SK286991B6 - Fenylalanínenamidové deriváty, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie - Google Patents

Fenylalanínenamidové deriváty, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286991B6
SK286991B6 SK1032-2003A SK10322003A SK286991B6 SK 286991 B6 SK286991 B6 SK 286991B6 SK 10322003 A SK10322003 A SK 10322003A SK 286991 B6 SK286991 B6 SK 286991B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
group
phenyl
oxo
spiro
Prior art date
Application number
SK1032-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10322003A3 (sk
Inventor
Stuart Bailey
Julien Alistair Brown
Stephen Brand
James Andrew Johnson
John Robert Porter
John Clifford Head
Original Assignee
Celltech R&D Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104418A external-priority patent/GB0104418D0/en
Priority claimed from GB0114000A external-priority patent/GB0114000D0/en
Priority claimed from GB0127562A external-priority patent/GB0127562D0/en
Application filed by Celltech R&D Limited filed Critical Celltech R&D Limited
Publication of SK10322003A3 publication Critical patent/SK10322003A3/sk
Publication of SK286991B6 publication Critical patent/SK286991B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu Ar1L2Ar2Alk- a soli, solváty, hydráty a N-oxidy týchto zlúčenín, ako aj farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát, ďalej etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-1-én-1-ylamino)-3-{4-[(3,5- dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento etylester a použitie etylesteru kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-1-én-1-ylamino)-3-{4- [(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej na prípravu lieku na liečenie a/alebo prevenciu reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, astmy alebo zápalového ochorenia čreva.

Description

Vynález sa týka skupiny fenylalanínenamidových derivátov, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty a použitia týchto fenylalanínenamidových derivátov na liečenia a/alebo prevenciu reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, astmy alebo zápalového ochorenia čreva.
Doterajší stav techniky
Za niekoľko posledných rokov sa ukazovalo stále jasnejšie, že fyzikálne interakcie zápalových leukocytov navzájom a tiež s inými bunkami organizmu majú dôležitú úlohu v regulácii imunitnej a zápalovej reakcie (Springer, T. A., Náture, 346, 425 (1990), Springer, T. A., Celí, 76, 301 (1994)). Mnohé z týchto interakcií sprostredkovávajú špecifické molekuly na bunkovom povrchu, ktoré sa všeobecne nazývajú molekuly bunkovej adhézie (ďalej len skrátene adhézne molekuly).
Adhézne molekuly sa rozdelili do rôznych skupín na základe ich štruktúry. Jedna skupina adhéznych molekúl, o ktorej sa predpokladá, že má obzvlášť dôležitú úlohu v regulácii imunitnej a zápalovej reakcie, je integrínová skupina. Táto skupina glykoproteinov bunkového povrchu má typickú štruktúru nekovalentne naviazaného heterodiméru. Doteraz sa identifikovalo aspoň 16 rôznych alfa reťazcov integrálu a 8 rôznych beta reťazcov integrálu (Newman, P. a kol., Molecular Medicíne Today, 304 (1996)). Členy tejto skupiny sa zvyčajne nazývajú podľa ich heterodimémeho zloženia, pričom sa však v tomto odbore rozšírilo triviálne názvoslovie. Tak napríklad integrál α4β 1 sa skladá zo 4 reťazcov integrálov alfa asociovaných s 1 reťazcom integrálu beta, ale tiež sa často označuje ako VLA-4, veľmi neskorý antigén 4. Nie všetky potenciálne párovania integrínových alfa a beta reťazcov sa doteraz v prírode zistili, napriek tomu bola skupina mtegrínov rozdelená do mnohých podskupín na základe doteraz poznaného párovania (Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)).
Dôležitosť funkcie integrálov v normálnych fyziologických reakciách sa zvýraznila výskytom dvoch humánnych chorôb z deficiencie, kedy dochádza k defektnej funkcii mtegrínu. Tak napríklad pri ochorení nazývanom deficiencia adhézie leukocytov (LAD) existuje defekt v jednej zo skupín integrálov exprimovaných na leukocytoch (Máriin, S. D. a kol., J. Exp. Med., 164, 855 (1986)). Pacienti trpiaci týmto ochorením majú redukovanú schopnosť zavolania” leukocytov do miest zápalu a trpia opakujúcimi sa infekciami, čo v extrémnom prípade môže byť osudové. V prípade pacientov trpiacich ochorením nazývaným Glanzmanova trombasténia (defekt je v člene skupiny β3 integrálu) ide o poruchu zrážanlivosti krvi (Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest, 103,229 (1999)).
Potenciál modifikovať funkciu integrálu takým spôsobom, aby sa prospešným spôsobom modulovala adhézia buniek, sa extenzívne skúmal na zvieracích modeloch s použitím špecifických protilátok a peptidov, ktoré blokujú rôzne funkcie týchto molekúl (pozri napríklad Issekutz, T. B., J. Imunol., 149, 3394 (1992), Li, Z. a kol., Am. J. Physiol., 263, L723 (1992), Mitjans, F. a kol., J. Celí. Sci., 108, 2825 (1995), Brooks, P. C. a kol., J. Clin. Invest., 96, 1815 (1995), Binns, R. M. a kol., J. Imunol., 157, 4094 (1996), Hammes, H. -P. a kol., Náture Medicíne, 2, 529 (1996), Srivata, S. a kol., Cardiovascular. Res., 36, 408 (1997)). Konkrétne sa ukázalo, že c^7-protilátka spôsobuje tak klinické, ako histologické zlepšenie zápalovej aktivity a ochorenia na modeli zápalovej choroby čreva u primátov okrem človeka (Hesterberg, P. E. a kol., Gastroenterol, 111, 1373 - 1380 (1996)). Celý rad monoklonálnych protilátok, ktoré blokujú funkcie integrínov, sa teraz skúma z hľadiska ich terapeutického potenciálu pre humánne ochorenia, a jedna z nich, ReoPro, chimérická protilátka proti integrálu αΙΙάβ3 krvných doštičiek sa skúma ako silné antitrombotické agens na použitie u pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami po koronárnej angioplastike.
Integríny rozpoznávajú tak ligandy bunkového povrchu, ako aj ligandy extracelulámeho matrixu (medzibunkovej hmoty) a špecifita pre ligand sa určí najmä kombináciou alfa-beta podjednotiek v molekule (Newman, P., pozri skôr). Jedna konkrétna zaujímavá podskupina integrínov obsahuje cc4 reťazec, ktorý môže párovať s dvoma rôznymi beta reťazcami βΐ a β7 (Sonnenberg, A., pozri skôr). K párovaniu α4β1 dochádza na mnohých cirkulujúcich leukocytoch (ako sú napríklad lymfocyty, monocyty, eozinofily a bazofily), hoci na cirkulujúcich neutrofiloch chýba alebo sa vyskytuje iba v nízkej hladine. α4β1 sa viaže na adhéznu molekulu (VCAM-1, adhézna molekula 1 vaskulámych buniek) často vo vysokej miere exprimovanú (up-regulovanú) na endotelových bunkách v mieste zápalu (Osbome, L., Celí, 62, 3 (1990)). Z doterajšieho stavu techniky sa rovnako zistilo, že sa molekula viaže na aspoň tri miesta molekuly matrixového fibronektínu (Humphries, M. J. a kol., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)). Na základe dát získaných s monoklonálnymi protilátkami na zvieracích modeloch sa predpokladá, že interakcia medzi α4β1 a ligandmi na ostatných bunkách a v extracelulámom matrixe má dôležitú úlohu v migrácii a aktivácii leukocytov (Yednock, T. A. a kol., Náture, 356, 63 (1992), Podolsky, D. K. a kol., J. Clin. Investovať, 92, 372 (1993), Abrahám, W. M. a kol., J. Clin. Invest., 93, 776 (1994)).
Integrál vytvorený párovaním a4 a β7 sa pomenoval LPAM-1 (Holzmnn, B. a Weissman, I. L., EMBO
J., 8, 1735 (1989)). α4β7 páry sa exprimujú na určitých subpopuláciách T a B lymfocytov a na eozinofiloch (Erie, D. J. a kol., J. Immunol., 153, 517 (1994)). Podobne ako α4β1 sa α4β7 viaže k VCAM-1 a fibronektínu. Okrem toho sa α4β7 viaže k adhéznej molekule, o ktorej sa predpokladá, že sa podieľa na usadzovaní leukocytov v slíznicovom tkanive, ako je napríklad gastrointestinálna sliznica, a ktorá sa pomenovala MAdCAM-1 (Berlín, C a kol., Celí, 74, 185 (1993)). MAdCAM-1 sa prednostne exprimuje v gastrointestinálnom trakte. Interakcia medzi α4β7 a MAdCAM-1 môže byť tiež dôležitá v miestach zápalu mimo sliznicového tkaniva (Yang, X. -D. a kol., PNAS, 91, 12604 (1994)).
Podľa doterajšieho stavu techniky sa identifikovali úseky peptidovej sekvencie rozpoznávanej α4β1 a α4β7 v prípade, že sa viažu k svojim ligandom. α4β1 zrejme rozpoznáva peptidové sekvencie LDV, IDA alebo REDV vo fibronektíne a sekvenciu QIDSP vo VCAM-1 (Humphries, M. J. a kol., pozri skôr), zatiaľ čo α4β7 rozpoznáva sekvenciu LDT v MAdCAM-1 (Birskin, M. J. a kol., J. Imunol., 156, 719 (1996)). Objavilo sa niekoľko správ o inhibítoroch týchto interakcií, ktoré sa konštruovali modifikáciami týchto krátkych sekvencii (Cardarelli, P. M. a kol., J. Biol. Chem., 269,18 668 (1994), Shorff, H. N. a kol., Bioorganic Med. Chem. Lett., 6, 2495 (1996), Vanderslice, P. a kol., J. Imunol., 158, 1710 (1997)). Podľa doterajšieho stavu techniky sa rovnako publikovalo, že krátke peptidové sekvencie pochádzajúce z α4β1 väzbového miesta fibronektínu môžu inhibovať reakciu kontaktnej precitlivenosti pri myšiach senzitizovaných trinitrochlórbenzénom (Ferguson, T. a kol., PNAS, 88, 8072 (1991)).
Pretože a4 podskupina integrínov sa prevažne exprimuje na leukocytoch, možno očakávať, že jej inhibícia by mohla byť prospešná celému radu imunitných alebo zápalových ochorení. Ale kvôli všade prítomnej distribúcii a širokému rozsahu funkcií ostatných členov integrínovej rodiny je dôležitá schopnosť identifikovať selektívne inhibítory a4 podskupiny.
Podľa predloženého vynálezu sa objavila skupina zlúčenín, ktoré sú silnými a selektívnymi inhibítormi cc4 integrínov. Členy tejto skupiny sú schopné inhibovať a4 integríny, ako je napríklad α4β1 a/alebo α4β7 integrín, v koncentrácii, v ktorej všeobecne nemajú žiaden alebo majú len minimálny inhibičný účinok na a integríny iných podskupín. Tieto zlúčeniny majú ešte ďalšie výhody, a síce dobré farmakokinetické vlastnosti, obzvlášť nízku clearanciu v plazme a dobré absorpčné vlastnosti, čo spôsobuje, že sú obzvlášť vhodné na perorálne podávanie.
Podstata vynálezu
Podstatu predmetného vynálezu predstavujú fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom:
R1 znamená skupinu Ar1L2Ar2Alk- , v ktorej :
Ar1 je prípadne substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina; kde tieto prípadne prítomné substituenty sú vybraté zo skupiny, do kterej patria jeden, dva alebo tri halogénové atómy, a/alebo Ci.6-alkylová skupina, C3.8-cykloalkylová skupina, Ct.6hydroxyalkylová skupina, karboxyCb6alkylová skupina, Ci_6alkyltioskupina, karboxyC^alkyltioskupina, Ci_6alkoxyskupina, hydroxyCi.6alkoxyskupina, halogénC1.6alkylová skupina, halogénC^alkoxyskupina, C^alkylamínová skupina, -NH2, aminoCi.6alkylová skupina, Ci.6dialkylamínová skupina, Ci^alkylaminoC^alkylová skupina, C1.6dialkylaminoCi_6alkylová skupina, aminoC1.6alkoxyskupina, Ci.6alkylaminoC1.6alkoxyskupina, Ci.6dialkylaminoC1.6alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, amidínová skupina, skupina -OH, HC(O)-, -CO2H, -CO2RS, C1.6alkanoylová skupina, skupina -SH, tioCi-ealkylová skupina, skupina -SO3H, -SO3R5, Cj^alkylsulfinylová skupina, Ci_6alkylsulfonylová skupina, skupina -SO2NH2, C^alkylaminosulfonylová skupina, C].6dialkylaminosulfonylová skupina, fenylamino-sulfonylová skupina, skupina -CONH2, C1.6alkylaminokarbonylová skupina, Ci.6dialkylaminokarbonylová skupina, aminoCMalkylaminokarbonylová skupina, Ci-ealkylaminoC^alkyl-aminokarbonylová skupina, Ci.6dialkylaminoCi^alkyl-aminokarbonylová skupina, aminokarbonylaminová skupina, Ci.6alkylaminokarbonyl-amínová skupina, Ci.6dialkylamino-karbonylamínová skupina, Ci.6alkylaminokarbonylCi.6alkyl-amínová skupina, aminotiokarbonylamínová skupina, Ci.6alkylaminotiokarbonylamínová skupina, Ci.6dialkylaminotiokarbonylamínová skupina, C^alkylaminotiokarbonylCi^alkylamínová skupina,
Cr6alkylsulfonylamínová skupina, C^dialkylsulfonylamínová skupina, skupina -NHSO2NH2, Ci+alkylaminosulfonylamínová skupina, Ci+dialkylaminosulfonylamínová skupina, Ci.6alkanoylamínová skupina, aminoCi.6alkanoylamínová skupina, Ct^dialkylaminoCi+alkanoylaminová skupina, Ci.6alkanoyl-aminoCi.6alkylová skupina, C|.6alkanoylaminoC|,6alkylamínová skupina alebo Ci+alkoxykarbonyl-amínová skupina;
R5 znamená atóm vodíka alebo C].6alkylovú skupinu, alebo C3.8cykloalkylovú skupinu;
L2 je kovalentná väzba alebo skupina L2a, alebo -(Alk3)L2a, kde Alk3 je prípadne substituovaný alifatický alebo heteroalifatický reťazec a L2a je -O- alebo -S- atóm, alebo skupina -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [kde R8 je atóm vodíka alebo C t ^alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom], skupina -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(Rä)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- alebo -N(R8)SO2N(R8)-; prípadne substituenty, ktoré môžu byť naviazané na Alk3 sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria jeden, dva alebo tri substituenty, kde tieto jednotlivé substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo skupiny -OH, -CO2H, -CO2R9, kde R9 znamená C|.6alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, skupinu -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, Ci.6alkoxyskupinu, tiolovú skupinu, skupinu -S(O)R9, -S(O)2R9, Cwalkyltioskupinu, amínovú skupinu, skupinu -NHR9 alebo -N(R9)2;
Ar2 je prípadne substituovaná arylénová skupina alebo heteroarylénová skupina; kde tieto prípadne prítomné substituenty, ktoré môžu byť naviazané na Ar2, sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo C^alkylová skupina, halogénC^alkylová skupina, Ci^alkoxyskupina, halogén-C^alkoxyskupina, skupina -CN, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NR5R6 a -N(R5)COCH3;
R6 má rovnaký význam, ako bolo definované v prípade R5;
a Alkje reťazec -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- alebo —CH—
I ch2r •5 v ktorom Rje zvyšok karboxylovej kyseliny (-CO2H) alebo tetrazolová skupina, zvyšok fosfónovej kyseliny, fosfmovej kyseliny, sulfónovej kyseliny, sulfínovej kyseliny, borónovej kyseliny alebo jeho acylsulfonamidový bioster, alebo -CO2Alk7 skupina, alebo -CONR5R6 skupina; Alk7 je Ci_galkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.8alkenylová skupina, C2.8alkinylová skupina, C3.8cykloalkylová skupina, C3.8heterocykloalkylová skupina, 1-metylpyrolidinylová skupina, 1-metylpiperidinylová skupina, 5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylová skupina, C3.scykloalkylCi.8alkylová skupina, C3.ghetero-cykloalkylCi.galkylová skupina, C1.6alkyloxyC1.6alkylová skupina, hydroxy-C|.6alkylová skupina, Ci.6alkyltioCi.6alkylová skupina, Ci.6alkylsulfinyl-Ci.6alkylová skupina, Ci.6alkylsulfonylCi.6alkylová skupina, C3.8cykloalkyloxyCi_6alkylová skupina, C3.8cykloalkyltioC1.salkylová skupina, C3.8cykloalkylsulfinylCi_6alkylová skupina, C3.8cykloalkylsulfonylCb6alkylová skupina, Ci.6alkyloxykarbonylCi.6alkylová skupina, Ci.6alkyloxykarbonylC1.6alkenylová skupina, Ci.6alkyloxykarbonyloxyCi_6alkylová skupina, Ci.salkyloxykarbonyloxyCi_6alkenylová skupina, C3.8cykloalkyloxykarbonyloxyCi_6alkylová skupina, N-di-C1.8alkylaminoCi.8alkylová skupina, N-C6.l2aryl-N-Ci.6alkylaminoCi.6alkylová skupina, N-di-Ci.8alkyl-karbamoylCi_8alkylová skupina, CW2arylCi_6alkylová skupina, heteroC6.ioarylCi_6alkylová skupina, C6_i2arylová skupina, C6_i2aryloxyC|.galkylová skupina, C6.i2aryltioCi.8alkylová skupina, C6.|2arylsulfinylCi_8alkylová skupina, C6.12arylsulfonylCi^alkylová skupina, C1.8alkanoyloxyC).8alkylová skupina, C4.8imidoC|.8alkylová skupina, C6_i2aroyloxyCi.8alkylová skupina alebo triglyceridová skupina;
X je skupina -N(R2)-, v ktorej:
R2 je atóm vodíka alebo Ci.6alkylová skupina;
V je kyslíkový(O) atóm;
Rz je atóm vodíka alebo halogénu, alebo Ci_6alkylová skupina, alebo skupina Ľ(Alk’)nR3, v ktorej : L1 je kovalentná väzba alebo -O-, -S- alebo -Se- atóm, alebo skupina -S(O)-, alebo -N(R8)- skupina; Alk1 je C|.6alkylénový reťazec;
R3 je atóm vodíka alebo C3.iocykloalifatická skupina, alebo prípadne substituovaná C3.i0heterocykloalifatická skupina, C6.12aromatická skupina alebo C1.9heteroaromatická skupina; kde týmito prípadne naviazanými substituentmi prítomnými v uvedených heterocykloalifatických skupinách sú R* a Ry spiro-naviazané substituenty heterocykloalifatickej skupiny; prípadne naviazanými substituentmi prítomnými v uvedených aromatických a heteroaromatických skupinách sú substituenty vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo Ci_6alkylová skupina, halogénCi+alkylová skupina, Ci_6alkoxyskupina alebo halogénCi_6alkoxy skupina;
n je nula alebo číslo 1;
SK 286991 Β6
R* a Ry sú navzájom spojené za vzniku prípadne substituovanej spiro-viazanej C3.i0cykloalifatickej skupiny alebo C3.i0heterocykloalifatickej skupiny; kde tieto prípadne prítomné substituenty na uvedených spironaviazaných skupinách sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, Ci^alkylové skupiny, Cb6alkoxyskupiny, halogénC16alkoxyskupiny, skupiny -CN, -CO2CH3, -NO2 a -N(Rn)2; pričom v prípade, že tato spiro-naviazaná heterocykloalifatická skupina obsahuje dusíkový atóm, potom táto skupina môže byť substituovaná skupinou -(L6)p(Alk5)qR12, kde L je skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-, Alk5 je Ci_6alkylénová skupina, alebo heteroC1.6alkylénová skupina a R12 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaný fenylový kruh, kde tieto pripadne prítomné substituenty na fenylovom kruhu sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo Ci_6alkylová skupina, halogénCi_6alkylová skupina, Ci.6alkoxyskupina, halogénCi_6alkoxyskupina, skupina -CN, -CO2CH3, -NO2, - NH2, -NR5R6, -N(R5)COCH3, alebo fenylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina;
R11 je atóm vodíka alebo Ci_6alkylová skupina, alebo C3.8cykloalkylová skupina;
a soli, solváty, hydráty, N-oxidy, týchto zlúčenín.
Podľa predmetného vynálezu sú výhodné fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Alk je -CH2CH(R)- reťazec alebo -CH(CH2R)- reťazec; Rje skupina karboxylovej kyseliny (-CO2H) alebo esterifikovaná karboxylová skupina všeobecného vzorca -CO2Alk'; a R2 j e atóm vodíka. Ďalej sú výhodné fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar2 je prípadne substituovaná fenylénová skupina alebo prípadne substituovaná pyridíndiylová skupina všeobecného vzorca :
kde a a b znamenají miesta pripojené L2 , resp. Alk; najvýhodnejšie je Ar21,4-fenylénová skupina.
Ďalej sú výhodné fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar1 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo päť-, šesť- alebo desaťčlenná heteroaromatická skupina, najmä je Ar1 prípadne substituovaná pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, naftyridínylová skupina, chinolinylová skupina alebo izochinolinylová skupina a najvýhodnejšie je Ar1 2,7-naftyridínylová skupina.
Ďalej sú výhodné fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom Rz je atóm halogénu; ešte výhodnejšie je Rz atóm brómu; alebo Rz je prípadne substituovaná C^alkylová skupina; alebo je Rz skupina -ĽjAlk'jnR3, v ktorej L1 je -O-, -S- alebo -Se- atóm alebo skupina -S(O)- alebo skupina -N(R8)-; alebo je Rz skupina -L'(Alkl)nR3, v ktorej L1 je kovalentná väzba.
Ďalej sú výhodné fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom n je nula; alebo n je číslo 1 a Alk1 je prípadne substituovaný C^alkylénový reťazec.
konkrétne sú výhodnými fenylalanínenamidovými derivátmi všeobecného vzorca (I), nasledujúce zlúčeniny: (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-ýl)arnino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ainino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3,5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(2,7)naftyridm-1 -yloxy]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]nón-I-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánová kyselina;
(2S)-2-[(3 -oxospiro[3,6]dec-1 -én-1 -yljamino] 3- {4-[(3,5 -dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyľ)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-7-metoxy-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová kyselina;
(25)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánova kyselina;
(25)-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} -2-(3-oxo-2-pyridín-3-yl-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)propánová kyselina;
(25)-2-[(2-jód-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)ammo]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7X6-tia-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3 -oxo-spiro[3.4] okt-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4- [(3,5-dichlór-izonikotinoyl)aminoJ fenyl} propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ammo]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová kyselina;
(25)-2-(2-fluor-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)ammo]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyljpropánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizoníkotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-{[2-(izopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]nón-l-én-yl)]amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánová kyselina;
(25)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} -2-(2-metyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} -2-(2-etyl-3-oxo-spiro[3,5]nón-1 -én-1 -ylamino)propánová kyselina;
(25)-3- {4-[(3,5-dichlór- l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl} -2-(3-oxo-spiro[3,5]nón- 1-én-1 -ylamino)propánová kyselina;
(2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)aniino]fenyljpropánová kyselina;
(25)-2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3 - {4-[(3,5-dichlór-1 -oxy-pyridín-4-karbonyl)amino] fenyljpropánová kyselina;
(25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridm-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyI)atnino]fenyl}propánová kyselina;
a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylových kyselín odvodené od týchto zlúčenín.
Ďalšími konkrétnymi výhodnými fenylalanínenamidovými derivátmi všeobecného vzorca sú: 2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-izonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3,5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
t-butylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
-metyl-piperidín-4-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro [3.5 ]nón-1 -én-1 -ylamino)-3 - [4- [(3,5 -dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
fenylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl [propánovej;
cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-fenyl} propánovej;
2-imidazol-l-yl-etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl}-propánovej;
neopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyljamino] fenyl} propánovej;
tetrahydro-furán-3-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
pyridm-4-ylmetylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
tetrahydropyrán-4-yl (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3 - {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyl} -propánovej;
5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
l-metyl-pyrolidín-3-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
2,3-dihydroxypropylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl}propánovej;
tetrahydrofiirán-2-ylmetylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje fenylalaninenamidový derivát všeobecného vzorca (I) spoločne s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami, excipientmi alebo riedidlami.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí etylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)-fenyl]propánovej.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje etylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridm-1 -yl-amino)fenyl]-propánovej v spojení s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie etylesteru kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yIamíno)fenyl]propánovej na prípravu lieku na liečenie a/alebo prevenciu reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, astmy alebo zápalových ochorení čriev.
Z uvedeného je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu mať jedno alebo viacero chirálnych centier, takže môžu existovať vo forme enantiomérov alebo diastereomérov. V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že do rozsahu predloženého vynálezu patria všetky tieto enantioméry, diastereoméry a zmesi týchto látok, vrátane racemátov. Uvedený všeobecný vzorec (1) a všetky ďalej uvedené všeobecné vzorce je potrebné chápať tak, že v sebe zahŕňajú všetky jednotlivé izoméry a ich zmesi, pokiaľ nebude v konkrétnom prípade uvedené inak. Okrem toho je potrebné uviesť, že definované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu existovať vo forme tautomérov, napríklad keto (CH2C=O)-enol (CH=CHOH) tautomérov. Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (1) a všetky nasledujúce zlúčeniny sa myslia tak, že reprezentujú všetky jednotlivé tautoméry a ich zmesi, pokiaľ nebude výslovne uvedené inak.
Prípadne substituované aromatické skupiny reprezentované symbolom Ar1, ak sú prítomné v skupine R1, zahrnujú napríklad prípadne substituované monocyklické alebo bicyklické kondenzované kruhy obsahujúce aromatické skupiny obsahujúce 6 až 12 atómov uhlíka, ako je napríklad fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina, alebo 1- alebo 2-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo indenylová skupina.
Prípadne substituované heteroaromatické skupiny reprezentované symbolom Ar1, ak sú prítomné v skupine R1, zahrnujú napríklad prípadne substituované heteroaromatické skupiny obsahujúce 1 až 9 atómov uhlíka a obsahujúce napríklad jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka. Všeobecne možno uviesť, že týmito heteroaromatickými skupinami môžu byť napríklad monocyklické alebo bicyklické heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhmi. Medzi tieto monocyklické heteroaromatické skupiny možno napríklad zaradiť päťčlenné alebo šesťčlenné heteroaromatické skupiny obsahujúce jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrnujúcej atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Medzi bicyklické heteroaromatické skupiny možno napríklad zaradiť osemčlenné až trinásťčlenné heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhmi obsahujúce jeden, dva alebo viacero heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka.
Ako konkrétne príklady heteroaromatických skupín uvedených typov možno napríklad uviesť pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, N-alkylimidazolylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu,
1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-triazinylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu, benzoíurylovú skupinu, [1,3-dihydrojbenzofúrylovú skupinu, [2,3-dihydro]benzotienylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, imidazo[l,2-a]pyridylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, [3,4-dihydro]-benzopyranylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, ako je napríklad 2,6-naftyridinylová skupina alebo 2,7-naftyridinylová skupina, ďalej pyrido[3,4-b]pyridylová skupina, pyrido[3,2-b]pyridylová skupina, pyrido[4,3-b]pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, tetrazolylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolinylová skupina a imidylová skupina, ako je napríklad sukcínimidylová skupina, ftalimidylová skupina alebo naňalimidylová skupina, ako je napríklad 1,8-naftalimidylová skupina.
Každá z týchto aromatických alebo heteroaromatických skupín, reprezentovaných skupinou Ar1, sa môže prípadne substituovať na ľubovoľnom prístupnom uhlíkovom atóme, alebo v prípade, keď je prítomný, dusíkovom atóme. Prítomný môže byť jeden, dva alebo tri, alebo viacero substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom každý z týchto substituentov sa môže zvoliť zo súboru zahrnujúceho atóm alebo skupinu -L3(Alk2)tL4(R4)u, v ktorej L3 a L4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý znamená kovalentnú väzbu alebo spojovací atóm, alebo skupinu, t je nula alebo číslo 1, uje číslo 1, 2 alebo 3, Alk2 je prípadne substituovaný alifatický alebo heteroalifatický reťazec, a R4 je atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupina zvolená zo súboru zahrnujúceho prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ďalej skupinu -OR5 (v ktorej R5 znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka), skupinu -SR5, skupinu -NR5R6 (v ktorej R6 má rovnaký význam ako bolo definované v prípade R5, pričom tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne), ďalej skupinu -NO2, -CN, -CO2R5, -so3h, -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, -N(R5)CON(R6)(R7) (v ktorej R7 znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka), -N(R5)CSN(R6)(R7) alebo -N(R5)SO2N(R6)(R7), s tou podmienkou, že v prípade, že t je nula, a každý zo symbolov L3 a L4 znamená kovalentnú väzbu, potom u znamená číslo 1 a R4 má iný význam ako atóm vodíka.
V prípade, že L3 a/alebo L4 sú prítomné v týchto substituentoch ako spojovací atóm alebo skupina, potom tieto symboly môžu znamenať ľubovoľnú dvojväzbovú spojovaciu skupinu alebo atóm. Ako konkrétne príklady možno uviesť atóm -O- alebo -S-, alebo skupiny -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2, -N(R8)- (v ktorých R8 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom), ďalej skupiny -CON(R8), -OCON(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- alebo -N(R8)SO2(R8)-. V prípade, že táto spojovacia skupina obsahuje dva substituenty R8, potom môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rozdielne.
V prípade, že sú substituenty R3a, R4, R5, R6, R7 a/alebo R8 prítomné ako alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, potom môže ísť o alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina alebo i-propylová skupina. Medzi cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 8 atómov uhlíka, reprezentované symbolom R3a, R4, R5, R6 a/alebo R7 je možné zahrnúť cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropyiová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Medzi prípadne prítomné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v tejto alkylovej skupine alebo cykloalkylovej skupine, možno zaradiť napríklad jeden, dva alebo tri substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom tieto substituenty sú vybrané zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo hydroxyskupinu alebo alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina.
V prípade, že skupiny R5 a R6 alebo R a R7 znamenajú obe alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, môžu byť tieto skupiny spojené spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku heterocyklického kruhu. Tieto heterocyklické kruhy sa môžu prípadne prerušiť ďalším heteroatómom, vybraným zo skupiny zahrnujúcej -O-, -S- alebo -N(R5)-. Ako konkrétny príklad takýchto heterocyklických kruhov možno uviesť piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu a piperazinylovú skupinu.
V prípade, že skupina Alk2 je prítomná ako prípadne substituovaný alifatický alebo heteroalifatický reťazec, potom sa môže pripadne substituovať za vzniku substituovaného alifatického alebo heteroalifatického reťazca rovnakého, ako je to v prípade ďalej definovanej skupiny Alk1.
Medzi halogénové atómy, reprezentované R4 v prípadne substituovaných Ar1 substituentoch, patria atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Ako príklad substituentov reprezentovaných -L3(Alk’)tL4(R4)u, ktoré sú prítomné vAr1 skupinách v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, možno uviesť atómy alebo skupiny -L3Alk2L4R4, -L3Alk2R4, -L3R4, -R4 a Alk2R4, v ktorých L3, Alk2, L4 a R4 majú rovnaký význam, ako bolo definované. Ako konkrétne príklady týchto substituentov možno uviesť skupiny -L3CH2L4R4, -L3CH(CH3)L4R4, -L3(CH2)2L4R4, -L3CH2R4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH2)2R4, -CH2R4, -CH(CH3)R4, -(CH2)2R4 a -R4.
Týmto spôsobom sa môže teda skupina Ar1 v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu prípadne substituovať napríklad jedným, dvoma, tromi alebo viacerými halogénovými atómami, ako napríklad atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a/alebo alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina alebo t-butylová skupina, ďalej cykloalkylovými skupinami obsahujúcimi 3 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropyiová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, ďalej hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad hydroxymetylová skupina, hydroxyetylová skupina alebo skupina -C(OH)(CF3)2, karboxyalkylovýmí skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad karboxyetylová skupina, alkyltioskupmami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltioskupina alebo etyltioskupina, karboxyalkyltioskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad karboxymetyltioskupina, 2-karboxyetyltioskupina alebo 3-karboxypropyltioskupina, ďalej alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, hydroxyalkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-hydroxyetoxyskupina, ďalej halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad skupina -CF3, -CHF2, -CH2F, ďalej halogénalkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad skupina -OCF3, -OCHF2-, -OCH2F, ďalej alkylaminovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina, ďalej amínovými skupinami (-NH2), ďalej aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminometylová skupina alebo aminoetylová skupina, ďalej dialkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej skupine, ako je napríklad dimetylamínová skupina alebo dietylamínová skupina, ďalej alkylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej skupine, ako je napríklad etylaminoetylová skupina, ďalej dialkylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej skupine, ako je napríklad dietylaminoetylová skupina, ďalej aminoalkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoetoxyskupina, ďalej alkylaminoalkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej skupine i v alkoxyskupine, ako je napríklad metylaminoetoxyskupina, ďalej dialkylaminoalkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej skupine i v alkoxyskupine, ako je napríklad dimetylaminoetoxyskupina, dietylaminoetoxyskupina, diizopropylaminoetoxyskupina alebo dimetylaminopropoxyskupina, ďalej nitroskupinami, kyanoskupinami, amidínovými skupinami, hydroxylovou skupinou (-OH), formylovou skupinou [HC(O)-], karboxylovou skupinou (-CO2H), skupinou -CO2R5, ako je napríklad skupina -CO2CH3 alebo -CO2C(CH3)3, ďalej alkanoylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylová skupina, ďalej tiolovými skupinami (-SH), ďalej tioalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad tiometylová skupina alebo tioetylová skupina, ďalej sulfonylovými skupinami (-SO3H), ďalej skupinami -SO3R5, ďalej alkylsulfmylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfinylová skupina, ďalej alkylsulfonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfonylová skupina, ďalej aminosulfonylovými skupinami (-SO2NH2), ďalej alkylaminosulfonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminosulfonylová skupina alebo etylaminosulfonylová skupina, ďalej dialkylaminosulfonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad dimetylaminosulfonylová skupina alebo dietylaminosulfonylová skupina, ďalej fenylaminosulfonylovými skupinami, ďalej karboxamidovými skupinami (-CONH2), ďalej alkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríldad metylaminokarbonylová skupina alebo etylaminokarbonylová skupina, ďalej dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina alebo dietylaminokarbonylová skupina, ďalej aminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad aminoetylaminokarbonylová skupina, ďalej alkylaminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových skupín, ako je napríklad etylaminoetylaminokarbonylová skupina, ďalej dialkylaminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej z alkylových skupín, ako je napríklad dietylaminoetylaminokarbonylová skupina, ďalej aminokarbonylamínovými skupinami, ďalej alkylaminokarbonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad metylaminokarbonylamínová skupina alebo etylaminokarbonylamínová skupina, ďalej dialkylaminokarbonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad dimetylaminokarbonylamínová skupina alebo dietylaminokarbonylamínová skupina, ďalej alkylaminokarbonylalkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad metylaminokarbonylmetylamínová skupina, ďalej aminotiokarbonylamínovými skupinami, ďalej alkylaminotiokarbonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad metylaminotiokarbonylamínová skupina alebo etylaminotiokarbonylamínová skupina, ďalej dialkylaminotiokarbonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad dimetylaminotiokarbonylaminová skupina alebo dietylaminotiokarbonylamínová skupina, ďalej alkylaminotiokarbonylalkylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad etylaminotiokarbonylmetylamínová skupina, ďalej alkylsulfonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad metylsulfonylamínová skupina alebo etylsulfonylamínová skupina, ďalej dialkylsulfonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad dimetylsulfonylamínová skupina alebo dietylsulfonylamínová skupina, ďalej amínosulfonylamínovými skupinami (-NHSO2NH2), ďalej alkylaminosulfonyl-amínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad metylaminosulfonylamínová skupina alebo etylaminosulfonylamínová skupina, ďalej dialkylaminosulfonylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, ako je napríklad dimetylaminosulfonylamínová skupina alebo dietylaminosulfonylamínová skupina, ďalej alkanoylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylamínová skupina, ďalej aminoalkanoylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoacetylamínová skupina, ďalej dialkylaminoalkanoylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylových skupinách i v alkanoylovej skupine, ako je napríklad dimetylaminoacetylaminová skupina, ďalej alkanoylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkanoylovej časti i v alkylovej časti, ako je napríklad acetylaminometylová skupina, ďalej alkanoylaminoalkylaminovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkanoylovej časti i v alkylovej časti, ako je napríklad acetamidoetylamínová skupina, ďalej alkoxykarbonylaminovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti, ako je napríklad metoxykarbonylamínová skupina, etoxykarbonylaminová skupina alebo t-butoxykarbonylamínová skupina.
Skupina L2, ak je prítomná ako časť skupiny R1 v zlúčenine podľa predloženého vynálezu, potom môže znamenať spájajúci atóm alebo skupinu L2a alebo spájajúcu skupinu -(Alk3)L2a, v ktorej Alk3 je prípadne substituovaná alifatická alebo heteroalifatická skupina, ktorá môže mať rovnaký ľubovoľný význam, ako je uvedené v súvislosti s Alk1, pričom L2a môže znamenať ľubovoľný spájajúci atóm alebo skupinu, opísanú v uvedenom texte v súvislosti s L3.
Prípadne substituovaná arylénová skupina reprezentovaná Ar2, ak je prítomná ako časť skupiny R1, potom znamená aromatické skupiny opísané v uvedenom texte v súvislosti s Ar1.
Prípadne substituovaná heteroarylénová skupina reprezentovaná Ar2, ak je prítomná ako časť skupiny R1, potom znamená heteroaromatické skupiny opísané v uvedenom texte v súvislosti s Ar1.
Každá z uvedených dvojväzbových arylénových skupín alebo heteroarylénových skupín, ktoré boli reprezentované symbolom Ar2, sa môže pripojiť na zvyšok molekuly prostredníctvom ľubovoľného prístupného atómu uhlíka v kruhu alebo atómu dusíka v kruhu.
Tieto arylénové skupiny alebo heteroarylénové skupiny, reprezentované Ar2, sa môžu prípadne substituovať jedným, dvoma alebo viacerými substituentmi vybranými z atómov alebo skupín všeobecného vzorca -L3(Alk2)tL4(R4)u, ktoré boli opísané. V prípade, že sú prítomné dva z týchto atómov alebo skupiny, potom môžu byť rovnaké alebo navzájom odlišné.
V prípade, že skupina R2 je prítomná v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu ako alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, potom môže napríklad znamenať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 ató
SK 286991 Β6 mov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ako napríklad metylová skupina alebo etylová skupina.
V prípade, že skupina R je prítomná v R1 v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu ako derivát karboxylovej kyseliny, potom môže napríklad znamenať ester alebo amid acyklickej alebo cyklickej karboxylovej kyseliny. Konkrétne možno medzi tieto acyklické estery a amidy zaradiť zvyšky obsahujúce skupiny -CO2Alk7 a CONR5R6, ako bolo definované. V prípade, že R znamená bioster karboxylovej kyseliny, môže ísť o tetrazol alebo inú kyselinu, ako je napríklad kyselina fosfónová, kyselina fosfomá, kyselina sulfónová, kyselina sulfinová alebo kyselina borová, alebo acylsulfónamidová skupina.
Esterové (-CO2Alk7) a amidové (-CONR5R6) deriváty skupiny odvodenej od karboxylovej kyseliny (-CO2H) v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) sa môžu výhodne použiť ako prekurzory liečiv týchto aktívnych zlúčenín. Tieto prekurzory zlúčenín podľa predloženého vynálezu predstavujú zlúčeniny, ktoré podliehajú biotransformácii na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu predtým, ako prejavia svoje farmakologické účinky, pričom do rozsahu predloženého vynálezu patria tieto prekurzory liečiv všeobecného vzorca (1). Tieto prekurzory liečiv sú z doterajšieho stavu techniky veľmi dobre známe, pozri napríklad medzinárodná patentová prihláška č. WO 00/23419, Bodor, N. (Alfréd Benzon Symposium, 1982, 17, 156 - 177), Singh, G. a kol. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497 - 510) a Bundgaard, H., Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam.
Medzi esterifikované karboxylové skupiny reprezentované skupinou -CO2Alk7 možno zaradiť skupiny, v ktorých Alk7 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina alebo neopentylová skupina, ďalej prípadne substituovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad propenylová skupina, napríklad 2-propenylová skupina alebo butenylová skupina, napríklad 2-butenylová skupina alebo 3-butenylová skupina, ďalej prípadne substituovanú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad etinylová skupina, propinylová skupina, napríklad 2-propinylová skupina alebo butinylová skupina, napríklad 2-butinylová skupina alebo 3-butinylová skupina, ďalej prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, ďalej pripadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad tetrahydrofúranylová skupina, napríklad tetrahydrofúrán-3-ylová skupina, ďalej pyrolidinylová skupina, napríklad 1-metylpyrolidinylová skupina, ako je napríklad l-metylpyrolidín-3-ylová skupina, ďalej piperidinylová skupina, napríklad 1-metylpiperidinylová skupina, ako je napríklad 1-metylpiperidín-4-ylová skupina, ďalej tetrahydropyranylová skupina, napríklad tetrahydropyrán-4-ylová skupina alebo 2-oxo-[l,3]dioxoI-4-ylová skupina, napríklad 5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina alebo cyklohexyletylová skupina, ďalej prípadne substituovaná heterocykloalkylalkylová skupina obsahujúca v heterocykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad morfolinyl-N-etylová skupina, tiomorfolinyl-N-metylová skupina, pyrolidinyl-N-etylová skupina, pyrolidinyl-N-propylová skupina, piperidinyl-N-etylová skupina, pyrazolidinyl-N-metylová skupina alebo piperazinyl-N-etylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyloxyalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyloxyetylová skupina alebo propyloxyetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad hydroxyetylová skupina, napríklad 2-hydroxyetylová skupina alebo hydroxypropylová skupina, napríklad 2-hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina alebo 2,3-dihydroxypropylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyltioalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etyltioetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkylsulfinylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfinyletylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfonylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklohexyloxymetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkyltioalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentyltiometylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkylsulfinylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentylsulfinylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentylsulfonylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyloxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad izobutoxykarbonylpropylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyloxykarbonylalkenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti i v alkenylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad izobutoxykarbonylpentenylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyloxykarbonyloxyalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etyloxykarbonyloxymetylová skupina alebo izopropoxykarbonyloxyetylová skupina, ako je napríklad l-(izopropoxykarbonyloxy)etylová skupina alebo 2-(izopropoxykarbonyloxy)etylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkyloxykarbonyloxyalkenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti i v alkenylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad izopropoxykarbonyloxybutenylová skupina, ďalej prípadne substituovaná cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklohexyloxykarbonyloxyetylová skupina, napríklad 2-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylová skupina, ďalej prípadne substituovaná N-dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad N-dimetylaminoetylová skupina alebo N-dietylaminoetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná N-aryl-N-alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad N-fenyl-N-metylaminometylová skupina, ďalej prípadne substituovaná N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad N-dietylkarbamoylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná benzylová skupina, fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina, 1-naftylmetylová skupina alebo 2-naftylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pyridinylmetylová skupina, napríklad pyridín-4-ylmetylová skupina alebo imidazolyletylová skupina, ako je napríklad 2-imidazol-l-yletylová skupina, ďalej arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, ako je prípadne substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina, ďalej aryloxyalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenyloxymetylová skupina, fenyloxyetylová skupina, 1-naftyloxymetylová skupina alebo 2-naftyloxymetylová skupina, ďalej aryltioalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenyltioetylová skupina, ďalej arylsulfinylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenylsulfinylmetylová skupina, ďalej arylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenylsulfonylmetylová skupina, ďalej prípadne substituovaná alkanoyloxyalkylová skupina obsahujúca v alkanoylovej časti i v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad acetoxymetylová skupina, etoxykarbonyloxyetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina, propionyloxyetylová skupina alebo propionyloxypropylová skupina, ďalej prípadne substituovaná imidoalkylová skupina obsahujúca v imido-časti 4 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad sukcínimidometylová skupina alebo ftalamidoetylová skupina, ďalej aroyloxyalkylová skupina obsahujúca v aroylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná benzoyloxyetylová skupina alebo benzoyloxypropylová skupina, alebo triglyceridová skupina, ako je napríklad 2-substituovaná triglyceridová skupina, napríklad l,3-di-alkylglycerol-2-ylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako napríklad l,3-diheptylglycerol-2-ylová skupina. Medzi prípadné substituenty prítomné na Alk7 možno zaradiť substituenty skupiny R13a, ktoré budú uvedené.
K uvedenému je potrebné poznamenať, že v predchádzajúcom prehľade skupín Alk7 je miesto pripojenia na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca (1) prostredníctvom naposledy opisovanej časti tejto Alk7 skupiny. Takže napríklad metoxyetylová skupina bude pripojená na zvyšok molekuly prostredníctvom etylovej skupiny, zatiaľ čo morfolinyl-N-etylová skupina bude pripojená prostredníctvom N-etylovej skupiny.
Rovnako je potrebné poznamenať, že uvedený prehľad Alk7 skupín, kedy to nie je výslovne uvedené, môžu byť alkylové skupiny nahradené alkenylovými skupinami alebo alkinylovými skupinami, pričom tieto skupiny sú rovnaké, ako bolo definované v súvislosti s Alk1. Okrem toho je potrebné uviesť, že tieto alkylové skupiny, alkenylové skupiny alebo alkinylové skupiny môžu byť prípadne prerušené jedným, dvoma alebo tromi spájajúcimi atómami alebo skupinami, pričom tieto spájajúce atómy a skupiny boli uvedené v súvislosti s definovaním L3.
Medzi ďalšie prekurzory liečiv odvodené od zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1) možno zaradiť cyklické estery, v ktorých X znamená skupinu -N(R2)-, v ktorej R2 sa stáva spájajúcim reťazcom predstavujúcim alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, zrejme ide o skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-, ktorý je rovnako napojený na kyselinovú skupinu R a tvorí tak cyklický ester všeobecného vzorca (la):
SK 286991 Β6
Spájajúcim atómom alebo skupinou, reprezentovanou Ľ, ak je prítomný alebo prítomná v skupine R*, Ry a/alebo Rz, môže byť ľubovoľný spájajúci atóm alebo skupina opísaná v súvislosti so spájajúcim atómom alebo skupinou pri L3. Okrem toho Ľ môže rovnako znamenať -Se- atóm.
V prípade, že Alk1 je prítomný v skupine Rx, Ry a/alebo Rz v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) ako prípadne substituovaný alifatický reťazec, potom sa môže tento reťazec prípadne substituovať alifatickou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka. Ako konkrétne príklady možno zaradiť prípadne substituované alkylénové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylénové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylénové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, ktoré sú všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Ako konkrétne príklady alifatických reťazcov reprezentovaných Alk1 možno zaradiť prípadne substituované reťazce -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH2-, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, -CCCH2, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- alebo -(CH2)2CC-.
Medzi heteroalifatické reťazce reprezentované Alk1, ak sú prítomné v skupine Rx, Ry a/alebo Rz v zlúčenine všeobecného vzorca (1), je možné zaradiť alifatické reťazce opisované bezprostredne v súvislosti s Alk1, ale v tomto prípade obsahujúce navyše každý jeden, dva, tri alebo viacero heteroatómov alebo skupín obsahujúcich heteroatómy. Ako konkrétny príklad heteroatómov alebo skupín možno zaradiť atómy alebo skupiny L5, kde L5 sa definoval v súvislosti s L3, kde L3 predstavuje spájajúci atóm alebo skupinu. Každá skupina alebo atóm L5 môže byť prerušená alifatickým reťazcom alebo sa môže umiestniť na svojom koncovom uhlíkovom atóme kvôli pripojeniu tohto reťazca na susediaci atóm alebo skupinu. Ako konkrétne príklady možno zaradiť prípadne substituované reťazce -CH2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2-, -L5CH2CH2-, -L CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH(CH3)CH2-, -LsCH2CH2CH(CH3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -CH2LsCH2CH2-, -(CH2)2L5CH2-, -(CH2)3LsCH2-, -L5(CH2)3-, -Ls(CH2)4., -CH2L5CH2CHL5CH2- a -(CH2)2L5CH2CH2-.
Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné na alifatickom alebo heteroalifatickom reťazci reprezentovanom Alk1, možno zaradiť jeden, dva, tri alebo viacero substituentov, ktoré môžu byť navzájom rovnaké alebo odlišné a ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, ako napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, a skupiny -OH, -CO2H, -CO2R9, kde R9 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá bola definovaná v súvislosti s R4, ďalej -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, ako napríklad -COCH3, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, tiolová skupina, skupina -S(O)R9, -S(O)2R9, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltioskupina alebo etyltioskupina, amínové skupiny a substituované aminoskupiny. Medzi substituované aminoskupiny možno zaradiť skupiny -NHR9 a -N(R9)2. V prípade, že sú prítomné dve skupiny R9 v ľubovoľných uvedených substituentoch, potom tieto skupiny môžu byť rovnaké alebo navzájom odlišné.
Medzi prípadne substituované cykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R3, ak je prítomná v skupine Rx, Ry a/alebo Rz v zlúčenine podľa predloženého vynálezu, možno zaradiť prípadne substituované cykloalifatické skupiny obsahujúce 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad cykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka.
Medzi prípadne substituované heterocykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R3, ak je prítomná v skupine Rx, Ry a/alebo Rz v zlúčenine podľa predloženého vynálezu, možno zaradiť prípadne substituované heterocykloalifatické skupiny obsahujúce 3 až 10 atómov uhlíka. Ako konkrétne príklady týchto skupín možno uviesť prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo heterocykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heterocykloalkenylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy alebo skupiny obsahujúce heteroatómy L5, definované skôr.
Medzi prípadne substituované polycykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R3, ak je prítomná v skupine Rx, Ry a/alebo Rz v zlúčenine podľa predloženého vynálezu, možno zaradiť prípadne substituované bi- a tricykloalkylové skupiny obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka alebo bi- alebo tricykloalkenylové skupiny obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka. Medzi prípadne substituované heteropolycykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R3 možno zaradiť prípadne substituované polycykloalifatické skupiny opisované bezprostredne skôr, ale navyše každá skupina obsahuje jeden, dva, tri alebo štyri L5 atómy alebo skupiny.
Ako konkrétne príklady cykloalifatických, polycykloalifatických, heterocykloalifatických a heteropolycykloalifatických skupín reprezentovaných skupinou R3 možno zaradiť prípadne substituovanú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, cyklopropenylovú skupinu, cyklobutenylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, cykloheptenylovú skupinu, cyklooktenylovú skupinu, 2-cyklobutén-l-ylovú skupinu, 2-cyklopentén-l-ylovú skupinu, 3-cyklopentén-l-ylovú skupinu, adamantylovú skupinu, norbomylovú skupinu, norbomenylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydrotiofenylovú skupinu, tetrahydrotiofén-l-oxidovú skupinu, tetrahydrotiofén-l,l-dioxidovú skupinu, pyrolínovú skupinu, ako je napríklad 2- alebo 3-pyrolinylová skupina, pyrolidinylovú skupinu, pyrolidinónovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolidinónovú skupinu, dioxolanylovú skupinu, ako je napríklad 1,3-dioxolanylová skupina, imidazolinylovú skupinu, ako je napríklad 2-imidazolinylová skupina, imidazolidínylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, ako je napríklad 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, ako je napríklad 2- alebo 4-pyranylová skupina, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyrán-l-oxidovú skupinu, tetrahydrotiopyrán-l,l-dioxidovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperidínovú skupinu, dioxanylovú skupinu, ako je napríklad 1,3-dioxanylová skupina alebo 1,4-dioxanylová skupina, morfolinylovú skupinu, morfolinónovú skupinu, ditianylovú skupinu, ako je napríklad 1,3-ditianylová skupina alebo 1,4-ditianylová skupina, tiomorfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu, oxazinylovú skupinu, ako je napríklad 2Η-1,3-, 6Η-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- alebo 4H-1,4-oxazinylová skupina, 1,2,5-oxatiazinylovú skupinu, izoxazinylovú skupinu, ako je napríklad o- alebo p-izoxazinylová skupina, oxatiazinylovú skupinu, ako je napríklad 1,2,5- alebo 1,2,6-oxatiazinylová skupina, alebo 1,3,5-oxadiazinylovú skupinu.
Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné na cykloalifatickom, polycykloalifatickom, heterocykloalifatickom alebo heteropolycykloalifatickom reťazci reprezentovanom skupinou R3, možno zaradiť jeden, dva, tri alebo viacero substituentov, ktoré sa jednotlivo zvolia zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo i-propylová skupina, halogénalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad halogénmetylová skupina alebo halogénetylová skupina, ako je napríklad difluórmetylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, prípadne substituované hydroxylovou skupinou, ako je napríklad skupina -C(OH)(CF3)2, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina alebo propoxyskupina, halogénalkoxyskupiny, ako je napríklad halogénmetoxyskupina alebo halogénetoxyskupina, ako napríklad difluórmetoxyskupma alebo trifluórmetoxyskupina, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltioskupina, etyltioskupina alebo propyltioskupina, alebo skupiny -(Alk4)gR10, v ktorých Alk4 znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, g je nula alebo číslo 1, a R10 znamená skupinu -OH, -SH, -N(Rn)2 (v ktorej R11 znamená atóm alebo skupinu definovanú v súvislosti s R7), -CN, -CO2Rh, -NO2, -CON(Rh)2, -CSN(Ru)2, -COR11, -CSN(Rn)2, -N(Rn)COR, -N(RI1)CSR11, -SO2N(Rh)2, N(Rn)SO2Rn, -NÍR'^CONÍR11^, -NCR^CSN^11), -N(Rn)SO2N(Rn)2, alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu. V prípade, že sú v týchto substituentoch prítomné dve skupiny alebo atómy R11, potom môžu byť tieto skupiny alebo atómy rovnaké alebo navzájom odlišné, alebo spojené za vzniku heterocyklického kruhu, ako už bolo opisované v súvislosti s prípadmi, keď sú R5 a R6 navzájom spojené. Medzi prípadne substituované fenylové skupiny možno zaradiť fenylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma alebo tromi opisovanými skupinami R13.
Okrem toho, ak skupina R3 predstavuje heterocykloalifatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero atómov dusíka, potom každý z týchto atómov dusíka môže byť prípadne substituovaný skupinou -(L6)p(Alk5)qR12, v ktorej L6 znamená skupinu -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)2-, -CON(R8)-, -CSN(R8)- alebo -SO2N(R8)-; p je nula alebo číslo 1, Alk3 znamená prípadne substituovanú alifatickú alebo heteroalifatickú skupinu, q je nula alebo číslo 1, a R12 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú cykloalifatickú, heterocykloalifatickú, polycykloalifatickú, polyheterocykloalifatickú, aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu.
Medzi alkylénové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, ktoré sú reprezentované Alk4, možno zaradiť skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- a -CH2CH(CH3)-.
Medzi prípadne substituované alifatické alebo heteroalifatické skupiny, reprezentované Alk3, možno zaradiť rovnaké prípadne substituované skupiny, ako sa opisovali v súvislosti s Alk1. Ako prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v týchto skupinách, možno uviesť rovnaké substituenty, ktoré boli uvedené v súvislosti s Alk1.
Medzi cykloalifatické, heterocykloalifatické, polycykloalifatické alebo polyheterocykloalifatické skupiny, reprezentované R12, možno zaradiť skupiny, ktoré boli definované bezprostredne pre skupinu R3. Ako prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v týchto skupinách, možno uviesť rovnaké substituenty, ktoré boli uvedené v súvislosti s R3 cykloalifatickými skupinami.
Medzi aromatické alebo heteroaromatické skupiny reprezentované R12 možno zaradiť skupiny opisované v súvislosti so skupinou Ar1. Ako prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v týchto skupinách, možno uviesť rovnaké substituenty, ktoré boli uvedené ako prípadné substituenty R13 opisované skôr.
V prípade, že skupina R3 znamená prípadne substituovanú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu, potom touto skupinou môže byť napríklad aromatická alebo heteroaromatická skupina opisovaná v súvislosti so skupinou Ar1.
Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v aromatickej alebo heteroaromatickej skupine, reprezentovanej skupinou R3, možno zaradiť jeden, dva, tri alebo viacero substituentov, ktoré sú každý zvolené zo skupiny zahrnujúcej atómy alebo skupiny R13, kde R13 zahrnuje R13a a -Alk6(R13a)m, kde R13a znamená atóm halogénu, aminoskupinu (-NH2), substituovanú amínovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidínovú skupinu, hydroxylovú skupinu (-OH), substituovanú hydroxylovú skupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu (-CO2H), esterifikovanú karboxylovú skupinu, tiolovú skupinu (-SH), substituovanú tiolovú skupinu, skupinu -COR14 (v ktorej R14 znamená -Alk6(R13a)m, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu), -CSR14, -SO3H, -SOR14, -SO2R14, -SO3R14, -SO2NH2, -SO2NHR14, SO2N(R14)2i -CONH2, -CSNH2, -CONHR14, -CSNHR14, -CON(R14)2, -CSN(R14)2, -N(Rll)SO2R14, -N(SO2R14)2, -NH(Rn)SO2NH2, -N(Rh)SO2NHR14, -NÍRn)SO2N(R14)2, -N(R“)COR14, -N(Rn)CONH2, -N(R)CONHR14, - N(R11)CON(R14)2, -N(Rh)CSNH2, -N(R)CSNHR14, -N(Ru)CSN(RI4)2, - N(Rn)CSR14, -N(Rn)C(O)OR14, SO2NHet‘ (v ktorej -NHet1 znamená prípadne substituovanú cykloamínovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka prípadne obsahujúcu jeden alebo viacero ďalších atómov -O- alebo -S-, alebo skupín -N(Rn)-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O) alebo S(O)2), -CONHet1, -CSNHet1’ -N(R11)SO2NHet1, -N(Rn)CONHeť, -N(Rn)CSNHeť, SO2N(Rn)Het2 (kde Het2 znamená prípadne substituovanú karbocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka prípadne obsahujúcu jeden alebo viacero atómov -O- alebo -S-, alebo skupín -N(Rn)-, -C(O)- alebo -C(S)-), -Het2, -CON(R11)Het2, -CSN(Rn)Heť, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(R11)CSN(R11)Het2, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu; Alk6 znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, všetky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne prerušeným jedným, dvoma alebo tromi atómami -O- alebo -S-, alebo skupinami -S(O)n (kde n je číslo 1 alebo 2) alebo -N(R15)- (kde R15 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina); a m je nula alebo číslo 1, 2 alebo 3. Predpokladá sa ako samozrejmé, že v prípade, že sú prítomné dve skupiny R11 a R14 v jednom z uvedených substituentov, potom tieto skupiny R11 a R14 môžu byť rovnaké alebo navzájom odlišné.
V prípade, že v skupine všeobecného vzorca -Alk6(R13a)m znamená m číslo 1, 2 alebo 3, potom je potrebné zdôrazniť, že substituent alebo substituenty R,3a môžu byť prítomné na ľubovoľnom uhlíkovom atóme v -Alk6. V prípade, že je prítomných viac ako jeden substituent R13“, potom môže ísť o rovnaké alebo navzájom odlišné substituenty, pričom tieto substituenty môžu byť prítomné na rovnakom alebo odlišnom atóme v skupine -Alk6. Je teda zrejmé, že v prípade, že m znamená nulu a nie je teda prítomný žiaden substituent R13a, potom alkylénový reťazec, alkenylénový reťazec alebo alkinylénový reťazec reprezentovaný Alk6 sa stáva alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou alebo alkinylovou skupinou.
V prípade, že R13a znamená substituovanú amínovú skupinu, potom touto skupinou môže byť napríklad skupina -NHR14 (v ktorej R14 má rovnaký význam ako bolo definované) alebo skupina -N(R14)2, v ktorej každá zo skupín R14 môže byť rovnaká alebo navzájom odlišná.
V prípade, že R13a znamená atóm halogénu, potom týmto halogénom môže byť napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V prípade, že R13a znamená substituovanú hydroxylovú skupinu alebo substituovanú tiolovú skupinu, potom touto skupinou môže byť napríklad skupina -OR14 alebo -SR14, alebo skupina -SC(=NH)NH2.
Medzi esterifikované karboxylové skupiny reprezentované skupinou R13a môžu patriť skupiny všeobecného vzorca -CO2Alk8, v ktorej Alk8 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina alebo t-butylová skupina, ďalej arylalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná benzylová skupina, fenetylová skupina, fenylpropylová skupina, 1-naftylmetylová skupina alebo 2-naftylmetylová skupina, ďalej arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina, ďalej aryloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná fenyloxymetylová skupina, fenyloxyetylová skupina, 1-naftyloxymetylová skupina alebo 2-naflyloxymetylová skupina, ďalej prípadne substituovanú alkanoyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad pivaloyloxymetylová skupina, propionyloxyetylová skupina alebo propionyloxypropylová skupina, alebo aroyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v aroylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad prípadne substituovaná benzoyloxyetylová skupina alebo benzoyloxypropylová skupina. Medzi prípadné substituenty prítomné v Alk8 skupine možno zaradiť R13a substituenty, ktoré boli opisované.
V prípade, že skupina Alk6 je prítomná ako substituent alebo v substituente, potom touto skupinou môže byť napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, n-propylénová skupina, i-propylénová skupina, n-butylénová skupina, i-butylénová skupina, s-butylénová skupina, t-butylénová skupina, etenylénová skupina, 2-propenylénová skupina, 2-butenylénová skupina, 3-butenylénová skupina, etinylénová skupina, 2-propinylénová skupina, 2-butinylénová skupina alebo 3-butinylénová skupina, prípadne prerušená jedným, dvoma alebo troma atómami -O- alebo -S- alebo skupinami -S(O)-, -S(O)2 alebo -N(R8)-.
Medzi arylové alebo heteroarylové skupiny reprezentované skupinou R13a alebo R14 možno zaradiť monoalebo bicyklické prípadne substituované aromatické skupiny obsahujúce 6 až 12 atómov uhlíka alebo heteroaromatické skupiny obsahujúce 1 až 9 atómov uhlíka, ktoré boli opísané v súvislosti so skupinou Ar1. Tieto aromatické alebo heteroaromatické skupiny môžu byť pripojené na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca (1) pomocou ľubovoľného uhlíkového atómu alebo heteroatómu, ako je napríklad výhodne dusíkový atóm.
V prípade, že -NHet1 alebo -Het2 tvoria časť substituentu R1, potom každý z nich môže byť napríklad prípadne substituovaná pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, piperidinylová skupina alebo tiazolidinylová skupina. Okrem toho Het2 môže znamenať napríklad prípadne substituovanú cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu. Prípadnými substituentmi, ktoré môžu byť prítomné v skupine -NHet1 alebo -Het2, sú rovnaké prípadne prítomné substituenty, ktoré boli opisované v súvislosti s alifatickými reťazcami reprezentovanými Alk1.
Medzi najmä výhodné atómy alebo skupiny reprezentované R13 možno zaradiť atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina alebo t-butylová skupina, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, ako je napríklad t-butyloxykarbonyl-piperazinylová skupina, pyrolidinylovú skupinu, díoxolanylovú skupinu, dioxanylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad hydroxymetylová skupina alebo hydroxyetylová skupina, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad karboxyetylová skupina, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyltioskupina alebo etyltioskupina, karboxyalkyltioskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad karboxymetyltioskupina, 2-karboxyetyltioskupina alebo 3-karboxypropyltioskupina, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, hydroxyalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-hydroxyetoxyskupina, prípadne substituovanú fenoxyskupinu, pyridyloxyskupinu, tiazolyloxyskupinu, fenyltioskupinu alebo pyridyltioskupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklobutylová skupina alebo cyklopentylová skupina, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad cyklopentyloxyskupina, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad trifluórmetylová skupina, halogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad trifluónnetoxyskupina, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylamínová skupina, etylamínová skupina alebo propylamínová skupina, arylalkylamínovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad benzylamínová skupina, 4-fluórbenzylamínová skupina alebo 4-hydroxyfenyletylamínová skupina, amínovú skupinu (-NH2), aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminometylová skupina alebo aminoetylová skupina, dialkylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylamínová skupina alebo dietylamínová skupina, aminoalkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoetylamínová skupina alebo aminopropylamínová skupina, prípadne substituovanú Het'N-alkylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 3-morfolínpropylamínová skupina, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etylaminoetylová skupina, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dietylaminoetylová skupina, aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoetoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupinu obsahujúcu v alkylovej časti i v alkoxy-časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminoetoxyskupina, dialkylaminoalkoxyskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti i v alkoxyčasti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoetoxyskupina, dietylaminoetoxyskupina, diizopropylaminoetoxyskupina alebo dimetylaminopropoxyskupina, hydroxyalkylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-hydroxy etylamínová skupina, 3-hydroxypropyl amínová skupina alebo 3-hydroxybutylaminová skupina, imidová skupina, ako je napríklad ftalimidová skupina alebo naftalimidová skupina, ako napríklad 1,8-naftalimidová skupina, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidínovú skupinu, hydroxylovú skupinu (-OH), formylovú skupinu [HC(O)-J, karboxylovú skupinu (-CO2H), skupinu -CO2Alk8 (v ktorej Alk8 má rovnaký význam, ako bolo definované), alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylová skupina, propyrylová skupina alebo butyrylová skupina, prípadne substituovanú benzoylovú skupinu, tiolovú skupinu (-SH), tioalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad tiometylová skupina alebo tioetylová skupina, skupinu -SC(=NH)NH2, sulfonylovú skupinu (-SO3H), skupinu -SO3Alk8, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina alebo propylsulfínylová skupina, alkylsulfonylovú skupinu, ako je napríklad metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina alebo propylsulfonylová skupina, aminosulfonylovú skupinu (-SO2NH2), alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminosulfonylová skupina, etylaminosulfonylová skupina alebo propylaminosulfonylová skupina, dialkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminosulfonylová skupina alebo dietylaminosulfonylová skupina alebo fenylaminosulfonylovú skupinu, karboxamidovú skupinu (-CONH2), alkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina alebo propylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina alebo dietylaminokarbonylová skupina, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoetylaminokarbonylová skupina, alkylaminoalkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminoetylaminokarbonylová skupina, dialkylaminoalkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dietylaminoetylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminokarbonylamínová skupina alebo etylaminokarbonylamínová skupina, dialkylaminokarbonylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminokarbonylamínová skupina alebo dietylaminokarbonylamínová skupina, alkylaminokarbonylalkylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminokarbonylmetylamínová skupina, aminotiokarbonylamínovú skupinu, alkylaminotiokarbonylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej častí 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminotiokarbonylamínová skupina alebo etylaminotiokarbonylamínová skupina, dialkylaminotiokarbonylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminotíokarbonylamínová skupina alebo dietylaminotiokarbonylamínová skupina, alkylaminotiokaTbonylalkylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etylaminotiokarbonylmetylamínová skupina, skupinu -CONHC(=NH)NH2, alkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej častí 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylsulfonylamínová skupina alebo etylsulfonylamínová skupina, halogénalkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad trifluórmetylsulfonylamínová skupina, dialkylsulfonylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylsulfonylamínová skupina alebo dietylsulfonylamínová skupina, prípadne substituovanú fenylsulfonylamínovú skupinu, aminosulfonylamínovú skupinu (-NHSO2NH2), alkylaminosulfonylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylaminosulfonylamínová skupina alebo etylaminosulfonylamínová skupina, dialkylaminosulfonylamínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminosulfonylaminová skupina alebo dietylaminosulfonylamínová skupina, prípadne substituovanú morfolínsulfonylamínovú skupinu alebo morfolínsulfonylalkylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú fenylaminosulfonylamínovú skupinu, alkanoylamínovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylamínová skupina, aminoalkanoylamínovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad aminoacetylamínová skupina, dialkylaminoalkanoylaminovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej častí i v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoacetylamínová skupina, alkanoylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti i v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetylaminometylová skupina, alkanoylaminoalkyl-amínovú skupinu obsahujúcu v alkanoylovej časti i v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad acetamidoetylamínová skupina, alkoxykarbonylaminovú skupinu obsahujúcu v alkoxy-časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxykarbonylamínová skupina, etoxykarbonylamínová skupina alebo t-butoxykarbonylamínová skupina, alebo prípadne substituovanú benzyloxyskupinu, pyridylmetoxyskupinu, tiazolylmetoxyskupinu, benzyloxykarbonylamínovú skupinu, benzyloxykarbonylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad benzyloxykarbonylaminoetylová skupina, tiobenzylovú skupinu, pyridylmetyltioskupinu alebo tiazolylmetyltioskupinu.
V prípade potreby môžu byť dva substituenty R13 navzájom spojené za vzniku cyklickej skupiny, ako je napríklad cyklická éterová skupina, napríklad alkyléndioxyskupina obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina.
V danej súvislosti je potrebné zdôrazniť, že v prípade, keď sú prítomné dva alebo viacero substituentov R13, potom tieto substituenty nemusia byť nutne rovnaké atómy a/alebo skupiny. Všeobecne možno uviesť, že tento substituent alebo substituenty môžu byť prítomné na ľubovoľnej prístupnej polohe v kruhu v aromatickej alebo heteroaromatickej skupine reprezentovanej R3.
V prípade, keď sú skupiny Rx a Ry navzájom spojené za vzniku prípadne substituovanej spiro-napojenej cykloalifatickej alebo heterocykloalifatickej skupiny pripojenej na cyklobutenónový kruh, ako je to zrejmé z definovania zlúčeniny všeobecného vzorca (1), potom môže ísť o ľubovoľnú cykloalifatickú alebo heterocykloalifatickú skupinu, ktorá bola opisovaná v súvislosti s R3. Ako prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v tejto spiro-napojenej cykloalifatickej alebo heteroalifatickej skupine, možno uviesť prípadné substituenty opisované v súvislosti s R3.
Prítomnosť určitých substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu môže byť výhodná z hľadiska schopnosti týchto zlúčenín vytvoriť soľ. Medzi vhodné soli možno zaradiť farmaceutický prijateľné soli, ako sú napríklad adičné soli s kyselinami odvodené od organických alebo anorganických kyselín, a ďalej soli odvodené od anorganických a organických bázických zlúčenín.
Medzi adičné soli s kyselinami možno zaradiť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty, ako napríklad metánsulfonáty, etánsulfonáty alebo izotionáty, arylsulfonáty, ako napríklad p-toluénsulfonáty, besyláty alebo napsyláty, fosfáty, sulfáty, hydrogénsulfáty, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, cítráty, maleáty, íumaráty, malonáty, sukcináty, mliečnany, šťaveľany, vínany a benzoáty.
Medzi soli odvodené od anorganických alebo organických bázických zlúčenín možno zaradiť soli alkalických kovov, ako napríklad sodné soli alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako napríklad horečnaté alebo vápenaté soli, a soli organických amínov, ako napríklad morfolínové soli, piperidínové soli, dimetylamínové soli alebo dietylamínové soli.
Medzi obzvlášť výhodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu patria farmaceutický prijateľné soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu znamená skupina R1 vo výhodnom uskutočnení skupinu Ar'L2Ar2Alk-. V zlúčeninách tohto typu Ar1 výhodne znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, monocyklickú heteroaromatickú skupinu alebo bicyklickú heteroaromatickú skupinu. Najmä výhodné monocyklické heteroaromatické skupiny sú prípadne substituované päťčlenné alebo šesťčlenné heteroaromatické skupiny, ktoré boli opisované, najmä päťčlenné alebo šesťčlenné heteroaromatické skupiny obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atómy kyslíka, síry a dusíka. Obzvlášť vhodné sú skupiny obsahujúce dusík, ide najmä o pyridylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu. Medzi najmä vhodné substituenty prítomné v týchto monocyklických Ar1 skupinách je možné zaradiť atómy halogénov alebo alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, skupiny -OR5, - SR5, -NRSR6, -CO2H, -CO2CH3, -NO2, -N(R5)COR6 alebo -CN, ako už bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (1). Medzi najmä vhodné bicyklické heteroaromatické skupiny, reprezentované Ar1, je možné zaradiť prípadne substituované desaťčlenné heteroaromatické skupiny s kondenzovaným kruhom obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, najmä výhodne jeden alebo dva heteroatómy, obzvlášť atómy dusíka. Medzi najmä výhodné príklady možno zaradiť prípadne substituovanú naftyridinylovú skupinu, obzvlášť 2,6-naftyridinylovú skupinu, 2,7-naftyridinylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolinylovú skupinu, najmä izochinolín-l-ylovú skupinu. Medzi najmä výhodné substituenty patria bezprostredne uvedené substituenty v súvislosti s monocyklickou heteroaromatickou skupinou. Okrem toho je potrebné uviesť, že v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu znamená X vo výhodnom uskutočnení skupinu -N(R2)- a V znamená výhodne atóm kyslíka.
Obzvlášť výhodnú skupinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (2a):
(2a), v ktorom:
-W= znamená skupinu -CR18=, -N= alebo -N(O)=,
R16, R17 a R18, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo atóm alebo skupinu -L3(Alk2)tL4(R4)u, v ktorej L3, Alk2, t, L4, R4 a u majú rovnaký význam, ako bolo definované,
L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry a Rz majú rovnaký význam, ako bolo definované v prípade všeobecného vzorca (1), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Jednu z výhodných skupín uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (2a) predstavujú zlúčeniny, v ktorých W znamená skupinu -CR18=, kde R18 znamená atóm vodíka. Inú výhodnú skupinu týchto zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých R18 znamená atóm alebo skupinu, ktoré sú definované ďalej v súvislosti s R16, najmä alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Ďalšiu výhodnú skupinu týchto zlúčenín všeobecného vzorca (2a) predstavujú zlúčeniny, v ktorých W znamená -N= alebo -N(O)- skupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (2a) podľa vynálezu R16 a R17 každý jednotlivo znamenajú vo výhodnom uskutočnení rovnaké substituenty, ktoré boli uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca (1), s výnimkou atómu vodíka. Obzvlášť vhodnými substituentmi R16 a R17 sú halogénové atómy, najmä atóm fluóru alebo chlóru, alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina, ďalej halogénalkylová skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetylové skupiny, obzvlášť skupina -CF3, -CHF2 alebo -CH2F, ďalej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupina alebo etoxyskupina, alebo halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, obzvlášť halogénmetoxyskupiny, najmä výhodne -OCF3, -OCHF2 alebo -OCH2F.
Ďalšiu obzvlášť využiteľnú výhodnú skupinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca (2b):
R2
M ‘ 2Ar2Alk—J|
(2b), v ktorom: g znamená číslo 1, 2,3 alebo 4,
R16 znamená atóm alebo skupinu -L3(Alk2) tL4(R4)u, v ktorej L3, Alk2, t, L4, R4 a u majú rovnaký význam, ako bolo definované,
L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry a Rz majú rovnaký význam, ako bolo definované v prípade všeobecného vzorca (1), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Obzvlášť vhodnými substituentmi R16, ak sú prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (2b), sú halogénové atómy, najmä atómy fluóru, chlóru alebo brómu, alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina, ďalej halogénalkylová skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetylové skupiny, obzvlášť skupina -CF3, ďalej alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupina, ďalej halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetoxyskupiny, najvýhodnejšie skupiny -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, aminoskupina (-NH2), substituovaná amínová skupina -(NR5R6), najmä skupina -NHCH3 a -N(CH3)2, ďalej skupina -N(R5)COCH3, najmä -NHCOCH3, alebo prípadne substituovaná fenylová skupina, fúrylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina a pyrimidinylová skupina.
Ďalšiu obzvlášť využiteľnú výhodnú skupinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (2c):
(2c), v ktorom:
R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry a Rz majú rovnaký význam, ako bolo definované v prípade všeobecného vzorca (1), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Každý z atómov alebo skupín R16 v zlúčeninách uvedeného všeobecného vzorca (2c) môže byť navzájom od seba nezávisle zvolený zo skupiny atómov alebo skupín všeobecného vzorca -L3(Alk2)nL4(R4)u, ako už bolo definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (2b).
Ďalšiu obzvlášť využiteľnú výhodnú skupinu zlúčenín podľa predloženého vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (2d):
R2
(2d), v ktorom:
R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry a Rz majú rovnaký význam, ako bolo definované v prípade všeobecného vzorca (2b), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Každý z atómov alebo skupín R16 v zlúčeninách uvedeného všeobecného vzorca (2d) môže byť navzájom od seba nezávisle zvolený zo skupiny atómov alebo skupín všeobecného vzorca -L3(Alk2)tL4(R4)u, ako už bolo definované v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (2b).
Jednu z výhodných skupín zlúčenín všeobecného vzorca (2d) predstavujú zlúčeniny, v ktorých prinajmenšom jeden z atómov alebo jedna zo skupín R16 je prítomná v polohe 3 izochinolínového kruhu. Vo výhodnom uskutočnení znamená v prípade tejto výhodnej skupiny zlúčenín R16 prípadne substituovaný fenylový kruh. Medzi tieto prípadne prítomné substituenty, ktoré sa môžu napojiť na tento fenylový kruh, patria atómy halogénov, najmä atóm fluóru alebo chlóru, alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina, ďalej halogénalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetylová skupina, najmä výhodne skupiny -CF3, -CHF2 alebo -CH2F, ďalej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupina alebo etoxyskupina, alebo halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetoxyskupina, najmä výhodne skupiny -OCF3, -OCHF2 alebo -OCH2F.
V tejto súvislosti je nutné poznamenať, že zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (2a), (2b), (2c) a (2d) zahrnujú, v prípadoch, keď je to možné, zodpovedajúce hydroxytautoméry.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu Alk vo výhodnom uskutočnení znamená skupinu -CH2-
I
CH2R alebo najmä skupinu -CH2CH(R).
Jednu z výhodných skupín zlúčenín všeobecného vzorca (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) predstavujú zlúčeniny, v ktorých R znamená skupinu -CO2H.
Podľa jedného z výhodných uskutočnení v zlúčeninách všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) R znamená skupinu -CO2H.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) predstavujú zlúčeniny, v ktorých R znamená esterifikovanú karboxylovú skupinu všeobecného vzorca -CO2Alk7, pričom sa tieto zlúčeniny môžu výhodne použiť ako prekurzory liečiv odvodené od aktívnej zlúčeniny. V tejto skupine zlúčenín Alk7 výhodne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, najmä metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, butylovú skupinu, t-butylovú skupinu, pentylovú skupinu alebo neopentylovú skupinu, ďalej prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, najmä cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, ďalej prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, najmä tetrahydrofuranylovú skupinu, ako je napríklad tetrahydrofurán-3-ylová skupina, ďalej pyrolidinylovú skupinu, ako je napríklad 1-metylpyrolidinylová skupina, ako je napríklad l-metylpyrolidín-3-ylová skupina, ďalej piperidinylovú skupinu, ako je napríklad 1-metylpiperidinylová skupina, ako je napríklad l-metylpiperidín-4-ylová skupina, ďalej tetrahydropyranylovú skupinu, ako je napríklad tetrahydropyrán-4-ylová skupina alebo 2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylová skupina, ako napríklad 5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylová skupina, ďalej prípadne substituovanú arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, najmä fenylovú skupinu, ďalej prípadne substituovanú arylaľkylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, najmä benzylovú skupinu, ďalej prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad pyridinylmetylová skupina, napríklad pyridín-4-ylmetylová skupina alebo pyridinyletylová skupina, ako je napríklad pyridín-4-yletylová skupina, alebo imidazolylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad imidazolyletylová skupina, ako je 2-imidazol-l-yletylová skupina alebo imidazolylpropylová skupina, napríklad 2-imidazol-l-ylpropylová skupina, ďalej prípadne substituovanú hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ide najmä o hydroxyetylovú skupinu, ako je napríklad 2-hydroxyetylová skupina, alebo hydroxypropylovú skupinu, ako je napríklad 3-hydroxypropylová skupina alebo 2,3-dihydroxypropylová skupina, ďalej prípadne substituovanú heterocykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka v heterocykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, ide najmä o morfolinyl-N-etylovú skupinu, ďalej prípadne substituovanú N-dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z uvedených alkylových častí 1 až 8 atómov uhlíka, ide najmä o N-dimetylaminoetylovú skupinu alebo N-dietylaminoetylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, ide najmä o metyloxyetylovú skupinu. Medzi obzvlášť výhodné esterifikované karboxylové skupiny možno zahrnúť skupiny -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2 a -CO2C(CH3)3. Najmä ako najvýhodnejšiu esterifikovanú karboxylovú skupinu možno uviesť skupinu -CO2(hydroxyalkyl obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), obzvlášť skupinu -CO2CH2CH2OH.
Všeobecne možno uviesť, že sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých X znamená skupinu -N(R2) a najmä zlúčeniny všeobecných vzorcov (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých R2 je výhodne atóm vodíka.
Výhodnú skupinu zlúčenín ďalej tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (2a), v ktorom L2 znamená výhodne substituent L23, v ktorom L2a znamená skupinu -CON(R8)- (v ktorej R8 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), najmä skupinu -CONH-, alebo skupinu -(Alk3)L2a, najmä skupinu -(Alk3)O- (v ktorej Alk3 výhodne znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka), najvýhodnejšie skupinu -CH2O-. V tejto skupine zlúčenín -W= vo výhodnom uskutočnení znamená -N= alebo -N(O)=. Najvýhodnejšie W znamená -N=.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (2a) tvoria zlúčeniny, v ktorých L2 je výhodne kovalentná väzba. V tejto skupine zlúčenín -W= znamená výhodne skupinu -C(R18)=, kde R18 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, tak v prípade všeobecného definovania, ako i pre prípady konkrétnych významov.
Všeobecne v zlúčeninách uvedených všeobecných vzorcov (2b), (2c) a (2d) L2 znamená výhodne substituent L2a, kde L2aq znamená atóm -O- alebo skupinu -N(R8)- (kde R8 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka). Najmä výhodnou skupinou -N(R8)- je skupina -NH-.
Skupinu Ar2 v zlúčeninách všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) výhodne predstavuje prípadne substituovaná fenylénová skupina alebo prípadne substituovaná pyridindiylová skupina všeobecného vzorca:
v ktorých a a y znamenajú miesta pripojenia substituentu L2 a Alk. Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia Ar2 znamená prípadne substituovanú 1,4-fenylénovú skupinu.
SK 286991 Β6
Medzi najmä výhodné prípadne substituenty, ktoré môžu byť prítomné v Ar2 v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, možno zahrnúť atómy halogénov, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina alebo i-propylová skupina, ďalej halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetylovú skupinu, najvýhodnejšie skupinu -CF3, ďalej alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupinu, alebo halogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä halogénmetoxyskupinu, najvýhodnejšie skupinu -OCF3, ďalej skupiny -CN, -CO2CH3, -NO2, aminoskupinu (-NH2), substituovanú amínovú skupinu (NR5R6), najmä -NHCH3 a -N(CH3)2 a skupinu -N(R5)COCH3, najmä skupinu -NHCOCH3.
Jednu z obzvlášť výhodných skupín zlúčenín podľa predloženého vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx, Ry a/alebo Rz znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, najvýhodnejšie prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, n-heptylová skupina alebo n-hexylová skupina. Medzi najmä výhodné prípadne prítomné substituenty, ktoré môžu byť obsiahnuté v týchto zvyškoch Rx, Ry a/alebo Rz predstavujúcich alkylové skupiny, možno zahrnúť atómy halogénov, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, ďalej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupinu, halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä skupiny -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, substituovanú amínovú skupinu (-NR5R6), najmä skupinu -NHCH3 a B(CH3)2, a prípadne substituovanú fenylovú skupinu, kde týmito prípadne prítomnými substituentmi sú substituenty definované v súvislosti s prípadnými substituentmi Ar2.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rz znamená atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx znamená atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo atóm brómu.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rz znamená skupinu všeobecného vzorca -L’íAlk'^R3. V tejto skupine zlúčenín L1 výhodne znamená kovalentnú väzbu alebo atóm -O-, -S- alebo -Se-, alebo skupinu -S(O)- alebo -N(R8)-, najmä skupinu -ΝΉ- alebo -N(CH3)-. V tejto skupine zlúčenín R3 vo výhodnom uskutočnení znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú cykloalifatickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, najmä cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, najvýhodnejšie prípadne substituovanú cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú heterocykloalifatickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, najmä heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, najvýhodnejšie prípadne substituovanú piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, ditianylovú skupinu alebo pyrazolidinylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, výhodne prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo pripadne substituovanú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, výhodne prípadne substituovanú monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, najvýhodnejšie päťčlennú alebo šesťčlennú monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atómy kyslíka, síry a dusíka, najmä prípadne substituovanú furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, ako napríklad l-metylimidazol-2-ylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu. Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v týchto heterocykloalifatických skupinách, možno zaradiť substituenty opisované v súvislosti s prípadom, keď Rx a Ry sú navzájom spojené a tvoria prípadne substituovanú spiro-napojenú heterocykloalifatickú skupinu. Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v uvedených aromatických alebo heteroaromatických skupinách, možno zaradiť substituenty, ktoré boli opisované v súvislosti so substituentmi R16 v zlúčeninách všeobecného vzorca (2a). Jednu z výhodných skupín týchto zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých n znamená nulu. Inú výhodnú skupinu týchto zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých L1 znamená kovalentnú väzbu a n znamená nulu. V tejto skupine zlúčenín R3 znamená vo výhodnom uskutočnení prípadne substituovanú cykloalifatickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalifatickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka alebo monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, opisované bezprostredne skôr. Ďalšiu skupinu výhodných zlúčenín predstavujú zlúčeniny tejto skupiny, v ktorých n je číslo 1 a Alk1 znamená výhodne prípadne substituovaný alifatický reťazec, najvýhodnejšie pripadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä výhodne skupiny -CH2-, -CH2CH2- alebo skupinu -CH2CH2(CH3)-. Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny tejto skupiny, v ktorých L1 znamená kovalentnú väzbu, n je číslo 1 a Alk1 výhodne znamená prípadne substituovanú alifatickú skupinu, najvýhodnejšie pripadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä výhodne skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- alebo skupinu
-CH2CH2(CH3)-. Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny tejto skupiny, v ktorých L1 znamená atóm alebo skupinu, uvedenú bezprostredne skôr, najmä atóm -S-, n je číslo 1 a Alk1 znamená vo výhodnom uskutočnení prípadne substituovaný alifatický reťazec, najvýhodnejšie prípadne substituovaný alkylénový reťazec, najmä skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2. alebo skupinu -CH2CH2(CH3)-. V tejto skupine zlúčenín R3 výhodne znamená atóm vodíka.
Medzi najmä výhodne využiteľné Rz skupiny, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, možno zaradiť atóm vodíka alebo atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo skupinu všeobecného vzorca -ĽfAlk'jnR3, ktorá bola definovaná bezprostredne skôr, najmä alkylovú skupinu, opisovanú skôr, alebo hydroxylovú skupinu (-OH), ďalej alkoxymetoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, etoxyskupinu alebo i-propoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, najmä cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alkylsulfanylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metyl-, etyl- alebo i-propylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metyl-, etyl- alebo i-propylsulfmylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, najmä piperidinylovú skupinu, najviac výhodná je piperidín-3-ylová skupina, ako napríklad l-metylpiperidín-3-ylová skupina, alebo ditianylovú skupinu, najmä [l,3]ditián-2-ylová skupina, arylselenylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, najmä fenylselenylovú skupinu, arylsulfanylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, najmä fenylsulfanylovú skupinu alebo pentafluórfenylsulfanylovú skupinu, monocyklickú heteroaromatickú - sulfanylovú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, najmä tetrazol-5-ylsulfanylovú skupinu, najvýhodnejšie 1-metyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylovú skupinu, alebo imidazolylsulfanylovú skupinu, najmä imidazol-2-ylsulfanylovú skupinu, najvýhodnejšie 1-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylovú skupinu, monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 9 atómov uhlíka, najmä pyridinylovú skupinu, najvýhodnejšie pyridín-3-ylovú skupinu, 1-metylpyridínovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, najmä pyrazín-2-ylovú skupinu, alebo arylalkylová skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, najmä benzylovú skupinu.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých R* a Rz znamenajú každý jednotlivo atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx znamená atóm vodíka a Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo R* znamená skupinu všeobecného vzorca -L^Alk'jnR3, definovanú bezprostredne skôr.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Ry každý jednotlivo znamenajú atóm vodíka a Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo Rz znamená skupinu všeobecného vzorca -Ľ(Alkl)nR3, definovanú bezprostredne skôr.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx znamená atóm vodíka a Ry znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, bezprostredne opisovanú v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Rz každý jednotlivo znamenajú atóm vodíka a Ry znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne skôr.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx znamená atóm vodíka, Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo Rz znamená skupinu všeobecného vzorca -Ľ(Alk')nR3, najmä skupinu opisovanú bezprostredne skôr, a Ry znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, bezprostredne opisovanú v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx znamená atóm vodíka a Ry a Rz každý jednotlivo znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, bezprostredne opisovanú v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých R* a Ry každý jednotlivo znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Ry každý jednotlivo znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami, a Rz znamená atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Ry každý jednotlivo znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami, a Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo Rz znamená skupinu všeobecného vzorca -L^Alk'jnR3, opisovanú bezprostredne skôr.
SK 286991 Β6
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx, Ry a Rz každý jednotlivo znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne v súvislosti so všeobecne výhodnými alkylovými skupinami.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Ry sú navzájom spojené za vzniku prípadne substituovanej spiro-napojenej cykloalifatickej skupiny, najmä cykloalifatickej skupiny obsahujúcej 3 až 10 atómov uhlíka, najvýhodnejšie cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, obzvlášť potom prípadne substituovanej cyklopentylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, cykloheptylovej skupiny alebo cyklooktylovej skupiny, alebo cykloalkenylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, najmä potom prípadne substituovanej cyklopentenylovej skupiny, cyklohexenylovej skupiny, cykloheptenylovej skupiny alebo cyklooktenylovej skupiny. Obzvlášť výhodné prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné na tejto spiro-napojenej cykloalifatickej skupine, sú atómy halogénov, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo i-propylová skupina, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupina alebo etoxyskupina, halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä skupiny -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 a substituované aminoskupiny [-N(Rll)2], najmä skupiny -NHCH3 a -N(CH3)2. Výhodnú skupinu týchto výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých Rz znamená atóm vodíka. Ďalšiu výhodnú skupinu tejto skupiny zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých Rz znamená alkylovú skupinu, opisovanú bezprostredne skôr. Ďalšiu výhodnú skupinu tejto skupiny zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých Rz znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najvýhodnejšie atóm chlóru alebo brómu, najmä výhodne atóm brómu. Ďalšiu výhodnú skupinu tejto skupiny zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých Rz znamená skupinu -L^Alk'jnR3, ako bolo uvedené bezprostredne skôr.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), v ktorých Rx a Ry sú navzájom spojené za vzniku prípadne substituovanej spiro-napojenej heterocykloalifatickej skupiny, najmä prípadne substituovanej heterocykloalifatickej skupiny obsahujúcej 3 až 10 atómov uhlíka, konkrétnejšie prípadne substituovanej heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 7 atómov uhlíka, obzvlášť potom pripadne substituovanej heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 7 atómov uhlíka obsahujúcej dva alebo viacero heteroatómov alebo skupiny obsahujúcej heteroatómy -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- alebo -C(O)-. Medzi najmä výhodné prípadne substituované heterocykloalifatické skupiny možno zaradiť prípadne substituované päťčlenné a šesťčlenné heterocykloalkylové skupiny obsahujúce jeden heteroatóm alebo skupinu obsahujúcu heteroatóm, ktoré sa uvádzali bezprostredne skôr, najmä potom prípadne substituovanú pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydrotiofenylovú skupinu, tetrahydrotiofén-l-oxidovú skupinu, tetrahydrotiofén-l,l-dioxidovú skupinu, piperidinylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyrán-l-oxidovú skupinu alebo tetrahydrotiopyrán-l,l-dioxidovú skupinu. Najmä výhodné prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v týchto spironapojených heterocykloalifatických skupinách, sú atómy halogénov, najmä atóm fluóru alebo chlóru, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo i-propylová skupina, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metoxyskupina alebo etoxyskupina, halogénalkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, najmä skupiny -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 a substituovaná aminoskupina [-N(Rn)2], najmä skupina -NHCH3 a -N(CH3)2. Okrem toho je potrebné uviesť, že v prípade, že táto spiro-napojená heterocykloalifatická skupina obsahuje atóm dusíka, potom táto skupina môže byť substituovaná skupinou -(L6)p(Alk5)qR12, v ktorej L6 vo výhodnom uskutočnení predstavuje skupiny -C(O)- alebo -S(O)2, Alk5 znamená výhodne prípadne substituovanú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä skupinu -CH2-, -(CH2)2- alebo skupinu -CH(CH3)CH2-, alebo prípadne substituovanú heteroalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, najmä skupinu -CH2L5-, -CH2CH2L-, -L5CH2- alebo -L5CH2CH2-, v ktorých L5 znamená atómy -O- alebo -S-, alebo skupiny -NH- alebo -N(CH3)- a R12 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný fenylový kruh, kde výhodnými prípadne prítomnými substituentmi sú atómy a skupiny, ktoré boli definované v súvislosti s R16 s opisovaním zlúčenín všeobecného vzorca (2b). Jednu z výhodných skupín zlúčenín tejto skupiny tvoria zlúčeniny, v ktorých Rz znamená atóm vodíka. Inú výhodnú skupinu z tejto skupiny zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých R2 znamená alkylovú skupinu, ktorá bola definovaná bezprostredne skôr. Ďalšiu výhodnú skupinu z tejto skupiny zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých Rz predstavuje atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm chlóru alebo atóm brómu. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú výhodnými zlúčeninami z tejto skupiny zlúčenín zlúčeniny, v ktorých Rz predstavuje skupinu všeobecného vzorca -L'jAlk'^R3, opisovanú bezprostredne skôr.
Medzi obzvlášť výhodne využiteľné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patria nasledujúce zlúčeniny:
kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3)5-dichlórizomkotinoyl)amino]fenyl}propánová,
SK 286991 Β6 kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]-naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl J propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ainino]fenyl }propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[2,7)naftyridín-l-yloxy]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl }propánová, kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)propánová, kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánova, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl J propánová, kyselina (2S)-2-{[4,4-dimetyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-7-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-{(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)aminoJ-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridín-3-ylspiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)-propánová, kyselina (2S)-2-{(2-jód-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenylJpropánová, kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino}-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl} propánová, kyselina (2S)-2-{(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino}-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová, kyselina (2S)-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yIsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7Z6-tia-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyljpropánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-(2-fluór-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová, kyselina (2S)-2-[(2-fhiór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl J propánová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-2-metylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikoti noyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enyl)amino]-3- {4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)-ammo]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pentafluórfenylsulfanyl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pyrazín-2-yl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2- {[2-(izopropylsulfanyl)-3 -oxo-7-oxaspiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)]-amino} -3-(2,6-dimetoxy[ 1,1'-bifenyl]-4-yl)propánová, kyselina (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ainino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2SJ-3 - {4- [(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} -2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]ditián-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]-2-(2-etyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-1 -oxy-pyridín-4-karbonyl)amino] fenyl] -2-(3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánová, kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(2-metánsulfinyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)-propánová, kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl[2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3,5]non- 1-én-1 -ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-[4-(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl (propánová, a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylovej kyseliny odvodenej od týchto zlúčenín.
Obzvlášť výhodne využiteľné estery karboxylových kyselín sú metylestery, etylestery, propylestery, i-propylestery a t-butylestery.
Medzi najmä výhodne využiteľné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patria nasledujúce zlúčeniny: kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)ammo]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl] propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino] fenyl (propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová, kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)ammo}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyljpropánová, kyselina (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl }propáno vá, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl] propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridín-3-ylspiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2S)-2-[(2-jód-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)arnino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3 - {5-[(3,5 -dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotmoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7X6-tia-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-(2-fluór-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-fluór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ainino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-2-metylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl }propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enyl)amino]-3- {4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová, kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)-armno]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová, kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová, kyselina (2S)-{4-[(3,5-dicHórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]ditián-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propáno vá, kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánová, kyselina 2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]non-I-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxypyridín-4-karbonyl)aini no] fenyl} propáno vá, a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylových kyselín odvodené od týchto zlúčenín.
Obzvlášť výhodne využiteľné estery karboxylových kyselín sú metylestery, etylestery, propylestery, i-propylestery a t-butylestery.
Medzi obzvlášť výhodne využiteľné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu patria nasledujúce zlúčeniny:
etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aniino]fenyl}propánovej, izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propáno vej, t-butylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propáno vej,
1- metyl-piperidm-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-yl)amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoy ljamino] fenyl} propáno vej, fenylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl }propánovej, cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propáno vej,
2- imidazol-l-yl-etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propáno vej, neopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propáno vej, tetrahydroíurán-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propáno vej, pyridín-4-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoy ljamino] fenyl} propáno vej, tetrahydropyrán-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propánovej,
5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-propánovej, l-metyl-pyrolidín-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej,
2,3-dihydroxypropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propánovej, tetrahydrofurán-2-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]-non-1 -én-1 -ylamino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné a selektívne inhibítory a4-integrínov. Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu účinkovať týmto spôsobom možno ľahko zistiť pomocou testov, ktoré budú podrobnejšie opísané v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú určené na modulovanie adhézie buniek a hlavne sú určené na liečenie chorôb alebo porúch zahrnujúcich zápalové ochorenia, pri ktorých má dôležitú úlohu extravazácia leukocytov, pričom do rozsahu predloženého vynálezu patrí rovnako použitie týchto zlúčenín na uvedené účely a použitie zlúčenín týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie týchto ochorení a porúch.
Medzi ochorenia a poruchy tohto typu patrí zápalová artritída, ako je napríklad kĺbová artritída, vaskulitída alebo polydermatomyozitída, roztrúsená skleróza, odmietnutie štepu, diabetes, zápalové dermatózy, ako je napríklad psoriáza alebo dermatitída, astma a zapálené črevo.
Z hľadiska profylaxie alebo liečenia týchto ochorení sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať vo forme farmaceutických prostriedkov, pričom podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu do rozsahu riešenia podľa vynálezu patria rovnako farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (1) spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami, excipientmi alebo riedidlami.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu mať rôznu formu, ktorá je vhodná na perorálnu aplikáciu, bukálnu aplikáciu, parenterálnu aplikáciu, nazálnu aplikáciu, vonkajšiu aplikáciu alebo rektálnu aplikáciu, alebo môžu mať formu vhodnú na podávanie inhalovaním alebo insufláciou.
V prípade perorálneho podávania môžu mať farmaceutické prostriedky rôznu formu, napríklad formu tablety, pastilky alebo kapsuly, ktoré sa pripravia bežnými spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky, pri ktorých sa kombinujú účinné látky s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú napríklad spojivá (na príklad vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivami (ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý), mazivami (ako je napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračnými prostriedkami (ako je napríklad zemiakový škrob alebo glykolát sodný) alebo zmáčacími činidlami (ako je napríklad laurylsulfát sodný). Tieto tablety môžu byť potiahnuté metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Kvapalné prostriedky na perorálne podávanie môžu mať formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu mať formu suchých produktov, vhodných pred samotným použitím na úpravu na konečnú formu vodou alebo inými vhodnými vehikulami. Tieto kvapalné prípravky sa môžu pripraviť bežnými prostriedkami s použitím farmaceutický prijateľných aditív, ako sú napríklad suspendačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné vehikulá a konzervačné prísady. Tieto prípravky môžu rovnako obsahovať podľa potreby tlmiace soli, aromatické prísady, farbiace prísady a sladidlá.
Prípravky na perorálne podávanie sa môžu vhodne formulovať do formy na kontrolované uvoľňovanie účinnej látky.
V prípade bukálneho podávania môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek, formulovaných bežným spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1) sa môžu formulovať na parenterálne podávanie injekciami, napríklad bolusové injekcie alebo infúzie. Prípravky určené na injekčné podávanie môžu mať podobu jednotkovej dávkovej formy, ako je napríklad sklenená ampula alebo zásobníky s viacerými dávkami, napríklad sklenené ampulky. Prostriedky pre injekcie môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom vehikule, pričom tieto prostriedky môžu obsahovať bežné prísady do týchto formulácií, ako sú napríklad suspendačné, stabilizačné, konzervačné a/alebo dispergačné činidlá. V alternatívnom vyhotovení môžu mať tieto účinné látky formu práškov vhodných pred samotným použitím na úpravu na konečnú formu s použitím vhodného vehikulá, ako je napríklad sterilná voda neobsahujúca pyrogénne látky.
Okrem uvedeného sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1) rovnako formulovať ako depotné prípravky. Tieto formulácie s dlhým účinkom sa môžu podávať implantáciou alebo intramuskulámymi injekciami.
V prípade nazálneho podávania alebo v prípade podávania inhalovaním sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu určené na použitie podávať vo forme aerosólového spreja pripraveného v natlakovaných jednotkách alebo nebulizéroch, pričom sa používajú spoločne s vhodnými hnacími/nosnými plynmi, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny alebo zmesi plynov.
Tieto prostriedky sa môžu v prípade potreby upraviť do formy balenia alebo uvoľňovacích jednotiek, ktoré môžu obsahovať jednu alebo viacero jednotkových dávkových foriem obsahujúcich účinnú látku. Tieto balenia alebo uvoľňovacie prostriedky sa zvyčajne doplňujú inštruktážnym návodom na aplikáciu.
Množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu požadované na profylaxiu alebo liečenie konkrétnych stavov závisí od zvolenej zlúčeniny určenej na toto liečenie alebo profylaxiu, a od stavu pacienta, ktorý sa lieči. Všeobecne je však možné uviesť, že denná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od asi 100 ng/kilogram do asi 100 mg/kilogram telesnej hmotnosti, napríklad v rozmedzí od asi 0,01 mg/kilogram do asi 40 mg/kilogram telesnej hmotnosti v prípade perorálneho podávania alebo bukálnej aplikácie, v rozmedzí od asi 10 ng/kilogram do asi 50 mg/kilogram telesnej hmotnosti v prípade parenterálneho podávania, a v rozmedzí od 0,05 mg do asi 10 mg, ako napríklad asi 0,5 mg až asi 1 000 mg, v prípade nazálneho podávania alebo v prípade podávania inhalovaním alebo insufláciou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať mnohými rôznymi spôsobmi, ktoré budú všeobecne opísané ďalej a konkrétne budú vysvetlené a opísané v nasledujúcich príkladoch. V nasledujúcom opise jednotlivých postupov majú symboly Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, R*, Ry, Rz a n, použité v znázornených všeobecných vzorcoch, rovnaký význam ako symboly použité v súvislosti s opisom zlúčenín všeobecného vzorca (1), pokiaľ nebude v konkrétnych prípadoch uvedené výslovne inak. V reakčných schémach opísaných ďalej môže v niektorých prípadoch prichádzať do úvahy nutnosť chrániť reakčné funkčné skupiny, ako sú napríklad hydroxyskupiny, aminoskupiny, tioskupiny alebo karboxyskupiny, v prípadoch, keď je prítomnosť týchto skupín potrebná v konečných produktoch, aby sa zabránilo ich nežiaducej participácii na prebiehajúcich reakciách. V tejto súvislosti možno použiť bežné chrániace skupiny podľa štandardnej praxe (pozri napríklad Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1999). V niektorých prípadoch sa teda v záverečnom stupni prípravy zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu vykonáva odstránenie chrániacej skupiny, pričom postupy opisované v nasledujúcom texte zahrnujú toto odstránenie chrániacich skupín. Kvôli jednoduchosti budú postupy opisované ďalej všetky zamerané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), aleje celkom zrejmé, že tento opis možno aplikovať rovnakým spôsobom na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (2).
Podľa ďalšieho aspektu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu, v ktorých R znamená skupinu -CO2H, pripraviť hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (la):
R*
ArVA^AIk----
R* (la), v ktorom:
Alk znamená skupiny:
-CH2-CH(CO2Alk7)-, -CH=C(CO2Alk7)- alebo -CHCH2CO2Alk7 (v ktorých Alk7 znamená alkylovú skupinu, napríklad alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka).
Túto hydrolýzu možno vykonať buď s použitím kyseliny, alebo bázickej látky, čo závisí od povahy skupiny Alk7, napríklad možno použiť organickú kyselinu, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, alebo anorganickú bázickú látku, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, prípadne vo vodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad amid, ako je substituovaný amid, ako napríklad dimetylformamid, éter, napríklad cyklický éter, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo alkohol, ako je napríklad metanol, pričom sa postup vykonáva pri teplote pohybujúcej sa od teploty okolia do teploty varu pod spätným chladičom. V prípade potreby možno použiť zmesi týchto rozpúšťadiel.
Podľa ďalšieho aspektu možno zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (3):
(3a) (3b) pričom tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (3) existujú vo forme dvoch tautomémych izomérov (3a) a (3b), v roztoku s amínom všeobecného vzorca R'R^H, alkoholom všeobecného vzorca R1 OH alebo tiolom všeobecného vzorca R’SH.
Túto reakciu možno vykonať v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén a/alebo halogénovaný uhľovodík, napríklad 1,2-dichlóretán alebo dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. V prípade potreby, napríklad v prípade, keď sa použije soľ amínu všeobecného vzorca R‘R2NH, možno pridať organickú bázickú látku, ako je napríklad diizopropyletylamín.
V priebehu vykonávania výmennej reakcie môže prichádzať do úvahy nutnosť chrániť všetky prípadne prítomné skupiny karboxylovej kyseliny v medziprodukte všeobecného vzorca (3) alebo amínu všeobecného vzorca R’R2NH, alkoholu všeobecného vzorca R'OH alebo tiolu všeobecného vzorca R’SH, napríklad vo forme etylesteru. Požadovanú kyselinu potom možno získať vykonaním následnej hydrolýzy, napríklad ako bolo konkrétne opísané a všeobecne sa bude uvádzať ďalej.
Výmennú reakciu možno rovnako vykonať s medziproduktom všeobecného vzorca (4) (pozri ďalej) za podmienok práve opísaných.
V prípade potreby možno výmennú reakciu rovnako vykonať s medziproduktom všeobecných vzorcov (3), R'r^NH, R'OH alebo R’SH, ktorý je napojený, napríklad prostredníctvom svojich skupín R, R1 alebo R3 na pevný nosičový materiál, ako je napríklad polystyrénová živica. Po vykonaní tejto reakcie sa môže požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) oddeliť od nosičového materiálu ľubovoľnou metódou všeobecne
SK 286991 Β6 známou z doterajšieho stavu techniky, čo závisí od pôvodnej zvolenej väzby.
Medziprodukty všeobecných vzorcov (3), R'R^NH, R’OH a R*SH možno získať z jednoduchších bežne známych zlúčenín pomocou niektorej jednej alebo viacerých zo štandardne používaných syntetických metód, používaných substitúcií, oxidácií, redukcií alebo štiepiacej reakcie. Konkrétne možno uviesť, že substitučný variant vykonávania tejto reakcie zahrnuje bežne vykonávanú alkyláciu, aryláciu, heteroaryláciu, acyláciu, tioacyláciu, halogenáciu, sulfonyláciu, nitráciu, formyláciu a adičné postupy. V tejto súvislosti je potrebné uviesť, že tieto metódy možno rovnako použiť na získame alebo modifikovanie iných ďalších zlúčenín všeobecných vzorcov (1) a (2a), (2b), (2c) a (2d), v prípadoch, keď sa v týchto zlúčeninách vyskytujú vhodné funkčné skupiny.
Medziprodukty všeobecného vzorca (3) možno teda získať hydrolýzou medziproduktov všeobecného vzorca (4):
(4), v ktorom:
R“ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo silylovú skupinu, ako je napríklad t-butyldimetylsilylová skupina.
Túto hydrolýzu možno vykonať s použitím kyseliny, ako je napríklad anorganická kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad dietyléter, alebo alkohol, napríklad etanol, prípadne v prítomnosti prídavku vody, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od približne teploty okolia do teploty 80 °C.
Medziprodukty všeobecného vzorca (4) možno pripraviť cykloadíciou medziproduktu všeobecného vzorca (5):
R*O———R* (5) s keténom všeobecného vzorca (6):
vopred pripraveným alebo generovaným in situ v priebehu cykloadičnej reakcie z chloridu kyseliny všeobecného vzorca (7):
Túto reakciu možno vykonať v prítomnosti organickej bázickej látky, ako je napríklad amín, napríklad trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín, alebo cyklický amín, ako je napríklad pyridín alebo N-metylmorfolín, prípadne v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad dietyléter alebo diizopropyléter.
Chlorid kyseliny všeobecného vzorca (7) možno získať zo zodpovedajúcej kyseliny bežnou metódou prípravy halogenidov kyselín, napríklad reakciou s tionylchloridom alebo oxalylchloridom, za štandardných podmienok, ktoré sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých Rz znamená napríklad atóm halogénu, možno získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (la), v ktorých Rz znamená atóm vodíka, reakciou so zlúčeninou, ktorá je zdrojom halogénu, ako napríklad s brómom alebo halogénsukcínamidom, ako je napríklad chlór- alebo brómsukcínamid. Túto reakciu možno vykonať v rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do 30 °C. V prípade, že sa ako zdroj brómu použije bróm, vykoná sa reakcia prípadne v prítomnosti pridanej bázickej látky, ako je napríklad amín, napríklad trietylamín.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom Rz znamená skupinu -ĽCAlk’j^R’jy, v ktorej L1 znamená napríklad Se, S, O alebo skupinu N(R8), možno pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca HĽ(Alk’) „(R3)v so zlúčeninou všeobecného vzorca (la), v ktorej Rz znamená atóm vodíka. Túto reakciu možno vykonať v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad cyklický éter, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti, prípadne v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad amín, napríklad trietylamín.
Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (4) možno rovnako získať z odvodených kyselín štvorcovej štruktúry, pričom sa použijú bežne známe metódy z doterajšieho stavu techniky, napríklad: MacDougall, J. M. a kol., J. Org. Chem., 64, 5979 - 5983 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979 - 5983 (1999); Heileman, M. J. a kol., J. Am. Chem. Soc., 120, 3801 - 3802 (1998); Yamamoto, Y. a kol., J. Org. Chem., 62, 1292 - 1298 (1997); Zhag, D. a kol., J. Org. Chem., 61, 2594 -2595 (1996); Petasis, N. A. a kol., Synlett, 155 - 156 (1996); Petasis, N. A. a kol., Tetrahedron Lett., 36, 6001 - 6004 (1995); Tumbull, P. a kol., J. Org. Chem., 60, 644 - 649 (1995); Yerxa, B. R. a kol., Tetrahedron, 50, 6173 - 6180 (1994); Ezcurra, J. E. a kol., Tetrahedron Lett., 34, 6177 - 6180 (1993); Ohno, M. a kol., Tetrahedron Lett., 34,4807 - 4810 (1993); Yerxa, B. R. a kol., Tetrahedron Lett., 33, 7811 -7814 (1992); Xu, S. L. a kol., J. Org. Chem., 57, 326 - 328 (1992) a Kravs, J. L. a kol., Tetrahedron Lett., 28, 1765 - 1768 (1987).
Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich medziprodukty možno pripraviť alkyláciou, aryláciou alebo heteroaryláciou. Napríklad zlúčeniny obsahujúce skupinu -L1!! alebo skupinu -L2H (v ktorých Ľ a L2 každý znamená spájajúci atóm alebo skupinu) možno spracovať adičným činidlom všeobecného vzorca R3(Alk')nX’ alebo Ar'X1, v ktorých X1 znamená odštiepiteľný atóm alebo odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad fluór, bróm, jód alebo chlór, alebo sulfonyloxyskupinu, ako je napríklad alkylsulfonyloxyskupina, napríklad trifluórmetylsulfonyloxyskupina, alebo arylsulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina.
Túto reakciu možno vykonať v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan, napríklad uhličitan cézny alebo uhličitan draselný, alkoxidu, ako je napríklad t-butoxid draselný, alebo hydridu, ako je napríklad hydrid sodný, alebo organického amínu, ako je napríklad trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín alebo cyklický amín, ako je napríklad N-metylmorfolín alebo pyridín, v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad amid, napríklad substituovaný amid, ako je napríklad dimetylformamid, alebo éter, napríklad cyklický éter, ako je napríklad tetrahydrofurán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ar'X1 možno pripraviť z alkoholov všeobecného vzorca Ar'OH reakciou s halogenačným činidlom, ako je napríklad oxyhalogenid fosforu, ako napríklad oxychlorid fosforu, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 110 °C.
Medziproduktové alkoholy všeobecného vzorca Ar'OH, v ktorých znamená Ar1 napríklad 2,6-naftyridínovú skupinu, možno pripraviť metódami bežne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky, ako napríklad metódou podľa Sakamoto, T. a kol., pozri Chem. Pharm. Bull., 33, 626 - 633 (1985).
V alternatívnom vyhotovení možno alkylačné činidlá všeobecného vzorca Ar'X1, v ktorom Ar1 napríklad znamená 2,6-naftyridínovú skupinu, pripraviť reakciou 2,6-naftyridín-N-oxidu alebo Ν,Ν'-dioxidu s halogenačným činidlom, napríklad s oxyhalogenidom fosforu, ako je napríklad oxychlorid fosforu, pričom sa získa 1-halogén alebo l,5-dihalogén-2,6-naftyridín. V prípade l,5-dihalogén-2,6-naftyridínov sa môže každý halogénový atóm substituovať oddelene reakčným činidlom, ako je napríklad HL2Ar2AlkN(R2)H alebo HL3(Alk2)tL4(R4)u, s použitím bezprostredne opísaných metód.
Uvedené 2,6-naftyridm-N-oxidy a Ν,Ν'-dioxidy možno generovať zo zodpovedajúcich 2,6-naftyridmov s použitím všeobecných metód syntézy N-oxidov, ktoré budú opísané ďalej, alebo možno tieto zlúčeniny pripraviť metódou podľa Numata, A. a kol., pozri Synthesis, 1999, 306 - 311.
Ďalšie alkylačné činidlá všeobecného vzorca Ar'X1, v ktorých Ar1 napríklad znamená 2,6-naftyridínovú skupinu, možno pripraviť metódou podľa Giacomello, G. a kol., pozri Tetrahedron Letters, 1117 - 1121 (1965); Tan, R. a Taurins, A. pozri Tetrahedron Lett., 2737 - 2744 (1965); Ames, D. E. a Dodds, W. D., pozri J. Chem. Soc. Perkin, 1, 705 - 710 (1972) a Alhaique, F. a kol., pozri Tetrahedron Lett., 173 - 174 (1975).
Medziproduktové alkoholy všeobecného vzorca Ar'OH, v ktorých Ar1 predstavuje prípadne substituovanú 2,7-naftyridín-l-yl skupinu, možno pripraviť metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky odborníkom pracujúcim v danom odbore, ako napríklad metódou podľa Sakamoto, T. a kol., pozri Chem. Pharm. Bull., 33, 626 - 633 (1985) alebo Baldwin, J. a kol., pozri J. Org. Chem., 43, 4878 - 4880 (1978).
Takže napríklad metóda podľa Baldwina sa môže modifikovať tak, aby bolo možné syntetizovať medziproduktovú 3-substítuovanú 2,7-naftyridín-l-yl skupinu všeobecného vzorca Ar'OH, ako je uvedené v nasledujúcej schéme č. 1.
Reakciou prípadne substituovaného 4-metyl-3-kyanopyridínu všeobecného vzorca (8) s Ν,Ν-dimetylformamid-dialkylacetalom obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad N,N-dimetylformamiddietylacetal, v dipolámom rozpúšťadle, ako je napríklad amid, napríklad substituovaný amid, ako je napríklad dimetylformamid, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 140 až 150 °C, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (9) alebo (10) alebo zmes týchto zlúčenín, čo závisí od povahy skupiny R16.
Reakčná schéma 1
(11)
R21 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (9) alebo (10) možno cyklizovať na 3-substituované 2,7-naftyridín-l-yl-alkoholy všeobecného vzorca (11) spracovaním s kyselinou, napríklad s anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, alebo s acidickým plynom, ako je napríklad plynný chlorovodík, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad organická kyselina, napríklad kyselina octová, prípadne v prítomnosti vody pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do 50 °C.
V alternatívnom vyhotovení možno alkylačné činidlá všeobecného vzorca Ar’X1, v ktorých Ar1 znamená prípadne substituovanú 2,7-naftyridín-yl skupinu, pripraviť reakciou 2,7-naftyridín-N-oxidu alebo N,N'-dioxidu s halogenačným činidlom, ako je napríklad oxyhalogenid fosforu, ako napríklad oxychlorid fosforu, čím sa získa 1-halogén alebo 1,6-dihalogén- a/alebo l,8-dihalogén-2,7-naftyridín. V prípade 1,6-dihalogénovej zlúčeniny a/alebo l,8-dihalogén-2,6-naftyridínovej zlúčeniny sa môže každý halogénový atóm substituovať oddelene reakčným činidlom, ako je napríklad HL2Ar2AlkN(R2)H alebo HL3(Alk2)tL4(R4)u, s použitím bezprostredne opísaných metód.
2,7-Naflyridín-N-oxidy a Ν,Ν'-dioxidy možno získať zo zodpovedajúcich 2,7-naftyridínov s použitím všeobecných metód syntézy N-oxidov opísaných ďalej, alebo možno tieto zlúčeniny syntetizovať metódou podľa Numata, A. a kol., pozri Synthesis, 1999, 306 - 311.
Ďalšie alkylačné činidlá všeobecného vzorca Ar'X1, v ktorých Ar1 napríklad znamená 2,7-nafityridín-l-yl skupinu, možno pripraviť metódami podľa Wenkerta, E. a kol., pozri J. Am. Chem. Soc., 89, 6741 - 6745 (1967), Aust. J. Chem., 433 (1972) a Sheffielda, D. J., pozri J. Chem. Soc. Perkin. Trans., I, 2506 (1972).
Medziproduktové alkoholy všeobecného vzorca Ar'OH, v ktorých Ar1 znamená 3-substituovanú izochinolín-l-yl skupinu, možno pripraviť metódami bežne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky, napríklad metódou podľa Wu, M. -J. a kol., pozri Tetrahedron, 55, 13 193 - 13 200 (1999), Hiebla, J. a kol., pozri Tetrahedron Lett., 40, 7935 - 7938 (1999), Nagarajana, A. a kol., pozri Indián J. Chem., Sect. B., 28B, 67 - 78 (1989), Bruna, E. M. a kol., pozri Synlett, 7, 1088 - 1090 (1999) a Bruna, E. M. a kol., pozri Synthesis, 273 - 280 (2000).
Ďalšie alkylačné činidlá všeobecného vzorca Ar'X1, v ktorých Ar1 napríklad znamená izochinolín-1-ylovú skupinu, možno pripraviť metódou podľa Falka, H. a kol., pozri Monatsch. Chem., 25, 325 - 333 (1994) a Deady, L. W. a kol., pozri Aust. J. Chem., 42, 1029 - 1034 (1989).
Podľa ďalšieho príkladového postupu možno medziprodukty všeobecného vzorca R*R2NH pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ar'L1 so zlúčeninou všeobecného vzorca X1Ar2AlkN(R2)H s použitím bezprostredne opísaných reakčných podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ar’ĽH, v ktorých Ar1 napríklad znamená 2,6-naftyridínovú skupinu a L2 znamená skupinu -N(R8)-, je možné pripraviť s použitím substituovaných 4-kyano-3-kyanometylpyridínov aplikáciou metódy podľa Alhaique, F. a kol., pozri ibid and Gazz. Chim. Ital., 1975, 105, 1001 - 1009, alebo s použitím 3-formylpyridínov aplikáciou metódy podľa Molina, P. a kol., pozri Tetrahedron, 1992,48,4601 -4616.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ar’ĽH, v ktorých Ar1 napríklad znamená 2,7-naftyridín-l-ylovú skupinu a L2 znamená skupinu -N(R8)-, možno pripraviť zo substituovaných 4-formylpyridínov s použitím metódy podľa Molina, P. a kol., pozri Tetrahedron, 48, 4601 - 4616 (1992), alebo metód opísaných v patente Spojených štátov amerických č. 3,938,367.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ar’ĽH, v ktorých Ar1 napríklad znamená 3-substituovanú izochinolín-1-ylovú skupinu a L2 znamená skupinu -N(R8)-, možno pripraviť metódami podľa Bordnera, J. a kol., pozri J. Med. Chem., 31, 1036 -1039 (1988), Tovara, J. D. a kol., pozri J. Org. Chem., 64, 6499 - 6504 (1999), Karsera, E. M. a kol., pozri Synthesis, 11, 805 - 806 (1974) a Molino, P. a kol., pozri J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,1727- 1731 (1990).
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno zlúčeniny obsahujúce skupinu -ĽH alebo -L2H, ktoré boli definované, funkcionalizovať acyláciou alebo tioacyláciou, napríklad reakciou s niektorým z alkylačných činidiel uvedených bezprostredne skôr, ale v ktorých X1 je nahradený skupinou -C(O)X2, -C(S)X2, -N(R8)COX2 alebo -N(R8)C(S)X2, v ktorých X2 znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, opisovanú v súvislosti s X1. Túto reakciu možno vykonať v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad hydrid, napríklad hydrid sodný, alebo amín, ako napríklad trietylamín alebo N-metylmorfolín, v rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán alebo chlorid uhličitý, alebo amid, ako napríklad dimetylformamid, napríklad pri teplote okolia. V alternatívnom vyhotovení možno acyláciu vykonať za rovnakých podmienok s použitím kyseliny (napríklad jedným z opísaných alkylačných činidiel, v ktorom X1 je nahradený skupinou -CO2H) v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je napríklad diimid, ako napríklad 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo Ν,Ν'-dicyklohexyl-karbodiimid, výhodne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad N-hydroxyzlúčenina, napríklad N-hydroxytriazol, ako napríklad 1-hydroxybenzotriazol. V alternatívnom vyhotovení je pred vykonaním požadovanej acylačnej reakcie možné kyselinu uviesť do reakcie s chlórmravčanom, napríklad etylchlórmravčanom.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno zlúčeniny získať sulfonyláciou zlúčeniny obsahujúcej skupinu -OH reakciou s niektorým z uvedených alkylačných činidiel, ale v ktorých X1 je nahradený skupinou -S(O)Hal alebo -SO2Hal (v ktorej Hal znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru), v prítomnosti bázickej látky, napríklad anorganickej bázickej látky, ako je napríklad hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je napríklad amid, napríklad substituovaný amid, ako napríklad dimetylformamid, napríklad pri teplote okolia.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno zlúčeniny obsahujúce skupinu -ĽH alebo -ĽH, ktoré boli definované, kopulovať s niektorým z uvedených alkylačných činidiel, opisovaných bezprostredne skôr, ale v ktorých je X1 nahradený skupinou -OH, v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán, v prítomnosti fosfínu, ako je napríklad trifenylfosfm, a aktivátora, ako je napríklad dietyl-, diizopropyl- alebo dimetylazodikarboxylát.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno esterové skupiny -CO2R5, -CO2R” alebo -CO2Alk7 v týchto zlúčeninách previesť na zodpovedajúce kyselinové skupiny (-CO2H) hydrolýzou katalyzovanou kyselinou alebo bázickou látkou, čo závisí od povahy skupín R5, R11 alebo Alk'. Hydrolýzu katalyzovanú kyselinou alebo bázickou látkou možno vykonať napríklad spracovaním s organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad s kyselinou trifluóroctovou, vo vodnom rozpúšťadle alebo v minerálnej kyseline, ako je napríklad kyselina chlorovodíková v rozpúšťadle, ako je napríklad dioxán alebo hydroxid alkalického kovu, ako je napríklad hydroxid lítny, vo vodnom alkohole, napríklad vo vodnom roztoku metanolu.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno skupiny -OR5 alebo -OR14 (v ktorých R5 a R14 každý navzájom od seba nezávisle predstavuje alkylovú skupinu, ako napríklad metylovú skupinu) v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) rozštiepiť na zodpovedajúci alkohol -OH reakciou s bromidom boritým v rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, pri nízkej teplote, ako napríklad pri teplote okolo -78 °C.
Alkoholovú skupinu (-OH) možno rovnako získať hydrogenáciou zodpovedajúcej skupiny -OCH2R14 (v ktorej R14 znamená arylovú skupinu) s použitím kovového katalyzátora, ako je napríklad paládium, na nosiči, ako je napríklad uhlík, v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, v prítomnosti mravčanu amónneho, cyklohexadiénu alebo vodíka, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty okolia do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Podľa ďalšieho príkladu možno skupinu -OH generovať zo zodpovedajúceho esteru (COjAlk7 alebo CO2R5) alebo aldehydu (-CHO) redukciou, s použitím napríklad komplexného kovového hydridu, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid alebo bórhydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno alkoholovú skupinu -OH v týchto zlúčeninách previesť na zodpovedajúcu skupinu -OR5 alebo -OR14 kopuláciou s reakčným činidlom R5OH alebo R14OH v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydroíurán, v prítomnosti fosílnu, ako je napríklad trifenylfosfm, a aktivačného činidla, ako je napríklad dietyl-, diizopropyl- alebo dimetylazodikarboxylát.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno aminosulfonylamínové skupiny (-NHSO2NHR3 alebo -NHSO^HAr1) v týchto zlúčeninách získať reakciou zodpovedajúceho amínu (-NH2) so sulfamidom R3NHSO2NH2 alebo Ar1NHSO2NH2 v prítomnosti organickej bázickej látky, ako je napríklad pyridín, pri zvýšenej teplote, ako je napríklad teplota varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno zlúčeniny obsahujúce skupiny -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 alebo -CSNHR3 pripraviť spracovaním zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich skupiny -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 alebo -CONHR3 sulfatačným reakčným činidlom, ako je napríklad Lawesonovo reakčné činidlo, v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad cyklický éter, ako napríklad tetrahydrofurán, pri zvýšenej teplote, ako napríklad pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia je možné amínové skupiny (-NH2) alkylovať s použitím redukčného alkylačného procesu, pri ktorom sa používa aldehyd a bórhydrid, napríklad triacetoxybórhydrid sodný alebo kyanobórhydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, ketón, ako je acetón, alebo alkohol, ako je etanol, v prípade potreby v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, pri teplote približne okolia.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia je možné amínové skupiny (-NH2) v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) získať hydrolýzou zo zodpovedajúceho imidu reakciou s hydrazínom v rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol, pri teplote okolia.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno nitroskupiny skupiny (-NO2) redukovať na amínové skupiny (-NH2), napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím napríklad vodíka, v prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad paládia na nosičovom materiáli, ako je napríklad uhlík, v rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydroíurán, alebo alkohol, napríklad metanol, alebo možno použiť chemickú redukciu s použitím napríklad kovu, ako je napríklad cín alebo železo, a túto redukciu vykonať v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.
Aromatické halogénové substituenty možno v týchto zlúčeninách podrobiť výmene halogén - kov, pri ktorej sa použije bázická látka, ako je napríklad lítiová bázická látka, napríklad n-butyl alebo t-butyllítium, prípadne sa použije nízka teplota, ako napríklad teplota okolo -78 °C, a postup sa vykoná v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydroíurán, pričom potom sa vykoná spracovanie s elektrofilným činidlom na účely zavedenia požadovaného substituenta, napríklad formylovú skupinu možno zaviesť s použitím dimetylformamidu ako elektrofilného činidla, tiometylovú skupinu možno zaviesť s použitím dimetyldisulfidu ako elektrofilného činidla.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno atómy síry v uvedených zlúčeninách, napríklad v prípadoch, keď sú prítomné v spojovacích skupinách L1 alebo L2, oxidovať na zodpovedajúce sulfoxidové skupiny alebo sulfónové skupiny s použitím oxidačného činidla, ako je napríklad peroxykyselina, napríklad kysehna
3-chlórperoxybenzoová, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, a postup vykonať približne pri teplote okolia.
Podľa ďalšieho príkladového vyhotovenia možno zlúčeniny všeobecného vzorca Ar'X1 (v ktorých X1 znamená atóm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu) previesť na také zlúčeniny, ako napríklad zlúčeniny Ar'CO2R20 (v ktorých R20 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu), Ar’CHO, Ar'CHCHR20, Ar’CCR20, Αγ'Ν(Η20)Η, Ar1N(R20)2, určené na použitie pri syntéze napríklad zlúčenín všeobecného vzorca Ar1L2Ar2AlkN(R2)H, s použitím bežne známych a používaných metód, pri ktorých sa používajú reakčné podmienky určované paládiom, ako sú napríklad metódy, ktoré možno nájsť všeobecne v nasledujúcich publikáciách: Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1 - 15 and Supllementals (Elsevier Science Publisher, 1989), Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis, Vol. 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky a kol., Vol. 1 - 8, 1984 a Vol. 1 - 11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky a kol., Vol. 1 - 7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trast and Flemming, Vol. 1 - 9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Vol. 1 - 8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) a March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca (1) možno pripraviť napríklad oxidáciou zodpovedajúcej dusíkatej bázickej látky s použitím oxidačného činidla, ako je napríklad peroxid vodíka, a postup vykonať v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 70 °C do 80 °C, alebo alternatívne reakciou s perkyselinou, ako je napríklad kyselina peroctová, v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, a túto reakciu vykonať pri teplote okolia.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s vhodnou bázickou látkou vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako napríklad v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad dietyléter, alebo alkohol, napríklad etanol, bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky.
V prípadoch, keď sa požaduje príprava konkrétneho enantioméru zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu, možno tento enantiomér vyrobiť zo zodpovedajúcej zmesi enantiomérov s použitím vhodných metód bežne používaných na oddelenie enantiomérov.
Napríklad diastereoméme deriváty, ako sú napríklad soli, možno pripraviť reakciou zmesi enantiomérov všeobecného vzorca (1), ako napríklad racemát, a vhodnej chirálnej zlúčeniny, ako je napríklad chirálna bázická látka. Tieto diastereoméry možno potom oddeliť ľubovoľnou metódou bežne známou z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad kryštalizácia, a požadovaný enantiomér oddeliť, napríklad spracovaním s kyselinou, v prípade, keď týmto diastereomérom je soľ.
Podľa iného oddeľovacieho postupu možno racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (1) rozdeliť pomocou chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie. V alternatívnom vyhotovení možno v prípade potreby konkrétny enantiomér získať s použitím vhodného chirálneho medziproduktu aplikovaním niektorého z opísaných postupov. V alternatívnom vyhotovení možno konkrétny enantiomér získať vykonaním enantioméme špecifickej enzymatickej biotransformácie, ako je napríklad esterová hydrolýza s použitím esterázy, pričom potom nasleduje vyčistenie iba enantioméme čistej hydrolyzovanej kyseliny od nezreagovaného esterového antipódu.
Chromatografiu, rekryštalizáciu a ďalšie bežné separačné metódy možno rovnako použiť v súvislosti s medziproduktmi alebo finálnymi produktmi, keď sa požaduje získanie jednotlivých geometrických izomérov podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v ďalšom podrobnejšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov vyhotovení, ktoré sú však len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
V nasledujúcich príkladoch budú všetky teploty uvedené v °C. V týchto príkladoch sú použité nasledujúce skratky:
NMM - N-metylmorfolín,
MeOH - metanol,
DCM - dichlórmetán,
DIPEA - diizopropyletylamín,
Pyr - pyridín,
DMSO - dimetylsulfoxid,
Et2O - dietyléter,
THF - tetrahydrofurán,
FMOC - 9-fluorenylmetoxykarbonyl,
DBU - l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én,
DMAP - 4-(dimetylamino)pyridm,
HOBt - 1-hydroxybenzotriazol,
EtOAc - etylacetát,
BOC - butoxykarbonyl,
AcOH - kyselina octová,
EtOH - etanol,
Ar-aryl, iPr - izopropyl,
Me - metyl,
DMF - Ν,Ν-dimetylformamid.
Všetky hodnoty NMR sa získali buď pri 300 MHz, alebo 400 MHz.
Všetky medziprodukty a zlúčeniny podľa jednotlivých príkladov boli pomenované podľa systému Beilstein Autonom (pozri publikácia MDL Information Systems GmbH, Therdor - Heuss - Allee 108D 60486, Frankfurt, Nemecko), alebo sa použili názvy konzistentné, s výnimkou propanoátov, ktoré boli označené v zhode s IUPAC názvoslovím namiesto použitia triviálneho označenia (propionát) a ďalej sa použilo označenie izonikotinoyl (triviálny názov) namiesto pyridín-4-karbonyl.
SK 286991 Β6
Medziprodukt 1 (+/-) 3-Etoxy-4-metyl-4-propyl-2-cyklobutén-l-ón
Táto titulná zlúčenina sa pripravila s použitím modifikovanej metódy podľa Wassermana, pozri publikácia Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455, 1973. Podľa tohto postupu sa do roztoku obsahujúceho 2-metylpentanoyl-chlorid (3,91 ml) a etyletinyléter (5 g, 40 % roztok v hexánoch, 28,6 mmol) v dietyléteri Et2O (35 ml) pri teplote miestnosti pridal trietylamín (9,9 ml) za súčasného miešania. Takto získaná reakčná zmes sa potom ohriala na teplotu 50 °C a miešala počas 72 hodín, načo sa ochladila a prefiltrovala. Získaný filtrát sa skoncentroval vo vákuu a získaný zvyškový olej sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2, elučné činidlo hexány 80 : EtOAc 20), pričom týmto postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 3,71 g, 17,9 mmol, 77 %.
δΗ (CDClj, 300K): 4,84 (IH, s), 4,24 - 3,98 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,56 - 1,43 (4H, m), 1,30 - 1,26 (3H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES4, 70V) 178,1 (MH4).
Medziprodukt 2 (+/-) 3-Hydroxy-4-metyl-4-propyl-2-cyklobutén-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 1 (1 g, 59,5 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml), pričom tieto látky sa intenzívne premiešavali pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Výsledná suspenzia sa potom prefiltrovala a zvyšok sa premyl vodou (tri podiely po 10 ml) a produkt sa usušil s použitím vákua, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 620 mg, 44,2 mmol, 74 %.
δΗ (CDC13, 300K): 3,79 (2H, s), 1,59 - 1,53 (2H, m), 1,41 - 1,27 (2H, m), 1,18 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES4, 70V) 140,9 (MH4).
Medziprodukt 3
3-Etoxy-4,4-dipropyl-2-cyklobutén-1 -ón .
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila s použitím modifikovanej metódy podľa Wassermana, pozri publikácia Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38,1451 - 1455,1973. Podľa tejto metódy sa trietylamín (29 ml) pridal po kvapkách pri teplote miestnosti k dobre premiešavanému roztoku obsahujúcemu di-n-propylacetyíchlorid (13,9 g, 85,8 mmol) a etyletinyléter (15 g, 40 % roztok v hexánoch, 85,7 mmol) v toluéne (120 ml). Táto reakčná zmes sa potom ohriala na teplotu 60 °C, načo sa premiešavala počas 48 hodín a potom sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný olej sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2, elučné činidlo hexány 80 : EtOAc 20), pričom týmto postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 11,2 g, 57,1 mmol, 67 %.
δΗ (CDC13, 300K): 5,02 (IH, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,69 -1,61 (4H, m), 1,45 - 1,40 (4H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES4, 70V) 197,1 (MH4).
Medziprodukt 4
3-Hydroxy-4,4-dipropyl-2-cyklobutén-l-ón
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 3 (10,2 mmol) a 6 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml), pričom táto zmes sa intenzívne premiešavala pri teplote 65 °C počas 72 hodín. Výsledná suspenzia sa zriedila DCM (30 ml) a destilovanou vodou (30 ml), načo sa táto reakčná zmes extrahovala DCM (tri podiely po 10 ml). Jednotlivé extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (pomocou síranu horečnatého MgSO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja, ktorý sa státím vykryštalizoval.
Výťažok: 1,49 g, 8,87 mmol, 87 %.
Medziprodukt 5
3-Etoxy-2-hexyl-4,4-dimetyl-2-cyklobutén-1 -ón
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila s použitím modifikovanej metódy podľa Wassermana, pozri publikácia Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455, 1973. Podľa tejto metódy sa trietylamín (22 ml) pridal po kvapkách pri teplote miestnosti k dobre premiešavanému roztoku obsahujúcemu izobutyrylchlorid (7,3 ml, 69 mmol) a 1-etoxy-1-oktín (pripravený metódou podľa Kocienskiho, pozri publikácia Kocienski, P. a kol., Tetrahedron Lett., 1833, 30 (1989)) (6,5 g, 63 mmol) v dietyléteri (100 ml). Táto reakčná zmes sa potom ohriala na teplotu 35 °C, načo sa premiešavala počas 96 hodín a potom sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný olej sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2, elučné činidlo hexány 80 : EtOAc 20), pričom týmto postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 8,6 g, 38 mmol, 61 %.
δΗ (CDClj, 300K): 4,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,05 (2H, dd, J = 5,6 Hz, 7,3 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27 -1,12 (8H, m), 1,23 (6H, s), 0,89 (3H, t, J = 2,7 Hz).
m/z (ES+, 70V) 225,0 (MH+).
Medziprodukt 6
2- Hexyl-3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutén-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 5 (7,6 g, 34,0 mmol) a 6 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml), pričom táto reakčná zmes sa intenzívne premiešavala pri teplote 100 °C počas 18 hodín. Výsledná suspenzia sa potom zriedila DCM (30 ml) a destilovanou vodou (30 ml), načo sa táto reakčná zmes extrahovala DCM (tri podiely po 10 ml). Jednotlivé extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (pomocou síranu horečnatého MgSO4), prefiltroval a skoncentroval s použitím vákua. Tento zvyšok sa potom trituroval s použitím hexánov a prefiltroval, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho pevného prášku.
Výťažok: 6,5 g, 33,0 mmol, 98 %.
δΗ (CDClj, 300K): 2,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,49 -1,44 (2H, m), 1,34 -1,19 (14H, m), 0,89 - 0,84 (3H, m), m/z (ES+, 70V) 197,0 (MH+).
Medziprodukt 7 (+/-) 4-Benzyl-3-etoxy-4-metyl-2-cyklobutén-l-ón
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila s použitím modifikovanej metódy podľa Wassermana, pozri publikácia Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455, 1973. Podľa tejto metódy sa trietylamín (20 ml) pridal k premiešavanému roztoku obsahujúcemu a-metyltetrahydrocínamoylchlorid (5 g,
27,5 mmol) a etyletinyléter (6 g, 40 % roztok v hexánoch, 85,7 mmol) a táto výsledná suspenzia sa potom zahrievala pri teplote 35 °C počas 3 dní. Takto získaná surová reakčná zmes sa potom prefiltrovala a získaný zvyšok sa skoncentroval vo vákuu. Zvyškový olej sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2, elučné činidlo EtOAc 20 : hexány 80), pričom týmto postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.
Výťažok: 4,91 g, 86 %.
δΗ (CDClj, 300K): 7,19 - 7,05 (5H, m), 4,56 (1H, s), 4,09 - 4,00 (1H, m), 3,97 - 3,89 (1H, m), 2,86 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 216,9 (MH+)·
Medziprodukt 8 (+/-) 4-Benzyl-3-hydroxy-4-metyl-2-cyklobutén-l-ón
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 7 (4,5 g, 20,9 mmol) a kyselina chlorovodíková (6 M roztok, 10 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prefiltrovaním takto získanej výslednej suspenzie a premytím zvyšku vodou (tri podiely po 15 ml) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého prášku.
Výťažok: 3,92 g, 20,8 mmol, 99 %.
δΗ (CDClj, 300K): 7,03 - 6,83 (5H, m), 4,24 (1H, s), 2,52 (2H, s), 0,94 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 189,1 (MH+).
Medziprodukt 9
3- Kyano-4-(2-(N,N-dimetylamino)etylén-l-yl)pyridín
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 4-metyl-3-kyanopyridín (pripravený metódou podľa publikácie J. Prakt. Chem., 338, 663 (1996) (8,0 g, 67,8 mmol) a N,N-dimetylformamiddietylacetal (11,0 g,
74,8 mmol) v suchom DMF (50 ml), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 140 °C pod atmosférou dusíka počas 2 dní. Potom sa pridal ďalší podiel N,N-dimetylformamiddietylacetalu (5 g) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 140 °C počas 4 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a takto získaný produkt vo forme tmavého oleja sa potom rozdelil medzi EtOAc (300 ml) a vodu (50 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa potom znova extrahovala EtOAc (tri podiely po 100 ml). Organické extrakty sa potom spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (30 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4), spracoval aktívnym uhlím, potom sa tento podiel prefiltroval a odparil s použitím vákua, pričom týmto spôsobom sa získala v podstate čistá titulná zlúčenina vo forme tmavooranžovej pevnej látky.
Výťažok: 10,1 g, 85 %.
δΗ (CDClj): 8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J - 5,9 Hz), 5,25
SK 286991 Β6 (1H, d, J = 13,2 Hz) a 2,99 (6H, s), m/z (ES1, 70V) 174 (MH1).
Medziprodukt 10 Hydrochloridová soľ l-hydroxy-2,7-naftyridínu
Podľa tohto postupu sa plynný chlorovodík prebublával premiešavaným roztokom obsahujúcim medziprodukt 9 (6,2 g, 3,58 mmol) v ľadovej kyseline octovej (50 ml) a vode (0,64 ml, 3,55 mmol) počas 1 až 2 minút. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala v zazátkovanej nádobe pri teplote 40 °C počas 18 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal tmavo sfarbený zvyšok, ktorý sa potom spracoval vodou (tri podiely po 20 ml), pričom získaný produkt sa potom opätovne odparil vo vákuu. Získaná tmavo sfarbená polopevná látka sa potom spracovala 40 ml teplého etanolu, potom sa tento produkt chladil na ľade a nerozpustená pevná látka sa potom oddelila filtráciou, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme zeleno sfarbenej pevnej látky.
Výťažok: 5,2 g, 80 %.
δΗ (DMSO-d6): 12,5 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,89 (1H, br dd, J = 7,0, 5,0 Hz) a 6,85 (1H, d, J = 7,0 Hz).
m/z (ES1, 70V) 147 (MH1).
Medziprodukt 11
-Chlór-2,7-naftyridín
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 10 (5,2 g, 28,5 mmol), ktorý sa premiešaval spoločne s oxychloridom fosforečným (75 ml) pri teplote 110 °C počas 24 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu, čím sa získal tmavo sfarbený olej, ktorý sa potom nalial do zmesi obsahujúcej nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (100 ml obsahujúci 20 g pevného hydrogenuhličitanu sodného) a EtOAc (100 ml), ktorá sa chladila na ľadovom kúpeli. Po riadnom premiešavaní sa jednotlivé fázy oddelili a vodná vrstva sa znova extrahovala EtOAc (dva podiely po 75 ml). Jednotlivé organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (15 ml) a usušil (síranom sodným Na2SO4), načo sa takto získaný podiel odparil vo vákuu a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 4,0 g, 85 %.
δΗ (CDC13): 9,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,7 Hz) a 7,60 (1H, d, J = 5,7 Hz) m/z (ES1, 70V) 165 a 167 (MH1).
Medziprodukt 12
Etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci etyl-(S)-3-[4-aminofenyl]-2-[t-butoxykarbonylamino]propanoát (638 mg, 2,07 mmol) a medziprodukt 11 (310 mg, 1,88 mmol) v etoxyetanole (2 ml), pričom tento roztok sa potom premiešaval pri teplote 120 °C počas 15 minút a potom pri teplote 100 °C počas 1 hodiny pod atmosférou dusíka. Prchavé podiely sa potom odstránili s použitím vákua a týmto spôsobom získaný tmavo sfarbený zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (70 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (10 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa potom znova extrahovala s použitím EtOAc (dva podiely po 30 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom získal produkt vo forme tmavej peny. Chromatografickým spracovaním (SiO2, elučné činidlo: 5 až 10 % MeOH/DCM) sa získala zmes obsahujúca etyl-(S)-3-[4-(2,7-naftyridín-l-ylamino)fenyl]-2-[(t-butoxykarbonyl)amino]propanoát a určitý podiel požadovanej titulnej zlúčeniny (730 mg). Táto zmes sa potom spracovala roztokom obsahujúcim kyselinu triíluóroctovú (5 ml) a DCM (5 ml) pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a takto získaný zvyšok sa potom rozdelil medzi EtOAc (75 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa znovu extrahovala EtOAc (tri podiely po 30 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal produkt vo forme oranžovej pevnej látky. Chromatografickým spracovaním (SiO2, elučné činidlo 10 % MeOH/DCM) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme slamovo sfarbenej pevnej látky. Výťažok: 420 mg, 60 % v dvoch stupňoch.
δΗ (CDC13): 10,70 (1H, s), 10,31 (1H, s), 9,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,84 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2H, br s), 3,64 (1H, dd, J = 13,5, 6,4 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 13,5, 7,0 Hz) a
1,95 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70V) 337 (MH1).
SK 286991 Β6
Medziprodukt 13
Metylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naftyridín-1 -yloxy)fenyl]propánovej
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca metylester N-(BOC)-tyrozínu (1,71 g, 5,80 mmol), uhličitan draselný (0,80 g, 5,80 mmol) a medziprodukt 11 (1,0 g, 6,08 mmol) v suchom DMF (10 ml), pričom táto zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom pri teplote 40 °C počas 18 hodín. Použitý DMF sa odstránil vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (80 ml) a 10 % vodný roztok uhličitanu sodného Na2CO3 (20 ml). Jednotlivé fázy sa potom oddelili a vodná vrstva sa potom znova extrahovala EtOAc (dva podiely po 20 ml). Jednotlivé organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom získal bezfarebný olej. Chromatografickým spracovaním (oxid kremičitý, 2,5 % MeOH/DCM) sa získala dostatočne čistá butoxykarbonylovou skupinou chránená titulná zlúčenina (výťažok 1,75 g, 75 %). Táto látka sa potom rozpustila v EtOAc (40 ml) a týmto premiešavaným roztokom sa potom prebublával plynný chlorovodík počas ďalšej 0,5-hodiny. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná žltá pevná látka, ktorá sa rozdelila medzi EtOAc (80 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili, pričom vodná vrstva sa potom znova extrahovala EtOAc (dva podiely po 20 ml). Organické extrakty sa potom spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu. Takto získaný olej sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2, elučné činidlo 50 % MeOH/DCM) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme takmer bezfarebného oleja.
Výťažok: 0,83 g, 62 %.
δΗ (CDClj): 9,77 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,80 - 3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J = 13,6, 5,1 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 13,6, 8,0 Hz) a 0,78 (2H, br s).
m/z (ES+, 70V) 324 (MH+).
Medziprodukt 14
4-Acetonyl-3-kyanopyridín
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 4-metyl-3-kyanopyridín (4 g, 33,9 mmol) a N,N-dimetylacetamiddimetylacetal (5,4 g, 40,6 mmol) v suchom DMF (20 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote 130 °C počas 7 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal tmavo sfarbený olej, ktorý státím tuhol. Takto získaná látka sa spracovala chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 50 % EtOAc/hexán až 100 % EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme špinavožltej pevnej látky.
Výťažok: 3,73 g, 69 %. δΗ (CDClj): 8,87 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,00 (2H, s) a 2,36 (3H, s). m/z(ES+, 70V) 161 (MH+).
Medziprodukt 15
Hydrochlorid 1 -hydroxy-3-metyl-2,7-nafityridínu
Podľa tohto postupu sa premiešavaným roztokom obsahujúcim medziprodukt 14 (3,73 g, 23,3 mmol) v ľadovej kyseline octovej (40 ml) prebublával plynný chlorovodík počas niekoľkých minút. Použitá nádoba sa zazátkovala a reakčná zmes sa potom premiešavala počas 18 hodín pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránili vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získala slamovo sfarbená pevná látka. Táto látka sa dvakrát spracovala vodou (podiely po 30 ml) a získaný produkt sa znova odparil vo vákuu do sucha, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina (kontaminovaná približne 25 % neidentifikovaného vedľajšieho produktu) vo forme slamovo sfarbenej pevnej látky.
Výťažok: 4,1 g.
δΗ (DMSO-d6): 12,46 (1H, br s), 9,32 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,67 (1H, s) a 2,38 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Tento produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
Medziprodukt 16
-Chlór-3 -metyl-2,7-naftyridín
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 15 (4,1 g), ktorý sa spracoval oxychloridom fosforečným (50 ml) pri teplote 130 °C počas 3 hodín, pričom sa získal tmavo sfarbený roztok. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a takto získaný tmavý olej sa extrahoval Et2O (100 ml). Na takto získaný surový produkt sa za súčasného premiešavania nalial nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (ľadovo chladný roztok obsahujúci navyše 10 g pevného hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3), pričom toto pridávanie sa vykonalo veľmi opatrným spôsobom a za chladenia na ľadovom kúpeli. Po riadnom pretrepaní takto získanej reakčnej zmesi sa pridal ďalší podiel dietyléteru Et2O (80 ml), pričom získaná zmes sa pretrepávala a jednotlivé fázy sa oddelili. Vodná vrstva sa potom znova extrahovala Et2O (dva podiely po 80 ml), pričom éterické podiely sa spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (20 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil s použitím vákua za vzniku oranžovej pevnej látky (výťažok 3,6 g). Chromatografickým spracovaním (oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc/hexán - 100 % EtOAc) sa získal polámejší vedľajší produkt (3-metyl-lH-pyrano[3,4-c]-pyridín-l-ón (v množstve 0,7 g) a požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 2,82 g, 79 % (z medziproduktu 14).
δΗ (CDClj): 9,66 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (1H, s) a 2,69 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 179 a 181 (MFľ).
Medziprodukt 17
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7-naftyridín-l-ylamino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa acetylchlorid (55 mg, 50 ml, 0,70 mmol) pridal do absolútneho etanolu (25 ml) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas jednej minúty. Do tejto reakčnej zmesi sa potom pridal medziprodukt 16 (2,50 g, 14,0 mmol) a etyl-(S)-3-[4-aminofenyl]-2-[terc-butyloxykarbonyl]propanoát (4,31 g, 14,0 mmol) a táto zmes sa potom premiešavala pri teplote 60 °C počas 2,75 hodiny. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu, čím sa získala žltooranžová pevná látka. Táto látka sa potom spracovávala EtOAc (približne 25 ml), ohriala, znova ochladila a vyzrážaný podiel sa oddelil filtráciou, načo nasledovalo premytie Et2O a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 4,96 g, 73 %.
δΗ (CDC13): 10,44 (1H, br s), 10,33 (1H, br s), 8,60 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, s), 4,19 - 4,01 (1H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,8, 5,4 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 13,8,10,0 Hz), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s) a 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz).
m/z (ES+, 70V) 451 (MH+).
Medziprodukt 18
Etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]-naftyridín-l-yl)amino]-fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa plynný chlorovodík prebublával premiešavaným roztokom obsahujúcim medziprodukt 17 (4,95 g, 10,2 mmol) počas 1 až 2 minút. Po 30-minútovom premiešavaní pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránili vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka vo forme prášku. Táto látka sa potom spracovávala nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (30 ml), načo sa tento podiel extrahoval EtOAc (100 ml a tromi podiely po 50 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 3,56 g, 100 %.
δΗ (CDC13): 9,25 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,34 (1H, zastrené s), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 7,8, 5,2 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 13,7, 5,2 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 2,48 (3H, s), 1,56 (2H, br s) a 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz).
m/z(ES+, 70V)351 (MH+).
Medziprodukt 19
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]-naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca etylester N-t-butyloxykarbonyl-(S)-tyrozínu (14,5 g,
46,9 mmol), uhličitan cézny (14,05 g, 43,1 mmol) a medziprodukt 9 (7,0 g, 39,2 mmol) v suchom DMF (60 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Táto reakčná zmes sa potom zriedila Et2O (150 ml) a prefiltrovala. Získaný filtrát sa odparil s použitím vysokého vákua a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 40 % - 60 % EtOAc/hexán) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme viskózneho, slamovo sfarbeného oleja. Výťažok: 16,2 g, 77 %.
δΗ (CDC13): 9,56 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,15 - 7,10 (4H, m), 7,00 (1H, s), 4,99 - 4,91 (1H, m), 4,54 - 4,46 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,10 - 2,99 (2H, m), 2,36 (3H, s), 1,34 (9H, s) a 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 452 (MH+).
Medziprodukt 20
Etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]-naftyridm-l-yl)oxy]fenyl}-propánovej
Podľa tohto postupu sa plynný chlorovodík prebublával premiešavaným roztokom obsahujúcim medziprodukt 19 (16 g) v EtOAc (300 ml) tak dlho, kým sa trvalo netvorila biela zrazenina (približne 2 minúty). Po premiešaní počas 0,5-hodiny sa prchavé podiely odstránili s použitím vákua. Takto získaná pevná látka sa potom rozdelila medzi EtOAc (250 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (80 ml plus 5 g NaHCO3). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa potom opätovne extrahovala EtOAc (päť podielov po 50 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, čím sa získal produkt vo forme oleja. Tento olej sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 100 % EtOAc - 10 % EtOH/EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja. Výťažok: 11,1 g, 89 %.
δΗ (CDC13): 9,71 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,31 - 7,28 (4H, m), 7,11 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,79 - 3,72 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 14,1, 5,4 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 14,1, 7,8 Hz),
2,47 (3H, s), 1,75 - 1,50 (2H, br s) a 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 352 (MH+).
Medziprodukt 21
-Chlór-2,6-naftyridín
Pri tomto postupe sa použil l-hydroxy-2,6-naftyridín (550 mg) pripravený metódou podľa Sakamoto, pozri publikácia Sakamoto, T. a kol., Chem. Pharm. Bull., 33, 626 (1985), ktorý sa premiešaval spoločne s oxychloridom fosforečným (10 ml) pri teplote 110 °C počas 5 hodín. Prchavé látky sa odstránili s použitím vákua a získaný zvyšok sa opatrným spôsobom spracoval s ľadom. Po zriedení vodou (na objem približne 25 ml) sa pridal hydrogénuhličitan sodný NaHCO3 kvôli vykonaniu neutralizácie a získaný produkt sa extrahoval EtOAc (dva podiely po 80 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom usušil (síranom horečnatým MgSO4), odparil vo vákuu a surový produkt sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo EtOAc), a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 420 mg, 68 %.
δΗ (CDC13): 9,35 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,6 Hz).
m/z (ES+, 70V) 165 a 167 (MH+).
Medziprodukt 22
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-[4-([2,6]-naftyridín-l-ylamíno)fenyl]propánovej
Podľa tohto postupu sa použila reakčná zmes obsahujúca etylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]propánovej (v množstve 600 mg, 1,95 mmol), medziprodukt 21 (350 mg, 2,13 mmol) a DIPEA (276 mg, 372 μΐ, 2,13 mmol) v 2-etoxyetanole (0,5 ml), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 130 °C pod atmosférou dusíka počas niekoľkých hodín. Táto reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (70 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (30 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa znova extrahovala EtOAc (tri podiely po 30 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom horečnatým MgSO4) a odparil vo vákuu, čím sa získal tmavý olej. Tento olejovitý produkt sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 3 % MeOH/DCM) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme tmavooranžovo sfarbenej peny.
Výťažok: 360 mg, 42 %.
δΗ (CDC13): 9,19 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, *s), 5,05 - 4,97 (1H, m),
4,60 - 4,51 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 - 3,04 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 459 (MNa+), 437 (MH+).
Medziprodukt 23
Etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-([2,6]-naftyridín-l-ylamino)fenyl]-propánovej
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 22 (360 mg), ktorý sa spracoval roztokom kyseliny trifluóroctovej (10 ml) a DCM (10 ml), pričom sa tento roztok premiešaval pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé podiely sa odstránili s použitím vákua a získaný zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (80 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (30 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa znova extrahovala EtOAc (tri podiely po 30 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (síranom horečnatým MgSO4) a odparil vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme tmavo sfarbeného oranžového oleja.
Výťažok: 280 mg, 100 %.
ÔH (CDC13): 9,18 (IH, s), 8,66 (IH, d, J = 5,9 Hz), 8,22 (IH, d, J = 5,8 Hz), 7,67 (IH, d, J = 5,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (IH, d, J = 5,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,73 (IH, dd, J = 7,9, 5,1 Hz), 3,10 (IH, dd, J = 13,6, 5,2 Hz), 2,87 (IH, dd, J = 13,6, 7,9 Hz), 1,70 (3H, br s) a 1,28 (3H, t,
7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 337 (MH+).
Medziprodukt 24
Metylester kyseliny (2S)-2-[(t-butoxykarbonyl)amino]-3-[4-([2,6]-naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánovej
Podľa tohto postupu sa k roztoku metylesteru N-(t-butoxykarbonyl)-(S)-tyrozínu (1,42 g, 4,82 mmol) v suchom DMF (10 ml) pridal medziprodukt 21 (0,79 g, 4,82 mmol) a uhličitan cézny (1,65 g, 5,06 mmol), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 45 °C pod atmosférou dusíka počas 2 dní. Použitý DMF sa potom odparil, načo sa pridal EtOAc a tento podiel sa premyl (celkom trikrát) vodou a potom usušil (síranom horečnatým MgSO4) a odparil s použitím vákua. Získaný zvyšok sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 40 až 100 % EtOAc/izohexán), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok: 1,61 g, 82 %.
ÔH (CDCb): 9,29 (IH, s), 8,76 (IH, d, J = 5,74 Hz), 8,17 (IH, d, J = 5,74 Hz), 8,11 (IH, d, J = 5,8 Hz), 7,43 (IH, d, J = 5,8 Hz), 7,22 - 7,18 (3H, m), 5,03 (IH, br s), 4,61 (IH, br s), 3,75 (3H, s), 3,15 - 3,05 (2H, m),
1,44 (9H, s).
m/z (ES+, 70V) 424 (MH+).
Medziprodukt 25
Kyselina 3,5-dichlórpyridín-4-karboxylová
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 3,5-dichlórpyridín (5,00 g, 33,8 mmol) v THF (25 ml), ktorý sa pridal do roztoku obsahujúceho LDA (získaný z nBuLi (2,5 M roztok v hexánoch, 14,9 ml, 37,2 mmol)) a diizopropylamín (4,10 g, 5,7 ml, 40,6 mmol) v THF (25 ml), čo sa vykonalo pri teplote -78 °C pod atmosférou dusíka, a týmto spôsobom sa získala žltohnedá suspenzia. Táto reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút pri teplote -78 °C, načo sa touto zmesou prebublával plynný oxid uhličitý a týmto spôsobom sa získal číry hnedý roztok, z ktorého sa pomaly vydelila zrazenina, načo sa tento podiel zahrial na teplotu miestnosti v priebehu intervalu 2 hodiny a potom sa spracoval vodou (20 ml), načo sa rozdelil medzi Et2O (100 ml) a IM roztok hydroxidu sodného NaOH (100 ml). Vodná vrstva sa potom oddelila a okyslila na hodnotu pH 1 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa tento podiel extrahoval 10 % MeOH v DCM (tri podiely po 100 ml). Organické vrstvy sa spojili a tento spojený podiel sa potom usušil (pomocou síranu horečnatého MgSO4), pričom použité rozpúšťadlo sa odstránilo s použitím vákua a týmto spôsobom sa získala hnedá pevná látka, ktorá vykryštalizovala z etanolu, potom sa usušila s použitím vákua a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme ružovo sfarbených kryštálov. Výťažok: 2,63 g, 41 %.
ÔH (DMSO-d6): 8,74 (2H, s). ÔC (DMSO-d6): 163,5, 147,7,141,0, 126,7.
Medziprodukt 26
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizo-nikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použila suspenzia obsahujúca medziprodukt 25 (51,2 g, 0,267 mol) v DCM (195 ml) v tionylchloride (195 ml, 2,67 mol), pričom sa táto suspenzia spracovávala DMF (5 kvapiek) a zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Táto reakčná zmes sa skoncentrovala s použitím vákua a azeotropicky spracovala s toluénom (dva podiely po 50 ml), pričom sa týmto spôsobom získala žltá pevná látka, ktorá sa potom použila bez ďalšieho čistenia. Roztok obsahujúci etyl-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-(t-butoxykarbonylamino)propionát (130,8 g, 0,425 mol) v DCM (800 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracoval NMM (56,0 ml, 0,51 mol), načo sa premiešaval počas 5 minút a potom sa pridal roztok chloridu kyseliny (98,3 g, 0,468 mol) v DCM (200 ml), pričom sa tento prídavok vykonal po kvapkách za súčasného udržiavania reakčnej zmesi na teplote pod 5 °C. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 1 hodiny, načo sa spracovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (500 ml), organická vrstva sa oddelila, premyla hydrogenuhličitanom sodným NaHCO3 (500 ml), 10 % roztokom kyseliny citrónovej (500 ml) a roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (500 ml), načo sa takto získaný podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentroval vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získala žltá pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala (EtOAc/hexán) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 140 g, 69 %.
ÔH (DMSO-d6): 8,8 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,0 (3H, m), 3,4 (2H, b s), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 1,3 (9H, s), 1,25 (3H, t), m/z (ES+, 70V) 504 (MNa+).
Medziprodukt 27
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichIórizonikotmoyl)-amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 26 (70 g, 0,146 mol) v EtOAc (500 ml) a
1,4-dioxán (50 ml), pričom táto reakčná zmes sa spracovala roztokom chlorovodíka v EtOAc (500 ml, 3M roztok) a tento podiel sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom skoncentrovala s použitím vákua, čím sa získala žltá pevná látka, ktorá sa triturovala Et2O, načo sa rekryštalizovala (EtOAc/hexány) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 59,3 g, 92 %.
δΗ (DMSO-d6): 11,10 (1H, s), 8,70 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,10 (3H, m),
3,10 (2H, m), 1,10 (3H, m), m/z (ES+, 70V) 382 (Mŕ).
Medziprodukt 28
-Etoxy-7 -oxaspiro [3.5]non-2-én-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použila tetrahydropyranyl-4-karboxylová kyselina (14,7 g, 0,11 mol) a DMF (0,5 ml) v DCM (150 ml), pričom táto reakčná zmes sa spracovávala prídavkom oxalylchloridu (1,1 ekvivalentu, 10,9 ml, 0,12 mol), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 1 hodine sa táto reakčná zmes skoncentrovala s použitím vákua a zvyšková suspenzia sa potom zriedila Et2O (200 ml) a výsledná zrazenina sa potom odstránila odfiltrovaním. Získaný filtrát sa potom spracoval etoxyacetylénom (roztok s koncentráciou 40 % hmotnostných v hexänoch, 1,3 ekvivalentu, 18 ml), načo potom nasledoval prídavok trietylamínu (25 ml, 0,19 mol), ktorý sa vykonal po kvapkách, a takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala počas 11 dní. Prefiltrovaním a skoncentrovaním filtrátu s použitím vákua sa získal produkt, ktorý sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány 5 : 1) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja.
Výťažok: 12,1 g, 59 %.
δΗ (CDC13, 300K): 4,85 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,89 - 3,75 (4H, m), 1,88 - 1,79 (4H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 182,9 (MH+).
Medziprodukt 29
7-Oxaspiro [3.5] nonán-1,3-dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 28 (12,1 g, 0,67 mol) v 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej (26 ml), pričom tento roztok sa potom intenzívne premiešaval počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa potom skoncentroval do sucha a výsledná suspenzia sa potom premyla Et2O (25 ml) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 8,93 g, 0,062 mol. δΗ (DMSO-d6, 300K): 4,80 (2H, s), 3,78 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,62 (4H, t, J = 5,5 Hz), m/z (ES+, 70V) 154,9 (MH1).
Medziprodukt 30
3-Etoxyspiro[3,6]dekán-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci cykloheptylkarbonylchlorid (10,0 g, 0,062 mol) a etoxyacetylén (roztok v hexänoch s koncentráciou 40 % hmotnostných, 6,0 g, 0,083 mol, 12 ml) v dietyléteri (50 ml), pričom sa tento roztok spracovával trietylamínom (20 ml, 0,14 mol), ktorý sa pridával po kvapkách, a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 5 dní pri teplote miestnosti. Prefiltrovanim a skoncentrovaním takto získaného filtrátu s použitím vákua sa získal produkt, ktorý sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány 5:1), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja.
Výťažok: 10,5 g, 0,054 mol, 87 %.
δΗ (CDC13, 300K): 4,78 (1H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,83 - 1,77 (2H, m), 1,71 -1,66 (2H, m), 1,63 - 1,52 (6H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 194,9 (MH+).
Medziprodukt 31
Spiro[3.6]dekán-1,3-dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 30 (8,5 g, 0,044 mol) a 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala intenzívne počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Výsled ná suspenzia sa potom extrahovala EtOAc (tri podiely po 100 ml), získané extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa potom skoncentroval s použitím vákua, čím sa získal produkt vo forme pevnej látky, ktorý sa vykryštalizoval z dietyléteru, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 7,1 g, 0,043 mol, 95 %.
δΗ (DMSO-d6,300K): 4,58 (2H, s), 1,75 - 1,29 (12H, m), m/z (ES3, 70V) 166,9 (MH3).
Medziprodukt 32
- Acetyl-3-etoxy-7-azaspiro[3,5]nón-2-én-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci l-acetyl-piperidm-4-karbonylchlorid (5,0 g, 26,4 mmol) a etoxyacetylén (4,0 g, 55,5 mmol) v THF (60 ml), pričom tento roztok sa spracovával trietylamínom (7,6 ml, 55,0 mmol), ktorý sa pridával po kvapkách. Výsledná suspenzia sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 5 dní, načo sa prefiltrovala a získaný filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Získaný produkt sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 100 % EtOAc až EtOAc : MeOH 95 : 5), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 3,97 g, 17,8 mmol, 67 %.
δΗ (CDClj, 300K): 4,79 (1H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,87 - 3,81 (1H, m), 3,56 - 3,42 (3H, m), 2,02 (3H, s), 1,85 - 1,67 (4H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES3, 70V) 223,9 (MH3).
Medziprodukt 33
7-Acetyl-7-azaspiro[3.5]nonán-1,3 -dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 32 (700 mg, 0,31 mmol) a kyselina chlorovodíková (2 M roztok, 5 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Získaný výsledný slamovo sfarbený roztok sa potom skoncentroval s použitím vákua a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého prášku rozpustného vo vode.
Výťažok: 535 mg, 0,027 mmol, 87 %.
m/z (ES3, 70V) 195,9 (MH3).
Medziprodukt 34
3-Etoxy-7-metoxyspiro[3,5]non-2-én-l -ón
Tento produkt sa pripravil z východiskového 4-metoxycyklohexán-karbonyl-chloridu (10 g, 52,1 mmol) a etoxyacetylénu (7,5 g, 0,10 mol), pričom sa použil postup rovnaký ako pri príprave medziproduktu 1, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme zmesi izomérov v pomere približne 1 : 1 ako svetložltý olej.
Výťažok: 7,2 g, 34,4 mmol, 65 %.
δΗ (CDClj, 300K): 4,81 - 4,79 (1H, s), 4,22 - 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,34 - 3,32 (3H, s), 3,31 - 3,22 (1H, m), 2,04 - 1,56 (8H, m), 1,44 - 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES3, 70V) 211,0 (MH3).
Medziprodukt 35
7-Metoxyspiro[3.5]nonán-1,3-dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 34 (5,0 g, 23,9 mmol) a kyselina chlorovodíková (2 M roztok, 20 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Výsledná suspenzia sa potom zriedila vodou (50 ml) a tento podiel sa extrahoval EtOAc (tri podiely po 25 ml), pričom získané extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltroval a skoncentroval s použitím vákua. Rekryštalizáciou z dietyléteru sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 4,06 g, 22,4 mmol, 94 %.
δΗ (CDClj, 300K): 3,81 (2H, s), 3,25 (4H, m), 1,96 - 1,90 (2H, m), 1,86 - 1,79 (2H, m), 1,73 - 1,66 (2H, m), 1,64- 1,56 (6H, m).
m/z (ES3, 70V) 182,9 (MH3).
Medziprodukt 36
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-amino-3-hydroxypropánovej
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoátu (25 g, 238 mmol) a acetylchlorid (34 ml, 476 mmol) v absolútnom etanole (250 ml), pričom táto zmes sa premiešavala pri teplote 50 °C počas 18 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili s použitím vákua, pričom sa objem znížil na približne 100 ml. Po ochladení sa získala zrazenina, ktorá sa potom oddelila, premyla éterom a hexánom a tým to spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 26,3 g, 65 %. δΗ NMR (DMSO-d6): 8,47 (3H, br s), 5,58 (1H, dd), 4,20 (2H, q), 4,08 (1H, t), 3,81 (2H, dd), 1,23 (3H, t).
Medziprodukt 37
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxypropánovej
Podľa tohto postupu sa di-terc-butyldiuhličitan (10,26 g, 47 mmol) pridal do premiešavanej reakčnej zmesi obsahujúcej medziprodukt 36 (7,98 g, 47 mmol) a hydrogenuhličitan sodný NaHCO3 (8,70 g, 2,2 ekvivalentu) v zmesi dioxán/voda (1 : 1) (80 ml), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 4,5-hodiny. Hlavný objem rozpúšťadla sa potom odstránil s použitím vákua a výsledná suspenzia sa potom spracovala EtOAc (150 ml). Anorganické zvyšky sa odstránili filtráciou s použitím EtOAc. Filtrát sa premyl 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (30 ml), vodou (30 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml) a soľankou (20 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 10,3 g, 94 %. δΗ (CDClj): 5,45 (1H, br), 4,36 (1H, br), 4,26 (2H, q), 3,94 (2H, br m), 1,47 (9H, s), 1,28 (3H, t), m/z (ES+, 70V) 233 (MH+), 256 (MNa+).
Medziprodukt 38
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-[(metylsulfonyl)oxy]-propánovej
Podľa tohto postupu sa metánsulfonylchlorid (730 μΐ, 9,43 mmol) pridal k premiešavanému na ľade chladenému roztoku obsahujúcemu medziprodukt 37 (2,0 g, 8,5 mmol) a 4-metylmorfolín (1,13 ml, 10,29 mmol) v suchom DCM (30 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala počas 6 hodín. Použité rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa spracoval EtOAc (150 ml). Organické podiely sa premyli vodou (40 ml), 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 ml), vodou (20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml), vodou (20 ml) a soľankou (10 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil s použitím vákua, pričom týmto spôsobom sa získal bezfarebný sklovitý produkt, ktorý v priebehu státia stuhol. Tento produkt sa potom spracoval hexánom a pevný podiel sa prefiltroval, premyl sa hexánom a usušil pod atmosférou dusíka, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 2,45 g, 92 %.
δΗ (CDC13): 5,38 (1H, br), 4,63 (3H, br m), 4,27 (2H, q), 3,03 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t), m/z (ES+, 70V) 333 (MNa+).
Medziprodukt 39
Etylester kyseliny (2R)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-jódpropánovej
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 38 (1,0 g, 3,21 mmol), ktorý sa premiešaval v acetóne (10 ml) v nádobe pokrytej fóliou spoločne s jodidom sodným (723 mg, 4,82 mmol), pričom toto spracovanie sa vykonávalo pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Použitý acetón sa potom odstránil s použitím vákua a výsledný zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (100 ml) a vodu (30 ml). Organický podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal olejovitý produkt. Tento produkt sa potom prečistil chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 30 % Et2O/hexán), čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja, ktorý stuhol na bielu pevnú látku.
Výťažok: 597 mg, 54 %.
δΗ (CDClj): 5,36 (1H, br), 4,50 (1H, br m), 4,27 (3H, m), 3,59 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t), m/z (ES+, 70V) 365 (MNa+)
Medziprodukt 40
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(5-nitropyridín-2-yl)propánovej
Zinkový prášok (100 mesh) (581 mg, 8,88 mmol) sa zahrieval vo vákuu a potom ochladil pod atmosférou dusíka. Potom sa pridal 1,2-dibrómetán (32 μΐ, 0,37 mmol) a suchý THF (1 ml), pričom tento prídavok sa vykonal pri zahrievaní k varu. Potom sa zahrievanie zastavilo a získaná reakčná zmes sa premiešavala počas 1 minúty. Toto zahrievanie a premiešanie sa opakovalo ešte dvakrát. V ďalšom postupe sa pridal TMSC1 (66 μΐ, 0,52 mmol) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 50 °C počas približne 10 minút. Potom sa pridal medziprodukt 39 (2,54 g, 7,40 mmol) v suchom THF (4 ml) a táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote približne 35 až 40 °C počas 40 minút. Potom sa pridal 2-bróm-5-nitropyridín (1,50 g, 7,30 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (260 mg, 0,37 mmol) a suchý THF (2 ml) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote 35 °C počas 2 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (150 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho NH4C1 (40 ml). Jednotlivé fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa znova ex trahovala EtOAc (50 ml). Organické podiely sa spojili a tento spojený podiel sa potom premyl soľankou (10 ml), usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal tmavo slamovo sfarbený olej. Tento olejovitý produkt sa potom spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 30-70 % Et2O/hexán), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 1,52 g, 61 %.
ÔH (CDClj): 9,34 (1H, s), 8,39 (1H, d), 7,38 (1H, d), 5,58 (1H, br), 4,75 (1H, br m), 4,20 (2H, m), 3,47 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,23 (3H, t).
m/z (ES4, 70V) 339 (MH+).
Medziprodukt 41
Etylester kyseliny (2S)-3-(5-aminopyridín-2-yl)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-propánovej
Podľa tohto postupu sa premiešavaný roztok obsahujúci medziprodukt 40 (1,16 g, 3,42 mmol) v absolútnom EtOH (20 ml) hydrogenoval pri atmosférickom tlaku 10 % Pd na aktívnom uhlí (100 mg) počas 3,5 hodiny. Použitý katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu pomocou DCM. Získaný filtrát sa potom odparil vo vákuu. Týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme slamovo sfarbeného oleja.
Výťažok: 1,03 g, 98 %.
ÔH (CDC13): 8,01 (1H, s), 6,92 (2H, s), 5,83 (1H, br), 4,59 (1H, br m), 4,13 (2H, m), 3,63 (2H, br), 3,15 (2H, br), 1,43 (9H, s), 1,21 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 309 (MH4).
Medziprodukt 42
Etylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yljpropánovej
Podľa tohto postupu sa použil 3,5-dichlórizonikotinoylchlorid (0,51 ml, 3,61 mmol), ktorý sa pridal k premiešavanému, na ľadovom kúpeli chladenému roztoku obsahujúcemu medziprodukt 41 (1,06 g, 3,43 mmol) a suchý pyridín (0,55 ml) v suchom DCM (20 ml), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po odparení použitého rozpúšťadla sa takto získaný zvyšok rozpustil v EtOAc (80 ml) a premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (10 ml) a soľankou (10 ml), načo sa usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získal červenohnedý sklovitý produkt. Chromatografickým spracovaním tohto produktu (oxid kremičitý; 75 % Et2O/DCM) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme červenohnedej sfarbenej pevnej látky. Výťažok: 1,25 g, 75 %.
ÔH (DMSO-d6): 8,69 (2H, s), 8,58 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,20 (1H, d), 4,26 (1H, m), 3,97 (2H, m), 2,93 (2H, m), 1,21 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,01 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 483 (MH+).
Medziprodukt 43
Etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]pyridín-2-yl}propánovej
Podľa tohto postupu sa acetylchlorid (6 ml) pridal do absolútneho EtOH (20 ml), pričom tento roztok sa premiešaval počas 15 minút, načo sa ochladil na teplotu miestnosti a potom sa pridal medziprodukt 42 (2,74 g, 5,67 mmol) za súčasného premiešavania, ktoré sa vykonávalo počas 3,5-hodiny. Použité rozpúšťadlo sa odstránilo s použitím vákua. Výsledný zvyšok, predstavujúci žlto sfarbenú látku, sa spracoval nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zvyškový hydrogenuhličitan sodný sa neutralizoval. Získaný produkt sa extrahoval EtOAc (štyri podiely po 50 ml), načo sa usušil (síranom sodným) a skoncentroval, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme slamovo sfarbenej peny. Výťažok: 2,1 g, 97 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,67 (2H, s), 8,56 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,89 (2H, q), 3,57 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 1,73 (2H, br), 1,00 (3H, t).
m/z (ES4,70V) 383 (MH4)·
Medziprodukt 44
3-Etoxy-7,7-dioxo-7X6-tia-spiro[3.5]non-2-én-l-ón
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci l,l-dioxo-hexahydro-l?.6-tiopyrán-4-karboxylovú kyselinu (10,2 g, 57,3 mmol) (táto látka sa pripravila postupom podľa Org. Prep. Proc. Int., 1977, 94) a DMF (0,3 ml) v DCM (120 ml), ktorý mal teplotu miestnosti, pričom tento roztok sa spracoval oxalylchloridom, ktorý sa pridával po kvapkách, a výsledná suspenzia sa premiešavala počas 3 dní. Surová reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal olej, ktorý sa potom opätovne rozpustil v THF (100 ml), potom sa tento roztok spracoval etoxyacetylénom (10 ml, koncentrácia 50 % hmotnostných) a trietylamínom (10 ml), pričom výsledná suspenzia sa premiešavala počas 10 dní pri teplote miestnosti. Prefiltrovaním a skoncentrovaním takto získaného filtrátu vo vákuu sa získal surový olej, ktorý sa prečistil chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo 30 % EtOAc : hexány), čím sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 8,9 g, 38,6 mmol, 67 %.
ÔH (CDC13, 300K): 4,88 (1H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,44 - 3,37 (2H, m), 3,13 - 3,05 (2H, m), 2,47 - 2,40 (2H, m), 2,35 - 2,29 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 230,9 (ΜΗ*).
Medziprodukt 45
3-Hydroxy-7,7-dioxo-7X6-tia-spiro[3.5]non-2-én-1 -ón
Podľa tohto postupu sa medziprodukt 44 (8,6 g, 37,4 mmol) premiešaval spoločne s 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) počas 3 dní a výsledný roztok sa skoncentroval vo vákuu. Výsledná pevná látka sa triturovala s použitím EtOAc, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobielej pevnej látky.
Výťažok: 5,1 g, 25,2 mmol, 68 %. m/z (ES+, 70V) 202,9 (MH+).
Medziprodukt 46
3-Etoxy-spiro[3.4]okta-2,6-dién-l-ón
Podľa tohto postup sa použil roztok obsahujúci cyklopent-3-énkarboxylovú kyselinu (4,0 g, 36,0 mmol) a DMF (0,25 ml) v DCM (30 ml). Po 2 hodinách sa táto reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu, pričom získaná zvyšková suspenzia sa zriedila Et2O (100 ml) a takto získaná zrazenina sa odstránila odfiltrovaním, pričom získaný filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Takto získaný výsledný olej sa potom zriedil Et2O (50 ml), načo sa tento podiel spracoval etoxyacetylénom (roztok v hexánoch s koncentráciou 40 % hmotnostných, 10 ml), pričom potom nasledovalo spracovanie trietylamínom (6 ml, 44,0 mmol), ktorý sa pridával po kvapkách, a takto získaná reakčná zmes sa premiešavala počas 7 dní. Po prefiltrovaní a skoncentrovaní takto získaného filtrátu s použitím vákua nasledovalo spracovanie takto získaného produktu chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 5 : 1), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja.
Výťažok: 4,3 g, 73 %. m/z (ES+, 70V) 164,9 (MH+).
Medziprodukt 47
3-Hydroxy-spiro [3.4]okta-2,6-dién-1 -ón
Podľa tohto postupu sa zmes obsahujúca medziprodukt 46 (2,0 g, 12,0 mmol) a 2 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) premiešavala intenzívnym spôsobom počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa potom extrahoval EtOAc (25 ml), pričom získané extrakty sa usušili (síranom horečnatým MgSO4), tento podiel sa prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlohnedého prášku.
Výťažok: 1,07 g, 7,9 mmol, 65 %.
ÔH NMR (DMSO-d6, 300K): 5,54 (4H, s), 4,57 (2H, s), 2,52 (2H, s), m/z (ES+, 70V) 136,9 (MH+).
Medziprodukt 48 (+/-)-3-Etoxy-4-metyl-4-fenyl-cyklobut-2-enón
Podľa tohto postupu sa roztok obsahujúci (+/-)-2-fenylpropiónovú kyselinu (10,0 g, 0,66 mmol) a DMF (0,3 ml) v DCM (150 ml) spracovával oxalylchloridom (6,4 ml, 0,72 mmol), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 1 hodine sa takto získaná reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a zvyšková suspenzia sa potom zriedila Et2O (200 ml), pričom takto vzniknutá výsledná zrazenina sa odstránila odfiltrovaním. Filtrát sa potom spracoval etoxyacetylénom (roztok v hexánoch s koncentráciou 40 % hmotnostných, 18 ml), pričom potom nasledovalo pridanie trietylamínu (25 ml, 0,19 mmol), ktorý sa pridával po kvapkách, a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 7 dní pri teplote miestnosti. Prefiltrovaním tejto zmesi a skoncentrovaním takto získaného filtrátu vo vákuu sa získal produkt, ktorý sa spracoval chromatografickou metódou (SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 5 : 1) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého oleja.
Výťažok: 6,1 g, 45 %.
ÔH (CDCI3, 300K): 7,45 - 7,24 (5H, m), 5,01 (1H, s), 4,31 (2H, J = 7,1 Hz), 1,67 (3H, s), 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 202,9 (MH+).
Medziprodukt 49 (+,-)-3-Hydroxy-4-metyl-4-fenyl-cyklobut-2-enón
Podľa tohto postupu sa medziprodukt 48 (4,5 g, 22,2 mmol) hydrolyzoval rovnakým spôsobom, ako je uvedené pri medziprodukte 29, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 3,29 g, 18,9 mmol, 85 %.
ÔH (CDClj, 300K): 7,53 - 7,21 (5H, m), 4,04 (1H, d, J = 21,7 Hz), 3,93 (1H, d, J = 21,7 Hz), 1,62 (3H, s), m/z (ES*, 70V) 174,9 (MH*).
Medziprodukt 50
Cyklohexyletinyloxy-triizopropyl-silán
Táto látka sa pripravila postupom známym z doterajšieho stavu techniky, pozri Kowalski, Sankar Lal a Haque, JACS., 1986,108, 7127 - 7128.
Medziprodukt 51
2-Cyklohexyl-3 -triizopropylsilanyloxy-spiro[3.5]non-2-én-1 -ón
Podľa tohto postupu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu podľa príkladu 89 (5,6 g, 20 mmol) v t-butylmetyléteri (50 ml), do ktorého sa pridal cyklohexylkarbonylchlorid (5,3 ml, 40 mmol) a trietylamin (13 ml, 100 mmol). Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, načo sa ochladila a prefiltrovala na účely odstránenia trietylamóniumchloridu. Takto získaný filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku a produkt sa spracoval chromatografickou metódou na silikagéli (mobilná fáza 3 % EtOAc v hexáne), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 5,8 g, 74 %.
m/z (ES*, 70V) 235,2 (MH*).
Medziprodukt 52
2- Cyklohexyl-spiro[3.5]nonán-1,3 -dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 51, ktorý sa premiešaval s 5 objemami 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej počas 14 dní, pričom spracovanie sa vykonalo podobným spôsobom ako v prípade medziproduktu 4 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.
Výťažok: 40 %.
m/z (ES*, 70V) 235,0 (MH*).
Medziprodukt 53
-Butoxyprop-1 -ín
Táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa publikácie Nooi a Arens; Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas; 78, 1959,284 - 287.
Medziprodukt 54
-Butoxybut-1 -ín
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 53, pričom sa použili vhodné zodpovedajúce východiskové látky.
Medziprodukt 55
-Butoxypent-1 -ín
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 53, pričom sa použili vhodné zodpovedajúce východiskové látky.
Medziprodukt 56
3- Butoxy-2,4,4-trimetyl-cyklobut-2-enón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 53.
Výťažok: 45 %.
ÔH NMR (d CHClj): 4,35 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,79 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,22 (6H, s), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz).
m/z (ES*, 70V) 183,0 (MH*).
SK 286991 Β6
Medziprodukt 57
3-Butoxy-2-etyl-4,4-dimetyl-cyklobut-2-enón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 54.
Výťažok: 56 %.
δΗ NMR (d CHClj): 4,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,07 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,80 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,23 (6H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES4, 70V) 197,0 (MH4).
Medziprodukt 58
3- Butoxy-4,4-dimetyl-2-propyl-cyklobut-2-enón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 55.
Výťažok: 51 %.
δΗ NMR (d CHC13): 4,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,04 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,75 (2H, m), 1,50 (4H, m), 1,23 (6H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) m/z (ES4, 70V) 211,0 (MH4).
Medziprodukt 59
2,2,4-Trimetyl-cyklobután-l,3-dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 56.
Výťažok: 85 %.
δΗ (d6 DMSO): 1,36 (3H, s), 1,07 (6H, s).
m/z (ES4, 70V) 126,9 (MH4).
Medziprodukt 60
4- Etyl-2,2-dimetyl-cyklobután-l,3-dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 57.
Výťažok: 70 %.
δΗ (d6 DMSO): 1,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,07 (6H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz), m/z (ES4, 70V) 140,9 (MH4).
Medziprodukt 61
2,2-Dimetyl-4-propyl-cyklobután-l,3-dión <p>
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 58.
Výťažok: 64 %.
δΗ (CDC13): 1,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (2H, m), 1,28 (6H, s), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), m/z (ES4, 70V) 154,9 (MH4).
Medziprodukt 62
3-Butoxy-2-metyl-spiro[3.5]non-2-én-l-ón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 53.
Výťažok: 23 %.
δΗ (CDClj): 4,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,77 - 1,25 (17H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), m/z (ES4, 70V) 223,0 (MH4).
Medziprodukt 63
3-Butoxy-2-propyl-spiro[3.5]non-2-én-l-ón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 55.
Výťažok: 67 %.
δΗ (CDClj): 4,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 - 1,40 (13H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES+, 70V) 251,1 (MH4).
Medziprodukt 64
2-Metyl-spiro [3.5]nonán-1,3 -dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 62.
Výťažok: 90 %.
δΗ (d6 DMSO): 1,56 (10H, m), 1,37 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 166,9 (MH+).
Medziprodukt 65
2- Propyl-spiro[3.5]nonán-l,3-dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 63.
Výťažok: 64 %.
δΗ (d6 DMSO): 1,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (8H, m), 1,41 (2H, m), 1,39 (2H, q, J = 7,4 Hz), 0,85 (3H, t, J = = 7,3 Hz).
m/z(ES+, 70V) 195,1 (MH+).
Medziprodukt 66
3- Butoxy-2-metyl-7-oxa-spiro[3.5]non-2-én-1 -ón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 53.
Výťažok: 48 %.
δΗ (CDCIj): 4,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,76 (4H, m), 1,70 (6H, m), 1,63 (3H, s), 1,36 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = = 7,4 Hz).
m/z (ES+, 70V) 225,0 (MH+).
Medziprodukt 67
3-Butoxy-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]non-2-én-l-ón
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 1, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 55.
Výťažok: 79 %.
δΗ (CDCIj): 4,33 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,81 (4H, m), 2,09 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,81 (6H, m), 1,50 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94 (3H, ζ J = 7,3 Hz).
m/z (ES+, 70V) 253,0 (MH+).
Medziprodukt 68
2-Metyl-7-oxa-spiro[3.5]nonán-l ,3-dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 66.
Výťažok: 51 %.
δΗ NMR (d6 DMSO): 3,67 (4H, m), 1,68 (4H, m), 1,40 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 168,9 (MH+).
Medziprodukt 69
2-Propyl-7-oxa-spiro[3,5]nonán-1,3-dión
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako medziprodukt 2, pričom sa ako východisková zlúčenina použil medziprodukt 67.
Výťažok: 79 %.
m/z (ES+, 70V) 196,9 (MH+).
Medziprodukt 70 (3-Etoxy-prop-2-inyl)-benzén
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci etoxyacetylén (9,95 g roztoku v hexánoch s koncentráciou 50 % hmotnostných, 70 mmol) v THF (100 ml) s teplotou -78 °C, pričom do tohto roztoku sa pridalo n-butyllítium (31 ml 2,5 M roztoku v hexánoch, 78 mmol). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri uvedenej teplote počas 2 hodín, načo nasledoval prídavok HMPA (20 ml) a premiešavame sa potom vykonávalo počas ďalších 15 minút, načo nasledoval prídavok benzylbromidu (9,2 ml). Táto reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu miestnosti, čo prebiehalo cez noc, a potom sa rozdelila medzi EtOAc (300 ml) a vodu (200 ml). Organický podiel sa potom oddelil, tento podiel sa premyl vodou (päť podielov po 200 ml) a soľankou (200 ml) a potom usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltroval a skoncentroval s použitím vákua, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme mobilného hnedého oleja. Výťažok: 11,1 g, 99 %.
δΗ (300 MHz, CDClj): 7,15 - 7,57 (5H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Medziprodukt 71
2-Benzyl-3-etoxy-4,4-dimetyl-cyklobut-2-enón
Podľa tohto postupu sa použil roztok medziproduktu 70 (11 g, 68 mmol) v THF (200 ml) s teplotou miestnosti, do ktorého sa pridal izobutyrylchlorid (11 ml) a trietylamín (19 ml). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri uvedenej teplote počas 65 hodín, načo sa prefiltrovala, rozdelila medzi EtOAc (400 ml) a vodu (200 ml), organický podiel sa oddelil a premyl soľankou (200 ml) a usušil (síranom sodným Na2SQ4), načo sa prefiltroval a skoncentroval s použitím vákua. Získaný surový produkt sa potom prečistil v chromatografickej kolóne (SiO2; elučné činidlo hexán : dietyléter v pomere 3 : 2) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme viskózneho číreho oleja.
Výťažok: 11,8 g, 75 %.
δΗ (300 MHz, CDClj): 7,18 - 7,32 (5H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,43 (2H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),
1,28 (6H, s).
m/z (ES+, 70V) 231 (MH+).
Medziprodukt 72
4-Benzyl-2,2-dimetyl-cyklobután-1,3-dión
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 71 (11,8 g, 51,3 mmol), ktorý sa premiešaval v roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml, 6 M vodný roztok) pri teplote miestnosti počas noci. Pevná zrazenina sa potom odfiltrovala a premyla na sintre hexánom a dietyléterom, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 9,8 g, 95 %.
δΗ (300 MHz, d6 DMSO): 7,13 - 7,29 (5H, m), 3,20 (2H, s), 1,11 (6H, s), m/z (ES+, 70V) 213 (MH+).
Medziprodukt 73
4-Brómmetyl-5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén
Táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa publikácie Sakamoto, F., Ikeda, S. a Tsukamoto, G., Chem. Pharm. Bull., 1984,32,2241 - 2248.
Medziprodukt 74
Etylester kyseliny (2S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-{4-[(3,5-dichlór-1 -oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl} propánovej
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 26 (500 mg, 1,04 mmol) a mCPBA (493 mg, 2,0 mmol) v DCM (10 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Po tomto intervale sa pridal siričitan sodný (10 % roztok vo vode, 20 ml) za súčasného premiešavania počas 5 minút, načo nasledovalo rozdelenie medzi DCM (50 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Podiel organických látok sa potom premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dva podiely po 50 ml) a vodou (jeden podiel po 50 ml) a usušil (síranom horečnatým MgSO4) a objem tejto reakčnej zmesi sa potom zmenšil vo vákuu. Výsledná oranžová pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi EtOAc/hexán, čim sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 350 mg.
δΗ (DMSO d6): 7,78 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,55 (1H, m), 3,36 (2H, q, J = = 7,1 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 13,8 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 13,6, 8,9 Hz), 0,60 (9H, s), 0,43 (3H, t).
Medziprodukt 75
Etylester kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)-amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 74 (330 mg, 0,55 mmol) a roztok kyseliny chlorovodíkovej v EtOAc (2,6 M roztok), pričom tieto látky sa spoločne premiešavali pri teplote miestnosti počas noci. Po tomto intervale sa vytvorená zrazenina prefiltrovala a premyla Et2O (tri podiely po 50 ml) a potom sa získaný podiel zalkalizoval rozdelením medzi EtOAc (50 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Podiel organických látok sa usušil (pomocou síranu horečnatého MgSO4) a objem sa zmenšil vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 185 mg.
δΗ (CDjOD): 8,40 (2H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,85 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,1 Hz).
SK 286991 Β6
Príklad 1
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]-propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (57 mg, 0,51 mmol) (pripravený postupom podľa metódy Wassermana, H. H. a kol., pozri J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a etylester pripravený postupom použitým na prípravu medziproduktu 13 (164 mg, 0,51 mmol) v 1,2-dichlóretyléne (5 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 72 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 188 mg, 0,45 mmol, 89 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,92 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,8 Hz),
7,82 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,31 (1H, s), 4,30 - 4,21 (1H, m), 3,68 - 3,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 13,6, 9,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 13,6 Hz), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 418,1 (MH+).
Príklad 2
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 1 (127 mg, 0,31 mmol) v THF (5 ml) spracovala vsádzkovým spôsobom sLiOH.H2O (13 mg, 0,32 mmol) vo vode (1 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom spracovala prídavkom HOAc (ľadová, 1 ml) a prchavé podiely sa odstránili s použitím vákua. Potom sa k takto získanému penovému produktu pridala voda (10 ml) a zmes sa intenzívne premiešavala na účely dosiahnutia vyzrážania produktu. Získaná zrazenina sa potom zhromaždila vákuovou filtráciou a získaný zvyšok sa potom premyl vodou (dva podiely po 5 ml). Usušením vo vákuu sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 108 mg, 0,27 mmol, 88 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,67 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (1H, s), 4,18 - 4,14 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 4,9,13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,3 Hz), 1,06 (3H, s), 0,99 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 404,1 (MH+).
Príklad 3
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (58 mg, 5,1 mmol) a medziprodukt 23 (1,01 g, 2,7 mmol) v DCM (15 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 990 mg, 2,3 mmol, 88 %.
δΗ (CDC13, 300K): 9,33 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 5,9, 0,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 7,85 - 7,80 (3H, m), 7,31 - 7,22 (4H, m), 4,39 (1H, s), 4,24 - 4,21 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,8, 9,0 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 431,1 (MH+).
Príklad 4
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-1 -cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 3 (500 mg, 1,16 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto postupom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 421 mg, 1,04 mmol, 90 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,21 (1H, s), 9,12 (1H, s br), 8,66 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,18 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, nezreteľné s), 4,36 (1H, s), 4,13 - 4,07 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 14,0, 5,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 14,0, 5,1 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 41,0, 8,7 Hz), 1,13 (3H, s), 1,09 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 403,0 (MH+).
Príklad 5
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (58 mg, 0,52 mmol) (pripravený metódou podľa Wassermana, H. H. a kol., pozri J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a voľnej bázy medziproduktu 27 (200 mg, 5,2 mmol) v DCM (5 ml), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 230 mg, 0,48 mmol, 93 %.
ÔH (CDClj, 300K): 8,48 (2H, s), 8,10 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,91 (1H, s), 4,43 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 14,0, 5,1 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14,0, 5,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,14 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 476,0 a 478,0 (MH+).
Príklad 6
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 5 (100 mg, 0,21 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 76 mg, 0,17 mmol, 81 %.
δΗ (DMSO-d6, 350K): 10,5 (1H, s), 8,74 (2H, s), 7,80 (1H, široký pás b), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, nezreteľné s), 4,30 (1H, s), 3,88 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 13,5, 4,9 Hz), 3,01 (1H, dd, J= 13,5,3,8 Hz), 1,11 (3H, s), 1,07 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 448,0 a 449,9 (MH+).
Príklad 7
Metylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]-amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-1 -yl)oxy] fenyl} propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 2 (187 mg, 1,33 mmol) a medziprodukt 20 (450 mg, 1,2 mmol) v chloroforme (10 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote 55 °C počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, pričom tento produkt bol zmesou diastereomérov v pomere približne 1:1. Výťažok: 539 mg, 1,17 mmol, 91 %.
ÔH (CDClj, 300K): 9,69 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 9,3, 0,5 Hz), 7,19 - 7,11 (4H, m), 5,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,64 (1H, s), 4,36 - 4,30 (1H, m), 3,84 a 3,82 (3H, s, diastereoméme CH3), 3,31 - 3,15 (2H, m), 2,45 (3H, s), 1,59 - 1,54 (1H, m), 1,50 - 1,40 (1H, m), 1,34 - 1,23 (2H, m), 1,28 a 1,27 (3H, s, diastereomémy CH3), 0,91 - 0,86 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 460,1 (MH+).
Príklad 8
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy] fenyl (propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 7 (230 mg, 0,5 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 198 mg, 0,44 mmol, 79 %.
ÔH (DMSO-d6, 300K): 13,0 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 - 8,43 (1H, m, NH), 7,76 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,41 - 7,34 (2H, m), 7,27 - 7,21 (2H, m), 4,47 a 4,43 (1H, s), 4,19 - 4,13 (1H, m), 3,29 - 3,23 (3H, s a 1H m ako nezreteľné m), 3,02 - 2,97 (1H, m), 2,36 a 2,35 (3H, s), 1,50 - 1,10 (4H, m), 1,08 a 0,98 (3H, s), 0,84 - 0,63 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 446,1 a 447,1 (MH+).
Príklad 9
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dipropyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 4 (180 mg, 1,07 mmol) a etylester medzi produktu 13 (362 mg, 1,07 mmol) v chloroforme (7 ml), ktorý sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 406 mg, 0,83 mmol, 78 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,7 Hz),
7,22 - 7,16 (4H, m), 5,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,64 (1H, s), 4,26 - 4,16 (3H, m), 3,20 (1H, dd, J = 14,1, 5,7 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 14,1, 6,6 Hz), 1,58 -1,01 (8H, m), 0,81 (6H, t, J = 7,0 Hz).
m/z (ES+, 70V) 488,1 a 489,1 (MH+).
Príklad 10
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-4,4-dipropyl-l-cyklobutenyl)amino]-[3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 9, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemného šedobieleho prášku.
Výťažok: 35 mg, 0,07 mmol, 19 %.
δΗ (DMSO-d6, 350K): 9,68 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,53 (1H, s), 4,14 (1H, dd, J = 9,8, 4,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 14,0, 4,6 Hz), 3,0 (1H, dd, J = 10,3, 14,0 Hz), 1,50 - 0,64 (14H, m).
m/z (ES+, 70V) 460,1 a 461,1 (MH+).
Príklad 11
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 2 (300 mg, 2,1 mmol) a etylester medziproduktu 13 (724 mg, 2,14 mmol) v DCM (15 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom postupne premyla 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), vodou (30 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva sa potom usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala s použitím vákua. Zvyšková pena sa potom spracovala chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 827 mg, 1,8 mmol, 84 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,7 Hz),
7,22 - 7,12 (5H, m), 5,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,57 (1H, s), 4,28 - 4,20 (3H, m), 3,25 - 3,07 (2H, m), 1,57 -1,21 (7H, m), 1,18 a 1,17 (3H, s), 0,84 - 0,78 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 460,1 (MH+) a 482,0 (MNa+).
Príklad 12
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenylJpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 11 (600 mg, 1,31 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 520 mg, 1,21 mmol, 92 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,61 a 9,58 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,39 - 8,33 (1H, m, NH), 8,04 - 8,00 (1H, m), 7,80 - 7,79 (1H, m), 7,45 - 7,33 (1H, m), 7,32 - 7,25 (2H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 4,37 a 4,32 (1H, s), 4,10 - 4,04 (1H, m), 3,17 - 3,12 (1H, m), 2,94 - 2,82 (1H, m), 1,41 - 0,86 (4H, m), 0,99 a 0,91 (3H, s), 0,73 a 0,63 (3H, ζ J = 7,2 Hz).
m/z (ES+, 70V) 432,0 (MH+).
Príklad 13
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,6]naftyridm-l-ylamino)fenyl]propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 2 (200 mg, 1,43 mmol) a medziproduktu 23 (400 mg, 1,19 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom, ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 482 mg, 1,05 mmol, 89 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,13 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,66 - 7,60 (3H, m), 7,19 -
- 7,04 (5H, m), 5,62 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,51 a 4,49 (1H, s), 4,25 - 4,19 (3H, m), 3,16 - 3,05 (2H, m), 1,51 -1,16 (7H, m), 0,85 - 0,77 (3H, m).
m/z (ES3, 70V) 459,1 (MH3).
Príklad 14
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,6]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 13 (600 mg, 1,31 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1: 1.
Výťažok: 521 mg, 1,21 mmol, 95 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,10 (1H, s), 8,55 - 8,53 (1H, m), 8,37 a 8,31 (1H, mNH), 8,27 (1H, d, J = 5,9 Hz),
7,72 - 7,65 (2H, m), 7,15 - 7,08 (3H, m), 4,30 a 4,25 (1H, s), 3,99 - 3,94 (1H, m), 3,06 - 2,99 (1H, m), 2,83 -
- 2,76 (1H, m), 1,34 - 0,96 (4H, m), 0,94 a 0,86 (3H, s), 0,68 a 0,55 (3H, t, J = 7,0 Hz).
m/z (ES3, 70V) 431,0 (MH3).
Príklad 15
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 2 (120 mg, 0,86 mmol) a voľnej bázy medziproduktu 27 (300 mg, 0,79 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom, ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1. Výťažok: 318 mg, 0,63 mmol, 80 %.
δΗ (CDClj, 300K): 8,56 (2H, s), 8,29 a 8,24 (1H, s NH), 7,61 - 7,59 (2H, m), 7,16 - 7,10 (2H, m), 5,82 - 5,78 (1H, m), 4,56 (1H, s), 4,32 - 4,26 (3H, m), 3,29 - 3,23 (1H, m), 3,16 - 3,09 (1H, m), 1,59 - 1,13 (7H, m), 0,89 - 0,84 (3H, m).
m/z (ES3, 70V) 504,0 a 506,0 (MH3).
Príklad 16
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-metyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 15 (300 mg, 0,59 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 261 mg, 0,55 mmol, 92 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 10,90 (1H, s), 8,81 (2H, s), 7,60 - 7,56 (2H, m), 7,31 - 7,26 (2H, m), 4,54 a 4,42 (1H, s), 4,15 - 4,41 (1H, m), 3,23 - 3,14 (1H, m), 2,99 - 2,89 (1H, m), 1,49 - 1,12 (3H, m), 1,07 a 0,99 (3H, s), 0,84 - 0,54 (4H, m).
m/z (ES3, 70V) 476,0 a 478,0 (MH3).
Príklad 17
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 6 (200 mg, 1,0 mmol) a voľnej bázy medziproduktu 27 (200 mg, 0,52 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom, ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 201 mg, 0,42 mmol, 72 %.
δΗ (CDClj, 300K): 8,99 (1H, s), 8,42 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,54 (1H, s),
4,34 (1H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,07 (2H, br s), 1,95 - 1,81 (2H, br s), 1,27 - 0,77 (17H, m), m/z (ES3, 70V) 560,0 a 562,0 (MH3).
SK 286991 Β6
Príklad 18
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 17 (80 mg, 0,14 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 62 mg, 0,12 mmol, 82 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 10,53 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,60 - 7,56 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,14 - 4,12 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 13,9, 4,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,0, 9,1 Hz), 1,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 -1,25 (9H, m), 1,15 - 0,86 (8H, m).
m/z (ES+, 70V) 532,0 a 534,0 (MH+).
Príklad 19
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 6 (200 mg, 1,0 mmol) a etylesteru medziproduktu 13 (200 mg, 0,59 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 201 mg, 0,42 mmol, 72 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,56 - 7,51 (1H, m), 7,27 - 7,17 (4H, m), 5,41 (1H, br m), 4,39 (1H, br m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,15 - 3,12 (2H, m), 1,91 - 1,75 (2H, m), 1,39 - 1,09 (18H, m), 0,81 - 0,74 (2H, m).
m/z(ES+, 70V) 516,1 (MH+).
Príklad 20
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-1 -cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín- l-yloxy)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 19 (200 mg, 0,39 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 161 mg, 0,33 mmol, 85 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 9,62 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,02 (1H, br s), 3,21 - 3,18 (1H, m), 2,97 - 2,91 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,12 - 0,62 (17H, m).
m/z (ES+, 70V) 488,1 (MH+).
Príklad 21
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-1 -yl)oxy]fenyl }propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 6 (200 mg, 1,0 mmol) a medziproduktu 18 (300 mg, 0,85 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 331 mg, 0,63 mmol, 73 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,70 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,26 - 7,19 (4H, m), 5,34 (1H, br s), 4,45 (1H, br s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,21 (2H, br s), 2,44 (3H, s), 2,10 - 1,90 (2H, m), 1,47 -1,43 (2H, m), 1,33 -1,12 (12H, m), 0,87 - 0,84 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 530,1 (MH+).
Príklad 22
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-(4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy] fenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 21 (60 mg, 0,11 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 42 mg, 0,08 mmol, 74 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 9,59 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,70 - 7,68 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,18 - 4,16 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 13,9,
4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,9, 9,9 Hz), 2,38 (3H, s), 1,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 -1,19 (8H, m), 1,04 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,83 - 0,79 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 502,1 (MH+).
Príklad 23
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-metyl-3-oxo-I-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-1 -yl)oxy] fenyl} propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 8 (200 mg, 1,0 mmol) a medziproduktu 20 (300 mg, 0,85 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 412 mg, 0,79 mmol, 92 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,70 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,71 a 8,70 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,31 - 7,08 (11H, m), 5,88 - 5,82 (1H, m), 4,60 a 4,50 (1H, s), 4,33 - 4,28 (1H, m), 4,26 - 4,16 (2H, m), 3,25 - 3,07 (2H, m), 2,98 - 2,83 (2H, m), 2,45 a 2,40 (3H, s), 1,35-1,21 (6H, m).
m/z (ES+, 70V) 522,1 (MH+).
Príklad 24
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-metyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy] fenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 23 (250 mg, 0,48 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 221 mg, 0,45 mmol, 94 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 9,72 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,03 (1H, m), 7,82 - 7,77 (1H, br m), 7,46 - 7,20 (9H, m), 4,49 a 4,41 (1H, s), 4,21 (1H, m), 3,39 - 3,30 (1H, m), 3,21 - 3,14 (1H, m), 3,01 - 2,87 (2H, m), 2,51 (3H, s),
1,29 a 1,24 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 494,0 (MH+).
Príklad 25
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-metyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino-3-4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenylpropánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 8 (185 mg, 0,98 mmol) a voľnej bázy medziproduktu 27 (300 mg, 0,79 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 387 mg, 0,70 mmol, 89 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,36 a 9,31 (1H, s), 8,36 a 8,35 (2H, s), 7,54 a 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 - 7,02 (8H, m), 6,09 - 6,03 (1H, m), 4,31 a 4,20 (1H, s), 4,22 - 4,01 (3H, m), 3,07 - 2,92 (2H, m), 2,76 - 2,63 (2H, m),
1,35 -1,15 (2H, m), 1,09 a 1,08 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 551,9 a 553,9 (MH’).
Príklad 26
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-metyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 25 (320 mg, 0,58 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 277 mg, 0,53 mmol, 91 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 13,05 (1H, br s), 8,83 a 8,82 (2H, s), 8,67 a 8,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,71 a 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 - 6,89 (9H, m), 4,32 a 4,23 (1H, s), 4,09 - 4,00 (1H, m), 3,20 - 2,64 (4H, m), 1,24 - 1,07 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 523,9 a 525,9 (MH+).
Príklad 27
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z l-keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-énu (400 mg, 2,6 mmol) (táto látka bola pripravená metódou podľa Wassermana, H. H. a kol., pozri J. Org. Chem., 38,1451 - 1455 (1973)) a voľného amínu medziproduktu 27 (400 mg, 1,04 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 512 mg, 0,99 mmol, 95 %.
ÔH (CDClj, 300K): 10,86 (IH, s), 8,78 (2H, s), 8,34 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d. J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,36 (IH, s), 4,20 - 4,11 (3H, m), 3,13 (IH, dd, J = 13,8, 5,37 Hz), 3,00 (IH, dd, J = 9,2, 13,8 Hz), 1,67-1,19 (10H, m), 1,17 (3H, t, J = 4,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 516,0 a 518,0 (MH+).
Príklad 28
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 27 (700 mg, 1,36 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 627 mg, 1,28 mmol, 95 %.
ÔH (DMSO-d6, 360K): 10,54 (IH, s), 8,73 (2H, s), 7,81 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,39 (IH, s), 4,12 - 4,05 (IH, m), 3,19 (IH, dd, J = 13,9, 5,1 Hz), 3,00 (IH, dd, J = 13,9,
8,8 Hz), 1,94- 1,24 (10H, m).
m/z (ES+, 70V) 488,0 a 490,0 (MH+).
Príklad 29
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-1 -yl)oxy]fenyljpropánovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z l-keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-énu (400 mg, 2,6 mmol) a medziproduktu 20 (400 mg, 1,14 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 497 mg, 1,02 mmol, 89 %.
ÔH (CDClj, 300K): 9,62 (IH, s), 8,72 (IH, d, J = 5,7 Hz), 7,99 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (IH, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 7,37 - 7,34 (3H, m), 7,28 - 7,24 (2H, m), 4,42 (IH, s), 4,26 - 4,18 (3H, m), 3,25 (IH, dd, J = 14,0, 5,6 Hz), 3,12 (IH, dd, J = 14,0, 9,1 Hz), 2,24 (3H, s), 1,72 - 1,55 (10H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 486,1 (MH+).
Príklad 30
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]-naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 29 (300 mg, 0,62 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 237 mg, 0,52 mmol, 84 %.
ÔH (DMSO-d6, 360K): 9,62 (IH, s), 8,72 (IH, d, J = 5,7 Hz), 7,82 (IH, d, J = 6,3 Hz), 7,73 (IH, d, J = 5,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,39 (IH, s), 4,12 (IH, dd, J = 8,7, 13,2 Hz), 3,34 - 3,12 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,72 - 1,53 (10H, m).
m/z (ES+, 70V) 458,0 (MH+).
Príklad 31
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu podľa príkladu 27 (500 mg, 0,97 mmol) a trietylamín (2 ekvivalenty, 270 μΐ) v THF (10 ml) s teplotou 0 °C, pričom tento roztok sa spracovával roztokom brómu (1,1 ekvivalentu, 170 mg) v THF (5 ml), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 20 minútach sa takto získaná reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti, načo sa zriedila EtOAc (100 ml). Takto pripravená surová reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml) a soľankou (20 ml), načo sa získaný produkt usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltoval a skon centroval vo vákuu. Získaná zvyšková pena sa spracovala chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 511 mg, 0,86 mmol, 95 %.
δΗ (CDCIj, 300K): 8,48 (2H, s), 8,05 (1H, s br), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,81 (1H, d br, J = 8,3 Hz), 4,98 - 4,91 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, d, J = 5,3 Hz), 1,70 - 1,66 (4H, m),
1,53 - 1,44 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 - 1,16 (2H, m).
m/z (ES+, 70V) 597,9 a 595,0 (MH+).
Príklad 32
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 31 (511 mg, 0,86 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom ako je postup podľa príkladu 2 (1,3 ekvivalentu, 50 mg), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme jemného bieleho prášku.
Výťažok: 421 mg, 0,74 mmol, 87 %.
ÓH (DMSO-d6, 390K): 10,34 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,53 (2H, s br), 7,26 (2H, d, J = 8,26 Hz), 4,67 (1H, m), 3,26 - 3,22 (1H, m), 3,13 - 3,08 (1H, m), 1,67 -1,21 (10H, m).
ÔC (DMSO-d6, 300 K): 23,86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61,94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86,142,85,148,10,160,11, 171,80,173,96, 186,93.
m/z (ES+, 70V) 569,9 a 567,9 (MH+).
Príklad 33
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa bróm (1,1 ekvivalentu, 0,32 ml) pridával po kvapkách k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu podľa príkladu 5 (2,7 g, 5,67 mmol) v THF (25 ml) s teplotou miestnosti. Po 25 minútach sa získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (100 ml) a takto vzniknutá surová reakčná zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (20 ml) a soľankou (20 ml), načo sa produkt usušil (síranom horečnatým), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu. Získaná zvyšková pena sa spracovala chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 2,51 g, 4,53 mmol, 76 %.
δΗ (CDC13, 300K): 8,46 (2H, s), 8,17 (1H, s br), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,05 (1H, d br, J = 8,4 Hz), 4,98 - 4,92 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (3H, s), 1,13 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 555,8 a 557,9 (MH+).
Príklad 34
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-1 -cyklobutenyl)-amino]-3- (4-[(3,5 -dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 33 (198 mg, 0,36 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 142 mg, 0,27 mmol, 75 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,46 (1H, s), 8,74 (2H, s), 7,63 (2H, d, J = 5,74 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,26 Hz), 4,80 (1H, s br), 3,32 (1H, dd, J = 5,14, 14,2 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 8,9, 14,2 Hz), 1,18 (3H, s), 1,15 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 527,9 a 529,8 (MH+).
Príklad 35
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(2,7)naftyridín-1 -yloxy]fenyl)propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci etylester medziproduktu 13 (565 mg, 1,68 mmol) a 1-keto-3-hydroxyspiro[3.5]-non-2-én (280 mg, 1,84 mmol) v DCM (20 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Získaný produkt sa potom skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 730 mg, 1,55 mmol, 92 %.
δΗ (CDCIj, 300K): 9,82 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,8 Hz),
7,25 - 7,17 (6H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,60 (1H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 5,5,
13,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 5,6,13,9 Hz), 1,84 - 1,53 (10H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES*, 70V) 472,1 (MH*).
Príklad 36
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(2,7)naftyridín-l-yloxy]fenyl} propánovej
Podľa tohto postupu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu podľa príkladu 35 (300 mg, 0,637 mmol) a trietylamín (1,2 ekvivalentu, 100 μΐ) s teplotou 0 °C, pričom tento roztok sa spracovával roztokom brómu v DCM (2 % hmotnostné, 2,1 ml, 1,2 ekvivalentu), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 12 hodinách sa takto získaná reakčná zmes zriedila DCM (50 ml) a premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, načo sa získaný produkt usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu. Získaná zvyšková pena sa triturovala s použitím diizopropyléteru, pričom výsledná pevná látka sa oddelila a usušila vo vákuu a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 325 mg, 0,59 mmol, 95 %.
ÔH (CDC13, 300K): 9,83 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,7 Hz),
7,32 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,27 (4H, s), 5,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,10 - 5,03 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz),
3,38 - 3,32 (2H, m), 1,85 - 1,69 (4H, m), 1,67 - 1,50 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 552,0 (MH*).
Príklad 37
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(2,7)naftyridín-l-yloxy]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 36 (220 mg, 0,40 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 125 mg, 0,24 mmol, 60 %.
ÔH (DMSO-d6, 300K): 9,27 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,83 - 4,79 (1H, m), 3,08 - 3,03 (2H, m), 1,80 - 1,37 (8H, m), 1,19 -1,12 (2H, m).
m/z (ES*, 70V) 523,9 (MH*).
Príklad 38
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyl }propánovej
Požadovaná zlúčenina sa pripravila s použitím 7-oxaspiro[3.5]nonán-l,3-diónu (1,2 g, 7,8 mmol) a voľného amínu medziproduktu 27 (2,67 g, 7,0 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 3,31 g, 6,38 mmol, 91 %.
ÔH (CDC13, 300K): 8,61 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,30 (1H, s br), 4,35 (1H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz) a (1H, m), 5,72 (4H, m), 3,07 (1H, dd, J = 14,0, 5,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 14,0, 6,6 Hz), 1,75 - 1,66 (2H, m), 1,55 - 1,48 (2H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V)517,9 (MH*).
Príklad 39
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 38 (1,64 g, 3,17 mmol) a trietylamín (0,69 g, 970 μΐ, 6,8 mmol) v THF (15 ml) s teplotou 0 °C, pričom tento roztok sa spracovával roztokom brómu (560 mg, 3,1 mmol) v THF (2 ml), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 1 hodine sa výsledná zrazenina odstránila odfiltrovaním, premyla niekoľkokrát chladným EtOAc a usušila, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,53 g, 2,56 mmol, 81 %.
ÔH (DMSO-d6, 300K): 10,90 (1H, s), 9,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,81 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 - 4,80 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,81 - 3,76 (2H, m), 3,63 - 3.58 (2H, m),
3,23 (1H, dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 13,8, 9,4 Hz), 2,07 - 1,94 (2H, m), 1,52 - 1,49 (1H, m),
1,34 - 1,31 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 597,9 a 599,9 (MH*).
SK 286991 Β6
Príklad 40
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino] fenyl} propáno vá
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 39 (575 mg, 0,96 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 283 mg, 0,50 mmol, 52 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,88 (IH, s), 8,98 (IH, d, J = 9,2 Hz), 8,81 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,78 - 4,72 (IH, m), 3,82 - 3,75 (2H, m), 3,64 - 3,54 (2H, m), 3,24 (IH, dd, J = 13,9, 4,5 Hz), 3,01 (IH, dd, J = 13,8, 9,5 Hz), 2,08 - 1,93 (2H, m), 1,52 - 1,48 (IH, m), 1,30 - 1,26 (IH, m), m/z (ES4, 70V) 569,9 a 571,9 (MH4).
Príklad 41
Metylester kyseliny (2S)-2-{(3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino }-3-(2,6-dimetoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci metylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoxy-[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej (0,80 g, 2,5 mmol) v DCM (10 ml), do ktorého sa pridával pri teplote miestnosti l-keto-3-hydroxyspiro[3.5]-non-2-én (0,38 g, 2,5 mmol), pričom takto získaná reakčná zmes sa premiešavala počas 48 hodín. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 1,05 g, 92 %.
δΗ (CDClj): 7,32 - 7,26 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,90 (IH, br d, J = 8,2 Hz), 4,60 (IH, s), 4,33 (IH, br), 3,86 (3H, s), 3,73 (6H, s), 3,30 (IH, dd, J = 13,9, 5,3 Hz), 3,13 (IH, dd, J = = 13,9, 6,3 Hz), 1,82 - 1,33 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 450,1 (MH4).
Príklad 42
Kyselina (2S)-2-{(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 41 (0,40 g, 0,9 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,19 g, 45 %.
δΗ (DMSO-d6): 8,25 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,29 - 7,19 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,32 (IH, s), 4,11 (IH, br), 3,61 (6H, s), 3,18 (IH, dd, J = 13,7,4,7 Hz), 2,93 (IH, dd, J = 13,7,9,9 Hz), 1,67-1,16 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 436,1 (MH4).
Príklad 43
Metylester kyseliny (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej
Podľa tohto postupu sa použil ochladený roztok (na teplotu 0 až 5 °C) obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 41 (0,42 g, 0,93 mmol) a trietylamín (0,14 ml, 1,03 mmol) v THF (10 ml), pričom do tohto roztoku sa pridal roztok brómu (0,16 g, 1,0 mmol) v DCM (1 ml). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri uvedenej teplote počas 1 hodiny, načo sa rozdelila medzi EtOAc (100 ml) a roztok hydrogénsiričitanu sodného (100 ml, 5 % vodný roztok). Organické podiely sa spojili a tento spojený podiel sa premyl vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), načo sa získaný produkt usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získal surový produkt vo forme svetložltej peny. Spracovaním tohto produktu v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 1 : 1) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok: 0,45 g, 92 %.
δΗ (CDClj): 7,32 - 7,26 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,80 (IH, br d, J = 8,6 Hz), 5,15 - 5,08 (IH, m), 3,87 (3H, s), 3,73 (6H, s), 3,35 (IH, d, J = 10,0 Hz), 3,31 (IH, d, J = 4,9 Hz), 1,80 -1,33 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 529,0 a 530,0 (MH4).
Príklad 44
Kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)-amino}-3-(2,6-dimetoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 43 (0,36 g, 0,7 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,23 g, 58 %.
ÔH (DMSO-d6): 8,83 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 - 7,20 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,83 - 4,77 (1H, br), 3,61 (6H, s), 3,25 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 13,8,10,3 Hz), 1,78 - 1,35 (10H, m).
m/z (ES*, 70V) 516,0 a 517,0 (MH*).
Príklad 45
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 31 (400 mg, 2,4 mmol) a voľného amínu medziproduktu 27 (920 mg, 2,4 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 1,1 g, 20,7 mmol, 86 %.
ÔH (CDClj, 300K): 8,57 (2H, s), 8,28 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,33 - 4,23 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J = 5,3, 14,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 5,7, 13,9 Hz), 1,95 - 1,89 (2H, m), 1,79 - 1,70 (4H, m), 1,71 -1,50 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 530,0 (MH*).
Príklad 46
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánova
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 45 (257 mg, 0,57 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 257 mg, 0,51 mmol, 89 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,83 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,30 (1H, s), 4,12 - 3,98 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 13,9, 5,2 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,8,9,5 Hz), 1,85 - 1,78 (1H, m), 1,77-1,38(11¾ m).
m/z (ES*, 70V) 502,0 (MH*).
Príklad 47
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 45 (988 mg, 1,87 mmol) a trietylamín (520 μΐ, 3,7 mmol) v THF (20 ml) s teplotou 0 °C, pričom tento roztok sa spracovával roztokom brómu (330 mg, 2,1 mmol) v THF (20 ml), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 1 hodine sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (15 ml) a získaný surový produkt sa potom extrahoval EtOAc (tri podiely po 20 ml). Organické extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentroval vo vákuu, čím sa získal surový zvyšok, ktorý sa potom spracoval v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 1 : 1) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 965 mg, 1,58 mmol, 85 %.
ÔH (CDClj, 300K): 8,61 (2H, s), 8,45 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz),
5,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,05 - 5,00 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,30 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,98 - 1,90 (2H, m), 1,89 - 1,60 (10H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 609,9 a 611,9 (MH*).
Príklad 48
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 47 (560 mg, 0,92 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 412 mg, 0,71 mmol, 77 %.
ÔH (DMSO-d6, 380K): 10,40 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,52 (1H, br s), 3,22 (1H, dd, J = 14,1, 5,3 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 13,9, 8,0 Hz), 1,82 - 1,29 (12H, m), m/z (ES*, 70V) 589,1 a 583,9 (MH*).
Príklad 49
Etylester kyseliny (2S)-2-{[4,4-dimetyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 5 (630 mg, 1,41 mmol) v THF (15 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracovával roztokom fenylselenenylchloridu (283 mg, 1,48 mmol) pridávaním tohto roztoku po kvapkách. Po 10 minútach sa takto získaná surová reakčná zmes zriedila EtOAc (30 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a soľankou (50 ml). Takto pripravená reakčná zmes sa potom extrahovala EtOAc (tri podiely po 50 ml), získané extrakty sa spojili a tento spojený podiel sa usušil (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentroval vo vákuu. Zvyšková suspenzia sa potom spracovala chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 812 mg, 1,29 mmol, 91 %.
δΗ (CDClj, 300K): 8,58 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 - 7,11 (5H, m), 7,04 (2H, d, J = = 8,3 Hz), 6,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,28 - 5,25 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 (2H, m), 1,31 (6H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 631,9 (MH+).
Príklad 50
Kyselina (2S)-2-{[4,4-dimetyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 49 (600 mg, 0,95 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 503 mg, 0,83 mmol, 87 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,81 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,96 - 4,92 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J = 13,8, 4,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 13,6, 8,7 Hz),
1,22 (3H, s), 1,14 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 603,9 (MH+).
Príklad 51
Etylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxo-7-acetyl-7-azaspiro-[3.5]-non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 33 (150 mg, 0,77 mmol) a voľného amínu medziproduktu 27 (150 mg, 0,39 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 143 mg, 0,26 mmol, 67 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 10,89 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,55 - 8,48 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,47 (1H, s), 4,29 - 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,76 - 3,72 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = = 13,8, 5,2 Hz), 3,01 - 2,89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,90 - 1,37 (6H, m), 1,21 (3H, q, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 559,0 (MET).
Príklad 52
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-7-acetyl-7-azaspiro-[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 51 (200 mg, 0,35 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 91 mg, 0,16 mmol, 46 %.
δΗ (CD3OD, 300K): 8,90 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, J = 8,2 Hz), 4,49 (1H, s), 4,33 - 4,27 (2H, m), 3,85 - 3,77 (1H, m), 3,57 - 3,45 (1H, m), 3,37 - 3,31 (1H, m), 3,20 - 3,11 (1H, m), 3,05 - 2,99 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,97 - 1,52 (4H, m).
m/z(ES+, 70V) 531,0 (MH+).
Príklad 53
Etylester kyseliny (2S)-2-[(7-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propáno vej
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 35 (500 mg, 2,77 mmol) a voľného amínu medziproduktu 27 (980 mg, 2,6 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina
SK 286991 Β6 vo forme nerozdeliteľnej zmesi izomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 1,23 g, 2,25 mmol, 87 %.
δΗ (CDCIj, 300K, 2 izoméry): 9,12/8,99 (1H, s), 8,51/8,50 (2H, s), 7,59/7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,21/5,98 (1H, d, J = 7,9/7,6 Hz), 4,46/4,43 (1H, s), 4,29/4,10 (3H, m), 3,13 - 3,08 (1H, m),
3,39 (1H, m), 3,30/3,29 (3H, s), 3,23 - 3,18 (1H, m), 3,13 - 3,08 (1H, m), 1,97 - 1,58 (8H, m), 1,35 - 1,34 (3H, t, J =7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 546,0 (MH+).
Príklad 54
Kyselina (2S)-2-[(7-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl Jpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 53 (950 mg, 1,7 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi izomérov v pomere približne 1:1. Výťažok: 812 mg, 1,57 mmol, 92 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 10,57 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,93 (1H, br s), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 - 7,21 (2H, m), 4,37 (1H, s), 4,08 - 4,04 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,21 - 3,02 (2H, m), 1,92 - 1,34 (8H, m), m/z (ES4, 70V) 518,0 (MH+).
Príklad 55
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-7-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa príkladu 47, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 53 (1,0 g, 1,83 mmol) a brómu (322 mg, 2,0 mmol), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme prášku (rozdelenie izomérov v tejto fáze sa dosiahlo chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc ; hexány až 100 % EtOAc)). Výťažok: 778 mg, 1,24 mmol, 70 %.
δΗ (CDC13, 300K, rýchlo eluujúci izomér): 10,65 (1H, s), 10,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,58 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,54 - 4,48 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,03 - 2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,78 (1H, dd, J = 13,9,10,0 Hz), 1,18 -1,65 (2H, m), 1,61 -1,44 (4H, m), 1,18 -1,15 (1H, m), 0,92 (1H, m), m/z (ES4, 70V) 625,9 (MH+).
Príklad 56
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-7-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 55 (650 mg, 1,04 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 512 mg, 0,86 mmol, 83 %.
ÓH (DMSO-d6, 300K): 10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,81 (2H, s), 7,50 (12, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,96 - 4,92 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J = 13,8, 4,5 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 13,6, 8,7 Hz),
1,22 (3H,s), 1,14 (3H, s).
m/z (ES4, 70V) 597,9 (MH4).
Príklad 57
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl)propánovej
Podľa tohto postupu sa k zlúčenine získanej postupom podľa príkladu 29 (0,54 g, 1,1 mmol) v THF (10 ml) pri teplote miestnosti pridal trietylamín (0,2 ml, 1,4 mmol) a roztok brómu (224 mg, 1,4 mmol) v DCM (1 ml). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci a potom sa rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a vodu (50 ml). Organické podiely sa oddelili, spojili a tento spojený podiel sa premyl roztokom hydrogénsiričitanu sodného (dva podiely po 50 ml, 5 % vodný roztok), vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltoval a skoncentroval s použitím vákua. Získaný surový produkt sa potom podrobil spracovaniu v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,46 g, 73 %.
δΗ (CDCIj): 9,75 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,06 (1H, dt, J = 5,4, 8,2 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,35 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,84 - 1,33 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 566,1 a 567,1 (MH4).
SK 286991 Β6
Príklad 58
Kyselina (2S)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino)-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 57 (0,32 g, 0,6 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,20 g, 66 %.
ÔH (DMSO-d6): 9,61 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,35 (3H, c), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,77 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 13,7, 4,7 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 13,7, 10,4 Hz), 2,49 (3H, s), 1,78 -1,12 (10H, m).
m/z (ES*, 70V) 537,1 a 538,1 (MH+).
Príklad 59
Etylester kyseliny (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino}-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-fenyl} propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 5 (340 mg, 0,76 mmol) v THF (25 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval roztokom obsahujúcim fenylsulfenylchlorid (122 mg, 0,84 mmol) v THF (2 ml) pridávaným po kvapkách. Po 10 minútach sa takto získaná reakčná zmes naliala do zmesi obsahujúcej EtOAc (150 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOs (50 ml). Organická vrstva sa extrahovala a premyla soľankou (25 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu. Získaný produkt sa potom podrobil spracovaniu v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo 100 % EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 346 mg, 0,59 mmol, 78 %.
ÔH (CDCI3): 8,45 (2H, s), 8,05 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 - 7,04 (5H, m),
6,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,10 - 5,05 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,11 - 3,06 (2H, m), 1,18 (3H, s), 1,15 (3H,s), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 584,0 (MH+).
Príklad 60
Kyselina (2 S)-2- {[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-1 -cyk!obutenyl]amino}-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová
Hydrolýzou etylesteru (340 mg, 0,58 mmol) vykonanou pomocou hydroxidu lítneho (60 mg, 1,4 mmol), ktorá sa vykonala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 296 mg, 0,53 mmol, 90 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,30 (1H, br s), 8,68 (2H, s), 7,45 (2H, br s), 7,26 - 7,22 (2H, m), 7,15 - 7,08 (7H, m), 4,75 - 4,66 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 14,0, 5,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 14,0, 7,7 Hz), 1,19 (3H, s), 1,16 (3H, s).
m/z (ES*, 70V) 556,0, 557,9 (MH*).
Príklad 61
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (366 mg, 0,71 mmol) v THF (25 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracovával N-chlórsukcínimidom (100 mg, 0,75 mmol) pridávaným po častiach. Po 30 minútach sa takto získaná reakčná zmes naliala do zmesi obsahujúcej EtOAc (150 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (50 ml). Organická vrstva sa extrahovala a premyla soľankou (25 ml), načo sa získaný podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu. Získaný produkt sa potom podrobil spracovaniu chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo 70 % EtOAc : hexány), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 312 mg, 0,56 mmol, 80 %.
ÔH (CDCI3): 8,50 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,88 - 4,81 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,21 - 3,16 (2H, m), 1,79 - 1,65 (4H, m), 1,51 - 1,36 (6H, m), 1,28 (3H,t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 550,0 (MH*).
SK 286991 Β6
Príklad 62
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ainino]fenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 61 (300 mg, 0,54 mmol), ktorá sa hydrolyzovala s použitím hydroxidu lítneho (60 mg, 1,4 mmol) podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,44 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,05 - 7,85 (1H, s br), 7,54 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,60 - 4,49 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 14,0, 5,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 14,0, 5,1 Hz),
1,80-1,21 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 521,9, 525,9 (MH4).
Príklad 63
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-jód-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (1,0 g, 1,9 mmol) v THF (10 ml) s teplotou miestnosti pridal N-jódsukcínamid (460 mg, 2,0 mmol) vo forme jednorazového prídavku. Po 5 minútach sa získaná reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a získaný zvyšok sa trituroval s použitím zmesi éteru (10 ml) a vody (10 ml), načo sa tento podiel prefiltoval a premyl éterom a vodou. Po usušení sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 802 mg, 66 %.
δΗ (DMSO-d6): 8,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,91 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,30 - 3,00 (2H, m), 1,80 - 1,24 (10H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES4, 70V) 642,0 (MH4).
Príklad 64
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridín-3-yl-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propáno vej
Podľa tohto postupu sa zmes obsahujúca zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 63 (1,0 g, 1,6 mmol), 10 % paládium na aktívnom uhlí (15 mg), trifenylfosím (100 mg, 0,32 mmol), jodid med’ný (30 mg, 0,16 mmol), 3-pyridyltributylstanan (560 μΐ, 1,7 mmól) v DMF (10 ml) zahrieval pri teplote 100 °C pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odstránilo odparením vo vákuu a zvyšok sa prečistil chromatografíckou metódou (náplň: SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexán: trietylamín v pomere 666 : : 333 : 1), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 378 mg, 41 %.
δΗ (DMSO-d6): 8,76 (2H, s), 8,60 (1H, m), 8,30 (2H, br s), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 5,3 Hz), 3,25 - 2,95 (2H, m), 1,86 - 1,40 (10H, m), 1,26 (3H, t, J = 5,3 Hz).
m/z (ES4, 70V) 593,0 (MH4).
Príklad 65
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-pyridm-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridín-3-yl-spiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 64, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 76 %.
δΗ (DMSO-d6, 400K): 10,28 (1H, s), 8,66 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,34 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,69 (1H, m),
7,51 (2H, m), 7,24 (4H, m), 4,28 (1H, m), 3,25 - 3,07 (2H, m), 1,90 - 1,50 (10H, m).
m/z (ES4, 70V) 565,0 (MH4).
Príklad 66
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(2-jód-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propáno vej
Požadovaná zlúčenina podľa tohto príkladu sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 63, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 5 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 72 %.
δΗ (DMSO-d6): 9,17 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,94 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,25 - 3,00 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,12 (3H, s), 1,03 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 601,8 (MH+).
Príklad 67
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pyridm-3-yl-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Požadovaná zlúčenina podľa tohto príkladu sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 64, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 66 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 41 %.
δΗ (CDC13): 8,85 (1H, m), 8,57 (1H, m), 8,34 (3H, m), 7,92 (2H, m), 7,73 (2H, m), 7,28 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,32 - 3,09 (2H, m), 1,71 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 553,0 (MH+).
Príklad 68
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridm-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pyridm-3-yl-cyklobut-1 -enylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 67, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 43 %.
δΗ (DMSO-d6, 400K): 10,28 (1H, br s), 8,66 (3H, m), 8,33 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,27 (3H, m), 4,25 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,14 (1H, m), 1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 524,9 (MH+).
Príklad 69
Kyselina (2S)-2-[(2-jód-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl {propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 63, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 98 %.
ÔH (DMSO-d6): 10,87 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,87 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,02 (1H, m), 1,70 - 1,25 (10H, m).
m/z (ES+, 70V) 613,8 (MH+).
Príklad 70
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(2-jód-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 66, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 95 %.
δΗ (DMSO-d6): 10,87 (1H, s), 9,08 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,88 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,04 (1H, m), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 573,8 (MH+).
Príklad 71
Etylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-pyridín-2-yl}-2-[(3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 43 (470 mg, 1,22 mmol) v DCM (10 ml), do ktorého sa pridal spiro[3.5]nonán-l,3-dión (187 mg, 1,23 mmol), pričom tento roztok sa premiešaval počas 18 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa takto získaný surový produkt prečistil chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 3 až 4 % MeOH/DCM) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok: 610 mg, 96 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,81 (2H, s), 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,32 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,23 (2H, m), 1,53 (8H, br), 1,37 (2H, br), 1,17 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 517 (MH+).
Príklad 72
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl} propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci NBS (169 mg, 0,94 mmol) v suchom DCM (5 ml), ktorý sa pridal do premiešavaného roztoku obsahujúceho zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 71 (490 mg, 0,94 mmol) v DCM (10 ml) s teplotou 0 °C (kúpeľ vody s ľadom). Po 30 minútach sa použité rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a získaný zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter Et2O (80 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a vodná vrstva sa znova extrahovala dietyléterom Et2O (40 ml). Organické podiely sa spojili a tento spojený podiel sa premyl vodou (dva podiely po 10 ml) a soľankou (10 ml) a potom usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil vo vákuu, pričom takto získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 50 až 80 % Et2O/hexán) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej sklovitej peny. Výťažok: 501 mg, 88 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,17 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,34 (1H, d), 5,06 (1H, dd),
4,20 (2H, q), 3,39 - 3,20 (2H, br m), 1,73 (1H, m), 1,57 (8H, br), 1,34 (1H, br), 1,22 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 596 (MH+).
Príklad 73
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 72 (300 mg, 0,50 mmol) rozpustila v EtOAc (20 ml) a týmto roztokom sa v priebehu krátkeho časového intervalu prebublával plynný chlorovodík. Výsledná biela zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla dietyléterom Et2O a usušila, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 155 mg, 48 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,32 (1H, s), 8,84 (2H, s), 8,81 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5,06 (1H, dd),
4,19 (2H, q), 3,39 (1H, m), 3,28 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,57 (8H, br), 1,35 (1H, br), 1,22 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 631 (MH4)·
Príklad 74
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 72 (370 mg, 0,62 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 200 mg, 56 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,16 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,35 (1H, d), 5,00 (1H, dd),
2,76 (2H, br m), 1,55 (8H, m), 1,27 (1H, br), 1,12 (1H, br).
m/z (ES+, 70V) 568 (MH+).
Príklad 75
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlór-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)amino]pyridín-2-yl} propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci NCS (247 mg, 1,85 mmol) v suchom THF (10 ml), ktorý sa pridal do premiešavaného roztoku (chladeného na kúpeli vody s ľadom) obsahujúceho zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 71 (800 mg, 1,54 mmol) v THF (10 ml) a DCM (10 ml). Po 2 hodinách sa použité rozpúšťadlo odparilo s použitím vákua a získaný zvyšok sa rozdelil medzi Et2O (250 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou (10 ml) a usušila (síranom sodným Na2SO4), načo nasledovalo odparenie vo vákuu a prečistenie takto získaného zvyšku chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 70 až 100 % Et2O/hexán) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok: 620 mg, 72 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,96 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,32 (2H, q),
3,53 - 3,31 (2H, br m), 1,72 (9H, m), 1,50 (1H, br), 1,34 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 551 (MH+)·
SK 286991 Β6
Príklad 76
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-chlór-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]pyridín-2-yl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 75 (269 mg, 0,48 mmol) rozpustila v EtOAc (20 ml) a týmto roztokom sa v priebehu krátkeho časového intervalu prebublával plynný chlorovodík. Výsledná biela zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla dietyléterom Et2O a usušila, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 230 mg, 80,3 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 11,21 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,20 (2H, q), 3,36 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,57 (8H, br), 1,35 (1H, m), 1,21 (3H, t).
m/z (ES4, 70V) 587 (MH4).
Príklad 77
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 72 (250 mg, 0,45 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 142 mg, 60 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 11,19 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,74 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,90 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,19 (1H, m), 1,71 - 1,28 (10H, br m).
m/z (ES+, 70V) 523 (MH4).
Príklad 78
Etylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)anúno]-pyridín-2-yl}-2-{[(2-metylsulfanyl)-3-oxaspiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]propánovej
Podľa tohto postupu sa sulfurylchlorid (49 μΐ) pridával po kvapkách k premiešavanému roztoku chladenému na kúpeli vody s ľadom obsahujúcemu dimetylsulfid (74 μΐ) v THF (5 ml). Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a roztok sa premiešaval počas 45 minút. Získaný roztok sa potom pridal k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 71 (700 mg, 1,35 mmol) v THF (10 ml) a DCM (10 ml) a tento podiel sa potom premiešaval pri teplote miestnosti. Získaná reakčná zmes sa potom spracovala podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 79, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Príklad 79
Etylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}-2-{[(2-izopropylsulfanyl)-3-oxaspiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]propánovej
Podľa tohto postupu sa sulfurylchlorid (218 μΐ) pridával po kvapkách k premiešavanému roztoku chladenému na kúpeli vody s ľadom obsahujúcemu izopropyldisulfid (432 μΐ) v THF (10 ml). Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a takto získaná reakčná zmes sa potom nechala stáť počas 35 minút. Potom sa 5 ml tohto roztoku pridalo k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 71 (700 mg, 1,35 mmol) v THF (10 ml) a DCM (10 ml) a tento podiel sa potom premiešaval pri teplote miestnosti počas 15 minút. Použité rozpúšťadlo sa odstránilo a získaný zvyšok sa potom rozdelil medzi Et2O (130 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Jednotlivé fázy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou (10 ml) a potom sa tento podiel usušil (síranom sodným Na2SO4) a odparil s použitím vákua, pričom získaný zvyšok sa potom prečistil chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 2 až 3 % EtOH/DCM) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
m/z (ES4, 70V) 591 (MH+).
Príklad 80
Etylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-pyridín-2-yl}-2-([(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyljamino Jpropánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 43 (792 mg, 2,06 mmol) v DCM (15 ml) a THF (5 ml), do ktorého sa pridal 2,2-dimetyl-l,3-cyklobutándión (0,27 g, 2,41 mmol) za súčasného miešania, ktoré sa vykonávalo počas 24 hodín. Po odparení použitého rozpúšťadla sa takto získaný surový produkt prečistil chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 4 až 8 % EtOH/DCM) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,78 (2H, s), 8,68 (1H, s), 8,53 (1H, d), 7,30 (1H, d), 4,38 (1H, s), 4,33 (1H, m), 4,11 (2H, q), 3,38 - 3,10 (2H, m), 1,14 (3H, t), 1,04 (3H, s), 0,94 (3H, s).
SK 286991 Β6 m/z (ES3, 70V) 477 (MH3).
Príklad 81
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 80 (600 mg, 1,25 mmol), pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 72 a takto získaná titulná zlúčenina bola vo forme bielej peny.
Výťažok: 530 mg, 75 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 9,20 (1H, s), 8,95 (2H, s), 8,87 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,51 (1H, d), 5,19 (1H, m), 4,32 (2H, q), 3,53 - 3,30 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,26 (3H, s), 1,13 (3H, s).
m/z (ES3, 70V) 556 (MH3).
Príklad 82
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-2-pyridinyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 81 rozpustila v EtOAc (10 ml) a týmto roztokom sa v priebehu krátkeho časového intervalu prebublával plynný chlorovodík. Výsledná biela zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla dietyléterom, EtOAc, Et2O a usušila, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 252 mg.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,30 (1H, s), 9,12 (1H, d), 8,81 (2H, s), 8,80 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5,04 (1H, m), 4,18 (2H, q), 3,30 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,12 (3H, s), 1,00 (3H, s).
m/z (ES3, 70V) 592 (MH3).
Príklad 83
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-(5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 81 (200 mg, 3,59 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 110 mg, 58 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,96 (1H, d), 8,81 (2H, s), 8,72 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,34 (1H, d), 4,96 (1H, m),
3,35 - 3,15 (2H, m), 1,11 (3H, s), 0,96 (3H, s).
m/z (ES3, 70V) 528 (MH3).
Príklad 84
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlór-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok NCS (294 mg, 2,20 mmol) v suchom DCM (10 ml), ktorý sa pridal do roztoku obsahujúceho zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 80 (869 mg, 1,82 mmol) v THF (10 ml) s teplotou v rozmedzí -10 °C až 10 °C za súčasného premiešavania, ktoré sa vykonávalo počas 1,5-hodiny. Po 30 minútach sa použité rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 4 až 8 % EtOH/DCM) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltej peny.
Výťažok: 786 mg, 84 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,18 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,37 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,20 (2H, q), 3,40 - 3,21 (2H, m), 1,22 (3H, t), 1,13 (3H, s), 1,01 (3H, s).
m/z (ES3, 70V)511 (MH3).
Príklad 85
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 84 (560 mg, 1,09 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 370 mg, 70 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 11,17 (1H, s), 9,94 (1H, d), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,91 (1H, m), 3,37 - 3,16 (2H, m), 1,12 (3H, s), 0,97 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 483 (MH+).
Príklad 86
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-metylpyridín-3-yl)-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]propánovej vo forme jodidovej soli
Podľa tohto postupu sa k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 64 (126 mg, 0,21 mmol) v DMF (1 ml) pridal jódmetán (14 mg, 0,23 mmol). Po 18 hodinách sa použité rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia, m/z (ES+, 70V) 607,0 (MH+).
Príklad 87
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizoiúkotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-metylpiperidín-3-yl)-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]propánovej
Podľa tohto postupu sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 86 (127 mg, 0,21 mmol), ktorá sa rozpustila v EtOH (10 ml), načo nasledovala hydrogenácia oxidom platičitým (50 mg) pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,1 MPa, ktorá sa vykonávala počas 5 dní. Použitý katalyzátor sa odstránil odparením vo vákuu, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 129 mg, 100 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 10,48 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,25 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 4,0 Hz), 3,23 (1H, m), 3,08 (1H, m), 1,70 - 1,50 (22H, m), 1,26 (3H, m), m/z (ES+, 70V) 613,2 (MH+).
Príklad 88
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-metyl-piperidm-3-yl)-3-oxo-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 87, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2. Získaný produkt sa potom prečistil vedením cez krátku kolónu (RP-18-oxid kremičitý; 5 % vodný roztok acetonitrilu), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 52 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 10,47 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,13 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,70 - 1,30 (10H, m).
m/z (ES+, 70V) 585,1 (MH+).
Príklad 89 (2S)-Etyl-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropanoát
Podľa tohto postupu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 38 (800 mg, 1,54 mmol) v THF (25 ml), ktorý sa pri teplote miestnosti spracoval niekoľkými podielmi N-chlórsukcínimidu (226 mg, 1,69 mmol). Po 1 hodine sa takto získaná reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (150 ml) a soľanku (100 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla ďalším podielom soľanky (100 ml), pričom organická fáza sa usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 50 % EtOAc/hexány) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 625 mg, 1,13 mmol, 67 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,39 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 4,72 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,83 - 3,77 (2H, m), 3,73 - 3,62 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = = 5,5,14,2 Hz), 2,04 - 1,93 (2H, m), 1,54 -1,51 (1H, m), 1,44 - 1,42 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 554 (MH+)·
Príklad 90
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 89 (525 mg, 0,95 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (80 mg, 1,7 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 412 mg, 0,79 mmol, 83 %.
δΗ NMR (DMSO-d6, 390K): 10,40 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,30 (1H, br s), 7,55 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,63 (1H, m), 3,80 - 3,73 (2H, m), 3,69 - 3,61 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 4,9, 14,1 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 9,1, 14,1 Hz), 1,97- 1,90 (2H, m), 1,51 -1,48 (1H, m), 1,40 - 1,37 (1H, m).
m/z (ES+, 70V) 524,0 (MH+)·
Príklad 91 (2S)-Etyl-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}propanoát
Táto zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 89, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 45 (800 mg, 1,51 mmol) a Nchlórsukcínimid (222 mg, 1,66 mmol), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 625 mg, 1,11 mmol, 74 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,40 (1H, s), 8,70 (2H, s), 8,11 (1H, s br), 7,57 (2H, s br), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz),
4,68 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 5,5, 14,3 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 9,1, 14,3 Hz), 1,82 -1,52 (12H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 566,0 (MH+).
Príklad 92
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl (propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 91 (600 mg, 1,07 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (80 mg, 1,7 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 512 mg, 0,95 mmol, 89 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,37 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,52 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 5,2,14,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,0,13,9 Hz), 1,98 - 1,41 (12H, m).
m/z (ES+, 70V) 536,0 (MH+).
Príklad 93 (2S)-etyl-2-[(4,4-dimetyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 5 (1,03 g, 2,16 mmol) v THF (50 ml) s teplotou miestnosti spracoval suspenziou l-metyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylchloridu (360 mg, 2,4 mmol) v DCM (2 ml). Po 30 minútach sa takto získaná reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (150 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa odstránila, premyla soľankou (100 ml) a usušila (síranom horečnatým MgSO4), načo sa skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,12 g, 1,89 mmol, 88 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,40 (1H, s), 9,08 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,67 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,06 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,05 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 5,5, 14,2 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 8,9, 14,2 Hz), 1,23 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 590,0 (MH+).
Príklad 94
Kyselina (2S)-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-[4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 93 (640 mg, 1,08 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (80 mg, 1,7 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 517 mg, 0,92 mmol, 85 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,41 (1H, s), 9,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,67 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,93 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 5,5, 14,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,9, 14,2 Hz), 1,17 (3H, s), 1,10 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
Príklad 95 (2S)-Etyl-2-[(3,7,7-trioxo-7Ä6-tia-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropanoát
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 45 (1,1 g, 5,4 mmol) a voľnej bázy medziproduktu 27 (2,08 mg, 5,5 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 712 mg, 1,25 mmol, 23 %.
δΗ (CDC13, 300K): 8,51 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,25 (1H, s),
4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,01 (1H, m), 3,40 - 3,33 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J = 4,5, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = = 14,1, 8,0 Hz), 2,79 - 2,75 (2H, m), 2,38 - 2,31 (2H, m), 1,99 - 1,96 (1H, m), 1,86 - 1,81 (1H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70V) 565,9 (MH1).
Príklad 96 (2S)-Etyl-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7X6-tia-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propanoát
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 95 (435 mg, 0,77 mmol) v THF (18 ml), ktorý sa spracoval niekoľkými podielmi N-brómsukcínimidu (151 mg, 0,85 mmol). Po 10 minútach sa takto získaná reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (100 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva sa oddelila a usušila (síranom horečnatým MgSO4), načo sa skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 50 % EtOAc/hexány) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 411 mg, 0,64 mmol, 83 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,43 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,85 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,37 - 3,25 (3H, m, prekrývame), 3,13 - 3,03 (3H, m, prekrývanie), 2,56 - 2,45 (2H, m), 2,09 - 1,89 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70V) 645,9 (MH1).
Príklad 97
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7k6-tia-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 96 (410 mg, 0,63 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (31 mg, 0,7 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 371 mg, 0,60 mmol, 95 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,41 (1H, s), 9,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,69 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,70 (1H, m), 3,37 - 3,25 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,4, 13,3 Hz), 2,3 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,92 (1H, m).
m/z (ES1, 70V) 617,8 (MH1).
Príklad 98 (2S)-Etyl-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} propanoát
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 5 (1,0 g, 2,1 mmol) a 1-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfenylchloridu (340 mg, 2,3 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 93 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,03 g, 1,75 mmol, 83 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,84 (1H, s), 9,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,46 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz),
3,62 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 8,9, 14,2 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,09 (3H, s), 0,97 (3H, s).
m/z (ES1, 70V) 590,0 (MH1).
Príklad 99
Kyselina (2S)-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 98 (760 mg, 1,29 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 412 mg, 0,74 mmol, 57 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,83 (1H, s), 9,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,38 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J = 5,2,14,2 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 8,9,14,2 Hz), 1,07 (3H, s), 0,96 (3H, s), m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
Príklad 100 (2S)-Etyl-2-[(3-tioxo-spiro[3.5]non- 1-én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu získanú postupom podľa príkladu 27 (700 mg,
1,36 mmol) a Lawessonovo reakčné činidlo [2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-l,2,3,4-ditiadifosfetán-2,4-disulfid] (561 mg, 1,38 mmol) v toluéne (25 ml), pričom tento roztok sa zahrieval pri teplote 80 °C počas 24 hodín. Takto získaný surový reakčný produkt sa potom rozdelil medzi EtOAc (100 ml) a soľanku (100 ml). Organická fáza sa potom oddelila, usušila (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 621 mg, 1,17 mmol, 86 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,84 (1H, s), 8,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,78 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,48 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 4,9,13,9 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 9,9, 13,9 Hz), 1,96 - 1,87 (2H, m), 1,63 - 1,42 (8H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 532,0, 534,0 (MH+).
Príklad 101
Kyselina (2S)-2-[3-tioxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 100 (340 mg, 0,66 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (30 mg, 0,67 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 287 mg, 0,57 mmol, 86 % δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,84 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,77 (2H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,45 (1H, s), 4,23 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 4,4, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 9,9, 13,9 Hz), 1,96 - 1,87 (2H, m), 1,67-1,41 (8H, m).
m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
Príklad 102 (2S)-2-[(3-oxo-Spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}propanoát
Pri vykonávaní tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 3-hydroxy-spiro[3.4]okt-2-én-l-ón (330 mg,
2,39 mmol) (pripravený postupom podľa Wassermana, pozri Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a voľnú bázu medziproduktu 27 (911 mg, 2,39 mmol) v DCM (5 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 1,03 g, 2,05 mmol, 86 %.
δΗ (CDClj, 300K): 8,97 (1H, s), 8,41 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,39 (1H, s), 4,21 (3H, *m), 3,15 (1H, dd, J = 5,3, 14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,8, 14,0 Hz),
1,74 - 1,49 (10H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 502,0 (MH+).
Príklad 103
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 102 (150 mg, 0,30 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (30 mg, 0,67 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 112 mg, 0,23 mmol, 79 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 13,08 (1H, s), 10,87 (1H, s), 8,79 (2H, s), 8,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,39 (1H, s), 4,14 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 4,7, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 9,4, 13,8 Hz), 1,73 - 1,58 (10H, m).
m/z (ES+, 70V) 473,9 (MH*)·
Príklad 104 (2S)-Etyl-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Táto zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 102 (1,25 g, 2,49 mmol) a N
-chlórsukcínimidu (333 mg, 2,7 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 61 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,13 g, 2,1 mmol, 84 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,41 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,57 (2H, m), 7,27 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 5,3, 14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 9,0,14,1 Hz), 1,98 -1,58 (10H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z(ES+, 70V) 535,9 (MH+).
Príklad 105
Kyselina (2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlór-pyridín-4-karbonyl)amino] fenyl} propáno vá
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 104 (1,10 g, 2,05 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 976 mg, 1,92 mmol, 94 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,41 (1H, s), 8,69 (2H, s), 8,26 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,61 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 5,0,14,1 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 9,1,14,1 Hz), 1,92 - 1,60 (10H, m), m/z (ES+, 70V) 509,9 (MH+).
Príklad 106 (2S)-Etyl-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 102 (1,25 g, 2,49 mmol) v THF (25 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval niekoľkými podielmi N-brómsukcínimidu (443 mg, 2,49 mmol). Po 30 minútach sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (100 ml) a premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a organická fáza sa oddelila a usušila (síranom horečnatým MgSO4), načo sa skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 1,27 g, 2,18 mmol, 87 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,43 (1H, s), 8,69 (2H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,77 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 5,4, 14,1 Hz), 3,12 (1H, dd, J = = 9,0,14,1 Hz), 1,98 - 1,62 (8H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70V) 582,0 (MH+).
Príklad 107
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 106 (900 mg, 1,54 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 721 mg, 1,3 mmol, 84 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,39 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,12 (1H, s br), 7,54 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = = 8,2 Hz), 4,64 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 5,1,14,1 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 8,6,14,1 Hz), 1,92 - 1,62 (8H, m), m/z (ES+, 70V) 553,9 (MH+).
Príklad 108 (2S)-Etyl-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (1,0 g, 1,94 mmol) v THF (25 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval roztokom metánsulfenylchloridu v DCM (2,13 mg, 1,0 M roztok) (pripravený postupom podľa metódy Stilla, pozri Still, I. E. J. a kol., J. Org. Chem., 1982,47, 560), ktorý sa pridával po kvapkách. Po 20 minútach sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (100 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáza sa potom oddelila, usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 60 % EtOAc/hexány) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,03 g, 1,83 mmol, 94 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,86 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,11 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 4,6, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J = = 9,8,13,9 Hz), 1,93 (3H, s), 1,66 - 1,33 (10H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES4, 70V) 562,1 (MH4).
Príklad 109
Kyselina (2S)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 108 (600 mg, 1,07 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 421 mg, 0,79 mmol, 73 %
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,84 (IH, s), 8,77 (2H, s), 8,44 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,90 (IH, m), 3,19 (IH, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 2,98 (IH, dd, J = 9,1, 13,7 Hz), 1,93 (3H, s), 1,79 - 1,54 (8H, m), 1,36 - 1,22 (2H, m).
m/z (ES4, 70V) 534,0 (MH4).
Príklad 110 (2S)-Etyl-2-[(2-fluór-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (2,02 g, 3,91 mmol) v THF (55 ml), ktorý sa spracoval reakčným činidlom Selectfluor™ (1,38 g, 3,89 mmol) a zahrieval pri teplote 70 °C. Po 48 hodinách sa získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (300 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáza sa potom usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografíckým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 60 % EtOAc/hexány) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,87 g, 3,50 mmol, 94 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,89 (IH, s), 8,81 (2H, s), 8,47 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (12H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,26 (IH, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,21 (IH, dd, J = 4,9, 13,8 Hz), 2,98 (IH, dd, J = = 13,8 Hz), 1,70 - 1,38 (10H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES4, 70V) 534,1 (MH4).
Príkladlll
Kyselina (2S)-2-[(2-fluór-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 110 (273 mg, 0,51 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (60 mg, 1,3 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 197 mg, 0,39 mmol, 76 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,87 (IH, s), 8,80 (2H, s), 8,30 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,15 (IH, m), 3,19 (IH, dd, J = 4,5, 13,8 Hz), 2,96 (IH, d, J = 9,5, 13,8 Hz), 1,92 -1,49 (8H, m), 1,37-1,16 (2H, m), m/z (ES4, 70V) 506,0 (MH4).
Príklad 112
Kyselina (2S)-2-[(2-fluór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zmes obsahujúca zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 38 (1,0 g, 1,93 mmol) a reakčné činidlo Selectfluor™ (1,0 mg, 2,8 mmol) v THF (25 ml), pričom táto zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 72 hodín. Takto získaná reakčná zmes sa potom zriedila EtOAc (100 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáza sa potom usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu, čím vznikol gumovitý produkt. Tento produkt sa potom rozpustil v THF (20 ml) a spracoval hydroxidom lítnym (80 mg, 1,78 mmol) a vodou (1 ml), načo sa táto reakčná zmes premiešavala počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Po okyslení niekoľkými kvapkami AcOH nasledovalo skoncentrovanie tohto roztoku vo vákuu a chromatografické spracovanie takto získaného produktu (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo MeOH : : DCM : AcOH : H2O v pomere 10 : 90 : 3 : 2) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 561 mg, 1,1 mmol, 57 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,89 (IH, s), 8,80 (2H, s), 8,58 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,23 (IH, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,23 (IH, dd, J = 4,4, 13,9 Hz), 2,96 (IH, dd,
SK 286991 Β6
J = 9,8, 13,9 Hz), 1,98 - 1,93 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,30 (1H, m), m/z (ES+, 70V) 508,0 (MH+).
Príklad 113
Kyselina (2S)-2-(2-fluór-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa uvedená zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 5 (1,25 g, 2,49 mmol), reakčného činidla Selectfluor™ (1,0 g, 2,8 mmol) a hydroxidu lítneho (80 mg, 1,8 mmol), pričom sa postupovalo rovnakými metódami, ako je uvedené v príkladoch 61 a 2, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,13 g, 2,1 mmol, 84 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,88 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,25 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 4,5, 13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 9,3, 13,9 Hz), 1,11 (3H, s), 1,03 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 466,0 (MH+).
Príklad 114
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-2-metylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amiiio]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl Jpropáno vá
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 5 (700 mg, 1,47 mmol) v THF (15 ml), ktorý sa spracovával pri teplote miestnosti 1,0 M roztokom metánsulfenylchloridu v DCM (1,5 ml, 1,5 mmol). Po 30 minútach sa získaná reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Po oddelení organickej fázy nasledovalo usušenie (pomocou síranu horečnatého MgSO4), prefíltovanie produktu a skoncentrovanie vo vákuu, pričom sa týmto spôsobom získala pevná látka s čistotou približne 90 %. Táto surová pevná látka sa potom opätovne rozpustila v THF (20 ml), načo sa spracovala hydroxidom lítnym (60 mg, 1,3 mmol) a vodou (1 ml) a potom sa tento reakčný produkt premiešaval pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Táto reakčná zmes sa okyslila niekoľkými kvapkami AcOH a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním takto získaného produktu (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo MeOH : DCM : AcOH : H2O v pomere 10 : 90 : 3 : 2) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 289 mg, 0,59 mmol, 40 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,85 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,80 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,04 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 9,8, 13,5 Hz), 2,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,02 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 493,9 (MH+).
Príklad 115
Kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Táto zlúčenina sa pripravila v dvoch stupňoch, pričom sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 5 (700 mg, 1,47 mmol) a 1,0 M roztoku izopropylsulfenylchloridu v DCM (1,5 ml, 1,5 mmol) a hydroxidu lítneho (80 mg, 1,8 mmol) a postupovalo sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 114, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 305 mg, 0,58 mmol, 39 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 13,24 (1H, s br), 10,87 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,80 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,16 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 3,9, 13,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 9,7, 13,8 Hz), 2,67 (1H, m), 1,14 (3H, s), 1,06 - 1,04 (9H, m).
m/z (ES+, 70V) 522,0 (MH+).
Príklad 116 (2S)-Etyl-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (1,0 g, 1,93 mmol) v THF (50 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval 1 M roztokom izopropylsulfenylchloridu v DCM, pridávaným po kvapkách tak dlho, kým bolo stále zjavné žlté sfarbenie reakčnej zmesi. Takto získaná reakčná zmes sa potom zriedila EtOAc (200 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáza sa potom usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo 100 % EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 987 mg, 87 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,85 (1H, s), 8,79 (2H, s), 8,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,20 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 4,3, 13,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J = = 10,2, 13,8 Hz), 2,65 (1H, m), 1,73 - 1,57 (8H, m), 1,36 - 1,33 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,17 - 1,14 (1H, m), 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz).
m/z (ES+, 70V) 590,0 (MH+).
Príklad 117
Kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 116 (400 mg, 0,68 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 333 mg, 0,59 mmol, 89 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,12 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 3,6, 13,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 10,2,13,7 Hz), 2,62 (1H, m), 1,91 - 1,64 (8H, m), 1,59 - 1,56 (1H, m), 1,36 - 1,33 (1H, m), 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz).
m/z (ES+, 70V) 562,0 (MH+).
Príklad 118 (2S)-Etyl-2-[(2-izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (333 mg, 2,97 mmol) a medziprodukt 12 (1,0 g, 2,98 mmol) v THF (25 ml), ktorý sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), čím sa získalo 970 mg adičného produktu s čistotou približne 90 %. Tento produkt sa potom znova rozpustil v THF (35 ml) a spracoval 1,0 M roztokom izopropylsulfenylchloridu v DCM (3,0 ml, 3,0 mmol) pri teplote miestnosti. Po 60 minútach sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (100 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (50 ml), pričom organická fáza sa usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 817 mg, 1,62 mmol, 54 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,24 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 4,5,13,8 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 10,0, 13,8 Hz),
2,76 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, s), 1,05 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 505,2 (MH+).
Príklad 119 (2S)-2-[(2-Izopropylsulfanyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridm-l-ylamino)fenyljpropanoát
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 118 (400 mg, 0,79 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 231 mg, 0,49 mmol, 62 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,83 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,16 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 4,1, 13,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 6,7, 13,8 Hz), 2,75 (1H, m), 1,13 (3H, s), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 477,1 (MH+).
Príklad 120 (2S)-Etyl-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l -ylamino)fenyljpropanoát
Táto zlúčenina sa pripravila v dvoch stupňoch, pričom sa použil ako východisková látka medziprodukt 12 (1,0 g, 2,98 mmol), l-keto-3-hydroxyspiro[3.5]non-2-én (452 mg, 2,97 mmol) (táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa Wassermana, pozri Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a 1,0 M roztok izopropylsulfenylchloridu v DCM (3,5 ml, 3,5 mmol) a postupovalo sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 118, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 931 mg, 1,71 mmol, 58 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,89 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,31 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 4,1,13,7 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 10,3,13,7 Hz), 2,80 (1H, m), 1,80 - 1,71 (8H, m), 1,46 - 1,43 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24 - 1,21 (1H, m), 1,11 (6H, d, J = 6,5 Hz).
m/z (ES+, 70V) 545,2 (MH+).
Príklad 121
Kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 120 (900 mg, 1,62 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (150 mg, 3,3 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 790 mg, 1,53 mmol, 94 %.
δΗ (DMSO-d6,390K): 9,83 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8,67 (1H, d, 1 = 5,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, J = 5,7 Hz), 5,20 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 3,9, 13,8 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 10,4, 13,8 Hz), 1,79 - 1,66 (8H, m),
1,40 - 1,35 (1H, m), 1,20 - 1,15 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,3 Hz).
m/z (ES+, 70V) 517,2 (MH+).
Príklad 122 (2S)-Etyl-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l -ylamino)fenyl]propanoát
Táto zlúčenina sa pripravila v dvoch stupňoch, pričom sa použil ako východisková látka medziprodukt 12 (1,96 g, 5,8 mmol), 7-oxaspiro[3.5]nonán-l,3-dión (1,0 g, 6,5 mmol) (táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa Wassermana, pozri Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a 1,0 M roztok izopropylsulfenylchloridu v DCM (5,4 ml, 5,4 mmol) a postupovalo sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 118, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 1,15 g, 2,1 mmol, 36 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,26 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,81 - 3,76 (2H, m), 3,64 - 3,55 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J = 4,3,
13,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 10,3, 13,8 Hz), 2,81 - 2,74 (1H, m), 2,06 - 1,93 (2H, m), 1,50 - 1,47 (1H, m),
1,32 - 1,28 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz).
m/z (ES+, 70V) 547,2 (MH+).
Príklad 123
Kyselina (2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 122 (906 mg, 1,66 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (150 mg, 3,3 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 801 mg, 1,54 mmol, 93 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,82 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,24 - 5,19 (1H, m), 3,78 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J = 3,5,13,8 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 10,7,
13,8 Hz), 2,77 - 2,71 (1H, m), 2,05 - 1,91 (2H, m), 1,49 - 1,46 (1H, m), 1,30 - 1,26 (1H, m), 1,07 (3H, s), 1,03 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 519,1 (MH+).
Príklad 124 (2S)-Etyl-2-[(3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci medziprodukt 47 (1,0 g, 7,3 mmol) a voľná báza medziproduktu 27 (2,48 g, 7,3 mmol) v DCM (25 ml), pričom tento roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Prchavé podiely sa potom odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval chromatografíckou metódou (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 2,14 g, 4,28 mmol, 59 %.
ÔH (CDClj, 300K): 9,02 (1H, s), 8,38 (2H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,54 (2H, s), 4,41 (1H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,20 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 5,2,14,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,1,14,0 Hz), 1,56 -1,51 (2H, m), 2,38 - 2,34 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 500,0 (MH*).
Príklad 125
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 124 (970 mg, 1,94 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (100 mg, 2,2 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 896 mg, 1,90 mmol, 98 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,63 (2H, s), 4,41 (1H, s), 4,11 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 4,8,13,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J = = 9,3, 13,9 Hz), 2,46 - 2,42 (2H, m), 2,36 - 2,25 (2H, m).
m/z (ES*, 70V) 417,9 (MH*).
Príklad 126 (2S)-Etyl-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)amino]-3-[4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ammo]fenyljpropanoát
Podľa tohto postupu sa zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 124 (206 mg, 0,41 mmol) podrobila bromácii s použitím N-brómsukcínimidu (75 mg, 0,57 mmol), pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 36 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 116 mg, 0,20 mmol, 50 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,36 (1H, s), 8,67 (2H, s), 8,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,67 - 5,63 (2H, m), 4,50 (1H, s br), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 6,3, 14,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 9,0,14,1 Hz), 2,52 - 2,42 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES*, 70V) 579,0 (MH*).
Príklad 127
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dién-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 126 (190 mg, 0,33 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (60 mg, 1,3 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 162 mg, 0,29 mmol, 88 %.
ÔH (DMSO-d6, 390K): 10,89 (1H, s), 9,09 - 9,04 (1H, m), 8,81 (2H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 - 5,60 (2H, m), 4,72 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J = 9,0, 14,1 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 6,7, 14,1 Hz), 2,62 - 2,20 (4H, m).
m/z (ES*, 70V) 551,8 (MH*).
Príklad 128 (2S)-Etyl-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pentafluórfenyl-sulfanylcyklobut-l-enyl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použila ako východisková látka zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 5 (500 mg, 1,06 mmol) a pentafluórfenylsulfenylchlorid (273 mg, 1,17 mmol), pričom sa postupovalo rovnakou metódou ako v príklade 93 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 459 mg, 0,68 mmol, 64 %.
ÔH (CDClj, 300K): 8,41 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 8,8 Hz),
5.18 - 5,12 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 5,6,14,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 5,7, 14,1 Hz),
1.18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,03 (3H, s), 1,01 (3H, s).
m/z (ES*, 70V) 673,9 (MH*).
Príklad 129
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pentafluórfenyl-sulfanylcyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 128 (440 mg, 0,65 mmol), ktorá sa hydrolyzo vala hydroxidom lítnym (60 mg, 1,4 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 372 mg, 0,57 mmol, 88 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 13,75 (IH, br s), 10,62 (1H, s), 9,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,54 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,83 - 4,77 (1H, m), 3,0 (1H, dd, J = 4,1, 14,0 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 10,0, 14,0 Hz), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s).
m/z (ES4, 70V) 645,9 (Mtf).
Príklad 130 (2S)-Etyl-2-(4,4-dimetyl-3-oxo-2-pyrazín-2-yl-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci vinyljodid (500 mg, 0,81 mmol), chlorid paládnatý (14 mg), trifenylarzín (101 mg), 2-tributylstanyl-l,4-pyridazin (307 mg) a jodid med’ný (15 mg) v DMF, pričom sa tento roztok zahrieval pri teplote 95 °C počas 3 hodín. Takto získaná reakčná zmes sa potom zriedila nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a EtOAc (100 ml). Organická fáza sa potom oddelila, usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltovala a skoncentrovala s použitím vákua. Chromatografickým spracovaním (náplň SiO2; elučné činidlo 50 % EtOAc/hexány) takto získaného zvyšku sa získala požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 127 mg, 0,23 mmol, 28 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,24 - 4,15 (3H, m), 3,18 (1H, dd, J = 5,2, 13,9 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 4,6,13,9 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3H, s), 0,98 (3H, s).
m/z (ES4, 70V) 554,1 (MH+).
Príklad 131 (2S)-2-[(4,4-Dimetyl-3-oxo-2-pyrazm-2-yl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl jpropanoát
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 130 (50 mg, 0,09 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (10 mg, 0,23 mmol) podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 33 mg, 0,064 mmol, 71 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K, 1 atropizomér): 10,49 (1H, s), 8,90 (1H, br m), 8,69 (2H, s), 8,42 (1H, br m), 8,21 (1H, br m), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,95 (1H, br s), 4,20 (1H, m), 3,27 - 3,22 (1H, m), 3,06 (1H, m), 1,28 (3H, s), 1,19 (3H, s).
m/z (ES4, 70V) 526,0 (MH4).
Príklad 132 (2S)-Etyl-2-[(4-metyl-3-oxo-4-fenyl-cyklobut-l-enyl)ammo]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa požadovaná zlúčenina pripravila z medziproduktu 49 (400 mg, 1,04 mmol) a voľnej bázy medziproduktu 27 (400 mg, 1,04 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny podľa príkladu 11, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere približne 1:1.
Výťažok: 329 mg, 0,61 mmol, 59 %.
δΗ (CDClj, 300K): 10,95 (1H, s), 10,88 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,81 (2H, s), 8,80 (2H, s), 8,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 - 7,10 (5H, m), 6,89 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,71 a 4,66 (1H, s), 4,48 - 4,42 a 4,38 - 4,33 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,31 - 3,01 (2H, m), 1,52 a 1,42 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES4, 70V) 537,9 (MH4).
Príklad 133 (2S)-Etyl-2-[(4-metyl-3-oxo-4-fenyl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 132 (100 mg, 0,18 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 79 mg, 0,15 mmol, 86 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 10,95 a 10,88 (1H, s), 8,82 a 8,81 (2H, s), 8,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 a 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 - 7,10 (5H, m), 6,88’a 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,70 a 4,63 (1H, s), 4,36 - 4,25 a 4,25 - 4,22 (1H, m), 3,31 - 3,00 (2H, m), 1,41 a 1,25 (3H, s).
m/z (ES4, 70V) 509,9 (MH4).
Príklad 134 (2S)-Etyl-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-azaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-(4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 51 (100 mg, 0,18 mmol) v THF (10 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval N-brómsukcínimidom (32 mg, 0,19 mmol). Po 30 minútach sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (50 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), pričom sa organická vrstva oddelila a usušila (síranom horečnatým MgSO4), načo sa skoncentrovala vo vákuu. Chromatografickým spracovaním (náplň oxid kremičitý; elučné činidlo EtOAc) sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 79 mg, 0,12 mmol, 67 %.
δΗ (CDClj, 300K): 9,54 (IH, s), 8,65 (IH, d, J = 9,4 Hz), 8,19 (2H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,91 - 4,81 (IH, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,49 - 3,44 (IH, m), 3,25 - 2,66 (5H, m), 1,89 (3H, s), 1,86 - 1,25 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES4, 70V) 639,0 (MH4).
Príklad 135
Kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 134 (50 mg, 0,078 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 21 mg, 0,034 mmol.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,38 (IH, s), 8,96 (2H, s), 7,57 (2H, s br), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,78 (IH, m), 3,99 - 3,96 (2H, m), 3,30 - 3,06 (4H, m), 2,00 (3H, s), 1,94 - 1,84 (2H, m), 1,48 -1,21 (2H, m).
m/z (ES4, 70V) 610,9 (MH4).
Príklad 136
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-benzyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cykiobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci voľnú kyselinu medziproduktu 27 (0,82 g, 2,1 mmol) a medziprodukt 72 (0,48 g, 2,3 mmol, 1,1 ekvivalent) vnitrometáne (8 ml), pričom tento roztok sa spracoval kyselinou octovou (1 kvapka). Výsledná reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote 100 °C počas 2 hodín a potom sa rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a vodu (25 ml), načo sa podiel organických látok oddelil, premyl vodou (25 ml), uhličitanom sodným Na2CO3 (25 ml, nasýtený roztok) a soľankou (25 ml) a získaný produkt sa usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltoval a skoncentroval s použitím vákua a týmto spôsobom sa získal surový produkt vo forme peny. Tento produkt sa potom prečistil chromatografíckou metódou (náplň SiO2; gradientová elúcia; elučné činidlo hexán: EtOAc v pomere 1 : 1 až EtOAc) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,71 g, 59 %.
δΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10,87 (IH, s), 8,81 (2H, s), 8,38 (IH, d, J = 9,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (IH, m), 4,04 (2H, dq, J = 1,6, 7,1 Hz), 3,19 (2H, m), 3,04 (IH, dd, J = 13,8, 5,0 Hz), 2,89 (IH, dd, J = 9,5, 4,8 Hz), 1,02 - 1,26 (8H, m).
m/z (ESI, 70V) 566 (MH4).
Príklad 137
Kyselina 2-(2-benzyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyljpropánová
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 136 (210 mg, 0,4 mmol) v THF (2 ml), do ktorého sa pridal roztok hydrátu hydroxidu lítneho (25 ml, 0,6 mol, 1,5 ekvivalentu) vo vode (1 ml). Takto získaný roztok sa premiešaval pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Získaná reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a získaný zvyšok sa opätovne rozpustil vo vode (15 ml) a premyl dietyléterom (10 ml). Vodná fáza sa skoncentrovala na objem približne 5 ml a upravila na pH 4 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (2 M vodný roztok). Výsledná pevná látka sa prefiltovala, premyla na sintri vodou a dietyléterom a potom usušila vo vákuu, čím sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 170 mg, 85 %.
δΗ (400 MHz, DMSO-d6, 380K): 10,42 (IH, br), 8,70 (2H, s), 7,64 (IH, d, J = 9,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 6,6
Hz), 7,25 (2H, m), 7,13 - 7,18 (5H, m), 4,13 (1H, m), 3,26 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 14,0, 4,9 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 14,0, 9,0 Hz), 1,12 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 15,7 Hz).
m/z (ESI, 70V) 538 (MH4).
Príklad 138
Izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánovej
Podľa tohto postupu sa do roztoku obsahujúceho zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,9 mmol) v DMF (5 ml) pridal EDC (185 ml, 1,1 ekvivalentu), HOBT (135 mg, 1 ekvivalent) a izopropanol (0,5 ml). Takto získaná reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 48 hodín, načo sa rozdelila medzi EtOAc (100 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa oddelila a organický podiel sa premyl vodou (päť podielov po 30 ml) a soľankou (30 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltoval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala surová pevná látka. Tento surový produkt sa potom trituroval s použitím dietyléteru a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,35 g, 65 %.
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,69 (1H, br), 8,68 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,60 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,78 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 4,53 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 4,9,13,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 9,5,13,9 Hz), 1,36 - 1,60 (9H, m), 1,19 (1H, d, I = 12,7 Hz), 0,98 - 1,05 (6H, dd).
m/z (ESI, 70V) 608 (MH4).
Príklad 139 l-Metyl-piperidín-4-yl-ester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol), ďalej EDC (185 mg, 1,1 ekvivalentu), HOBT (135 mg, 1,1 ekvivalentu), 4-hydroxy-l-metylpiperidín (0,5 ml) a DMF (2 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,21 g, 36 %.
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,01 (1H, br), 9,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,92 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,90 (1H, br), 3,33 (1H, dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 13,8, 9,6 Hz),
2,55 (2H, br), 2,40 (2H, br), 2,24 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,64 - 1,95 (12H, m), 1,50 (2H, d, J = 12,1 Hz), 1,23 (2H, br).
m/z (ESI, 70V) 664 (MH4).
Príklad 140
Cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl} propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol), ďalej EDC (600 mg, 3 ekvivalenty), HOBT (400 mg, 3 ekvivalenty), cyklopentanol (0,5 ml) a DMF (5 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,88 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,15 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,18 (1H, d, J = 5,2, 13,9 Hz), 3,02 (1H, d, J = 9,5,
13,9 Hz), 1,17 -1,84 (18H, m), 1,14 (1H, m).
m/z (ESI, 70V) 634 (MH4).
Príklad 141
Tetrahydro-furán-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol), ďalej EDC (600 mg, 3 ekvivalenty), HOBT (400 mg, 3 ekvivalenty), (S)-3-hydroxytetrahydroíurán (0,5 ml) a dimetylformamid (5 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,30 (1H, m), 4,77 (1H, m), 3,72 - 3,83 (3H, m), 3,65 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J = = 14,0, 5,1 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 14,0, 9,7 Hz), 2,11 - 2,27 (1H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m), 1,37 - 1,78 (9H, m), 1,07 -1,17 (1H, m).
m/z (ESI, 70V) 636 (MH+).
Príklad 142 l-Metyl-pyrolidín-3-ylester kyseliny 2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol), ďalej EDC (600 mg, 3 ekvivalenty), HOBT (400 mg, 3 ekvivalenty), 1-metyl-3-pyrolidinol (0,6 ml) a DMF (5 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina. δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,88 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,13 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,43 - 2,73 (2H, m), 2,07 - 2,26 (2H, m), 1,55 - 1,75 (11H, m), 1,11 (1H, m).
m/z (ESI, 70V) 649 (MH+).
Príklad 143
Fenylester kyseliny 2-(2-bróm-3 -oxo-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)-3 - {4-[(3,5-dichlórpyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol), ďalej EDC (500 mg, 2,6 ekvivalenty), HOBT (350 mg, 2,6 ekvivalenty), fenol (0,5 g) a DMF (5 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,17 g, 29 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (1H, br), 9,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,98 (2H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 - 7,67 (5H, c), 7,31 (2H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,20 (1H, br), 3,59 (1H, dd, J = 9,3, 6,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 14,0,9,3 Hz), 1,60 - 1,97 (10H, m).
m/z (ESI, 70V) 644 (MH+).
Príklad 144
Pyridín-4-ylmetylester kyseliny 2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichIórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,60 g, 1,1 mmol), ďalej EDC (222 mg, 1,1 ekvivalenty), HOBT (162 mg, 1,1 ekvivalenty), 4-pyridinmetanol (0,36 g, 3,2 mmol) a DMF (5 ml), a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,48 g, 66 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 380K): 10,43 (1H, br), 8,69 (2H, s), 8,57 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, m), 7,30 (4H, m), 5,26 (2H, s), 4,95 (1H, br), 3,32 (1H, dd, J = 14,2, 5,4 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 14,1, 9,1 Hz), 1,46 -1,71 (9H, m), 1,21 (1H, br m).
m/z (ESI, 70V) 657 (MH+).
Príklad 145
Metylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxaspiro[3.5]non-l-én-l-yl)amino]-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonávala rovnakým spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 38, pričom v tomto prípade sa ako východisková látka použil metylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej (2,0 g, 6,3 mmol) a 7-oxaspiro[3.5]nonán-l,3-dión (1,1 g, 1,1 ekvivalentu) v DCM (30 ml) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny. Výťažok: 2,4 g, 86 %.
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,44 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,22 (1H, dd, J = 13,7, 5,0 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,8, 10,1 Hz), 1,74 - 1,99 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,31 (1H, d, J = 13,0 Hz), m/z (ESI, 70V) 439 (MH+).
Príklad 146
Metylester kyseliny (2S)-2-{[2-(izopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]-non-l-én-l-yl)]amino}-3-(2,6-dimetoxy[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)propánovej
Táto titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 70, pričom v tomto prípade sa ako východisková zlúčenina použil bróm-derivát zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu
SK 286991 Β6
145 (0,5 g, 1,1 mmol) a požadovaná zlúčenina sa získala vo forme bielej peny.
Výťažok: 0,42 g, 73 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,29 - 7,21 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,32 (1H, br), 3,74 - 3,80 (5H, m), 3,54 - 3,64 (8H, m), 3,28 (1H, dd, J = 4,2, 16,4 Hz),
2,97 (1H, dd, J = 10,8, 13,6 Hz), 2,76 (1H, sep, J = 6,7 Hz), 1,99 (1H, dt, J = 11,5, 4,8 Hz), 1,84 (1H, dt, J = 4,8, 13,0 Hz), 1,48 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,25 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,7 Hz).
m/z (ESI, 70V) 526 (MH+).
Príklad 147
Etylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-(2,6-dimetoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánovej
Táto titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 41, pričom v tomto prípade sa ako východisková zlúčenina použili etylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej (1,5 g, 4,5 mmol) a 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (0,5 g, 4,5 mmol) v DCM (15 ml) a požadovaná zlúčenina sa získala vo forme bielej peny.
Výťažok: 1,8 g, 93 %.
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 - 7,37 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (1H, s), 4,32 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,69 (6H, s), 3,24 (1H, dd, J = 13,8,
5,9 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 13,8, 9,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, s), 1,08 (3H, s).
m/z (ESI, 70V) 424 (MH+).
Príklad 148
Etylester kyseliny (2S)-2- {[2-(izopropylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-1 -cyklobutenyljamino} -3 -(2,6-dimetoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánovej
Táto titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 70, pričom táto zlúčenina sa získala vo forme bielej peny.
Výťažok: 0,52 g, 87 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 380K): 8,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 - 7,29 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,29 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,60 (6H, s), 3,23 (1H, dd, J = 13,8, 5,0 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,8, 10,4 Hz), 2,79 (1H, sep., J = 6,6 Hz), 0,99 - 1,25 (15H, m).
m/z (ESI, 70V) 498 (MH+).
Príklad 149
Kyselina (2S)-2- {[2-(izopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]non-l -én- l-yl)]-amino}-3-(2,6-dimetoxy[ 1,1'-bifenyl]-4-yl)propánová
Podľa tohto príkladu sa uvedená zlúčenina získala z východiskovej zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 146 (0,25 g, 0,46 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 2 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,21 g, 89 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 - 7,28 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,25 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,59 (8H, m), 3,30 (1H), 2,93 (1H, dd, J = 10,9, 13,6 Hz),
2,76 (1H, sep., J = 6,8 Hz), 1,99 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,23 (1H, d, J = 12,7 Hz), 1,06 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,8 Hz).
m/z (ESI, 70V) 512 (MH+).
Príklad 150
Kyselina (2S)-2-{[2-(izopropylsulfanyl)-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,l '-bifenyl]-4-yl)propánová
Podľa tohto príkladu sa uvedená zlúčenina získala z východiskovej zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 148 (0,31 g, 0,64 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 2 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,13 g, 44 %.
ÔH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,85 (1H, br d), 7,21 - 7,29 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,15 (1H, br), 3,61 (6H, s), 3,91 (1H, dd, J = 13,7, 8,6 Hz), 2,77 (1H, sep), 0,98 -1,14 (6H, m), m/z (ESI, 70V) 470 (MH+).
Príklad 151
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl) propánovej
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca voľný amín medziproduktu 27 (611 mg, 2,61 mmol) a nitrometán (10 ml), ktorá sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Použité rozpúšťadlo sa odstránilo odparením za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň: SiO2; elučné činidlo hexán/EtOAc v pomere 3 : 2) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 310 mg, 20 %.
δΗ NMR (CDC13): 8,51 (2H, s), 7,80 (1H, br s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,32 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,07 (2H, d, J = 5,6 Hz), 1,75 - 1,40 (20H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Príklad 152
Kyselina (2S)-2-[(2-cykiohexyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fény 1} propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 151, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 78 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 10,84 (1H, br s), 8,78 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,06 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 3,9, 13,6 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 9,8, 13,4 Hz), 1,80 - 1,00 (21H, m).
m/z (ESI, 70V) 570,1 (MH+).
Príklad 153
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2,4,4-trimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom sa ako východisková látka použil medziprodukt 59 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 70 %.
δΗ NMR (CDC13): 8,78 (1H, br s), 8,44 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,39 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,07 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (6H, s).
m/z (ESI, 70V) 490,0 (MH+).
Príklad 154
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2,4,4-trimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 153, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 69 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 7,86 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,69 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,25 (1H, m), 0,68 (3H, s), 0,38 (3H, s), 0,29 (s, 3H).
m/z (ES+, 70 V) 462,0 (MH+).
Príklad 155
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-etyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 60 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 70 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,78 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,25 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,20 (4H, m), 1,06 (3H, m), 0,98 (3H, s), 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz).
m/z (ESI, 70 V) 504,0 (MH+).
Príklad 156
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-etyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 155, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 78 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 7,83 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,5-2 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 0,36 (3H, s), 0,26 (3H, s), 0,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), m/z (ESI, 70 V) 476,0 (MH+).
Príklad 157
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimetyl-3-oxo-2-propyl-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 61 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 75 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,80 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,26 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,07 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,73 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 518,0 (MH+).
Príklad 158
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimetyl-3-oxo-2-propyl-cyklobut-l-enylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 157, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 93 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,78 (2H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,15 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,95 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, s), 0,98 (3H, s), 0,72 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 490,0 (MH+).
Príklad 159
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl-amino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 64 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 68 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,79 (2H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,33 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,10 (1H, m), 2,99 (1H, m), 1,60 (10H, m), 1,37 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 530,1 (MH+).
Príklad 160
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 159, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 86 %.
ÔH NMR (DMSO-d6): 8,82 (2H, s), 7,81 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,28 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,70 - 1,49 (8H, m), 1,38 (3H, s), 1,14 (2H, m).
m/z (ES+, 70 V) 501,9 (MH+).
Príklad 161
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)ammo]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 65 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 76 %.
ÔH NMR (CDClj): 8,58 (2H, s), 8,44 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,38 (1H, m),
4,46 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,17 (2H, m), 1,85 - 1,42 (14H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 558,1 (MH+).
Príklad 162
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3.5]non-l-én-l-ylaminojpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 161, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 84 %.
δΗ NMR (DMSO-d6, 380K): 10,42 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,21 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 4,9, 14,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 8,8, 14,0 Hz), 1,87 (2H, m), 1,72 - 1,45 (10H, m), 1,36 (2H, m), 1,23 (1H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 530,1 (MH4).
Príklad 163
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 68 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 71 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,80 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,38 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,75 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J = 5,1,13,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 9,2,13,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 532,0 (MH4).
Príklad 164
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 163, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 89 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,25 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,5-8 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 4,6, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 9,5, 13,8 Hz), 1,94 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,29 (2H, m).
m/z (ES+, 70 V) 504,0 (MH4).
Príklad 165
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom, ako je postup podľa príkladu 151, pričom ako východisková látka sa použil medziprodukt 69 a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 59 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,78 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,76 (2H, m), 3,5-8 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J = 4,8, 13,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 9,7,13,6 Hz), 1,80 (2H, m), 1,18 (6H, m), 0,73 (3H, t, J = 7,4 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 560,0 (MH4).
Príklad 166
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]non-1 -én-1 -ylaminojpropánovej
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 165, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup uvedený v príklade 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 82 %.
δΗ NMR (DMSO-d6, 380K): 10,39 (1H, br s), 8,68 (2H, s), 7,57 (2H, m), 7,33 (3H, m), 4,23 (1H, m), 3,70 (4H, m), 3,21 (1H, dd, J = 4,8,14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz), 2,10 (1H, s), 1,88 (4H, m), 1,87 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (4H, m).
m/z (ES+, 70 V) 532,1 (MH+).
Príklad 167
2-Imidazol-l-yletylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánovej
Podľa tohto príkladu sa táto zlúčenina získala rovnakým postupom ako je postup podľa príkladu 138, pričom ako východisková látka sa použil Ν-2-hydroxyetylimidazol (táto zlúčenina sa pripravila metódou podľa Yoshino a kol., pozri Yoshino a kol., J. C. S. Perkin Trans., 1, 1977, 1266 - 1272) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 48 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 10,88 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (1H, s), 4,84 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,29 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 4,6,
13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 9,7,13,9 Hz), 1,75 - 1,45 (8H, m), 1,35 (1H, m), 1,13 (1H, m).
m/z(ES+, 70 V) 662,1 (MH+).
Príklad 168
Kyselina 2-(2-bróm-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3-metyl-[2,7]naftyridín-l-yl)amino]fenyl [propánová
Táto zlúčenina sa pripravila metódami tu opísanými.
Výťažok: 77 %.
δΗ NMR (DMSO-d6): 8,77 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,14 (1H, s), 4,19 (1H, m), 3,05 - 2,85 (4H, m), 2,59 (1H, dd, J = 4,4, 14,0 Hz),
2,25 (1H, dd, J = 9,7, 13,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,16 (1H, m), 0,83 (1H, d, J = 13,5Hz), 0,66 (1H, d, J=13,5Hz).
m/z (ES+, 70 V) 537,9 (MH+).
Príklad 169
Etylester kyseliny 3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]ditián-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (1,5 g, 2,9 mmol) v DCM (100 ml), do ktorého sa pridal 1,3-ditiéniumtetrafluórborát (3 g, 14 mmol) (táto látka sa pripravila metódou podľa Patersona, pozri Paterson, I.; Price L. G., Tetr. Lett., 1981, 22 (29), 2829). Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci a potom sa rozdelila medzi EtOAc (200 ml) a uhličitan sodný (100 ml, nasýtený vodný roztok), pričom organický podiel sa oddelil, premyl vodou (trikrát po 50 ml) a soľankou (50 ml) a usušil (síranom sodným Na2SO4), tento podiel sa prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 4 : 1) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 0,6 g, 86 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K): 8,67 (2H, s), 8,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, m), 4,65 (1H, s), 1,10 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,17 - 2,72 (3H, m), 2,65 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,78 - 1,46 (11H, m), 1,25 (1H, d, J = 12,3 Hz).
m/z(ESI, 70 V) 634 (MH+).
Príklad 170
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]ditián-2-yl-3-oxospiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánová
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 169 (0,25 g, 0,4 mmol) v THF (2 ml), do ktorého sa pridal roztok hydroxidu litneho (25 mg, 0,6 mmol) vo vode (1 ml). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas noci, načo sa skoncentrovala vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve vody. Potom sa pridával roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 M vodný roztok) tak dlho, kým hodnota pH nedosiahla 4 a takto vzniknutá pevná látka sa prefiltrovala, premyla éterom a etylacetátom, pričom týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 0,15 g, 63 %.
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300K): 10,85 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,28 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, m), 4,75 (1H, s), 3,21 - 2,78 (3H, m), 2,67 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,57 (8H, m), 1,22 (1H, d, J = 11,9 Hz), 1,08 (1H, m).
m/z (ES3, 70 V) 606 (MH3).
Príklad 171
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(2-metánsulfmyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 5 (800 mg, 1,68 mmol) v THF (20 ml), pričom tento roztok sa spracoval pri teplote miestnosti roztokom obsahujúcim metánsulfenylchloríd v DCM (1,9 ml, 1,0 M roztok). Po 30 minútach sa takto získaná reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická fáza sa potom oddelila, usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, pričom týmto spôsobom sa získal pevný produkt s čistotou približne 90 %. Táto surová pevná látka sa opätovne rozpustila v DCM (20 ml) a spracovala m-CPBA (1,5 g, čistota 57 až 75 %) a hydrogénuhličitanom sodným (500 mg) a potom sa tento podiel premiešaval pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Takto pripravená reakčná zmes sa potom zriedila EtOAc (100 ml), premyla vodou (50 ml), rozdelila, usušila (síranom horečnatým MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 730 mg, 1,31 mmol, 78 %.
δΗ (CDClj, 330K): 8,44 a 8,41 (2H, s), 8,35 a 8,17 (1H, s), 7,57 a 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 a 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 a 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,24 - 5,22 (1H, m), 4,25 - 4,11 (3H, m), 3,31 - 3,05 (2H, m),
2,97 a 2,93 (3H, s), 1,30 - 1,16 (9H, m).
m/z (ES3, 70 V) 553,9 a 556,0 (MH3).
Príklad 172
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(2-metánsulfinyl-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 171 (300 mg, 0,54 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku a tento produkt bol vo forme zmesi diastereomérov v pomere 1:1. Výťažok: 239 mg, 0,45 mmol, 83 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,75 (1H, br s), 8,77 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,99 (1H, m), 3,18 - 2,98 (2H, m), 2,85 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,06 (3H, s).
m/z (ES3,70 V) 525,9 a 527,9 (MH3).
Príklad 173
Kyselina (2S)-2-[2-(metylsulfanyl)-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl]amino-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa etylester tejto uvedenej titulnej zlúčeniny pripravil v dvoch stupňoch, pričom sa použil voľný amín medziproduktu 12 (1,40 g, 0,41 mmol), spiro[3.5]nonán-l,3-dión (650 mg, 0,42 mmol) (táto látka sa pripravila metódou podľa Wassermana, pozri Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a 1,0 M roztok metylsulfenylchloridu v DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) a postupovalo sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 108 (výťažok: 1,53 g, 0,30 mmol, 71 %). Takto získaný ester sa potom podrobil hydrolýze, ktorá sa vykonala rovnakým spôsobom ako v príklade 2 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 1,15 g, 0,23 mmol, 57 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,80 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,37 (1H, m), 3,22 - 3,12 (2H, m), 2,14 (3H, s), 1,85 -1,10 (10H, m).
m/z (ES3, 70 V) 489,1 (MH3).
Príklad 174
Etylester kyseliny (2S)-2-[2-(metylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]-non-l-én-l-yl]amino-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyl]propánovej
Podľa tohto príkladu sa uvedená titulná zlúčenina pripravila v dvoch stupňoch, pričom sa použil voľný amín medziproduktu 12 (1,40 g, 0,41 mmol), 7-oxaspiro[3.5]nonán-l,3-dión (650 mg, 0,42 mmol) (táto látka sa pripravila metódou podľa Wassermana, pozri Wasserman, H. H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451 - 1455 (1973)) a 1,0 M roztok metylsulfenylchloridu v DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) a postupovalo sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 108, pričom sa týmto spôsobom získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 1,21 g, 0,23 mmol, 55 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,82 (1H, s), 9,55 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,16 - 5,10 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,77 (2H, m), 3,5-9 - 3,5-2 (2H, m), 3,21 (1H, dd, J = 4,5,
13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 10,2, 13,8 Hz), 1,96 (3H, s), 1,48 - 1,32 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70 V) 519,1 (MET).
Príklad 175
Kyselina (2S)-2-[2-(metylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]-non-l-én-l-yl]amino-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 174 (650 mg, 0,12 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (30 mg, 0,7 mmol) podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 501 mg, 0,10 mmol, 85 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,83 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,92 (1H, m), 3,76 - 3,73 (2H, m), 3,62 - 3,5-4 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 3,9, 13,6 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 9,9, 13,6 Hz), 1,91 (3H, s), 1,47 - 1,28 (4H, m).
m/z (ES+, 70 V) 491,1 (MH+).
Príklad 176
Metylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy) fenyljpropánovej
Podľa tohto príkladu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci medziprodukt 13 (300 mg, 0,72 mmol) v THF (10 ml) s teplotou miestnosti, ktorý sa spracoval 1,0 M roztokom brómu v THF (1,0 ml, 1 mmól) pridávaným po kvapkách. Po 2 hodinách sa takto získaná reakčná zmes zriedila EtOAc (50 ml), premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dva podiely po 25 ml), usušila (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu. Získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň S1O2; elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 217 mg, 0,43 mmol, 61 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 9,71 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 - 7,13 (5H, m), 6,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,06 - 5,02 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,26 (2H, m), 1,19 (6H, s).
m/z (ES+, 70 V) 497,9 (MH+).
Príklad 177
Kyselina (2S)-2-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)-amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yloxy)fenyl]propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 176 (80 mg, 0,016 mmol), ktorá sa hydrolyzovala hydroxidom lítnym (10 mg, 0,023 mmol) podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 51 mg, 0,01 mmol, 63 %.
δΗ (DMSO-d6, 360K): 9,71 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,87 - 4,84 (1H, m), 3,31 - 3,15 (2H, m), 1,18 (3H, s), 1,10 (3H, s).
m/z (ES+, 70 V) 483,9 (MET).
Príklad 178 N4-(4-[3-(2-Bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-yl)-5-oxo-l,3-oxazolan-4-yl]-metylfenyl)-3,5-dichlórizonikotínamid
Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 32 (1,0 g, 1,76 mmol), jemne rozdrvený uhličitan draselný (500 mg) a DMSP (50 mg, 0,4 mmol) v DMF (14 ml), pričom tento roztok sa spracovával chlórmetylesterom kyseliny pivalovej (0,5 ml) pri teplote miestnosti pridávaním po kvapkách. Po 24 hodinách sa táto reakčná zmes zriedila EtOAc (150 ml), premyla soľankou (tri podiely po 50 ml), usušila (síranom horečnatým MgSO4) a skoncentrovala vo vákuu. Získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 1:1), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 475 mg, 0,82 mmol, 47 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,97 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,41 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,95 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,39 - 3,29 (2H, m), 1,99 - 1,06 (10H, m).
m/z (ES+, 70 V) 580,9 (MH+).
Príklad 179
3-[2-(Izopropylsulfanyl)-3-oxospiio[3.5]non-l-én-l-yl)-4-[4-([2,7]-naftyridm-l-ylamino)ber>zyl]-l,3-oxazolan-5-ón
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 121 (450 mg, 0,88 mmol), pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 178 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedobieleho prášku.
Výťažok: 390 mg, 0,73 mmol, 84 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 9,57 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,17 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,20 (1H, br s), 4,93 (1H, br s), 4,26 (1H, br s), 3,5-8 (1H, br s), 3,33 (1H, br s), 3,27 (1H, m), 1,99 - 1,06 (16H, m), m/z (ES+, 70 V) 529,2 (ΜΗ*).
Príklad 180
Neopentylester kyseliny (2S)-2-[(2-bróm-3 -oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -yl)-amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánovej
Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa použil podobný postup, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 138, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mmol) a ďalej EDC (191 mg, 1,0 mmol), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), neopentylalkohol (0,4 g, 4,5 mmol) a DMF (15 ml), pričom potom nasledovalo prečistenie získaného produktu chromatografickou metódou (náplň SiO2, elučné činidlo EtOAc), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 400 mg, 0,63 mmol, 71 %.
δΗ (DMSO-d6, 390K): 10,87 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,79 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,88 - 4,82 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,80 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,9,4,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,9, 10,1 Hz), 1,99 - 1,06 (10H, m), 0,91 (9H, br s).
m/z (ES+, 70 V) 638,0 (MH4).
Príklad 181
Izopropylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5 ]non-1 -én-1 -ylamino] -propáno vej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 164, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 138 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 79 %.
δΗ (DMSO-d6): 10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,98 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 13,7, 5,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,2,9,1 Hz), 2,00 - 1,80 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1,17 (6H, m).
m/z (ES+, 70 V) 546,1 (MH+).
Príklad 182
5-Metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)-3- {4-[(3,5 -dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} -propánovej
Podľa tohto postupu sa použil premiešavaný roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 32 (1,0 g, 1,76 mmol) a uhličitan draselný (484 mg, 3,5-2 mmol) v DMF (20 ml) s teplotou 0 °C, do ktorého sa pridal medziprodukt 73 (408 mg, 2,12 mmol) vo forme jednorazového prídavku. Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a získaná reakčná zmes sa nechala premiešavať pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Takto pripravená reakčná zmes sa potom naliala do zmesi ľadu a vody a extrahovala EtOAc. Extrakt sa premyl trikrát soľankou a potom sa tento podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4) a použité rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka. Prečistením chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 1 : 1) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 686 mg, 57 %.
δΗ (DMSO-d6): 10,90 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,86 (1H, m), 3,22 (1H, m, J = 4,0, 13,6 Hz), 3,06 (1H, m, J = 13,2, 10,7 Hz), 2,17 (3H, s), 1,74 -1,38 (10H, m).
m/z (ES+, 70 V) 680,0 (MH+).
Príklad 183
2,3-Dihydroxy-propylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-1 -én-1 -ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 32 a glycerolu, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 138 a týmto spôsobom sa po chromatografickom prečistení na silikagéli získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 48 %.
δΗ (DMSO-d6): 10,91 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 880 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,01 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,71 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,5-7 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J = 13,8, 3,9 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,8, 9,3 Hz), 1,80 - 1,45 (10H, m).
m/z (ES+, 70 V) 640,0 (MH+).
Príklad 184
Tetrahydro-íurán-3-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 32 a tetrahydrofurfurylalkoholu, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 138 a týmto spôsobom sa po chromatografickom prečistení na silikagéli získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 52 %.
δΗ (DMSO-d6): 10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 13,8,4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,6,
9,6 Hz), 2,00- 1,50 (14H, m), m/z (ES+, 70 V) 650,1 (MH+)·
Príklad 185
Tetrahydropyrán-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl)propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 32 (0,5 g, 0,89 mol) a ďalej EDC (300 mg), HOBT (200 mg) a 4-hydroxytetrahydropyránu (0,8 ml) v DMF (5 ml), pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 138 a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,42 g, 74 %.
δΗ (300 MHz, DMSO-d6): 11,02 (1H, br), 9,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92 (2H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,13 (1H, br), 4,93 (1H, br), 3,87 (2H, br), 3,60 (2H, br), 3,36 (1H, dd, J = 14,0, 5,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 13,9,9,3 Hz), 1,61 - 2,06 (12H, m), 1,52 (2H, d, J = 12,6 Hz), 1,26 (2H, br), m/z (ES+, 70 V) 652 (MH+).
Príklad 186
Izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci izopropylester zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 40 (0,4 g, 8,1 mol) (táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina podľa príkladu 138) v THF (5 ml), do ktorého sa pri teplote miestnosti pridal NBS (0,3 g). Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala počas 2 hodín a potom sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a EtOAc (100 ml), načo sa organický podiel oddelil a premyl vodou (trikrát 50 ml) a soľankou (50 ml) a potom usušil (síranom sodným Na2SO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu za vzniku surového oleja. Tento produkt sa potom prečistil v chromatografickej kolóne (elučné činidlo hexán : EtOAc v pomere 3 : 2) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,24 g, 52 %.
δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 4,97 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,5-8 (2H, q, J = 11,7 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 13,0, 5,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,0,9,4 Hz), 1,97 (2H, m), 1,49 (1H, dd, J = 13,0, 1,6 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 13,2, 1,6 Hz), 1,23 (3H,d,J= 11,3 Hz), 1,19 (3H,d, J= 11,4 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 612 (MH+)·
Príklad 187
Etylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}-2-(4,4-dimetyl-2-metylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použila zmes obsahujúca medziprodukt 43 (0,44 g, 1,15 mmol) a 3-hydroxy-4,4-dimetyl-2-cyklobutenón (0,14 g, 1,1 ekvivalentu), ktorá sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 17 ho dm. Takto získaná reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a triturovala s použitím dietyléteru a výsledná pevná látka sa potom opätovne rozpustila v THF (10 ml). Tento roztok sa potom spracovával roztokom metánsulfenylchloridu pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 do 5 °C v DCM tak dlho, kým sa TLC analýzou (chromatografia na tenkej vrstve) nepreukázalo úplné spotrebovanie východiskových látok. Získaná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (50 ml) a vodu (50 ml), pričom organický podiel sa oddelil a premyl vodou (dva podiely po 50 ml) a soľankou (50 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltroval a skoncentroval, čím sa získal surový produkt vo forme bielej peny. Prečistením v chromatografickej kolóne (elučné činidlo EtOAc : hexány v pomere 1 : 1) sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,55 g, 91 %.
δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 11,16 (1H, br), 8,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,82 (2H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,33 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,1, 5,0 Hz), 3,32 (3H, s), 3,20 (1H, dd, J = 14,1, 9,4 Hz), 0,94 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70 V) 523 (MH1).
Príklad 188
Izopropylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}-2-(4,4-dimetyl-2-metylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-1 -enylamino)propánovej
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 187 (0,35 g, 0,67 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom ako je postup podľa príkladu 2, pričom sa potom získaný produkt znova esterifikoval izopropanolom (EDC, HOBT, DMDF) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 65 mg, 18 %.
δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 11,16 (1H, br), 8,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,28 (1H, m), 5,00 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 14,1, 5,0 Hz), 3,32 (3H, s), 3,18 (1H, dd, J = 14,1, 9,3 Hz), 1,22 (6H, m), 1,09 (3H, d, J = 1,2 Hz), 0,95 (3H, d, J = 1,2 Hz).
m/z (ES1,70 V) 537 (MH1).
Príklad 190
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(3-oxospiro[3.5]non-l-én-1 -yl-amino)propánovej
Podľa tohto postupu sa použil medziprodukt 75 (170 mg, 0,42 mmol) a l-keto-3-hydroxy[3.5]-non-2-én (200 mg, 1,3 mmol), pričom tieto látky sa spoločne premiešavali pri teplote miestnosti počas noci v THF (5 ml). Takto získaná reakčná zmes sa potom zriedila DCM (50 ml), premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného (nasýtený roztok, dva podiely po 50 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4) a objem sa zmenšil vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka. Tento zvyšok sa prečistil chromatografickou metódou (náplň SiO2; elučné činidlo DCM : metanol v pomere 98 : 2) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 120 mg.
δΗ (CDClj): 9,03 (1H, br s), 8,11 (2H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,01 (1H, m),
4,22 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,12 (2H, m), 1,45 (10H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70 V) 532,0 (MH1).
Príklad 191
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlór- l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]-fenyl} -2-(3-oxospiro[3,5]non-1 -én-1 -yl-amino)propánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 190 (30 mg, 0,056 mmol), ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 20 mg.
δΗ (CD3OD): 8,46 (2H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,14 (1H, m), 3,21 (1H, m) (prekryté MeOH/voda), 2,83 (1H, dd, J = 9,6,4,2 Hz), 1,80-1,10 (9H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES1, 70 V) 505,0 (MH1).
Príklad 192
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila zo zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 190 (85 mg, 0,160 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 31, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 80 mg.
δΗ (CDClj): 8,94 (1H, br s), 8,14 (2H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,88 (1H, m), 5,00 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,26 (2H, m), 2,03 -1,41 (10H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 612,0 (MH+).
Príklad 193
Kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)aminojfenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 192, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. δΗ (DMSO-d6): 10,80 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,65 (1H, m),
3,22 (1H, dd, J = 13,8,4,4 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,7,4,4 Hz), 1,82 - 1,00 (11H, m).
Príklad 194
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl} propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 190 (500 mg, 0,94 mmol) a N-chlórsukcínimidu (150 mg, 1,13 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny v príklade 61, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 220 mg.
δΗ: 10,85 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,75 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz),
4,68 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,8, 4,7 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 13,7, 9,7 Hz), 1,74 -1,55 (9H, m), 1,38 (1H, m), 1,23 (3H, m, J = 7,1 Hz), 1,13 (1H, m).
m/z (ES+, 70 V) 568,0 (MH+).
Príklad 195
Kyselina (2S)-2-(2-chlór-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)aminojfenyljpropánová
Podľa tohto príkladu sa použila zlúčenina podľa príkladu 194, ktorá sa hydrolyzovala podobným spôsobom, ako je postup podľa príkladu 2, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina. δΗ (DMSO-d6): 10,83 (1H, s), 8,75 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,63 (1H, m),
3,22 (1H, dd, J = 13,8,4,5 Hz), 3,00 (1H, m), 1,64 - 1,55 (9H, m), 1,35 (1H, m), 1,15 (1H, m), m/z (ES+, 70 V) 538,0 (MH+).
Príklad 196
Etylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlór-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 5 (3,2 mmol) a N-chlórsukcínimidu (3,5 mmol), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny v príklade 61, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,9 mmol, 31 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,70 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,9, 5,0 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz),
1,21 (3H, q, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, s), 1,04 (3H, s).
m/z(ES+, 70 V) 512,0 (MH+).
Príklad 197 l-Metyl-3-pyrolidinylester kyseliny (2S)-[(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-(4-[(3,5-dichlórizonikotinoyljamino] fenyl (propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 34 (0,65 mmol), EDC (0,72 mmol), HOBT (0,72 mmol) a 1-metyl-3-pyrolidinolu (1,95 mmol) v DMF (5 ml), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny v príklade 138, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,25 mmol, 40 %.
δΗ (CD3OD): 8,55 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,92 (1H, m), 3,38 (1H, dd, prekryté MeOH), 2,96 (1H, dd, J = 13,9, 9,2 Hz), 2,50 - 2,18 (4H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 - 1,56 (4H, m), 1,12 (3H, s), 1,00 (3H, s).
m/z (ES4, 70 V) 625,0 (MH4).
Príklad 198
Izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-4,4-dimetyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej
Podľa tohto postupu sa táto zlúčenina pripravila s použitím zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 34 (0,65 mmol), EDC (0,84 mmol), HOBT (0,84 mmol) a izopropanolu (2,28 mmol) v DMF (5 ml), pričom sa postupovalo podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny v príklade 138, a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,25 mmol, 34 %.
ÔH (DMSO-d6): 10,88 (IH, s), 9,69 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,97 (IH, m), 4,75 (IH, m), 3,20 (IH, dd, J = 13,9, 5,1 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 14,0, 9,2 Hz), 1,24 (6H, m), 1,14 (3H, s), 1,05 (3H, s).
m/z (ES4, 70 V) 570,0 (MH4).
Príklad 199
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako je postup prípravy zlúčeniny podľa príkladu 27 (adícia etylesteru aminokyseliny (1,68 mmol), diónu (1,68 mmol) v DCM (5 ml)), pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 1,1 mmol, 66 %.
ÔH (CD3OD): 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 - 7,35 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (IH, s), 4,50 (3H, m), 3,5-0 (IH, m), 3,08 (IH, m), 2,05 - 1,55 (1 IH, m), 1,49 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES4, 70 V) 501,0 (MH4).
Príklad 200
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je zlúčenina pripravená podľa príkladu 72, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 199 (1,08 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 0,86 mmol, 80 %.
ÔH (CDjOD): 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 - 7,15 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,32 (IH, m), 4,65 (IH, m), 3,22 (IH, dd, J = 13,9, 4,4 Hz), 3,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,95 (IH, dd, J = 13,9, 9,5 Hz), 1,85 - 1,20 (14H, m).
m/z (ES4, 70 V) 581,0 (MH4).
Príklad 201
Kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propánová
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako je zlúčenina pripravená podľa príkladu 2, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 200 (0,85 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,60 mmol, 60 %.
ÔH (DMSO-d6): 13,39 (IH, br s), 10,70 (IH, d, J = 6,1 Hz), 8,81 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (3H, m), 7,56 (IH, m), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,18 (IH, dd, J = 13,9, 4,4 Hz), 2,98 (IH, dd, J = 13,8, 9,6 Hz), 2,89 - 1,20 (11H, m).
m/z (ES4, 70 V) 567,0 (MH4).
Príklad 202
Izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(2,6-dichlórbenzoylamino)fenyl]propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je zlúčenina pripravená podľa príkladu 138, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 201 (0,78 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,49 mmol, 63 %.
ÔH (DMSO-d6): 10,71 (IH, s), 8,89 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,62 - 7,47 (5H, cm), 4,97 (IH, m), 3,17 (IH, dd, J = = 4,8,13,8 Hz), 3,00 (IH, dd, J = 9,7, 13,8 Hz), 1,79 - 1,50 (8H, cm), 1,35 (IH, m), 1,24 -1,11 (7H, m).
SK 286991 Β6 m/z (ES+, 70 V) 609,0 (MH+).
Príklad 203
Etylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 3, pričom týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 1,5 mmol, 76 %.
ÔH (CDClj): 9,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (1H, s), 5,77 (1H, m), 4,57 (1H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,10 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,84 - 1,23 (14H, m).
m/z (ES+, 70 V) 485,2 (MH+).
Príklad 204
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako je zlúčenina pripravená podľa príkladu 31, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 203 (0,62 mmol), a ďalej brómu (0,81 mmol) a trietylamínu (0,81 mmol) v DCM (5 ml), a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 0,25 mmol, 40 %.
ÔH (CD3OD): 9,44 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, s), 4,87 (1H, m), 4,89 (1H, m), 4,13 (2H q, J = 7,1 Hz), 3,22 (1H, m), (prekryté hlavne MeOH), 2,92 (1H, dd, J = 14,0, 9,7 Hz), 2,34 (3H, s), 1,58 - 1,26 (10H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 564,2 (MH+).
Príklad 205
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 2, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 204 (0,22 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 0,20 mmol, 90 %.
ÔH (DMSO-d6): 9,76 (1H, s), 9,70 (1H, s), 8,87 (1H, s, J = 9,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1H, s), 4,73 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 13,9,4,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13.5, 10,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,80 - 1,00 (11Η, m).
m/z (ES+, 70 V) 535,0 (MH+).
Príklad 206
Kyselina (2S)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naňyridín-l-ylamino)fenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)propánová
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 2, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 203 (0,62 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,27 mmol, 43 %.
ÔH (DMSO-d6): 9,81 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,32 (1H, s), 3,15 (1H, dd, J = 13,7,4,7 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,7, 9,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,74 - 1,45 (9H, m), 1,24 -1,15 (2H, m).
m/z (ES+, 70 V) 457,1 (MH+).
Príklad 207
Etylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]naftyridm-l-ylamino)fenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 3, pričom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 1,4 mmol, 73 %.
ÔH (CDClj): 9,61 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,80 (1H, m), 4,55 (1H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, m), 1,87 - 1,25 (14H, m).
m/z(ES+, 70 V) 471,1 (MH+).
Príklad 208
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3 -oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -ylamino)fenyljpropánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 31, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 207 (0,64 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme žltého prášku.
Výťažok: 0,45 mmol, 76 %.
δΗ (CDClj): 9,81 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,91 (1H, m), 5,03 (1H, m), 4,28 (2H, q, J =7,1 Hz), 3,29 (2H, m), 1,81 -1,39 (10H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 550,0 (MH+).
Príklad 209
Kyselina (S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propiónová
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 2, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 208 (0,40 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,25 mmol, 64 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,90 (1H, s), 9,56 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 13,9,4,1 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,7,10,0 Hz), 1,81 -1,04 (11H, m), m/z (ES+, 70 V) 522,0 (MH+).
Príklad 210
Kyselina (2S)-3-[4-([2,7]naftyridm-l-ylamino)fenyl]-2-(3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)propánová
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 2, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 207 (0,64 mmol) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,21 mmol, 33 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,85 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,34 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 13,8, 4,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 13,8, 9,4 Hz), 1,74 - 1,39 (9H, m), 1,20 (2H, m).
m/z (ES+, 70 V) 443,1 (MH+).
Príklad 211
Kyselina (2S)-3-[4-([2,7]naftyridín-1 -yloxy)fenyl]-2-(3 -oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propánová
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 2 (hydrolýzou východiskovej zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 35 (0,7 mmol)), a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,56 mmol, 80 %.
δΗ (DMSO-d6, 300K): 9,70 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,34 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 14,0,4,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,8, 9,7 Hz), 1,71 -1,50 (11H, m), m/z (ES+, 70 V) 444,6 (MH+).
Príklad 212
Etylester kyseliny etyl-(2S)-3-[4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-hydroxy-3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)propiónovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 27 (1,0 g, 1,9 mmol) v DCM (40 ml) udržiavanú na teplote -40 °C, do ktorého sa pridal tetraacetát olova (0,94 g, 1,1 ekvivalentu). Táto reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu 0 °C, načo sa premiešavala pri tejto teplote počas 8 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (200 ml) a vodu (100 ml), pričom organický podiel sa oddelil a premyl vodou (dva podiely po 100 ml) a soľankou (50 ml), načo sa tento podiel usušil (síranom horečnatým MgSO4), prefiltroval a skoncentroval vo vákuu a týmto spôsobom sa získal surový olej. Tento surový olej sa rozpustil v etanole (10 ml) a spracoval hydridom sodným NaH (100 mg). Táto zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti tak dlho, kým TLC analýzou (chromatografia v tenkej vrstve) sa nepreukázalo, že sa všetky východiskové látky spotrebovali. Táto reakčná zmes sa potom spracovala prídavkom chloridu amónneho NH4C1 (5 ml, nasýtený vodný roztok), načo nasledovala extrakcia tejto zmesi EtOAc (dva podiely po 20 ml) a potom premytie vodou (10 ml), soľankou (10 ml), usušenie (síranom horečnatým MgSO4) prefiltrovanie a skoncentrovanie vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa potom prečistil v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexán v pomere 1 : 1) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok: 0,89 g, 86 %.
δΗ (DMSO-d6, 400 MHz): 10,83 (1H, br), 8,78 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 11,4, 5,0 Hz), 4,10 (2H, m), 3,33 (1H, dd, J = 14,1, 4,9 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 14,0, 11,4 Hz), 1,40 - 1,63 (4H, m), 1,19 - 1,33 (6H, m), 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 532 (MH+).
Príklad 213
Etylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metoxy-3-oxospiro[3.5]non-l-én-1 -ylamino)propánovej
Podľa tohto postupu sa použil roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa príkladu 212 (0,8 g, 1,5 mmol) v acetóne (15 ml), pričom do tohto roztoku sa pridal uhličitan draselný K2COj (5 g) a metyljodid (2,5 ml). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 5 dní. Získaná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil v chromatografickej kolóne (náplň SiO2; elučné činidlo EtOAc : hexán v pomere 1 : 1) a týmto spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,45 g, 55 %.
δΗ (DMSO-d6, 400 MHz): 8,50 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,87 (1H, dd, J =11,8,4,9 Hz), 4,00 - 4,16 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J = 13,9,4,9 Hz), 3,07 (1H, dd, J = = 13,9, 11,6 Hz), 1,15 -1,66 (10H, m), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 546 (MH+).
Príklad 214
Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-l-én-l-ylamino)-3-(2,4,6-trimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánovej
Táto požadovaná zlúčenina sa pripravila metódami opísanými v tomto texte.
δΗ (CDCIj): 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,14 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,98 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (6H, s), 3,21 (2H, d), 1,97 - 1,40 (10H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz).
m/z (ES+, 70 V) 572 (MH+).
Príklad 215
Kyselina (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]non-1 -én-1 -ylamino)-3-(2,4,6-trimetoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)propánová
Táto titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup podľa príkladu 2, pričom sa ako východisková látka použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 214.
δΗ (DMSO-d6): 12,30 (1H, br s), 8,79 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz),
6,29 (2H, s), 4,78 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,27 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 13,4, 10,2 Hz), 1,95 -1,00 (10H, m).
m/z (ES+, 70 V) 544 (MH+).
Príklad 216
Tetrahydro-fúrán-2-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxospiro[3.5]-non-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánovej
Táto zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 138, pričom ako východisková látka sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 32 (0,25 mmol, 0,44 mmol) a ďalej EDC (150 mg), HOBT (100 mg) a tetrahydrofúríúrylalkohol (0,5 ml) v DMF (2 ml) a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 0,15 g, 52 %.
δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,80 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 13,8, 4,4 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,6, 9,6 Hz), 1,50 - 2,00 (14H, m).
m/z (ES+, 70 V) 650 (MH+).
100
SK 286991 Β6
Farmakologické testy
Nasledujúce testy sa môžu použiť na preukázanie účinnosti a selektivity zlúčenín podľa vynálezu. V každom z týchto testov sa určila pre každú testovanú zlúčeninu hodnota IC50, ktorá reprezentuje koncentráciu zlúčeniny nutnú na dosiahnutie 50 % inhibície bunkovej adhézie, pričom hodnotu 100 % predstavuje adhézia hodnotená bez prítomnosti testovanej zlúčeniny a 0 % predstavuje absorbancia v jamke, v ktorej nie sú žiadne bunky.
α4β] Integrín-dependentná adhézia buniek Jurkat k VCAM-Ig
Podľa tohto testu sa 96-jamkové doštičky NUNC potiahli F(ab)2 fragmentom kozej anti-humánnej IgC Fcy-špecifickej protilátky (Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μΐ, 2 pg/ml v 0,1 M NaHCO3, pH
8,4), cez noc pri teplote 4 °C. Doštičky sa premyli (3x) fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátmi (PBS) a potom blokovali 1 hodinu v PBS/1 % BSA pri teplote miestnosti na kývajúcej plošine. Po premytí (3x v PBS) sa pridalo 9 ng/ml purifikovaného 2d VCAM-Ig nariedeného v PBS/1 % BSA a doštičky sa nechali počas 60 minút pri teplote miestnosti na kývajúcej plošine. Doštičky sa premyli (3x v PBS) a potom sa vykonával test pri teplote 37 °C počas 30 minút v celkovom objeme 200 μΐ obsahujúcom 2,5 x 105 buniek Jurkat v prítomnosti alebo neprítomnosti titrovanej testovanej zlúčeniny.
Každá doštička sa premyla (2x) médiom a adherentné bunky sa fixovali 100 μΐ metanolu počas 10 minút, a potom nasledovalo ďalšie premytie. Ďalej sa pridalo 100 μΐ 0,25 % Bengálskej červene (Sigma 84507) v PBS počas 5 minút pri teplote miestnosti a doštičky sa premyli (3x) v PBS. Potom sa pridalo 100 μΐ 50 % (objem/objem) etanolu v PBS a doštičky sa nechali počas 60 minút, po ktorej sa merala absorbancia (570 nm).
α4β7 Integrín-dependentná adhézia buniek JY k MAdCAM-Ig
Tento test sa vykonával rovnakým spôsobom ako predchádzajúci α4βι test s tým rozdielom, že sa použil MAdCAM-Ig (150 ng/ml) namiesto 2d VCAM-Ig a ďalej sa použila sublínia β-lymfoblastoidných buniek JY namiesto buniek Jurkat. Hodnota IC50 pre každú testovanú zlúčeninu sa určila rovnakým spôsobom, ako bolo uvedené v prípade testu α4β] integrínu.
α5βι Integrín-dependentná adhézia buniek K562 k fibronektínu
Podľa tohto testu sa 96-jamkové doštičky pre kultiváciu tkanív potiahli humánnym plazmatickým fibronektínom (Sigma F0695) v koncentrácii 5 pg/ml vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátmi (PBS) počas 2 hodín pri teplote 37 °C. Doštičky sa premyli (3x PBS) a potom blokovali počas 1 hodiny v 100 pl PBS/1 % BSA pri teplote miestnosti na kývajúcej plošine. Blokované doštičky sa premyli (3x PBS) a potom sa vykonal test pri teplote 37 °C v celkovom objeme 200 μΐ obsahujúcom 2,5 x 105 buniek K562, forbol-12-myristyl-13-acetát v koncentrácii 10 ng/ml a v prítomnosti alebo neprítomnosti titrovanej testovanej zlúčeniny. Inkubačný čas bol 30 minút. Každá doštička sa fixovala a zafarbila rovnakým spôsobom ako v prípade testu a4p! pozri skôr.
a„$2-Dependentná adhézia humánnych polymorfonukleámych neutrofilov k plastu
Podľa tohto testu sa 96-jamkové doštičky pre kultiváciu tkanív potiahli RPMI 1640/10 % FCS počas 2 hodín pri teplote 37 °C. Potom sa do jamiek pridalo 2 x 105 čerstvo izolovaných humánnych venóznych polymorfonukleámych neutrofilov (PMN) v celkovom objeme 200 μΐ v prítomnosti 10 ng/ml forbol-12-myristyl-13-acetátu a v prítomnosti alebo neprítomností testovanej zlúčeniny a inkubovalo počas 20 minút pri teplote 37 °C a potom 30 minút pri teplote miestnosti. Doštičky sa premyli médiom a do každej jamky sa pridalo 100 μΐ 0,1 % (hmotnosť/objem) HMB (hexadecyltrimetylamóniumbromid, Sigma H5882) v pufri 0,05 M fosforečnanu draselného, pH 6,0. Doštičky sa potom nechali na kývajúcej plošine pri teplote miestnosti počas 60 minút. Endogénna peroxidázová aktivita sa potom vyhodnotila s použitím tetrametylbenzidínu (TMB) nasledovne: vzorky PMN lyzátov sa zmiešali s 0,22 % H2O2 (Sigma) a 50 pg/ml TMB (Boehringer Mannheim) v 0,1 M pufri acetát/citrát sodný, pH 6,0 a potom sa merala absorbancia pri 630 nm.
aIfr^3-Dependentná agregácia humánnych krvných doštičiek
Agregácia humánnych krvných doštičiek sa vyhodnotila s použitím impedancie agregátov na zariadení Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. Humánna plazma bohatá na doštičky (PRP) sa získala tak, že čerstvá humánna žilná krv sa centrifugovala s antikoagulačným činidlom 0,38 % (objem/objem) citrátom sodným pri 220 x g počas 10 minút a nariedila sa na hustotu buniek 6 x 105/ml autológnou plazmou. Kyvety obsahovali rovnaké objemy PRP a filtrovaného Tyrodeovho pufra (g/1: NaCl 8,0, MgCl2.H2O 0,427, CaCl2 0,2, KC1 0,2, D-glukóza 1,0, NaHCO3 1,0, NaHPO4.2H2O 0,065). Agregácia sa monitorovala po pridaní
2,5 μΜ ADP (Sigma) v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov.
V opísaných testoch mali výhodne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako napríklad zlúčeniny uve
101 dené v príkladoch, všeobecné hodnoty IC50 v teste α4β] μΜ a nižšie a v teste α4β7 5 μΜ a nižšie. V ostatných testoch rovnakých zlúčenín s integrálmi iných podskupín boli hodnoty IC5o 50 μΜ a vyššie, čo dokazuje účinnosť a selektivitu zlúčenín podľa vynálezu proti a4 integrálom.
Navyše majú zlúčeniny podľa vynálezu, ako napríklad zlúčeniny uvedené v príkladoch, výhodné absorpčné vlastnosti, čo sa zistilo v štandardných testoch, takže tieto zlúčeniny sú obzvlášť vhodné na perorálne aplikovanie.

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 -metyl-pyrolidín-3-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l -én-1 -ylamino)-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-ainino]fenyl}-propánovej;
1- metyl-piperidín-4-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-di- chlórizonikotinoylj-aminojfenyl} -propánovej;
fenylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]-fenyl} propánovej;
1. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom:
R1 znamená skupinu ArlL2Ar2Alk-, v ktorej :
Ar1 je prípadne substituovaná aromatická alebo heteroaromatická skupina; kde tieto pripadne prítomné substituenty sú vybraté zo skupiny, do kterej patria jeden, dva alebo tri halogénové atómy, a/alebo C[.6-alkylová skupina, C3.g-cykloalkylová skupina, C1.6hydroxyalkylová skupina, kaTboxyCwalkylová skupina, C|_6alkyltioskupina, karboxyC^alkyltioskupina, Ci^alkoxyskupina, hydroxyCi.6alkoxyskupina, halogénC].6alkylová skupina, halogénCi_6alkoxyskupina, Ci.6alkylaminová skupina, -NH2, aminoCi_6alkylová skupina, Cvedialkylaminová skupina, Ci^alkylaminoCi-ealkylová skupina, CvedialkylaminoCvealkylová skupina, aminoCi.6alkoxyskupina, Ci_6alkylaminoCi.6alkoxyskupina, C |.6dialkylaminoC|^alkoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, amidínová skupina, skupina -OH, HC(O)-, -CO2H, -CO2R5, Ci.6alkanoylová skupina, skupina -SH, tioCv^alkylová skupina, skupina -SO3H, -SO3R5, C^alkylsulfinylová skupina, C|.6alkylsulfonylová skupina, skupina -SO2NH2, CMalkylaminosulfonylová skupina, C|.6dialkylaminosulfonylová skupina, fenylaminosulfonylová skupina, skupina -CONH2, C1.6alkylaminokarbonylová skupina, C(.6dialkylaminokarbonylová skupina, aminoCMalkylaminokarbonylová skupina, C^alkylaimnoC^alkylaminokarbonylová skupina, C|.6dialkylaminoC|.6alkyl-aminokarbonylová skupina, aminokarbonylamínová skupina, C1_6alkylaminokarbonylamínová skupina, C^gdialkylaminokarbonylamínová skupina, Ci.6alkylaminokarbonylCi^alkylamínová skupina, aminotiokarbonylamínová skupina, Ci^alkylaminotiokarbonyl-aminová skupina, C|.6dialkylaminotiokarboiiylammová skupina, Ci-ealkylamrno-tiokarbonylC^alkylarnínová skupina, Cr6alkylsulfonylamínová skupina, Ci-edialkylsulfonylaminová skupina, skupina -NHSO2NH2, Ci.6alkylaminosulfonylamínová skupina, Ci_6dialkylaminosulfonylamínová skupina, Ci_6alkanoylamínová skupina, aminoC^alkanoylamínová skupina, Ci.6dialkylanúnoCt.6alkanoylamínová skupina, Ci_6alkanoylaminoCj.galkylová skupina, Ci.6alkanoylaminoCi.6alkylamínová skupina alebo Ci.6alkoxykarbonyl-amínová skupina;
R5 znamená atóm vodíka alebo C].6alkylovú skupinu, alebo C3.gcykloalkylovú skupinu ;
L2 je kovalentná väzba alebo skupina L2a, alebo -(Alk3)L2a, kde Alk3 je prípadne substituovaný alifatický alebo heteroalifatický reťazec a L2a je -O- alebo -S- atóm alebo skupina -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [kde R8 je atóm vodíka alebo Ci_6alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom], skupina -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- alebo -N(R8)SO2N(R8)-; prípadne substituenty, ktoré môžu byť naviazané na Alk3 sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria jeden, dva alebo tri substituenty, kde tieto jednotlivé substituenty môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo skupiny -OH, -CO2H, -CO2R9, kde R9 znamená Ci_ealkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, skupinu -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, C t^alkoxyskupinu, tiolovú skupinu, skupinu -S(O)R9, -S(O)2R9, C1.6alkyltioskupinu, amínovú skupinu, skupinu -NHR9 alebo -N(R9)2 ;
Ar2 je prípadne substituovaná arylénová skupina alebo heteroarylénová skupina; kde tieto prípadne prítomné substituenty, ktoré môžu byť naviazané na Ar2, sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo C^alkylová skupina, halogénCi.6alkylová skupina, Ci_6alkoxyskupina, halogénCi_6alkoxyskupina, skupina -CN, -CO2CH3, -NO2, -NH2, -NR5RS a -N(R5)COCH3;
102
R6 má rovnaký význam, ako bolo definované v prípade R5;
a Alk je reťazec -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)- alebo —CH—
I CH2R v ktorom R je zvyšok karboxylovej kyseliny (-CO2H) alebo tetrazolová skupina, zvyšok fosfónovej kyseliny, fosfínovej kyseliny, sulfónovej kyseliny, sulfínovej kyseliny, borónovej kyseliny alebo jeho acylsulfonamidový bioster alebo -CO2Alk7 skupina, alebo -CONR5R6 skupina; Alk7 je Ci_8alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.8alkenylová skupina, C2.8alkinylová skupina, C3.8cykloalkylová skupina, C3.8heterocykloalkylová skupina, 1-metylpyrolidinylová skupina, 1-metylpiperidinylová skupina, 5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylová skupina, C3.8cykloalkylCt.8alkylová skupina, C3.8heterocykloalkylCi.8alkylová skupina, Ci_6alkyloxyCi_6alkylová skupina, hydroxyC1.6alkylová skupina, Ci_6alkyltioCi_6alkylová skupina, Ci.6alkylsulfínylCi_6alkylová skupina, Ci.6alkylsulfonylCi_6alkylová skupina, C3.8cykloalkyloxyC1.6alkylová skupina, C3_8cykloalkyltioCj^alkylová skupina, C3.8cykloalkylsulfinylC|.6alkylová skupina, C3.8cykloalkylsulfonylCi.6alkylová skupina, Ci.6alkyloxykarbonylC|.6alkylová skupina, C|.6alkyloxykarbonylCMalkenylová skupina, C|.„alkyloxykarbonyloxyC|.6alkylová skupina, Ci.6alkyloxykarbonyloxyCi^alkenylová skupina, C3.8cykloalkyloxykarbonyloxyC1.6alkylová skupina, N-di-Ci_8aíkylaminoCi.8alkylová skupina, N-C6.|2aryl-N-C1.„alkylaminoCl.6alkylová skupina, N-di-C1.8alkyl-karbamoylC1.8alkylová skupina, C6_i2arylC|.„alkylová skupina, heteroC6_ioarylCt.6alkylová skupina, Cs.j2arylová skupina, C6.i2aryloxyC1.8alkylová skupina, C6.12aryltioCi_8alkylová skupina, C6.12arylsulfinylC|.8alkylová skupina, C6.|2arylsulfonylC1.8alkylová skupina, Cl.8alkanoyloxyCi.8alkylová skupina, C4.8imidoCi_8alkylová skupina, C6.|2aroyloxyC1.8alkylová skupina alebo triglyceridová skupina;
X je skupina -N(R2)-, v ktorej:
R2 je atóm vodíka alebo C^alkylová skupina;
V je kyslikový(O) atóm;
Rz je atóm vodíka alebo halogénu, alebo Ci.6alkylová skupina, alebo skupina L^Alk’jJR.3, v ktorej: L1 je kovalentná väzba alebo -O-, -S- alebo -Se- atóm alebo skupina -S(O)-, alebo -N(R8)- skupina; Alk1 je Ci_6alkylénový reťazec;
R3 je atóm vodíka alebo C3.K>cykloalifatická skupina, alebo prípadne substituovaná C3.ioheterocykloalifatická skupina, C6.12aromatická skupina alebo Ci.9heteroaromatická skupina; kde týmito prípadne naviazanými substituentmi prítomnými v uvedených heterocykloalifatických skupinách sú R* a Ry spiro-naviazané substituenty heterocykloalifatickej skupiny; prípadne naviazanými substituentmi prítomnými v uvedených aromatických a heteroaromatických skupinách sú substituenty vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo Ci.6alkylová skupina, halogénCi_6alkylová skupina, C!.„alkoxyskupina alebo halogénCi-ealkoxy skupina;
n je nula alebo číslo 1;
Rx a Ry sú navzájom spojené za vzniku prípadne substituovanej spiro-viazanej C3_iocykloalifatickej skupiny alebo C3.i0heterocykloalifatickej skupiny; kde tieto prípadne prítomné substituenty na uvedených spiro-naviazaných skupinách sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, C].6alkylové skupiny, C|.6alkoxyskupiny, halogénC,.„alkoxyskupiny, skupiny -CN, -CO2CH3, -NO2 a -N(Rn)2; pričom v prípade, že tato spiro-naviazaná heterocykloalifatická skupina obsahuje dusíkový atóm, potom táto skupina môže byť substituovaná skupinou -(L6)p(Alk5)qR12 , kde L6 je skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-, Alk5 je Cwalkylénová skupina, alebo heteroC|.6alkylénová skupina a R12 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaný fenylový kruh, kde tieto prípadne prítomné substituenty na fenylovom kruhu sú vybraté zo skupiny, do ktorej patria halogénové atómy, alebo C^alkylová skupina, halogénCi_6alkylová skupina, Cwalkoxyskupina, halogénCi^alkoxyskupina, skupina -CN, -CO2CH3, -NO2, - NH2, -NR5R6, -N(R5)COCH3 alebo fenylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina;
R11 je atóm vodíka alebo Ci_6alkylová skupina, alebo C3.8cykloalkylová skupina;
a soli, solváty, hydráty, N-oxidy, týchto zlúčenín.
2,3-dihydroxypropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl}propánovej;
tetrahydrofurán-2-ylmetylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoylj-aminojfenyl} -propánovej;
a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvodené od týchto zlúčenín.
2- imidazol-l-yl-etylester kyseliny (2>S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
neopentylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3.5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
tetrahydro-furán-3-ylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylammo)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
pyridín-4-ylmetylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)-amino]fenyl} -propánovej;
tetrahydropyrán-4-yl (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyl} -propánovej;
2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl{propánová kyselina;
a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylových kyselín odvodené od týchto zlúčenín.
2. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Alk je -CH2CH(R)reťazec alebo -CH(CH2R)- reťazec.
3. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R je skupina karboxylovej kyseliny (-CO2H).
4. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R je esterifikovaná karboxylová skupina všeobecného vzorca -CO2Alk7.
5-metyl-2-oxo-[l,3]dioxol-4-ylmetylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
5. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R2 je atóm vodíka.
103
SK 286991 Β6
6. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorom Ar2 je prípadne substituovaná fenylénová skupina alebo prípadne substituovaná pyridíndiylová skupina všeobecného vzorca:
kde a a b znamenajú miesta pripojené L2, resp. Alk.
7. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom Ar2 je 1,4-fenylénová skupina.
8. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v ktorom Ar1 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo päť-, šesť- alebo desaťčlenná heteroaromatická skupina.
9. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) nároku 8, v ktorom Ar1 je prípadne substituovaná pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, naftyridínylová skupina, chinolinylová skupina alebo izochinolinylová skupina.
10. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 9, v ktorom Ar1 je 2,7-naftyridínylová skupina.
11. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom Rz je atóm halogénu.
12. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Rz je atóm brómu.
13. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom Rz je prípadne substituovaná Ci_8alkylová skupina.
14. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom Rz je skupina -L'íAlk'jnR3 , v ktorej L1 je -O-, -S- alebo -Se- atóm alebo skupina -S(O)-, alebo skupina -N(R8)-.
15. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom Rz je skupina -ĽfAlk'jnR3, v ktorej Ľ je kovalentná väzba.
16. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 14 alebo 15, v ktorom n je nula.
17. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 14 alebo 15, v ktorom n je číslo 1 a Alk1 je prípadne substituovaný Cj^alkylénový reťazec.
18. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú : (2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]nón-l -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(2,7)naftyridín-l-yloxy]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2- {(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-1 -én-1 -yl)amino}-3-(2,6-dimetoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propánová kyselina;
(2S)-2-[(3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-7-metoxy-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl (propánová kyselina;
(25)-2- {(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)ammo}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridm-3-yl-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-2-[(2-jód-3-oxospiro[3,5]nón-1 -én- l-yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
104 (25)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridm-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridm-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-((2-bróm-3,7,7-trioxo-7X6-tia-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro|3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-(2-fluor-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)3-{4-((3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25')-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4 - [(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3-[4-([2,7]naňyridín-l -ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-1,6-dién-1 -yl)amino]-3- {4-((3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)aminojfenyljpropánová kyselina;
(25)-2-{[2-(izopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]nón-l-én-yl)]amino}-3-(2,6-dimetoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)propánová kyselina;
(25)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánova kyselina;
(25)-3-{4-((3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlónzonikotmoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-etyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3,5]nón-1 -én-1 -ylamino)-3- {4-[(3,5-dichlór- l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-(2-chlór-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-(3-metyl-[2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(25)-2-((2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylových kyselín odvodené od týchto zlúčenín.
19. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú:
105 (2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3,5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-7-oxaspiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl{propánová kyselina;
(25')-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.6]dec-l-én-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-{(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino}-3-{4-[(3-metyl[2,7]naftyridín-l-yl)oxy]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3,5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotiiioyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridm-3-yl-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(25)-2-[(2-jod-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl{propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxospiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]pyridín-2-yl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-chlór-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-1 -én-1 -yl)amino]-3- {4-[(3,5-dichlórizonikotmoyl)amino]fenyl{ propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.6]dec-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3,7,7-trioxo-7X6-thia-spiro[3.5]nón-l -én-1 -yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2ó)-2-[(2-chlór-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okt-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-metylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl} propánová kyselina;
(25)-2-(2-fluor-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(25)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl {propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl)propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-izopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánová kyselina;
(2iS)-2-[(2-bróm-3-oxo-spiro[3.4]okta-l,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizomkotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2ó)-2-[(7-acetyl-2-bróm-3-oxo-7-aza-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánová kyselina;
(2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-yl)amino]-3-{4-((3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl{propánová kyselina;
(25)3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-metyl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(2S)-3-{4-[(3,5-dichlÓTÍzonikotmoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(2S)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[l,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)propánová kyselina;
(2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlór-l-oxy-pyridín-4-karbonyl)amino]fenyljpropánová kyselina;
20. Fenylalanínenamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú:
etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
106 izopropylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino]fenyl}propánovej;
t-butylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlórizonikotinoyl)amino] fenyl} propánovej;
21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fenylalanínenamidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spoločne s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami, excipientmi alebo riedidlami.
22. Etylester kyseliny (2S)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridin-l-ylamino)fenyl]propánovej podľa nároku 1.
23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etylester kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-yl-amino)fenyl]-propánovej podľa nároku 22 v spojení s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
24. Použitie etylesteru kyseliny (25)-2-(2-bróm-3-oxo-spiro[3.5]nón-l-én-l-ylamino)-3-[4-([2,7]naftyridín-l-ylamino)fenyl]propánovej podľa nároku 22 na prípravu lieku na liečenie a/alebo prevenciu reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, astmy alebo zápalových ochorení čriev.
SK1032-2003A 2001-02-22 2002-01-18 Fenylalanínenamidové deriváty, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie SK286991B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104418A GB0104418D0 (en) 2001-02-22 2001-02-22 Chemical compounds
GB0114000A GB0114000D0 (en) 2001-06-08 2001-06-08 Chemical compounds
GB0127562A GB0127562D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Chemical compounds
PCT/GB2002/000206 WO2002068393A1 (en) 2001-02-22 2002-01-18 Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10322003A3 SK10322003A3 (sk) 2004-02-03
SK286991B6 true SK286991B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=27256078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1032-2003A SK286991B6 (sk) 2001-02-22 2002-01-18 Fenylalanínenamidové deriváty, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie

Country Status (27)

Country Link
US (6) US6878718B2 (sk)
EP (2) EP1370531B1 (sk)
JP (2) JP4340064B2 (sk)
KR (3) KR100885780B1 (sk)
CN (1) CN100400513C (sk)
AT (1) ATE355276T1 (sk)
AU (1) AU2002225163B2 (sk)
BG (1) BG107991A (sk)
BR (1) BR0207166A (sk)
CA (1) CA2434666A1 (sk)
CY (1) CY1106488T1 (sk)
CZ (1) CZ20032259A3 (sk)
DE (1) DE60218436T2 (sk)
DK (1) DK1370531T3 (sk)
ES (1) ES2282403T3 (sk)
GB (1) GB2387845B (sk)
HK (1) HK1059087A1 (sk)
HU (1) HUP0303160A2 (sk)
IL (2) IL156915A0 (sk)
MX (1) MXPA03006796A (sk)
NO (2) NO326554B1 (sk)
NZ (2) NZ540232A (sk)
PL (1) PL364142A1 (sk)
PT (1) PT1370531E (sk)
SI (1) SI1370531T1 (sk)
SK (1) SK286991B6 (sk)
WO (1) WO2002068393A1 (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
US7557130B2 (en) * 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
BRPI0921586A2 (pt) 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
WO2013070842A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS OF α4 INTEGRIN POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3938367A (en) * 1975-03-28 1976-02-17 Nasa Sampler of gas borne particles
FI982268A (fi) 1998-10-20 2000-04-21 Tomi Jaervinen Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet pro drugit, niiden valmistus ja käyttö
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
ATE375330T1 (de) * 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
BR0207166A (pt) * 2001-02-22 2004-02-10 Celltech R&D Ltd Composto, e, composição farmacêutica
GB0216568D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2010073260A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Sers active paper substrate, a process and a method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207166A (pt) 2004-02-10
US6878718B2 (en) 2005-04-12
US7645770B2 (en) 2010-01-12
PT1370531E (pt) 2007-04-30
US7501437B2 (en) 2009-03-10
CN1582276A (zh) 2005-02-16
NZ540232A (en) 2007-06-29
ES2282403T3 (es) 2007-10-16
CA2434666A1 (en) 2002-09-06
GB2387845A (en) 2003-10-29
US7122556B2 (en) 2006-10-17
KR100885780B1 (ko) 2009-02-26
NO20033710L (no) 2003-10-22
AU2002225163B2 (en) 2007-08-02
KR100899921B1 (ko) 2009-05-28
US20090105291A1 (en) 2009-04-23
WO2002068393A1 (en) 2002-09-06
HK1059087A1 (en) 2004-06-18
US7531549B2 (en) 2009-05-12
US20020169336A1 (en) 2002-11-14
US20070027174A1 (en) 2007-02-01
KR20090005240A (ko) 2009-01-12
EP1780201A2 (en) 2007-05-02
KR20080043407A (ko) 2008-05-16
SI1370531T1 (sl) 2007-08-31
US20090186914A1 (en) 2009-07-23
JP2009057371A (ja) 2009-03-19
EP1780201A3 (en) 2007-05-16
DK1370531T3 (da) 2007-06-25
GB2387845B (en) 2005-05-11
DE60218436T2 (de) 2007-10-31
SK10322003A3 (sk) 2004-02-03
CN100400513C (zh) 2008-07-09
IL156915A (en) 2009-06-15
GB0318429D0 (en) 2003-09-10
US7786177B2 (en) 2010-08-31
US20050038084A1 (en) 2005-02-17
EP1370531A1 (en) 2003-12-17
US20070167483A1 (en) 2007-07-19
BG107991A (bg) 2004-12-30
CY1106488T1 (el) 2011-04-06
HUP0303160A2 (hu) 2003-12-29
IL156915A0 (en) 2004-02-08
KR20030082595A (ko) 2003-10-22
NO20033710D0 (no) 2003-08-20
MXPA03006796A (es) 2004-05-31
EP1370531B1 (en) 2007-02-28
NO20082587L (no) 2003-10-22
JP2004524313A (ja) 2004-08-12
KR100905603B1 (ko) 2009-07-02
NZ528134A (en) 2005-09-30
PL364142A1 (en) 2004-12-13
DE60218436D1 (de) 2007-04-12
CZ20032259A3 (cs) 2004-01-14
JP4340064B2 (ja) 2009-10-07
NO326554B1 (no) 2009-01-12
ATE355276T1 (de) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7645770B2 (en) Phenylalanine enamide derivatives
AU2002225163A1 (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
US6780874B2 (en) Enamine derivatives
US7557130B2 (en) Bicyclic heteroaromatic alanines
RU2296753C2 (ru) Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе
US6545013B2 (en) 2,7-naphthyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110118