggregering på"the Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer". Humant platerikt plasma (PRP) ble oppnådd ved å sentrifugere nytappet humant veneblod som var antikoagulert med 0,3 8%
(volum/volum) tri-natriumcitrat ved 220 xg i 10 minutter og fortynnet til en celledensitet på 6 x 10<8>/ml i autologt plasma. Kyvetter inneholdt like volumer av PRP og filtrert Tyrode's buffer (g/liter: NaCl 8,0, MgCl2'H20 0,427, CaCl20,2, KC1 0,2, D-glukose 1,0, NaHC031,0, NaHP04'2H20 0,065). Aggregering ble målt etter tilsetning, av 2,5/iM ADP (Sigma) i nærvær eller fravær av inhibitorer.
I de ovennevnte analyser har de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen slik som forbindelsene i eksemplene generelt IC50verdier i analysen på 1/xM og lavere og i a4P7analysen på 5/iM og lavere. I de andre analysene som viser a integriner av andre subgrupper, hadde de samme forbindelser IC50verdier på 50 yM og over og viser således potensen og selektiviteten av deres virkning mot cc4-integriner. I tillegg utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik som forbindelsene i eksemplene, fordelaktige absorpsjonsegenskaper som bestemt ved standardtester, som gjør forbindelsene særlig egnet for oral dosering.

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (1):
hvori R<1>er en gruppe Ar<1>L<2>Ar<2>Alk- hvori: Ar<1>er en eventuelt substituert aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, hvori de eventuelle substituentene er valgt fra en, to eller tre halogenatomer, og/eller fra gruppene C-L.g-alkyl, C3.a-cykloalkyl, C1.6-hydroksyalkyl, karboksy-C1_e-alkyl, C-^g-alkyltio, karboksy-C-^g-alkyltio, C-^g-alkoksy, hydroksy-C-L.g-alkoksy, halo-C-^g-alkyl, halo-C1_6-alkoksy, C^.g-alkylamino, -NH2, amino-<C>1_6-alkyl, C-^g-dialkylamino, C1_ 6-alkylamino-Cj^.g-alkyl, C^^.g-dialkylamino-C^^.g-alkyl, amino-C^g-alkoksy, C-L.g-alkylamino-C-L.g-alkoksy, Cj^.g-dialkylamino-C^^.g-alkoksy, nitro, cyano, amidino, -0H, HC(O)-, -C02H, -C02R<5>, Cj^.g-alkanoyl, -SH, tio-C^g-alkyl, -S03H, -S03R<5>, C-^g-alkyl-sulfinyl, C1. 6-alkyl sul f onyl, S02NH2, C^.g-<a>lkylaminosulfonyl, C1_6-dialkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, -CONH2, C-^g-alkylaminokarbonyl, C-^g-dialkylaminokarbonyl, amino-C^g-alkylaminokarbonyl, Cx_ 6 - alkylamino - . 6 - alkylaminokarbonyl, C1.g-dialkylamino-C1.g-alkylaminokarbonyl, aminokarbonylamino, Cx_ 6 - alkylaminokarbonylamino, C-^g -di alkyl amino-karbonyl amino, Cx _ g - alkylaminokarbonyl - C-L.g - alkylamino, aminot iokarbonyl - amino, C-^g-alkylaminotiokarbonylamino, C-^g-dialkylaminotio-karbonylamino, C1.g-alkylaminotiokarbonyl-C1.g-alkylamino, Cx_ g-alkylsulfonylamino, C-^g-dialkylsulfonylamino, -NHS02NH2, C1. g-alkylaminosulfonylamino, C-^g-dialkylaminosulfonylamino, C1. g-alkanoylamino, amino-Cj^.g-alkanoylamino, C-^g-dialkylamino-Cj^.g-alkanoylamino, C1_g-alkanoylamino-C1_6-alkyl, C1.g-alkanoylamino- C^g-alkylamino eller C-^g-alkoksykarbonylamino; R<5>er et hydrogenatom eller en C^.g-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe; L2 er en kovalent binding eller en gruppe L<2a>eller (Alk<3>)L<2a>hvoriAlk<3>er en eventuelt substituert alifatisk eller hete-roalifatisk kjede og L<2a>er et -0- eller -S- atom eller en - C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, S(0)-, -S(0)2-, N(R<8>)-[hvoriR<8>er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet q.g-alkylgruppe] , -C0N(R<8>)-, -0C (O)N(R8) -, -CSN(R<8>)-, -N (R8) CO-, -N(R<8>)C(0)0-, -N(R<8>)CS-, -S (0) 2N (R8) - , -N (R8) S (0) 2 - , -N(R<8>)0-, -0N(R<8>)-, -N(R<8>)N(R<8>)-, -N (R8) CON (R8) - , -N (R8) CSN (R8) - eller -N (R8) S02N (R8) gruppe, idet eventuelle substituenter som kan være tilstede på Alk<3>er valgt fra en, to eller tre substituenter hvor hver substituent kan være like eller forskjellige fra hverandre og er valgt fra halogenatomer, eller -0H, -C02H, -C02R<9>, hvori R<9>er en rettkjedet eller forgrenet C-^g-alkylgruppe, -CONHR<9>, -CON(<R9>)2, -COR9, C^g-alkoksy, tiol, S(0)R<9>, -S(0)2R<9>, C-^g-alkyltio, amino, -NHR<9>eller -N(R<9>)2grupper; Ar<2>er en eventuelt substituert arylengruppe eller heteroarylengruppe, hvori de eventuelle substituenter som kan være tilstede på Ar<2>er valgt fra halogenatomer eller gruppene C^g-alkyl, halo-C-L.g-alkyl, C^g-alkoksy, halo-C-^g-alkoksy, -CN, -C02CH3, -N02, -NH2, -NR<5>R<6>og -N(R5) C0CH3 ; R<6>er som definert for R<5>; og Alk er en kjede -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- eller
hvori R er en karboksylsyre (-C02H) eller tetrazol, fosfon-syre, fosfinsyre, sulfonsyre, sulfinsyre, borsyre eller en acylsulfonamidbioster derav eller en -C02Alk<7>eller -CONR<5>R<6>gruppe, hvori Alk<7>er rettkjedet eller forgrenet C-^g-alkyl,<C>2_8-alkenyl,<C>2_8-alkynyl,<C>3_8-cykloalkyl,<C>3_8-heterocyklo-alkyl, 1-metylpyrrolidinyl, 1-metylpiperidinyl, 5-metyl-2-okso-[1, 3] dioksol-4-yl, C3.8-cykloalkyl-C1.8-alkyl, C3_8-hete-rocykloalkyl-Cj^.g-alkyl, Cj^.g-alkyloksy-C-L.g-alkyl, hydroksy-C-^g-alkyl, C1.g-alkyltio-C1.g-alkyl, C-^g-alkylsulfinyl-C-^g-alkyl, C1_6-alkylsulfonyl-CjL.g-alkyl, C3.8-cykloalkyloksy-C1.6- alkyl,<C>3.8-cykloalkyltio-C1.6-alkyl, C3_8-cykloalkylsulf inyl-C^.g-alkyl, C3.8 - cykloalkyl sul f onyl-C^^.g-alkyl, C^g-alkyloksy-karbonyl- C1.6-alkyl, C^g-alkyloksykarbonyl-C^g-alkenyl, CX_ B-alkyloksykarbonyloksy- Cx_ 6 - alkyl, C1. 6 -alkyloksykarbonyloksy-C1 _6-alkenyl, C3_8-cykloalkyloksykarbonyloksy- C1_ 6-alkyl, N-di-CjL.g-alkylamino-Cj^.g-alkyl, N-C6_12-aryl-N-C1.g-alkylamino-C^g-alkyl, N-di-CjL.g-alkyl- karbamoyl-C1.8-alkyl, C6_12<->aryl-q.g-alkyl, hetero-Cg.^-aryl-q.g-alkyl, C6.12-<a>ryl, C6.12<->aryl-oksy-CjL.g-alkyl, Cg^-aryltio-C^g-alkyl, C6.12-<a>rylsulfinyl-C1_8-alkyl,<C>e.12-arylsulfonyl-C1.g-alkyl, C^g-alkanoyloksy-C!. g-alkyl, C4_g-imido-C1_8-alkyl, C6_12-aroyloksy-C1_8-alkyl eller et triglycerid; X er en -N(R<2>)-gruppe hvori: R2 er et hydrogenatom eller en C1_6-alkylgruppe; V er et oksygen (0) atom; R<z>er et hydrogenatom eller halogenatom eller en C-l_6-alkylgruppe, eller en gruppe L1 (Alk1)nR3 hvori: L<1>er en kovalent binding eller et -0-, -S- eller -Se-atom eller -S(0)- eller -N(R<8>)-gruppe; Alk<1>er en C-^g-alkylenkjede; R3 er et hydrogenatom eller en C3.10-cykloalifatisk gruppe, eller en eventuelt substituert C3_10-heterocykloalifatisk gruppe, C6_12-aromatisk gruppe eller C-^g-heteroaromatisk gruppe, idet de eventuelle substituentene som kan være tilstede på slike heterocykloalifatiske grupper er de Rx og Ry spirokoblede heterocykloalifatisk gruppe substituentene, idet de eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike aromatiske og heteroaromatiske grupper er valgt fra halogenatomer eller gruppene C1_6-alkyl, halo-C^.g-alkyl, C^.g-alkoksy eller halo-C-^g-alkoksy; n er null eller et helt tall 1; Rx og Ry er bundet sammen til å danne en eventuelt substituert spirokoblet C3.10-cykloalifatisk eller C3.10-<h>eterocykloali-fatisk gruppe, idet eventuelle substituenter som kan være tilstede på slike spirokoblede grupper er valgt fra halogenatomer, C^g-alkylgrupper, C^g-alkoksygrupper, halo-C^g-alkoksygrupper, -CN, -C02CH3, -N02og -N(R<1:L>)2; og når den spirokoblede heterocykloalifatiske gruppen inneholder et nitrogenatom kan dette være substituert med en gruppe - (L6)p (Alk5)qR12 hvori L6 er -C(0)- eller -S(02)-, Alk<5>er en C^.g-alkylenkjede eller en hetero-C1.6-alkylenkjede og R<12>er et hydrogenatom eller en eventuelt substituert fenylring, hvori de eventuelle fenylsubstituentene er valgt fra halogenatomer, eller gruppene C^g-alkyl, halo-C-L_6-alkyl, C1. g-alkoksy, halo-C^g-alkoksy, -CN, -C02CH3, -N02, NH2, -NR<5>R<6>, -N(R<5>)COCH3eller fenyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl eller pyrimidiny1; R<11>er et hydrogenatom eller en C-l_6-alkylgruppe eller C3_8-cykloalkylgruppe; og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori Alk er en -CH2CH(R)- eller -CH(CH2R)-kjede.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori R er en karboksylsyre (-C02H) gruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori R er en forestret karboksylgruppe med formel -C02Alk<7>.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R<2>er et hydrogenatom.
6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvoriAr<2>er en eventuelt substituert fenylengruppe eller en eventuelt substituert pyridindiylgruppe med formelen:
hvori a og b angir festepunktene til henholdsvis L2 og Alk.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, hvori Ar<2>er 1,4-fenylen.
8. Forbindelse som angitt i et eller flere av kravene 1 til7, hvoriAr<1>er en eventuelt substituert fenylgruppe eller fem-, seks- eller ti-leddet heteroaromatisk gruppe.
9. Forbindelse som angitt i krav 8, hvori Ar<1>er en eventuelt substituert pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, naftyridinyl-gruppe, kinolinylgruppe eller isokinolinylgruppe.
10. Forbindelse som angitt i krav 9, hvori Ar<1>er 2,7-naftyridinyl.
11. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, hvori R<z>er et halogenatom.
12. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R<z>er et bromatom.
13 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, hvori R<z>er en eventuelt substituert C1_8-alkylgruppe.
14. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, hvori R<z>er en gruppe -L1 (Alk1) nR3 hvoriL<1>er et -0-, -S- eller -Se-atom eller -S(O)- eller -N(R<8>)-gruppe.
15. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, hvori R<z>er en gruppe -L1 (Alk1) nR3 hvoriL<1>er en kovalent binding.
16. Forbindelse som angitt i krav 14 eller 15, hvori n er null.
17. Forbindelse som angitt i krav 14 eller 15, hvori n er et helt tall1og Alk<1>er en eventuelt substituert C-^g-alkylen-kjede.
18. Forbindelse som angitt i krav 1, som er: (2S)-2-[(3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2- [ (3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl [2, 7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre (2S)- 2~ [ (2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3 , 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4- [ (2, 7) naf tyridin-l-yloksy] f enyl} propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-7-oksospiro[3.5]non-1 -en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,l<1->bifenyl]-4-yl)propansyre (2S)-2-[(3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propansyre (2S)-2-[(2-brom-7-metoksy-3-oksospiro[3.5]non-1 -en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-2-[(2-lodo-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3 -{4 - [(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2- [ (2-brom-3, 7, 7-triokso-7A.6-tia-spiro [3.5] non-l-en-l-yl) amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-(2-fluor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-fluor-3-okso-7-okea-epiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino] -3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-okso-7-oksaspiro[3.5]-non-l-en-yl)]amino}-3-(2,6-dimetoksy[1,1'-bifenyl]-4-yl)-propansyre (2S)-2-[(2-cykloheksyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3 -{4 -[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)propansyre (2S)-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre (2S) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-propansyre (2S) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3] ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-etyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-propansyre (2S)-2-(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propansyre (2S) -2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-([2,7] naftyridin-l-ylamino)fenyl]propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre og saltene, solvatene, hydratene, N-oksydene og karboksyl-syreesterne derav.
19. Forbindelse som angitt i krav 1, som er: (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-7-oksaspiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2-[(2-brom-3-oksospiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-{(2-brom-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridin-l-yl)oksy]fenyl)propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl)-2-(3-okso-2-pyridin-3-yl-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-2-[(2-lodo-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-oksospiro[3.5] non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-oksospiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propansyre (2S)-2- [ (2-klor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}propansyre (2S)-2-[ (2-brom-3, 7, 7-triokso-7A,6-tia-spiro [3 .5] non-l-en-l-yl) amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-klor-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4- [(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2-[(2-metylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-(2-fluor-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)3-{4-[(3, 5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-fluor-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino] -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-[4-( [2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl)propansyre (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-okso-7-oksa-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino]-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-propansyre (2S)-2-[(2-brom-3-okso-spiro[3.4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-okso-7-aza-spiro[3.5]non-l-en-l-yl) amino] -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propansyre (2S) -2-[(2-cykloheksyl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-((3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propansyre (2S) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-okso-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-okso-2-propyl-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]-ditian-2-yl-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)propansyre (2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre 2 -(2-klor-3-okso-spiro[3.5]non-1 -en-1-ylamino)-3 -{4-[(3,5-diklor-l-oksy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propansyre og saltene, solvatene, hydratene, N-oksydene og karboksyl-syreesterne derav.
20. Forbindelse som angitt i krav 1, som er: Etyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoatIsopropyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl} propanoat t-butyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat 1- metyl-piperidin-4-yl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4- [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat Fenyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat Cyklopentyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoat 2- imidazol-l-yl-etyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat Neopentyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3- {4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl]propanoatTetrahydro-furan-3-yl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}-propanoat Pyridin-4-ylmetyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl]propanoat Tetrahydropyran-4-yl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat5-metyl-2-okso-[1,3]dioksol-4-ylmetyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro [3.5]non-l-en-l-ylamino)-3 -{4-[(3,5-diklorisonikotin-oyl) amino]fenyl]propanoat l-metyl-pyrrolidin-3-yl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino] fenyl}-propanoat 2,3-dihydroksypropyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoatTetrahydrofuran-2-ylmetyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4 - [ (3,5-diklorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanoat og saltene, solvatene, hydratene og N-oksydene derav.
21. Forbindelse som angitt i krav 1, som er etyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]-naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat.
22. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1 sammen med en eller flere farma-søytisk aksepterbare bærere, eksipienter eller fortynnings-midler.
23. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 22, som omfatter etyl(2S)-2-(2-brom-3-okso-spiro[3.5]non-l-en-l-ylamino) -3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propanoat sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer.
24. Anvendelse av etyl(2S)-2-(2-bromo-3-okso-spiro[3.5]-non-l-en-l-ylamino)-3 -[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]-propanoat som angitt i krav 21 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av revmatoid artritt, multippel sklerose, astma eller inflammatoriske tarmsykdommer.
NO20033710A 2001-02-22 2003-08-20 Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrin-inhibitorer og farmasoytisk sammensetning NO326554B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104418A GB0104418D0 (en) 2001-02-22 2001-02-22 Chemical compounds
GB0114000A GB0114000D0 (en) 2001-06-08 2001-06-08 Chemical compounds
GB0127562A GB0127562D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Chemical compounds
PCT/GB2002/000206 WO2002068393A1 (en) 2001-02-22 2002-01-18 Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033710D0 NO20033710D0 (no) 2003-08-20
NO20033710L NO20033710L (no) 2003-10-22
NO326554B1 true NO326554B1 (no) 2009-01-12

Family

ID=27256078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033710A NO326554B1 (no) 2001-02-22 2003-08-20 Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrin-inhibitorer og farmasoytisk sammensetning
NO20082587A NO20082587L (no) 2001-02-22 2008-06-10 Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrininhibitorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082587A NO20082587L (no) 2001-02-22 2008-06-10 Fenylalaninenamid-derivater som har en cyklobutengruppe, for anvendelse som integrininhibitorer

Country Status (27)

Country Link
US (6) US6878718B2 (no)
EP (2) EP1370531B1 (no)
JP (2) JP4340064B2 (no)
KR (3) KR100885780B1 (no)
CN (1) CN100400513C (no)
AT (1) ATE355276T1 (no)
AU (1) AU2002225163B2 (no)
BG (1) BG107991A (no)
BR (1) BR0207166A (no)
CA (1) CA2434666A1 (no)
CY (1) CY1106488T1 (no)
CZ (1) CZ20032259A3 (no)
DE (1) DE60218436T2 (no)
DK (1) DK1370531T3 (no)
ES (1) ES2282403T3 (no)
GB (1) GB2387845B (no)
HK (1) HK1059087A1 (no)
HU (1) HUP0303160A2 (no)
IL (2) IL156915A0 (no)
MX (1) MXPA03006796A (no)
NO (2) NO326554B1 (no)
NZ (2) NZ540232A (no)
PL (1) PL364142A1 (no)
PT (1) PT1370531E (no)
SI (1) SI1370531T1 (no)
SK (1) SK286991B6 (no)
WO (1) WO2002068393A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
US7557130B2 (en) * 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
BRPI0921586A2 (pt) 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
WO2013070842A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS OF α4 INTEGRIN POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3938367A (en) * 1975-03-28 1976-02-17 Nasa Sampler of gas borne particles
FI982268A (fi) 1998-10-20 2000-04-21 Tomi Jaervinen Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet pro drugit, niiden valmistus ja käyttö
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
ATE375330T1 (de) * 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
GB0216568D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2010073260A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Sers active paper substrate, a process and a method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207166A (pt) 2004-02-10
US6878718B2 (en) 2005-04-12
US7645770B2 (en) 2010-01-12
PT1370531E (pt) 2007-04-30
US7501437B2 (en) 2009-03-10
CN1582276A (zh) 2005-02-16
NZ540232A (en) 2007-06-29
ES2282403T3 (es) 2007-10-16
CA2434666A1 (en) 2002-09-06
GB2387845A (en) 2003-10-29
SK286991B6 (sk) 2009-09-07
US7122556B2 (en) 2006-10-17
KR100885780B1 (ko) 2009-02-26
NO20033710L (no) 2003-10-22
AU2002225163B2 (en) 2007-08-02
KR100899921B1 (ko) 2009-05-28
US20090105291A1 (en) 2009-04-23
WO2002068393A1 (en) 2002-09-06
HK1059087A1 (en) 2004-06-18
US7531549B2 (en) 2009-05-12
US20020169336A1 (en) 2002-11-14
US20070027174A1 (en) 2007-02-01
KR20090005240A (ko) 2009-01-12
EP1780201A2 (en) 2007-05-02
KR20080043407A (ko) 2008-05-16
SI1370531T1 (sl) 2007-08-31
US20090186914A1 (en) 2009-07-23
JP2009057371A (ja) 2009-03-19
EP1780201A3 (en) 2007-05-16
DK1370531T3 (da) 2007-06-25
GB2387845B (en) 2005-05-11
DE60218436T2 (de) 2007-10-31
SK10322003A3 (sk) 2004-02-03
CN100400513C (zh) 2008-07-09
IL156915A (en) 2009-06-15
GB0318429D0 (en) 2003-09-10
US7786177B2 (en) 2010-08-31
US20050038084A1 (en) 2005-02-17
EP1370531A1 (en) 2003-12-17
US20070167483A1 (en) 2007-07-19
BG107991A (bg) 2004-12-30
CY1106488T1 (el) 2011-04-06
HUP0303160A2 (hu) 2003-12-29
IL156915A0 (en) 2004-02-08
KR20030082595A (ko) 2003-10-22
NO20033710D0 (no) 2003-08-20
MXPA03006796A (es) 2004-05-31
EP1370531B1 (en) 2007-02-28
NO20082587L (no) 2003-10-22
JP2004524313A (ja) 2004-08-12
KR100905603B1 (ko) 2009-07-02
NZ528134A (en) 2005-09-30
PL364142A1 (en) 2004-12-13
DE60218436D1 (de) 2007-04-12
CZ20032259A3 (cs) 2004-01-14
JP4340064B2 (ja) 2009-10-07
ATE355276T1 (de) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7645770B2 (en) Phenylalanine enamide derivatives
EP1332132B1 (en) Enamine derivatives as cell adhesion molecules
AU2002225163A1 (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
US7557130B2 (en) Bicyclic heteroaromatic alanines
RU2296753C2 (ru) Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе
EP1301488A1 (en) Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2410640A1 (en) 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1315725A1 (en) Bicyclic enamide derivatives being integrin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees