BG107991A - Фенилаланинови енамидни производни съдържащи циклобутенова група използвани като интегринови инхибитори - Google Patents

Фенилаланинови енамидни производни съдържащи циклобутенова група използвани като интегринови инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG107991A
BG107991A BG107991A BG10799103A BG107991A BG 107991 A BG107991 A BG 107991A BG 107991 A BG107991 A BG 107991A BG 10799103 A BG10799103 A BG 10799103A BG 107991 A BG107991 A BG 107991A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
phenyl
oxo
dichloroisonicotinoyl
propanoic acid
Prior art date
Application number
BG107991A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Bailey
Julien Brown
Stephen Brand
James Johnson
John Porter
John Head
Original Assignee
Celltech R&D Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104418A external-priority patent/GB0104418D0/en
Priority claimed from GB0114000A external-priority patent/GB0114000D0/en
Priority claimed from GB0127562A external-priority patent/GB0127562D0/en
Application filed by Celltech R&D Limited filed Critical Celltech R&D Limited
Publication of BG107991A publication Critical patent/BG107991A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фенилаланинови енамидни производни с формула, в която значенията на R1, Rx, Ry, Rz, X и V са посочени в описанието. Съединенията могат да инхибират свързването на интегрини с техните лиганди и са полезни при профилактиката и лечението на имунни или възпалителни заболявания, включващи неподходящо развитие или преместване на клетки. а

Description

ФЕНИЛАЛАНИНОВИ ЕНАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ СЪДЪРЖАЩИ
ЦИКЛОБУТЕНОВА ГРУПА ИЗПОЛЗВАНИ КАТО ИНТЕГРИНОВИ
ИНХИБИТОРИ
Това изобретение се отнася до серии от фенилаланинови енамидни производни, до състави които ги съдържат, до методи за тяхното получаване, и до тяхното използване в медицината.
През последните няколко години става все по-ясно че физичното взаимодействие на възпалени левкоцити помежду им и с други клетки на тялото играе важна роля при регулиране на имунитета и отговорите при възпаление [Springer, Т. A., Nature, 346, 425, (1990); Springer, Т. A., Cell, 76, 301, (1994)]. Молекули със специфична клетъчна повърхност отнесени към клетъчно адхезионни молекули осъществяват много от тези взаимодействия.
Адхезионните молекули се подразделят в различни групи на базата на тяхната структура. Една група адхезионни молекули за която се вярва че играе особенно важна роля при регулиране на имунитета и отговорите при възпаления е интегриновата група. Тази група от гликопротеини с клетъчна повърхност има типична нековалентно свързана хетеродимерна структура. Най-малко 16 различни интегринови алфа вериги и 8 различни интегринови бета вериги са идентифицирани [Newman, Р. et al, Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Членовете на групата обикновенно се назовават в съответствие с техния хетеродимерен състав, въпреки че тривиалната номенклатура е широко разпространена в областта. Така интегрин α4β1 включва веригата интегрин алфа 4 свързана с веригата интегрин бета 1, но също е широко споменавана като
Very Late Antigen 4 или VLA-4 . He Всички om потенциалните сдвоявания на интегрин алфа и бета Веригите се наблюдават В природата и интегриноВата група се подразделя на определен брой подгрупи базирани на сдВояВанията които са разпознати до сега. [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
Значението на интегриноВата функция при нормалните физиологични отговори е изтъкнато за двама човека със заболяВания при които интегриноВата функция е дефектна. Така при заболяването наречено Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) има дефект В една от групите на интегрините изразен Върху левкоцитите [Marlin, S. D. et al, J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Пациенти страдащи от moBa заболяване имат намалена способност да Възстановяват левкоцити на местата на Възпаление и страдат от рецидиВиращи инфекции, които В екстремни случаи могат да бъдат фатални. В случая с пациенти страдащи от заболяването наречено Glanzman’s thrombasthenia (дефект В член от бета 3 интегриноВата група) има дефект при съсирВането на кръВта [Hodivala-Dilke, К. М., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)].
Потенциалът за Видоизменяне на интегриноВата функция така, че благоприятно да се измени клетъчната адхезия беше екстензивно изследван при животински модели като се използват специфични антитела и пептиди така, че да блокират различни функции на тези молекули [напр. Issekutz, Т. В., J. Immunol. 149, 3394, (1992); Li, Z. et al., Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sci. 108, 2825, (1995); Brooks, P. C. et al, J. Clin. Invest. 96, 1815, (1995); Binns, R. M. et al, J. Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, Η. P. et al, Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata, S. et al,
Cardiovascular Res. 36, 408, (1997)]. В частност, анти α4β7-антитяло показва както клинично така и хистологично подобрение на възпалителна активност и заболяване при нечовешки приматов модел с възпалително чревно заболяване. [Hesterberg, Р. Е. et al, Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Определен брой от моноклонални антитела които блокират интегриновата функция са текущо изследвани за техния терапевтичен потенциал при заболяване на хора, и едно от тях, ReoPro, химерично антитяло срещу тромбоцитния интегрин a || b β3 се използва като силен антитромботичен агент за употреба при пациенти със сърдечносъдови усложнения които след коронарна ангиопластия.
Интегрините се разпознават както от клетъчната повърхност, така и от извънклетъчни матрични лиганди, и специфичността на лиганда се определя чрез специалната алфа-бета подгрупова комбинация на молекулата [Newman, Р., ibid]. Една специална интересна интегринова подгрупа включва веригата а4 която може да се сдвои с две различни бета вериги βΐ и β7 [Sonnenberg, A., ibid]. Сдвояването α4β1 се среща върху много циркулиращи левкоцити (например лимфоцити, моноцити, еозинофити и базофили) въпреки че то отсъства или присъства само при ниски нива на циркулиращи неутрофили. α4β1 се свързва с адхезионна молекула (Васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1, също известна като VCAM-1) често за да регулира ендотелиалните клетки в местата на възпаление [Osborne, L., Cell, 62, 3, (1990)]. Показано е също, че молекулата се свързва най-малко с три места в матричната молекула на фибронектин [Humphries, М. J. et al, Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Ha базата на данни получени с моноклонални антитела при животински модели, се очаква че взаимодействието между α4β1 и лиганди върху други клетки и извънклетъчната матрица играе важна роля при мигрирането и активирането на левкоцити. [Yednock, Т.А. et al, Nature, 356, 63, (1992); Podolsky, D. K. et al, J. Clin. Invest. 92, 372, (1993); Abraham,
W. M. et al, J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
Интегринът получен чрез сдвояването на α4 и β7 е наименован LPAM-1 [Holzmann, В. and Weissman, I. L., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. Сдвояването α4β7 е изразено върху известни субпопулации на Т и В лимфоцити и еозинофили [Erie, D. J. et al, J. Immonol. 153, 517 (1994)]. Подобно на α4β1, α4β7 се свързва c VCAM1 и фибронектин. В допълнение, α4β7 се свързва с адхезионна молекула като се очаква че ще бъде въвлечено в самонасочването на левкоцитите с мукозна тъкан такава като стомашно чревна мукоза наречена MAdCAM-1 [Berlin, С. et al, Cell, 74, 185, (1993)]. MAdCAM-1 за предпочитане е изразена в стомашночревния тракт. Взаимодействието между α4β7 и MAdCAM-1 може също да бъде важно в местата на външно възпаление на мукозната тъкан [Yang,
X. D. et al, PNAS, 91, 12604, (1994)].
Идентифицирани са региони на пептидната последователност разпозната чрез α4β1 и α4β7 когато те са се свързали с техните лиганди. α4β1 изглежда разпознава LDV, IDA или REDV пептидните последователности в фибронектин и последователността QIDSP в VCAM-1 [Humphries, М. J. et al, ibid] докато α4β7 разпознава последователността LDT в MAdCAM-1 [Birskin, М. J. et al, J. Immonol. 156, 719, (1996)]. Има няколко съобщения за инхибитори на тези взаимодействия определени от модификации на тези къси пептидни последователности [Cardarelli, Р.
M. et al, J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994); Shorff, H. N. et al, Biorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. et al, J. Immunol., 158, 1710, (1997)]. Също се съобщава, че къса пептидна последователност произхождаща от мястото на свързване на α4β1 във фибронектина може да инхибира контактна хиперчувствителна реакция в мишка чувствителна на тринитрохлоробензен [Ferguson, Т. A., et al, PNAS, 88, 8072, (1991)].
Тъй като интегрините от подгрупата на алфа 4 са преобладаващо изразени върху левкоцити , тяхното инхибиране може да се очаква че ще бъде полезно при определен брой имунни или възпалителни болестни състояния. Обаче, понеже от повсеместното разпространение и широк обхват от функции изпълнявани чрез други членове на интегриновата група е важно да може да се идентифицират селективни инхибитори на подгрупата алфа 4.
Сега е открита група от съединения които са силни и селективни инхибитори на а4 интегрини. Членове на групата са способни да инхибират сс4 интегрини такива като α4β1 и/или α4β7 с концентрации при които те обикновенно нямат или имат W минимално инхибиторно действие върху а интегрини от други подгрупи. Тези съединения притежават допълнителните предимства на добри фармакопейни свойства, специално нисък плазмен клиренс и добри абсорбционни свойства които ги правят специално подходящи за орално дозиране.
Така съгласно един аспект от изобретението, осигурено е съединение с формула (1):
R’—-X \
Rv
--RV
(1) където
R1 е групата Ar1!?Ar2Aik- в която:
Ar1 e no избор заместена ароматна или хетероароматна група;
L е ковалентна връзка или свързан атом или група;
Аг2 е по избор заместена ариленова или хетероариленова група; и А1к е верига
-CH2-CH(R)- , -CH=C(R)- или -СНCH2R в която R е карбоксилна киселина (-СО2Н) или нейно производно или биоестер;
X е -О- или -S- атом или -N(R2)- група в която:
R е водороден атом или Ci-балкилова група;
V е кислороден (О) или серен (S) атом;
Rx, Ry и Rz които могат да бъдат еднакви или различни е всеки атом или група -L1(Alk1)n(R3)v в която L1 е ковалентна връзка или свързан атом или група, Aik1 е по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига, R е водороден или халогенен атом или група избрана от -OR3a [където R3a е водороден атом или по избор заместена права или разклонена С ^алкилова група или С3.8цикло алкилова група], -SR3a, -CN или по избор заместена циклоалифатна, хетероциклоалифатна, полициклоалифатна, хетерополициклоалифатна, ароматна или хетероароматна група, п е нула или цяло число 1 и v е цялото число 1, 2 или 3 при условие, че когато п е нула и L1 е ковалентна връзка v е цяло число 1 ;
или Rz е атом или група както е определено предВарително и R* и Ry са свързани заедно за да образуват по избор заместена спиро свързана циклоалифатна или хетероциклоалифатна група; и негови соли, солвати, хидрати и N-okucu.
Преценено е, че съединенията с формула (1) могат да имат един или повече хирални центрове, и да съществуват като енатиомери или диастереомери. Би трябвало да се разбира, че изобретението се простира до всички такива енатиомери, диастереомери и техни смеси, включващи рацемати. формула (1) и рецептурата по-долу са предназначени да представляват всички индивидуални изомери и техни смеси, освен ако е споменато или показано друго. В допълнение, съединенията с формула (1) могат да съществуват като тавтомери, например, кето (СН2С=О)-енол (СН=СНОН) тавтомери. формула (1) и рецептурата по-долу са предназначени да представляват всички индивидуални тавтомери и техни смеси, освен ако е споменато друго.
По избор заместени ароматни групи представени чрез Ат1 когато присъстват в групата R1 включват например по избор заместени моноциклични или бициклични с кондензиран пръстен С6.12ароматни групи, такива като фенилова, 1- или 2-нафтилова, 1или 2-тетрахидронафтилова, инданилова или инденилова групи.
По избор заместените хетероароматни групи представени чрез групата Ат1 когато присъства в групата R1 включва например по избор заместени С ^хетероароматни групи съдържащи например един, два, три или четири хетероатоми избрани от кислороден, серен или азотен атоми. Изобщо, хетероароматните групи могат да бъдат например моноциклични или бициклични кондензирани пръстенни хетероароматни групи. Моноцикличните хетероароматни групи включВат например пет- или шест-членни хетероароматни групи Включващи един, два, три или четири хетероатоми избрани от кислороден, серен или азотен атоми. Бицикличните хетероароматни групи включВат например осем- до тринадесет-членни кондензирани пръстенни хетероароматни групи включващи един, два или повече хетероатоми избрани от кислороден, серен или азотен атоми.
Специални примери за хетероароматни групи от тези видове включват пиролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-С^алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дихидро]бензофурил, [2,3дихидро]бензотиенил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дихидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, например 2,6-нафтиридинил, или 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8тетрахидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрахидро-изохинолинил, и имидил, например сукцинимидил, фталимидил, или нафталимидил такъв като 1,8-нафталимидил.
Всяка ароматна или хетероароматна група представена чрез групата Аг1 може да бъде по избор заместена при всеки наличен въглероден или, когато присъства, азотен атом. Един, два, три или повече еднакви или различни заместители могат да присъстват и всеки заместител може да бъде избран, например от атом или група -L3(Alk2)tL4(R4)u в която L3 и L4, които могат да бъдат еднакви или различни, всеки е ковалентна връзка или свързан атом или група, t е нула или цяло число 1, и е цяло число 1, 2 или 3, А1к2 е по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига и R4 е водороден или халогенен атом или група избрана от по избор заместен С1.6алкил или С3.8циклоалкил, -OR5 [където R5 е водороден атом, по избор заместена С16алкилова или С3.8циклоалкилова група],
5 6 6 5
-SR , -NR R [където R е както точно е определено за R и могат да бъдат еднакви или различни], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H , -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6) , -N(R5)SO2R6, fx Ί Ί
N(R )CON(R )(R ) [където R е водороден атом, no избор заместена Сь6алкилова или Сз_8циклоалкилова група], -N(R )CSN(R )(R ) или -N(R5)SO2N(R6)(R7), при условие че когато t е нула и всеки L3 и L4 е ковалентна връзка тогава и е цяло число 1 и R4 е друго освен водороден атом.
3 .
W Когато L и/или L присъства в тези заместители като линкер, атом или група, може да бъде всеки двувалентен свързващ атом или група. Специални примери включват -О- или -S- атоми или -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)[където R8 е водороден атом или по избор заместена права или разклонена С16алкилова група], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)-,
8 8 или -N(R )SO2N(R )- групи. Когато линкер групата съдържа два R заместители, те могат да бъдат еднакви или различни.
Когато R3a, R4, R5, R6, R7 и/или R8 присъства като СьбалкилоВа група тя може да бъде права или разклонена С,.6алкилова група, например, Сьзалкилова група такава като метилова, етилова или i-пропилова група. С3.8циклоалкилови групи представени чрез R3a, R4, R5, R6 и/или R7 включват С3.6циклоалкилови групи, например, циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова и циклихексилова групи. По избор заместителите които могат да присъстват в такива алкилови или циклоалкилови групи включват например един, два или три заместители които могат да бъдат еднакви или резлични, избрани от халогенни атоми, например, флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми, или хидрокси или С16алкокси, например, метокси или етокси групи.
Когато групите R и R или R и R са и двете С16алкилови групи, тези групи могат да бъдат свързани, заедно с N атом към който са прикрепени, за да образуват хетероциклен пръстен. Такива хетероциклени пръстени могат да бъдат по избор прекъснати, по-нататък, чрез хетероатом избран от -О-, -S- или -N(R5)-. Специални примери за такива хетероциклени пръстени w включват пиперидинилов, морфолинилов, тиоморфолинилов, пиролидинилов, имидазолидинилов и пиперазинилов пръстени.
Когато А1к2 присъства като по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига тя може да бъде всяка по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига както е описано по-долу за Aik1.
Халогенните атоми представени чрез R4 в по избор Аг1 заместителите включват флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми.
Примери за заместители представени чрез -L3(Alk1)tL4(R4)u когато присъства в Аг’ групи в съединения от изобретението включват атоми или групи -L3Alk2L4R4 , -L3Alk2R4, -L3R4, R4 u -Alk2R4 където L3, Aik2, L4 u R4 са определени както по-горе. Специални примери на такива заместители включват -L3CH2L4R4 , -L3CH(CH3)L4R4 , -L3(CH2)2L4R4, -L3CH2R4 , -L3CH(CH3)R4 , -L3(CH2)2R4 , -CH2R4 , -CH(CH3)R4 , -(CH2)2R4 u -R4 групи.
Taka Ar1 в съединения от изобретението може да бъде по избор заместена с например, с един, два, три или повече халогенни атоми, например, флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми, и/или С1.6алкил, например, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил или t-бутил, С3.8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, С16хидроксиалкил, например, хидроксиметил, хидроксиетил или -C(OH)(CF3)2, карбоксиС16алкил, например, карбоксиетил, С16алкилтио, например, метилтио или етилтио, карбоксиС16алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиетилтио или 3-карбоксипропилтио, С] 6алкокси, например, метокси или етокси, хидроксиС16алкокси, например, 2-хидроксиетокси, халоС].балкил, например, -CF3, -CHF2, -CH2F , халоС 1_6алкокси, например, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, С].6алкиламино, например, метиламино или етиламино, амино (-NH2), аминоСЬ6алкил, например, аминометил или аминоетил, С16диалкиламино, например, диметиламино или диетиламино, С1.6алкиламиноС16алкил, например, етиламиноетил, С].6диалкиламиноС]. 6алкил, например, диетиламиноетил, аминоС1.6алкокси, например, аминоетокси, С1.6алкиламиноС1.6алкокси, например, метиламино-етокси, С1.6диалкиламиноС1.6алкокси, например, диметиламиноетокси, диетил аминоетокси, диизопропиламиноетокси или диметиламинопропокси, нитро, циано, амидино, хидрокси (-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил (-СО2Н), -CO2R5, например, -СО2СН3 или -СО2С(СН3)3, СЬ6алканоил, например, ацетил, тиол (-SH), тиоСЬ6алкил, например, тиометил или тиоетил, сулфонил (-SO3H), -SO3R5, С].6алкилсулфинил, например, метилсулфинил, С16алкилсулфонил, например, метилсулфонил, аминосулфонил (-SO2NH2), С1балкиламиносулфонил, например, метиламиносулфонил или етиламиносулфонил, СЬ6диалкиламиносулфонил, например, диметиламиносулфонил или диетиламиносулфонил, фенил-аминосулфонил, карбоксамидо (-CONH2), С16алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или етиламинокарбонил, СЬ6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диетиламинокарбонил, аминоС1.6алкил-аминокарбонил, например, аминоетиламинокарбонил, Q 6алки7\аминоС ] 6алкил-аминокарбонил, например, етиламиноетиламинокарбонил, С1.6диалкиламиноС1.6алкиламинокарбонил, например, диетиламиноетиламинокарбонил, аминокарбониламино, С^бЯлкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбонил-амино или етиламинокарбониламино, С16диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диетиламинокарбониламино, Сь6алкиламинокарбонилСь6алкиламино, например, метиламинокарбонилметил-амино, аминотиокарбониламино, С^балкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или етиламинотиокарбониламино, С^диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диетиламинотиокарбониламино, С! .6алкиламинотиокарбонилС j .6алкиламино, например, етиламинотиокарбонилметиламино, СЬ6алкилсулфониламино, например, метилсулфониламино или етилсулфониламино, С16диалкилсулфониламино, например, диметилсулфониламино или диетилсулфониламино, аминосулфониламино (-NHSO2NH2), СЬ6алкил аминосулфониламино, например, метиламиносулфониламино или етиламиносулфониламино, С16диалкил-аминосулфониламино, например, диметиламиносулфониламино или диетиламиносулфониламино, Сь6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС16алканоиламино, например, аминоацетиламино, С16диалкиламш1оС16алканоил-амино, например, диметиламиноацетиламино, С1.6алканоиламиноС1.6алкил, например, ацетиламинометил, Сф6алканоиламшюС1б)алкиламино, например, ацетамидо-етиламино, С1.6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино или t-бутоксикарбониламино групи.
Когато L присъства като част от групата R в съединения от изобретението, може да бъде линкер-атом или група 1?а или линкер -(Alk3)L2a, където А1к3 е по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига която може да бъде всяка верига както е описано по-долу за Aik1, и L2a може да бъде линкератом или група както е описано за L3.
По избор заместени ариленови групи представени чрез Аг2 когато присъстват като част от групата R1 включват тези ·, w ароматни групи както предварително описаните за Аг .
По избор заместени хетероариленови групи представени чрез Аг2 когато присъстват като част от групата R1 включват тези хетероароматни групи както предварително описаните за Аг1 .
Всяка двувалентна ариленова или хетероариленова група представена чрез Аг може да бъде прикрепена към остатъка на молекулата чрез всеки наличен въглероден или азотен атоми на пръстена.
Ариленовата или хетероариленовата групи представена чрез Аг2 могат да бъдат по избор заместени с един, два или повече заместители избрани от атоми или групи -L3(Alk2)tL4(R4)u описани тук. Където са представени два от тези атоми или групи, те могат да бъдат еднакви или различни.
•у
Когато групата R е представена в съединения от изобретението като Cj^aAkuAoBa група тя може да бъде например права или разклонена С16алкилова група, например, (213алкилова група такава като метилова или етилова група.
Когато групата R е представена в R1 в съединения от изобретението като производна на карбоксилна киселина тя може да бъде например ацикличен или цикличен естер на карбоксилна киселина -у или амид. Специални ациклични естери и амиди включват -СО2А1к и -CONR5R6 групи както е определено тук. Когато R е биоестер на карбоксилна киселина може да бъде например тетразол или друга киселина такава като фосфонова киселина, фосфинова киселина, сулфонова киселина, сулфинова киселина или борна киселина или ацилсулфонамидна група.
Естерни (-СО2А1к7) и амидни (-CONR5R6) производни на карбоксилно киселинната група (-СО2Н) в съединения с формула (1) могат изгодно да бъдат използвани като източник за производство на активното съединение за лекарства. Такива източници за производство на лекарства са съединения които претърпяват биотрансформация на съответната карбоксилна киселина преди да се проявят техните фармакологични ефекти и изобретението специално се простира до пролекарства от киселини с формула (1).
Такива пролекарства са добре известни от нивото на техниката, виж например международна патентна заявка No. WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) and Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Естерифицираните карбоксилни групи представени чрез групата -СО2А1к7 включват групи където А1к7 е с права или разклонена верига по избор заместена С^алкилова група такава като метилова, етилова, п-пропилова, i-пропилова, п-бутилова, iбутилова, s-бутилова, t-бутилова, пентилова или неопентилова група; по избор заместена С^алкенилова група такава като пропенилова, например, 2-пропенилова или бутенилова, например 2-бутенилова или 3-бутенилова група, по избор заместена С2.8алкинилова група такава като етинилова, пропинилова, например, 2-пропинилова или бутинилова, например 2-бутинилова или 3-бутинилова група, по избор заместена С3.8циклоалкилова група такава като циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова или циклохептилова група; по избор заместена С3.8хетероциклоалкилова група такава като тетрахидрофуанил, например, тетрахидрофуран-3-ил, Чвг пиролидинил например 1-метилпиролидинил такъв като 1метилпиролидин-3-ил, пиперидинил например 1-метилпиперидинил такъв като 1-метилпиперидин-4-ил, тетрахидропиранил например тетрахидропиран-4-ил или 2-оксо-[1,3]диоксол-4-ил например 5-метил-2оксо-[1,3]диоксол-4-ил група; по избор заместена С3.8цикло алкилС1.8алкилова група такава като циклопентилметилова, циклохексилметилова или циклохексилетилова група; по избор заместена С3 8хетероциклоалкилС1.8алкилова група такава като морфолинил-N-emuA, тиоморфолинил-ГХметил, пиролидинил-И-етил, пupолидинил-N-пропил, пиперидинил-№етил, пиразолидинил-И-метил или nunepa3UHUA-N-emuAo6a група; no избор заместена СЬ6алкилоксиСь 6алкилоВа група такава като метилоксиетилова или пропилоксиетилова група; по избор заместена хидроксиСь6алкилова група такава като хидроксиетилова, например 2-хидроксиетилова или хидроксипропилова, например, 2-хидроксипропилова, 3-хидроксипропилова или 2,3-дихидроксипропилова група; по избор заместена СЬ6алкилтио С16алкилова група такава като етилтиоетилова група; по избор заместена С1.6алкилсулфинилС1.6алкилова група такава като метилсулфинилетилова група; по избор заместена С] 6алкилсулфонилСь 6алкилова група такава като метилсулфонилметилова група; по избор w заместена С3 8циклоалкилоксиС ^алкилова група такава като циклохексилоксиметилова група; по избор заместена С3 8циклоалкилтиоС1.6алкилова група такава като циклопентилтиометилова група; по избор заместена Сз ВциклоалкилсулфинилС16алкилова група такава като циклопентил-сулфинилметилова група; по избор заместена Сз^циклоалкилсулфонилС^балкилова група такава като циклопентилсулфонилметилова група; по избор заместена С! 6алкилоксикарбонилС ^алкилова група такава като изобутокси-карбонилпропилова група; по избор заместена С16алкилоксикарбонилСь 6алкенилова група такава като изобутоксикарбонилпентенилова група; W по избор заместена С1.6алкилоксикарбонилоксиС1.6алкилова група такава като етилоксикарбонилоксиметилова или изопропоксикарбонилоксиетилова, например, 1-(изопропоксикарбонилокси)етилова или 2-(изопропоксикарбонилокси)етилова група; по избор заместена СЬ6алкилоксикарбонилоксиС1_6алкенилова група такава като изопропоксикарбонилоксибутенилова група, по избор заместена С3.8алкилоксикарбонилоксиС1_6алкилова група такава като циклохексилоксикарбонилоксиетилова, например, 2-(циклохексилоксикарбонилокси) етилова група, по избор заместена М-ди-С^алкиламиноС/.балкилова
група такава като N-диметиламиноетилова или N-диетиламиноетилова група; по избор заместена М-С612арил-М-С16алкиламино С^алкилова група такава като М-фенил-И-метиламинометилова група; по избор заместена И-ди-С^алкил-карбамоилС^алкилова група такава като N-диетилкарбамоилметилова група; по избор заместена С6_12арилС16алкилова група такава като по избор заместена бензилова, фенилетилова, фенилпропилова, 1-нафтилметилова или 2нафтилметилова група; по избор заместена хетероС6.10арилС! 6алкилова група такава като пиридинилметилова, например пиридин-4илметилова или имидазолилетилова, например, 2-имидазол-1-етилова група; Сб.12арилова група такава като по избор заместена фенилова, 1-нафтилова или 2-нафтилова група; С6.12арилоксиС1.8алкилова група такава като по избор заместена фенилоксиметилова, фенилоксиетилова, 1-нафтилоксиметилова или 2-нафтилоксиметилова група; С6.12арилтиоС1.8алкилова група такава като по избор заместена фенилтиоетилова група; Сб.12арилсулфиннлС1.8алкилова група такава като по избор заместена фенил-сулфинилметилова група;
С6.12арилсулфонилС1.8алкилова група такава като по избор заместена фенилсулфонилметилова група; по избор заместена С^алканоилоксиСь8алкилова група такава като ацетоксиметилова, етоксикарбонилоксиетилова, пивалоилоксиметилова, пропионилоксиетилова или пропионил-оксипропилова група; по избор заместена С4.8имидоС].8алкилова група такава като сукцинимидометилова или фталамидоетилова група; С6.12ароилоксиС1.8алкилова група такава като по избор заместена бензоилоксиетилова или бензоилоксипропилова група или триглицерид такъв като 2-заместен триглицерид, например, 1,3ди-С1.8алкилглицерол-2-ил група такава като 1,3-дихептилглицерол-2-ил група. По избор заместители присъстващи в групата А1к7 включват R13a заместители описани по-долу.
Би трябвало да се прецени, че при отказване от списъка на А1к7 групите точката на прикрепване към остатъка на γ съединението с формула (1) е чрез последната описана част наА1к групата. Така, например метоксиетилова група ще бъде прикрепена чрез етиловата група, докато морфолинил-М-етилова група ще бъде прикрепена чрез N-етиловата група.
Би трябвало по-нататък да се прецени ,че при отказване от списъка наА1к7 групите, където не е специално споменато, алкиловите групи могат да бъдат заменени с алкенилови или алкинилови групи където такива групи са предварително определени за Aik1. Допълнително тези алкилови, алкенилови или алкинилови групи могат по избор да бъдат прекъснати от един, два или три линкер-атоми или групи където такива линкер-атоми или групи са предварително определени за L .
По-нататъшни пролекарства от съединения с формула (1) включват циклични естери където X е -N(R) група в която R“ става СЬ6алкилова свързваща верига, особенно -СН2- или -СН2СН2веригата, която е също свързана с киселинната група R за да се образува цикличен естер с формула (1а):
Alk1Ar2L2Ar1
(1а)
Когато присъства в групата Rx, Ry и/или Rz в съединения с формула (1), линкер атома или групата представени чрез L1 може да бъде линкер атом или група както е описано по-горе за линкер атома или групата L3. В допълнение L1 може също да бъде -Se- атом.
Когато Aik1 присъства в групата Rx, Ry и/или Rz в съединения с формула (1) като по избор заместена алифатна верига може да бъде по избор заместена С110алифатна верига. Специални примери включват по избор заместена права или разклонена верига, С1.6алкиленова, С2.6алкениленова или С2_6алкиниленова вериги.
Специални примери за алифатни вериги представени чрез Aik1 включват по избор заместени -СН2-, -(СН2)2 -, -СН(СН3)СН2 -, (СН2)2СН2-, (СН2)3СН2-, -СН(СН3)(СН2)2-, -СН2СН(СН3)СН2 -, -С(СН3)2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2-, -(СН2)2С(СН3)2СН2-, (СН2)4СН2-, (СН2)5СН2-, -СНСН-, -СНСНСН2 -, -СН2СНСН -, -СНСНСН2СН2 -, -СН2СНСНСН2 -, (СН2)СНСН -, -СС-, -СССН2-, -СН2СС-, -СССН2СН2-, -СН2СССН2- или -(СН2)2СС- вериги.
Хетероалифатни вериги представени чрез Aik1 когато присъстват в групата Rx, Ry и/или Rz в съединения с формула (1) включват алифатни вериги точно описани за А1к но всяка допълнително съдържаща един, два, три или четири хетероатоми или хетероатом-съдържащи групи. Специални хетероатоми или групи включват атоми или групи L5 където L5 е както е описано по-горе за I? когато L3 е линкер атом или група. Всеки L5 атом или група може да прекъсне алифатната верига, или може да бъде позициониран при неговия краен въглероден атом за да свърже веригата със съседен атом или група. Специални примери включват по избор заместени -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2-, -L5CH2CH2 -, -L5CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH(CH3)CH2 -, -L5CH2CH2CH(CH3)-,
-L5C(CH3)2CH2-, -CH2L5CH2CH2-, -(CH2)2L5CH2-, -(CH2)3L5CH2-, -L5(CH2)3-,-L5(CH2)4-,-CH2L5CH2CHL5CH2- u ~(CH2)2L5CH2CH2Вериги.
Заместителите no избор които могат да присъстват В алифатните и хетероалифатни Вериги представени чрез Aik1 Включват един, дВа, три или повече заместители където Всеки заместител може да бъде еднакъВ или различен и е избран от халогенни атоми, например, флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми, или -OH, -СО2Н , -CO2R9, където R9 е по избор заместена с праВа или разклонена С16алкилоВа група както е определено по-горе за R4, -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, например, -СОСН3, СЬ6алкокси, например, метокси или етокси, тиол, -S(O)R9, -S(O)2R9,
С16алкилтио, например, метилтио или етилтио, амино или заместени амино групи. Заместените амино групи Включват -NHR9 и -N(R9)2 групи. Където присъстват дВе R9 групи ВъВ Всеки от горните заместители, те могат да бъдат еднакви или различни.
По избор заместени циклоалифатни групи представени чрез групата R3 когато присъстват В групата Rx , Ry и/или Rz В съединенията от изобретението Включват по избор заместени С3.10циклоалифатни групи. Специални примери Включват по избор заместени С3.10циклоалкилоВа, например, С3.8циклоалкилоВа или С3.10циклоалкенилоВа, например, С3.8циклоалкенилоВа групи.
По избор заместени хетероциклоалифатни групи представени чрез групата R3 когато присъстват В групата Rx, Ry и/или Rz Включват по избор заместени С3.10хетероциклоалифатни групи. Специални примери Включват по избор заместени С3.10хетероциклоалкилоВа, например, С3.7хетероциклоалкилоВа или
Сз.юхетероциклоалкенилоВа, например, С3.7хетероциклоалкенилова групи, всяка от споменатите групи съдържа един, два, три или четири хетероатоми или хетероатом-съдържащи групи L5 както е определено по-горе.
По избор заместени полициклоалифатни групи представени чрез групата R3 когато присъстват в групата Rx, Ry и/или Rz включват по избор заместени Су.ю би- или трициклоалкилови или би- или трициклоалкенилови групи. По избор заместените хетерополициклоалифатни групи представени от групата R включват по избор заместени полициклоалифатни групи, точно определени, но с всяка група допълнително се съдържат един, два, три или четири L5 атоми или групи.
Специални примери за циклоалифатна, полициклоалифатна, хетероциклоалифатна и хетерополициклоалифатна групи представени чрез групата R включват по избор заместени циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, циклохептилова, циклооктилова, циклопропенилова, циклобутенилова, циклопентенилова, циклохексенилова, циклохептенилова, циклооктенилова, 2-циклобутен-1ил, 2-циклопентен-1-ил, З-циклопентен-1-ил, адамантилова, норборнилова, норборненилова, тетрахидрофуранилова, тетрахидротиофенилова, тетрахидротиофен-1 -оксидна, тетрахидротиофен-1,1-диоксидна, пиролинова, например, 2- или 3пиролинилова, пиролидинилова, пиролидинонова, оксазолидинилова, оксазолидинонова, диоксоланилова, например, 1,3-диоксоланилова, имидазолинилова, например, 2-имидазолинилова, имидазолидинилова, пиразолинилова, например, 2-пиразолинилова, пиразолидинилова, пиранилова, например, 2- или 4-пиранилова, тетрахидропиранилова, mempaxugpomuonupaHUAoBa, mempaxugpomuonupaH-1 -оксидна, тетрахидротиопиран-1,1-диоксидна, пиперидинилова, пиперидинонова, диоксанилова, например, 1,3-диоксанилова или 1,4-диоксанилоВа, морфолинилова, морфолинонова, дитианилова, например, 1,3дитианилова или 1,4-дитианилоВа, тиоморфолинилова, пиперазинилова, 1,3,5-тритианилова, оксазинилова, например, 2Н-1,3- , 6Н-1,3- , 6Н-1,2-, 2Н-1,2- или 4Н-1,4- оксазинилоВа, 1,2,5-оксатиазинилоВа, изоксазинилова, например, о- или р-изоксазинилова, оксатиазинилоВа, например, 1,2,5 или 1,2,6-оксатиазинилоВа или 1,3,5-оксадиазинилоВа групи.
По избор заместители, които могат да присъстват в циклоалифатни, полициклоалифатни, хетероциклоалифатни или хетерополициклоалифатни групи представени чрез групата R3 включват един, два, три или повече заместители всеки избран от халогенни атоми, например, флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми, или С1балкил, например, метил, етил, пропил или i-пропил, халоС ь6алкил, например, халометил или халоетил такъв като дифлуорометил или трифлуорометил, по избор заместен с хидроксил, например, -C(OH)(CF3)2, С1.6алкокси, например, метокси, етокси или W пропокси, халоС | 6алкокси, например, халометокси или халоетокси такъв като дифлуорометокси или трифлуорометокси, тиол, Сь6алкилтио, например, метилтио, етилтио или пропилтио, или -(Alk4)gR10 групи в които А1к4 е права или разклонена С^алкиленова верига, g е нула или цяло число 1 и R10 е -OH , -SH , -N(Rn)2, (в която R11 е атом или група както е определено тук за R7) -CN, -CO2Rn , -NO2, -CON(Rh)2 ,-CSN(Rn)2 , -COR11,-CSN(Rn)2, -N(R11)COR11, -N(Rn)CSRn , -SO2N(RU)2, -N(R11)SO2R11, -N(R11)CON(R11)2,-N(R11)CSN(R11),-N(R11)SO2N(R11)2 или no избор заместена фенилова група. Където присъстват два R11 атоми или групи в тези заместители, те могат да бъдат еднакви или различни или свързани за да образуват хетероцикличен пръстен както предварително е описано когато R5 и R6 са свързани заедно. По избор заместени фенилови групи включват фенил заместен с една, две или три от R13 групите както е описано по-долу.
Допълнително, когато групата R3 е хетероциклоалифатна група съдържаща един или повече азотни атоми, всеки азотен атом може да бъде по избор заместен с група -(L6)p(Alk5)qR12 в която L6 е -С(О)-, -С(О)О-, -C(S)-, -S(O)2-, W -CON(R8)-, -CSN(R8)- или SO2N(R8)-; p е нула или цяло число 1;
Aik5 е по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига; q е нула или цяло число 1; и R е водороден атом или по избор заместена циклоалифатна, хетероциклоалифатна, полициклоалифатна, полихетероциклоалифатна, ароматна или хетероароматна група.
С^алкиле ноВите вериги представени чрез А1к4 включват -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2- и -СН2СН(СН3)- вериги.
По избор заместени алифатни или хетероалифатни вериги W представени чрез А1к тези по избор заместени вериги описани погоре за Aik1. По избор заместителите които могат да присъстват в тези групи включват тези описани по-горе във връзка с Aik1.
Циклоалифатните, хетероциклоалифатните, полициклоалифатните, или полихетероциклоалифатните групи представени чрез R12 включват тези групи описани точно за групата R . По избор заместителите които могат да присъстват в тези групи включват тези описани във връзка с R циклоалифатни групи.
Ароматните или хетероароматни групи представени чрез R12 включват тези групи описани тук за групата Аг1. По избор заместителите които могат да присъстват в тези групи включват тези R13 по избор заместители описани след това.
Когато групата R3 е по избор заместена ароматна или хетероароматна група тя може да бъде например ароматна или хетероароматна група както е описано тук за групата Аг1.
z По избор заместителите, които могат да присъстват в ароматните или хетероароматни групи представени чрез групата R3 включват един, два, три или повече заместители, всеки избран от атом или група R13 в която R13 е -R13a или -Alk6(R13a)m, където R13a е халогенен атом, или амино (-NH2), заместена амино, нитро, циано, амидино, хидроксил (-ОН), заместен хидроксил, формил, карбоксил (-СО2Н), естерифициран карбоксил, тиол (-SH), заместен тиол, -COR14 [където R14 е -Alk6(R13a)m, арил или хетероарилова група], -CSR14, -SO3H, -SOR14, -SO2R14, -SO3R14, -SO2NH2 , -SO2NHR14 , -SO2N(R14)2, -CONH2 , -CSNH2 , -CONHR14 , -CSNHR14 , -CON[R14]2, -CSN[R14]2, -N(R11)SO2R14, -N(SO2R14)2, -NH(R11)SO2NH2, L -N(R11)SO2NHR14, -N(Rn)SO2N(R14)2, -N(Rn)COR14, -N(Rn)CONH2,
-N(R)CONHR14, -NfR^CONtR14);,, -N(Rn)CSNH2, -N(RJ ')CSNR14, -N(Rn)CSN(R14)2 , -N(Rn)CSR14 , -N(Rn)C(O)OR14 , SC^NHet1 [където -NHet1 e no избор заместена С5.7цикличнаамино група по избор съдържаща един или повече други -О- или -S- атоми или -N(Rn)-, -С(О)-, -C(S)-, S(O) или -S(O)2 групи], -CONHet1, -CSNHet1 , -N(R11)SO2NHet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11)CSNHet1, -SO2N(Rn)Het2
Λ [където Het e no избор заместена моноциклична С5.7карбоциклична група по избор съдържаща един или повече -О- или -S- атоми или -N(Rn)-, -С(О)- или -C(S)- групи], -Het2, -CON(Rn)Het2,
-CSN(Rn)Het2, -N(Rn)CON(Rn)Het2 , -N(R11)CSN(R11)Het2, арилова или хешероарилова група; Aik6 е права или разклонена С^алкиленова, С2.6алкениленова или С2.6алкиниленова верига, по избор прекъсната с един, два или три -О- или -S- атоми или -S(O)n [където п е цяло число 1 или 2] или -N(R15)- групи [където R15 е водороден атом или СЬ6алкилова, например, метилова или етилова група]; и т е нула или цяло число 1, 2 или 3. Преценено е, че когато две R11 или R14 групи присъстват в един от горните заместители, групите R11 или R14 могат да бъдат еднакви или различни.
w Когато в групата -Alk6(R13a)m т е цяло число 1, 2 или 3 би трябвало да се разбира, че заместителят или заместителите R13a могат да присъстват при всеки подходящ въглероден атом в -А1кб. Където присъстват повече от един заместител R13a, те могат да бъдат еднакви или различни и могат да присъстват при един й същ или при различни атоми в -А1к6. Ясно е, че когато т е нула и няма заместител R13a който да присъства, алкиленовата, алкениленовата или алкиниленовата верига представена чрез А1к6 стават алкилова, алкенилова или алкинилова група.
Когато R е заместена амино група може да бъде например групата -NHR14 [където R14 е както е определена по-горе] или групата -N(R14)2 където всяка група R14 е еднаква или различна.
Когато R13a е халогенен атом може да бъде например флуорен, хлорен, бромен или йоден атом.
Когато R13a е заместена хидроксилна или заместена тиолна група може да бъде например групата -OR14 или -SR14 или групата -SC(=NH)NH2 , съответно.
Естерифицираните карбоксилни групи представени чрез групата R13a включват групи с формула -СО2А1к8 в която А1к8 е права или разклонена, по избор заместена СЬ8алкилова група такава като метилова, етилова, п-пропилова, i-пропилова, п-бутилова, iбутилова, s-бутилова или t-бутилова група; С612арилС18алкилова група такава като по избор заместена бензилова, фенилетилова, фенилпропилова, 1-нафтилметилова или 2-нафтилметилова група; С6.12 арилова група такава като по избор заместена фенилова, 1нафтилова или 2-нафтилова група; С6.12арилоксиС1_8алкилова група такава като по избор заместена фенилоксиметилова, фенилоксиетилова, 1-нафтилоксиметилова или 2-нафтилоксиметилова група; по избор заместена Сь8алканоилоксиС].8алкилова група, такава като пивалоилоксиметилова, пропионилоксиетилова или пропионилоксипропилова група; или С6.12ароилоксиС1.8алкилова група такава като по избор заместена бензоилоксиетилова или бензоилоксипропилова група. По избор заместителите присъстващи в А1к8 групата включват R13a заместители описани по-горе.
Когато А1к6 присъства в или като заместител може да бъде например метиленова, етиленова, п-пропиленова, i-пропиленова, п-бутиленова, i-бутиленова, s-бутиленова, t-бутиленова, етениленова, 2-пропениленова, 2-бутениленова, 3-бутениленова, етиниленова, 2пропиниленова, 2-бутиниленова или 3-бутиниленова верига, по избор прекъсната от един, два или три -О- или -S- атоми или -S(O)- , -S(O)2- или -N(R8)- групи.
Арилови или хетероарилови групи представени чрез групите R13a или R14 включват моно- или бициклични по избор заместени С6.12ароматни или Сфцхетероароматни групи както е описано по-горе за групата Аг1. Ароматните и хетероароматни групи могат да бъдат прикрепени към остатъка от съединение с формула (1) чрез всеки подходящ въглероден или хетеро, например, азотен атом.
Когато -NHet1 или -Het2 образува част от заместителя R13 могат да бъдат например по избор заместена пиролидинилова, пиразолидинилова, пиперазинилова, морфолинилова, тиоморфолинилова, пиперидинилова или тиазолидинилова група. Допълнително Het може да представлява например, по избор заместена циклопентилова или циклохексилова група. По избор заместители които могат да присъстват в -NHet или -Het включват тези по избор заместители описани по горе във връзка с алифатните вериги представени чрез Aik1.
Особенно полезни атоми или групи представени чрез R13 включват флуорен, хлорен, бромен или йоден атоми, или Смалкил, например, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил или t-бутил, по избор заместен фенил, пиридил, пиримидинил, пиролил, фурил, тиазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, например, t-бутилоксикарбонилпиперазинил, пиролидинил, диоксоланил, диоксанил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил или пиперидинил, С].6хидроксиалкил, например, хидроксиметил или хидроксиетил, карбоксиСЬ6алкил, например, карбоксиетил, Сфбалкилтио, например, метилтио или етилтио, карбоксиС16алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиетилтио или 3-карбоксипропилтио, СЬ6алкокси, например, метокси или етокси, хидроксиС16алкокси, например, 2-хидроксиетокси, по избор заместен фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио или пиридилтио, С4.7циклоалкил, например,
циклобутил, циклопентил, С5.7циклоалкокси, например, циклопентилокси, халоС16алкил, например, трифлуорометил, халоС1_6алкокси, например, трифлуорометокси, С^^алкиламино, например, метиламино, етиламино или пропиламино, С612арилСЬ6алкиламино, например, бензиламино, 4-флуоробензил-амино или 4-хидроксифенилетиламино, амино (-NH2), аминоС16алкил, например, аминометил или аминоетил, Сь6диалкиламино, например, диметиламино или диетиламино, аминоС1.6алкиламино, например, аминоетиламино или амино-пропиламино, по избор заместен Не^МС^алкиламино, например, 3-морфолинопропиламино, С!_6алкиламиноС16алкил , например, етиламиноетил, С1.6диалкиламиноС1.6алки,\, например, диетиламиноетил, аминоС16алкокси, например, аминоетокси, С1.6алкиламиноС1.6алкокси, например, метиламиноетокси, С^диалкиламиноС^алкокси, например, диметиламиноетокси, диетиламиноетокси, диизопропиламиноетокси или диметиламинопропокси, хидроксиС1.6алкиламино, например, 2-хидроксиетиламино, 3хидроксипропиламино или 3-хидроксибутиламино, имидо, като фталимидо или нафталимидо, например, 1,8-нафталимидо, нитро, циано, амидино, хидроксил (-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил (-СО2Н), -СО2А1к [където А1к е както е определено по-горе], С16алканоил, например, ацетил, пропирил или бутирил, по избор заместен бензоил, тиол (-SH), тиоС1_6алкил, например, тиометил или тиоетил, -SC(=NH)NH2 , сулфонил (-SO3H) , -SO3Alk8 , С^алкилсулфинил, например, метилсулфинил, етилсулфинил или пропилсулфинил, С16алкилсулфонил, например, метилсулфонил, етилсулфонил или пропилсулфонил, аминосулфонил (-SO2NH2), Сь6алкиламиносулфонил, например, метиламиносулфонил, етиламиносулфонил или пропиламиносулфонил, С16диалкиламиносулфонил, например, диметиламиносулфонил или диетиламиносулфонил фениламиносулфонил, карбоксамидо (-CONH2), С16алкиламинокарбонил,
например, метиламинокарбонил, етиламинокарбонил или пропиламинокарбонил, С16диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил, или диетиламинокарбонил, аминоСЬ6алкиламинокарбонил, например, аминоетиламинокарбонил, С].6алкиламиноСь6алкиламинокарбонил, например, метиламиноетиламинокарбонил, С! 6диалкиламиноСЬ6алкиламинокарбонил, например, диетиламиноетиламинокарбонил, аминокарбониламино, С1_6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или етиламинокарбониламино, С16диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диетиламинокарбониламино, С) 6алкиламинокарбонил('ь6алкиламино, например, метил-аминокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С16алкиламинотио-карбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или етиламинотиокарбониламино, СЬ6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диетиламинотиокарбониламино, С1.6алкиламинотиокарбонилС1.6алкиламино, например, етиламинотиокарбонилметиламино, -CONHC(=NH)NH2, С16алкилсулфоть\амш1о, например, метилсулфониламино или етилсулфониламино, халоСь6алкилсулфониламино, например, трифлуорометилсулфониламино, С16диалкилсулфониламино, например, диметилсулфониламино или диетилсулфониламино, по избор заместен фенилсулфониламино, аминосулфониламино (-NHSO2NH2), Сь6алкиламиносулфониламино, например, метиламиносулфониламино или етиламиносулфониламино, С1.6диалкиламиносулфониламино, например, диметиламиносулфониламино или диетиламиносулфониламино, по избор заместен морфолинсулфониламино или морфолинсулфонилС16алкиламино, по избор заместен фениламиносулфониламино, С|_6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС^балканоиламино, например, аминоацетиламино, С^диалкилaMUHoCj^aAkaHOUAaMUHO, например, диметиламиноацетиламино,
С1.6алканоиламиноС].6алкил, например, ацетиламинометил, С].6алканоиламиноС!.6алкиламино, например, ацетамидоетиламино, С^алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино или t-бутоксикарбониламино или по избор заместени бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламиноСЬ6алкил, например, бензилоксикарбониламиноетил, тиобензил, пиридилметилтио или тиазолилметилтио групи.
Където е желателно, два заместителя R13 могат да бъдат свързани заедно за да образуват циклична група такава като цикличен етер, например, С^балкилендиокси група като метилендиокси или етилендиокси.
Преценено е, че където присъстват два или повече заместители R , не е необходимо непременно да бъдат еднакви атоми и/или групи. Изобщо, заместителя(ите) могат да присъстват във всяка достъпна позиция на пръстена в ароматната или хетероароматна група представена чрез R .
Когато групите Rx и Ry са свързани заедно за да образуват по избор заместена спиро свързана циклоалифатна или хетероциклоалифатна група, свързана с циклобутеноновия пръстен както е определено чрез формула (1), тя може да бъде всека циклоалифатна или хетероциклоалифатна група както е описано предварително за R3. По избор заместителите които могат да присъстват в такива спиро свързани циклоалифатни или хетероциклоалифатни групи включват тези по избор заместители както е описано във връзка с R3.
Присъствието на известни заместители в съединенията с формула (1) дава възможност да се образуват соли на съединенията. Подходящи соли включват фармацевтично приемливи соли, например с добавяне на киселини соли, производни от неорганични и органични киселини, и соли производни от неорганични и органични основи.
Соли получени с добавяне на киселини включват хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, алкилсулфонати, например, метансулфонати, етансулфонати, или изотионати, арилсулфонати, например, р-толуенсулфонати, безилати или напсилати, фосфати, сулфати, хидроген сулфати, ацетати, трифлуороацетати, пропионати, цитрати, малеати, фумарати, малонати, сукцинати, лактати, оксалати, тартарати и бензоати.
Соли производни от неорганични и органични основи включват соли на алкални метали като натриеви или калиеви соли, соли на алкалоземни метали като магнезиеви или калциеви соли, и соли на органични амини като морфолин, пиперидин, диметиламинови или диетиламинови соли.
Особенно полезни соли на съединенията от изобретението включват фармацевтично приемливи соли, специално получени с добавяне на киселина фармацевтично приемливи соли.
В съединенията съгласно изобретението групата R1 е за предпочитане групата Ar1L2Ar2Alk-. В съединенията от този вид Аг1 е за предпочитане по избор заместена фенилова, моноциклична хетероароматна или бициклична хетероароматна група. Особенно полезни моноциклични хетероароматни групи са по избор заместени
пет- или шесш-членни хетероароматни групи както е описано предварително, специално пет- или шест-членни хетероароматни групи съдържащи един или два хетероатоми избрани от кислороден, серен или азотен атоми. Азот - съдържащите групи са особенно полезни, специално пиридилови или пиримидинилови групи. Особенно полезни заместители присъстващи в тези моноциклични Аг1 групи включват халогенни атоми, или алкил, халоалкил, -OR5, -SR5, -NR5R6, -CO2H , -СО2СН3, -ΝΟ2, -N(R5)COR6 или -CN групи както е описано по-горе във връзка със съединенията от формула (1). Особенно полезни бициклични хетероароматни групи представени чрез Аг1 включват по избор заместени хетероароматни групи с десетчленен кондензиран пръстен, съдържащи един, два или три, специално един или два хетероатоми, особенно азотни атоми. Специални примери включват по избор заместени нафтиридинил, специално 2,6нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, хинолинил и изохинолинил, специално изохинолин-1-ил групи. Особенни по избор заместители включват точно тези описани за моноциклични хетероароматни групи. Допълнитлно, в съединенията съгласно изобретението X е за •ч предпочитане да бъде групата -N(R )- и V е за предпочетане да бъде кислороден атом.
Особенно полезна група от съединенията съгласно изобретението има формулата (2а):
(2а) в която -W= е -CR18= , -N= или -N(O)= ;
R16, R17 u R18 които могат ga бъдат еднакви или различни, всеки от тях е водороден атом или атом или групата -L3(Alk2)tL4(R4)u в която L3, Aik2, t, L4, R4 и и са определени предварително; L2, Ar2, Aik, R2, Rx, Ry и Rz са определени за формула (1);
и техни соли, солвати, хидрати и N-okucu.
В един предпочитан клас от съединения с формула (2а) където W е -CR18= групата R18 е водороден атом. В друг предпочитан клас от съединения R18 е за предпочитане атом или група както е определено след това за R16, специално С16алкокси, особенно метокси или етокси, група.
В друг предпочитан клас от съединения с формула (2а) W е -N= или -N(O)= група.
Всяка R16 и R17 в съединенията с формула (2а) е за предпочитане както е специално описано по-горе за съединенията с формула (1), друго освен водороден атом. Особенно полезните заместители R и R включват халогенни атоми, специално флуорни или хлорни атоми, или С^алкил, особенно метил, етил, или изопропил, халоСь6алкил, специално халометил, по-специално -CF3, -CHF2 или -CH2F, С16алкокси, особенно метокси или етокси или халоС].6алкокси, специално халометокси, по-специално -OCF3, -OCHF2 или -OCH2F групи.
По-нататък особенно полезна група от съединения съгласно изобретението има формулата (2Ь):
(2b) β която g е цялото число 1, 2, 3 или 4;
R16 е атом или групата -L3(Alk2)tL4(R4)u В която L3, Aik2, t, L4, R4 и и са определени предварително;
L2, Ar2, Aik, R2, Rx, Ry и Rz са определени за формула (1); и техни соли, солвати, хидрати и N-okucu.
Особенно полезни заместители R16, когато присъстват в съединения с формула (2Ь), включват халогенни атоми, специално флуорни, хлорни или бромни атоми, или алкил, например, метил, етил, или изопропил, халоС^алкил, специално халометил, по-специално -CF3, С16алкоксил , особенно метокси , халоС16алкокси, специално халометокси, по-специално -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2 , амино (-NH2), заместена амино група (-NR5R6), специално -NHCH3 и -N(CH3)2, N(R5)COCH3, особенно -NHCOCH3 групи или по избор заместени фенилова, фурилова, тиенилова, имидазолилова, пиридилова и пиримидинилова групи.
По-нататък особенно полезна група от съединения съгласно изобретението има формулата (2с):
(2c)
В която R16, g, L2, Ar2, Aik, R2, Rx, Ry u Rz са както e определено за формула (2b);
u техни соли, солвати, хидрати и N-okucu.
Всеки атом или група R16 в съединенията с формула (2с) може да бъде независимо избран от атом или група -L3(Alk2)nL4(R4)u както е предварително специално определено за съединения с формула (2Ь).
По-нататък особенно полезна група от съединения съгласно изобретението има формулата (2d):
(2d) в която R16, g, I?, Ar2, Aik, R2, Rx, Ry и Rz са както е определено за формула (2Ь);
и техни соли, солвати, хидрати и N-okucu.
Всеки атом или група R16 в съединенията с формула (2d) може да бъде независимо избран от атом или група -L3(Alk2)tL4(R4)u както предварително е определено за съединения с формула (2Ь).
В един предпочитан клас от съединения с формула (2d)
най-малко един атом или група R16 присъства на З-позиция от изохинолиновия пръстен. В предпочитана група от съединения от тази клас R16 е по избор заместен фенилов пръстен. По избор заместители които могат да присъстват във фениловия пръстен включват халогенни атоми, специално флуорни или хлорни атоми, или Сх^алкил, особенно метил, етил или изопропил, халоСЬ6алкил, особенно халометил, по-специално -CF 3, -CHF2 или -CH2F, Сх.6алкокси, особенно метокси или етокси или халоС 16алкокси, особенно халометокси по-специално -OCF3, -OCHF2 или -OCH2F групи.
Би трябвало да се разбира, че съединенията съгласно формули (2а) , (2Ь), (2с) и (2d) включват, където е подходящо, съответните хидрокси тавтомери.
За предпочитане е А1к в съединенията от изобретението да бъде:
-СН- или, специално, -CH2CH(R)- .
CH2R
В един предпочитан клас от съеднения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) R е -СО2Н група.
В друг предпочитан клас от съеднения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) R е естерифицирана карбоксилна група с формула -СО2А1к7 група, която може изгодно да бъде използвана като източник за производство на активното съединение за лекарства. В този клас на съединението А1к7 е за предпочитане да бъде С1.8алкилова група, специално метилова, етилова, пропилова, iпропилова, бутилова, t-бутилова, пентилова или неопентилова група; по избор заместена С3.8циклоалкилова група, специално циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова или циклохептилова група; по избор заместена Сз_8хетероциклоалкилова група, специално тетрахидрофуранилова, например, тетрахидрофуран3-ил, пиролидинил, например, 1-метилпиролидинил такъв като 1метилпиролидин-3-ил, пиперидинил, например, 1-метилпиперидинил такъв като 1-метилпиперидин-4-ил, тетрахидропиранил, например, тетрахидропиран-4-ил или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ил, например, 5-метил-2оксо-[1,3]диоксол-4-ил група; по избор заместена С6.10арилова група, специално фенилова група; по избор заместена С6_юарилСи,алкилова група, специално бензилова група; по избор заместена хетероСб-юарилС^алкилова група, специално пиридинилС13алкилова група такава като пиридинилметил, например, пиридин-4-илметил или пиридинилетил, например, пиридин-4-илетил или имидазолилС^залкилова група такава като имидазолилетил, например, 2-имидазол-1-илетил или имидазолилпропил, например, 2-имидазол-1-илипропилова група;
по избор заместена xugpokcuCj^aAkuAoBa група, специално хидроксиетил, например, 2-хидроксиетил или хидроксипропил, например, 3-хидроксипропил или 2,3-дихидроксипропилова група; по избор заместена Сз.8хстсрицклоалкилСь6алкилова група, специално морфолинил-И-етилова група; по избор заместена М-ди-С^алкиламиноС].8алкилова група, специално N-диметиламиноетил или Nдиетиламиноетилова група; или по избор заместена Сг.6алкил оксиС1.6алкилова група, специално метилоксиетилова група. Специално предпочитани естерифицирани карбоксилни групи включват -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -СО2СН2СН2СН3, -СО2СН(СН3)2, -СО2С(СН3)3 групи. По-специално предпочитана естерифицирана карбоксилна група е -С02(хидроксиСи6алкил), специално -СО2СН2СН2ОН .
Изобщо в съединения с формула (1) където X е -N(R2) група и особенно в съединения с формули (2а) , (2b), (2с) и (2d) R2 е за предпочитане водороден атом.
В един предпочитан клас съединения с формула (2а) е за предпочитане L2 да бъде L2a където L2a е групата -CON(R8) [където R8 е, за предпочитане, водороден атом или С13алкилова група], специално -CONH- група или -(Alk3)L2a- група, специално -(А1к3)Оβ група [където А1к е, за предпочитане, С| 3алкилоВа група], поспециално -СН2О- група. В този клас съединения -W= е за предпочитане -N= или -N(O)= . Повече се предпочита W да е -N= .
В друг предпочитан клас съединения с формула (2а) е за предпочитане L да е ковалентна връзка. В този клас съединения е за предпочитане -W= да е -C(R18)= , където R18 е, както обикновенно, преди това специално определена.
Изобщо в съединения с формули (2b) , (2с) и (2d) L2 е за предпочитане да бъде L2a, където L2a е -О- атом или -N(R8)- група g [където R е, за предпочитане, водороден атом или С^алкилова група]. Особенно полезна -N(R8)- група е -NH-.
Групата Ar2 в съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d) е, за предпочитане, по избор заместена фениленова или по избор заместена пиридиндиилова група или формула:
Чю*-'
където а и b ознават точките на прикрепване съответно на L и А1к. Повече се предпочита Аг2 да е по избор заместена 1,4фениленова група.
Специално предпочитани по избор заместители които могат да присъстват в Аг2 в съединенията от изобретението включват халогенни атоми, специално флуорни, хлорни или бромни атоми, или С16алкилова група, например, метил, етил или i-изопропил, халоС^алкил, специално халометил, по-специално -CF3, С}.6алкокси група, специално метокси или халоС , 6алкокси, специално халометокси, по-специално -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2, амино (-NH2), заместена амино (NR5R6), специално -NHCH3 и -N(CH3)2 и -N(R5)COCH3, специално -NHCOCH3 групи.
В един обикновенно предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b) , (2с) и (2d) Rx, Ry и/или Rz е по избор заместена алкилова група, повече за предпочитане е по избор заместена С^алкилова група такава като метилова, етилова, ппропилова, i-пропилова, п-бутилова, п-хептилова, или п-хексилова група. Специално предпочитани по избор заместители които могат да присъстват в такива Rx, Ry и/или Rz алкилови групи включват халогенни атоми, специално флуорни или хлорни атоми, С!_6алкокси групи, специално метокси, халоС] .6алкокси групи, специално -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2, заместена амино (-NRSR6), специално -NHCH3 и -N(CH3)3 и по избор заместени фенилови групи където по избор заместителите са както е определено за по избор заместителите на Аг2.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) Rz е водороден атом.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) Rx е водороден атом.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по-специално хлорен или бромен атом.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d) Rz е групата -L^Alk^R3. В този клас съединения L1 е, за предпочитане, ковалентна връзка или -О-, -S-, или -Seатом или -S(O)- или -N(R8)-, специално -NH- или -N(CH3)- група. Повече за предпочитане, L1 е -S- атом или -S(O)- група. В този клас съединения R е за предпочитане водороден атом или по избор заместена С^.юциклоалифатна, специално С3.7циклоалкилова група, по-специално по избор заместена циклопентилова, циклохексилова или циклохептилова група; по избор заместена С3.10хетероциклоалифатна, специално С3.7хетероциклоалкилова група, по-специално по избор заместена пиперидинилова, пиперазинилова, пиролидинилова, имидазолидинилова, дитианилова или пиразолидинилова група, по избор заместена С6.12ароматна група, за предпочитане по избор заместена фенилова група или по избор заместена С] 9хетероароматна група, за предпочитане по избор заместена моноциклична Сь9хетероароматна група, повече за предпочитане 5- или 6-членна моноциклична хетероароматна група съдържаща един, два, три или четири хетероатоми избрани от кислороден, серен или азотен атоми, специално по избор заместена фурилова, тиенилова, имидазолилова, например, 1-метилимидазол-2-ил, триазолилова, тетразолилова, пиридилова, пиримидинилова или пиразинилова група. По избор заместителите които могат да присъстват в такива хетероциклоалифатни групи включват тези заместители както е описано по-долу когато Rx и Ry са свързани за да образуват по избор заместена спиро свързана хетероциклоалифатна група. По избор заместителите които могат да присъстват в такива ароматни и хетероароматни групи включват тези заместители както описаните преди това във връзка със заместителите R16 в съединения с формула (2а). В една предпочитана група съединения от този клас п е нула. В друга предпочитана група съединения от този клас L1 е ковалентна връзка и п е нула. В тази група съединения
R е за предпочитане по избор заместена Сз_10циклоалифатна, С3.10хетероциклоалифатна, С6.12ароматна или моноциклична С^дхетероароматна както е точно описано. В по-нататъшна предпочитана група съединения от този клас п е цяло число 1 и Aik1 е за предпочитане по избор заместена алифатна верига, повече за предпочитане по избор заместена С16алкиленова верига, специално -СН2- , -СН2СН2- или -СН2СН(СН3)- верига. В по-нататъшна предпочитана група съединения от този клас L1 е ковалентна връзка, п е цяло число 1 и Aik1 е за предпочитане по избор заместена алифатна верига, повече за предпочитане по избор заместена С].6алкиленова верига, специално -СН2- , -СН2СН2- ,
-СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)- верига. В по-нататъшна предпочитана група съединения от този клас L1 е предпочитан атом или група както точно е описано, по-специално -S- атом, п е цяло число 1 и Aik1 е за предпочитане по избор заместена алифатна верига, повече за предпочитане по избор заместена СЬ6алкиленова верига, специално -СН2- , -СН2СН2- , -СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)верига. В този клас съединения R3 е за предпочитане водороден атом.
По-специално полезни Rz групи които могат да присъстват в съединения от изобретенито включват водороден или халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом или група с формула -L (Aik )nR както точно е определено, специално алкилова група както е определено предварително или хидроксил (-ОН); С1_6алкоксиметокси, етокси или i-nponokcu; С3.7циклоалкил, специално циклопентил или циклохексил; СЬ6алкилсулфанил, специално метил- етил- или i-пропилсулфанил; Сь6алкилсулфинил, специално метил- етил- или i-пропилсулфинил; С3.7хетероциклоалкил, специално пиперидинил, по-специално пиперидин-3-ил такъв като 1-метилпиперидин-З-ил или дитианил, специално [1,31дитиан-2-ил; С6.12арилселененил, специално фенилселененил; С6.12арилсулфанил, специално фенилсулфанил или пентафлуорофенилсулфанил; моноцикличен С/ ухетероароматенсулфанил, специално тетразол-5-илсулфанил, поспециално 1-метил-1Н-теразол-5-илсулфанил или имидазолилсулфанил, специално имидазол-2-илсулфанил, по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2илсулфанил; моноцикличен Смхетероароматен, специално пиридинил, по-специално пиридин-3-ил, 1-метилпиридин или пиразинил, специално пиразин-2-ил; или С6.12арилС1.3алкилова, специално бензилова група.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx и Rz е водороден атом.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx е водороден атом и Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по-специално хлорен или бромен атом, или Rz е групата -1?(А1кг)пИ3 както точно е определена.
г·· В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , 'Ши**' (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx и Ry е водороден атом и Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, поспециално хлорен или бромен атом, или Rz е групата -L^Alk^R3 както точно е определена.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d), Rx е водороден атом и Ry е по избор заместена алкилова група, както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx и Rz е водороден атом и Ry е по избор заместена алкилова група, както точно е определено.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d), Rx е водороден атом, Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по-специално хлорен или бромен атом, или Rz е групата -L^Alk^JR3, специално група както точно е описана, и Ry е по избор заместена алкилова група както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d), Rx е водороден атом, и всеки Ry и Rz е по избор заместена алкилова група както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx и Ry е по избор заместена алкилова група както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь) , (2с) и (2d), всеки Rx и Ry е по избор заместена алкилова група както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи и Rz е водороден атом.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx и Ry е по избор заместена алкилова група както точно е определено за обикновенно предпочитани алкилови групи и Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по-специално хлорен или бромен атом, или Rz е групата -L^Alk^R3, както точно е описана.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2Ь), (2с) и (2d), всеки Rx , Ry и Rz е по избор заместена алкилова група както точно е описано за обикновенно предпочитани алкилови групи.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b), (2с) и (2d), Rx и Ry са свързани за да образуват по избор заместена спиро свързана циклоалифатна група, особенно САоНиклоалифатна група, по-специално С3.8циклоалкилова група, специално по избор заместена циклопентилова, циклохексилова, циклохептилова или циклооктилова група, или С3.8циклоалкенилова група, специално по избор заместена циклопентенилова, циклохексенилова, циклохептенилова или циклооктенилова група. Специално предпочитани по избор заместители които могат да присъстват в такива спиро свързани циклоалифатни групи включват халогенни атоми, специално флуорни или хлорни атоми, Сх.балкилови групи, специално метил, етил, пропил или i-пропил, Сх_6алкокси групи, специално метокси или етокси, халоСх_6алкокси групи, специално -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2 и заместени амино (-N(R)2), специално -NHCH3 и -N(CH3)2 групи. В предпочитана група съединения от този клас Rz е водороден атом. В предпочитана група съединения от този клас Rz е алкилова група както точно е описана. В понататъшна предпочитана група съединения от този клас Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по - специално хлорен или бромен атом, особенно бромен атом.
**»* В още по-нататък предпочитана група съединения от този клас Rz е групата -L^Alk^R3, както точно е описана.
В друг предпочитан клас съединения с формули (1), (2а) , (2b) , (2с) и (2d), Rx и Ry са свързани за да образуват по избор заместена спиро свързана хетероциклоалифатна група, особенно по избор заместена С3.10хетероциклоалифатна група, по-специално по избор заместена С3.7хетероциклоалкилова група, специално по избор заместена С3.7хетероциклоалкилова група, специално по избор заместена С3.7хетероциклоалкилова група съдържаща един или два
-Ο-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -ΝΗ- или -С(0)- хетероатоми или хетероатом-съдържащи групи. Специално предпочитани по избор заместени хетероциклоалифатни групи Включват по избор заместени 5- и 6-членни хетероциклоалкилови групи съдържащи един хетероатом или хетероатом-съдържаща група както точно е описано, специално по избор заместени пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиофенил, тетрахидротиофен-1 -оксид, тетрахидротиофен1,1-диоксид, пиперидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил тетра-хидротиопиран-1-оксид или тетрахидротиопиран-1,1-диоксидна групи. Специално предпочитани по избор заместители които могат да присъстват в такива спиро свързани хетероциклоалифатни групи включват халогенни атоми, специално флуорни или хлорни атоми, С].6алкилоВи групи, специално метил, етил, пропил или i-пропил, Сь 6алкокси групи, специално метокси или етокси, халоС 16алкокси групи, специално -OCF3, -CN , -СО2СН3, -NO2 и заместени амино (-N(Rn)2) , специално -NHCH3 и -N(CH3)2 групи. В допълнение когато спиро свързаната хетероциклоалифатна група съдържа азотен атом може да бъде заместена с групата -(L6)p (Alk5)qR12 където L6 е за предпочитане -С(О)- или -S(O)2-, Aik5 е за предпочитане по избор заместена Cj^aAkuAeHoBa верига, специално -СН2-, -(СН2)2- или -СН(СН3)СН2- верига или по избор заместена хетероС^алкиленова верига, специално -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2- или -L5CH2CH2 верига с 1О където L е -О- или -S- атом или -NH или -N(CH3)- група и R е водороден атом или по избор заместен фенилов пръстен където предпочитани по избор заместители включват тези атоми и групи описани преди това за R16 във връзка с формула (2Ь). В една предпочитана група съединения от този клас Rz е водороден атом. В друга предпочитана група съединения от този клас Rz е алкилова група както е точно описана. В по-нататъшна предпочитана група съединения от този клас Rz е халогенен атом, специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, по - специално хлорен или бромен атом. В още по-нататък предпочитана група съединения от този клас Rz е групата -L^Alk^R3, както точно е описана.
Особенно полезни съединения от изобретенето включват: (2S)-2-[(3-okcocnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]тафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина, **' (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6диметокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)пропанова киселина , (28)-2-[(3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил] амино } -3-{ 4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-7-метиокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2.7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{[2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]48 амино} -3- { 4-((3,5-дихлороизоникошиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникошиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин3-ил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-пропанова киселина, (28)-2-[(2-йодо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино] фенил (пропанова киселина , (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро(3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил( пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил(пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил(пропанова киселина, (2S)-2-[ (2-хлоро-3-оксо-спиро[3.6|дск-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-((2-бромо-3,7,7-триоксо-7Х6-тиа-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил(пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил( пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро(3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил(пропанова киселина, (28)-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил(пропанова киселина, (28)-2-(2-флуоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-флуоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино)3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(4,4-диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]-3-{4 -[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]ζ* 3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопрот1лсулфанил-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (2S)-2-[(2-6poMO-3-okco-cnupo[3.4]okma- 1,6-диен-1 -ил)амино]-3- { 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафлуорофенилсулфанил-циклобут-1енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-ил-циклобут-1-енил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (2S)-2- {[2-(изопропилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1 -ен-ил)]амино } 3-(2,6-диметокси[1,Г-бифенил]-4-ил)пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-циклохексил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-етил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]-фенил}-2-(2метансулфинил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)-пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил- [2.7] нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)-3-[4-(3-метил- [2.7] нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, и техни соли, солвати, хидрати, N-okcugu и естери на карбоксилни киселини.
Особенно полезни техни естери на карбоксилни киселини включват метилови, етилови, пропилови, i-пропилови и t-бутилови естери.
По-специално полезни съединения от изобретението включват:
(2S)-2-[(2-6poMO-3-okcocnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4-((3,5дцхлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дес-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{(2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (2S)-3- { 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил } -2-[3-оксо-2-пиридин-3ил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-2-[(2-йодо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (2S)-2-[(2-6poMo-3,7,7-mpuokco-7X6-mua-cnupo[3.5]HOH-l-eH-l-uA)aMUHo]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина , (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-(2-флуоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-флуоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(4,4-диметил-2~метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1 -енил)амино]3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро[3.5]нон-1-ен~1-ил)амино]-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-циклохексил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-353 { 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[ 1,3]дитиан-2-ил3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (2S)-2-(2-6poMO-3-okco-cnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -иламино)-3- { 4-((3,5-дихлоро-
1- окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина,
2- (2-хлоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина, и техни соли, солвати, хидрати, N-okcugu и естери на карбоксилни киселини.
Особенно полезни техни естери на карбоксилни киселини включват метилови, етилови, пропилови, i-пропилови и t-бутилови естери.
Особено полезни естерни източници на съединения от изобретението включват:
етилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат, изопропилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат, t-бутилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,
1-метил-пиперидин-4-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, фенилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, циклопентилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон- 1-ен-1 -иламино)-3-{ 4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,
2-имидазол-1 -ил-етилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, неопентилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, тетрахидро-фуран-3-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, пиридин-4-илметилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, тетрахидропиран-4-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, 5-метил-2-оксо-[ 1,3]диоксол-4-илметилов (2S)-2-(2-6poMO-3-okcoспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,
1-метил-пиролидин-З-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]-фенил}пропаноат, 2,3-дихидроксипропилоВ (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, тетрахидрофуран-2-илметилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат и техни соли, солвати, хидрати и N-okcugu.
Съединенията съгласно изобретението са силни и селективни инхибитори на ос4 интегрини. Способността на съединенията да действат по този начин може да бъде лесно определена чрез използване на тестове като тези описани в примерите по-долу.
Съединенията са полезни при модулиране на клетъчната адхезия и В частност се използват при профилактиката и лечението на заболявания или смущения включващи Възпаление при което кръВоизлиВът на левкоцити играе роля и изобретението се простира до такова използване и до използването на съединенията за производството на лекарство за лечение на такива заболявания или смущения.
Заболявания или смущения от този вид включват възпалителен артрит като ревматоиден артрит vasculitis или полидерматомиосит, множествена склероза, отхвърляне, диабет, възпалителни дерматози като псориазис или дерматит, астма и възпалително чревно заболяване.
За профилактика или лечение на заболяване съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани като фармацевтични състави, и съгласно по-нататъшен аспект на изобретението е осигурен фармацевтичен състав който включва съединение с формула (1) заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители, пълнители или разредители.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се вземат под форма подходяща за орално, парентерално, носово, локално или ректално приложение, или под форма подходяща за прилагане чрез инхалиране или инсуфлация.
За орално прилагане, фармацевтичните състави могат да се вземат под формата на, например, таблети, хапчета за смукане или капсули получени посредством конвенционални средства с фармацевтично приемливи пълнители такива като свързващи агенти (например, предварително желирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (например, лактоза, микрокристална целулоза или калциев хидроген фосфат); смазващи вещества (например, магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); агенти на разпадане (например, картофено нишесте или натриев гликолат); или омокрящи агенти (например, натриев лаурил сулфат). Таблетите могат да бъдат покрити чрез методи добре познати от нивото на техниката. Течните препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на, например, разтвори, сиропи или суспензии, или могат да бъдат представени като сух продукт за състав с вода или друг подходящ разтворител преди използване. Такива течни препарати могат да бъдат приготвени чрез конвенционални средства с фармацевтично приемливи добавки такива като суспендиращи агенти, емулгиращи агенти, неводни разтворители и консерванти. Препаратите могат също да съдържат подходящи буферни соли, ароматизиращи, оцветяващи и подслаждащи агенти.
Препаратите за орално прилагане могат да бъдат подходящо формулирани така, че да се постигне контролирано освобождаване на активното съединение.
За прилагане през устата съставите могат да се вземат под формата на таблети или хапчета за смукане формулирани по конвенционален начин.
Съединенията с формула (1) могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране, например, чрез инжектиране на голям хап или инфузия. формулировките за инжектиране могат да бъдат представени в единична дозова форма, например, в стъклена ампула или мулти дозови контейнери, например, стъклени флакони. Съставите за инжектиране се вземат под такива форми като суспензии, разтвори или емулсии в масло или водни разтворители, и могат да съдържат формулиращи агенти като суспендиращи, стабилизиращи, консервиращи и/или диспергиращи агенти. Алтернативно, активният компонент може да бъде в прахообразна форма за състав с подходящ разтворител, например, стерилна свободна от пироген вода, преди използване.
В допълнение към формулировките описани по-горе, съединенията с формула (1) също могат да бъдат формулирани като базов препарат. Такива продължително действащи формулировки могат да бъдат прилагани чрез имплантиране или чрез интрамускулно инжектиране.
За прилагане през носа или прилагане чрез инхалация, съединенията за използване съгласно настоящото изобретение удобно се доставят под формата на аерозолен спрей представен в опаковки под налягане или пулверизатор, с използване на подходящ пропелент, например, дихлородифлуорометан, трихлоро-флуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ или смес от газове.
Съединенията могат, ако е желателно, да бъдат представени в опаковка или дозаторно устройство което може да съдържа една или повече единични дозови форми съдържащи активния компонент. Опаковката или дозиращото устройство могат да бъдат придружени от инструкции за прилагане.
Количеството на съединението от изобретението необходимо за профилактиката или лечението на специално състояние ще варира в зависимост от избраното съединение, и състоянието на пациента който би трябвало да бъде лекуван. Изобщо, дневните дози могат да варират от около 100 ng/kg до 100 mg/kg, например, около 0.01 mg/kg до 40 mg/kg телесно тегло за орално приложение или приложение чрез бузата, от около 10 ng/kg до 50 mg/kg телесно тегло за парентерално приложение и около 0.05 mg до около 1000 mg, например, около 0.5 mg до около 1000 mg за приложение през носа или приложение чрез инхалация или инсуфлация.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени чрез редица методи общо взето описани по-долу и поспециално в примерите след това. В следващото описание на метода, означенията Ar1, Ar2 , Aik , R1, R2, R3, L1 , L2 , Aik1 , R*, Ry, Rz и п когато се използват в описаните формули, се разбира че представляват тези групи описани по-горе във връзка с формула (1), ако не е отбелязано друго. В реакциите описани по-долу, може да е необходимо да се защитят реактивните функционални групи, например хидрокси, амино, тио или карбокси групи, където са желани в крайния продукт, за да се избегне тяхното нежелано участие в реакциите. Конвенционални защитни групи могат да бъдат използвани в съответствие със стандартната практика [виж, например, Green, Т. W. in “Protective Groups in Organic Synthesis” , John Wiley and Sons, 1999]. В някои случаи, отнемането на защитата може да бъде крайния етап в синтезата на съединението с формула (1) и би трябвало да се разбира, че методите съгласно изобретението описани по-долу се простират до отделяне на защитните групи. За удобство, всички методи описани по-долу се отнасят go получаване на съединение с формула (1), но е ясно, че описанието се прилага еднакво за получаването на съединения с формула (2).
Така съгласно по-нататъшен аспект на изобретението, съединение с формула (1), в която R е групата -СО2Н може да бъде получено чрез хидролиза на естер с формула (1а):
Ar1L2Ar2Alk
където А1к представлява група -СН2СН(СО2А1к7)-, -СН=СН(СО2А1к7)- или (1а)
-СНI 7
СН2СО2А1к7 [където А1к е алкилова група, например, С16алкилова група].
Хидролизата може да бъде осъществена като се използва всяко от веществата, киселина или основа, в зависимост от естеството на А1к7, например органична киселина като трифлуорооцетна киселина или неорганична основа като литиев, натриев или калиев хидроксид, по избор във воден органичен разтворител като амид, например, заместен амид като диметилформамид, етер, например, цикличен етер като тетрахидрофуран или диоксан или алкохол, например, метанол при температура от стайна до температура на флегмата. Където е желателно, могат да бъдат използвани смеси на такива разтворители.
Съгласно по-нататъшен аспект на изобретението съединение с формула (1) може да бъде получено чрез кондензация на съединение с формула (3):
Ry
О
О
(За) (ЗЬ) където съединения с формула (3) съществува като два тавтомерни изомери, (За) и (ЗЬ) в разтвор с амин с формула R*R2NH, алкохол с формула R^H или тиол с формула R^H.
Реакцията може да бъде извършена в инертен разтворител или смес от разтворители, например, въглеводород като ароматен въглеводород, например, бензен или толуен и/или халогениран въглеводород като 1,2-дихлороетан, или дихлорометан при температура от 0 °C до температурата на флегмата. Където е необходимо, например когато се използва сол на амина R R NH, може да бъде добавена органична база такава като диизопропилетиламин.
Всяка карбоксилно киселинна група присъстваща в междинното съединение с формула (3) или амин R1R2NH, алкохол R^H или тиол R'SH може да е необходимо да бъде защитена по време на реакцията на заместване, например като етилов естер.
Желаната киселина може след това да бъде получена чрез следваща хидролиза, например, както е специално описано по-горе и общо взето описано по-долу.
Реакцията на заместване може също да бъде осъществена върху междинното съединение с формула 4 (виж подолу) при точно описаните условия.
Където е желателно реакцията на заместване също може да бъде извършена върху междинно съединение с формула (3), R^NH, R'OH или R’SH, което е свързано, например, чрез тяхната R , R1 или R3 група, с твърд носител, такъв като полистиренова смола. След реакцията желаното съединение с формула (1) може да бъде изместено от носителя чрез всеки удобен метод, в зависимост от първоначално избраното свързване.
Междинните съединения с формули (3) R1R2NH, R'OII или R’SH могат да бъдат получени от по-прости, известни съединения по един или повече стандартни методи за синтез като се използват реакции на заместване, окисляване, редукция или разцепване. Специалните подходи на заместване включват конвенционални процедури на алкилиране, арилиране, хетероарилиране, ацилиране, тиоацилиране, халогениране, сулфонилиране, нитриране, формилиране и свързване. Би трябвало да се прецени, че тези методи могат също да бъдат използвани за да се получат или модифицират други съединения с формули (1) и (2а), (2Ь), (2с) и (2d) където подходящи функционални групи съществуват в тези съединения.
Така междинните съединения с формула (3) могат да бъдат получени чрез хидролиза на междинни съединения с формула (4):
Rv
Ο
където Ra представлява С16алкилова група или силилова група като ‘бутилдиметилсилилова група.
Хидролизата може да бъде извършена като се използва киселина, например, неорганична киселина като солна киселина в органичен разтворител като етер, например, диетилетер, или алкохол, например, етанол по избор в присъствието на добавена вода при температура от около стайна до 80 °C.
Междинните съединения с формула (4) могат да бъдат получени чрез циклоприсъединяването на междинното съединение с формула (5):
с кетен с формула (6):
(5) (6) предварително образуван или получен in situ по време на циклоприсъединителната реакция от киселинен хлорид с формула (7):
Н CI
Реакцията може да бъде извършена в присъствието на органична база такава като амин, например, триетиламин или Ν,Νдиизопропилетиламин или цикличен амин като пиридин или Νметилморфолин по избор в органичен разтворител като етер, например, диетилетер или диизопропилетер.
Киселинните хлориди с формула (7) могат да бъдат получени от съответните киселини по удобен метод за получаване на кисели халиди, например чрез взаимодействие с тионил хлорид или оксалил хлорид при стандартни условия добре известни от нивото на техниката.
Съединения с формула (1а) в които Rz е например халогенен атом, могат да бъдат получени от съединения с формула (1а) в която Rz е водороден атом чрез взаимодействие с халогенен източник като бром или халосукцинамид, например, хлоро или бромосукцинамид. Реакцията може да бъде извършена в разтворител като етер, например, цикличен етер като тетрахидрофуран при температура от около 0 ° до 30 °. Когато се използва бром като халогенен източник реакцията може по избор да бъде извършена в присъствието на добавена база като амин, например, триетиламин.
По-нататък съединения с формула (1а) В които Rz е групата -L1(Alk1)n(R3)v В която L1 е например Se , S, О или N(R8) могат да бъдат получени чрез Взаимодействие на междинно съединение с формула HL1(Alk1)n(R3)v със съединение с формула (1а) В която Rz е водороден атом. Реакцията може да бъде извършена в органичен разтворител като етер, например, цикличен етер като тетрахидрофуран при около стайна температура по избор в присъствието на база като амин, например, триетиламин.
Междинните съединения с формула (4) също могат да бъдат получени чрез правилно намиране на кисели производни по добре известни методи от нивото на техниката като тези на MacDougall, J. М. et al, J. Org. Chem, 64 5979-83 (1999); Hergueta, R.
A., J. Org. Chem., 64, 5979-83, (1999); Heileman, M. J. et al, J. Am. Chem. Soc. 120, 3801-2, (1998); Yamamoto, Y. et al, J. Org. Chem, 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al, J. Org. Chem. 6Ί, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al, Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N. A. et al, Tetrahedron Lett., 36, 6001-4, (1995); Turnbull, P. et al, J. Org. Chem 60, 644-9 (1995); Yerxa,' B. R. et al, Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al, Tetrahedron Lett, 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al, Tetrahedron Lett., 34, 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. et al, Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al, J. Org. Chem, 57, 326-8 (1992) and Kravs, J .L. et al, Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987).
По-нататък съединенията от изобретението и междинните съединения могат да бъдат получени чрез алкилиране, арилиране или хетероарилиране. Например, съединения съдържащи групата -L*H или -L2H (където всеки L1 и L2 е свързващ атом или група) могат да бъдат обработени с агент за сдвояване R (А1к )пХ или Ar'X1 съответно в които X1 е отцепващ се атом или група като халогенен атом, например, флуорен, бромен, йоден или хлорен атом или сулфонилокси група като алкилсулфонилокси, например, трифлуорометилсулфонилокси или арилсулфонилокси, например, ртолуенсулфонилокси група.
Реакцията може да бъде осъществена в присъствието на алкално вещество като карбонат, например, цезиев или калиев карбонат, алкоксид, например, калиев t-бутоксид, или хидрид, например, натриев хидрид, или органичен амин, например, триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин или цикличен амин, като N-метилморфолин или пиридин, в двуполюсен апротонен разтворител като амид, например, заместен амид като диметилформамид или етер, например, цикличен етер като тетрахидрофуран.
Съединенията с формула Ar'X1 могат да бъдат получени от алкохоли с формула аГОН чрез взаимодействие с халогениращ агент, например, фосфорист оксихалид като фосфорист оксихлорид при повишена температура, например 110 °C.
Междинните алкохоли с формула Аг1ОН, в която, например, Ат1 представлява 2,6-нафтиридин могат да бъдат получени по методи добре известни на квалифицирания специалист от областта, например, по метода на Sakamoto, Т. et al., [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)].
Алтернативно, алкилиращите агенти с формула Ar'X1 в която, например, лГпредставлява 2,6-нафтиридин могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 2,6-нафтиридин N-okcug или Ν,Νдиоксид с халогениращ агент, например, фосфорист оксихалид като фосфорист оксихлорид за да се получи съответно 1-хало или 1,5 дихало-2,6-нафтиридин. В случая на 1,5-дихало-2,6-нафтиридини Всеки халогенен атом може да бъде заместен отделно чрез реагент като HL Ar AlkN(R )Н или HL (Alk‘ )t L (R )и по специални методи описани по-горе.
2,6-нафтиридин N-okcugu и Ν,Ν’-диоксиди могат да бъдат получени от съответните 2,6-нафтиридини по обикновенните методи за синтез на N-okcugu описани по-долу или те могат да бъдат синтезирани по методите на Numata, A. et al (Synthesis, 1999,306-311).
По-нататък, алкилиращи агенти с формула А/Х1 в която, например, Аг1 представлява 2,6-нафтиридин могат да бъдат получени по методите на
Giacomello G. et а/[Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. and Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744, (1965)], Ames, D. E. and Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710 (1972)] and Alhaique, F. et a/ [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].
Междинни алкохоли c формула Ar1 OH в която Ar1 представлява no избор заместена 2,7-нафтиридин-1-илова група могат да бъдат получени по методи добре известни на квалифицирания специалист от областта, например, по метода на Sakamoto, Т. et al., [Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985)] или Baldwin, J. J. et al. [ J. Org. Chem. 43, 4878-4880, (1978)]. Така например метода на Baldwin може да бъде модифициран за да се позволи синтезата на междинните 3-заместени 2,7-нафтиридин-1-илови групи с формула Ar'OH както е описано в схема 1 .
Взаимодействието на по избор заместен 4-метил-З-циано пиридин с формула (8) с Ν,Ν-диметилформамид ди-С16алкил ацетал, например, Ν,Ν-диметилформамид диетилоВ ацетал, В двуполюсен разтворител като амид, например, заместен амид като диметилформамид при повишена температура, например, 140-150 0 води до съединение с формула (9) или (10) или негова смес в зависимост от естеството на групата R16.
Схема 1
sat. HCI (д) / АсОН
R21 = С1.6алкилова група
Съединенията с формула (9) или (10) могат да бъдат циклизирани до 3-заместени 2,7-нафтиридин-1-ил алкохол с формула (11) чрез обработнате с киселина, например, неорганична киселина като солна киселина или бромна киселина или киселинен газ като хлороводороден газ в органичен разтворител, например, органична киселина като оцетна киселина В присъствието на Вода при температура от около стайна до 50 °C.
Алтернативно, алкилиращи агенти с формула Ar'X1 в която Аг1 представлява по избор заместена 2,7-нафтиридин-илова група могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 2,7нафтиридин N-okcug или Ν,Ν-диоксид с халогениращ агент, например фосфорист оксихалид като фосфорист оксихлорид за да се достигне съответно до 1-хало или 1,6-дихало- и/или -1,8-дихало-2,7-нафтиридин. В случая на 1,6-дихало- и/или 1,8-дихало-2,6-нафтиридини, всеки халогенен атом може да бъде заместен отделно чрез реагент като HL2Ar2AlkN(R2)H или HL3(Alk2)t L4(R4)U по специални методи точно описани по-горе.
2,7-нафтиридин N-okcugu и Ν,Ν-диоксиди могат да бъдат получени от съответни 2,7-нафтиридини чрез обикновенни методи за синтез на N-okcugu описани по-долу или могат да бъдат синтезирани по методите на Numata, A. et al (Synthesis, 1999, 306-311).
По-нататък, алкилиращи агенти с формула АрХ1 в която, например, Аг1 представлява 2,7-нафтиридин-1-ил, могат да бъдат получени по методите на
Wenkert Е. et al J. Am. Chem. Soc. 89, 6741-5 (1967), and Aust. J. Chem. 433 (1972), and Sheffield D.J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Междинни алкохоли c формула Ar1 OH в която Ar1 представлява заместена изохинолин-1-илова група могат да бъдат получени по методи добре известни на квалифицирания специалист от областта, например, по методите на Wu М. J. et al.,
Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al Indian J. Chem., Sect. В, 28B, 67-78 (1989), Brun Е. M. et al Synlett, 7, 1088-90 (1999) and Brun, Е. M. et al Synthesis, 273-280 (2000).
По-нататък, алкилиращи агенти c формула Ar'X1 в която, например, Ar1 представлява изохинолин-1-илова група могат да бъдат получени по методите на Falk Н. et al. Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994), and Deady, L. W. et al. Aust. J. Chem. 42, 1029-34 (1989).
В по-нататъшен пример междинни съединения с формула R1R2NH могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула Ar1L2H със съединение с формула X1Ar2AlkN(R2)H при точно описани реакционни условия.
Съединения с формула Ar L Н в която, например, Аг представлява 2,6-нафтиридин и L е групата -N(R )-, могат да бъдат получени от заместени 4-циано-З-цианометилпиридини по методите на Alhaique, F. et al. (ibid and Gazz. Chim. Ital. 1975, 105, 1001-1009) или от 3-формилпиридини no методите на Molina, Р. et al., (Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616).
Съединения c формула Ar L H в която, например, Ar представлява 2,7-нафтиридин-1-илова група и L е групата -N(R )-, могат да бъдат получени от заместени 4-формилпиридини по методите на Molina, Р. et al. Tetrahedron, 48, 4601-4616, (1992), или по методите описани в US 3,938,367.
ΊΟ
Съединения с формула Ar!L2II в която, например, Аг1 представлява 3-заместена изохинолин-1-илова група и L2 е групата -N(R8)-, могат да бъдат получени по методите на Bordner, J. et al. Med. Chem. 31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al. J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser Е. M. et al. Synthesis, 11, 805-6 (1974), and Molino, P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31, (1990).
В друг пример съединения съдържащи групата -Е1!! или -L?H както е определено по-горе, могат да бъдат функционализирани чрез ацилиране или тиоацилиране, например, чрез взаимодействие с един от точно описаните алкилиращи агенти но в които X1 е заместен с -С(О)Х2 , -C(S)X2 , -N(R8)COX2 или -N(R8)C(S)X2 групата в която X2 е отцепващ се атом или група както е описано за X1. Реакцията може да бъде извършена в присъствието на алкално вещество, като хидрид, например, натриев хидрид или амин, например, триетиламин или N-метил-морфолин, в разтворител като халогениран въглеводород, например, дихлорометан или тетрахлорметан или амид, например, диметилформамид, например при стайна температура. Алтернативно, ацилирането може да бъде осъществено при същите условия с киселина (например един от алкилиращите агенти описани по-горе в който X1 е заместен с групата -СО2Н) в присъствието на кондензиращ агент, например диимид като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид или Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид, изгодно в присъствието на катализатор като N-xugpokcu съединение, например, N-хидрокситриазол като 1хидроксибензотриазол. Алтернативно, киселината може да взаимодейства с хлороформиат, например, етилхлороформиат, преди желаната ацилираща реакция.
В по-нататъшен пример съединения могат да бъдат получени чрез сулфониране на съединение съдържащо -ОН група чрез взаимодействие с един от горните алкилиращи агенти но в които X1 е заместен с групата -S(O)Hal или -SO2Hal [в която Hal е халогенен атом като хлорен атом] в присъствието на алкално вещество, например неорганично алкално вещество като натриев хидрид в разтворител като амид, например, заместен амид като диметилформамид, например при стайна температура.
В друг пример, съединения съдържащи групата -1?Н или -L Н както е определено по-горе могат да бъдат свързани с един от точно определените алкилиращи агенти, но в които X1 е заместен с -ОН група в разтворител като тетрахидрофуран в присъствието на фосфин, например, трифенилфосфин и активатор като диетил, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.
В по-нататъшен пример, естерните групи -CO2R5, -CO2R или -СО2А1к в съединенията могат да бъдат конвертирани до съответната киселина [-СО2Н] чрез киселинно- или алкалнокатализирана хидролиза в зависимост от естеството на групите R5, R11 или А1к7. Киселинно- или алкално-катализирана хидролиза може да бъде извършена, например, чрез обработване с органична или неорганична киселина, например трифлуорооцетна киселина във воден разтворител или неорганична киселина като солна киселина в разтворител като диоксан или хидроксид на алкален метал, например литиев хидроксид във воден алкохол, например воден метанол.
В по-нататъшен пример, групите -OR5 или -OR14 [където всеки R5 или R14 представлява алкилова група като метилова група] в съединенията с формула (1) могат да бъдат разцепени със съответния алкохол -OH чрез взаимодействие с борен трибромид в разтворител като халогениран въглеводород, например, дихлорометан при ниска температура, например около -78 °C.
Алкохолните [-ОН] групи също могат да бъдат получени чрез хидрогениране на съответната -OCH2R14 група (където R14 е арилова група) като се използва метален катализатор, например паладий върху носител като въглерод в разтворител като етанол в присъствието на амониев формиат, циклохексадиен или водород, от около стайна до температурата на флегмата. В друг пример, групите -ОН могат да бъдат получени от съответния естер [СО2А1к или CO2R ] или алдехид [-СНО] чрез редукция, като се използва например комплексен метален хидрид като литиевоалуминиев хидрид или натриев борохидрид в разтворител като метанол.
В друг пример, алкохолни -ОН групи в съединенията могат да бъдат конвертирани в съответната -OR5 или OR14 група чрез свързване с реагента R5OH или R14OH в разтворител като тетрахидрофуран в присъствието на фосфин, например, трифенилфосфин и активатор като диетил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.
Аминосулфониламино [-NHSO2NHR3 или -NHSO2NHAr1] групите в съединенията могат да бъдат получени, в друг пример, чрез взаимодействие на съответния амин [-NH2] със сулфамид R3NHSO2NH2 или Ar1NHSO2NH2 в присъствието на органично алкално вещество като пиридин при повишена температура, например, температурата на флегмата.
В друг пример съединения съдържащи -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 или -CSNHR3 могат да бъдат получени чрез обработване на съответно съединение съдържащо -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 или -CONHR3 група с тиатионов реагент, като Lawesson’s Reagent, в безводен разтворител, например, цикличен етер като тетпахидрофуран, при повишена температура като температурата на флегмата.
В по-нататъшен пример аминните (~NH2) групи могат да бъдат алкализирани като се използва метод за редуктивно алкилиране приложим при алдехид и борохидрид, например, натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид, в разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан, кетон като ацетон, или алкохол, например етанол, където е необходимо, в присъствието на киселина като оцетна киселина при около стайна температура.
В по-нататъшен пример, аминните (-NH2) групи в съединенията с формула (1) могат да бъдат получени чрез хидролиза от съответен имид чрез взаимодействие с хидразин в разтворител като алкохол, например етанол, при стайна температура.
В друг пример, нитро [~NO2] група може да бъде редуцирана до амин [-NH2], например чрез каталитично хидрогениране като се използва, например, водород в присъствието на метален катализатор, например паладий върху носител като въглерод, в разтворител като етер, например тетрахидрофуран или алкохол, например метанол, или чрез химическа редукция като се използва, например метал, например калай или желязо, в присъствието на киселина като солна киселина.
Ароматни халогенни заместители в съединенията могат да бъдат подложени на халоген-метална замяна с алкално вещество, например литиева основа като п-бутил или t-бутил литий, по избор при ниска температура, например около -78 °C, в разтворител като тетрахидрофуран и след това рязко охлаждане с електрофил за да се въведе желания заместител, например, формилова група може да бъде въведена чрез използване на диметилформамид като електрофил; тиометилова група може да бъде въведена чрез използване на диметилдисулфид като електрофил.
w В друг пример, серни атоми в съединенията, например когато присъстват в свързващата група L или L могат да бъдат окислени до съответния сулфоксид или сулфон като се използва окисляващ агент като перокси киселина, например, 3-хлоропероксибензоена киселина, в инертен разтворител като халогениран въглеводород, например, дихлорометан, при около стайна температура.
В друг пример съединения с формула АгЧ1 (където X1 е халогенен атом като хлорен, бромен или йоден атом) могат да
20 20 бъдат конвертирани до съединения като Ar CO2R (в които R е по избор заместена алкилова, арилова или хетероарилова група), Ar’CHCHR20, ArlCCR20, Ar1N(R20)H, Ar1N(R20)2, за използване при синтезата на например съединения с формула Ar L Ar AIkN(R )Н, като се използват добре известни и обикновенно използвани паладиеви междинни условия както са открити в общите текстове на публикациите Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John ъ Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed.
Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).
N-okcugu на съединения c формула (1) могат да бъдат получени например чрез окисляване на съответната азотна база като се използва окисляващ агент като водороден прекис в присъствието на киселина като оцетна киселина, при повишена температура, например около 70 °C до 80 °C, или алтернативно чрез взаимодействие с перкиселина като пероцетна киселина в разтворител, например, дихлорометан, при стайна температура.
Соли на съединенията с формула (1) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (1) с подходяща база в подходящ разтворител или смес от разтворители, например органичен разтворител като етер, например диетилетер, или алкохол, например етанол като се използват конвенционални процедури.
Където е желателно да се получи специален енантиомер на съединение с формула (1), може да бъде произведен от съответна смес на енантиомери като се използва подходяща конвенционална процедура за разделяне на енантиомери.
Така например диастереомерни производни, например соли, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на смес от енантиомери с формула (1), например рацемат, и подходящо хирално съединение, например хирална основа. След това диастереомерите могат да бъдат разделени чрез всякакво удобно средство, например чрез кристализация и желания енантиомер се регенерира, например чрез обработване с киселина в случая където диастереомера е сол.
При друг метод на разделяне, рацематът с формула (1) може да бъде разделен като се използва хирална високо производителна течна хроматография. Алтернативно, ако е желателно специален енантиомер може да бъде получен чрез използване на подходящо хирално междинно съединение в един от методите описани по-горе. Алтернативно, специален енантиомер може да бъде получен чрез извършване на енантиомерна специфична ензимна биотрансформация, например естерна хидролиза като се използва естераза и след това се очиство само енантиомерно чистата хидролизирала киселина от нереагиралия естерен антипод.
Хроматография, рекристализация и други конвенционални разделителни процедури могат също да бъдат използвани при междинните съединения или крайни продукти, където е желателно да се получи специален геометричен изомер от изобретението.
Следващите примери илюстрират изобретенито. Всички температури са в °C. Използвани са следните съкращения:
NMM - N-метилморфолин;
МеОН - метанол;
DCM - дихлорометан;
DIPEA - диизопропилетиламин;
EtOAc - етил ацетат;
ВОС - бутоксикарбонил;
АсОН - оцетна киселина;
EtOH - етанол;
Pyr - пиридин; Ar - арил;
DMSO - диметилсулфоксид; iPr - изопропил;
Et2O - диешилетер; Me - метил;
THF - тетрахидрофуран; DMF - Ν,Ν-диметилформамид;
FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонил;
DBU - 1,8-диазабицикло[5,4-0]ундец-7-ен;
DMAP - 4-(диметиламино)пиридин;
HOBT - 1-хидроксибензотриазол.
Всички NMR-u са получени при една от двете стойности
300 MHz или 400 MHz .
Всички междинни съединения и примери са наименовани с помоща на Beilstein Autonom (налична от MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany) или са дадени наименования които изглеждат съвместими, с изключението, че пропаноатите са наименовани чрез ШРАС , наименование поранно от тривиалното наименование (пропионат) и изоникотиноил (тривиално наименование) е използвано подходящо за пиридин-4карбонил.
Междинно съединение 1 (+/-) 3-етокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1 -он
Съединението от заглавието се получава като се използва модификация на метода на Wasserman, Η. Н. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)]; към разтвор на 2-метил пентаноил хлорид (3.91 ml) и етил етинилетер (5 g, 40 % разтвор в хексани, 28.6 mmol) в Et2O (35 ml) при стайна температура се добавя триетиламин (9.9 ml), при разбъркване. Реакцията се подгрява до ° u се разбърква в продължение на 72 часа преди да се охлади и филтрува. филтратът се концентрира под вакуум и остатъчното масло се хроматографира (SiO2; хексани 80 : EtOAc 20) за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло (3.71 g, 17.9 mmol, 77%). δΗ (CDC13, 300K), 4.84 (1Н, s) , 4.24-3.98 (2H, m), 2.04 (ЗН, s), 1.56-1.43 (4H, m) , 1.30-1.26 (ЗН, т) , 0.91 (ЗН, t,J7.3Hz). m/z (ES+, 70 V) 178.1 (ΜΗ+) .
Междинно съединение 2 (+/-) 3-хидрокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1-он
Междинно съединение 1 (1 g, 59.5 mmol) и концентрирана солна киселина (2 ml) се разбъркват енергично при стайна температура в продължение на 48 часа. Получената суспензия се филтрува и остатъкът се промива с вода (3 х 10 ml) и се суши под вакуум за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (620 mg, 44.2 mmol, 74 %). δΗ (CDC13, 300K), 3.79 (2Н, s), 1.591.53 (2Н, т), 1.41-1.27 (2Н, т) , 1.18 (ЗН, s) , 0.85 (ЗН, t, J 7.3 Hz) . m/z (ES+ , 70 V) 140.9 (ΜΗ +).
Междинно съединение 3 3-етокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1 -он
Съединението от заглавието се получава като се използва модификация на метода на Wasserman, Η. Н. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)]; към добре разбъркан разтвор на ди-ппропилацетил хлорид (13.9 g, 85.8 mmol) и етил етинилетер (15 g, 40 % разтвор в хексани, 85.7 mmol) в толуен (120 ml) се добавя на капки триетиламин (29 ml) при стайна температура. Реакцията се подгрява до 60 ° и се разбърква в продължение на 48 часа преди да се охлади и филтрува. филтратът се концентрира под вакуум и остатъчното масло се хроматографира (SiO2; хексани 80: EtOAc 20) за да се получи съединението от заглавието като кафяво масло (11.2 g, 57.1 mmol, 67 %). δΗ (CDC13, 300K), 5.02 (1H, s) , 4.32 (2H, q, J 7.1 Hz) , 1.69-1.61 (4H, m), 1.45-1.40 (4H, m) , 1.02 (6H, t, J 7.3 Hz) . m/z (ES+, 70 V) 197.1 (MH+).
Междинно съединение 4 3-хидрокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1-он
Междинно съединение 3 (10.2 mmol) и 6М солна киселина (10 ml) се разбъркват енергично при 65 ° в продължение на 72 часа. Получената суспензия се разрежда с DCM (30 ml) и дестилирана вода (30 ml) и се екстрахира с DCM (3 х 10 ml). Събраните екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бледо жълто масло което кристализира при престояване (1.49 g, 8.87 mmol, 87 %).
Междинно съединение 5 3-етокси-2-хексил-4,4-диметил-2-циклобутен-1 -он
Съединението от заглавието се получава като се използва модификация на метода на Wasserman, Η. Н. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)]; към добре разбъркан разтвор на изобутинил хлорид (7.3 ml, 69 mmol) и 1-етокси-1-октин [получен съгласно метода на Kocienski, Р. et al. Tetrahedron Lett. 1833, 30, 1989)] (6.5 g, 63 mmol) в диетилетер (100 ml) се добавя на капки триетиламин (22 ml) при стайна температура. Реакцията се подгрява до 35 ° и се разбърква в продължение на 96 часа преди да се охлади и филтрува. филтратът се концентрира под вакуум и остатъчното масло се хроматографира (SiO2; хексани 80: EtOAc 20) за да се получи съединението от заглавието като кафяво масло (8.6 g, 38 mmol, 61%). δΗ (CDC13, 300K), 4.34 (2Н, d, J 7.1 Hz), 2.05 (2H, dd, J 5.6 Hz, 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.1 Hz) , 1.27-1.12 (8H, m), 1.23 (6H, s), 0.89 (3H, t, J 2.7 Hz) . m/z (ES+ , 70 V) 225.0 (MH +).
Междинно съединение 6
2-хексил-3-хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутен-1 -он
Междинно съединение 5 (7.6 g, 34.0 mmol) и 6М солна киселина (10 ml) се разбъркват енергично при 100 ° в продължение на 18 часа. Получената суспензия се разрежда с DCM (30 ml) и дестилирана вода (30 ml) и се екстрахира с DCM (3 х 10 ml). Събраните екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с хексани и се филтрува за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (6.5 g, 33.0 mmol, 98 %). δΗ (CDC13, 300K), 2.01 (2Н, t, J 7.0 Hz), 1.49-1.44 (2H, m) , 1.34-1.19 (14H, m) , 0.89-0.84 (8H, т). m/z (ES+ , 70 V) 197.0 (ΜΗ +) .
Междинно съединение 7 (+/-) 4-бензил-3-етокси-4-метил-2-циклобутен-1-он
Съединението от заглавието се получава като се използва модификация на процедурата на Wasserman et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)]; към разбъркан разтвор съдържащ осметил тетрахидро-цинамоил хлорид (5 g, 27.5 mmol) и етил етинилетер (6 g, 40 % разтвор в хексани, 85.7 mmol) се добавя триетиламин (20 ml) и получената суспензия се загрява до 35° в продължение на 3 дни. Суровата реакционна смес след това се филтрува и остатъкът се концентрира под вакуум. Остатъчното масло се хроматографира (SiO2, хексани 80 : EtOAc 20) за да се получи съединението от заглавието като бледо кафяво масло (4.91 g, 86 %). δΠΙΙ (CDC13, 300К), 7.19-7.05 (5Н, т), 4.56 (1Н, s ), 4.09-4.00 (1Н, т), 3.97-3.89 (1Н, т), 2.86 (1Н, d, J 14.0 Hz), 2.86 (1Н, d, J 14.0 Hz), 1.30 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.24 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 216.9 (MH +).
Междинно съединение 8 (+/-) 4-/бензил-3-хидрокси-4-метил-2-циклобутен-1-он
Междинно съединение 7 (4.5 g, 20.9 mmol) и солна киселина (6М, 10 ml) се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 часа, филтруване на получената суспензия и промиване на остатъка с вода (3 х 15 ml) водят до получаване на съединението от заглавието като бледо кафяв прах (3.92 g, 20.8 mmol, 99 %). δΗ (CDC13, 300K), 7.03-6.83 (5H, т), 4.24 (1Н, s), 2.52 (2Н, s), 0.94 (ЗН, s). m/z (ES+, 70 V) 189.1 (ΜΗ+) .
Междинно съединение 9
3-циано-4-(2-(Н.Н-диметиламино)етилен-1-ил)пиридин
Разтвор на 4-метил-З-цианопиридин [получен съгласно публикацията: J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996)], (8.0 g, 67.8 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид диетил ацетал (11.0 g, 74.8 mmol) в сух DMF (50 ml) се разбърква при 140 °C под азот в продължение на 2 дни. Допълнителна част от Ν,Ν-диметилформамид диетил ацетал (5 g) се добавя и разбърква при 140 °C в продължение на 4 часа. Летливите части се отделят под вакуум и полученото тъмно масло се разпределя между EtOAc (300 ml) и вода (50 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира повторно с EtOAc (3 х 100 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (30ml), изсушават се (Na2SO4), обработват се с активен въглен, филтруват се и се изпаряват под вакуум за да се получи по същество чисто съединението от заглавието като твърдо вещество с матово-оранжев цвят. (10.1 g, 85 %). 8Н (CDC13), 8.49 (1Н, s),
8.25 (lh, d, J 5.9 Hz), 7.29 (1H, d, J 13.2 Hz), 7.09 (1H, d, J 5.9 Hz),
5.25 (lH,d, J 13.2 Hz) u 2.99 (6H, s). m/z (ES+, 70 V) 174 (MH+) .
Междинно съединение 10
1-хидрокси-2,7-нафтиридин хидрохлоридна сол
НС1 газ барботира през разбъркан разтвор на междинно съединение 9 (6.2 g, 3.58 mmol) в ледена оцетна киселина (50 ml) и вода (0.64 ml, 3.55 mmol) в продължение на 1-2 минути. Реакционната смес се разбърква в запушена с тапа колба при 40 °C в продължение на 18 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум за да се получи тъмен остатък, който се обработва с вода (3 х 20 ml) и се изпарява повторно под вакуум. Полученото тъмно полу-твърдо вещество се обработва с 40 ml затоплен етанол, охлажда се с лед, и неразтвореното твърдо вещество се събира чрез филтруване за да се получи съединението от заглавието като зелено-оцветено твърдо вещество . (5.2 g, 80 %). δΗ (DMSO-d6), 12.5 (1Н, br s) , 9.38 (1H, s), 8.84 (lH,d, J 7.0 Hz), 8.15 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.89 (1H, brdd, J 7.0, 5.0 Hz) u 6.85 (1H, d, J 7.0 Hz), m/z (ES+ , 70 V), 147 (MH +).
Междинно съединение 11 1-хлоро-2,7-нафтиридин
Междинно съединение 10 (5.2 g, 28.5 mmol) се разбърква с фосфорист оксихлорид (75 ml) при 110° в продължение на 24 часа. * Летливите вещества се отделят под вакуум за да се получи тъмно масло, което се излива в ледена баня, охладена смес от наситен воден разтвор на NaHCO3 (100 ml съдържащи 20 g твърд NaHCO3) и EtOAc (100 ml). След пълно смесване фазите се разделят и водният слой се екстрахира повторно с EtOAc (2 х 75 ml).
Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (15 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (4.0 g, 85 %) . δΗ (CDC13 ), 9.45 (1Н, s) , 8.81 (1H, d, J 5.7 Hz) , 8.47 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.66 (1H, d, J 5.7 Hz) u 7.60 (1H, d, J 5.7 Hz) . m/z (ES+ , 70 V) 165 u 167 (MH +) .
Междинно съединение 12 Етил (28)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]
Разтвор на етил-(8)-3-[4-аминофенил]-2-[С бутоксикарбониламино] пропаноат (638 mg, 2.07 mmol) и междинно съединение 11 (310 mg, 1.88 mmol) в етоксиетанол (2 ml) се разбърква при 1200 в продължение на 15 минути и при 100° в продължение на 1 час под азот. Летливите части се отделят под вакуум и тъмния остатък се разпределя между EtOAc (70 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (10 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира повторно с EtOAc (2 х 30 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10т1), изсушават се (Na2SO4), и се изпаряват под вакуум за да се получи порест материал. Хроматография води до получаване на смес от етил - (28)-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-[(1бутоксикарбонил)амино]пропаноат и малко от съединението от заглавието (730 mg). Тази смес се обработва с разтвор на трифлуорооцетна киселина (5 ml) и DCM (5 ml) при стайна температура в продължение на 1 час. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (75 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (3 х 30т1). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10т1), изсушават се (Na2SO4), и се изпаряват под вакуум за да се получи оранжево твърдо вещество. Хроматография (SiO2; 10 % MeOH/DCM) води до получаване на съединението от заглавието като сламенооцветено твърдо вещество (420 mg, 60 % за два етапи).
5Н (CDCI3) 10.70 (1Н, s), 10.31 (1Н, s), 9.44 (1Н. d, J 5.6Hz),
8.94 (1Н, d, J 5.6Hz), 8.55 (1H, d, J 7.3Hz), 8.54 (2H, d, J 8.5Hz), 8.46 c (1H, d, J 5.6Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5Hz), 4.84 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.35 (1H, t, J 6.6Hz), 4.10 (2H, br s), 3.64 (1H, dd, J 13.5, 6.4Hz), 3.56 (1H, dd, J 13.5, 7.0Hz)( 1.95 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+, 70V) 337 (MH+).
Междинно съединение 13
Метил (28)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин- 1-илокси)фенил]пропаноат Смес от N-(BOC)-(S)-mupo3UH метилов естер (1.71 g,
5.80 mmol), калиев карбонат (0.80 g, 5.80 mmol) и междинно съединение 11 (1.0 g, 6.08 mmol) в сух DMF (10 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, и при 40° в
С продължение на 18 часа. DMF се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (80 ml) и 10 % воден разтвор на Na2CO3 (20 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (2 х 20 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи ново безцветно масло. Хроматография (SiO2;
2.5 % MeOH/DCM) води до получаване на приемливо чист N-tбутоксикарбонил, защитено съединение от заглавието (1.75 g, 71 %). Този материал се разтваря в EtOAc (40 ml) и НС1 газ барбутира през разбъркания разтвор в продължение на 1 минута, след това сместа се разбърква допълнително 0.5 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум като се получава жълто твърдо вещество което се разпределя между EtOAc (80 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (2 х 20 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Полученото масло се хроматографира (SiO2; 5 % MeOH/DCM) за да се получи съединението от заглавието като почти безцветно масло (0.83 g, 62 %).
δΗ (CDCI3) 9.77 (1 Н, s), 8.75 (1H, d, J 5.8Hz), 8.10 (1H, d, J 5.8Hz), 7.58 (1H, d, J 5.8Hz), 7.29 (2H, d, J 8.4Hz), 7.25 (1H, d, J 5.9Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4Hz), 3.80-3.70 (1H, obscured m), 3.72 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J 13.6, 5.1Hz), 2.88 (1H, dd, J 13.6, 8.0Hz)’. 0.78 (2H, br s); m/z (ES+, 70V) 324 (MH+).
obscured = неясно
Междинно съединение 14
4-ацетонил-З-цианопиридин
Разтвор на 4-метил-З-цианопиридин (4 g, 33.9 mmol) и Ν,Ν-диметилацетамид диметилацетал (5.4 g, 40.6 mmol) в сух DMF (20 ml) се разбърква при 130 ° в продължение на 7 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум за да се получи тъмно масло което се втвърдява при престояване. Този материал се хроматографира (SiO2; 50 % EtOAc/хексан -100 % EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като почти жълто твърдо вещество (3.73 g, 69 %). δΗ (CDCI3) 8.87 (1Н, s), 8.74 (1Н, d, J 5.2Hz), 7.28 (1Н, d, J 5,2Hz), 4.00 (2H, s\ 2.36 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Междинно съединение 15 1-хидрокси-3-метил-2,7-нафтиридин хидрохлорид
НС1 газ барботира през разбъркан разтвор на междинно съединение 14 (3.73 g, 23.3 mmol) в ледена оцетна киселина (40 ml) в продължение на няколко минути. Колбата се запушва с тапа и се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Летливите вещества се отделят под вакуум за да се получи сламено-оцветено твърдо вещество. Обработва се двукратно с вода (30 ml-ови порции) и се изпарява повторно под вакуум до сухо, за да се получи съединението от заглавието (замърсено с ~25 % неидентифициран страничен продукт) като тъмно сламено оцветено твърдо вещество (4.1 g). Използва се без по-нататъшно пречистване.
δΗ (DMSOd6) 12.46 (1Н, br s), 9.32 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 6.5Hz), 7.98 (1H, d, J 6.5Hz), 6.67 (1 H.s), 2.38 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Междинно съединение 16
-хлоро-3-метил-2,7-нафтиридин
Междинното съединение 15 (4.1 g) се обработва с фосфорист оксихлорид (50 ml) при 130° в продължение на 3 часа, като се получава тъмен разтвор. Летливите вещества се отделят под вакуум и полученото тъмно масло се екстрахира с Et2O (100ml). Наситен воден разтвор на NaHCO3 (ледено студен; съдържащ 10 g допълнително твърд NaHCO3) се налива в суровия продукт с клокочене и се охлажда на ледена баня. След внимателно разклащане, допълнително се добавя Et2O (80 ml), сместа се разклаща отново, и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира отново с Et2O (2 х 80 ml) и събраните етерни екстракти се промиват със солна луга (20 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват nog вакуум за да се получи оранжаво твърдо вещество (3.6 g) . Хроматография (SiO2; 70 % EtOAc/хексан - 100 % EtOAc) дава възможност да се получи повече полярния страничен продукт (3-метил-1Н-пирано[3,4-с]пиридин-1-он, (0.7 g) и съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.82 g, 79 % от междинно съединение 14). δΗ (CDC13), 9.66 (1Н, s) , 8.73 (1Н, d, J
5.8 Hz) , 7.56 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.40 (1H, s) u 2.69 (3H, s) . m/z (ES+ , 70 V) 179 u 181 (MH +).
Междинно съединение 17
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7нафтиридин-1-иламино]фенил}пропаноат хидрохлорид
Ацетилхлорид (55 mg, 50 ml, 0.70 mmol) се добавя към абсолютен етанол (25 ml) и се разбърква в продължение на една минута. Добавят се междинно съединение 16 (2.50 g, 14.0 mmol) и етил-(8)-3-[4-аминофенил]-2-{терц-бутилоксикарбон11л]пропаноат (4.31 g, 14.0 mmol) и реакционната смес се разбърква при 60 0 в продължение на 2.75 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум за да се получи жълто-оранжаво твърдо вещество. Обработва се с EtOAc (~25 ml), нагрява се, охлажда се отново и утайката се събира чрез филтруване, при промиване с Et2O, като се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (4.96 g, 73 %). δΗ (CDC13), 10.44 (1Н, br s), 10.33 (1H, br s),
8.60 (1H, d, J 6.5Hz), 8.00 (1H, d, J 6.5Hz), 7.85 (2H, d, J 8.5Hz), 7.28 (1H, d, J 8.0Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5Hz), 7.16 (1H, s), 4.19-4.01 (1H, m), 4.08 (2H, q, J 7.0Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.8, 5.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J 13.8, 10.0Hz), 2.50 (3H, s), 1.34 (9H, s), 1.15 (3H, t, J 7.0Hz); m/z (ES+,
70V) 451 (MH+).
Междинно съединение 18 Етил-(28)-2-амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино] фенил}пропаноат
НС1 газ барбутира през разбъркан разтвор на междинно съединение 17 (4.95 g, 10.2 mmol) В продължение на 1-2 минути. След 30 минути разбъркване при стайна температура летливите вещества се отделят под вакуум като се получава жълт прах. Обработва се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (30 ml), след това се екстрахира с EtOAc (100 ml, и 3 х 50 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (3.56 g, 100 %).
δΗ (CDCI3) 9.25 (1Н, s),
8.50 (1H, d, J 5.6Hz), 7.66 (2H, d, J 8.4Hz), 7.35 (1H, d, J 5.6Hz), 7.34 ' (1H, masked s), 7.14 (2H, d, J 8.4Hz), 6.81 (1H, s), 4.12 (2H, q, J 7.2Hz),
3.65 (1H, dd, J 7.8, 5.2Hz), 3.02 (1H, dd, J 13.7, 5.2Hz), 2.80 (1H, dd, J
13.7, 7.8Hz), 2.48 (3H, s), 1.56 (2H, br s), 1.21 (3H, t, J 7.2Hz); m/z (ES+, 70V) 351 (MH+).
Междинно съединение 19
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1 -ил)окси]фенил} пропаноат
Смес от N-t-6ymokcukap6oHiu-(S)-mupo3UH етилов естер (14.5 g, 46.9 mmol), цезиев карбонат (14.05 g, 43.1 mmol) и междинно съединение 9 (7.0 g, 39.2 mmol) в сух DMF (60 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Разрежда се с Et2O (150 ml) и се отфилтрува. филтратът се изпарва под висок вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; 40 % - 60 % EtOAc/хексан) като се получава съединението от заглавието като вискозно, сламено оцветено масло (16.2 g, 77 % ).
δΗ (CDC13),
9.56 (1Н, s), 8.58 (1 Η, d, J 5.8Hz), 7.39 (1H, d, J 5.8Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 7.00 (1H, s), 4.99-4.91 (1H,m), 4.54-4.46 (1H, m), 4.09 (2H, q, J 7.1Hz), 3.10-2.99 (2H,m), 2.36 (3H, s), 1.34 (9H, s); 1.15 (3H, t, J
7.1Hz); m/z (ES+, 70V) 452 (MH+).
Междинно съединение 20
Етил (28)-2-амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил} пропаноат
НС1 газ барбутира през разбъркан разтвор на междинно
съединение 19 (16 g) в EtOAc (300 ml) докато се образува постоянна финна бяла утайка (~2 минути). След разбъркване в продължение на 0.5 часа летливите вещества се отделят под вакуум. Полученото твърдо вещество се разпределя между EtOAc (250 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (80 ml плюс 5 g твърд NaHCO3). фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (5 х 50 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи масло . Хроматография (SiO2; 100 % EtOAc - 10 % EtOH/EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като вискозно масло.
(11.1 д, 89%). δΗ (CDCI3) 9.71 (1Н, s), 8.70 (1Н, d, J o.Hz), 7.50 (1Н, d, J
5.8Hz), 7.31-7.28 (4H,m), 7.11 (1H, s), 4.23 (2H, q, J 7.1Hz), 3.79-3.72 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J 14.1, 5.4Hz), 2.94 (1H, dd, J 14.1, 7.8Hz), 2.47 (3H, s), 1.75-1.50 (2H, br s) 1.30 (3H, t, J 7.1Hz); m/z (ES+, 70V) 352 (MH+).
Междинно съединение 21
1-хлоро-2,6-нафтиридин
1-хидрокси-2,6-нафтиридин (550 mg) [получен съгласно метода на Sakamoto, Т. et al. Chem. Pharm. Bull. 33, 626, (1985)] се разбърква c фосфорист оксихлорид (10 ml) при 110° в продължение на 5 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се обработва внимателно с лед. След разреждане с вода (до ~25 ml), се добавя твърд NaHCO3 за да се въздейства неутрализиращо и продуктът се екстрахира в EtOAc (2 х 80 ml). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4), изпаряват се под вакуум и суровият продукт се хроматографира (SiO2; EtOAc) като се получава съединението от заглавието като леко жълто твърдо вещество (420 mg, 68 %). δΗ (CDC13 ), 9.35 (1Н, s), 8.82 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.74 (1H, d, J 5.6 Hz); m/z (ES+ , 70V) 165 u 167 (MH+) .
Междинно съединение 22
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1иламино)фенил]пропаноат
Етил (8)-3-(4-аминофенил)-2-[М-(1-бутоксикарбонил)амино]пропаноат (600 mg, 1.95 mmol), междинно съединение 21 (350 mg, 2.13 mmol) и DIPEA (276 mg, 372 μΐ, 2.13 mmol) в 2-етоксиетанол (0.5 ml) се разбъркват при 130 ° под N2 за няколко часа. Реакционната маса се разпределя между EtOAc (70 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (30 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (3 х 30 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), изсушават се (MgSO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи тъмно масло. Хроматография (SiO2; 3 % MeOH/DCM) води до получаване на съединението от заглавието като матово-оранжев порест материал.
(360 mg, 42 %). δΗ (CDC13), 9.19 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.9 Hz),
8.24 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.66 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.5
Hz), 7.21 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, неясно s), 5.05-4.97 (1H, m), 4.60-4.51 (1H, m),4.19 (2H, q, J 7.1 Hz),
3.17-3.04 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 459 (MNa+) , 437 (MH+).
Междинно съединение 23 Етил (28)-2-амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат
Междинно съединение 22 (360 mg) се обработва с разтвор на трифлуорооцетна киселина (10 ml) и DCM (10 ml) и се разбърква при RT в продължение на 2 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (80 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (30 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с EtOAc (3 х 30 ml). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като тъмно-оранжево вискозно масло (280 mg, 100 %). δΗ (CDC13),
9.18 (1Н, s), 8.66 (1H, d, J 5.9 Hz) , 8.22 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.67 (1H, d, J 5.9 Hz) , 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J 5.8 Hz),
7.19 (1H, d, J 5.8 Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.73 (1H, dd, J 7.9, 5.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J 13.6, 5.2 Hz) , 2.87 (2H, dd, J 13.6, 7.9 Hz), 1.70 (3H, br s), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 337 (MH+) .
Междинно съединение 24
Метил (28)-2-(Ебутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1илокси)фенил]пропаноат
Към N-(t-6ymokcukap6oHiu)-(S)-mupo3un метилов естер (1.42 g, 4.82 mmol) В сух DMF (10 ml) се добавя междинно съединение 21 (0.79 g, 4.82 mmol) и цезиев карбонат (1.65 g, 5.06 mmol) и се разбъркват при 45 ° под N2 в продължение на 2 дни. DMF се изпарява, добавя се EtOAc и се промива (Зх) с вода, изсушава се (MgSO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира (SiO2; 40 до 100 % ЕЮАс/изохексан) за да се получи съединението от заглавието като бял порест материал (1.61 g, 82 %). δΗ (CDC13), 9.29 (1Н, s), 8.76 (1Η, d, J 5.74 Hz) , 8.17 (1H, d, J 5.74 Hz), 8.11 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.22-7.18 (3H, m) , 5.03 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 3.75 (3H, s) , 3.15-3.05 (2H, m ), 1.44 (9H, s) ; m/z (ES+ , 70V) MH+ 424.
Междинно съединение 25 3,5-дихлоропиридин-4-карбоксилна киселина
Разтвор на 3,5-дихлоропиридин (5.00 g, 33.8 mmol) в THF (25 ml) се добавя към разтвор на LDA [получен от nBuLi (2.5М разтвор в хексани, 14.9 ml, 37.2 mmol) и диизопропиламин (4.10 g, 5.7 ml, 40.6 mmol) в THF (25 ml) при -78 0 под азот, за да се получи жълто/кафява суспензия. Разбърква се в продължение на 30 минути при -78 °, след това барботира СО2 за да се получи бистър кафяв z разтвор който бавно дава утайка, затопля се до RT за 2 часа, след това се охлажда с вода (20 ml) и се разпределя между Et2O (100 ml) и IM NaOH (100 ml). Водният слой се отделя и се подкислява до pH 1 с концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с 10 % МеОН в DCM (100 ml х 3). Събраните органични слоеве се изсушават (MgSO4) и разтворителят се отделя под вакуум за да се получи кафяво твърдо вещество, което рекристализира от етанол u се суши nog вакуум за да се получи съединението от заглавието като възрозови кристали (2.63 g, 41 %). δΗ (DMSO-d6), 8.74 (2Н, s) . 6С (DMSO-d6) 163.5, 147.7, 141.0, 126.7.
Междинно съединение 26
Етил (25)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Суспензия на междинното съединение 25 (51.2 g, 0.267 mol) в DCM (195 ml) и тионил хлорид (195 ml, 2.67 mol) се обработва с DMF (5 капки) и се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционният продукт се концентрира под вакуум и се азеотропира с толуен (2 х 50 ml) за да се получи жълто твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване. Разтвор на етил-(8)-3-(4-аминофенил)-2-(1бутоксикарбонил амино)пропионат (130.8 g, 0.425 mol) в DCM (800 ml) се охлажда до 0° и се обработва с NMM (56.0 ml, 0.51 mol), разбърква се в продължение на 5 минути и след това разтвор на киселия хлорид (98.3 g, 0.468 mol) в DCM (200 ml) се добавя на капки като реакционната температура се поддържа под 5 °. Реакционният продукт се разбърква в продължение на 1 час, охлажда се с разтвор на NaHCO3 (500 ml), органичният слой се отделя, промива се с разтвор на NaHCO3 (500 ml), 10 % разтвор на лимонена киселина (500 ml) и разтвор на NaHCO3 (500 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество което рекристализира (EtOAc/хексан) за да се получи съединението от заглавието (140 g, 69 %). δΗ (DMSO d6), 8.8 (2H, s) , 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.0 (3H, m) , 3.4 (2H, b s) , 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m) , 1.3 (9H, s), 1.25 (3H, t) ; m/z (ES+ , 70V) 504 (MNa+) .
Междинно съединение 27
Етил (28)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино] фенил}пропаноат хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение 26 (70 g, 0.146 mol) в EtOAc (500 ml) и 1,4-диоксан (50 ml) се обработва с разтвор на НС1 в EtOAc (500 ml, ЗМ) и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционният продукт се концентрира под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество, което се превръща в прах с Et2O, след това рекристализира (EtOAc/хексан) за да се получи съединението от заглавието (59.3 g, 92 %). δΗ (DMSO
d6), 11.10 (1H, s) , 8.70 (2H, s) , 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.25 (3H, d, J 8.4 Hz) , 4.10 (3H, m) , 3.10 (2H, m) , 1.10 (3H, m); m/z (ES+ , 70V) 382 (MH+) .
Междинно съединение 28
3-етокси-7-оксаспиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Тетрахидропиранил-4-карбоксилна киселина (14.7 g, 0.11 mol) u DMF (0.5 ml) в DCM (150 ml) се обработват на капки c оксалил хлорид (1.1 eq, 10.9 ml, 0.12 mol). След 1 час реакционата смес се концентрира под вакуум и остатъчната суспензия се разрежда с Et2O (200 ml) и получената утайка се отделя чрез филтруване, филтратът се обработва с етоксиацетилен (40 % w/w разтвор в хексани, 1.3 eq, 18 ml) последван с капки от триетиламин (25 ml, 0.19 mol) и реакционния продукт се разбърква в продължение на 11 дни. филтруване и концентриране на филтрата под вакуум последвани от хроматография (SiO2 ,5:1 EtOAc : хексани) водят до получаване на съединението от заглавието като бледо жълто масло (12.1 g, 59 %). δΗ (CDC13, 300К) 4.85 (1Н, s), 4.23 (2Н, q, J 7.1Hz),
3.89-3.75 (4Н, т), 1.88-1.79 (4Н, т), 1.47 (ЗН, t, J 7.1 Hz);
m/z (ES+ , 70V) 182.9 (MH+) .
Междинно съединение 29
7-оксаспиро[3.5]нонан-1,3-дион
Междинно съединение 28 (12.1 g, 0.67 mol) и 2М солна киселина (26 ml) се разбъркват енергично в продължение на 24 часа при стайна температура. Полученият разтвор се концентрира до сухо и остатъчната суспензия се промива с Et2O (25 ml) за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (8.93 g, 0.062 mol). δΗ (DMSO d6, 300K) 4.80 (2H, s) , 3.78 (4H, t, J 5.5 Hz) , 2.62 (4H, t, J 5.5 Hz); m/z (ES+ , 70V) 154.9 (MH+) .
Междинно съединение 30
3-етоксиспиро[3.6]декан-1 -он
Разтвор на циклохептил карбонил хлорид (10.0 g, 0.062 mol) и етоксиацетилен (40 % w/w разтвор в хексани, 6.0 g, 0.083 mol, 12 ml) в диетилетер (50 ml) се обработва на капки с триетиламин (20 ml, 0.14 mol) и реакционния продукт се разбърква в продължение на 5 дни при стайна температура, филтруване и концентриране на филтрата под вакуум последвани от хроматография (SiO2,5:1 EtOAc: хексани) водят до получаване на W съединението от заглавието като бледо жълто масло (10.5 g, 0.054 mol, 87 %). δΗ (CDC13, 300K), 4.78 (1H, s), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.94-1.87 (2H, m) , 1.83-1.77 (2H, m) , 1.71-1.66 (2H, m) , 1.63-1.52 (6H,
m) , 1.45 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 194.9 (MH+).
Междинно съединение 31
Спиро[3.6]декан-1,3-дион
Междинно съединение 30 (8.5 g, 0.044 mol) и 2М солна киселина (30 ml) се разбъркват енергично в продължение на 24 часа при стайна температура. Получената суспензия се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml), екстрактите се събират и концентрират под вакуум и полученото твърдо вещество рекристализира от диетилов етер за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (7.1 g, 0.043 mol, 95 %). δΗ (DMSO d6, 300K) 4.58 (2H, s) , 1.751.29 (12Η, m); m/z (ES+ , 70V) 166.9 (MH+) .
Междинно съединение 32 7-ацетил-3-етокси-7-азаспиро[3.5]нон-2-ен-1 -он
Разтвор на 1-ацетил пиперидин-4-карбонил хлорид (5.0 g, 26.4 mmol) и етоксиацетилен (4.0 g, 55.5 mmol) в THF (60 ml) се обработва на капки с триетиламин (7.6 ml, 55. mmol). Получената суспензия се разбърква в продължение на 5 дни при стайна температура преди филтруване и концентриране на филтрата под вакуум. Хроматография (SiO2, 100 % EtOAc до 95 : 5 EtOAc : MeOH) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (3.97 g, 17.8 mmol, 67%). δΗ (CDC13, 300K), 4.79 (1Н, s) , 4.17 (2Н, q, J 7.1 Hz), 3.87-3.81 (1H, m) , 3.56-3.42 (3H, m) , 2.02 (3H, s) , 1.851.67 (4H, m) , 1.39 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 223.9 (MH+) .
Междинно съединение 33
7-ацетил-7-азаспиро[3.5]нонан-1,3-дион
Междинно съединение 32 (700 mg, 0.31 mmol) и солна киселина (2М, 5 ml) се разбъркват в продължение на 4 часа при стайна температура. Концентриране на получения сламено-оцветен разтвор под вакуум води до получаване на съединението от заглавието като бледо кафяв водо-разтворим прах (535 mg, 0.027 mmol, 87 %). m/z (ES+ , 70V) 195.9 (MH+) .
Междинно съединение 34 3-етокси-7-метоксиспиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Беше получено от 4-метокси циклохексанкарбонил хлорид (10 g, 52.1 mmol) и етоксиацетилен (7.5 g, 0.10 mol), съгласно метода за междинно съединение 1, съединението от заглавието като приблизително 1: 1 смес от изомери, като бледо жълто масло (7.2 g, 34.4 mmol, 65 %). δΗ (CDC13, 300K), 4.81-4.79 (1H, s), 4.22-4.20 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.34-3.32 (3H, s) , 3.31-3.22 (1H, m) , 2.04-1.56 (8H, *· m), 1.44-1.43 (3H, t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 211.0 (MH+).
Междинно съединение 35 7-метоксиспиро[3.5]нонан-1,3-дион
Междинно съединение 34 (5.0 g, 23.9 mmol) и солна киселина (2М, 20 ml) се разбъркват в продължение на 18 часа при стайна температура. Получената суспензия след това се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 25 ml), екстрактите се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират под вакуум. Рекристализация от диетилов етер води до получаване на съединението от заглавието като почти бял прах (4.06 g, 22.4 mmol, 94 %). δΗ (CDC13, 300K ), 3.81 (2H, s) , 3.25 (4Н, т) , 1.96-1.90 (2Н, т) , 1.86-1.79 (2Н, т), 1.73-1.66 (2Н, т), 1.64-1.56 (2Н, т);
m/z (ES+ , 70V) 182.9 (МН+).
Междинно съединение 36
Етил (28)-2-амино-3-хидроксипропаноат хидрохлорид
Смес om (28)-2-амино-3-хидроксипропаноат (25 g, 238 mmol) u ацетил хлорид (34 ml, 476 mmol) в абсолютен етанол (250 ml) се разбърква при 50° в продължение на 18 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум докато обемът се редуцира до -100 ml. При охлаждане се събира получаващата се утайка, промива се с етер и хексан за да се получи съединението от заглавието като бял прах (26.3 g, 65 %). δΗ NMR (DMSO d6) 8.47 (3H, br s), 5.58 (1H, dd) , 4.20 (2H, q), 4.08 (1H, t), 3.81 (2H, dd), 1.23 (3H, t);
Междинно съединение 37 Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-хидроксипропаноат
Ди-терц-бутил дикарбонат (10.26 g, 47 mmol) се добавя към разбъркана смес от междинно съединение 36 (7.98 g, 47 mmol) и NaHCO3 (8.70 g, 2.2 еквивалентни части) в диоксан/вода (1:1) (80т1) и се разбърква в продължение на 4.5 часа. Основната маса от разтворителя се отделя под вакуум и получената суспензия се обработва с EtOAc (150 ml). Неорганичните вещества се отделят чрез филтруване с EtOAc. филтратът се промива с 10 % воден разтвор на лимонена киселина (30 ml), вода (30 ml), наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml) и солна луга (20 ml) и се суши (Na2SO4) и се изпарява под вакуум за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло (10.3 g, 94 %). δΗ (CDC13 ), 5.45 (1Н, br) , 4.36 (1H, br) , 4.26 (2H, q) , 3.94 (2H, br m) , 1.47 (9H, s) , 1.28 (3H, t); m/z (ES+ , 70V) 233 (MH+) , 256 (MNa+).
Междинно съединение 38
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3[(метилсулфонил)окси]пропаноат
Метансулфонил хлорид (730 μΕ, 9.43 mmol) се добавя към разбъркан, охладен с ледена баня, разтвор на междинно съединение 37 (2.0 g, 8.5 mmol) и 4-метилморфолин (1.13 ml, 10.29 mmol) в сух DCM (30т1) и се разбърква в продължение на 6 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се обработва с EtOAc (150 ml). Органичните вещества се промиват с вода (40 ml), 10 % воден разтвор на лимонена киселина (20 ml), вода (20 ml), наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml), вода (20 ml), солна луга (10 ml) и се суши (Na2SO4) и се изпарява под вакуум за да се получи безцветно стъкло което се втвърдява при престояване. Обработва се с хексан и твърдото вещество се филтрува, промива се с хексан и се суши под азотна атмосфера за да се получи съединението от заглавието (2.45 g, 92 %). δΗ (CDC13 ), 5.38 (1Н, br), 4.63 (ЗН, br m) , 4.27 (2H, q) , 3.03 (3H, s), 1.48 (9H, s) , 1.33 (3H, t); m/z (ES+ , 70V) 333 (MNa+).
Междинно съединение 39
Етил (2И)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-йодопропаноат
Междинно съединение 38 (1.0 g, 3.21 mmol) се разбърква в ацетон (10 ml) в покрита със станиол колба с натриев йодид (723 mg, 4.82 mmol) при стайна температура в продължение на 18 часа. Ацетонът се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между EtOAc (100 ml) и вода (30 ml). Органичните вещества се промиват със солна луга (10 ml), изсушават (Na2SO4) и се изпарява под вакуум за да се получи жълто масло. То се пречиства чрез хроматография (SiO2; 30 % ЕцО/хексан) за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло което се втвърдява до бяло твърдо вещество (597 mg, 54 %). δΗ (CDC13 ), 5.36 (1Н, br), 4.50 (1H, br m), 4.27 (3H, m), 3.59 (2H, m), 1.48 (9H, s) , 1.33 (3H, t); m/z (ES+ , 70V) 365 (MNa+).
100
Междинно съединение 40
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-(5-нитропиридин-2-ил) пропаноат
Цинков прах (100 mesh) (581 mg, 8.88 mmol) се загрява под вакуум и след това се охлажда под N2. Добавят се 1,2дибромоетан (32 μΕ, 0.37 mmol) и сух THF (1 ml) при загряване до кипене. Загряването се спира и сместа се разбърква в продължение на 1 минута. Загряването и разбъркването се повтарят двойно повече. Добавя се TMSC1 (66μΕ, 0.52 mmol) и се разбърква при 50° в продължение на ~10 минути. Добавя се междинно съединение 39 (2.54 g, 7.40 mmol) в сух THF (4 ml) и се разбърква при ~ 35 - 40 ° в продължение на 40 минути. Добавят се 2-бромо-5-нитропиридин (1.50 g, 7.30 mmol) и PdCI2(PPh3)2 (260 mg, 0.37 mmol) и сух THF (2 ml) и реакционната смес се разбърква при 35 ° в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разпределя между EtOAc (150 ml) и наситен воден разтвор на NH4C1 (40 ml), фазите се разделят и водната фаза се екстрахира отново с EtOAc (50 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (10 ml), сушат се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум за да се получи тъмно-сламено оцветено масло. Пречистване чрез хроматография (SiO2 ; 30 - 70 % Et2O/xekcaH) води до получаване на съединението от заглавието като жълто масло (1.52 g, 61 %). δΗ (CDC13 ), 9.34 (1Н, s), 8.39 (1H, d) , 7.38 (1H, d) , 5.58 (1H, br) , 4.75 (1H, br m) , 4.20 (2H, m), 3.47 (2H, m) , 1.42 (9H, s) , 1.23 (3H, t) ; m/z (ES+ , 70V) 339 (MH+).
Междинно съединение 41
Етил (28)-3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-[(терцбутоксикарбонил)амино]пропаноат
101
Разбъркан разтвор на междинно съединение 40 (1.16 g,
3.42 mmol) в абсолютен EtOH (20 ml) се хидрогенира при атмосферно налягане с 10 % Pd върху въглен (100 mg) в продължение на 3.5 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целитна подложка с DCM. филтратът се изпарява под вакуум. Суровото съединение от заглавието се получава като сламено-оцветено масло (1.03 g, 98 %) и се използва без по-нататъшно пречистване. δΗ (CDC13 ), 8.01 (1Н, s), 6.92 (2H, s) , 5.83 (1Η, br), 4.59 (1H, br m),
4.13 (2H, m), 3.63 (2H, br), 3.15 (2H, br), 1.43 (9H, s) , 1.21 (3H, t);
m/z (ES+ , 70V) 309 (MH+).
Междинно съединение 42
Етил (28)-2-[(терц-бутоксикарбонил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат
3,5-дихлороизоникотиноил хлорид (0.51 ml, 3.61 mmol) се
добавя към разбъркан, охладен с ледена баня, разтвор на междинно съединение 41 (1.06 g, 3.43 mmol) и сух пиридин (0.55 ml) в сух DCM (20 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разтваря в EtOAc (80 ml) и се промива с наситен натриев бикарбонат (20 ml), вода (10 ml), солна луга (10 ml), след това се суши (Na2SO4), филтрува се и се концентрира под вакуум до червено-кафяво стъкло. Хроматография (SiO2; 75 % Et2O/DCM) води до получаване на съединението от заглавието като светлокафяво-оцветено твърдо вещество (1.25 g, 75 %). δΗ NMR (DMSO d6 ), 8.69 (2H, s), 8.58 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.97 (2H, m),
2.93 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.01 (3H, t); m/z (ES+ , 70V) 483 (MH+).
Междинно съединение 43
102
Етил (28)-2-амино]-3-]5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2ил}пропаноат
Ацетил хлорид (6 ml) се добавя към абсолютен EtOH (20 ml) и се разбърква в продължение на 15 минути, охлажда се до стайна температура, след това се добавя междинно съединение 42 (2.74 g, 5.67 mmol) при разбъркване в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отделя под вакуум. Полученият жълт остатък се обработва с наситен натриев бикарбонат (10 ml) и тогава твърдият натриев бикарбонат неутрализира. Екстракция с EtOAc (4 х 50 ml), сушене (Na2SO4) и концентриране водят до получаване на съединението от заглавието като сламено-оцветено поресто вещество (2.1 g, 97%). δΗ NMR (d6 DMSO), 8.67 (2H, s) , 8.56 (1H, s) , 7.85 (1H, d), 7.16 (1H, d) , 3.89 (2H, q) , 3.57 (1H, dd) , 2.86 (1H, dd) , 2.82 (1H, dd) , 1.73 (2H, br) , 1.00 (3H, t) ; m/z (ES+ , 70V) 383 (MH+).
Междинно съединение 44 3-етокси-7,7-диоксо-7Х6-тиа-спиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Разтвор на 1,1-диоксо-хексахидро-1Х6-тиопиран-4карбоксилна киселина (10.2 g, 57.3 mmol) [получен съгласно процедурата на [Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] u DMF (0.3 ml) в DCM (120 ml) при стайна температура, се обработват на капки с оксалил хлорид и получената суспензия се разбърква в продължение на 3 дни. Суровият реакционен продукт след това се концентрира под вакуум, за да се получи масло което се разтваря отново в THF (100 ml), обработва се с етоксиацетилен (10 ml, 50 % w/w) и триетиламин (10т1) и получената суспензия се разбърква в продължение на 10 дни при стайна температура, филтруване и концентриране на филтрата под вакуум водят до получаване на сурово масло което се пречиства чрез хроматография (SiO2, 30 % EtOAc: хексани) за да се получи
103 съединението от заглавието като жълто масло (8.9 g, 38.6 mmol, 67 %). δΗ (CDC13, 300K), 4.88 (1H, s) , 4.27 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.44-3.37 (2H, m) , 3.13-3.05 (2H, m), 2.47-2.40 (2H, m) , 2.35-2.29 (2H, m) , 1.48 (3H,t, J 7.1 Hz); m/z (ES+ , 70V) 230.9 (MH+).
Междинно съединение 45 3-хидрокси-7,7-диоксо-7Х6-тиа-спиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Междинно съединение 44 (8.6 g, 37.4 mmol) се разбърква с 1М Нс1 (100 ml) в продължение на 3 дни и полученият разтвор се концентрира под вакуум. Остатъчното твърдо вещество се превръща в прах с EtOAc за да се получи съединението от заглавието като почти бяло твърдо вещество (5.1 g, 25.2 mmol, 68%). m/z (ES+, 70V) 202.9 (МН+).
Междинно съединение 46
3-етокси-спиро[3.4]окта-2,6-диен-1-он
Разтвор на циклопент-3-ен карбоксилна киселина (4.0 g, 36.0 mmol) и DMF (0.25 ml) в DCM (30 ml) при 0 0 се обработва на капки с оксалил хлорид (3.5 ml, 39.0 mmol). След 2 часа реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъчната суспензия се разрежда
с Et2O (100 ml) и получената утайка се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум. Полученото масло се разрежда с Et2O (50 ml), обработва се с етоксиацетилен (40 % w/w разтвор в хексани, 10 ml) след това на капки с триетиламин (6 ml, 44.0 mmol) и реакционния продукт се разбърква в продължение на 7 дни. филтруване и концентриране на филтрата под вакуум последвана от хроматография (SiO2 ,5:1 EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бледо жълто масло (4.3 g, 73 %). m/z (ES+ , 70V) 164.9 (MH+).
104
Междинно съединение 47
3-хидрокси-спиро[3.4]окта-2,6-диен-1-он
Междинно съединение 46 (2.0 g, 12.0 mmol) и 2М солна киселина (5 ml) се разбъркват интензивно в продължение на 24 часа при стайна температура. Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc (25 ml), екстрактите се изсушават (MgSO4), филтрувата се и се концентрират под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бледо кафяв прах (1.07 g, 7.9 mmol, 65 %). δΗ (DMSO d6, 300K), 5.54 (4H, s), 4.57 (2H, s), 2.52 (2H, s);
m/z (ES+ , 70V) 136.9 (MH+).
Междинно съединение 48 (+,-)-3-етокси-4-метил-4-фенил-циклобут-2-енон
Разтвор на (+,-) 2-фенилпропионоВа киселина (10.0 g, 0.66mmol) и DMF (0.3 ml) в DCM (150 ml) се обработва на капки с оксалил хлорид (6.4 ml, 0.72 mmol). След 1 час реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъчната суспензия се разрежда с Et2O (200 ml) и получената утайка се отделя чрез филтруване, филтратът се обработва с етоксиацетилен (40 % w/w разтвор в хексани, 18 ml) последван с триетиламин на капки (25 ml, 0.19 mol) ζ”, и реакционният продукт се разбърква в продължение на 7 дни при стайна температура, филтруване и концентриране на филтрата под вакуум последвана от хроматография (SiO2 ,5:1 EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бледо жълто масло (6.1 g, 45 %). δΗ (CDC13, 300К), 7.45-7.24 (5Н, т) , 5.01 (1Н, s), 4.31 (2Н, J 7.1 Hz) , 1.67 (ЗН, s), 1.51 (ЗН, t, J 7.1 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 202.9 (MH+).
105
Междинно съединение 49 (+,-)-3-хидрокси-4-мешил-4-фенил-циклобут-2-енон
Междинно съединение 48 (4.5 g, 22.2 mmol) се хидролизира съгласно метода за междинно съединение 29 за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (3.29 g, 18.9 mmol, 85 %). δΗ (CDC13, 300K), 7.53-7.21 (5H, т), 4.04 (1Н, d, J 21.7 Hz), 3.93 (1Н, d, J 21.7 Hz), 1.62 (3H, s) . m/z (ES+ , 70V) 174.9 (MH+).
Междинно съединение 50 Циклохексилетенилокси-триизопропил-силан
Получен съгласно метода на Kowalski, Sankar Lal and Haque, JACS, 1986, 108, 7127-7128.
Междинно съединение 51 2-циклохексил-3-триизопропилсиланилокси-спиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Към разбъркан разтвор на съединението от пример 89 (5.6 g, 20 mmol) в t-бутилметил етер (50 ml) се добавя циклохексилкарбонил хлорид (5.3 ml, 40 mmol) и триетиламин (13 ml, 100 mmol). Сместа се разбърква при загряване на обратен хладник в продължение на 24 часа, последвано от охлаждане и филтруване за да се отдели триетиламониев хлорид, филтратът се концентрира при понижено налягане и се хроматографира върху силикагел, подвижна фаза 3 % EtOAc в хексан за да се получи съединението от заглавието като кафяво масло (5.8 g, 74 %). m/z (ES+ , 70V) 235.2 (MH+ на десилилирано съединение).
Междинно съединение 52
2-циклохексил-спиро[3.5]нонан-1,3-дион
106
Междинно съединение 51 се разбърква с 5 обеми 2М солна киселина в продължение на 14 дни и се работи по подобен начин за междинно съединение 4 за да се получи съединението от заглавието като бяло кристално твърдо вещество с добив 40 %. m/z (ES+ , 70V) 235.0 (МН+ ).
Междинно съединение 53
1-бутоксипроп-1 -ин
Получен съгласно метода на Nooi and Arens; Reel. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284-287.
Г* Междинно съединение 54
1-бутоксибут- 1-ин
Получен по подобен начин за междинно съединение 53 от подходящи изходни материали.
Междинно съединение 55
-бутоксипент-1 -ин
Получен по подобен начин за междинно съединение 53 от подходящи изходни материали.
Междинно съединение 56 3-бутокси-2,4,4-триметил-циклобут-2-енон
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 53 с добив 45 % . δΗ NMR (d СНС13), 4.35 (2Н, t, J 6.5 Hz) , 1.79 (2Н, т), 1.66 (ЗН, s), 1.50 (2Н, т), 1.22 (6Н, s), 0.99 (ЗН, t, J 7.4 Hz). m/z (ES+ , 70V) 183.0 (MH+).
Междинно съединение 57 3-бутокси-2-етил-4,4-диметил-циклобут-2-енон
107
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 54 с добив 56 % . δΗ NMR (d СНС13), 4.31 (2H,t, J 6.5 Hz), 2.07 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.80 (2H, m) , 1.52 (2H, m) , 1.23 (6H, s), 1.10 (3H, t, J 7.6 Hz), 1.00 (3H, t, J 7.3 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 197.0 (MH+).
Междинно съединение 58
3- бутокси-4,4-диметил-2-пропил-циклобут-2-енон
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 55 с добив 51 % . δΗ NMR (d СНС13), 4.30 (2Н, t, J 6.5 Hz), 2.04 (2H, q, J 7.4 Hz), 1.75 (2H, m), 1.50 (4H, m), 1.23 (6H, s), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J 7.4 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 211.0 (MH+).
Междинно съединение 59
2,2,4-триметил-циклобутан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 56 с добив 85 % . δΗ (d6 DMSO ), 1.36 (ЗН, s), 1.07 (6Η, s). m/z (ES+ , 70V) 126.9 (MH+).
Междинно съединение 60
4- етил-2,2-диметил-циклобутан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 57 с добив 70 % . δΗ (d6 DMSO ), 1.85 (2Н, q, J 7.6 Hz) , 1.07 (6H, s), 0.95 (3H, t, J 7.6 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 140.9 (MH+).
Междинно съединение 61
2,2-диметил-4-пропил-циклобутан-1,3-дион<р>
108
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 58 с добиВ 64 % . δΗ ( CDC13), 1.96 (2Н, t, J 7.3 Hz) , 1.50 (2H, m) , 1.28 (6H, s), 0.90 (ЗН, t, J 7.3 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 154.9 (MH+).
Междинно съединение 62
3-бутокси-2-метил-спиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от
междинно съединение 53 с добиВ 23 % . δΗ ( CDC13), 4.34 (2Н, t, J 6.5 Hz) , 1.77-1.25 (17H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz), m/z (ES+, 70V) 223.0 (MH+).
Междинно съединение 63
3-бутокси-2-пропил-спиро[3.5]нон-2-ен-1 -он
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 55 с добиВ 67 % . δΗ ( CDCI3), 4.31 (2Н, t, J 6.4 Hz) , 2.07 (2H, t, J 7.2 Hz) , 1.80-1.40 (13H, m) , 1.00 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+ , 70V) 251.1 (MH+).
Междинно съединение 64
2-метил-спиро[3.5]нонан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 62 с добиВ 90 % . δΗ (d6 DMSO ), 1.56 (10Н, m) , 1.37 (ЗН, s). m/z (ES+ , 70V) 166.9 (MH+).
Междинно съединение 65
2-пропил-спиро[3.5]нонан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 63 с добиВ 64 % . δΗ (d6 DMSO ), 1.82 (2Н, t,
109
J 7.2 Hz) , 1.58 (8H, m) , 1.41 (2H, m), 1.39 (2H, q, J 7.4 Hz), 0.85 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+ ,70V) 195.1 (MH+).
Междинно съединение 66
3-бутокси-2-метил-7-окса-спиро[3.5]нон-2-ен-1 -он
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 53 с добив 48 % . δΗ ( CDC13 ), 4.30 (2Н, t, J
6.5 Hz), 3.76 (4H, m), 1.70 (6H, m), 1.63 (3H, s), 1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J 7.4 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 225.0 (MH+).
Междинно съединение 67 3-бутокси-2-пропил-7-окса-спиро[3.5]нон-2-ен-1-он
Получен по подобен начин за междинно съединение 1 от междинно съединение 55 с добив 79 % . δΗ ( CDC13 ), 4.33 (2Н, t, J 6.4 Hz), 3.81 (4H, m) , 2.09 (2H, t, J 7.7 Hz), 1.81 (6H, m), 1.50 (4H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz) , 0.94 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+, 70V) 253.0 (MH+).
Междинно съединение 68 2-метил-7-окса-спиро[3.5]нонан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 66 с добив 51 % . δΗ NMR (d6 DMSO ), 3.67 (4Н, т) , 1.68 (4Н, т) , 1.40 (ЗН, s) . m/z (ES+, 70V) 168.9 (MH+).
Междинно съединение 69
2-пропил-7-окса-спиро[3.5]нонан-1,3-дион
Получен по подобен начин за междинно съединение 2 от междинно съединение 67 с добив 79 % . m/z (ES+, 70V) 196.9 (МН+).
Междинно съединение 70
110
(3-етокси-проп-2-инил)-бензен
Към разтвор на етокси ацетилен (9.95 g на 50 % w/w разтвор в хексани, 70 mmol) в THF (100 ml) при -78° се добавя пбутил литий (31 ml на 2.5М разтвор в хексани, 78 mmol). Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 2 часа преди добавянето на НМРА (20 ml), разбъркването продължава по-нататък 15 минути преди добавянето на бензил бромид (9.2 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура цяла нощ преди да се разпредели между EtOAc (300 ml) и вода (200т1). Органичните вещества се отделят, промиват се с вода (5 х 200 ml), солна луга (200 ml), сушат се (Na2SO4) , филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи съединението от заглавието като подвижно кафяво масло (11.1 g, 99%) . δΗ (300 MHz, CDC13 ), 7.15-7.57 (5Н, т),4.12(2Н, q, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) MH+ 161.
Междинно съединение 71 2-бензил-3-етокси-4,4-диметил-циклобут-2-енон
Към разтвор на междинно съединение 70 (11 g, 68 mmol) в THF (200 ml) при стайна температура се добавя изобутирил хлорид (11 ml) и триетиламин (19 ml). Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 65 часа, филтрува се, разпределя се между EtOAc (400 ml) и вода (200т1), органичните вещества се отделят, промиват се със солна луга (200 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2: елуент 3: 2, хексан: диетилов етер) за да се получи съединението от заглавието като вискозно бистро масло (11.8 g, 75 %) . δΗ (300 MHz, CDCI3), 7.18-7.32 (5Н, т), 4.27 (2Н, q, J = 7.1 Hz) , 3.43 (2Н, s),
Ill
1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (6H , s). m/z (ESI, 70V) MH+ 231.
Междинно съединение 72
4-бензил-2,2-диметил-циклобутан-1,3-дион
Междинно съединение 71 (11.8 g, 51.3 mmol) се разбърква в НС1 (200 ml, 6М воден разтвор) при стайна температура цяла нощ. Твърдата утайка се филтрува и промива върху синтер с хексан и диетилов етер за да се получи съединението от заглавието като бял прах (9.8 g, 95%) . δΗ (300 Mhz, d6 DMSO), □ 7.13-7.29 (5H, m), 3.20 (2H, s), 1.11 (6H, s). m/z (ESI, 70V) MH+ 213 .
Междинно съединение 73 4-бромометил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен
Получен съгласно метода на Sakamoto F., Ikeda S. and Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248 .
Междинно съединение 74
Етил (28)-2-терц-бутоксикарбониламино-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропаноат
Междинно съединение 26 (500 mg, 1.04 mmol) и тСРВА (493 mg, 2.0 mmol) в DCM (10 ml) се разбъркват заедно при стайна температура в продължение на 48 часа. След това време се добавя натриев сулфит (10 % разтвор във вода, 20 ml) при разбъркване в продължение на 5 минути, предшестващо разделяне между DCM (50 ml) и разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Органичните вещества се промиват с разтвор на натриев бикарбонат (2 х 50 ml) и вода (1 х 50 ml), изсушават се (MgSO4) и се редуцират под вакуум. Полученото оранжово твърдо вещество рекристализира от EtOAc/хексан за да се получи съединението от заглавието като
112 бледо жълт прах (350 mg). δΗ (DMSO d6), 7.78 (2H, s) , 6.78 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.46 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.36 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.31 (1H, dd, J 5.8 Hz, 13.8 Hz), 2.31 (1H, dd, J 13.6, 8.9 Hz), 0.60 (9H, s) , 0.43 (3H, t, 3H ) .
Междинно съединение 75 (8)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)-амино]фенил}-пропионова киселина етилов естер
Междинно съединение 74 (330 mg, 0.55 mmol) и НС1 в EtOAc (2.6М) се разбъркват заедно при стайна температура цяла
V- нощ. След това време образуваната утайка се отфилтрува, промива се Et2O (3 х 50 ml) и след това получената база се разделя между EtOAc (50 ml) и разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Органичните вещества се изсушават (MgSO4) и се редуцират под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (185 mg). δΗ (CD3OD ), 8.40 (2Н, s), 7.43 (2Η, d, J
8.6 Hz) , 7.05 (2H, d, J 8.6 Hz), 3.98 (2H, q, J 7.1 Hz) , 2.85 (2H, m), 1.04 (3H, t, J 7.1 Hz).
Пример 1
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат
Разтвор на 3-хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенон (57 mg, 0.51 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и етиловия естер получен съгласно метода използван за получаване на междинно съединение 13 (164 mg, 0.51 mmol), в 1,2-дихлороетилен (5 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 72 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc)
113 за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (188 mg, 0.45 mmol, 89 %). δΗ (CDC13, 300K), 9.92 (1H, s), 8.75 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.60 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.82 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.47 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.31 (1H, s ) , 4.30-4.21 (1H, m), 3.68-3.63 (2H, q, J
7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 13.6, 9.4 Hz) , 2.95 (1H, dd, J 5.0, 13.6 Hz), 1.01 (3H,s), 0.93 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 418.1 (MH+) .
Пример 2 (2S)-2-[(4,4-guMemuA-3-okco-1 -циклобутенил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 1 (127 mg, 0.31 mmol) в THF (5ml) се обработва в единична порция с LiOH.H2O (13 mg, 0.32 mmol) в Н2О (1 ml) и реакционният продукт се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. След това реакционният продукт се охлажда чрез добавянето на НОАс (леден, 1 ml) и летливите вещества се отделят под вакуум. След това се добавя вода (10 ml) към остатъчното поресто вещество и се разбърква интензивно за да се въздейства на утаяването. След това утайката се събира чрез вакуумно филтруване и остатъкът се промива с вода (2x5 ml). Изсушава се под вакуум за да се получи съединението от заглавието като финно бяло твърдо вещество (108 mg, 0.27 mmol, 88 %). δΗ (DMSO d6 , 300K), 9.67 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J 5.7 Hz) , 8.51 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.86 (1H, d, J 5.6 Hz) , 7.50 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.17 (2H,d, J 8.4 Hz), 4.34 (lH,s ), 4.18-4.14 (1H, m) , 3.21 (1H, dd, J 4.9, 13.9 Hz) , 2.98 (1H, dd, J 13.9 , 9.3 Hz) , 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 404.1 (MH+).
114
Пример 3
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат
Разтвор на 3-хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенон (58 mg,
5.1 mmol) и междинно съединение 23 (1.01 g, 2.7 mmol) в DCM (15 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (990 mg, 2.3 mmol, 88 %). δΗ (CDC13, 300K), 9.33 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.69 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J 5.9, 0.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J 5.7 , 1.3 Hz), 7.857.80 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m) , 4.39 (1H, s ), 4.24-4.21 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 5.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.0 Hz), 1.19 (3H,t, J 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.05 (3H , s) . m/z (ES+, 70V)
431.1 (MH+).
Пример 4 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 3 (500 mg, 1.16 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като финно бяло твърдо вещество (421 mg, 1.04 mmol, 90 %). δΗ (DMSO d6 , 300K), 9.21 (1H, s),9.12(lH, s br), 8.66 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.38 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.18 (2H, m), 7.81 (2H, d, J 7.9 Hz) , 7.27 (2H, d, J 7.9 Hz) , 7.26 (1H, неясно s ), 4.36 (1H, s ) , 4.13-4.07 (1H, m) , 3.20 (1H, dd, J 14.0,5.1 Hz) , 3.02 (1H, dd, J 41.0, 8.7 Hz) , 1.13 (3H, s), 1.09 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 403.0 (MH+) .
115
Пример 5
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор на 3-хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенон (58 mg, 0.52 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и свободната база от междинно съединение 27 (200 mg, 5.2 mmol) в DCM (5 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (230 mg, 0.48 mmol, 93 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.48 (2H, s), 8.10 (1Н, s), 7.51 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.04 (2H, d, 8.2 Hz), 5.91 (lH,s), 4.43 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 5.8 Hz ) , 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz) , 1.15 (3H, s ), 1.14 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 476.0 u 478.0 (MH+) .
Пример 6 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 5 (100 mg, 0.21 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като финно бяло твърдо вещество (76 mg, 0.17 mmol, 81 %). δΗ (DMSO d6 , 350K), 10.5 (1H, s) , 8.74 (2H, s ), 7.80 (1H, широко s) , 7.53 (2H, d, J 8.1 Hz) , 7.25 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.26 (1H, неасно s), 4.30 (1H, s) , 3.88 (1H, m),3.16(lH, dd, J 13.5, 4.9 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.5, 3.8 Hz), 1.11 (3H, s), 1.07 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 448.0 u 449.9 (MH+) .
Пример 7
116
Метил (2S)-2-[(4R,S)-4-MemuA-3-okco-4-nponuA-l -циклобутенил]амино]3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат
Разтвор на междинно съединение 2 (187 mg, 1.33 mmol) и междинно съединение 20 (450 mg, 1.2 mmol) в хлороформ (10 ml), се разбъркват при 55 ° в продължение на 48 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (539 mg, 1.17 mmol, 91 %) като приблизително 1 : 1 смес от диастереомери. δΗ (CDC13, ЗООК), 9.69 (1Н, s), 8.69 (1Н, d, J
5.7 Hz), 7.51 (1Н, dd, J 9.3, 0.5 Hz), 7.19-7.11 (4H, m) , 5.79 (1H, d, J 7.3 Hz), 4.64 (1H, s) , 4.36-4.30 (1H, m) , 3.84 u 3.82 (3H, s, диастереомерна CH3), 3.31-3.15 (2H, m) , 2.45 (3H, s), 1.59-1.54 (1H, m), 1.50-14 (1H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 1.28 u 1.27 (3H, s, диастереомерна CH3), 0.91-0.86 (3H, m) . m/z (ES+ , 70V) 460.1 (MH+).
Пример 8 (2S)-2-[(4R,S)-4-MemuA-3-okco-4-nponuA-l-u,ukAo6ymeiiuA]aMUHO-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 7 (230 mg, 0.5 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като финно бяло твърдо вещество (198 mg, 0.44 mmol, 79 %) като приблизително 1: 1 смес от диастереомери. δΗ (DMSO d6 , ЗООК), 13.0 (1Н, s) , 9.60 (1Н, d, J
9.7 Hz ), 8.72 (1Н, d, J 5.6 Hz) , 8.49-8.43 (1H, m NH), 7.76 (1H, d, J
4.7 Hz), 7.41-7.34 (2H, m), 7.27-7.21 (2H, m), 4.47 u 4.43 (1H, s ), 4.194.13 (1H, m ) , 3.29-3.23 (3H, s, и 1H като неясно m) , 3.02-2.97 (1H, m), 2.36 u 2.35 (3H,s), 1.50 - 1.10 (4H, m ) , 1.08 u 0.98 (3H, s ) , 0.84-0.63 (3H, m) . m/z (ES+ , 70V) 446.1 u 447.1 (MH+).
117
Пример 9
Етил (28)-2-[(4,4-дипропил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат
Разтвор на междинно съединение 4 (180 mg, 1.07 mmol) и етилов естер на междинно съединение 13 (362 mg, 1.07 mmol) в хлороформ (7 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 96 часа. Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (406 mg, 0.83 mmol, 78 %). δΗ (CDC13, 300K), 9.72 (1H, s), 8.71 (1Н, d, C J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.55 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.22-7.16 (4H,
m), 5.67 (1H, d, J 7.9 Hz), 4.64 (1H, s), 4.26-4.16 (3H, m), 3.20 (1H, dd, J 14.1, 5.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J 14.1, 6.6 Hz) , 1.58-1.01 (8H, m), 0.81 (6H, t, J 7.0 Hz), m/z (ES+ , 70V) 488.1 u 489.1 (MH+) .
Пример 10 (28)-2-[(3-оксо-4,4-дипропил-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 9 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като финен почти бял прах (35 mg, 0.07 mmol, 19 %). δΟΗ (DMSO d6 , 350K), 9.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.37 (1, d, J 8.5 Hz) , 8.14 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.55 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.39 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz ) , 4.53 (1H, s ) , 4.14 (1H, dd, J 9.8 , 4.3 Hz ) , 3.25 (1H, dd, J 14.0 , 4.6 Hz), 3.0 (1H, dd, J 10.3, 14.0 Hz), 1.50-0.64 (14H, m). m/z (ES+, 70V) 460.1 u 461.1 (MH+) .
Пример 11
118
Етил (28)-2-[(4И,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1 -циклобутенил]амино]-3[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат
Разтвор на междинно съединение 2 (300 mg, 2.1 mmol) и етилов естер на междинно съединение 13 (724 mg, 2.14 mmol) в DCM (15 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 24 часа. След това реакционният продукт се разрежда с DCM (30 ml) и дестилирана вода (20 ml) и се промива последователно с 1М воден разтвор на солна киселина (30 ml), вода (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (30 ml). След това органичният слой се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъчното поресто вещество се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (827 mg, 1.8 mmol, 84 %) като приблизително 1: 1 смес от диастереомери. δΠΗ (CDC13, ЗООК), 9.72 (1Н, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.55 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.22-7.12 (5H, m) , 5.80 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.57 (1H, s), 4.28-4.20 (3H, m), 3.25-3.07 (2H, m) , 1.57-1.21 (7H, m) , 1.18 u 1.17 (3H, s) , 0.84-0.78 (3H, m). m/z (ES+ , 70V) 460.1 (MH+) u 482.0 (MNa+) .
Пример 12 (28)-2-[(4К,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 9 (600 mg, 1.31 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (520 mg, 1.21 mmol, 92 %) като приблизително 1 : 1 смес на диастереомери. δΗ (DMSO d6 , ЗООК), 9.61 и 9.58 (1Н, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.39-8.33 (1H, m, NH), 8.04-8.00 (1H, m), 7.80-7.79 (1H, m), 7.45-7.33 (1H, m) , 7.32-7.25 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 4.37 u 4.32
119 (1Н, s ) , 4.10-4.04 (1H, m ) , 3.17-3.12 (1H, m) , 2.94-2.82 (1H, m), 1.41-0.86 (4H, m ) , 0.99 u 0.91 (3H, s), 0.73 u 0.63 (3H, t, J 7.2 Hz ) , . m/z (ES+ , 70V) 432.0 (MH+) .
Пример 13
Етил (28)-2-[(4И,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино]-3[4-((2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат
Получава се от междинно съединение 2 (200 mg, 1.43 mmol) и междинно съединение 23 (400 mg, 1.19 mmol) по подходящ начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като смес, приблизително 1 : 1, на диастереомери като бял прах (482 mg, 1.05 mmol, 89%). δΗ (CDC13, 300K),9.13 (1Η, s), 8.61 (1H, d, J 5.9 Hz) , 8.17 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.66-7.60 (3H, m), 7.197.04 (5H,m), 5.62 (1H, t, J 4.6 Hz) , 4.51 u 4.49 (1H, s), 4.25-4.19 (3H, m), 3.16-3.05 (2H, m) , 1.51-1.16 (7H, m) , 0.85-0.77 (3H, m). m/z (ES+, 70V) 459.1 (MH+).
Пример 14 (28)-2-[(4И,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино]-3-[4([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 13 (600 mg, 1.31 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като бледо жълт прах (521 mg,
l. 21 mmol, 95 %) (приблизително 1 : 1 смес на диастереомери).
δΗ (DMSO d6 , 300К), 9.10 (1Н, s) , 8.55-8.53 (1H, m ) , 8.37 u 8.31 (1H, m, NH), 8.27 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.72-7.65 (2H, m) , 7.15-7.08 (3H, m) , 4.30 u 4.25 (1H, s), 3.99-3.94 (1H, m ), 3.06- 2.99 (1H, m ) , 2.83-2.76 (1H, m), 1.34-0.96 (4H, m), 0.94 u 0.86 (3H, s), 0.68 u 0.55 (3H, t, J 7.0 Hz ). m/z (ES+ , 70V) 431.0 (MH+).
120
Пример 15
Етил (28)-2-[(4К,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино]-3{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил } пропаноат
Получава се от междинно съединение 2 (120 mg, 0.86 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (300 mg, 0.79 mmol) по подходящ начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като смес, приблизително 1:1, на диастереомери, като бял прах (318 mg, 0.63 mmol, 80 %). δΗ (CDC13, ЗООК), 8.56 (2H, s) , 8.29 и 8.24 (1Н, s NH), 7.61-7.59 (2H, m), 7.16-7.10 (2H, m) , 5.82-5.78 (1H, m), 4.56 (1H, s) , 4.32-4.26 (3H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 3.16-3.09 (1H, m), 1.59-1.13 (7H, m), 0.89-0.84 (3H, m). m/z (ES+ , 70V) 504.0 u 506.0 (MH+).
Пример 16 (28)-2-[(4И,8)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 15 (300 mg, 0.59 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като финно бяло твърдо вещество (261 mg, 0.55 mmol, 92 %) (приблизително 1 : 1 смес на диастереомери). δΗ (DMSO d6 , ЗООК), 10.90 (1Н, s) , 8.81 (2Н, s), 7.60- 7.56 (2Н, т ) , 7.31-7.26 (2Н, т), 4.45 и 4.42 (1Н, s) , 4.15-4.41 (1Н, т), 3.23- 3.14 (1Н, т) , 2.99-2.89 (1Н, т ) , 1.49- 1.12 (ЗН, т ) , 1.07 и 0.99 (ЗН, s ), 0.84-0.54 (4Н, т) . m/z (ES+ , 70V) 476.0 и 478.0 (МН+) .
Пример 17
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
121
Получава се от междинно съединение 6 (200 mg, 1.0 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (200 mg, 0.52 mmol) по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (201 mg, 0.42 mmol, 72 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.99 (1Н, s), 8.42 (2H, s), 7.52 (2Η, d, J 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, br s) , 1.95-1.81 (2H, br s) , 1.27-0.77 (17H, m) . m/z (ES+ , 70V) 560.0 u 562.0 (MH+) .
Пример 18 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 17 (80 mg, 0.14 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (62 mg, 0.12 mmol, 82 %) δΗ (DMSO d6 , 300K), 10.53 (1H, s) , 8.73 (2H, s), 7.60- 7.56 (2H, m ) , 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.30 (2H, d, J 8.4 Hz) , 4.14-
4.12 (1H, m),3.17 (1H, dd, J 13.9, 4.8 Hz) , 3.03 (1H, dd, J 13.0, 9.1 Hz), 1.87 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.41-1.25 (9H, m), 1.15-0.86 (8H, m). m/z (ES+ , 70V) 532.0 u 534.0 (MH+) .
Пример 19
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат
Получава се от междинно съединение 6 (200 mg, 1.0 mmol) и етилов естер на междинно съединение 13 (200 mg, 0.59 mmol) по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (201 mg, 0.42
122 mmol, 72 %). δΗ (CDC13, 300K), 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.03 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.56-7.51 (1H, m), 7.27-7.17 (4H, m) , 5.41 (1H, br m) , 4.39 (1H, br m) , 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.15-3.12 (2H, m) , 1.911.75 (2H, m), 1.39-1.09 (18H, m), 0.81-0.74 (2H, m) . m/z (ES+ , 70V) 516.1 (MH+).
Пример 20 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина
Съединението от пример 19 (200 mg, 0.32 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (161 mg, 0.33 mmol, 85 %) δ ΤΙ (DMSO d6 , 360K), 9.62 (1H, s) , 8.74 (1H, d, J 5.6 Hz ) , 8.04 (1H, d, J 5.6 Hz ) , 7.82 (1H, d, J 5.6 Hz) , 7.47 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3 Hz) , 7.17 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.21-3.18 (1H, m), 2.97-2.91 (1H, m),1.74(2H, m), 1.12-0.62 (17H, m) . m/z (ES+, 70V) 488.1 (MH+).
Пример 21
Етил (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4[(3-метил[2,7]нафтиридин- 1-ил)окси]фенил} пропаноат
Получава се от междинно съединение 6 (200 mg, 1.0 mmol) и междинно съединение 18 (300 mg, 0.85 mmol) по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (331 mg, 0.63 mmol, 73 %). δΗ (CDC13 , 300K), 9.70 (1H, s) , 8.70 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.51 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.267.19 (4H, m) , 5.34 (1H, br s) , 4.45 (1H, br s), 4.26 (2H, q, J 7.2 Hz), 3.21 (2H, br s), 2.44 (3H, s), 2.10-1.90 (2H, m), 1.47-1.43 (2H, m), 1.33-
1.12 (12H, m), 0.87-0.84 (3H, m) . m/z (ES+ , 70V) 530.1 (MH+).
123
Пример 22 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-хексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1 -ил)окси]фенил} пропаноВа киселина
Съединението от пример 21 (60 mg, 0.11 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо Вещество (42 mg, 0.08 mmol, 74 %) δΗ (DMSO d6 , 360K), 9.59 (1H, s) , 8.70 (1H, d, J 5.7 Hz ), 7.70-7.68 (1H, m ) , 7.66 (1H, d, J 9.7 Hz) ,
7.37 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.23 (2H, d, J 8.6 Hz), 4.18-4.16 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J 13.9 , 4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.9 , 9.9 Hz),
2.38 (3H,s), 1.86 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.38-1.19 (8H, m), 1.04 (3H, s), 0.99 (3H,s), 0.83-0.79 (3H, m) . m/z (ES+, 70V) 502.1 (MH+).
Пример 23
Етил (28)-2-[(4И,8)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3{ 4-[(3-метил[2,7] нафтиридин-1 -ил)окси] фенил} пропаноат
Получава се от междинно съединение 8 (200 mg, 1.0 mmol) и междинно съединение 20 (300 mg, 0.85 mmol) по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (412 mg, 0.79 mmol, 92 %) като, приблизително 1:1, смес от диастереомери. δΗ (CDC13, 300К), 9.70 (1Н, d, J 4.9 Hz) , 8.71 и 8.70 (1Н, d, J 5.8 Hz), 7.51 (1Н, d, J 5.8 Hz) , 7.31-7.08 (11H, m), 5.88-5.82 (lH,m), 4.60 u 4.50 (1H, s) , 4.33-4.28 (Ш, m), 4.26-4.16 (2H, m) , 3.25-3.07 (2H, m) , 2.98-2.83 (2H, m) , 2.45 u 2.40 (3H, s), 1.35-1.21 (6H, m) . m/z (ES+ , 70V) 522.1 (MH+) .
Пример 24
124 (2S)-2-[(4R,S)-4-6eH3UA-4-MemuA-3-okco-l-uukAo6ymeHUA]aMUHO-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 23 (250 mg, 0.48 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (221 mg, 0.45 mmol, 94 %) като, приблизително 1:1, смес от диастереомери. δΗ (DMSO d6 , 360К), 9.72 (1Н, т) , 8.81 (1Н, т ), 8.03 (1Н, т ) , 7.82-7.77 (1Н, br m) , 7.46-7.20 (9H, m) , 4.49 u 4.41 (1H, s) , 4.21 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m) , 3.21-3.14 (1H, m ) , 3.01-2.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.29 u 1.24 (3H , s) . m/z (ES+ , 70V) 494.0 (MH+).
Пример 25
Етил (2S)-2-[(4R,S)-4-6eH3UA-4-MemuA-3-okco- 1-циклобутенил]амино-34-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенилпропаноат
Получава се от междинно съединение 8 (185 mg, 0.98 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (300 mg, 0.79 mmol) по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (387 mg, 0.70 mmol, 89 %) като, приблизително 1 : 1, смес от диастереомери. δΗ (CDC13, 300К), 9.36 и 9.31 (1Н, s), 8.36 и 8.35 (2Н, s) , 7.54 и 7.45 (1Н, d, J 8.4 Hz) , 7.19-7.02 (8Н, т) , 6.09-6.03 (1Н, т) , 4.31 и 4.20 (1Н, s), 4.22-4.01 (ЗН, т), 3.07-2.92 (2Н, т), 2.76-2.63 (2Н, т) , 1.35-1.15 (2Н, т), 1.09 и 1.08 (ЗН, s) . m/z (ES+ , 70V) 551.9 и 553.9 (MH+) .
Пример 26 (2S)-2-[(4R,S)-4-6eH3UA-4-MemuA-3-okco-l-uukAo6ymeHUA]aMUHO-3-{4((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 25 (320 mg, 0.58 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 12 за да се
125 получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (277 mg, 0.53 mmol, 91 %) като, приблизително 1:1, смес от диастереомери. δΗ (DMSO d6 , 360К), 13.05 (1Н, br s), 8.83 u 8.82 (2H, s ), 8.67 u 8.62 (1H, d, J 8.9 Hz ), 7.71 u 7.61 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.37-6.89 (9H, m) , 4.32 u 4.23 (1H, s) , 4.09-4.00 (1H, m), 3.20-2.64 (4H, m), 1.24-1.07 (3H, m ) . m/z (ES+ , 70V) 523.9 u 525.9 (MH+).
Пример 27
Етил (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се от 1-кето-3-хидроксиспиро[3.5]-нон-2-ен (400 mg, 2.6 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Н.Н. et al. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и свободния амин от междинно съединение 27 (400 mg, 1.04 mmol), по подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (512 mg, 0.99 mmol, 95 %) . δΗ (CDC13, 300K), 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.34 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.36 (1H, s), 4.20-4.11 (3H, m) , 3.13 (1H, dd, J 13.8,5.3Hz) , 3.00 (1H, dd, J 9.2, 13.8 Hz) , 1.67-1.19 (10H, m) , 1.17 (3H, t, J 4.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 516.0 u 518.0 (MH+) .
Пример 28 (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 27 (700 mg, 1.36 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (627 mg, 1.28 mmol, 95 %). δΗ (DMSO d6 , 360K), 10.54
126 (1Н, s), 8.73 (2H, s ), 7.81 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H,d, J 8.5 Hz), 4.39 (1H, s) , 4.12-4.05 (1H, m),3.19 (1H, dd, J 13.9, 5.1 Hz) , 3.00 (1H, dd, J 13.9 , 8.8 Hz), 1.94-1.24 (10H , m). m/z (ES+ , 70V) 488.0 u 490.0 (MH+) .
Пример 29
Етил (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат
Получава се от 1-кето-3-хидроксиспиро[3.5]-нон-2-ен (400 mg, 2.6 mmol) и междинно съединение 20 (400 mg, 1.14 mmol), no подобен начин за съединението от пример 11 за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (497 mg, 1.02 mmol, 89 %). . δΗ (CDC13, 300K), 9.62 (1Н, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.99 (1H, d, J 8.6 Hz) , 7.73 (1H, dd, J 5.7 , 0.9 Hz) , 7.37-7.34 (3H, m ) , 7.28-7.24 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.26-4.18 (3H, m) , 3.25 (1H, dd, J 14.0, 5.6 Hz) , 3.12 (1H, dd, J 14.0, 9.1 Hz) , 2.42 (3H, s) , 1.72-1.55 (10H, m) , 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 486.1 (MH+) .
Пример 30 (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 29 (300 mg, 0.62 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (237 mg, 0.52 mmol, 84 %) . δΗ (DMSO d6 , 360K), 9.62 (1H, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.82 (1H, d, J 6.3 Hz), 7.73 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.35 (2H, d, J 8.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J 8.7 Hz) , 4.39 (1H, s) ,
4.12 (1H, dd, J 8.7, 13.2 Hz), 3.34-3.12 (2H, m), 2.42 (3H , s), 1.72-1.53 (10H, m). m/z (ES+ , 70V) 458.0 (MH+).
127
Пример 31
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор съдържащ съединението от пример 27 (500 mg, 0.97 mmol) и триетиламин (2 еквивалентни части, 270 μΐ) в THF (10 ml) при 0° се обработва на капки с разтвор на бром (1.1 еквивалентни части, 170 mg) в THF (5 ml). След 20 минути реакционният продукт се оставя да се затопли до стайна температура преди разреждане с EtOAc (100 ml). Суровата реакционна смес се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml) и солна луга (20 ml), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъчното поресто вещество се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (511 mg, 0.86 mmol, 95 %). δΗ (CDC13,300K), 8.48 (2H, s), 8.05 (1Н, s br) , 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.04 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.81 (1H, d br, J 8.3 Hz ), 4.98-4.91 (1H, m) , 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.21 (2H, d, J 5.3 Hz), 1.70-1.66 (4H, m) , 1.53-1.44 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.20-1.16 (2H, m). m/z (ES+ , 70V) 597.9 u 595.0 (MH+).
Пример 32 (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 31 (511 mg, 0.86 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 (1.3 еквивалентни части, 50 mg), за да се получи съединението от заглавието като бял прах (421 mg, 0.74 mmol, 87 %). δΗ (DMSO d6 , 390K), 10.34 (1H, s) , 8.67 (2H, s ), 7.53 (2H, s br) , 7.26 (2H, d,
128
J 8.26 Hz), 4.67 (1Н, т), 3.26-3.22 (1Н, т) , 3.13-3.08 (1Н, т) , 1.67-1.21 (10Н, т).
5С (DMSO d6 , 390К), 23.86 , 25.30 , 30.75 , 37.79 , 57.98 , 61.94 , 67.02, 119.73, 128.47, 130.38, 133.46, 136.86, 142.85, 148.10, 160.11, 171.80, 173.96, 186.93 . m/z (ES+ , 70V) 569.9 u 567.9 (MH+) .
Пример 33
Етил (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Бром (1.1 еквивалентни части, 0.32 ml) се добавя на капки към разбъркан разтвор на съединението от пример 5 (2.7 g, 5.67 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура. След 25 минути реакционният продукт се разрежда с EtOAc (100 ml) и суровата реакционна смес се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml) и солна луга (20 ml), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъчното поресто вещество се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бледо жълт прах (2.51 g, 4.53 mmol, 76 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.46 (2H, s) , 8.17 (1Н, s br) , 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.04 (2H, d, J
8.4 Hz), 6.05 (1H, d br, J 8.4 Hz), 4.98-4.92 (1H, m), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.21 (2H, d, J 5.4 Hz), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz) , 1.14 (3H, s), 1.13 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 555.8 u 557.9 (MH+).
Пример 34 (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 33 (198 mg, 0.36 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (142 mg, 0.27
129 mmol, 75 %). δΗ (DMSO d6 , 390K), 10.46 (1H, s) , 8.74 (2H, s), 7.63 (2H, d, J 5.74 Hz) , 7.35 (2H, d, J 8.26 Hz), 4.80 (1H, s br), 3.32 (1H, dd, J 5.14, 14.2 Hz) , 3.14 (1H, dd, J 8.9 Hz 14.2 Hz), 1.18 (3H, s) 1.15 (3H, s) . m/z (ES+ , 70V) 527.9 u 529.8 (MH+) .
Пример 35
Етил (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноат
Разтвор на етилов естер на междинно съединение 13 (565 mg, 1.68 mmol) и 1-кето-3-хидроксиспиро[3,5]-нон-2-ен (280 mg, О 1.84 mmol) в DCM (20 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Концентрира се под вакуум и се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бледо жълт прах (730 mg, 1.55 mmol, 92 %). δΗ (CDC13, ЗООК), 9.82 (1Н, s) , 8.82 (1Н, d, J 5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.64 (lH,d, J 5.8 Hz), 7.25-7.17 (6H, m ) , 5.77 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.60 (1H, s) , 4.25 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.30 (1H, dd, J 5.5 Hz 13.9 Hz) , 3.18 (1H, dd, J 5.5 Hz 13.9 Hz) , 1.84-1.53 (10H, m) , 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 472.1 (MH+).
/**· Пример 36
Чк*
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноат
Разбъркан разтвор на съединението от пример 35 (300 mg, 0.637 mmol) и триетиламин (1.2 еквивалентни части, 100 μΐ) при 0° се обработва на капки с разтвор на бром в DCM (2% wv/v, 2.1 ml, 1.2 еквивалентни части). След 12 часа реакционният продукт се разрежда с DCM (50 ml) и се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, суши се (MgSO4), филтрува се и се
130 концентрира nog вакуум. Остатъчното поресто вещество се превръща в прах с диизопропилетер и полученото твърдо вещество се събира и суши под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бледо жълт прах (325 mg, 0.59 mmol, 95 %). δΗ (CDC13,300К), 9.83 (1Н, s) , 8.78 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.16 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.69 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.32 (1H, d, J 5.8 Hz ) , 7.27 (4H, s) , 5.87 (1H, d, J 8.4 Hz) , 5.10-5.03 (1H, m) , 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz ),3.38-3.32 (2H, m) , 1.85-1.69 (4H, m) , 1.67-1.50 (6H, m), 1.36 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) 552.0 (MH+) .
Пример 37 (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 36 (220 mg, 0.40 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (125 mg, 0.24 mmol, 60 %). δΗ (DMSO d6 , 300K), 9.27 (1H, s) , 8.88 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.83 (1H, d, J 5.4 Hz), 8.12 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.55 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.38 (2H, d, J 8.4 Hz ) , 7.27 (2H, d, J 8.4Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 3.08-3.03 (2H, m ),1.80-1.37 (8H, m), 1.19-1.12 (2H, m) . m/z (ES+ , 70V) 523.9 (MH+).
Пример 38
Етил (28)-2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се от 7-оксаспиро[3.5]нонан-1,3-дион (1.2 g, 7.8 mmol) и свободния амин от междинно съединение 27 (2.67 g, 7.0 mmol), по подобен начин на метода от пример 11, за да се осигури съединението от заглавието (3.31 g, 6.38 mmol, 91 %). δΗ (CDC13,
131
ЗООК), 8.61 (1Н, s), 8.33 (2Н, s) , 7.41 (2Η, d, J 5), 6.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.30 (lH,s br), 4.35 (1H, s) , 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz) u (1H, m неясно), 5.72 (4H, m) , 3.07 (1H, dd, J 14.0, 5.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J 14.0, 6.6 Hz), 1.75-1.66 (2H, m) , 155-1.48 (2H, m), 1.17 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) 517.9 (MH+).
Пример 39
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор на съединението от пример 38 (1.64 g, 3.17 mmol) и триетиламин (0.69 g, 970 μΐ, 6.8 mmol) в THF (15 ml) при 0° се обработва на капки с разтвор на бром (560 mg, 3.1 mmol) в THF (2 ml). След 1 час получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се няколко пъти със студен EtOAc и се суши за да се получи съединението от заглавието като бял прах (1.53 g, 2.56 mmol, 81 %). δΗ (DMSO d6 , 300K), 10.90 (1H, s), 9.07 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.81 (2H, s) , 7.60 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz) , 4.85-4.80 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz ) , 3.81-3.76 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 4.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J 13.8, 9.4 Hz), 2.07-1.94 (2H, m), 1.52-1.49 (1H, m) , 1.34-1.31 (1H, m), 1.24 (3H, t, J 7.1 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 597.9 u 599.9 (MH+) .
Пример 40 (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 39 (575 mg, 0.96 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (283 mg, 0.50 mmol, 52 %). δΗ (DMSO d6 , 390K), 10.88 (1H, s), 8.98 (1H, d, J 9.2
132
Hz ), 8.81 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8. 4.72 (1H, m) , 3.82-3.75 (2H, m ) , 3.64-3.54 (2H, m), 3.24 (1H, .
4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.8, 9.5 Hz ),2.08-1.93 (2H, m), 1. m), 1.30-1.26 (1H, m) . m/z (ES+ , 70V) 569.9 u 571.9 (MH
Пример 41
Метил (28)-2-{(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6диметокси[1,1 -бифенил]-4-ил)пропаноат
Към разтвор на метил (25)-2-амино-3-(2,6-диме бифенил]-4-ил)пропаноат (0.80 g, 2.5 mmol) в DCM (10 ml) температура се добавя 1-кето-3-хидроксиспиро[3,5]-нон-2-ен
2.5 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 48 час Летливите вещества се отделят под вакуум и остатъка пречиства чрез колонна хроматография (SiO2; EtOAc) за < съединението от заглавието като бяло твърдо вещество ( %). δΗ (CDC13 ): 7.32-7.26 (ЗН, т) , 7.12 (2Н, d, J 8.2 Hz) , 6. J 8.3 Hz), 5.90 (1H, br d, J 8.2 Hz), 4.60 (1H, s ), 4.33 (1H, (3H, s) , 3.73 (6H, s), 3.30 (1H, dd, J 13.9, 5.3 Hz ),3.13 (1 13.9, 6.3 Hz ),1.82-1.33 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 450.1
Пример 42 (28)-2-{(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси бифенил]-4-ил)пропанова киселина
Съединението от пример 41 (0.40 g, 0.9 mmol) хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , з; получи съединението от заглавието като бяло твърдо Bei (0.19 g, 45%). δΗ (DMSO d6 ), 8.25 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.2 m), 7.07 (2H, d, J 7.9 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.32 (11 (1H, br) , 3.61 (6H, s ) , 3.18 (1H, dd, J 13.7, 4.7 Hz), 2.93 (1H
133
13.7, 9.9 Hz), 1.67-1.16 (10H, m). m/z (ES+, 7OV) 436.1 (MH+) .
Пример 43
Метил (2S)-2-{ (2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1 -ен- 1-ил)амино } -3-(2,6диметокси[1,1 -бифенил]-4-ил)пропаноат
Към охладен разтвор (0 - 5 °) на съединението от пример 41 (0.42 g, 0.93 mmol) и триетиламин (0.14 ml, 1.03 mmol) в THF (10ml) се добавя разтвор на бром (0.16 g, 1.0 mmol) в DCM (1 ml). Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 1 час преди да се разпредели между EtOAc (100 ml) и натриев хидросулфит (100 ml, 5 % воден разтвор). Органичните вещества се отделят, промиват се с вода (50 ml), солна луга (50 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи суровия продукт като бледо жълто поресто вещество. Колонна хроматография (SiO2 ,1:1 EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бяло поресто вещество (0.45 g, 92%). δΗ (CDC13) 7.32-7.26 (ЗН, т),7.13 (2Н, d, J 8.1 Hz), 6.66 (2Н, d, J 8.4 Hz), 5.80 (1H, br d, J 8.6 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.73 (6H, s ) , 3.35 (1H, d, J 10.0 Hz), 3.31 (1H, d, J 4.9 Hz) , 1.80-1.33 (10H, m). m/z (ES+ , 70V) 529.0 u 530.0 (MH+).
Пример 44 (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6диметокси[ 1,1 ’-бифенил] -4-ил)пропанова киселина
Съединението от пример 43 (0.36 g, 0.7 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.23 g, 58 %). δΗ (DMSO d6), 8.83 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.28 (1H, d,
134
J 8.4 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 7.10 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.83-4.77 (1H, br) , 3.61 (6H, s ) , 3.25 (1H, dd, J 13.8, 9.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.8 , 10.3 Hz), 1.78-1.35 (10H, m ). m/z (ES+ , 70V) 516.0 u 517.0 (MH+).
Пример 45
Етил (2S)-2-[(3-okcocnupo[3.6]gek-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се от междинно съединение 31 (400 mg, 2.4 mmol) и свободния амин от междинно съединение 27 (920 mg, 2.4 mmol), по подобен начин на метода от пример 11, за да се осигури съединението от заглавието (1.1 g, 20.7 mmol, 86 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.57 (2Н, s), 8.28 (1Н, s), 7.61 (2Η, d, J 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.76 (1H, d, J 7.5 Hz ) , 4.33-4.23 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J 5.3 , 14.0 Hz) , 3.12 (1H, dd, J 5.7 , 13.9 Hz), 1.95-1.89 (2H, m) , 1.79-1.70 (4H, m), 1.71-1.50 (6H, m) , 1.36 (3H, t, J 7.1 Hz).
m/z (ES+ , 70V) 530.0 (MH+).
Пример 46 (28)-2-[(3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 45 (257 mg, 0.57 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (257 mg, 0.51 mmol, 89 %) . δΗ (DMSO d6,390K), 10.83 (1H, s) , 8.84 (2H, s), 7.39 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.30 (1H, s) , 4.12-3.98 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.9, 5.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.8 , 9.5 Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.77-1.38 (11H, m). m/z (ES+ , 70V) 502.0 (MH+).
135
Пример 47
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор на съединението от пример 45 (988 mg, 1.87 mmol) и триетиламин (520 μΐ, 3.7 mmol) в THF (20 ml) рли 0 ° се обработва на капки с разтвор на бром (330 mg, 2.1 mmol) в THF (2ml). След 1 час суровата реакционна смес се разрежда с EtOAc (50ml), наситен воден разтвор на NaHCO3 (15ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (15т1) и суровият продукт се екстрахира с EtOAc (3 х 20 ml). Събраните екстракти се сушат (MgSO4), концентрират се под вакуум и суровият остатък се хроматографира (SiO2; 1 : 1 EtOAc : хексани) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (965 mg, 1.58 mmol, 85 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.61 (2H, s) , 8.45 (1H, d, J 3.1 Hz) , 7.63 (2H, d, J 8.2 Hz) , 7.15 (2H, d, J 8.2 Hz) , 5.91 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.05-5.00 (1H, m) , 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.30 (2H, d, J 5.4 Hz), 1.98-1.90 (2H, m), 1.89-1.60 (10H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 609.9 u 611.9 (MH+) .
Пример 48 (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 47 (560 mg, 0.92 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (412 mg, 0.71 mmol, 77 %) . δΗ (DMSO d6,380K), 10.40 (1H, s) , 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.52 (1H, br s) , 3.22 (lH,dd, J 14.1, 5.3 Hz ), 3.11 (1H, dd, J 13.9, 8.0 Hz), 1.82-1.29 (12H, m). m/z (ES+ , 70V) 589.1 u 583.9 (MH+) .
136
Пример 49
Етил (2S) 2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил] амино}3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат Разбъркан разтвор на съединението от пример 5 (630 mg, 1.41 mmol) в THF (15 ml) при стайна температура се обработва на капки с разтвор на фенилселененил хлорид (283 mg, 1.48 mmol). След 10 минути суровата реакционна смес се разрежда с EtOAc (30 ml), наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 ml) и солна луга (50 ml). Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 50 ml), събраните екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъчната суспензия се хроматографира (SiO2, EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (812 mg, 1.29 mmol, 91%). δΗ (CDC13,300K), 8.58 (2Н, s), 7.75 (1Н, s), 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.35-7.11 (5H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.11 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.285.25 (1H, m) , 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.17 (2H, m) , 1.31 (6H, s) , 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 631.9 (MH+) .
Пример 50 (28)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил] амино}-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина /·* Съединението от пример 49 (600 mg, 0.95 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (503 mg, 0.83 mmol, 87%). δΗ (DMSO d6,300K), 10.86 (1H, s) , 9.11 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.81 (2H, s) , 7.50 (2H, d, J 8.2 Hz) , 7.21 (2H, d, J 8.2 Hz) , 4.964.92 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 4.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J 13.6, 8.7 Hz), 1.22 (3H , s), 1.14 (3H , s). m/z (ES+ , 70V) 603.9 (MH+) .
Пример 51
137
Етил (28)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се от междинно съединение 33 (150 mg, 0.77 mmol) и свободния амин от междинно съединение 27 (150 mg, 0.39 mmol), по подобен начин на метода от пример 11, за да се осигури съединението от заглавието (143 mg, 0.26 mmol, 67 %). δΗ (DMSO d6, 300K), 10.89 (1H, s) , 8.89 (2H, s) , 8.55-8.48 (1H, m) , 7.58 (2H, d, J 7.9 Hz) , 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.47 (1H, s) , 4.29-4.23 (1H, m) ,4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.76-3.72 (1H, m) , 3.15 (Ш, dd, J 13.8, 5.2 Hz), 3.012.89 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.90-1.37 (6H, m), 1.21 (3H, q, J 7.1 Hz).
C m/z (ES+ , 70V) 559.0 (MH+) .
Пример 52 (28)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3.5] нон-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Съединението от пример 51 (200 mg, 0.35 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (91 mg, 0.16 mmol, 46 %). δΗ (CD3OD , 300K), 8.90 (2Н, s), 7.60 (2Н, d, J 8.2 Hz), 7.30 (2H, J 8.2 Hz), 4.49 (1H, s), 4.33-4.27 (2H, m), 3.85-3.77 (1H, m), 3.573.45 (1H, m), 3.37-3.31 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m) , 3.05-2.99 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.97-1.52 (4H , m). m/z (ES+, 70V) 531.0 (MH+) .
Пример 53
Етил (28)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се от междинно съединение 35 (500 mg, 2.77 mmol) и свободния амин от междинно съединение 27 (980 mg, 2.6
138
mmol), no подобен начин на метода от пример 11, за да се осигури съединението от заглавието като неразделима 1: 1 смес от изомери (1.23 g, 2.25 mmol, 87%). δΗ (CDC13, 300K , 2 изомери), 9.12/8.99 (1Н, s) , 8.51/8.50 (2H, s) , 7.59/7.56 (2Η, d, J 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5 Hz ) , 6.21/5.98 (1H, d, J 7.9 Hz/7.6 Hz), 4.46/4.43 (1H, s) ,4.29/4.10 (3H, m), 3.13-3.08 (1H, m) , 3.39 (1H, m) , 3.30-3.29 (3H, s) , 3.23-3.18 (1H, m) , 3.13-3.08 (1H, m), 1.97-1.58 (8H, m) , 1.35-1.34 (3H, t, J 7.1 Hz) .
m/z (ES+ , 70V) 546.0 (MH+).
Пример 54 (28)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил } пропанова киселина
Съединението от пример 53 (950 mg, 1.7 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах, като приблизително, 1 : 1 смес от изомери (812 mg, 1.57 mmol, 92 %) . δΗ (DMSO d6 , 300K), 10.57 (1H, s) , 8.73 (2H, s), 7.93 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.29-4.21 (2H, m), 4.37 (1H, s ), 4.08-4.04 (1H, m), 3.34 (1H, m) , 3.25 (3H , s), 3.21-3.02 (2H , m), 1.92-1.34 (8H, m). m/z (ES+ , 70V) 518.0 (MH+) .
Пример 55
Етил (28)-2-[(2-бромо-7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се съгласно метода на пример 47 от съединението на пример 53 (1.0 g, 1.83 mmol) и (322 mg, 2.0 mmol), за да се осигури съединението от заглавието като прах (778 mg, 1.24
139 mmol, 70 %). [Разделяне на изомерите в този етап се извършва хроматографски (SiO2; 1:1 EtOAc : хексани до 100 % EtOAc)]. δΗ (CDC13, 300К, бързо елуиращ се изомер), 10.65 (1Н, s), 10.74 (1Н, d, J 9.2 Hz), 8.58 (2Н, s) , 7.36 (2Н, d, J 8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J 8.6 Hz), 4.54-4.48 (1H, m) , 3.18 (1H, m), 3.03-2.98 (1H, m) , 3.00 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J 13.0, 10.0 Hz), 1.18-1.65 (2H, m) , 1.61-1.44 (4H, m) , 1.181.15 (lH,m), 0.92 (1H, m) . m/z (ES+ , 70V) 625.9 (MH+) .
Пример 56 (28)-2-[(2-бромо-7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4W [(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 55 (650 mg, 1.04 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бял прах (512 mg, 0.86 mmol, 83 %). δΗ (DMSO d6 , 300K), 10.86 (1H, s), 9.11 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.81 (2H, s) , 7.50 (2H, d, J 8.2 Hz) , 7.21 (2H, d, J 8.2 Hz) , 4.96-4.92 (1H, brs),3.13 (1H, dd, J 13.8, 4.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J 13.6, 8.7 Hz), 1.22 (3H , s), 1.14 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 597.9 (MH+) .
Пример 57
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2.7]нафтиридин-1 -ил)окси]фенил} пропаноат
Към съединението от пример 29 (0.54 g, 1.1 mmol) в THF (10 ml) при стайна температура се добавят триетиламин (0.2 ml, 1.4 mmol) и разтвор на бром (224 mg, 1.4 mmol) в DCM (1 ml). Сместа се разбърква цяла нощ и след това се разпределя между EtOAc (50 ml) и вода (50 ml). Органичните вещества се отделят, промиват се с натриев хидросулфит (2 х 50 ml, 5 % воден разтвор), вода (50 ml), солна луга (50 ml), изсушават се (Na2SO4), филтруват
140 се и се концентрират nog вакуум. Суровият продукт се подлага на колонна хроматография (SiO2; EtOAc ) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.46 g, 73 %). δΗ (CDC13 ), 9.75 (1Н, s) , 8.69 (2H, d,J 5.9 Hz) , 7.64 (2H, d, J 6.0 Hz) , 7.25 (2H, d, J 8.2 Hz ) , 7.20 (2H, d, J 8.2 Hz) , 5.89 (1H, d, J 8.3 Hz) , 5.06 (lH,dt, J 5.4, 8.2 Hz), 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.35 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 1.84-1.33 (10H, m). m/z (ES+ , 70V) 566.1 u 567.1 (MH+) .
Пример 58 (2S)-2-{ (2-бромо-3-оксоспиро(3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино} -3-{ 4-((3*** метил[2.7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 57 (0.32 g, 0.6 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 , за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.02 g, 66 %). δΗ (DMSO d6 ), 9.61 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.74 (1H, d, J 5.8 Hz) , 7.35 (3H, c),
7.24 (2H, d, J 8.6 Hz) , 4.77 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J 13.7, 4.7 Hz) , 3.01 (1H , dd, J 13.7 , 10.4 Hz) , 2.49 (3H , s) , 1.78-1.12 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 537.1 u 538.1 (MH+) .
C Пример 59
Етил (2S)-2-{ [2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил] амино}-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат Разтвор на съединението от пример 5 (340 mg, 0.76 mmol) в THF (25 ml), при стайна температура, се обработва на капки с разтвор съдържащ фенил сулфенил хлорид (122 mg, 0.84 mmol) в THF (2 ml). След 10 минути раекционната смес се налива в смес от EtOAc (150 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 ml). Органичният слой се екстрахира и промива със солна луга (25
141 ml), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2; 100 % EtOAc ) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (346 mg, 0.59 mmol 78 %) . δΗ (CDC13 ), 8.45 (2H, s) , 8.05 (1H, s), 7.43 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.15 (2H,d, J 8.4 Hz), 7.11-7.04 (5H, m) , 6.25 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.105.05 (lH,m), 4.09 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.11-3.06 (2H, m) , 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.13 (3H, t, J 7.1). m/z (ES+, 70V) 584.0 (MH+).
Пример 60 (28)-2-{[2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]-амино}-3W {4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Хидролиза на етилов естер (340 mg, 0.58 mmol) с литиев хидроксид (60 mg, 1.4 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (296 mg, 0.53 mmol 90 %) като бял прах. δΗ (DMSO d6,390К), 10.30 (1Η, br s) , 8.68 (2H, s), 7.45 (2H, br s), 7.26-7.22 (2H, m) , 7.15-7.08 (7H, m) , 4.75-4.66 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.3 Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, Ί.Ί Hz), 1.19 (3H, s), 1.16 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 556.0 u 557.9 (MH+) .
Пример 61
Етил (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор на съединението от пример 27 (366 mg, 0.71 mmol) в THF (25 ml), при стайна температура, се обработва на части с N-хлоро сукцинимид (100 mg, 0.75 mmol). След 30 минути раекционната смес се налива в смес от EtOAc (150 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 ml). Органичният слой се екстрахира и промива със солна луга (25 ml), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2 ; 70 % EtOAc :
142 хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (312 mg, 0.56 mmol 80 %). δΗ (CDC13 ), 8.50 (2H, s), 7.73 (1H, s) , 7.53 (lH,d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.73 (1H, d, J 8.0 Hz) , 4.88-4.81 (1H, m) , 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.21-3.16 (2H, m) , 1.79-1.65 (4H, m) , 1.51-1.36 (6H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1). m/z (ES+ , 70V) 550.0 (MH+).
Пример 62 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
W Хидролиза на съединението от пример 61 (300 mg, 0.54 mmol) с литиев хидроксид (60 mg, 1.4 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието. δΗ (DMSO d6,390К ), 10.44 (1Н, br s) , 8.69 (2H, s), 8.05-7.85 (1H, s br), 7.54 (2H, d, J 7.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J 7.8 Hz) , 4.60-4.49 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 5.3 Hz), 3.04 (1H , dd, J 14.0, 5.1 Hz) , 1.80-1.21 (10H , m). m/z (ES+ , 70V) 521.9 , 525.9 (MH+) .
Пример 63
Етил (28)-2-[(2-йодо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Към разбъркан разтвор на съединението от пример 27 (1.0 g, 1.9 mmol) в THF (10 ml), при стайна температура, се добавя N-йодосукцинамид (460 mg, 2.0 mmol) на един път. След 5 минути сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се превръща в прах със смес от етер (10 ml) и вода (10 ml), филтрува се и се промива с етер и вода. Пещно сушене води до получаване на съединението от заглавието (802 mg, 66 %) като жълто твърдо вещество. δΗ (DMSO d6), 8.90 (1Н, d, J 9.1 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz),
143
7.25 (2Н, d, J 8.5 Hz), 4.91 (1H, m) , 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.30-3.00 (2H , m), 1.80-1.24 (10H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz). m/z (ES+ , 70V) 642.0 (MH+) .
Пример 64
Етил (25)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2(3-оксо-2-пиридин-3-ил-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 -иламино)-пропаноат
Смес от съединението от пример 63 (1.0 g, 1.6 mmol), 10 % паладий Върху Въглен (15 mg), трифенилфосфин (100 mg, 0.32 mmol), меден (2) йодид (30 mg, 0.16 mmol), 3-пиридил трибутилстанан (560 μΐ, 1.7 mmol) В DMF (10 ml) се загрява до 100° под азотна атмосфера В продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя чрез изпаряване под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2 ; 666 : 333 : 1 EtOAc : хексан : триетиламин) за да се получи съединението от заглавието като жълто масло (378 mg, 41 %) . δΗ (DMSO d6 ), 8.76 (2H, s) , 8.60 (1H, m), 8.30 (2H, br s) , 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.54 (2H, m) , 7.34 (2H, m), 7.10 (1H, d, J 8.4 Hz), 4.34 (1H, m) , 4.24 (2H, q, J 5.3 Hz), 3.25-2.95 (2H , m), 1.86-1.40 (10H , m), 1.26 (3H, t, J 5.3 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 593.0 (MH+) .
Пример 65 (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2(3-оксо-2-пиридин-3-ил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-пропанова киселина
Съединението от пример 64 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (76 %) . δΗ (DMSO d6,400К),
10.28 (1Н, s), 8.66 (2H, s), 8.59 (1H, s), 8.34 (1H, m), 7.80 (lH,m),
144
7.69 (1Н, m), 7.51 (2H, m) , 7.24 (4H , m), 4.28 (1H , m) , 3.25-3.07 (2H , m), 1.90-1.50 (10H , m) . m/z (ES+ , 70V) 565.0 (MH+) .
Пример 66
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2(2-йодо-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 63 от съединението от пример 5 за да се осигури съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (72 %). δΗ (DMSO d6), 9.17 (1Н, d, J 9.1 Hz) , 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.94 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.253.00 (2H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.03 (3H , s). m/z (ES+ , 70V) 601.8 (MH+) .
Пример 67
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2(4,4-диметил-3-оксо-2-пиридин-3-ил-циклобут-1-ениламино)пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 64 от съединението от пример 66 за да се осигури съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (41 %). δΗ (CDC13), 8.85 (1Н, т) , 8.57 (1Н, т), 8.34 (ЗН, т) , 7.92 (2Н, т), 7.73 (2Н, т), 7.28 (1Н, т), 4.33 (1Н, т) , 4.15 (2Н , q, J 7.1 Hz), 3.32-3.09 (2Н , т) , 1.71 (ЗН , s), 1.33 (ЗН, s) , 1.27 (ЗН , t, J 7.1 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 553.0 (MH+) .
Пример 68 (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2-(4,4-диметил3-оксо-2-пиридин-3-ил-циклобут-1-ениламино)пропанова киселина
145
Съединението от пример 67 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (43 %) . δΗ (DMSO d6,400К),
10.28 (1Н, br s), 8.66 (3H, m), 8.33 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.27 (3H , m),4.25(lH, m) , 3.26 (1H , m) , 3.14 (1H , m), 1.22 (3H, s) , 1.06 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 524.9 (MH+) .
Пример 69 (2S)-2-[(2-iiogo-3-okcocnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 63 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (98 %) . δΗ (DMSO d6), 10.87 (1Н, s) , 8.84 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.87 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 3.02 (1H , m) , 1.70-
1.25 (10H , m). m/z (ES+ , 70V) 613.8 (MH+) .
Пример 70 (28)-3-{4-((3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)-амино]-фенил}-2-(2-йодо-4,4диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)пропанова киселина
Съединението от пример 66 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (95 %) . δΗ (DMSO d6 ), 10.87 (1Н, s) , 9.08 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz),
7.26 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.88 (1H, m) , 3.25 (1H , m) , 3.04 (1H , m) , 1.12 (3H , s), 1.01 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 573.8 (MH+) .
Пример 71
146
Етил (28)-3-{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-[(3оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]пропаноат
Към разтвор на междинно съединение 43 (470 mg, 1.22 mmol) в DCM (10 ml) се добавя спиро[3.5]нонан-1,3-дион (187 mg, 1.23 mmol) при разбъркване в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 3-4 % MeOH/DCM) за да може да се получи съединението от заглавието като бяло поресто вещество (610 mg, 96 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 8.81 (2H, s), 8.70 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.35 (1H, m), 4.13 (2H , m), 3.23 (2H , m), 1.53 (8H, br), 1.37 (2H br), 1.17 (3H, t). m/z (ES+, 70V) 517 (MH+).
Пример 72
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3- {5-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат
Разтвор на NBS (169 mg, 0.94 mmol) в сух DCM (5 ml) се добавя към разбъркан разтвор на съединението от пример 71 (490 mg, 0.94 mmol) в DCM (10 ml) при 0 °C (баня лед-вода). След 30 минути разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между Et2O (80 ml) и наситен натриев бикарбонат (20 ml), фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с Et2O (40 ml). Събраните органични вещества се промиват с вода (2 х 10 ml), солна луга (10 ml), изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 50-80 % Et2O/xekcaH) за да се получи съединението от заглавието като безцветно стъклообразно поресто вещество (501 mg, 88 %) . δΗ NMR (d6 DMSO ), 11.17 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.34 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.20 (2H , q), 3.39-3.20 (2H ,
147 brm), 1.73 (1H , m), 1.57 (8H br), 1.34 (1H, br) , 1.22 (3H, t). m/z (ES+ , 70V) 596 (MH+) .
Пример 73
Етил (28)-2-[(2-бромо-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат хидрохлорид
Съединението от пример 72 (300 mg, 0.50 mmol) се разтваря в EtOAc (20 ml) и НС1 газ барботира за кратко време. Получаващата се бяла утайка се събира чрез филтруване, промива се с Et2O и се суши за да се получи съединението от заглавието като бял прах (155 mg, 48 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 11.32 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.81 (1H, s),8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.19 (2H , q) , 3.39 (1H , m), 3.28 (1H , m), 1.74 (1H m), 1.57 (8H, br), 1.35 (1H, br), 1.22 (3H, t). m/z (ES+ , 70V) 631 (MH+) .
Пример 74 (28)-2-[(2-бромо-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина
Съединението от пример 72 (370 mg, 0.62 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (200 mg, 56 %) като светло жълто твърдо вещество. δΗ NMR (d6 DMSO), 11.16 (1H, s) , 8.83 (2H, s), 8.73 (1H, s) , 8.05 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.00 (1H, dd), 2.76 (2H , brm) , 1.55 (8H , m) , 1.27 (1H , br), 1.12 (1H, br). m/z (ES+, 70V) 568 (MH+) .
Пример 75
Етил (28)-2-[(2-хлоро-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат
148
Разтвор на NCS (247 mg, 1.85 mmol) в сух THF (10 ml) се добавя към разбъркан (охладен с баня лед-вода) разтвор на съединението от пример 71 (800 mg, 1.54 mmol) в THF (10 ml) и DCM (10 ml). След 2 часа разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между Et2O (250 ml) и наситен натриев бикарбонат (30 ml), фазите се разделят и органичният слой се промива със солна луга (10 ml), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 70-100 % Et2O/xekcaH) за да се получи съединението от заглавието като бяло поресто вещество (620 mg, 72 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 8.96 (2H, s), 8.86 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 5.08 (1H, m), 4.32 (2H, q) , 3.53-3.31 (2H , brm), 1.72 (9H , m), 1.50 (1H br), 1.34 (3H, t). m/z (ES+ , 70V) 551 (MH+) .
Пример 76
Етил (28)-2-[(2-хлоро-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатхидрохлорид
Съединението от пример 75 (269 mg, 0.48 mmol) се разтваря в EtOAc (20 ml) и НС1 газ барботира за кратко време. Получаващата се бяла утайка се събира чрез филтруване, промива се с Et2O и се суши за да се получи съединението от заглавието (230 mg, 80.3 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 11.21 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.39 (1H, d) , 4.95 (1H, m) , 4.20 (2H , q) , 3.36 (1H , m),
3.26 (1H , m) , 1.71 (1H m), 1.57 (8H, br) , 1.35 (1H, m),
1.21 (3H, t). m/z (ES+ , 70V) 587 (MH+) .
Пример 77 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина
149
Съединението от пример 72 (250 mg, 0.45 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бял прах (142 mg, 60 %). δΗ NMR (d6 DMSO), 11.19 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.74 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.35 (1H, d) , 4.90 (1H, m) , 3.37 (1H, m),3.19(lH, m) , 1.71-
1.28 (10H , brm) . m/z (ES+ , 70V) 523 (MH+) .
Пример 78 Етил (28)-3-{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}2-{[(2(метилсулфанил)-3-оксаспиро[3.5] нон-1 -ен-1 -ил)амино } пропаонат
Сулфурил хлорид (49 μΕ) се добавя на капки към разбъркан, охладен с ледена баня, разтвор на диметил сулфид (74 pL) в THF (5 ml). Ледената баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 45 минути. Този разтвор се добавя към разбъркан разтвор на съединението от пример 71 (700 mg, 1.35 mmol) в THF (10 ml) и DCM (10 ml) и се разбърква при стайна температура. Реакцията продължава по подобен начин на този от пример 79 за да се получи съединението от заглавието.
Пример 79
Етил (28)-3-{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}2-{[(2(изопропилсулфанил)-3-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}пропаонат
Сулфурил хлорид (218 μΕ) се добавя на капки към разбъркан, охладен с ледена баня, разтвор на изопропил дисулфид (432 μΕ) в THF (10 ml). Ледената баня се отстранява и разтворът престоява в продължение на 35 минути. 5 ml от този разтвор се добавя към разбъркан разтвор на съединението от пример 71 (700 mg, 1.35 mmol) в THF (10 ml) и DCM (10 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Разтворителят
150 се отстранява и остатъкът се разпределя между Et2O (130 ml) и наситен натриев бикарбонат (30 ml), фазите се разделят и органичният слой се промива със солна луга (10 ml), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 2-3 % EtOH/DCM) за да се получи съединението от заглавието като бяло поресто вещество, m/z (ES+ , 70V) 591 (MH+).
Пример 80
Етил (28)-3-{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}2-{[(4,4диметил-3-оксо-1 -циклобутенил)амино } пропаонат
Към разтвор на междинно съединение 43 (792 mg, 2.06 mmol) в DCM (15 ml) и THF (5 ml) се добавя 2,2-диметил-1,3циклобутандион (0.27 g, 2.41 mmol) при разбъркване в продължение на 24 часа. След изпаряване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 4-8 % EtOH/DCM) за да може да се получи съединението от заглавието като бяло поресто вещество (926 mg, 93 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 8.78 (2H, s), 8.68 (1H, s), 8.53 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.33 (1H , m), 4.11 (2H, q), 3.38-3.10 (2H, m), 1.14 (3H t), 1.04 (3H, s), 0.94 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 477 (MH+).
Пример 81
Етил (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат
Получава се от съединението от пример 80 (600 mg, 1.25 mmol) по подобен начин на метода от пример 72 като се осигурява съединението от заглавието (530 mg, 75 %) като бяло поресто вещество. δΗ NMR (d6 DMSO ), 9.20 (1H, s), 8.95 (2H, s), 8.87 (1H,
151
s), 8.20 (1H, d), 7.51 (1H, d) , 5.19 (1H, m), 4.32 (2H , q) , 3.53-3.30 (2H , m) , 1.34 (3H t), 1.26 (3H, s), 1.13 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 556 (MH+) .
Пример 82
Етил (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]-2-пиридинил} пропаноат хидрохлорид
Съединението от пример 81 се разтваря в EtOAc (10 ml) и НС1 газ барботира за кратко време. Получаващата се бяла утайка се събира чрез филтруване, промива се с EtOAc Et2O и се суши за да се получи съединението от заглавието като бял прах
С (252 mg). δΗ NMR (d6 DMSO ), 11.30 (1H, s), 9.12 (1H, d), 8.81 (2H, s),
8.80 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.04 (1H , m),4.18(2H, q) , 3.30 (2H , m), 1.20 (3H t), 1.12 (3H, s), 1.00 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 592 (MH+).
Пример 83
Етил (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина
Съединението от пример 81 (200 mg, 3.59 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бяло аморфно твърдо вещество (110 mg, 58%). δΗ NMR (d6DMSO), 8.96 (1H, d), 8.81 (2H, s), 8.72 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.96 (1H , m), 3.35-3.15 (2H, m), 1.11 (3H, s), 0.96 (3H, s) . m/z (ES+, 70V) 528 (MH+).
Пример 84
Етил (28)-2-[(2-хлоро-4,4-диметил-3-оксо-1 -циклобутенил)амино]-3-{ 5[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат
Разтвор на NCS (294 mg, 2.20 mmol) в сух DCM (10 ml) се добавя към разтвор на съединението от пример 80 (869 mg, 1.82
152 mmol) в THF (10 ml) npu между -10 ° u 10 ° npu разбъркване в продължение на 1.5 часа. След 30 минути разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, 4-8 % EtOH/DCM) за да се получи съединението от заглавието като бледо жълто поресто вещество (786 mg, 84 %). δΗ NMR(d6DMSO), 11.18 (1Н, s), 9.02 (1H, d), 8.83 (2H, s) , 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.37 (1H, d) , 4.99 (1H , m) , 4.20 (2H , q) , 3.40-3.21 (2H m), 1.22 (3H, t), 1.13 (3H, s), 1.01 (3H, s). m/z(ES+,70V) 511 (MH+) .
Пример 85 (25)-2-[(2-хлоро-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил} пропанова киселина
Съединението от пример 84 (560 mg, 1.09 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като почти бял прах (370 mg, 70 %). δΗ NMR (d6 DMSO), 11.17 (1H, s), 9.94 (1H, d) , 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.35 (1H , d), 4.91 (1H , m), 3.37-3.16 (2H , m), 1.12 (3H, s), 0.97 (3H, s) . m/z (ES+, 70V) 483 (MH+) .
Пример 86
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1метил-пиридин-3-ил)-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]-пропаноат йодна сол
Към разбъркан разтвор на съединението от пример 64 (126 mg, 0.21 mmol) в DMF (1 ml) се добавя йодометан (14 mL, 0.23 mmol). След 18 часа разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи суровото съединение от заглавието, което се използва без по-нататъшно пречистване, m/z (ES+ , 70V) 607.0 (MH+).
153
Пример 87
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1метил-пиперидин-3-ил)-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]-пропаноат
Съединението от пример 86 (127 mg, 0.21 mmol) се разтваря в EtOH (10 ml) и се хидрогенира над платинов диоксид (50 mg) при стайна температура и 1 атмосфера водородно налягане в продължение на 5 дни. Катализаторът се отстранява чрез изпаряване под вакуум за да се получи съединението от заглавието като жълто масло (129 mg, 100 %). δΗ NMR (d6 DMSO ), 10.48 (1H, br s) , 8.70 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.1 Hz) , 7.30 (2H, d, J 8.1 Hz), 4.25 (1H, m), 4.22 (2H, q, J 4.0 Hz), 3.23 (1H, m), 3.08 (1H , m), 1.70-1.50 (22H , m), 1.26 (3H, m). m/z (ES+ , 70V) 613.2 (MH+).
Пример 88 (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиперидин-3-ил)-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропанова киселина
Съединението от пример 87 се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2. Продуктът се пречиства чрез пропускане през къса колона (RP-18-силициев диоксид; 5 % воден разтвор на ацетонитрил) за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (52 %). δΗ NMR (d6 DMSO), 10.47 (1H, br s), 8.70 (2H, s), 7.57 (2H, d, J 7.7 Hz), 7.27 (2H, d, J 7.7 Hz), 4.13 (1H, m) , 3.19 (1H , m) , 3.02 (1H , m) , 2.27 (3H , s), 1.70-1.30 (10H, m). m/z (ES+, 70V) 585.1 (MH+) .
Пример 89 (28)-етил-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
154
Разбъркан разтвор на съединението от пример 38 (800 mg, 1.54 mmol) в THF (25 ml), при стайна температура се обработва на няколко части с N-хлоро сукцинимид (226 mg, 1.69 mmol). След 1 час суровият реакционен продукт се разпределя между EtOAc (150 ml) и солна луга (100 ml). Органичният слой се отстранява и промива със следващи 100 ml солна луга и органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2; 50 % EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (625 mg, 1.13 mmol, 67 %). δΗ NMR (DMSO d6, 390K), 10.39 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.39 Г* (1H, d, J 8.8 Hz), 7.57 (2H, s), 7.29 (2H, d, J 8.4 Hz) , 4.72 (1H , m),
4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.83-3.77 (2H , m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J 5.5 , 14.2 Hz), 2.04-1.93 (2H, m) , 1.54-1.51 (1H, m) , 1.44-1.42 (1H , m) , 1.27 (3H , t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 554 (MH+) .
Пример 90 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)-амино]фенил}пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 89 (525 mg, 0.95 mmol) с литиев хидроксид (80 mg, 1.7 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (412 mg, 0.79 mol, 83 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.40 (1H, s) , 8.68 (2H, s), 8.30 (1H, br s ) , 7.55 (2H, d, J 5.8 Hz), 7.27 (2H, d, J 5.8 Hz), 4.63 (1H, m) , 3.80-3.73 (2H, m), 3.69-3.61 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J 4.9, 14.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J 9.1, 14.1 Hz) , 1.97-1.90 (2H , m), 1.51-1.48 (1H , m) , 1.40-1.37 (1H , m) . m/z (ES+ , 70V) 524.0 (MH+) .
Пример 91 (25)-етил-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4155 [(3,5-дихлоро-изоникотиноил)-амино]фенил}пропаноат
Получава се съгласно метода от пример 89 от съединението от пример 45 (800 mg, 1.51 mmol) и N-хлоро сукцинимид (222 mg, 1.66 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (625 mg, 1.11 mmol, 74 %). δΗ (DMSO d6, 390K ), 10.40 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.11 (1H, s br ), 7.57 (2H, s br), J
7.29 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.68 (1H, m) , 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J 5.5, 14.3 Hz), 3.12 (1H , dd, J 9.1, 14.3 Hz) , 1.82-1.52 (12H , m), 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) 566.0 (MH+) .
Пример 92 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)-амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 91 (600 mg, 1.07 mmol) с литиев хидроксид (80 mg, 1.7 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (512 mg, 0.95 mol, 89 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.37 (1H, s) , 8.67 (2H, s), 7.52 (2H, m ), 7.25 (2H, d, J 8.3 Hz) , 4.44 (1H, m) , 3.22 (1H, dd, J 5.2, 14.0 Hz) , 3.13 (1H , dd, J 8.0, 13.9 Hz), 1.98-1.41 (12H , m). m/z (ES+ , 70V) 536.0 (MH+) .
Пример 93 (28)-етил-2-[4,4-диметил-2-( 1 -метил-1 Н-тетразол-5-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разбъркан разтвор на съединението от пример 5 (1.03 g, 2.16 mmol) в THF (50 ml), при стайна температура се обработва със суспензия на 1-метил-1Н-тетразол-5-илсулфанил хлорид (360 mg, 2.4 mmol) в DCM (2 ml). След 30 минути суровият реакционен
156 продукт се разпределя между EtOAc (150 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (100 ml). Органичната фаза се отстранява, промива се със солна луга (100 ml), суши се (MgSO4), и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2; EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (1.12 g, 1.89 mmol, 88 %). δΗ NMR (DMSO d6, 390K), 10.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 6.2 Hz) , 7.24 (2H , d, J 6.2 Hz) , 5.06 (1H , m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.05 (3H, s) , 3.27 (1H, dd, J 5.5, 14.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J 8.9, 14.2 Hz), 1.23 (3H, s), 1.22 (3H , t, J 7.1 Hz), 1.20 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 590.0 (MH+) .
Пример 94 (28)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 93 (640 mg, 1.08 mmol) с литиев хидроксид (80 mg, 1.7 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (517 mg, 0.92 mol, 85 %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.41 (1H, s), 9.35 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.67 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 5.9 Hz), 7.22 (2H, d, J 7.5 Hz), 4.93 (1H, m), 3.97 (3H , s), 3.26 (1H , dd, J 5.5,14.2 Hz), 3.09 (1H, dd, J 8.9,14.2 Hz), 1.17 (3H, s) , 1.10 (3H , s) . m/z (ES+ , 70V) 562.0 (MH+) .
Пример 95 (28)-етил-2-[(3,7,7-триоксо-7Х6-тиа-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Получава се от междинно съединение 45 (1.1 g, 5.4 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (2.08 mg, 5.5
157 mmol), no подобен начин за съединението от пример 11, за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (712 mg, 1.25 mmol, 23 %). δΗ (CDC13, 300K), 8.51 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.37 (2H, d, J 8.2 Hz), 6.96 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (2H, q, J 7.1Hz), 4.01 (1H, m) , 3.40-3.33 (2H, m) , 3.06 (1H, dd, J 4.5 , 14.2 Hz) , 2.90 (1H, dd, J 14.1 , 8.0 Hz) , 2.79-2.75 (2H, m) , 2.38-2.31 (2H, m) , 1.99-
l. 96 (1H, m) , 1.86-1.81 (1H, m) , 1.16 (3H, t, J 7.1 Hz ). m/z (ES+ , 70V)
565.9 (MH+) .
Пример 96 (2S)-emuA-2-[(2-6poMO-3,7,7-mpuokco-7X6-mua-cnupo[3.5]HOH-l-eH-lил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Разтвор на съединението от пример 95 (435 mg, 0.77 mmol) в THF (18 ml), при 00 се обработва на части с N-бромо сукцинимид (151 mg, 0.85 mmol). След 10 минути реакционният продукт се разпределя между EtOAc (100 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (50 ml), органичната фаза се отстранява, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2; 50 % EtOAc : хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (411 mg, 0.64 mmol, 83 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 10.43 (1H, s), 9.00 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.69 (2H, s) , 7.58 (2H, d, J 6.8 Hz) , 7.28 (2H , d, J 6.8 Hz) , 4.85 (1H , m) , 4.23 (2H,q, J 7.1 Hz), 3.37-3.25 (ЗН, m, припокриване), 3.13-3.03 (ЗН, m, припокриване), 2.56-2.45 (2H, m) , 2.09-1.89 (2H, m), 1.27 (ЗН , t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 645.9 (MH+) .
Пример 97 (28)-2-[(2-бромо-3,7,7-триоксо-7/Лтиа-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
158
Хидролиза на съединението от пример 96 (410 mg, 0.63 mmol) с литиев хидроксид (31 mg, 0.7 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (371 mg, 0.60 mol, 95 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.41 (1H, s), 9.35 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.69 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 6.7 Hz), 7.27 (2H, d, J 6.7 Hz), 4.70 (1H, m), 3.37-3.25 (5H , m) , 3.05 (1H , dd, J 5.4,13.3 Hz), 2.3 (2H , m), 2.02 (1H, m) , 1.92 (1H , m) . m/z (ES+ , 70V) 617.8 (MH+)
Пример 98 (2S)-emuA-2-[4,4-guMemuA-2-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се от съединението на пример 5 (1.0 g, 2.1 mmol) и 1-метил-1Н-имидазол-2-илсулфенил хлорид (340 mg, 2.3 mmol), по подобен начин за съединението от пример 93, за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (1.03 g, 1.75 mmol, 83 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 10.84 (lH,s),9.19 (lH,d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.53 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J 1.1 Hz) , 6.88 (1H, d, J 1.1 Hz) , 5.46 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz) , 3.62 (2H, s), 3.26 (1H, dd, J 5.2 , 14.2 Hz), 3.06 (1H, d, dd, J 8.9,14.2 Hz), 1.20 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.09 (3H, s), 0.97 (3H, s). m/z (ES* , 70V) 590.0 (MH+).
Пример 99 (2S)-2-[4,4-guMemuA-2-( 1-метил-1 Н-имидазол-2-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1 -ениламино]-3-{ 4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил } пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 98 (760 mg, 1.29 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от
159 пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (412 mg, 0.74 mol, 57%). δΗ (DMSO d6,390K), 10.83 (1H, s), 9.11 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s) , 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J 1.1 Hz), 6.90 (1H , d, J 1.1 Hz) , 5.38 (1H , m), 3.63 (3H , s), 3.25 (1H, dd, J 5.2 , 14.2 Hz) , 3.05 (1H , dd, J 8.9, 14.2 Hz) , 1.07 (3H, s), 0.96 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 562.0 (MH+) .
Пример 100 (28)-етил-2-[(3-тиоксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]-фенил}пропаноат
Разтвор на съединението от пример 27 (700 mg, 1.36 mmol) и реагента La wesson [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4дитиадифосфетан 2,4-дисулфид] (561 mg, 1.38 mmol) в толуен (25 ml) се загрява до 800 в продължение на 24 часа. След това суровият реакционен продукт се разпределя между EtOAc (100 ml) и солна луга (100 ml). Органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2; EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като жълт прах (621 mg, 1.17 mmol, 86%). δΗ (DMSO d6,390K), 10.84 (1H, s), 8.96 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.78 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 7.9 Hz) , 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 5.48 (1H, s), 4.37 (1H , m),4.18(2H, q, J 7.1 Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.9,
13.9 Hz) , 3.04 (1H , dd, J 9.9, 13.9 Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.63-1.42 (8H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz). m/z (ES+ , 70V) 532.0 534.0 (MH+).
Пример 101 (28)-2-[(3-тиоксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 100 (340 mg, 0.66 mmol) с литиев хидроксид (30 mg, 0.67 mmol), съгласно метода от
160 пример 2, Води до получаване на съединението от заглавието (287 mg, 0.57 mol, 86 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.84 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.77 (2H, s), 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J 8.3 Hz) , 5.45 (1H, s) , 4.23 (1H , m), 3.21 (1H , dd, J 4.4 , 13.9 Hz) , 3.00 (1H , dd, J 9.9,13.9 Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.41 (8H, m). m/z (ES+ , 70V) 562.0 (MH+) .
Пример 102 (2S)-2-[(3-okco-cnupo[3.4]okm-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат *** Разтвор на 3-хидрокси-спиро[3.4]окт-2-ен-1-он (330 mg, 2.39 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al. J. Org. Chem. 38, 1451-1455, (1973)] и свободната база от междинно съединение 27 (911 mg, 2.39 mmol), в DCM (5 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 часа. Летливите вещества се отстраняват под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.03 g, 2.05 mmol, 86 %) . δΗ (CDC13, ЗООК ),
8.97 (1H, s), 8.41 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.89 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.39 (1H, s), 4.21 (3H, неясно m), 3.15 C (1H , dd, J 5.3, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 5.8 , 14.0 Hz), 1.74-1.49 (10H, m),
1.27 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) 502.0 (MH+) .
Пример 103 (2S)-2-[(3-okco-cnupo[3.4]okm-1 -ен- 1-ил)амино]-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 102 (150 mg, 0.30 mmol) с литиев хидроксид (30 mg, 0.67 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (112
161 mg, 0.23 mol, 79 %). δΗ (DMSO d6,390K), 13.08 (1H, s), 10.87 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.39 (1H , s) , 4.14 (1H , m), 3.16 (1H , dd, J 4.7, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.4, 13.8 Hz), 1.73-1.58 (10H, m). m/z (ES+, 70V)
473.9 (MH+) .
Пример 104 (2S)-emuA-2-[(2-xAopo-3-okco-cnupo[3.4]okm-l-eH-l-uA)aMUHo]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Получава се от съединението на пример 102 (1.25 g, 2.49 mmol) и N-хлоро сукцинимид (333 mg, 2.7 mmol), метода от пример 61, за да се осигури съединението от заглавието като бял прах (1.13 g, 2.1 mmol, 84 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 10.41 (1H, s), 8.68 (2H, s) , 8.33 (1H, d, J 5.9 Hz) , 7.57 (2H, m) , 7.27 (2H, m) , 4.66 (1H , m) , 4.21 (2H , q, J 7.1 Hz) , 3.26 (1H , dd, J 5.3, 14.1 Hz) , 3.11 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 1.98-1.58 (10H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz).
m/z (ES+ , 70V) 535.9 (MH+) .
Пример 105 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоропиридин-4-карбонил)амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 104 (1.10 mg, 2.05 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (976 mg, 1.92 mol, 94 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.41 (1H, s) , 8.69 (2H, s) , 8.26 (1H, s) , 7.57 (2H, d, J 6.2 Hz), 7.28 (2H, d, J 6.2 Hz), 4.61 (1H , m) , 3.26 (1H , dd, J 5.0, 14.1 Hz) , 3.08 (1H, dd, J 9.1 , 14.1 Hz), 1.92-1.60 (10H, m). m/z (ES+ , 70V) 509.9 (MH+) .
162
Пример 106 (25)-етил-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -пропаноат
Разтвор на съединението от пример 102 (1.25 g, 2.49 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура се обработва с Nбромо сукцинимид (443 mg, 2.49 mmol). След 30 минути реакционния продукт се разрежда с EtOAc (100 ml), промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml) и органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (1.27 g, 2.18 mmol, 87 %). δΗ (DMSO d6,390K ), 10.43 (1H, s), 8.69 (2H, s), 8.42 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.58 (2H, d, J 6.7 Hz), 7.29 (2H, d, J 6.7 Hz) , 4.77 (1H , s) , 4.22 (2H , q, J 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J 5.4, 14.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 1.98-1.62 (8H, m), 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70V) 582.0 (MH+).
Пример 107 (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 106 (900 mg, 1.54 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (721 mg, 1.3 mmol, 84 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.39 (1H, s) , 8.68 (2H, s) , 8.12 (1H, s br), 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.64 (1H, m), 3.25 (1H , dd, J 5.1, 14.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J 8.6,14.1 Hz), 1.92-1.62 (8H, m). m/z (ES+ , 70V) 553.9 (MH+) .
Пример 108
163 (28)-етил-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор на съединението от пример 27 (1.0 g, 1.94 mmol)
в THF (25 ml) при стайна температура се обработва на капки с разтвор на метансулфенил хлорид в DCM (2.13 ml, 1.0М) [получен съгласно метода на Still, I. W. J., et al. J. Org. Chem., 1982, 47, 560]. След 20 минути реакционния продукт се разрежда с EtOAc (100 ml), и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml). Органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, 60 % EtOAc : хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (1.03 g, 1.83 mmol, 94 %) . δΗ (DMSO d6,
390K ), 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s) , 8.70 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.4 Hz) , 5.11 (1H , m) , 4.18 (2H , q, J 7.1 Hz) , 3.20 (1H, dd, J 4.6,13.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.8 , 13.9 Hz), 1.93 (3H , s) , 1.66-1.33 (10H , m) , 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 562.1 (MH+) .
Пример 109 (28)-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино] фенил } -пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 108 (600 mg, 1.07 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (421 mg, 0.79 mmol, 73%). δΗ (DMSO d6,390K ), 10.84 (1H, s), 8.77 (2H, s) , 8.44 (1H, d, J 8.8 Hz) , 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.23 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.90 (1H , m), 3.19 (1H, dd, J 4.4 , 13.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.1, 13.7 Hz), 1.93 (3H, s), 1.79-1.54 (8H , m), 1.36-1.22 (2H, m). m/z (ES+ , 70V) 534.0 (MH+) .
164
Пример 110 (28)-етил-2-[(2-флуоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Разтвор на съединението от пример 27 (2.02 g, 3.91 mmol) в THF (55 ml) се обработва с реагента Selectfluor™ (1.38 g, 3.89 mmol) и се загрява до 70 0. След 48 часа реакционния продукт се разрежда с EtOAc (300 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml). Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, 60 % EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (1.87 g, 3.50 mmol, 89 %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.89 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.47 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.59 (12H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.26 (1H , m), 4.19 (2H , q, J 7.1 Hz) , 3.21 (1H, dd, J 4.9,13.8 Hz), 2.98 (Ш, dd, J 9.8 , 13.8 Hz), 1.70-1.38 (10H , m) , 1.22 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 534.1 (MH+) .
Пример 111 (28)-2-(2-флуоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 110 (273 mg, 0.51 mmol) с литиев хидроксид (60 mg, 1.3 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (197 mg, 0.39 mmol, 76 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.87 (1H, s) , 8.80 (2H, s) , 8.30 (1H, d, J 8.7 Hz) , 7.58 (2H, d, J 8.2 Hz) , 7.25 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.15 (1H , m) , 3.19 (1H , dd, J 4.5 , 13.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.5,13.8 Hz), 1.92-1.49 (8H , m), 1.37-1.16 (2H, m). m/z (ES+ , 70V) 506.0 (MH+) .
165
Пример 112 (28)-2-[(2-флуоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникошиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Смес от съединението от пример 38 (1.0 g, 1.93 mmol) и реагента Selectfluor™ (1.0 g, 2.8 mmol) В THF (25 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 72 часа. След това суровият реакционния продукт се разрежда с EtOAc (100 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml). Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получи смола. След това тази смола се разтваря отново в THF (20 ml) и се обработва с литиев хидроксид (80 mg, 1.78 mmol) и вода (1 ml) и се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Подкисляване с няколко капки АсОН последвано от концентриране под вакуум и хроматография (SiO2, 10 : 90 : 3 : 2 MeOH : DCM : АсОН : Н2О) водят до получаване на съединението от заглавието като бял прах (561 mg, 1.1 mmol, 57 %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.89 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.58 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.23 (1H , m), 3.76 (2H , m), 3.60 (2H, m), 3.23 (1H , dd, J 4.4, 13.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.8,13.9 Hz) , 1.98-1.93 (2H , m) , 1.47 (1H , m), 1.30 (1H, m). m/z (ES+ , 70V) 508.0 (MH+) .
Пример 113 (28)-2-(2-флуоро-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Получава се от съединението от пример 5 (1.25 g, 2.49 mmol), реагента Selectfluor™ (1.0 g, 2.8 mmol) и литиев хидроксид (80mg, 1.8 mmol), съгласно методите от примери 61 и 2, за да се
166 получи съединението от заглавието като бял прах (1.13 g, 2.1 mmol, 84%). δΗ (DMSO d6,390K ), 10.88 (1H, s), 8.80 (2H, s) , 8.65 (1H, d, J 8.7 Hz) , 7.60 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.2 Hz) , 4.25 (1H , m), 3.22 (1H , dd, J 4.5 , 13.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.3,13.9 Hz) , 1.11 (3H , s) , 1.03 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 466.0 (MH+) .
Пример 114 (28)-2-[(4,4-диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил)-пропанова киселина
Разтвор на съединението от пример 5 (700 mg, 1.47 mmol) в THF (15 ml) се обработва при стайна температура с 1.0М разтвор на метансулфенил хлорид в DCM (1.5 ml, 1.5 mmol), загрява на обратен хладник в продължение на 72 часа. След 30 минути реакционният продукт се разпределя между EtOAc (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (25 ml). Отделяне на органичната фаза последвано от сушене (MgSO4), филтруване и концентриране под вакуум водят до получаването на твърдо вещество, което е приблизително с 90 %-на чистота. Суровото твърдо вещество се разтваря отново в THF (20 ml) и се обработва с литиев хидроксид (60 mg, 1.3 mmol) и вода (1 ml) и се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Реакционният продукт се подкислява с няколко капки АсОН и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2 , 10 : 90 : 3 : 2 МеОН : DCM : АсОН : Н2О) водят до получаване на съединението от заглавието като бял прах (289 mg, 0.59 mmol, 40 %). δΗ (DMSO d6, 390K ), 10.85 (1H, s) , 8.87 (1H, d, J 9.2 Hz) , 8.80 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.29 (2H, d, J 8.0 Hz) , 5.04 (1H , m) , 2.25 (1H , dd, J 3.5 , 13.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.8,13.5 Hz), 2.00 (3H, s), 1.11 (3H,s), 1.02 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 493.9 (MH+) .
167
Пример 115 (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3- { 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -пропанова киселина
Получава се в два етапа от съединението от пример 5 (700 mg, 1.47 mmol), 1.0М разтвор на изопропил сулфенил хлорид в DCM (1.5 ml, 1.5 mmol) и литиев хидроксид (80 mg, 1.8 mmol), съгласно метода от пример 114, за да се осигури съединението от заглавието като бледо жълт прах (305 mg, 0.58 mmol, 39 %). δΗ (DMSO d6,390K ), 13.24 (1H, s br), 10.87 (1H, s), 8.92 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.80 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.16 (1H , m), 3.22 (1H , dd, J 3.9 , 13.8 Hz) , 2.97 (1H, dd, J 9.7,13.8 Hz), 2.67 (1H, m), 1.14 (3H , s), 1.06-1.04 (9H, m). m/z (ES+ , 70V) 522.0 (MH+) .
Пример 116 (28)-етил-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Разбъркан разтвор на съединението от пример 27 (1.0 g, 1.93 mmol) в THF (50 ml) при стайна температура се обработва на капки с 1.0М разтвор на изопропил сулфенил хлорид в DCM докато жълтото оцветяване на реакционната смес продължава. След това реакционният продукт се разрежда с EtOAc (200 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml). Органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, 100 % EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бледо жълт прах (987 mg, 87 %). δΗ (DMSO d6,390K ), 10.85 (1H, s) , 8.79 (2H, s), 8.73 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.20 (1H , m), 4.17 (2H , q, J 7.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J 4.3,13.8 Hz), 2.97 (1H,
168 dd, J 10.2, 13.8 Hz) , 2.65 (1H , m), 1.73-1.57 (8H, m), 1.36-1.33 (1H, m), 1.21 (3H,t, J 7.1Hz), 1.17-1.14 (1H, m), 1.02 (6H , d, J 6.6 Hz).
m/z (ES+ , 70V) 590.0 (MH+) .
Пример 117 (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 116 (400 mg, 0.68 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (333 mg, 0.59 mmol, 89 %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.84 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.62 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz) , 7.25 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.12 (1H, m), 3.20(lH,dd, J 3.6, 13.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J 10.2,13.7 Hz), 2.62 (1H , m), 1.91-1.64 (8H, m), 1.59-1.56 (1H, m), 1.36-1.33 (1H , m), 1.02 (6H , d, J 6.6 Hz), m/z (ES+ , 70V) 562.0 (MH+) .
Пример 118 (28)-етил-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1 -иламино)фенил] пропаноат
Разтвор на 3-хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенон (333 mg, 2.97 mmol) и междинно съединение 12 (1.0 g, 2.98 mmol) в THF (25 ml), се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 w часа. Летливите Вещества се отстраняват под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се произведат 970 mg сдвоен продукт с приблзително 90 %-на чистота. Този междинен продукт се разтваря отново в THF (35 ml) и се обработва с l.OM разтвор на изопропил сулфенил хлорид в DCM (3.0т1, 3.0 mmol) при стайна температура. След 60 минути реакционният продукт се разрежда с EtOAc (100 ml) и се промива с
169 наситен воден разтвор на натриев карбонат (50 ml), органичната фаза се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (817 mg, 1.62 mmol, 54 %). δΗ (DMSO d6,390K), 9.83 (1H, s) , 9.52 (1H, s), 9.01 (1H, d, J 9.4 Hz) , 8.65 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.16 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.81 (2H , d, J 8.5 Hz) , 7.68 (1H , d, J 5.7 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H , d, J 5.7 Hz), 5.24 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.20 (1H , dd, J 4.5, 13.8 Hz), 2.97 (1H , dd, J 10.0, 13.8 Hz), 2.76 (1H, m), 1.22 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.13 (3H, s), 1.05 (6H , d, J 6.7 Hz), 1.04 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 505.2 (MH+) .
Пример 119 (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-пропаноат
Хидролиза на съединението от пример 118 (400 mg, 0.79 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (231 mg, 0.49 mmol, 62 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 9.83 (1H, s) , 9.51 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 9.5 Hz) , 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (lH,d, J 5.7 Hz), 5.16 (1H, m), 3.21 (1H , dd, J 4.1, 13.8 Hz), 2.94 (1H , dd, J 6.7, 13.8 Hz), 2.75 (1H, m), 1.13 (3H, s), 1.06 (6H , d, J 6.6 Hz) , 1.03 (3H, s) . m/z (ES+ , 70V) 477.1 (MH+) .
Пример 120 (28)-етил-2-((2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро(3.5]нон-1 -ен-1 ил)амино]-3-(4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-пропаноат
Получава се в два етапа от междинно съединение 12 (l.Og, 2.98 mmol), 1-кето-3-хидроксиспиро(3,5]-нон-2-ен (452 mg, 2.97
170 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al, J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] u 1.0M разтвор на изопропил сулфенил хлорид в DCM (3.5 ml, 3.5 mmol) съгласно метода от пример 118, за да се осигури съединението от заглавието като жълт прах (931 mg, 1.71 mmol, 58 %). (DMSO d6,390K ), 9.89 (1H, s), 9.58 (1H, s), 8.82 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.71 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.85 (2H , d, J 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.28 (2H , d, J 8.3 Hz) , 7.18 (1H, d, J 5.6 Hz), 5.31 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.24(lH,dd, J
4.1, 13.7 Hz), 3.03 (1H , dd, J 10.3 , 13.7 Hz), 2.80 (1H, m), 1.80-1.71 (8H, m), 1.46-1.43 (1H, m), 1.28 (3H,t, J 7.1 Hz), 1.24-1.21 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6.5 Hz). m/z (ES+ , 70V) 545.2 (MH+).
Пример 121 (25)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 120 (900 mg, 1.62 mmol) с литиев хидроксид (150 mg, 3.3 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като светло жълт прах (790 mg, 1.53 mmol, 94 %). δΗ (DMSO d6,390K ), 9.83 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.6 Hz) , 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7 Hz) , 7.77 (2H , d, J 8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.23 (2H , d, J 8.4 Hz), 7.12 (1H, J 5.7 Hz), 5.20 (1H, m), 3.22 (1H , dd, J 3.9 , 13.8 Hz), 2.94 (1H , dd, J 10.4 , 13.8 Hz), 1.79-1.66 (8H, m) , 1.40-1.35 (1H, m), 1.20-1.15 (1H , m) , 1.05 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.03 (3H, d, J 6.3 Hz). m/z (ES+ , 70V) 517.2 (MH+) .
Пример 122 (28)-етил-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-пропаноат
171
Получава се в дВа етапа от междинно съединение 12 (1.96g, 5.8 mmol), 7-оксаспиро[3.5]нонан-1,3-дион (1.0 g, 6.5 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и 1.0M разтвор на изопропил сулфенил хлорид В DCM (5.4 ml, 5.4 mmol) съгласно метода от пример 118, за да се осигури съединението от заглавието като жълт прах (1.15 g, 2.1 mmol, 36 %). δΗ (DMSO d6,390K), 9.83 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.94 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (Ш, d, J 5.7 Hz), 7.78 (2H , d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz) , 7.23 (2H , d, J 8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.26 (1H, m), 4.19 (2H , q, J 7.1Hz), 3.81-3.76 (2H , m), 3.643.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.3, 13.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J 10.3 , 13.8 Hz), 2.81-2.74 (1H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.50-1.47 (1H, m), 1.32-1.28 (1H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.05 (3H , d, J 6.6 Hz), m/z (ES+ , 70V) 547.2 (MH+) .
Пример 123 (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-пропаноВа киселина
Хидролиза на съединението от пример 122 (906 mg, 1.66 mmol) с литиев хидроксид (150 mg, 3.3 mmol), съгласно метода от пример 2, Води до получаване на съединението от заглавието като светло жълт прах (801 mg, 1.54 mmol, 93 %) . δΗ (DMSO d6,39OK ), 9.82 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 9.5 Hz) , 8.65 (1H, d, J 5.5 Hz) , 8.14 (1H, d, J 5.6 Hz) , 7.76 (2H , d, J 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.5 Hz) , 7.28 (2H , d, J 8.1 Hz) , 7.12 (1H, d, J 5.6 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 3.78 (2H , m), 3.61 (2H, m) , 3.21 (1H, dd, J 3.5 , 13.8 Hz), 2.91 (1H , dd, J 10.7 , 13.8 Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.30-1.26 (1H , m), 1.07 (3H, s), 1.03 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 519.1 (MH+)
172
Пример 124 (2S)-emuA-2-[(3-okco-cnupo[3.4]okma-1,6-диен-1 -ил)амино]-3-{ 4-((3,5 дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Разтвор от междинно съединение 47 (1.0 g, 7.3 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (2.48 g, 7.3 mmol) в
DCM (25 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Летливите вещества се отстраняват под вакуум и остатъкът се хроматографира (SiO2; EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.14 g,
4.28 mmol, 59 %). δΗ (CDC13 , ЗООК ), 9.02 (1Н, s), 8.38 (2Н, s), 7.49 (2Н, d, 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.03 (1H, d, J 7.8 Hz), 5.54 (2H,s), 4.41 (1H, s), 4.21 (2H , q, J 7.1 Hz), 4.20 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 5.2, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 6.1, 14.0 Hz), 1.56-1.51 (2H , m) , 2.382.34 (2H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 500.0 (MH+) .
Пример 125 (28)-2-[(3-оксо-спиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 124 (970 mg, 1.94 mmol) с литиев хидроксид (100 mg, 2.2 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (896 mg, 1.90 mmol, 98 %) . δΗ (DMSO d6,390K ), 10.87 (1H, s) , 8.80 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.57 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.27 (2H , d, J 8.5 Hz) , 5.63 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.11 (1H , m), 3.17 (1H, dd, J 4.8, 13.9 Hz), 2.98 (1H , dd, J 9.3 , 13.9 Hz), 2.46-2.42 (2H, m), 2.36-2.25 (2H, m). m/z (ES+, 70V) 471.9 (MH+).
Пример 126
173 (28)-етил-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -пропаноат
Бромиране на съединението от пример 124 (206 mg, 0.41 mmol) с N-бромо сукцинимид (75 mg, 0.57 mmol), съгласно метода от пример 36 позволява получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (116 mg, 0.20 mmol, 50%). δΗ (DMSO d6,390K ), 10.36 (1H, s),8.67 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.28 (2H , d, J 8.5 Hz) , 5.67-5.63 (2H, m), 4.50 (1H, s br), 4.23 (2H,q, J 7.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J 6.3, 14.1 Hz), 3.15 (1H , dd, J 9.0, 14.1 Hz), 2.52-2.42 (2H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) W 579.0 (MH+).
Пример 127 (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 126 (190 mg, 0.33 mmol) с литиев хидроксид (60 mg, 1.3 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (162 mg, 0.29 mol, 88 %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.89 (1H, s), 9.09-9.04 (1H, m), 8.81 (2H, s), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H , d, J 8.5 Hz),
Q 5.69-5.60 (2H, m), 4.72 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 2.98 (1H, dd, J 6.7, 14.1 Hz), 2.62-2.20 (4H, m) . m/z (ES+ , 70V) 551.8 (MH+).
Пример 128 (28)-етил-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафлуорофенилсулфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Получава се от съединението от пример 5 (500 mg, 1.06 mmol) и пентафлуорофенил сулфенил хлорид (273 mg, 1.17 mmol),
174 съгласно метода от пример 93 което осигурява съединението от заглавието като бял прах (459 mg, 0.68 mmol, 64 %). δΗ (CDC13, ЗООК); 8.41 (2H, s) , 7.41 (2Н, d, J 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J 8.4 Hz) , 5.98 (1H, d, J 8.8 Hz) , 5.18-5.12 (1H , m) , 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 5.6, 14.1 Hz), 3.10(lH,dd, J 5.7, 14.1 Hz), 1.18 (3H, t, J
7.1 Hz), 1.03 (3H , s) , 1.01 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 673.9 (MH+).
Пример 129 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафлуорофенилсулфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 128 (440 mg, 0.65 mmol) с литиев хидроксид (60 mg, 1.4 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (372 mg, 0.57 mmol, 88 %) като бял прах. δΗ (DMSO d6,390К), 13.75 (1Н, br s), 10.62 (1H, s), 9.16 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.54 (2H, s), 7.30 (2H , d, J 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.0 (1H, dd, J 4.1, 14.0 Hz), 2.71 (1H, dd, J 10.0 , 14.0 Hz), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 645.9 (MH+).
Пример 130 (28)-етил-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-ил-циклобут-1-ениламино)-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Разтвор съдържащ винил йодид (500 mg, 0.81 mmol) , паладиев дихлорид (14 mg), трифенил арсин (101 mg), 2трибутилстанил 1,4-пиридазин (307 mg) и меден йодид (15 mg) В DMF се загрява до 95 0 за 3 часа. След това реакционният продукт се разрежда с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml) и EtOAc (100 ml). Органичната фаза се отстранява, суши се
175 (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, 50 % EtOAc: хексани) води до получаване на съединението от заглавието (127 mg, 0.23 mmol, 28 %). δΗ (CDC13, 330K ); 9.51 (1Н, s) , 8.72 (1H, s), 8.26 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J 2.7 Hz) , 7.97 (1H , d, J 10.9Hz), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.24-4.15 (3H, m), 3.18 (1H , dd, J 5.2, 13.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J 4.6, 13.9 Hz), 1.23 (3H , t, J 7.1 Hz), 1.22 (3H, s), 0.98 (3H, s). m/z (ES+, 70V) 554.1 (MH+).
Пример 131 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-ил-циклобут-1-енил)амино]-3{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Хидролиза на съединението от пример 130 (50 mg, 0.09 mmol) с литиев хидроксид (10 mg, 0.23 mmol), съгласно метода от пример 2, води до получаване на съединението от заглавието (33 mg, 0.064 mmol, 71 %) като бял прах . LCMS означава присъствието на два отделни атропизомери. δΗ (DMSO d6,390Κ , 1 атропизомер), 10.49 (1Η, s) , 8.90 (1H, br m), 8.69 (2H, s) , 8.42 (1H, br m) , 8.21 (1H , br m), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.95 (1H, br s), 4.20 (1H , m), 3.27-3.22 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.19 (3H, s). m/z (ES+ , 70V) 526.0 (MH+).
Пример 132 (28)-етил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенил-циклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Получава се от междинно съединение 49 (300 mg, 1.72 mmol) и свободната база от междинно съединение 27 (400 mg, 1.04 mmol), по подобен начин за съединението от пример 11, като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (329 mg, 0.61 mmol, 59 %) като , приблизително 1:1, смес от диастереомери. δΗ
176 (CDC13,300К ), 10.95 (1Н, s) , 10.88 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 8.6 Hz) , 8.81 (2H, s), 8.80 (2H , s) , 8.74 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.34-7.10 (5H , m), 6.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.71 u 4.66 (1H, s), 4.48-4.42 u 4.38-4.33 (1H, m), 4.21 (2H, t, J 7.1 Hz), 3.31-3.01 (2H, m), 1.52 u 1.42 (3H , s) , 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz) . m/z (ES+ , 70V) 537.9 (MH+).
Пример 133 (28)-етил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенил-циклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Съединението от пример 132 (100 mg, 0.18 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като фино бяло твърдо вещество (79 mg, 0.15 mmol, 86%) като, приблизително 1 : 1, смес от диастереомери . δΗ (DMSO d6,360Κ ), 10.95 и 10.88 (1Η, s), 8.82 u 8.81 (2H, s), 8.65 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.63 u 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.237.10 (5H,m), 6.88u 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.70 u 4.63 (1H, s), 4.364.25 u 4.25-4.22 (1H, m), 3.31-3.00 (2H, m), 1.41 u 1.25 (3H , s). m/z (ES+ , 70V) 509.9 (MH+).
Пример 134 (28)-етил-2-[(7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро[3.5]нон-1-ен-1ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат
Разтвор на съединението от пример 51 (100 mg, 0.18 mmol) в THF (10 ml) при стайна температура се обработва с Nбромо сукцинимид (32 mg, 0.19 mmol) . След 30 минути реакционния продукт се разрежда с EtOAc (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (30 ml), органичната фаза се отделя и суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум.
177
Хроматография (SiO2, EtOAc) Bogu go получаване на съединението от заглавието като бял прах (79 mg, 0.12 mmol, 67 %). δΗ (CDC13, 300K); 9.54 (1H, s) , 8.65 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.19 (2H, s) , 7.49 (2H, d, J
8.4 Hz), 7.07 (2H , d, J 8.4Hz), 4.91-4.81 (1H, m), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.49-3.44 (1H , m) , 3.25-2.66 (5H, m), 1.89 (3H , s) , 1.86-1.25 (4H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70V) 639.0 (MH+).
Пример 135 (28)-2-[(7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина
Съединението от пример 134 (50 mg, 0.078 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бял прах (21 mg, 0.034 mmol, %). δΗ (DMSO d6,390K), 10.38 (1H, s) , 8.96 (2H, s) , 7.57 (2H, s br), 7.28 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.78 (1H , m), 3.99-3.96 (2H, m), 3.30-3.06 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.94-1.84 (2H, m), 1.48-1.21 (2H , m) . m/z (ES+ , 70V) 610.9 (MH+).
Пример 136
Етил (2S) 2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Разтвор на свободната киселина от междинно съединение 27 (0.82 g, 2.1 mmol) и междинно съединение 72 (0.48 g, 2.3 mmol, 1.1 еквивалентни части) в нитрометан (8 ml) се обработва с оцетна киселина (1 капка) . Получената смес се загрява при 100 ° в продължение на 2 часа и след това се разпределя между EtOAc (50 ml) и вода (25 ml), органичните вещества се отделят, промиват се вода (25 ml), Na2CO3 (25 ml, наситен воден разтвор), солна луга (25 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрира под вакуум.
178 за да се получи сурово поресто вещество. То се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, градиент на елуиране 1:1, хексан: EtOAc go EtOAc) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.71 g, 59%). δΗ NMR (DMSO d6,4(X)MHz), 10.87 (1H, s) , 8.81 (2H, s), 8.38 (1H, d, J 9.3 Hz), 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.33 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.09 (2H , d, J 8.5 Hz) , 7.03 (2H, d, J
7.2 Hz), 4.15 (1H, m), 4.04 (2H, dq, J 1.6, 7.1 Hz), 3.19 (2H, m), 3.04 (1H , dd, J 13.8 , 5.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J 9.5 , 4.8 Hz), 1.02-1.26 (8H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 566 .
j*·
Iter Пример 137
2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]-фенил}пропанова киселина
Към разтвор на съединението от пример 136 (210 mg, 0.4 mmol) в THF (2 ml) се добавя разтвор на литиев хидроксид хидрат (25 mg, 0.6 mmol, 1.5 еквивалентни части) във вода (1 ml). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря отново във вода (15 ml) и се промива с диетилов етер (10 ml). Водният разтвор се концентрира приблизително до 5 ml и се довежда до pH 4 с НС1 (2М воден разтвор). Полученото твърдо вещество се филтрува, промива се върху синтер с вода, диетилов етер и се суши под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (170 mg, 85 %). δΗ (400 MHz, DMSO d6,380K), 10.42 (1H, br) , 8.70 (2H, s) , 7.64 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.52 (2H, d, J 6.6 Hz), 7.25 (2H, m), 7.13-7.18 (5H, m), 4.13 (1H , m), 3.26 (2H,d, J 2.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J 14.0, 4.9 Hz), 2.97 (lH,dd, J 14.0, 9.0 Hz), 1.12 (3H, s), 1.09 (3H , d, J 15.7 Hz), m/z (ESI, 70V) MH+ 538.
179
Пример 138
Изопропил (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Към разтвор на съединението от пример 32 (0.5 g, 0.9 mmol) в DMF (5 ml) се добавя EDC (185 mg, 115 еквивалентни части), НОВТ (135 mg, 1.1 еквивалентни части) и изопропанол (0.5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа след това се разпределя межди EtOAc (100 ml) и вода (50 ml). Водният разтвор се отделя и органичните вещества се промиват с вода (5 х 30 ml), солна луга (30 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи сурово твърдо вещество. Суровият продукт се превръща в прах с диетилов етер за да се получи съединението от заглавието като бял прах (0.35 g, 65 %). δΗ NMR (300 MHz, DMSO d6 ), 10.69 (1H, br) , 8.68 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.60 (2H, s), 7.39 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J
8.5 Hz), 4.78 (1H, sep, J 6.3 Hz), 4.53 (1H , m) , 3.01 (1H, dd, J 4.9 , 13.8Hz), 2.83 (1H, dd, J 9.5 , 13.9 Hz), 1.36-1.60 (9H, m), 1.19 (1H, d, J
12.7 Hz), 0.98-1.05 (6H , dd). m/z (ESI, 70V) MH+ 608 .
Пример 139 (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина 1-метил-пиперидин-4ил естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (185 mg, 1.1 еквивалентни части), НОВТ (135 mg, 1.1 еквивалентни части), 4-хидрокси-1-метилпиперидин (0.5 ml) и DMF (2 ml) се получава съединението от заглавието
180 (0.21 g, 36%). δΗ NMR (300 MHz, DMSO d6), 11.01 (1H, br), 9.01 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.92 (2H, s), 7.71 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J
8.5 Hz), 4.90 (1H, br), 3.33 (Ш , dd, J 13.8, 4.8Hz), 3.16 (Ш, dd, J
13.8 , 9.6 Hz), 2.55 (2H, br), 2.40 (2H, br), 2.24 (3H , d, J 8.0 Hz), 1.641.95 (12H, m), 1.50 (2H,d, J 12.1 Hz), 1.23 (2H, br). m/z (ESI, 70V) MH+ 664.
Пример 140 (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина циклопентилов естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 еквивалентни части), НОВТ (400 mg, 3 еквивалентни части), циклопентанол (0.5 ml) и DMF (5 ml)] се получава съединението от заглавието. δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6), 10.88 (1H, s), 8.85 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.78 (2H, s),
7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.15 (1H, m), 4.71 (1H , m), 3.18 (1H, dd, J 5.2 , 13.9 Hz), 3.02 (Ш, dd, J 9.5 , 13.9 Hz), 1.171.84 (18H, m), 1.14 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 634.
Пример 141
W' (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина тетрахидрофуран-3ил естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32, киселина, (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 еквивалентни части), НОВТ (400 mg, 3 еквивалентни части), (S)-3хидрокситетрахидрофуран (0.5 ml) и диметилформамид (5 ml)] се
181 получава съединението от заглавието . δΗ NMR (300 MHz, DMSO d6), 8.87 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.30 (1H, m), 4.77 (1H , m), 3.72-3.83 (3H, m), 3.65 (1H, d, J 10.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, 9.7 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 1.37-1.78 (9H, m), 1.07-1.17 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 636.
Пример 142 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина 1-метил-пиролидин-Зил естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 еквивалентни части), НОВТ (400 mg, 3 еквивалентни части), 1-метил-З-пиролидинол (0.6 ml) и DMF (5 ml)] се получава съединението от заглавието. δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6 ), 10.88 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.13 (1H, m), 4.74 (1H , m), 3.16 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.43-2.73 (2H, m), 2.07-2.26 (2H, m), 1.55-1.75 (11H, m), 1.11 (1H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 649.
Пример 143 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро-пиридин4-карбонил)-амино]-фенил}-пропанова киселина фенилов естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (500 mg, 2.6 еквивалентни части), НОВТ (350 mg, 2.6 еквивалентни части), фенол (0.5 g) и DMF (5 ml)] се получава съединението от заглавието (0.17 g, 29 %). δΗ
182 (300 MHz, DMSO d6), 11.10 (1H, br), 9.24 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.98 (2H, s), 7.81 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.47-7.67 (5H, c), 7.31 (2H, dd, J 8.4, 0.9
Hz), 6.93 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.20 (1H , br), 3.59 (1H, dd, J 9.3 , 6.0 Hz),
3.40 H, dd, J 14.0, 9.3 Hz), 1.60-1.97 (10H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 644.
Пример 144 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина пиридин-4илметил естер
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.60 g, 1.1 mmol), EDC (222 mg, 1.1 еквивалентни части), НОВТ (162 mg, 1.1 еквивалентни части), 4-пиридинметанол (0.36 g,
3.2 mmol) и DMF (5 ml)] се получава съединението от заглавието (0.48 g, 66 %). δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6, 380K), 10.43 (1H, br), 8.69 (2H, s), 8.57 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J 8. Hz), 7.57 (2H, m), 7.30 (4H, m), 5.26 (2H , s), 4.95 (1H, br), 3.32 (1H, dd, J 14.2 , 5.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.1, 9.1 Hz), 1.46-1.71 (9H, m), 1.21 (1H, br m). m/z (ESI, 70V) MH+ 657.
Пример 145
Метил (2S) 2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6диметокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)пропаноат
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 38 от метил (2S)-2-aMUHO3-(2,6-диметокси[1,1’-бифенил]-4-ил)пропаноат (2.0 g, 6.3 mmol) и 7оксаспиро[3.5]нонан-1,3-дион (1.1 g, 1.1 еквивалентни части) в DCM (30 ml) се получава съединението от заглавието като бяло поресто вещество (2.4 g, 86 %). δΗ NMR (300 MHz, DMSO d6), 8.53 (1H, d,
183
J 8.7 Hz), 7.20-7.30 (ЗН, m), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.44 (1H , s), 4.30 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.61 (6H, s), 3.22 (1H, dd, J 13.7, 5.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.8, 10.1 Hz), 1.74-1.99 (2H, m), 1.48 (1H, d, J 13.6 Hz), 1.31 (1H, d, J 13.0 Hz), m/z (ESI, 70V) MH+ 439.
Пример 146
Метил (2S) 2-{ [2-(изопропилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-енил)]амино} -3-(2,6-диметокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)пропаноат
Съединението от заглавието се получава по подобен начин за съединението на пример 70 от бромното производно на W съединението от пример 145 (0.5 g, 1.1 mmol) като бяло поресто вещество (0.42 g, 73 %). δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6 ), 8.91 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.09 (2H, d, J 8.2 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.32 (1H , br), 3.74-3.80 (5H, m), 3.54-3.64 (8H, m), 3.28 (1H, dd, J 4.2, 16.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.8, 13.6 Hz), 2.76 (1H, sep, J 6.7 Hz), 1.99 (1H, dt, J 11.5 , 4.8 Hz), 1.84 (1H, dt, J 4.8 , 13.0 Hz), 1.48 (1H, d, J 12.1 Hz), 1.25 (1H, d, J 12.2 Hz), 1.05 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J 6.7 Hz), m/z (ESI, 70V) MH+ 526.
Пример 147
Етил (2S) 2-[(4,4,-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-(2,6диметокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)пропаноат
Съединението от заглавието се получава по подобен начин за съединението на пример 41 от етил (28)-2-амино-3-(2,6диметокси[1,Г-бифенил]-4-ил)пропаноат (1.5 g, 4.5 mol) и 3-хидрокси4,4-диметил-2-циклобутенон (0.5 g, 4.5 mmol) в DCM (15 ml) като бяло поресто вещество (1.8 g, 93 %). δΗ NMR (300 MHz, DMSO d6), 8.68 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.22-7.37 (3H, m), 7.18 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.78 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.46 (lH,s), 4.32 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.69
184 (6Н, s), 3.24 (1Н, dd, J 13.8, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J 13.8, 9.1Hz),
1.24 (3H,t, J 7.1 Hz), 1.16 (3H,s), 1.08 (3H, s ). m/z (ESI, 70V) MH+ 424.
Пример 148
Етил (2S) 2-{[2-(изопропилсулфанил)-4,4,-диметил-3-оксо-1циклобутенил]амино}-3-(2,6-диметокси[1,Г-бифенил]-4-ил)пропаноат
Съединението от заглавието се получава по подобен начин за съединението от пример 70 като бяло поресто вещество (0.52 g, 87 %). δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6, 380K), 8.99 (1H, d, J
9.5 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.10 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.29 (lH,m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.60 (6H, s), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 5.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J 13.8, 10.4 Hz), 2.79 (1H, sep, J 6.6 Hz), 0.99-
1.25 (15H, m). m/z (ESI, 70V) MH+ 498.
Пример 149 (2S) 2-{[2-(изопропилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-ил)]амино}3-(2,6-диметокси[1,1’-бифенил]-4-ил пропанова киселина
Получава се от съединението от пример 146 (0.25 g, 0.46 mmol) по подобен начин на този от пример 2, което осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.21 g, 89 %). δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6), 8.80 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.25 (1H , m), 3.76 (2H, m),
3.59 (8H, m), 3.30 (1H), 2.93 (1H, dd, J 10.9 , 13.6 Hz), 2.76 (1H, sep, J
6.8 Hz), 1.99 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.46 (1H, d, J 13.1 Hz), 1.23 (1H, d, J 12.7 Hz), 1.06 (3H , d, J 7.8 Hz), 1.03 (3H, d, J 7.8 Hz), m/z (ESI, 70V) MH+ 512.
Пример 150
185 (2S) 2-{[2-(изопропилсулфанил)-4,4,-диметил-3-оксо-1-циклобутенил] амино}-3-(2,6-диметокси[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)пропанова киселина
Получава се от съединението от пример 148 (0.31 g, 0.64 mmol) по подобен начин на този от пример 2, което осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.13 g, 44 %). δΗ NMR (400 MHz, DMSO d6), D8.85 (1H, br d), 7.21-7.29 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.0 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.15 (1H , br), 3.61 (6H, s), 3.91 (1H, dd, J 13.7, 8.6 Hz), 2.77 (1H, sep), 0.98-1.14 (6H, m). m/z (ESI, MH+) 470.
Пример 151
Етил (28)-2-[(2-циклохексил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Смес от свободния амин на междинно съединение 27 (1000 mg, 2.61 mmol), междинно съединение 52 (611 mg, 2.61 mmol) и нитрометан (10 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (SiO2 ,3:2 хексан: ЕЮАс), за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло (310 mg, 20 %). δΗ NMR (CDC13), 8.51 (2H, s), 7.80 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.15 (1H , d, J 7.6 Hz), 4.32 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, d, J 5.6 Hz), 1.75-1.40 (20H, m), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz).
Пример 152 (2S) 2-[(2-циклохексил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина
Съединението от пример 151 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 78 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 10.84 (1H, br s), 8.78 (2H, s), 7.60 (1H,
186
s), 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.06 (1H , m), 3.12 (1H, dd, J 3.9 , 13.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J 9.8 , 13.4 Hz), 1.80-1.00 (21H, m). m/z (ES+ , 70 V) 570.1 (MH+) .
Пример 153
Етил (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4триметил-3-оксо-циклобут-1 -ениламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 59, което осигурява съединението от заглавието с добив 70 %. δΗ NMR (CDC13, 8.78 C (1Η, br s), 8.44 (2H, s), 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz),
5.55 (1H , d, J 9.0 Hz), 4.39 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.05 (6H, s).
m/z (ES+ , 70 V) 490.0 (MH+) .
Пример 154 (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4-триметил-3оксо-циклобут-1-ениламино) пропанова киселина
Съединението от пример 153 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив £ 69 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 7.86 (2H, s), 6.82 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.54 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.69 (1H , m), 2.57 (1H, m), 2.25 (1H, m), 0.68 (3H, s), 0.38 (3H, s), 0.29 (s, 3H). m/z (ES+ , 70 V) 462.0 (MH+) .
Пример 155
Етил (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-етил-4,4диметил-3-оксо-циклобут- 1-ениламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 60, което осигурява
187 съединението от заглавието с добив 73 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.78 (2Н, s), 8.13 (1Н, d, J 9.0 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 (2H , d, J 8.3 Hz), 4.25 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.20 (4H, m), 1.06 (3H, m), 0.98 (3H, s), 0.84 (3H, t, J
7.5 Hz), m/z (ES+ , 70 V) 504.0 (MH+) .
Пример 156 (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-етил-4,4-диметилЗ-оксо-циклобут-1-ениламино) пропанова киселина
Съединението от пример 155 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 78 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 7.83 (2H, s), 6.81 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.51 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.52 (lH,m), 2.51 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.10 (2H, q, J 7.3 Hz), 0.36 (3H, s), 0.26 (3H s), 0.10 (3H, t, J 7.5 Hz), m/z (ES+ , 70 V) 476.0 (MH+) .
Пример 157
Етил (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметилЗ-оксо-2-пропил-циклобут- 1-ениламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 61, което осигурява съединението от заглавието с добив 75 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.80 (2H, s), 8.11 (lH,d, J 9.3 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.30 (2H , d, J 8.3 Hz), 4.26 (1H, m), 4.15 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.07 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.73 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+, 70 V) 518.0 (MH+) .
Пример 158
188 (2S) 3-(4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо2-пропил-циклобут-1-ениламино) пропанова киселина
Съединението от пример 157 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 93 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.78 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.30 (2H,d, J 8.3 Hz), 4.15 (1H, m), 3.13 (1H, m),
2.95 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.06 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.72 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+ , 70 V) 490.0 (MH+) .
Пример 159
Етил (2S) 3-(4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 64, което осигурява съединението от заглавието с добив 68 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.79 (2H, s), 7.93 (2H,d, J 8.9 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.29 (2H , d, J 8.4 Hz), 4.33 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.10 (1H, m), 2.99 (1H, m),
1.60 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+ , 70 V) 530.1 (MH+).
Пример 160 (2S) 3- { 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -2-(2-метил-3-оксоспиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Съединението от пример 159 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 86%. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.82 (2H, s), 7.81 (1H, d, J 9.1 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 (2H,d, J 8.4 Hz), 4.28 (1H, m), 3.13 (1H, m),
2.96 (1H, m), 1.70-1.49 (8H, m), 1.38 (3H, s), 1.14 (2H, m). m/z (ES+, 70 V) 501.9 (MH+).
189
Пример 161
Етил (2S) 3-14-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2пропил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 65, което осигурява съединението от заглавието с добив 76 %. δΗ NMR (CDC13), 8.58 (2Н, s), 8.44 (lH,s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (2H , d, J 8.4 Hz), 5.38 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (2H, m), 1.85-1.42 (14H, m), 1.38 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J 7.3 Hz), m/z (ES+ , 70 V) 558.1 (MH+).
Пример 162 (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Съединението от пример 161 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 84 %. δΗ NMR (d6 DMSO, 380K), 10.42 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 7.57 (2H,d, J 7.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.12 (lH,d, J 9.1 Hz), 4.21 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 14.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J 8.8, 14.0 Hz), 1.87 (2H, m), 1.72-1.45 (10H, m), 1.36 (2H, m), 1.23 (1H, m), 0.82 (3H, t, J 7.4 Hz), m/z (ES+, 70 V) 530.1 (MH+) .
Пример 163
Етил (2S) 3-14-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3оксо-7-окса-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 68, което осигурява съединението от заглавието с добив 71 %. δΗ NMR (d6 DMSO),
190
8.80 (2Н, s), 8.11 (1Н, d, J 9.1 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 (2H , d, J 8.4 Hz), 4.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.75 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J 5.1, 13.7 Hz), 2.99 (1H, dd, J 9.2, 13.6 Hz), 1.90 (2H, m), 1.39 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES*, 70 V) 532.0 (MH+)
Пример 164 (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникошиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Съединението от пример 163 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 89 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.81 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.32 (2H , d, J 8.4 Hz), 4.25 (1H, m), 3.75 (2H, m),
3.58 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J 4.6, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.5, 13.8 Hz), 1.94 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.29 (2H, m). m/z (ES*, 70 V) 504.0 (MH+)
Пример 165
Етил (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2пропил-7-окса-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 -иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на съединението от пример 151 от междинно съединение 69, което осигурява съединението от заглавието с добив 59 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.78 (2H, s), 8.08 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.29 (2H , d, J
8.5 Hz), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.76 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J 4.8, 13.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.7, 13.6 Hz), 1.80 (2H,m), 1.18 (6H,m), 0.73 (3H, t, J 7.4 Hz), m/z (ES*, 70 V) 560.0 (MH*)
Пример 166
Етил (2S) 3- {4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} -2-(3-okco-2пропил-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1 -иламино) пропаноат
191
Съединението от пример 165 се хидролизира по метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието с добив 82 %. δΗ NMR (d6 DMSO, 380K), 10.39 (1H, br s), 8.68 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.33 (3H, m), 4.23 (1H, m), 3.70 (4H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.8 , 14.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J 9.0, 14.0 Hz), 2.10 (1H, s), 1.88 (4H, m), 1.87 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.40 (4H, m). m/z (ES+, 70 V) 532.1 (MH+) .
Пример 167 (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-пропанова киселина 2-имидазол-1ил-етилов естер
Получава се по подобен начин на съединението от пример 138 от N-2-хидроксиетилимидазол [получен съгласно метода на Yoshino et al, J. C. S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] което осигурява съединението от заглавието с добив 48 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 10.88 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.79 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.89 (1H, s), 4.84 (1H, m), 4.39 (2H,m), 4.29 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J 4.6, 13.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.7, 13.9 Hz), 1.75-1.45 (8H, m), 1.35 (1H, m), 1.13 (1Н, m). m/z (ES+, 70 V) 662.1 (MH+).
Пример 168 2-(2-бромо-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропанова киселина
Получава се по методите както е описано тук при добив 77 %. δΗ NMR (d6 DMSO), 8.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J 6.3 Hz),
6.96 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J 5.8 Hz), 6.45 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.14 (1H, s), 4.19 (1H, m), 3.05-2.85 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J 4.4, 14.0 Hz), 2.25 (1H, dd, J 9.7, 13.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.16 (1H,
192
m), 0.83 (1H, d, J 13.5 Hz), 0.66 (lH,d, J 13.5 Hz), m/z (ES+, 70 V)
537.9 (MH+).
Пример 169 Етил 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2ил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Към разтвор на съединението от пример 27 (1.5 g, 2.9 mmol) в DCM (100 ml) се добавя 1,3-дитиенов тетрафлуорборат (3g, 14 mmol) [получен по метода на Paterson I; Price L. G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Сместа се разбърква цяла нощ и след това се разпределя между EtOAc (200 ml) и натриев карбонат (100 ml, наситен воден разтвор), органичните вещества се отделят, промиват се с вода (3 х 50 ml), солна луга (50 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2: 4:1, EtOAc : хексан) което води до съединението от заглавието като бледо жълто твърдо вещество (0.6 g, 86 %). δΗ NMR (400 MHz, d6 DMSO, ЗООК), П8.67 (2H, s), 8.15 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.06 (1H, m), 4.65 (1H, s), 1.10 (lH,m), 4.08 (2H,t, J 7.1 Hz), 3.17-2.72 (3H, m) , 2.65 (2H, m), 1.95 (lH,m), 1.87 (1H, m), 1.78-1.46 (11H, m), 1.25 (1H, d, J 12.3 Hz), m/z (ESI, 70 V) MH+ 634.
Пример 170 (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2ил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Към разтвор на съединението от пример 169 (0.25 g, 0.4 mmol) в THF (2 ml) се добавя разтвор на литиев хидроксид (25mg, 0.6 mmol) във вода (1 ml). Сместа се разбърква при стайна
193 температура цяла нощ, концентрира се под Вакуум и остатъкът се разтВаря В минимално количество вода. Добавя се НС1 (2М, воден разтвор) докато pH на разтвора се доведе до 4, полученото твърдо Вещество се филтрува, промива се с етер и етилов ацетат за да се получи продукта като бледо жълто твърдо вещество (0.15 g, 63 %). δΗ NMR (400 MHz, d6 DMSO, 300K), ! 110.85 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.28 (1H, d, J 9.9 Hz), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.06 (1H, m), 4.75 (1H, s), 3.21-2.78 (3H, m), 2.67 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.75 (lH,m), 1.57 (8H,m), 1.22 (1H, d, J 11.9 Hz), 1.08 (1H, m). m/z (ESI, 70 V) MH+ 606.
Пример 171
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]- фенил}-2(2-метансулфинил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1 -ениламино)пропаноат
Разтвор на съединението от пример 5 (800 mg, 1.68 mmol) в THF (20 ml) се обработва при стайна температура с разтвор на метансулфенил хлорид в DCM (1.9 ml, 1.0М). След 30 минути реакционния продукт се разпределя между EtOAc (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (25 ml). Отделяне на органичната фаза, сушене (MgSO4), филтруване и концентриране под вакуум водят до получаване на твърдо вещество, което е с приблизителна чистота 90 %. Суровото твърдо вещество се разтваря отново в DCM (20 ml) и се обработва с т-СРВА (1.5 g, чистота 57-75 %) и натриев хидрогенкарбонат (500 mg) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционният продукт се разрежда с EtOAc (100 ml), промива се с Н2О (50 ml), отделя се, суши се (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (730 mg,
194
1.31 mmol, 78 %) като, приблизително 1 : 1, смес от диастереомери. δΗ (CDC13, ЗЗОК), 8.44 и 8.41 (2Н, s), 8.35 и 8.17 (1Н, s), 7.57 и 7.47 (2Н, d, J 8.4 Hz), 7.15 и 7.08 (2Н, d, J 8.4 Hz), 7.04 и 7.01 (1Н, d, J
8.9 Hz), 5.24-5.22 (1Н, т), 4.25-4.11 (ЗН, т), 3.31-3.05 (2Н, т), 2.97 и 2.93 (ЗН, s), 1.30-1.16 (9Н, т). m/z (ES+ , 70 V) 553.9 и 556.0 (МН+ ).
Пример 172 (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2метансулфинил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1 -ениламино) пропанова киселина
Съединението от пример 171 (300 mg, 0.54 mmol) се хидролизира по подобен начин на метода от пример 2, за да се получи съединението от заглавието като бял прах (239 mg, 0.45 mmol, 83 %) като, приблизително 1:1, смес от диастереомери. δΗ (DMSO d6, 390К), 9.75 (1Н, br s), 8.77 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.99 (1H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.06 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 525.9 u 527.9 (MH+) .
Пример 173 (28)-2-[2-(метилсулфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил] пропаноВа киселина
Етиловият естер на съединението от заглавието се получава в два етапа от свободния амин на междинното съединение 12 (1.40 g, 0.41 mmol), спиро[3.5]нонан-1,3-дион (650 mg, 0.42 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al, J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и 1.0M разтвор на метил сулфенил хлорид в DCM (0.5 ml, 0.5 mmol) съгласно метода от пример 108 (1.53 g, 0.30 mmol, 71 %). След това естерът се подлага на хидролиза съгласно
195 метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като жълт прах (1.15 g, 0.23 mmol, 57 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 9.80 (1H, s), 8.61 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.13 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J
5.5 Hz), 4.37 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.85-1.10 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 489.1 (MH+).
Пример 174 Етил-(28)-2-[2-(метилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил] пропаноат
Получава се в два етапа от свободния амин на междинното съединение 12 (1.40 g, 0.41 mmol), 7-оксаспиро[3.5]нонан1,3-дион (650 mg, 0.42 mmol) [получен съгласно метода на Wasserman, Η. Н. et al, J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и 1.0M разтвор на метил сулфенил хлорид в DCM (0.5 ml, 0.5 mmol) съгласно метода от пример 108 за да се получи съединението от заглавието като жълт прах (1.21 g, 0.23 mmol, 55 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 9.82 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J
8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.16-5.10 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.77 (2H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.5 Hz 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 10.2 Hz 13.8 Hz), 1.96 (3H, s), 1.48-1.32 (4H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 519.1 (MH+).
Пример 175 (28)-2-[2-(метилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4([2,7]нафтиридин-1 -иламино)фенил] пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 174 (650 mg, 0.12 mmol) с литиев хидроксид (30 mg, 0.7 mmol), съгласно метода от
196 пример 2, води до получаване на съединението от заглавието като бледо жълт прах (501 mg, 0.10 mmol, 85 %). δΗ (DMSO d6, 390K),
9.83 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz),
8.14 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz),
7.21 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J 5.7 Hz), 4.92 (1H, m), 3.76-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.23 (1H, d, J 3.9 Hz 13.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J 9.9 Hz 13.6 Hz), 1.91 (3H, s), 1.47-1.28 (4H, m). m/z (ES+, 70 V) 491.1 (MH+) .
Пример 176 Метил-(28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3[4-((2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил] пропаноат
Разбъркан разтвор съдържащ междинно съединение 13 (300 mg, 0.72 mmol) в THF (10 ml) се обработва на капки при стайна температура с 1.0М разтвор на бромин в THF (1.0 ml, lmmol). След 2 часа реакционния продукт се разрежда EtOAc (50 ml), промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 25 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2, EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (217 mg, 0.43 mmol, 61 %). δΗ (DMSO d6, 360K), 9.71 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.56 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 6.19 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.06-5.02 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.26 (2H, m), 1.19 (6H, s). m/z (ES+,70 V) 497.9 (MH+).
Пример 177 (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил] пропанова киселина
Хидролиза на съединението от пример 176 (80 mg, 0.016 mmol) с литиев хидроксид (10 mg, 0.023 mmol), съгласно метода от
197 пример 2, Води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (51 mg, 0.01 mmol, 63 %). δΗ (DMSO d6 , 360K), 9.71 (1H, s), 8.81 (lH,d, J 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.87-4.84 (1H, m), 3.31-3.15 (2H, m), 1.18 (3H, s), 1.10 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 483.9 (MH+).
Пример 178 М4-(4-[3-(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)-5-оксо-1,3-оксазолан-4ил]метилфенил)-3,5-дихлороизоникотинамид
Разтвор съдържащ съединението от пример 32 (1.0 g, 1.76 mmol), напълно смлян калиев карбонат (500 mg) и DMAP (50 mg, 0.4 mmol), в DMF (14 ml) се обработва на капки при стайна температура с хлорометилов пивалат (0.5 ml). След 24 часа реакционния продукт се разрежда EtOAc (150 ml), промива се със солна луга (3 х 50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Хроматография (SiO2,1:1 EtOAc : хексани) води до получаване на съединението от заглавието като бял прах (475 mg, 0.82 mmol, 47 %). δΗ (DMSO d6 , 390K), 10.97 (1H, s), 8.80 (2H, s), 7.63 (2H, d, J
8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.41 (1H, d, J 3.9 Hz), 4.95 (1H, m), 4.69 (1H, d, J 3.9 Hz), 3.39-3.29 (2H, m), 1.99-1.06 (10H, m). m/z (ES+, 70 V)
580.9 (MH+).
Пример 179
3-[2-(изопропилсулфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1 -ен-1 -ил]-4-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)бензил]-1,3-оксазолан-5-он
Получава се от съединението от пример 121 (450 mg, 0.88 mmol) по подобен начин за съединението от пример 178 за да се осигури съединението от заглавието като почти бял прах (390
198 mg, 0.73 mmol, 84 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 9.57 (1H, s), 8.64 (Ш, d, J 5.7 Hz), 8.24 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.17 (1H, s), 7.74 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J 5.8 Hz), 5.20 (1H, br s), 4.93 (1H, br s), 4.26 (1H, br s), 3.58 (1H, br s), 3.33 (1H, br s), 3.27 (1H, m), 1.99-1.06 16H, m). m/z (ES+, 70 V) 529.2 (MH+) .
Пример 180
Неопентил (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат
Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (191 mg, 1.0 mmol), HOBT (120 mg, 0.89 mmol), неопентилов алкохол (0.4 g, 4.5 mmol) в DMF (15 ml) ce получава, след пречистване чрез хроматография (SiO2 , EtOAc), съединението от заглавието като бял прах (400 mg, 0.63 mmol, 71 %). δΗ (DMSO d6, 390K), 10.87 (1H, s), 8.92 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.88-4.82 (1H, m), 3.86 (1H, d, J 10.4 Hz), 3.80 (1H, d, J 10.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J 13.9 , 4.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.9, 10.1 Hz), 1.99-1.06 (10H, m), 0.91 (9H, br s). m/z (ES+, 70 V) 638. (MH+).
Пример 181 Изопропил (2S) 3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенир}-2-(2метил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 138 от съединението от пример 164 като се осигурява съединението от заглавието с добив 79 %. δΗ (DMSO d6), 10.87 (1Н, s), 8.80 (2H, s), 8.10 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.59 ( d, 2H, J 8.2 Hz), 7.31
199 (d, 2H, J 8.2 Hz), 4.98 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J 13.7, 5.3 Hz), 3.00(lH,dd, J 13.2, 9.1 Hz), 2.00-1.80 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.17 (6H, m). m/z (ES+, 70 V) 546.1 (MH+).
Пример 182 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметил (2S) 2-(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Към разбъркан разтвор на съединението от пример 32 (1.0 g, 1.76 mmol) и калиев карбонат (484 mg, 3.52 mmol) в DMF (20 ml) при 0° се добавя междинно съединение 73 (408 mg, 2.12 mmol) наведнъж. Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се излива върху лед/вода и се екстрахира с EtOAc. Екстрактът се промива три пъти със солна луга , суши се (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество. Хроматография (SiO2,1:1 EtOAc : хексан) води до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (686 mg, 57 %). δΗ (DMSO d6), 10.90 (1H, s), 8.95 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.86 (1H, m), 3.22 (1H, m, J 4.0, 13.6 Hz), 3.06 (Ш, m, J 13.2,10.7 Hz), 2.17 (3H,s), 1.74-1.38 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 680.0 (MH+).
Пример 183 2,3-дихидрокси-пропил (2S) 2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 138 от съединението от пример 32 и глицерол като се осигурява съединението от заглавието с добив 48 % след
200 хроматография върху силикагел. δΗ (DMSO d6 ), 10.91 (1Н, s), 8.91 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.01 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 13.8,3.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.8, 9.3 Hz), 1.80-1.45 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 640.0 (MH+).
Пример 184
Тетрахидро-фуран-З-илметил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 138 от съединението от пример 32 и тетрахидрофурфурилов алкохол като се осигурява съединението от заглавието с добив 52 % след хроматография върху силикагел. δΗ (DMSO d6), 10.88 (1Н, s), 8.93 (lH,d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J
6.9 Hz), 4.84 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6 Hz), 2.00-1.50 (14H, m). m/z (ES+, 70 V) 650.1 (MH+).
Пример 185
Тетрахидрофуран-4-ил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]-фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин за съединението от пример 138 от съединението от пример 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (300 mg), HOBT (200 mg) и 4-хидрокситетрахидропиран (0.8 ml) в DMF (5 ml) като се осигурява съединението от заглавието (0.42 g, 74%). δΗ (300MHz, DMSO d6 ), 11.02 (1H, br), 9.04 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.92 (2H,s), 7.73 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.13 (1H, br),
201
4.93 (1Н, br), 3.87 (2H, br), 3.60 (2H, br), 3.36 (1H, dd, J 14.0,5.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.9 , 9.3 Hz), 1.61-2.06 (12H, m), 1.52 (2H, d, J 12.6 Hz), 1.26 (2H, br). m/z (ES+, 70 V) 652 (MH+).
Пример 186
Изопропил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-7-окса-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]-фенил} пропаноат
Към разтвор на изопропиловия естер на съединението от пример 40 (0.4 g, 8.1 mmol) (получен по подобен начин за съединението от пример 138] в THF (5 ml) при стайна температура се добавя NBS (0.3 g). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и след това се разпределя между вода (100 ml) и EtOAc (100 ml), органичните вещества се отделят и промиват с вода (3 х 50 ml), солна луга (50 ml), сушат се (Na2SO4), филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи сурово масло. Пречистване чрез колонна хроматография (3 : 2, хексан : EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.24 g, 52 %). δΗ (400MHz, DMSO d6), 9.02 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.97 (1H, m),
4.75 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.58 (2H, q, J 11.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J 13.0, 5.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.0 , 9.4 Hz), 1.97 (2H, m), 1.49 (1H, dd, J 13.0 ,
1.6 Hz), 1.33 (1H, dd, J 13.2 , 1.6 Hz), 1.23 (3H, d, J 11.3 Hz), 1.19 (3H, d, J 11.4 Hz), m/z (ES+, 70 V) MH+ 612 .
Пример 187
Етил (28)-3-{5-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-(4,4диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-ениламино) пропаноат
Смес от междинно съединение 43 (0.44 g, 1.15 mmol) и 3хидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенон (0.14 g, 1.1 еквивалентни части)
202 се разбърква при стайна температура за период от 17 часа. Сместа се концентрира под вакуум и се превръща в прах с диетилов етер и полученото твърдо вещество се разтваря отново в THF (10 ml). Разтворът се обработва с разтвор на метансулфенил хлорид при 0-5 °C в DCM докато TLC анализа на сместа покаже пълна консумация на изходния материал. Сместа се разпределя между EtOAc (50 ml) и вода (50 ml), органичните вещества се отделят и промиват с вода (2 х 50 ml), солна луга (50 ml), сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират, за да се получи сурово бяло поресто вещество. Пречистване чрез колонна хроматография (1:1, хексан : EtOAc) води до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.55 g, 91 %). δΗ (400MHz, DMSO d6 ), 11.16 (1H, br), 8.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.82 ( s, 2H), 8.72 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J 8.4, 2.5 Hz), 07.35 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.33 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.36 (1H, dd, J 14.1 , 5.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J 14.1, 9.4 Hz), 0.94 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) MH+ 523 .
Пример 188
Изопропил (28)-3-{5-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2(4,4-диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-ениламино) пропаноат
Сч Хидролиза на съединението от пример 187 (0.35 g, 0.67 mmol) съгласно метода от пример 2 и реестерификация с изопропанол (EDC, НОВТ, DMF) води до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (65 mg, 18 %). δΗ (400MHz, DMSO d6 ), Π11.16 (1H, br), 8.85 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.82 (2H, s), 8.72 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.04 (1H, m), 7.35 (1H, d, J 8.3 Hz), 5.28 (1H, m), 5.00 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J 14.1 , 5.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J 14.1 , 9.3 Hz), 1.22 (6H, m), 1.09 (3H, d, J 1.2 Hz), 0.95 (3H, d, J 1.2 Hz), m/z (ES+, 70 V) MH+ 537.
203
Пример 190
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2(3-оксо-спиро[3.5] нон-1 -ен-1 -иламино) пропаноат
Междинно съединение 75 (170 mg, 0.42 mmol) и 1-кето-Зхидрокси[3,5]-нон-2-ен (200 mg, 1.3 mmol) се разбъркват заедно при стайна температура цяла нощ в THF (5 ml). Реакционната смес се разрежда с DCM (50 ml), промива сес разтвор на натриев бикарбонат (наситен, 2 х 50 ml), суши се (MgSO4) и се редуцира под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество. Остатъкът се хроматографира (SiO2 DCM : метанол, 98 :2) за да се получи съединението от заглавието като бял прах (120 mg). δΗ (CDC13 ), 9.03 (1Н, br s), 8.11 (2H, s), 7.64 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J 7.5 Hz), 5.01 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.12 (2H, m), 1.45 (10H, m), 1.30 (3H,t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) MH+ 532.
Пример 191 (2S)-3- {4-[(3,5-дихлоро-1 -окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} -2-(3-okcoспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Съединението от пример 190 (30 mg, 0.056 mmol) се хидролизира по метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието като бял прах (20 mg). δΗ (CD3 OD), 8.46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.14 (1H, m), 3.21 (1H, m), (затъмнено чрез МеОН/вода) 2.83 (1H, dd, J 9.6 , 4.2 Hz), 1.80-1.10 (9H, m), 1.07 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 505.0 (MH+ ) .
Пример 192
Етил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропаноат
204
Получава се от съединението от пример 190 (85 mg, 0.160 mmol) по подобен начин за съединението от пример 31 като се осигурява съединението от заглавието (80 mg). δΗ (CDC13 ), 8.94 (1 Η, br s), 8.14 (2H, s), 7.62 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.88 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.26 (2H, m), 2.03-1.41 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 612.0 (MH+) .
Пример 193 (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 192 се хидролизира по метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието. δΗ (DMSO d6), 10.80 (1Н, s), 8.73 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.65 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.8 , 4.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.7 , 4.4 Hz), 1.82-1.00 (11H, m).
Пример 194
Етил (28)-2-(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 61, от съединението от пример 190 (500 mg, 0.94 mmol) и N-хлоросукцинимид (150 mg, 1.13 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (220 mg). δΗ, 10.85 (1Н, s), 8.84 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.75 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.68 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J 13.8,
4.7 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.7, 9.7 Hz), 1.74-1.55 (9H, m), 1.38 (1H, m), 1.23 (3H, m, J 7.1 Hz), 1.13 (Ш, m). m/z (ES+, 70 V) 568.0 (MH+) .
Пример 195
205 (28)-2-(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 -иламино)-3-{ 4-[(3,5-дихлоро-1 окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропанова киселина
Съединението от пример 194 се хидролизира по метода от пример 2 за да се получи съединението от заглавието. δΗ (DMSO d6) 10.83 (1Н, s), 8.75 (m, 3H), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.63 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.8, 4.5 Hz), 3.00 (1H, m), 1.64-1.55 (9H, m), 1.35 (1H, m), 1.15 (1H, m). m/z (ES+, 70 V) 538.0 (MH+).
Пример 196
Етил (28)-2-[(2-хлоро-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 61, от съединението от пример 5 (3.2 mmol) и Nхлоросукцинимид (3.5 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.9 mmol, 31 %). δΗ (DMSO d6 ЗООК) 9.05 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.70 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J 13.9 , 5.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J 13.9,9.2 Hz), 1.21 (3H, q, J 7.1 Hz), 1.23 (3H, s), 1.04 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 512.0 (MH+).
Пример 197
1-метил-З-пиролидинил (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 138, от съединението от пример 34 (0.65 mmol), EDC (0.72 mmol), НОВТ (0.72 mmol) и 1-метил-З-пиролидинол (1.95 mmol) в DMF (5 ml) като се осигурява съединението от заглавието (0.25 mmol, 40%). δΗ (CD3OD) 8.55 (2Н, s), 7.52 (2Н, d, J 8.5 Hz), 7.20
206 (2Н, d, J 8.5 Hz), 4.92 (1H, m), 3.38 (1H, dd, затъмнено от MeOH), 2.96 (1H, dd, J 13.9, 9.2 Hz), 2.50-2.18 (4H, m), 2.18 (3H, s), 1.89-1.56 (m, 4H), 1.12 (3H, s), 1.00 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 625.0 (MH+).
Пример 198
Изопропил (28)-2-(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)-3{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 138, от съединението от пример 34 (0.65 mmol), EDC (0.84 mmol), НОВТ (0.84 mmol) и изопропанол (2.28 mmol) в DMF (5 ml) като се осигурява съединението от заглавието (0.25 mmol, 34 %). δΗ (DMSO d6 ) 10.88 (1H, s), 9.69 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.97 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 13.9, 5.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J 14.0, 9.2 Hz), 1.24 (m, 6H), 1.14 (3H, s), 1.05 (3H, s). m/z (ES+, 70 V) 570.0 (MH+).
Пример 199
Етил (28)-3-[4-(2,6-дихлоробензоиламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат
Съединението от заглавието се получава по подобен начин на този за съединението от пример 27 (свързване на етилов естер на амино киселина (1.68 mmol), дион (1.68 mmol) в DCM (5т1)) като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (1.1 mmol, 66 %). δΗ (CD3OD) 7.83 (2Н, d, J 8.3 Hz), 7.55-7.35 (4H, m), 7.47 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.62 (1H, s), 4.50 (3H, m), 3.50 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.05-1.55 (11H, m), 1.49 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 501.0 (MH+).
Пример 200
207
Етил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6дихлоробензоиламино)фенил] пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 72, от съединението от пример 199 (1.08 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (0.86 mmol, 80 %). δΗ (CD3OD) 7.53 (2Н, d, J 8.4 Hz), 7.38-7.15 (4H, m), 7.17 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.32 (1H, m), 4.65 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.9 , 4.4 Hz), 3.18 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.9, 9.5 Hz), 1.85-1.20 (14H, m). m/z (ES+, 70 V) 581.0 (MH+).
Пример 201 (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6дихлоробензоиламино)-фенил] пропанова киселина
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2, от съединението от пример 200 (0.85 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.60 mmol, 60 %). δΗ (DMSO d6) 13.39 (1H, br s), 10.70 (1H, d, J 6.1 Hz), 8.81 (Ш, d, J 9.2 Hz), 7.61 (3H, m), 7.56 (1H, m), 7.23 (2H, d, J 8.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.9 , 4.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.8 , 9.6 Hz), 2.89-1.20 (11H, m). m/z (ES+, 70 V) 567.0 (MH+).
Пример 202 Изопропил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6дихлоробензоиламино)фенил] пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 138, от съединението от пример 201 (0.78 mmol) като се осигурява съединението от заглавието (0.49 mmol, 63 %). δΗ (DMSO d6) 10.71 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.62-7.47 (5H, cm), 4.97 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 4.8 Hz, 13.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.7 Hz, 13.8 Hz),
208
1.79-1.50 (8Н, cm), 1.35 (1Н, m), 1.24-1.11 (7H, m). m/z (ES+, 70 V) 609.0 (MH+).
Пример 203
Етил (28)-3-[4-(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоcnupo[3.5] нон-1 -ен-1 -иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин на този за съединението от пример 3 като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (1.5 mmol, 76 %). δΗ (CDC13) 9.56 (1Н, s), 8.53 (1H, d, J
5.8 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.08 (2H, d, J C 8.5 Hz), 6.89 (1H, s), 5.77 (1H, m), 4.57 (1H, s), 4.27 (2H, q, J 7.1 Hz),
3.10 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.84-1.23 (14H, m). m/z (ES+, 70 V) 485.2 (MH+).
Пример 204
Етил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил] пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 31, от съединението от пример 203 (0.62 mmol), бром (0.81 mmol) и триетиламин (0.81 mmol) в DCM (5 ml) като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (0.25 mmol, 40 %). δΗ (CD3 OD) 9.44 (1Н, s), 8.34 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.81 (1H, s), 4.87 (1H, m), 4.89 (1H, m), 4.13 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.22 (1H, m), (затъмнено главно от MeOH), 2.92 (1H, dd, J 14.0, 9.7 Hz), 2.34 (3H, s), 1.58-1.26 (10H, m), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 564.2 (MH+).
Пример 205
Етил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил] пропаноат
209 «•ж w
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2, от съединението от пример 204 (0.22 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (0.20 mmol, 90%). δΗ (DMSOd6) 9.76 (1Н, s), 9.70 (1H, s), 8.87 (1H, s, J 9.5 Hz), 8.56 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.9 , 4.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.5 , 10.1 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80-1.00 (11H, m). m/z (ES+, 70 V) 535.0 (MH+).
Пример 206 (28)-3-[4-(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропанова киселина
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2, от съединението от пример 203 (0.62 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.27 mmol, 43 %). δΗ (DMSO d6) 9.81 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.58 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.30 (1H, J 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 4.08 (1H, m), 4.32 (1H, s), 3.15 (1H, dd, J 13.7, 4.7 Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.7, 9.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.74-1.45 (9H, m), 1.24-1.15 (2H, m). m/z (ES+, 70 V) 457.1 (MH+).
Пример 207
Етил (8)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксо-спиро[3.5]нон1-ен-1-иламино) пропаноат
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 3 като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (1.4 mmol, 73 %). δΗ (CDC13) 9.61 (1Н, s), 8.65 (1Н, d, J 5.7 Hz), 8.25 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J 5.8 Hz), 5.80 (1H, m), 4.55
210 (1Н, s), 4.29 (2H, q, J 7.2 Hz), 3.13 (2H, m), 1.87-1.25 (14H, m). m/z (ES+, 70 V) 471.1 (MH+).
Пример 208
Етил (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон- 1-ен-1 -иламино)-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил] пропаноат
Получава се по подобен начин на този от пример 31 от съединението от пример 207 (0.64 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като жълт прах (0.45 mmol, 76 %). δΗ (CDC13) 9.81 (1Н, s), 8.64 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.29 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.91 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.28 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.29 (2H, m), 1.81-1.39 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 550.0 (MH+).
Пример 209 (8)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин1-иламино)-фенил] пропанова киселина
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2, от съединението от пример 208 (0.40 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.25 mmol, 64 %). δΗ (DMSO d6, 300 K) 9.90 (1H, s), 9.56 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.66 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.81 (2H, d, J 8.2
Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J 5.7
Hz), 4.78 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.9, 4.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J 13.7,
10.0 Hz), 1.81-1.04 (11H, m). m/z (ES+, 70 V) 522.0 (MH+).
Пример 210
211
(25)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)-фенил]-2-(3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен1-иламино) пропаноВа киселина
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2, от съединението от пример 207 (0.64 mmol) като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.21 mmol, 33 %). δΗ (DMSOd6, 300 К) 9.85 (1Н, s), 9.54 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J 5.7 Hz), 4.34 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 4.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.8, 9.4 Hz), 1.74-1.39 (9H, m), 1.20 (2H, m). m/z (ES+, 70 V) 443.1 (MH+).
Пример 211 (28)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-(3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино) пропанова киселина
Получава се по подобен начин, за съединението от пример 2 (хидролиза на съединението от пример 35 (0.70 mmol), като се осигурява съединението от заглавието като бял прах (0.56 mmol, 80 %). δΗ (DMSO d6, 300 K) 9.70 (1Η, s), 8.81 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.30 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.10 (1H, d,J5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.53 (1H , d, J 5.9 Hz), 7.34 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.34 (1H, s), 4.15 (Ш, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 4.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.7 Hz), 1.71-1.50 (11H, m). m/z (ES+, 70 V) 444.6 (MH+).
Пример 212
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-хидрокси3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-пропионова киселина етилов естер
Към разтвор на съединението от пример 27 (1.0 g, 1.9 mmol) в DCM (40 ml) при -40° се добавя оловен тетраацетат (0.94
212 g, 1.1 еквивалентни части). Сместа се оставя да се затопли до ()°С и се разбърква при тази температура в продължение на 8 часа. Реакционната смес се разпределя между EtOAc (200 ml) и вода (100 ml), органичните вещества се отделят, промиват се с вода (2 х 100 ml), солна луга (50 ml), сушат се (MgSO4), филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи сурово масло. Суровият продукт се разтваря в етанол (10 ml) и се обработва с NaH (100 mg). Сместа се разбърква при стайна температура докато TLC анализа показва, че всичкия изходен материал е консумиран. Реакционният продукт се охлажда чрез добавяне на NH4C1 (5 ml, наситен воден разтвор), екстрахиране на сместа с EtOAc (2 х 20 ml) последвано от промиване с вода (10 ml), солна луга (10 ml), сушене (MgSO4), филтруване и концентриране под вакуум водят до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2 , EtOAc : хексан 1:1) за да се получи съединението от заглавието като бяло поресто вещество (0.89 g, 86 %). δΗ (DMSO d6, 400 MHz) 10.83 (1H, br), 8.78 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.94 (1H, dd, J 11.4,5.0Hz), 4.10 (2H , m), 3.33 (1H, dd, J 14.1,4.9 Hz), 3.14 (1H, dd, J 14.0,11.4 Hz), 1.401.63 (4H, m), 1.19-1.33 (6H, m), 1.16 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 532 (MH+).
Пример 213
Етил (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метокси3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино) пропаноат
Към разтвор на съединението от пример 212 (0.8 g, 1.5 mmol) в ацетон (15 ml) се добавят К2СО3 (5 g) и метил йодид (2.5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължени на 5 дни. Сместа се филтрува и се концентрира под вакуум и
213 остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, EtOAc : хексан 1 : 1) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.45 g, 55 %). δΗ (DMSO d6, 400 MHz) 8.50 (2H, d, J 4.8 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.87 (1H , dd, J 11.8,4.9 Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 13.9,4.9 Hz), 3.07 (1H, dd, J 13.9,11.6 Hz), 1.15-1.66 (10H, m), 1.12 (3H, t, J 7.0 Hz), m/z (ES+, 70 V) 546 (MH+).
Пример 214
Етил (2S)-2-(2-6poMO-3-okco-cnupo[3.5] нон-1 -ен- 1-иламино)-3-(2,4,6триметокси[1,Г-бифенил]-4-ил) пропаноат
Съединението от заглавието се получава по методите както са описани тук. δΗ (CDC13 ) 7.19 (2Н, d, J 8.1 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.14 (2H, s), 5.84 (1H, d, J 8.6 Hz), 4.98 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (6H, s), 3.21 (2H, d ), 1.97-1.40 (10H , m), 1.24 (3H, t, J 7.1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 572 (MH+).
Пример 215 (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(2,4,6триметокси[1,Г-бифенил]-4-ил) пропанова киселина
Получава се от съединението от пример 214 по метода от пример 2 като се осигурява съединението от заглавието. δΗ (DMSO d6 ) 12.30 (1Н, br s), 8.79 (2H, d, J 10.0 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.29 (2H , s), 4.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.61 (6H, s), 3.27 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J 13.4,10.2 Hz), 1.95-1.00 (10H, m). m/z (ES+, 70 V) 544 (MH+).
Пример 216
214
Тетрахидро-фуран-2-илметил (25)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{ 4-[(3,5-дихлоро-пиридин-4-карбонил)амино]фенил} пропаноат Като се използва подобна процедура на тази за получаването на съединението от пример 138, от съединението от пример 32 (0.25 g, 0.44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (KM) mg) и тетрахидрофурфурилалкохол (0.5 ml) в DMF (2 ml) се получава съединението от заглавието (0.15 g, 52%). δΗ (400 MHz , DMSO d6 ) 10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d,J8.3 Hz), 7.28 (2H,d, J 6.9 Hz), 4.84(1 H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8,4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6,9.6 Hz), 1.50-2.00 (14H, m). m/z (ES+, 70 V) 650 (MH+).
Следващите анализи могат да бъдат използвани да покажат ефикасността и селективността на съединенията съгласно изобретението. Във всеки от тези анализи стойността на 1С50 е определена за всяко изследвано съединение и представлява концентрацията на съединението необходима да се постигне 50 % инхибиране на клетъчна адхезия където 100 % = адхезия оценена в отсъствието на изследваното съединение и 0 % = абсорбция в гнезда които не получават клетки.
α4β! Интегрин-зависима адхезия на Jurkat клетка към VCAM-Ig
Плочи NUNC с 96 гнезда се покриват с F(ab)2 фрагмент от анти-човешко IgG Рсу-специфично антитяло на коза [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μΐ при 2 gg/ml в 0.1 M NaHCO3, pH 8.4], цяла нощ при 4 0. Плочите се промиват (Зх) във фосфатнобуфериран физиологичен разтвор (PBS) и след това се блокират за 1 час в PBS/1 % BSA при стайна температура върху клатеща се платформа. След промиване (Зх в PBS) се добавят 9 ng/ml от
215 пречистения 2d VCAM-Ig разреден В PBS/1 % BSA и плочите се оставят 60 минути при стайна температура върху клатеща се платформа. Плочите се промиват (Зх в PBS) и след това анализът се извършва при 37 ° за 30 минути на целия обем от 200 μΐ съдържащ 2.5 х 105 Jurkat клетки в присъствието или отсътвието на титруван разтвор на изследваните съединения.
Всяка плоча се промива (2х) с медиум и срастващите клетки се фиксират с 100 μΐ метанол за 10 минути последвано от друга промивка. 100 μΐ 0.25 % Rose Bengal (Sigma R4507) в PBS се добавят в продължение на 5 минути при стайна температура и плочите се промиват (Зх) в PBS. Добавят се 100 μΐ 50 % (ν/ν) етанол в PBS и плочите се оставят за 60 минути, след което се измерва абсорбцията (570 пт).
α4β7 Интегрин-зависима адхезия на JY клетка към MAdCAM-Ig
Този анализ се извършва по същия начин както анализа с изключение на това, че MAdCAM-Ig (150 ng/ml) се използва вместо 2d VCAM-Ig и под-линията на β-лимфо бластоидната клетъчна-линия JY се използва вместо Jurkat клетки. 1С50 стойността за всяко изследвано съединение се определя както е описано в α4β] интегрин анализа.
α5β! Интегрин-зависима адхезия на К562 клетка към фибронектин
Плочи с 96 гнезда за тъканна култура се покриват с човешки плазмен фибронектин (Sigma F0895) при 5 pg/ml във фосфатно-буфериран физиологичен разтвор (PBS) за 2 часа при 37 °C. Плочите се промиват (Зх в PBS) и след това се блокират за 1 час в 100 μΐ PBS/1 % BSA при стайна температура върху клатеща
216 се платформа. Блокираните плочи се промиват (Зх в PBS) и след това анализът се провежда при 37 °C в целия обем от 200 μΐ съдържащ 2.5 х ΙΟ5 К562 клетки, форбол-12-миристат-13-ацетат при 10 ng/ml, и в присъствието или отсътвието на титруван разтвор на изследваните съединения. Инкубационното време е 30 минути. Всяка плоча се фиксира и оцветява както е описано в а4вг анализа по-горе.
απ1β2 -зависима адхезия на човешки полиморфонуклеарни неутрофили към пластична маса
96-гнездови плочи за тъканна култура се покриват с RPMI 1640/10 % FCS за 2 часа при 37 °C. 2 х 105 пресно изолирани полиморфонуклеарни неутрофили (ΡΜΝ) от човешка вена се добавят към гнездата при общ обем от 200 μΐ в присъствието на 10 ng/ml форбол-12-миристат-13-ацетат, и в присъствието или отсътвието на изследваните съединения, и се инкубират в продължение на 20 минути при 37 °C последвано от 30 минути при стайна температура. Плочите се промиват в медиум и 100 μΐ 0.1 % (w/v) НМВ (хексадецил триметил амониев бромид, Sigma Н5882) в 0.05М калиево-фосфатен буфер, pH 6.0, добавен към всяко гнездо. След това плочите се оставят върху клатеща се машино при стайна температура за 60 минути. След това се оценява ендогенозната пероксидазна активност като се използва тетраметилбензидин (ТМВ) както следва: PMN лизатни проби се смесват с 0.22 % Н2О2 (Sigma) и 50 μg/ml ТМВ (Boehringer Mannheim) в 0.1М буфер натриев ацетат/ цитрат, pH 6.0 и се измерва абсорбцията при 630 пт.
allb/p3 -зависимо тромбоцитно агрегиране при хора
217
Тромбоцитното агрегиране при хора се оценява като се използва импеданса на агрегиране на Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. Човешка тромбоцитно-обогатена плазма (PRP) се получава от пресно изтеглена кръв от човешка вена антикоагулирана с 0.38 % (v/v) три-натриев цитрат при 220 xg за 10
Q минути и разредена до клетъчна плътност 6 х 10 /ml в autologous плазма. Кюветите съдържат равни обеми от PRP и филтруван буфер Tyrode (g/liter : NaCl 8.0; MgCl2.H2O 0.427; СаС12 0.2; KC1 0.2;
D-глюкоза 1.0; NaHCO3 1.0; NaHPO4.2H2O 0.065). Агрегиране се наблюдава след добавяне на 2.5 μΜ ADP (Sigma) в присъствието или отсъствието на инхибитори.
В горните анализи предпочитаните съединения от изобретението като съединенията от примерите обикновенно имат 1С50 стойности при α4β; анализа 1 μΜ и по-малко и при α4β7 анализа 5 μΜ и по-малко. При други анализи характеризиращи а интегрини от други подгрупи, същите съединения имат 1С50 стойности 50 μΜ и по-големи, по такъв начин се показва ефикасността и селективността на тяхното действие срещу а4 интегрини.
Допълнително, съединенията от изобретението, като съединенията от примерите, притежават изгодни абсорбционни свойства както е определено чрез стандартни тестове, което прави съединенията особенно подходящи за орално дозиране.

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (1):
    R1—X (1) където
    R1 е групата Ar1L2Ar2Alk- в която:
    Аг1 е по избор заместена ароматна или хетероароматна група;
    L2 е коВалентна връзка или свързан атом или група;
    Аг2 е по избор заместена ариленова или хетероариленова група; и А1к е верига
    -CH2-CH(R)- , -CH=C(R)- или -СНCH2R в която R е карбоксилна киселина (-СО2Н) или нейно производно или биоестер;
    X е -О- или -S- атом или -N(R2)- група в която:
    R2 е водороден атом или С! 6алкилоВа група;
    V е кислороден (О) или серен (S) атом;
    Rx, Ry и Rz които могат да бъдат еднакви или различни, всеки е атом или група -Ll(Alk1)n(R3)v в която L1 е ковалентна връзка или свързан атом или група, Aik1 е по избор заместена алифатна или хетероалифатна верига, R3 е водороден или халогенен атом или група избрана от -OR3a [където R3a е Водороден атом или по избор заместена права или разклонена С].6алкилова група или С3.8цикло
    219 алкилова група], -SR3a, -CN или по избор заместена циклоалифатна, хетероциклоалифатна, полициклоалифатна, хетерополициклоалифатна, ароматна или хетероароматна група, п е нула или цяло число 1 и v е цялото число 1 , 2 или 3 при условие, че когато п е нула и L1 е ковалентна връзка v е цяло число 1 ;
    или Rz е атом или група както е определено предварително и Rx и Ry са свързани заедно за да образуват по избор заместена спиро свързана циклоалифатна или хетероциклоалифатна група;
    и негови соли, солвати, хидрати и N-okucu.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 в което А1к е -CH2CH(R)- или CH(CH2R)- верига.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2 в което R е карбоксилно киселинна (-СО2Н) група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2 в което R е естерифицирана карбоксилна група с формула -СО2А1к .
  5. 5. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 4 в което X е -N(R2)- група.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5 в което R е водороден атом.
  7. 7. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 6 в което Аг2 е по избор заместена фениленова група или по избор заместена пиридинедилова група с формула:
    220 където a u b означават точките на прикрепване на L2 и А1к съответно.
  8. 8. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 7 в което Аг1 е по избор заместена фенилова или пет-, шест- или десет-членна хетероароматна група.
  9. 9. Съединение съгласно претенця 8 в което Аг1 е по избор заместена пиридилова, пиримидинилоВа, нафтиридинилова, хинолинилова или изохинолинилова група.
  10. 10. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 9 в което Rz е халогенен атом.
  11. 11. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 9 в което Rz е по избор заместена С, 8алкилоВа група.
  12. 12. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 9 в което Rz е групата -L^Alk^R3 в която L1 е -О-, -S- или -Seатом или -S(O)- или -N(R )- група.
  13. 13. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 9 в което Rz е групата -Ll(Alkl)nR3 в която L1 е ковалентна връзка.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 12 или претенция 13 в което п е нула.
    221
  15. 15. Съединение съгласно претенция 12 или претенция 13
    В което п е цялото число 1 и Aik1 е по избор заместена С1.6алкиленова верига.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 14 или претенция 15 в което R3 е водороден атом или по избор заместена С3.10циклоалифатна, С3.10хетероциклоалифатна, С6.12ароматна или Ci_9 хетероароматна група.
  17. 17. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 16
    W в което всеки Rx и Ry е по избор заместена Сь8алкилова група.
  18. 18. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 16 в което Rx и Ry са свързани за да образуват по избор заместена спиро свързана С3.10циклоалифатна или С3.10хетероциклоалифатна група.
  19. 19. Съединение, което е: (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (2S)-2-{ (2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино} -3-(2,6
    222 диметокси[1,Г-бифенил]-4-ил)пропанова киселина, (28)-2-[(3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил] амино}-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3метил[2.7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{[2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (2S)-2-[(2-XAopo-3-okcocnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -ил)амино]-3- {4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин3-ил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-пропанова киселина, (28)-2-[(2-йодо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино]-3- {5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил} пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсулфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина,
    223 (28)-2-[(2-бромо-3,7,7-триоксо-7Х6-тиа-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-(2-флуоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-флуоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино)3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(4,4-диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-((2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-((2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((4,4-диметил-3-оксо-2-пентафлуорофенилсулфанил-циклобут-1енил)амино]-3-{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина,
    224 (28)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-ил-циклобут-1-енил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{[2-(изопропилсулфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-ил)]амино}3-(2,6-диметокси[1,Г-бифенил]-4-ил)пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-циклохексил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3’{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил } -2-(2-метил-3-оксо-7окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-етил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноВа киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-(2-хлоро-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлоро-1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]-фенил}-2-(2метансулфинил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)-пропаноВа киселина,
    225 (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил- [2.7] нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-ениламино)-3-[4-(3-метил- [2.7] нафтиридин-1-илокси)фенил]пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, и техни соли, солВати, хидрати, N-okcugu и естери на карбоксилни киселини.
  20. 20. Съединение което е: (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.6]дес-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-{(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-{[2-(фенилсулфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина , (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-[3-оксо-2-пиридин-3ил-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (2S)-2-[(2-flogo-3-okcocnupo[3.5]HOH-1 -ен-1 -ил)амино]-3- { 4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноВа киселина,
    226 (28)-2-[(2-хлоро-3-оксоспиро[3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино]-3-{ 5-((3,5дихлороизоникошиноил)амино]пиридин-2-ил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-хлоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((2-хлоро-3-оксо-спиро(3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-бромо-3,7,7-триокс()-7>Лтиа-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((2-хлоро-3-оксо-спиро(3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((2-бромо-3-оксо-спиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-метилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-(2-флуоро-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)3-{4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-[(2-флуоро-3-оксо-7-окса-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-((4,4-диметил-2-метилсулфанил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]-3{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)-2-((2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-4,4-диметил-3-оксо-циклобут-1-енил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноВа киселина, (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина,
    227 (28)-2-[(2-изопропилсулфанил-3-оксо-7-окса-спиро(3.5]нон-1 -ен-1 -ил)амино]3-(4-((2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропанова киселина, (28)-2-((2-бромо-3-оксо-спиро(3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{ 4-((3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина, (28)-2-((7-ацетил-2-бромо-3-оксо-7-аза-спиро(3.5] нон-1 -ен-1 -ил)амино]-3{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропанова киселина , (28)-2-[(2-циклохексил-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропанова киселина, (28)3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-(1,3]дитиан-2-ил3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропанова киселина, (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен- 1-иламино)-3-{ 4-((3,5-дихлоро-
    1- окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина,
    2- (2-хлоро-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-((3,5-дихлоро1-окси-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропанова киселина, и техни соли, солвати, хидрати, N-okcugu и естери на карбоксилни киселини.
  21. 21. Съединение, което е:
    етилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил } пропаноат, изопропилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, t-бутилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат,
    1 -метил-пиперидин-4-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5] нон-1 -ен-1 иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,
    228 фенилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат, циклопентилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 -иламино)-3-{ 4[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат,
    2-имидазол-1 -ил-етилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 иламино)-3-{4-[(3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, неопентилов (2S)-2-(2-6poMO-3-okco-cnupo[3.5]нон-1 -ен-1 -иламино)-3{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, тетрахидро-фуран-3-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1 -ен-1 иламино)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, пиридин-4-илметилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1 -ен-1 иламино)-3- {4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат, тетрахидропиран-4-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро[3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат, 5-метил-2-оксо-[ 1,3]диоксол-4-илметилов (2S)-2-(2-6poMO-3-okcoспиро(3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,
    1-метил-пиролидин-З-илов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]-фенил} пропаноат, 2,3-дихидроксипропилов (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен-1иламино)-3-{ 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат, тетрахидрофуран-2-илметилоВ (28)-2-(2-бромо-3-оксо-спиро(3.5]нон-1-ен1 -иламино)-3- { 4-((3,5-дихлороизоникотиноил)амино]фенил} пропаноат и техни соли, солвати, хидрати и N-okcugu.
  22. 22. фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно претенция 1 заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители, инертни пълнители или разредители.
BG107991A 2001-02-22 2003-07-14 Фенилаланинови енамидни производни съдържащи циклобутенова група използвани като интегринови инхибитори BG107991A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104418A GB0104418D0 (en) 2001-02-22 2001-02-22 Chemical compounds
GB0114000A GB0114000D0 (en) 2001-06-08 2001-06-08 Chemical compounds
GB0127562A GB0127562D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107991A true BG107991A (bg) 2004-12-30

Family

ID=27256078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107991A BG107991A (bg) 2001-02-22 2003-07-14 Фенилаланинови енамидни производни съдържащи циклобутенова група използвани като интегринови инхибитори

Country Status (27)

Country Link
US (6) US6878718B2 (bg)
EP (2) EP1370531B1 (bg)
JP (2) JP4340064B2 (bg)
KR (3) KR100885780B1 (bg)
CN (1) CN100400513C (bg)
AT (1) ATE355276T1 (bg)
AU (1) AU2002225163B2 (bg)
BG (1) BG107991A (bg)
BR (1) BR0207166A (bg)
CA (1) CA2434666A1 (bg)
CY (1) CY1106488T1 (bg)
CZ (1) CZ20032259A3 (bg)
DE (1) DE60218436T2 (bg)
DK (1) DK1370531T3 (bg)
ES (1) ES2282403T3 (bg)
GB (1) GB2387845B (bg)
HK (1) HK1059087A1 (bg)
HU (1) HUP0303160A2 (bg)
IL (2) IL156915A0 (bg)
MX (1) MXPA03006796A (bg)
NO (2) NO326554B1 (bg)
NZ (2) NZ540232A (bg)
PL (1) PL364142A1 (bg)
PT (1) PT1370531E (bg)
SI (1) SI1370531T1 (bg)
SK (1) SK286991B6 (bg)
WO (1) WO2002068393A1 (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
WO2003011815A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-13 Celltech R & D Limited Bicyclic heteroaromatic alanines
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
CA2854658A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating schizophrenia with phenylalanine enamide derivative inhibitors of .alpha.4 integrin possessing a cyclobutene group
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3938367A (en) 1975-03-28 1976-02-17 Nasa Sampler of gas borne particles
FI982268A (fi) 1998-10-20 2000-04-21 Tomi Jaervinen Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet pro drugit, niiden valmistus ja käyttö
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
GB0216571D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2010073260A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Sers active paper substrate, a process and a method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7786177B2 (en) 2010-08-31
US20090186914A1 (en) 2009-07-23
JP4340064B2 (ja) 2009-10-07
EP1780201A2 (en) 2007-05-02
US6878718B2 (en) 2005-04-12
US7645770B2 (en) 2010-01-12
KR100899921B1 (ko) 2009-05-28
BR0207166A (pt) 2004-02-10
CZ20032259A3 (cs) 2004-01-14
DK1370531T3 (da) 2007-06-25
PT1370531E (pt) 2007-04-30
NO326554B1 (no) 2009-01-12
US20050038084A1 (en) 2005-02-17
DE60218436T2 (de) 2007-10-31
SK286991B6 (sk) 2009-09-07
US20070167483A1 (en) 2007-07-19
GB2387845A (en) 2003-10-29
EP1370531B1 (en) 2007-02-28
KR100905603B1 (ko) 2009-07-02
GB0318429D0 (en) 2003-09-10
HK1059087A1 (en) 2004-06-18
EP1370531A1 (en) 2003-12-17
CN100400513C (zh) 2008-07-09
IL156915A0 (en) 2004-02-08
WO2002068393A1 (en) 2002-09-06
JP2004524313A (ja) 2004-08-12
US7122556B2 (en) 2006-10-17
US7531549B2 (en) 2009-05-12
JP2009057371A (ja) 2009-03-19
KR20030082595A (ko) 2003-10-22
CY1106488T1 (el) 2011-04-06
HUP0303160A2 (hu) 2003-12-29
AU2002225163B2 (en) 2007-08-02
ES2282403T3 (es) 2007-10-16
US7501437B2 (en) 2009-03-10
KR100885780B1 (ko) 2009-02-26
NZ540232A (en) 2007-06-29
US20020169336A1 (en) 2002-11-14
US20070027174A1 (en) 2007-02-01
EP1780201A3 (en) 2007-05-16
MXPA03006796A (es) 2004-05-31
CN1582276A (zh) 2005-02-16
NO20033710L (no) 2003-10-22
SI1370531T1 (sl) 2007-08-31
NZ528134A (en) 2005-09-30
PL364142A1 (en) 2004-12-13
IL156915A (en) 2009-06-15
DE60218436D1 (de) 2007-04-12
US20090105291A1 (en) 2009-04-23
NO20033710D0 (no) 2003-08-20
NO20082587L (no) 2003-10-22
KR20090005240A (ko) 2009-01-12
KR20080043407A (ko) 2008-05-16
SK10322003A3 (sk) 2004-02-03
ATE355276T1 (de) 2006-03-15
CA2434666A1 (en) 2002-09-06
GB2387845B (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7501437B2 (en) Phenylalanine enamide derivatives
AU2002225163A1 (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
US6780874B2 (en) Enamine derivatives
US7557130B2 (en) Bicyclic heteroaromatic alanines
RU2296753C2 (ru) Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе