KR100885780B1 - 인테그린 억제제로서 사용되는 시클로부텐기를 함유하는페닐알라닌 엔아미드 유도체 - Google Patents

인테그린 억제제로서 사용되는 시클로부텐기를 함유하는페닐알라닌 엔아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

일반식 (1)의 페닐알라닌엔아미드 유도체가 제공된다:
여기에서, R1, RX, RY, RZ, X 및 V는 청구항 제 1항에 기재된 것과 같다. 상기 화합물은 인테그린이 그 리간드에 결합하는 것을 억제할 수 있고, 면역성 장애 또는 염증성 장애, 또는 세포의 비정상적인 성장이나 이동과 관련되는 장애를 예방하거나 치료하는데 사용된다.
인테그린, 페닐알라닌

Description

인테그린 억제제로서 사용되는 시클로부텐기를 함유하는 페닐알라닌 엔아미드 유도체{PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVES POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP, FOR USE AS INTEGRIN INHIBITORS}
본 발명은 일련의 페닐알라닌 엔아미드 유도체, 이를 포함하는 조성물, 그 제조방법 및 이것들의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
최근 몇년간 염증을 일으키는 백혈구 상호간 및 이들과 다른 체세포들과의 물리적 상호관계가 면역 및 염증반응을 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것이 점점 더 명확해졌다[Springer,T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer,T.A., Cell, 76, 301, (1994)]. 부착분자(adhesion molecule)라고 하는 특이세포 표면분자들이 상기와 같은 많은 상호작용을 중개한다.
부착분자들은 다시 그 구조에 따라서 서로 다른 그룹들로 나뉜다. 면역 및 염증반응을 조절하는데 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 부착분자의 한 패밀리(family)는 인테그린(integrin) 패밀리이다. 이 세포표면 글리코단백질의 패밀리는 비공유결합된 전형적인 헤테로다이머구조를 갖고 있다. 적어도 16개의 서로 다른 인테그린 알파 사슬과 8개의 서로 다른 인테그린 베타 사슬이 밝혀졌다[Newman,P.et al, Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. 당 분야에 통 상의 명명법이 널리 알려져있지만, 상기 패밀리의 구성멤버들은 그 헤테로다이머 조성에 따라 전형적으로 명명된다. 그리하여 인테그린 베타1사슬과 결합된 인테그린 알파4사슬로 구성된 인테그린α4β1은, 또한 널리 VLA-4(Very Late Antigen-4)라고 불린다. 아직 자연계에서 인테그린 알파와 베타 사슬의 강력한 쌍들의 전부가 발견된 것은 아니어서, 인테그린 패밀리는 지금까지 밝혀진 쌍들에 기초한 서브그룹들의 번호로 세분화되었다[Sonnenberg,A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
일반적인 생리적인 반응에 있어서 인테그린이 갖는 기능의 중요성은 사람에게서 인테그린 기능의 부족에 따른 2가지 결핍증을 통하여 강조된다. LAD(Leukocyte Adhesion Deficiency)라는 이름의 질병은 백혈구상에 발현되는 인테그린 패밀리중 하나가 결핍된 것이다[Marlin,S.D. et al, J.Exp.Med. 164, 855, (1998)]. 이 질병들로 고통받는 환자들은 염증이 있는 자리에 백혈구를 보충할 수 있는 능력이 줄어들고 회귀성 감염(recurrent infection)들로 고통받는데, 심하면 치명적일 수도 있다. 글란즈만의 혈소판무력증(Glanzman's thrombasthenia; 베타3인테그린 패밀리의 한 구성멤버가 결핍)으로 고통받는 환자의 경우에는 혈액응고에 결함이 있다[Hodivala-Dilke,K.M., J.Clin.Invest. 103, 229, (1999)].
세포 부착을 유리하게 조절할 수 있도록 하는 것과 같이 인테그린 기능을 조절하는 잠재력에 대해서는 특정항체들과 이 분자들의 다양한 기능들을 막는 펩티드들을 사용한 동물모델을 이용하여 집중적으로 연구되어지고 있다[예컨대, Issekutz,T.B., J.Immunol. 149, 3394, (1992); Li,Z. et al, AM.J.Physiol. 263, L723, (1992); Mitjans,F. et al, J.Cell Sci. 108, 2825, (1995); Brooks, P.C. et al, J.Clin.Invest. 96, 1815, (1995); Binns,R.M. et al, J.Immunol. 157, 4094, (1996); Hammes, H.P. et al, Nature Medicine 2, 529, (1996); Srivata,S. et al, Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. 특히 인간이 아닌 장염에 걸린 영장류 모델에 있어서 항α4β7-항체가 임상학적 및 조직학적으로 염증활동 및 질병을 개선한다는 것이 증명되었다[Hesterberg,P.E. et al, Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. 인테그린의 작용을 막는 많은 수의 모노클로날 항체들은 현재 인간의 질병을 치료하는데 있어서의 잠재능력에 관하여 연구되어지고 있으며, 그중 하나로 혈소판 인테그린 αIIbβ3에 대한 키메라항체인 ReoPro는 심장혈관성형술(coronary angioplasty)에 따른 심장혈관 합병증(cardiovascular complications)에 걸린 환자에게 강력한 항혈전제로 사용된다.
인테그린은 세포표면과 세포외바탕질(extracellular matrix) 리간드를 인식하고, 리간드의 특이성은 상기 분자의 특정 알파-베타 서브유니트 조합에 의하여 결정된다[Newman,P., 상기 문헌]. 한 특정 인테그린 서브그룹은, 2개의 서로 다른 β1 및 β7사슬과 쌍이 될 수 있는 α4사슬을 포함한다[Sonnenberg, A., 상기 문헌]. α4β1쌍은 혈중 호중성백혈구에는 없거나, 있어도 단지 아주 적은 수준으로만 존재하지만, 혈중 백혈구(예컨대, 림프구, 단핵세포, 호산구 및 호염기구)에 다량 존재한다. α4β1은 염증이 있는 부위의 내피세포상에서 흔히 높게 조절된 부착분자(VCAM-1;Vascular Cell Adhesion Molecule-1)에 결합한다[Osborne,L., Cell, 62, 3, (1990)]. 상기 분자는 또한 기질분자 섬유결합소(fibronectin)의 적어도 3 개위치에 결합한다[Humphries,M.J. et al, Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. 동물 모델의 모노클로날 항체에서 얻어지는 데이타에 기초해서 α4β1과, 다른 세포 및 세포외바탕질상의 리간드와의 상호작용이 백혈구의 이동과 활동에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다[Yednock,T.A. et al, Nature, 356, 63, (1992); Podolsky,D.K. et al, J.Clin.Invest. 92, 372, (1993); Abraham,W.M. et al, J.Clin.Invest. 93, 776, (1994)].
α4와 β7의 쌍으로 만들어지는 인테그린은 LPAM-1으로 불린다[Holzmann,B. and Weissman,I.L., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. α4β7쌍은 T와 B림프구의 특정 부분 모집단과 호산구(eosinophil)에서 발현된다[Erle,D.J. et al, J.Immunol. 153, 517 (1994)]. α4β1과 같이 α4β7도 VCAM-1과 섬유결합소에 결합한다. 또한, α4β7은, MAdCAM-1이라 불리는, 위창자점막과 같은 점막조직에 대한 백혈구의 귀소(homing)에 관여하는 것으로 알려진 부착분자에 결합한다[Berlin, C. et al, Cell, 74, 185, (1993)]. 바람직하게 MAdCAM-1은 위창자관에서 발현된다. α4β7와 MAdCAM-1과의 상호관계는 또한 점막조직 외부의 염증부위에 중요할 수 있다[Yang,X.D. et al, PNAS, 91, 12604, (1994)].
α4β1과 α4β7이 리간드에 결합할 때, α4β1과 α4β7에 의하여 인식되는 펩티드 시퀀스 부위가 밝혀졌다. α4β1은 섬유결합소에서 LDV, IDA 또는 REDV 펩티드 시퀀스 및 VCAM-1의 QIDSP 시퀀스를 인식하고[Humphries,M.J. et al, 상기 문헌], α4β7은 MAdCAM-1의 LDT 시퀀스를 인식하는 것 같다[Birskin,M.J. et al, J.Immunol. 156, 719, (1996)]. 이러한 짧은 펩티드 시퀀스의 변형에 의해 디자인 된 상기 상호관계의 억제제(inhibitor)에 대한 몇 가지 보고가 있었다[Cardarelli,P.M. et al, J.Biol.Chem., 269, 18668, (1994); Shorff,H.N. et al, Biorganic Med.Chem.Lett., 6, 2495, (1996); Vanderslice,P. et al, J.Immunol., 158, 1710, (1997)]. 또한, 섬유결합소 내의 α4β1 결합부위에서 유도된 짧은 펩티드 시퀀스가 트리니트로클로로벤젠에 민감해진 쥐에서 접촉 과민성 반응을 억제할 수 있다는 것이 보고되었다[Ferguson,T.A., et al, PNAS, 88, 8072, (1991)].
인테그린의 알파 4서브그룹이 백혈구에서 우세하게 발현되므로, 상기 억제제가 많은 수의 면역 또는 염증으로 인한 질병에 유리하다고 예측될 수 있다. 그러나, 인테그린 패밀리는 도처에 존재할 뿐만 아니라 인테그린 패밀리의 다른 구성멤버들에 의해 다양한 범위의 기능이 실행되기 때문에, 알파4서브그룹의 선택적 억제제를 동정할 수 있는 것이 중요하다.
본 발명자들은 α4인테그린들에 대한 강력하고 선택적인 억제제로서 한 그룹의 화합물을 발견하였다. 그 그룹의 구성멤버들은 다른 서브그룹들의 α인테그린들에 대하여 억제효과가 없거나 최소한의 억제효과만 나타낼 농도에서 α4β1 및/또는 α4β7과 같은 α4인테그린을 억제할 수 있다. 이런 화합물들은 부가적으로 좋은 약동학(pharmacokinetic)적 특성을 가지고 있고, 그중에서도 낮은 플라즈마 제거능력 및 우수한 흡수능력 덕분에 경구투여에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따르면, 일반식 (1)의 화합물 및 그의 염, 용 매화물, 수화물 및 N-산화물이 제공된다.
Figure 112003030139159-pct00001
여기에서,
R1은 Ar1L2Ar2Alk-기이고, 여기에서
Ar1은 임의적으로 치환된(즉, 치환된 또는 비치환된) 방향족 또는 헤테로방향족기;
L2는 공유결합 또는 연결원자(linker atom) 또는 연결기;
Ar2는 임의적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기; 및
Alk는 R이 카르복실산(-CO2H) 또는 그것의 유도체 또는 바이오스티어(biostere)인 사슬 -CH2-CH(R)-, -CH=C(R)-
Figure 112003030139159-pct00002
이고;
X는 -O-나 -S-원자 또는 R2가 수소원자 또는 C1~6알킬기인 -N(R2)-기;
V는 산소(O) 또는 황(S) 원자;
Rx, Ry 및 Rz는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 원자 또는 -L1(Alk 1)n(R3)v기인데, 여기에서 L1은 공유결합 또는 연결원자 또는 연결기, Alk1은 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족사슬, R3는 수소 또는 할로겐 원자 또는 -OR3a[여기에서, R3a는 수소원자 또는 임의적으로 치환된 직쇄나 분지쇄인 C1~6알킬기 혹은 C3~8 시클로알킬기], -SR3a, -CN 또는 임의적으로 치환된 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로폴리시클로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족기에서 선택되는 기, n은 0 또는 정수 1, v는 정수 1, 2 또는 3인데, n이 0이고 L1이 공유결합이면 v는 정수 1이고; 또는 Rz는 상기에서 정의된 원자 또는 기이고, Rx와 Ry 는 함께 결합하여 임의적으로 치환된 스피로 연결된(spiro linked) 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 기를 형성한다.
일반식 (1)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄중심(chiral centre)을 가질 수 있으며, 거울상체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer)로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미화합물을 포함하여 모든 거울상체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일반식 (1) 및 이하의 일반식들은 다른 언급이나 표시가 없다면, 모두 각각 개개의 이성체(isomer) 및 그들의 혼합물을 대표한다. 또한, 일반식 (1)의 화합물은 호변체(tautomer), 예컨대 케토(CH2C=O)-엔올(CH=CHOH)호변체들로 존재할 수 있다. 일반식 (1) 및 이하의 일반식들은 다른 언급이 없다면, 각각 개개의 호변체 및 그들의 혼합물을 대표한다.
R1기에서 Ar1으로 표시되는 임의적으로 치환된 방향족 기들은, 예컨대 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐기와 같은 임의적으로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 접합고리(fused ring) C6~12방향족기를 포함한다.
R1기에서 Ar1으로 표시되는 임의적으로 치환된 헤테로방향족 기들은, 예컨대 산소, 황 또는 질소원자로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들을 함유하는 임의적으로 치환된 C1~9헤테로방향족 기를 포함한다. 일반적으로 헤테로방향족 기는 예컨대 모노시클릭 또는 바이시클릭 접합고리 헤테로방향족 기일 수 있다. 모노시클릭 헤테로방향족 기는 예컨대 산소, 황 또는 질소원자로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기를 포함한다. 바이시클릭 헤테로방향족 기는 예컨대 산소, 황 또는 질소원자로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들을 함유하는 8-~13-원 접합고리 헤테로방향족 기를 포함한다.
이러한 유형의 헤테로방향족기의 특별한 예로는 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, N-C1~6알킬이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디 아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라닐, [3,4-디하이드로]벤조피라닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 2,6-나프티리디닐, 또는 2,7-나프티리디닐로 예시되는 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 숙신이미딜, 프탈이미딜, 또는 1,8-나프탈이미딜과 같은 나프탈이미딜로 예시되는 이미딜을 포함한다.
Ar1기로 표시되는 각각의 방향족 또는 헤테로방향족기는 이용가능한 탄소원자 또는 질소원자가 존재할 경우 질소원자상에 치환될 수 있다. 같거나 혹은 다른 치환기가 1개, 2개, 3개 또는 그 이상 존재할 수 있으며, 각각의 치환기들은 예컨대 원자 또는 -L3(Alk2)tL4(R4)u기에서 선택될 수 있고, 상기에서 L3 및 L4는 같거나 다를 수 있고, 공유결합 또는 연결원자 또는 연결기이고, t는 0 또는 정수 1, u는 정수 1, 2 또는 3, Alk2는 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이고, R4는 수소 또는 할로겐원자 또는 임의적으로 치환된 C1~6알킬 또는 C3~8시클로알킬, - OR5[여기에서, R5는 수소원자, 임의적으로 치환된 C1~6알킬 또는 C3~8 시클로알킬기], -SR5, -NR5R6[여기에서, R6는 R5에 대하여 정의된 바와 같고, R5와 같거나 혹은 다를 수 있다], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO 2R5, -SO3R5, -OCO2R5, -CONR5 R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R 6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7)[여기에서, R7은 수소원자, 임의적으로 치환된 C1~6알킬 또는 C3~8시클로알킬기], -N(R5)CSN(R6)(R7) 또는 -N(R5 )SO2N(R6)(R7)로부터 선택되는 기이고, 만약 t가 0이고 L3와 L4가 공유결합이면, u는 정수 1이고, R4는 수소원자가 아니다.
이러한 치환기 내에서 L3 및/또는 L4가 연결원자 또는 연결기로서 존재할때, 그것은 2가의 연결원자 또는 연결기일 수 있다. 특별한 예들은 -O-나 -S-원자 또는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-[여기에서, R8은 수소원자 또는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬기], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8 )CS-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, -N(R8)O-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8 )-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- 또는 -N(R8)SO2N(R8)-기를 포함한다. 연결기가 두개의 R8치환기를 포함하고 있다면, 이것들은 같거나 또는 다를 수 있다.
R3a, R4, R5, R6, R7 및/또는 R8가 C 1~6알킬기로 존재할때, 그것은 메틸, 에틸 또는 i-프로필기와 같은 C1~3알킬기로 예시되는 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬기일 수 있다. R3a, R4, R5, R6 및/또는 R7로 표시되는 C 3~8시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기로 예시되는 C3~6시클로알킬기를 포함한다. 상기한 알킬 또는 시클로알킬기상에 존재할 수 있는 임의적인 치환기들은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자로 예시되는 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 메톡시나 에톡시기로 예시되는 C1~6알콕시기로부터 선택되는, 같거나 혹은 다를 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기들을 포함한다.
R5 및 R6기 또는 R6 및 R7기 2개가 C1~6알킬기일때, 이러한 기들은 질소원자에 부착되면서 결합하여 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭고리에는 임의적으로 -O-, -S- 또는 -N(R5)-에서 선택되는 부가적인 헤테로원자가 끼어들 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리의 특정 예로는 피페리디닐, 몰포리닐, 티 오몰포리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐 및 피페라지닐 고리를 포함한다.
Alk2가 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 사슬로 존재할 때, 그것은 이하에서 Alk1에 대하여 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 사슬일 수 있다.
임의적인 Ar1치환기에서 R4로 표시되는 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 Ar1기에 -L3(Alk1)tL4(R4 )u로 표시되는 치환기가 존재할 경우, 이의 예로는 원자들 또는 L3, Alk2, L4 및 R4가 상기에서 정의된 바와 같은 -L3Alk2L4R4, -L3Alk2R4, -L3R4, -R4 및 -Alk2R4기를 포함한다. 이러한 치환기들의 특정예로는 -L3CH2L4R4, -L3CH(CH3)L4 R4, -L3(CH2)2L4R4, -L3 CH2R4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH 2)2R4, -CH2R4, -CH(CH3)R4, -(CH2)2R4 및 -R4기를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 Ar1은 예컨대 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자로 예시되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 할로겐 원자, 및/또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸로 예시되는 C1~6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 예시되는 C3~8시클로알킬, 하이드록시메틸, 하 이드록시에틸 또는 -C(OH)(CF3)2로 예시되는 C1~6하이드록시알킬, 카르복시에틸로 예시되는 카르복시C1~6알킬, 메틸티오 또는 에틸티오로 예시되는 C1~6알킬티오, 카르복시메틸티오, 2-카르복시에틸티오 또는 3-카르복시프로필티오로 예시되는 카르복시C1~6알킬티오, 메톡시 또는 에톡시로 예시되는 C1~6알콕시, 2-하이드록시에톡시로 예시되는 하이드록시C1~6알콕시, -CF3, -CHF2, -CH2F로 예시되는 할로C1~6알킬, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F로 예시되는 할로C1~6알콕시, 메틸아미노 또는 에틸아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노, 아미노(-NH2), 아미노메틸 또는 아미노에틸로 예시되는 아미노C1~6알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노, 에틸아미노에틸로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알킬, 디에틸아미노에틸로 예시되는 C1~6 디알킬아미노C1~6알킬, 아미노에톡시로 예시되는 아미노C1~6알콕시, 메틸아미노에톡시로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알콕시, 디메틸아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 디이소프로필아미노에톡시 또는 디메틸아미노프로폭시로 예시되는 C1~6디알킬아미노C1~6알콕시, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실(-OH), 포밀[HC(O)-], 카르복실(-CO2H), -CO2CH3 또는 -CO2C(CH3)3로 예시되는 -CO2 R5, 아세틸로 예시되는 C1~6알카노일, 티올(-SH), 티오메틸 또는 티오에틸로 예시되는 티오C1~6알킬, 설포닐(-SO3H), -SO3 R5, 메틸 설피닐로 예시되는 C1~6알킬설피닐, 메틸설포닐로 예시되는 C1~6알킬설포닐, 아미노설포닐(-SO2NH2), 메틸아미노설포닐 또는 에틸아미노설포닐로 예시되는 C1~6알킬아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 또는 디에틸아미노설포닐로 예시되는 C1~6디알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 카르복사미도(-CONH2), 메틸아미노카르보닐 또는 에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6디알킬아미노카르보닐, 아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 에틸아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 디에틸아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6디알킬아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노 또는 에틸아미노카르보닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 또는 디에틸아미노카르보닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐메틸아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐C1~6알킬아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 에틸아미노티오카르보닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노티오카르보닐아미노, 디메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 디에틸아미노티오카르보닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노티오카르보닐아미노, 에틸아미노티오카르보닐메틸아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노티오카르보닐C1~6알킬아미노, 메틸설포닐아미노 또는 에틸설포닐아미노로 예시되는 C1~6알킬설포닐아미노, 디메틸설포닐아미노 또는 디에틸설포닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬설포닐아미노, 아미노설포닐아미노(-NHSO2NH2 ), 메틸아미노설포닐아미노 또는 에틸아미노설포닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노설포닐아미노, 디메틸아미노설포닐아미노 또는 디에틸아미노설포닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노설포닐아미노, 아세틸아미노로 예시되는 C1~6알카노일아미노, 아미노아세틸아미노로 예시되는 아미노C1~6알카노일아미노, 디메틸아미노아세틸아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노C1~6알카노일아미노, 아세틸아미노메틸로 예시되는 C1~6 알카노일아미노C1~6알킬, 아세트아미도에틸아미노로 예시되는 C1~6알카노일아미노C1~6 알킬아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노기로 예시되는 C1~6알콕시카르보닐아미노로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 L2가 R1기의 일부분으로 존재할 때, L2는 연결원자 또는 L2a기나 -(Alk3)L2a-연결기일 수 있는데, 이때 Alk3는 이하에서 Alk1에 대하여 기재한 사슬일 수 있는 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 사슬이고, L2a는 상기에서 L3에 대하여 기재한 연결원자 또는 연결기일 수 있다.
R1기의 일부분으로서 Ar2로 표시되는 임의적으로 치환된 아릴렌기가 존재할 경우, 이는 상기에서 Ar1에 대하여 기재한 방향족기를 포함한다.
R1기의 일부분으로서 Ar2로 표시되는 임의적으로 치환된 헤테로아릴렌기가 존재할 경우, 이는 상기에서 Ar1에 대하여 기재한 헤테로방향족기를 포함한다.
Ar2로 표시되는 2가의 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기 각각은 이용가능한 고리탄소 또는 질소원자를 통하여 분자의 잔존부분에 부착될 수 있다.
Ar2로 표시되는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기는 원자들 또는 본 명세서에 기재된 -L3(Alk2)tL4(R4)u기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기들로 임의적으로 치환될 수 있다. 2개의 이러한 원자들 또는 기들이 존재하는 경우, 이들은 같거나 또는 다를 수 있다.
R2기가 본 발명의 화합물에서 C1~6알킬기로서 존재할 때, 예컨대 메틸 또는 에틸기와 같은 C1~3알킬기로 예시되는 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬기일 수 있다.
본 발명의 화합물에서 R기가 카르복실산의 유도체로서 R1기에 존재할 때, 예컨대 비(非)시클릭 또는 시클릭카르복실산에스테르 또는 아미드일 수 있다. 특정 비시클릭 에스테르와 아미드는 여기에서 정의된 바의 -CO2Alk7 및 -CONR5R 6을 포함한 다. R이 카르복실산의 바이오스티어라면, 예컨대 테트라졸이나 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 또는 보론산과 같은 다른 산 또는 아실설폰아미드기일 수 있다.
일반식 (1)의 화합물에서 카르복실산기(-CO2H)의 에스테르(-CO2Alk7) 및 아미드(-CONR5R6) 유도체는 활성화합물의 프로드러그(prodrug)로 유리하게 이용될 수 있다. 이러한 프로드러그는 그 약리학적 효과를 나타내기 전에 상응하는 카르복실산으로 생체변환을 겪는 화합물이고, 본 발명은 특히 일반식 (1)의 산의 프로드러그까지 포함한다. 이러한 프로드러그는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 국제특허출원번호 WO00/23419, Bodor, N.(Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al(J.Sci.Ind.Res., 1996, 55, 497-510) 및 Bundgaard, H.,(Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
-CO2Alk7기로 표시되는 에스테르화 카르복실기는 Alk7이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 네오펜틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 임의적으로 치환된 C1~8알킬기; 2-프로페닐로 예시되는 프로페닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐기로 예시되는 부테닐과 같은 임의적으로 치환된 C2~8알케닐기, 에티닐, 2-프로피닐로 예시되는 프로피닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐기로 예시되는 부티닐과 같은 임의적으로 치환된 C2~8알키닐기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클 로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬기; 테트라하이드로퓨란-3-일로 예시되는 테트라하이드로퓨라닐, 1-메틸피롤리딘-3-일과 같은 1-메틸피롤리디닐로 예시되는 피롤리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일과 같은 1-메틸피페리디닐로 예시되는 피페리디닐, 테트라하이드로피란-4-일로 예시되는 테트라하이드로피라닐 또는 5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일기로 예시되는 2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일과 같은 임의적으로 치환된 C3~8헤테로시클로알킬기; 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬C1~8알킬기; 몰포리닐-N-에틸, 티오몰포리닐-N-메틸, 피롤리디닐-N-에틸, 피롤리디닐-N-프로필, 피페리디닐-N-에틸, 피라졸리디닐-N-메틸 또는 피페라지닐-N-에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8헤테로시클로알킬C1~8알킬기; 메틸옥시에틸 또는 프로필옥시에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬옥시C1~6알킬기; 2-하이드록시에틸로 예시되는 하이드록시에틸 또는 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필 또는 2,3-디하이드록시프로필기로 예시되는 하이드록시프로필과 같은 임의적으로 치환된 하이드록시C1~6알킬기; 에틸티오에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬티오C1~6 알킬기; 메틸설피닐에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬설피닐C1~6알킬기; 메틸설포닐메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬설포닐C1~6알킬기; 시클로헥실옥시메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬옥시C1~6알킬기; 시클로펜틸티오메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬티오C1~6알킬기; 시클로펜틸설피닐메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬설피닐C1~6알킬기; 시클로펜틸설포닐메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬설포닐C1~6알킬기; 이소부톡시카르보닐프로필기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬옥시카르보닐C1~6알킬기; 이소부톡시카르보닐펜테닐기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬옥시카르보닐C1~6알케닐기; 에틸옥시카르보닐옥시메틸 또는 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 또는 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기로 예시되는 이소프로폭시카르보닐옥시에틸과 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬옥시카르보닐옥시C1~6알킬기; 이소프로폭시카르보닐옥시부테닐기와 같은 임의적으로 치환된 C1~6알킬옥시카르보닐옥시C1~6알케닐기, 2-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기로 예시되는 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸과 같은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬옥시카르보닐옥시C1~6알킬기, N-디메틸아미노에틸 또는 N-디에틸아미노에틸기와 같은 임의적으로 치환된 N-디-C1~8알킬아미노C1~8알킬기; N-페닐-N-메틸아미노메틸기와 같은 임의적으로 치환된 N-C6~12아릴-N-C1~6알킬아미노C1~6알킬기; N-디에틸카르바모일메틸기와 같은 임의적으로 치환된 N-디-C1~8알킬-카르바모일C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기와 같은 임의적으로 치환된 C6~12아릴C1~6알킬기; 피리딘-4-일메틸로 예시되는 피리 디닐메틸 또는 2-이미다졸-1-일에틸기로 예시되는 이미다졸릴에틸과 같은 임의적으로 치환된 헤테로C6~10아릴C1~6알킬기; 임의적으로 치환된 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기와 같은 C6~12아릴기; 임의적으로 치환된 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸 또는 2-나프틸옥시메틸기와 같은 C6~12아릴옥시C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 페닐티오에틸기와 같은 C6~12아릴티오C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 페닐설피닐메틸기와 같은 C6~12아릴설피닐C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 페닐설포닐메틸기와 같은 C6~12아릴설포닐C1~8알킬기; 아세톡시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐옥시프로필기와 같은 임의적으로 치환된 C1~8알카노일옥시C1~8알킬기; 숙신이미도메틸 또는 프탈아미도에틸기와 같은 임의적으로 치환된 C4~8이미도C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 벤조일옥시에틸 또는 벤조일프로필기와 같은 C6~12아로일옥시C1~8알킬기 또는 1,3-디헵틸글리세롤-2-일기와 같은 1,3-디-C1~8알킬글리세롤-2-일기로 예시되는 2-치환된 트리글리세라이드와 같은 트리글리세라이드인 기들을 포함한다. Alk7기에 존재하는 선택적인 치환기는 아래에 기술하는 R13a 치환기를 포함한다.
상기의 Alk7기의 목록에서, 일반식 (1)의 화합물의 잔존부분에 대한 부착지점은 Alk7기에서 마지막에 기재된 부분을 통한다. 그리하여 예컨대, 메톡시에틸기는 에틸기에 의해 부착되고, 몰포리닐-N-에틸기는 N-에틸기에 의해 부착된다.
더 나아가서, 상기 Alk7기의 목록에서는 특별히 언급되지 않았지만, 알킬기는 상기에서 Alk1에 대해 정의된 바와 같은 알케닐 또는 알키닐기들에 의하여 치환될 수 있다. 또한 상기에서 L3에 대해 정의된 연결원자 또는 연결기의 1개, 2개 또는 3개가 이러한 알킬, 알케닐 또는 알키닐기들에 임의적으로 끼어들 수 있다.
또한 일반식 (1)의 화합물의 프로드러그는 시클릭에스테르를 포함하는데, 이때 일반식 (1)의 X는 R2가 C1~6알킬 결합사슬, 특히 -CH2- 또는 -CH2 CH2-사슬인 -N(R2)-기이고, 상기 사슬은 또한 산기 R과 결합하여 일반식 (1a)의 시클릭에스테르를 형성한다:
Figure 112003030139159-pct00003
일반식 (1)의 화합물에서 Rx, Ry 및/또는 Rz기에, L1으로 표시되는 연결원자 또는 연결기가 존재할 때, 상기 연결원자 또는 연결기는 상기에서 L3로서 기재된 연결원자 또는 연결기일 수 있다. 또한, L1은 -Se-원자일 수 있다.
Alk1이 일반식(1)의 화합물에서 임의적으로 치환된 지방족 사슬로서 Rx, Ry 및/또는 Rz기에 존재할때, 그것은 임의적으로 치환된 C1~10지방족 사슬일 수 있다. 특정 예는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬렌, C2~6알케닐렌 또는 C 2~6알키닐렌 사슬을 포함한다.
Alk1으로 표시되는 지방족 사슬의 특정 예에는 임의적으로 치환된 -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2CH2 -, -(CH2)3CH2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2 -, -(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2) 4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH 2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- 또는 -(CH2 )2CC-사슬들을 포함한다.
일반식 (1)의 화합물에서 Rx, Ry 및/또는 Rz기에 Alk1으로 표시되는 헤테로지방족 사슬이 존재할때, 이는 부가적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유기를 포함하는, Alk1에 대해 기재된 지방족 사슬을 포함한다. 특정 헤테로원자 또는 기는 L5원자 또는 L5기를 포함하는데, L5는 상기에서 L3에 대해 정의된 바와 같고, L3는 연결원자 또는 연결기이다. 각 L5원자 또는 기는 지방족 사슬에 끼어들거나, 지방족 사슬의 말단 탄소원자에 위치하여 인접하는 원자나 기와 연결될 수 있다. 특정 예로는 임의적으로 치환된 -CH2L5-, -CH2CH2 L5-, -L5CH2-, -L5CH2CH2-, -L5CH(CH3)CH2-, -L5 CH2CH(CH3)CH2-, L5CH2CH2CH(CH 3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -CH2L5CH2CH2-, -(CH2)2L5CH 2-, -(CH2)3L5CH2-, -L5(CH2) 3-, -L5(CH2)4-, -CH2L5CH2CHL 5CH2- 및 -(CH2)2L5CH2CH2-사슬을 포함한다.
Alk1으로 표시되는 지방족 또는 헤테로지방족 사슬에 존재할 수 있는 임의적인 치환기들은 각각의 치환기가 같거나 혹은 다를 수 있고, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드로 예시되는 할로겐 원자, 또는 -OH, -CO2H, -CO2R9(여기에서, R9는 상기에서 R4에 대해 정의된 바와 같은 임의로 치환된(즉, 치환된 또는 비치환된) 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬기), -CONHR9, -CON(R9)2, -COCH3로 예시되는 -COR9, 메톡시 또는 에톡시로 예시되는 C1~6알콕시, 티올, -S(O)R9, -S(O2)R9, 메틸티오 또는 에틸티오로 예시되는 C1~6알킬티오, 아미노 또는 치환된 아미노기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환기를 포함한다. 치환된 아미노기는 -NHR9 및 -N(R9)2기를 포함한다. 상기한 치환기중의 어느 것에 2개의 R9기들이 존재할 경우, 이들은 같거나 다를 수 있다.
본 발명의 화합물의 Rx, Ry 및/또는 Rz기에 R3로 표시되는 임의적으로 치환된 시클로지방족기가 존재할 때, 이는 임의적으로 치환된 C3~10시클로지방족기를 포함한다. 특정 예들은 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬로 예시되는 C3~10시클로알킬 또는 C3~8시클로알케닐기로 예시되는 C3~10시클로알케닐을 포함한다.
Rx, Ry 및/또는 Rz기에 R3로 표시되는 임의적으로 치환된 헤테로시클로지방족기가 존재할 때, 이는 임의적으로 치환된 C3~10헤테로시클로지방족기를 포함한다. 특정예는 임의적으로 치환된 C3~7헤테로시클로알킬로 예시되는 C3~10헤테로시클로알킬, 또는 C3~7헤테로시클로알케닐기로 예시되는 C3~10헤테로시클로알케닐을 포함하는데, 상기 기들 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 상기에서 정의된 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기 L5를 포함한다.
R3기로 표시되는 시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로시클로지방족 및 헤테로폴리시클로지방족기의 특정예는 임의적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 아다만틸, 노르보닐, 노르보네닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 2- 또는 3-피롤리닐로 예시되는 피롤린, 피 롤리디닐, 피롤리디논, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디논, 1,3-디옥솔라닐로 예시되는 디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐로 예시되는 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐로 예시되는 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 2- 또는 4-피라닐로 예시되는 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드, 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 피페리디논, 1,3-디옥사닐 또는 1,4-디옥사닐로 예시되는 디옥사닐, 몰포리닐, 몰포리논, 1,3-디티아닐 또는 1,4-디티아닐로 예시되는 디티아닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- 또는 4H-1,4-옥사지닐로 예시되는 옥사지닐, o- 또는 p-이소옥사지닐로 예시되는 이소옥사지닐, 1,2,5- 또는 1,2,6-옥사티아지닐로 예시되는 옥사티아지닐 또는 1,3,5-옥사디아지닐기를 포함한다.
R3로 표시되는 시클로지방족, 폴리시클로지방족, 헤테로시클로지방족 또는 헤테로폴리시클로지방족기에 존재할 수 있는 임의적 치환기는, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자로 예시되는 할로겐원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필로 예시되는 C1~6알킬, -C(OH)(CF3)2로 예시되는 히드록실로 임의적으로 치환된 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로메틸 또는 할로에틸로 예시되는 할로C1~6알킬, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로 예시되는 C1~6알콕시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시와 같은 할로메톡시 또는 할로에톡시로 예시되는 할로C1~6알콕시, 티올, 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오로 예시되는 C1~6알킬티 오, 또는 Alk4가 직쇄 또는 분지쇄 C1~3알킬렌사슬이고, g가 0 또는 정수 1이고, R 10은 -OH, -SH, -N(R11)2(이때 R11은 여기에서 R7으로 정의된 원자 또는 기이다), -CN, -CO2R11, -NO2, -CON(R11)2, -CSN(R11) 2, -COR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R11)2, -N(R11)SO2R11, -N(R11 )CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11), N(R11)SO2 N(R11)2 또는 임의적으로 치횐된 페닐기인 -(Alk4)gR10기로부터 각각 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환기를 포함한다. 두개의 R11원자 또는 기들이 이러한 치환기에 존재할때, 이것들은 같거나 다를 수 있고, 또는 R5 및 R6이 함께 결합하는 경우에 대해 상기에서 기재한 바와 같이 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 결합할 수 있다. 임의적으로 치환된 페닐기들은 아래에 기재한 1개, 2개 또는 3개의 R13기에 의하여 치환된 페닐을 포함한다.
또는 R3기가 1개 또는 그 이상의 질소원자들을 포함하는 헤테로시클로지방족기라면, 각각의 질소원자는 L6가 -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)2-, -CON(R8 )-, -CSN(R8)- 또는 SO2N(R8)-; p가 0 또는 정수 1; Alk5는 임의적으로 치환된 지방족 또 는 헤테로지방족 사슬; q가 0 또는 정수 1; R12가 수소원자 또는 임의적으로 치환된 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족, 폴리헤테로시클로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족기인 -(L6)p(Alk5)qR12기에 의하여 임의적으로 치환될 수 있다..
Alk4로 표시되는 C1~3알킬렌 사슬은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 CH2CH(CH3)-사슬을 포함한다.
Alk5로 표시되는 임의적으로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 사슬은 상기에서 Alk1에 대하여 기재한 임의적으로 치환된 사슬을 포함한다. 이러한 기들에 존재할 수 있는 임의적인 치환기들은 Alk1과 관련하여 상기에서 기재한 것들을 포함한다.
R12로 표시되는 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 폴리시클로지방족 또는 폴리헤테로시클로지방족기는 상기에서 R3기에 대해 기재한 기들을 포함한다. 이러한 기들에 존재할 수 있는 임의적인 치환기들은 R3시클로지방족기와 관련하여 상기에서 기재한 것들을 포함한다.
R12로 표시되는 방향족 또는 헤테로방향족기는 상기에서 Ar1기에 대해 기재한 기들을 포함한다. 이러한 기들에 존재할 수 있는 임의적 치환기들은 이하에 기재된 임의적 치환기인 R13을 포함한다.
R3기가 임의적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기일때, 이는 예컨대 상기에서 Ar1기에 대해 기재된 방향족 또는 헤테로방향족기일 수 있다.
R3기로 표시되는 방향족 또는 헤테로방향족기에 존재할 수 있는 임의적 치환기는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환기들을 포함하는데, 이 치환기들의 각각은 R13이 -R13a 또는 -Alk6(R13a)m인 R13 원자 또는 기로부터 선택되고, 상기 R13a는 할로겐원자, 또는 아미노(-NH2), 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실(-OH), 치환된 히드록실, 포르밀, 카르복실(-CO2H), 에스테르화 카르복실, 티올(-SH), 치환된 티올, -COR14[여기에서, R14는 -Alk6(R13a)m, 아릴 또는 헤테로아릴기], -CSR14, -SO3H, -SOR14, -SO2R14, -SO3R14, -SO 2NH2, -SO2NHR14, SO2N(R14)2, -CONH2, -CSNH2,-CONHR14, -CSNHR14, -CON[R14]2, -CSN(R14)2 , -N(R11)SO2R14, -N(SO2R14)2, -NH(R11)SO2NH2, -N(R11)SO2NHR14, -N(R11)SO2N(R14) 2, -N(R11)COR14, -N(R11)CONH2, -N(R11)CONHR 14, -N(R11)CON(R14)2, -N(R11)CSNH2, -N(R11)CSNHR 14, -N(R11)CSN(R14)2, -N(R11)CSR14, - N(R11)C(O)OR14, -SO2NHet1[여기에서, -NHet1은 임의적으로 하나 또는 그 이상의 다른 -O- 또는 -S-원자 또는 -N(R11)-, -C(O)-, -C(S)-, S(O) 또는 -S(O)2기를 포함하는 임의적으로 치환된 C5~7시클릭아미노기], -CONHet1, -CSNHet1, N(R11 )SO2NHet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11)CSNHet1, -SO2N(R11 )Het2[여기에서, Het2는 임의적으로 하나 또는 그 이상의 다른 -O- 또는 -S-원자 또는 -N(R11)-, -C(O)- 또는 -C(S)-기를 포함하는 임의적으로 치환된 모노시클릭 C5~7카르보시클릭기], -Het2, -CON(R11)Het 2, -CSN(R11)Het2, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(R11 )CSN(R11)Het2, 아릴 또는 헤테로아릴기이고; Alk6은 임의적으로 1개, 2개 또는 3개의 -O- 또는 -S-원자 또는 -S(O)n[여기에서, n은 1 또는 2인 정수] 또는 -N(R15)-기[여기에서, R15는 수소원자 또는 메틸이나 에틸기로 예시되는 C1~6알킬]가 끼어든, 직쇄 또는 분지쇄인 C1~6알킬렌, C2~6 알케닐렌 또는 C2~6알키닐렌 사슬이고; 그리고, m은 0 또는 정수 1, 2 또는 3이다. 2개의 R11 또는 R14기가 상기 치환기의 하나에 존재한다면, R11 또는 R14기는 같거나 또는 다를 수 있다.
-Alk6(R13a)m기에서 m이 정수 1, 2 또는 3일때, R13a 치환기 또는 치환기들은 -Alk6 내의 적합한 탄소원자상에 존재할 수 있다. 하나 이상의 R13a치환기가 존재하는 경우, 이것들은 같거나 다를 수 있으며, -Alk6 내의 같거나 다른 원자상에 존재할 수 있다. 명확하게는, m이 0이고 R13a치환기가 없을때, Alk6으로 표시되는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사슬은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기로 된다.
R13a가 치환된 아미노기일때, 이는 예컨대 R14기가 같거나 다른 NHR14기[여기에서, R14는 상기에서 정의된 바와 같다] 또는 -N(R14)2기일 수 있다.
R13a가 할로겐원자일때, 이는 예컨대 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자일 수 있다.
R13a가 치환된 히드록실기 또는 치환된 티올기일때, 이는 예컨대 각각 -OR14이거나 -SR14 또는 -SC(=NH)NH2기일 수 있다.
R13a로 표시되는 에스테르화 카르복실기는 -CO2Alk8기를 포함하며, 여기에서 Alk8은 직쇄 또는 분지쇄인 임의적으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸기와 같은 C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기와 같은 C6~12아릴C1~8알킬기; 임의적으로 치환된 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기와 같은 C6~12아릴기; 임의적으로 치환된 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸 또는 2-나프틸옥시메틸기와 같은 C6~12아릴옥시C1~8알킬기; 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸 또는 프로피오닐옥시프로필기와 같은 임의적으로 치환된 C1~8알카노일옥시C1~8알킬기; 또는 임의적으로 치환된 벤조일옥시에틸 또는 벤조일옥시프로필기와 같은 C6~12아로일옥시C1~8알킬기이다. Alk8기에 존재하는 임의적인 치환기는 상기에 기재된 R13a치환기를 포함한다.
Alk6가 치환기 내부에 또는 치환기로서 존재할때, 이는 예컨대 1개, 2개 또는 3개의 -O- 또는 -S-원자들 또는 -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R8)-기가 임의적으로 끼어든, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, s-부틸렌, t-부틸렌, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌 또는 3-부티닐렌사슬일 수 있다.
R13a 또는 R14기로 표시되는 아릴 또는 헤테로아릴기는 상기에서 Ar1기에 대해 기재된 임의적으로 치환된 모노 또는 바이시클릭 C6~12방향족 또는 C1~9헤테로방향족기를 포함한다. 상기 방향족 또는 헤테로방향족기는 탄소원자 또는 적합하게는 질 소로 예시할 수 있는 헤테로원자를 통해 일반식 (1)의 화합물의 잔존부분에 부착될 수 있다.
-NHet1 또는 -Het2가 치환기 R13의 일부를 형성할 때, 각각은 예컨대 임의적으로 치환된 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페리디닐 또는 티아졸리디닐기일 수 있다. 부가적으로 Het2는 예컨대 임의적으로 치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타낼 수 있다. -NHet1 또는 -Het2에 존재할 수 있는 임의적인 치환기는 Alk1로 표시된 지방족 사슬들과 관련하여 상기에 기재된 임의적 치환기를 포함한다.
특히 R13으로 표시되는 유용한 원자 또는 기들은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 또는 t-부틸로 예시되는 C1~6알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 푸릴, 티아졸릴, 티에닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, t-부틸옥시카르보닐피페라지닐로 예시되는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 또는 피페리디닐, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸로 예시되는 C1~6하이드록시알킬, 카르복시에틸로 예시되는 카르복시C1~6알킬, 메틸티오 또는 에틸티오로 예시되는 C1~6알킬티오, 카르복시메틸티오, 2-카르복시에틸티오 또는 3-카르복시프로 필티오로 예시되는 카르복시C1~6알킬티오, 메톡시 또는 에톡시로 예시되는 C1~6알콕시, 2-하이드록시에톡시로 예시되는 하이드록시C1~6알콕시, 임의적으로 치환된 페녹시, 피리딜옥시, 티아졸릴옥시, 페닐티오 또는 피리딜티오, 시클로부틸로 예시되는 C4~7시클로알킬, 시클로펜틸, 시클로펜틸옥시로 예시되는 C5~7시클로알콕시, 트리플루오로메틸로 예시되는 할로C1~6알킬, 트리플루오로메톡시로 예시되는 할로C1~6알콕시, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노, 벤질아미노, 4-플루오로벤질아미노 또는 4-하이드록시페닐에틸아미노로 예시되는 C6~12아릴C1~6알킬아미노, 아미노(-NH2), 아미노메틸 또는 아미노에틸로 예시되는 아미노C1~6알킬, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노, 아미노에틸아미노 또는 아미노프로필아미노로 예시되는 아미노C1~6알킬아미노, 3-몰포리노프로필아미노로 예시되는 임의적으로 치환된 Het1NC1~6알킬아미노, 에틸아미노에틸로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알킬, 디에틸아미노에틸로 예시되는 C1~6디알킬아미노C 1~6알킬, 아미노에톡시로 예시되는 아미노C1~6알콕시, 메틸아미노에톡시로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알콕시, 디메틸아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 디이소프로필아미노에톡시 또는 디메틸아미노프로폭시로 예시되는 C1~6디알킬아미노C1~6알콕시, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노 또는 3-하이드록시부틸아미노로 예시 되는 하이드록시C1~6알킬아미노, 프탈이미도 또는 1,8-나프탈이미도로 예시되는 나프탈이미도와 같은 이미도, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드록실(-OH), 포르밀[HC(O)-], 카르복실(-CO2H), -CO2Alk8[여기에서, Alk8은 상기에서 정의된 바와 같다], 아세틸, 프로피릴 또는 부티릴로 예시되는 C1~6알카노일, 임의적으로 치환된 벤조일, 티올(-SH), 티오메틸 또는 티오에틸로 예시되는 티오C1~6알킬, -SC(=NH)NH2, 설포닐(-SO3H), -SO3Alk8, 메틸설피닐, 에틸설피닐 또는 프로필설피닐로 예시되는 C1~6알킬설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 프로필설포닐로 예시되는 C1~6알킬설포닐, 아미노설포닐(-SO2NH2), 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 또는 프로필아미노설포닐로 예시되는 C1~6알킬아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 또는 디에틸아미노설포닐로 예시되는 C1~6디알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 카르복사미도(-CONH2), 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 또는 프로필아미노카르보닐로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6디알킬아미노카르보닐, 아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 메틸아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6알킬아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 디에틸아미노에틸아미노카르보닐로 예시되는 C1~6디알킬 아미노C1~6알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐아미노 또는 에틸아미노카르보닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노 또는 디에틸아미노카르보닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노카르보닐아미노, 메틸아미노카르보닐메틸아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노카르보닐C1~6알킬아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 에틸아미노티오카르보닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노티오카르보닐아미노, 디메틸아미노티오카르보닐아미노 또는 디에틸아미노티오카르보닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노티오카르보닐아미노, 에틸아미노티오카르보닐메틸아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노티오카르보닐C1~6알킬아미노, -CONHC(=NH)NH2, 메틸설포닐아미노 또는 에틸설포닐아미노로 예시되는 C1~6알킬설포닐아미노, 트리플루오로메틸설포닐아미노로 예시되는 할로C1~6알킬설포닐아미노, 디메틸설포닐아미노 또는 디에틸설포닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬설포닐아미노, 임의적으로 치환된 페닐설포닐아미노, 아미노설포닐아미노(-NHSO2NH2), 메틸아미노설포닐아미노 또는 에틸아미노설포닐아미노로 예시되는 C1~6알킬아미노설포닐아미노, 디메틸아미노설포닐아미노 또는 디에틸아미노설포닐아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노설포닐아미노, 임의적으로 치환된 몰포린설포닐아미노 또는 몰포린설포닐C1~6알킬아미노, 임의적으로 치환된 페닐아미노설포닐아 미노, 아세틸아미노로 예시되는 C1~6알카노일아미노, 아미노아세틸아미노로 예시되는 아미노C1~6알카노일아미노, 디메틸아미노아세틸아미노로 예시되는 C1~6디알킬아미노C1~6알카노일아미노, 아세틸아미노메틸로 예시되는 C1~6알카노일아미노C1~6알킬, 아세트아미도에틸아미노로 예시되는 C1~6알카노일아미노C1~6알킬아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노로 예시되는 C1~6알콕시카르보닐아미노 또는 임의적으로 치환된 벤질옥시, 피리딜메톡시, 티아졸릴메톡시, 벤질옥시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노에틸로 예시되는 벤질옥시카르보닐아미노C1~6알킬, 티오벤질, 피리딜메틸티오 또는 티아졸릴메틸티오기를 포함한다.
바람직하게는 2개의 R13치환기는 서로 연결되어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시와 같은 C1~6알킬렌디옥시기로 예시되는 시클릭에테르와 같은 시클릭기를 형성할 수 있다.
2개 또는 그 이상의 R13치환기가 존재하는 경우, 이들은 반드시 같은 원자 및/또는 기일 필요는 없다. 일반적으로 상기 치환기는 R3로 표시되는 방향족 또는 헤테로방향족기의 고리부분에 존재할 수 있다.
Rx 및 Ry가 결합하여 일반식 (1)에 정의된 것과 같이 시클로부테논고리에 결 합된 임의적으로 치환된 스피로 연결된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족기를 형성할 때, 그것은 상기에서 R3에 대해 기재된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족기일 수 있다. 이러한 스피로 연결된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족기에 존재하는 임의적인 치환기는 R3와 관련하여 기재된 바와 같은 임의적인 치환기들을 포함한다.
일반식 (1)의 화합물에 있어서 특정 치환기의 존재로 인하여 화합물의 염이 생성될 수 있다. 적절한 염은 예컨대 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가 염과 무기 또는 유기염기로부터 유도된 염과 같이 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트 또는 이소티오네이트로 예시되는 알킬설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 베실레이트 또는 나프실레이트로 예시되는 아릴설포네이트, 포스페이트, 설페이트, 하이드로젠설페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트를 포함한다.
무기 또는 유기염기에서 유도된 염들은 소듐 또는 포타슘 염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼린 토금속염, 몰포린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민염과 같은 유기아민염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에서 특히 유용한 염은 약제학적으로 허용되는 염, 특 히 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R1기는 바람직하게는 Ar1L2Ar2Alk-기이다. 이러한 유형의 화합물에서 Ar1은 임의적으로 치환된 페닐, 모노시클릭 헤테로방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기가 바람직하다. 특히 유용한 모노시클릭 헤테로방향족기들은 상기에 기재한 바와 같이 임의적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족기로서, 특히 산소, 황, 또는 질소원자에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족기이다. 질소를 함유하는 기들, 특히 피리딜 또는 피리미디닐기가 특히 유용하다. 이러한 모노시클릭 Ar1기에 존재하는 치환기로서 특히 유용한 것으로는, 일반식 (1)과 관련하여 상기에 기재된 할로겐 원자들 또는 알킬, 할로알킬, -OR5, -SR5, -NR5R6, -CO2H, -CO2CH3, -NO2, -N(R5)COR6 또는 -CN기들을 포함한다. Ar1으로 표시되는 특히 유용한 바이시클릭 헤테로방향족기들은 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 헤테로원자, 특히 질소원자를 포함하는 임의적으로 치환된 10-원 접합고리 헤테로방향족기를 포함한다. 특정예들은 임의적으로 치환된 나프티리디닐, 특히 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐, 특히 이소퀴놀린-1-일기를 포함한다. 특정의 임의적인 치환기는, 본 명세서에서 모노시클릭 헤테로방향족기에 대해 기재한 치환기들을 포함한다. 부가적으로 본 발명에 따른 화합물에 있어서, X는 바람직하게 -N(R2)-기이고, V는 바 람직하게 산소원자이다.
본 발명에 따른 화합물들 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 특히 유용한 그룹은 일반식 (2a)를 갖는다.
Figure 112003030139159-pct00004
여기에서, -W=는 -CR18=, -N= 또는 -N(O)=이고;
R16, R17 및 R18은 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 원자 또는 -L3(Alk2)tL4(R4)u기이며, 여기서 L 3, Alk2, t, L4, R4 및 u는 상기에서 정의된 바와 같으며;
L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry 및 Rz는 일반식 (1)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (2a)의 화합물의 한 바람직한 집합(class)에 있어서, W가 -CR18=기일때 R18은 수소원자이다. 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, R18은 이후에 R16 으로 정의된 것과 같은 바람직한 원자 또는 기로서, 특히 C1~6알콕시기, 특히 메톡시 또는 에톡시기이다.
일반식 (2a)의 화합물의 또다른 바람직한 집합에 있어서, W는 -N= 또는 -N(O)=기이다.
일반식 (2a)의 화합물에서 R16과 R17은 각각 바람직하게는 일반식 (1)의 화합물에 관한여 상기에 기재된 바와 같이 수소원자가 아니다. 특히 유용한 R16 및 R17 치환기는 플루오르 또는 염소원자와 같은 할로겐원자, 또는 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 C1~6알킬, 할로메틸, 특히 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F와 같은 할로C1~6알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1~6알콕시 또는 할로메톡시, 특히 -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F기와 같은 할로C1~6알콕시를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물로서 보다 특별히 유용한 그룹은 일반식 (2b)를 갖는다.
Figure 112003030139159-pct00005
여기에서, g는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R16은 원자 또는 L3, Alk2, t, L4, R4 및 u가 상기에 정의된 바와 같은 -L3(Alk2)tL4(R4)u기이고;
L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry 및 Rz는 일반식 (1)에서 정의된 바와 같다.
일반식 (2b)의 화합물에 존재하는 유용한 R16치환기는 특히 플루오르, 염소 또는 브롬원자인 할로겐원자, 또는 메틸, 에틸 또는 이소프로필로 예시되는 C1~6알킬, 특히 할로메틸, 더욱 특별하게는 -CF3인 할로C1~6알킬, 특히 메톡시인 C1~6 알콕시, 특히 할로메톡시, 더욱 특별하게는 -OCF3인 할로C1~6알콕시, -CN, -CO2CH 3, -NO2, 아미노(-NH2), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2인 치환된 아미노(-NR 5R6), 특히 -NHCOCH3기인 -N(R5)COCH3 또는 임의적으로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피리미디닐기를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 더욱 유용한 그룹은 일반식 (2c)를 갖는다.
Figure 112003030139159-pct00006
여기에서, R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry 및 Rz는 일반식 (2b)에서 정의된 바와 같다.
일반식 (2c)의 화합물에서 각 R16원자 또는 기는 독립적으로 원자 또는 상기에서 일반식 (2b)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 -L3(Alk2)nL4 (R4)u기로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물의 더욱 특별히 유용한 그룹은 일반식 (2d)를 갖는다.
Figure 112003030139159-pct00007
여기에서 R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry 및 Rz는 일반식 (2b)에서 정의된 바와 같다.
일반식 (2d)의 화합물에서 각 R16원자 또는 기는 독립적으로 원자 또는 상기에서 일반식 (2b)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 -L3(Alk2)tL4 (R4)u기로부터 선택될 수 있다.
일반식 (2d)의 바람직한 집합에 있어서, 최소한 하나의 R16원자 또는 기는 이소퀴놀린고리(isoquinoline ring)의 3-위치상에 존재한다. 이 집합의 화합물의 바 람직한 그룹에서 R16은 임의적으로 치환된 페닐고리이다. 페닐고리에 존재할 수 있는 임의적 치환기는 특히 플루오르 또는 염소원자인 할로겐원자, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 C1~6알킬, 특히 할로메틸, 더욱 특별하게는 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F인 할로C1~6알킬, 특히 메톡시 또는 에톡시인 C1~6알콕시, 또는 특히 할로메톡시, 더욱 특별하게는 -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F기인 할로C1~6알콕시기를 포함한다.
일반식(2a), (2b), (2c) 및 (2d)에 따른 화합물은, 적절하다면, 상응하는 하이드록시 호변체를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 Alk는 바람직하게는
Figure 112003030139159-pct00008
또는 특히 -CH2CH(R)-이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 바람직한 집합에 있어서, R은 -CO2H기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 바람직한 집합에 있어서, R은 활성화합물의 프로드러그로 유리하게 사용될 수 있는 일반식 -CO2Alk7의 에스테르화 카르복실기이다. 이 집합의 화합물에 있어서, Alk7은 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 또는 네오펜틸기인 C1~8알킬기; 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기인 임의적으로 치환된 C3~8시클로알킬기; 특히 테트라하이드로퓨란-3-일로 예시되는 테트라하이드로퓨라닐, 1-메틸피롤리딘-3-일과 같은 1-메틸피롤리디닐로 예시되는 피롤리디닐, 1-메틸피페리디닐-4-일과 같은 1-메틸피페리디닐로 예시되는 피페리디닐, 테트라하이드로피란-4-일로 예시되는 테트라하이드로피라닐 또는 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일기로 예시되는 2-옥소-[1,3]디옥소-4-일인 임의적으로 치환된 C3~8헤테로시클로알킬기; 특히 페닐기인 임의적으로 치환된 C6~10아릴기; 특히 벤질기인 임의적으로 치환된 C6~10아릴C1~6알킬기; 특히 피리딘-4-일메틸로 예시되는 피리디닐메틸 또는 피리딘-4-일에틸로 예시되는 피리디닐에틸과 같은 피리디닐C1~3알킬기 또는 2-이미다졸-1-일에틸로 예시되는 이미다졸릴에틸 또는 2-이미다졸-1-일프로필기로 예시되는 이미다졸릴프로필과 같은 이미다졸릴C1~3알킬기인 임의적으로 치환된 헤테로C6~10아릴C1~6알킬기; 특히 2-하이드록시에틸로 예시되는 하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필 또는 2,3-디하이드록시프로필기로 예시되는 하이드록시프로필인 임의적으로 치환된 하이드록시C1~6알킬기; 특히 몰포리닐-N-에틸기인 임의적으로 치환된 C3~8헤테로시클로알킬C1~6알킬기; 특히 N-디메틸아미노에틸 또는 N-디에틸아미노에틸기인 임의적으로 치환된 N-디-C1~8알킬아미노C1~8알킬기; 또는 특히 메틸옥시에틸기인 임의적으로 치화된 C1~6알킬옥시C1~6알킬기. 특히 바람직한 에스테르화 카르복 실기는 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH 2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2 및 -CO2 C(CH3)3기를 포함한다. 더욱 바람직한 에스테르화 카르복실기는 CO2(하이드록시C1~6알킬), 특히 -CO2CH2CH2OH이다.
일반적으로 일반식(1)의 화합물에 있어서, X는 -N(R2)기이고, 특히 일반식 (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물에서, R2는 바람직하게는 수소원자이다.
일반식 (2a)의 화합물의 바람직한 하나의 집합에서, L2는 바람직하게는 L2a이고, 여기에서 L2a는 -CON(R8)-기[여기에서, R8은 바람직하게는 수소원자 또는 C1~3알킬기], 특히 -CONH-기 또는 -(Alk3)L2a-기, 특히 -(Alk3)O-기[여기에서, Alk3은 바람직하게는 C1~3알킬기], 더욱 특별하게는 -CH2O-기이다. 이 집합의 화합물에서, -W=는 바람직하게는 -N= 또는 -N(O)=이다. 보다 바람직하게는 W는 -N=이다.
일반식 (2a)의 화합물의 다른 바람직한 집합에서, L2는 바람직하게는 공유결합이다. 이 집합의 화합물에서, -W=는 바람직하게는 -C(R18)=이고, 여기에서 R18은 상기에서 일반적이고 특정적으로 정의된 바와 같다.
일반적으로 일반식 (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물에 있어서, L2는 바람직하게는 L2a이고, L2a는 -O-원자 또는 -N(R8)-기[여기에서, R8은 바람직하게는 수소원자 또 는 C1~3알킬기]이다. 특히 유용한 -N(R8)-기는 -NH-이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물에서, Ar2기는 바람직하게는 임의적으로 치환되는 페닐렌 또는 임의적으로 치환된 피리딘디일기 또는 다음 일반식이다:
Figure 112003030139159-pct00009
여기에서, a 및 b는 L2 및 Alk 각각의 접합위치를 나타낸다. 가장 바람직한 Ar2는 임의적으로 치환된 1,4-페닐렌기이다.
본 발명의 화합물에서 Ar2에 존재할 수 있는 특히 바람직한 임의적인 치환기는 할로겐원자, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬, 또는 메틸, 에틸, 또는 i-프로필로 예시되는 C1~6알킬, 할로C1~6알킬, 특히 할로메틸, 더욱 특별하게는 -CF3, C1~6알콕시, 특히 메톡시, 또는 할로C1~6알콕시, 특히 할로메톡시, 더욱 특별하게는 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(NR5 R6), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2 및 -N(R5)COCH3, 특히 -NHCOCH3기를 포함한다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 일반적으로 바람직한 집 합에 있어서, Rx, Ry 및/또는 Rz는 임의적으로 치환된 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-헵틸, 또는 n-헥실기와 같은 임의적으로 치환된 C1~8알킬기이다. Rx, Ry 및/또는 Rz에 존재할 수 있는 특히 바람직한 임의적인 치환기는 특히 플루오르 또는 염소원자인 할로겐 원자, C1~6알콕시기, 특히 메톡시, 할로C1~6알콕시기, 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO 2, 치환된 아미노(-NR5R6), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2 및 Ar2에서의 임의적 치환기로 정의된 바와 같은 임의적 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기를 포함한다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rz는 수소원자이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx는 수소원자이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rz는 할로겐원자로, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있 어서, Rz는 -L1(Alk1)nR3기이다. 이 집합의 화합물에 있어서, L1은 바람직하게는 공유결합 또는 -O-, -S- 또는 -Se-원자 또는 -S(O)- 또는 -N(R8)-, 특히 -NH- 또는 -N(CH3)기이다. 가장 바람직한 L1은 -S-원자 또는 -S(O)-기이다. 이 집합의 화합물에 있어서, R3는 바람직하게는 수소원자 또는 임의적으로 치환된 C3~10시클로지방족, 특히 C3~7시클로알킬기, 더욱 특별하게는 임의적으로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기; 또는 특히 C3~7헤테로시클로알킬기, 더욱 특별하게는 임의적으로 치환된 피페리디닐, 피레라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디티아닐 또는 피라졸리디닐기인 임의적으로 치환된 C3~10헤테로시클로지방족, 또는 바람직하게는 임의적으로 치환된 페닐기 또는 임의적으로 치환된 C1~9헤테로방향족기, 바람직하게는 임의적으로 치환된 모노시클릭 C1~9헤테로방향족기, 가장 바람직하게는 산소, 황 또는 질소원자로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족기, 특히 임의적으로 치환된 퓨릴, 티에닐, 1-메틸이미다졸-2-일로 예시되는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐기인 임의적으로 치환된 C6~12방향족기이다. 이러한 헤테로시클로지방족 기에 존재할 수 있는 임의적인 치환기는, 이하에서 Rx와 Ry가 결합하여 임의 적으로 치환된 스피로 연결된 헤테로시클로지방족기를 형성하는 경우에 기재된 바와 같은 그러한 치환기들을 포함한다. 이러한 방향족 및 헤테로방향족기에 존재할 수 있는 임의적 치환기는 상기에 일반식 (2a)의 화합물에서 치환기인 R16치환기와 관련하여 기재된 치환기들을 포함한다. 이 집합의 화합물의 하나의 바람직한 그룹에서 n은 0이다. 이 집합의 화합물의 다른 바람직한 그룹에서 L1은 공유결합이고, n은 0이다. 이 그룹의 화합물에서, R3는 바람직하게는 상기에서 기재한 바와 같은 임의적으로 치환된 C3~10시클로지방족, C3~10헤테로시클로지방족, C6~12방향족 또는 모노시클릭 C1~9헤테로방향족기이다. 이 집합의 화합물의 더욱 바람직한 그룹에서, n은 정수 1이고, Alk1은 바람직하게는 임의적으로 치환된 지방족 사슬이고, 가장 바람직하게는 임의적으로 치환된 C1~6알킬렌사슬, 특히 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-사슬이다. 이 집합의 화합물의 더욱 바람직한 그룹에 있어서, L1은 공유결합이고, n은 정수 1이고, Alk1은 바람직하게는 임의적으로 치환된 지방족 사슬이고, 가장 바람직하게는 임의적으로 치환된 C1~6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -CH2CH2 -, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-사슬이다. 이 집합의 화합물의 보다 바람직한 그룹에 있어서, L1 은 상기에 기재된 바람직한 원자 또는 기로서, 가장 특별하게는 -S-원자이고, n은 정 수 1이고, Alk1은 바람직하게는 임의적으로 치환된 지방족 사슬이고, 가장 바람직하게는 임의적으로 치환된 C1~6알킬렌 사슬이고, 특히 -CH2-, -CH2CH2 -, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-사슬이다. 이 집합의 화합물에서, R3는 바람직하게는 수소원자이다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 가장 특별히 유용한 Rz기는 수소원자 또는 할로겐원자, 특히 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 -L1(Alk1)nR3의 기, 특히 상기에서 기재된 바와 같은 알킬기 또는 히드록실기(-OH); C1~6알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 i-프로폭시; C3~7시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C1~6알킬설파닐, 특히 메틸-, 에틸- 또는 i-프로필설파닐; C1~6알킬설피닐, 특히 메틸-, 에틸- 또는 i-프로필설피닐; C3~7헤테로시클로알킬, 특히 피페리디닐, 가장 특별하게는 1-메틸피페리딘-3-일과 같은 피페리딘-3-일, 또는 특히 [1,3]디티안-2-일인 디티아닐; 특히 페닐셀레닐인 C6~12아릴셀레닐; 특히 페닐설파닐 또는 펜타플루오로페닐설파닐인 C6~12아릴설파닐; 특히 테트라졸-5-일설파닐, 가장 특별하게는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐 또는 특히 이미다졸-2-일설파닐, 가장 특별하게는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐인 이미다졸설파닐인 모노시클릭 C1~9헤테로방항족설파닐; 특히 피리디닐, 가장 특별하게는 피리딘-3-일, 1-메틸피리디니움 또는 특히 피라진-2-일인 피라지닐인 모노시클릭 C1~9헤테로방향족; 또는 특히 벤질기인 C6~12아릴C1~3알킬기를 포함한다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Rz는 각각 수소원자이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx는 수소원자이고, Rz는 할로겐원자, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 가장 특별하게는 염소 또는 브롬원자이고, 또는 Rz는 상기에 기재된 바와 같은 -L1(Alk1)nR3기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Ry는 각각 수소원자이고, Rz는 할로겐원자, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이고, 또는 Rz는 상기에 기재된 바와 같은 -L1(Alk1)nR3기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx는 수소원자이고, Ry는 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Rz는 각각 수소원자이고, Ry는 상기에 기재된 바와 같은 임의적으로 치 환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx는 수소원자이고, Rz는 할로겐원자, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이고, 또는 Rz는 특히 상기에서 특정한 바와 같은 -L1(Alk1)nR3기이며, Ry는 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx는 수소원자이고, Ry 및 Rz는 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Ry는 각각 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Ry는 각각 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이고, Rz는 수소원자이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있 어서, Rx 및 Ry는 각각 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이고, Rz는 할로겐원자 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이고, 또는 Rz는 상기에 기재된 바와 같은 -L1(Alk1)nR3기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx, Ry 및 Rz는 각각 상기에서 일반적으로 바람직한 알킬기에 대해 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Ry는 결합하여 임의적으로 치환된 스피로 연결된 시클로지방족기, 특히 C3~10시클로지방족기, 가장 특정적으로는 C3~10시클로알킬기, 특히 임의적으로 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기이거나, 또는 C3~10시클로알케닐기 특히 임의적으로 치환된 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐기를 형성한다. 이와 같은 스피로 연결된 시클로지방족기에 존재할 수 있는 특히 바람직한 임의적인 치환기는, 할로겐원자, 특히 플루오르 또는 염소원자, C1~6알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필, C1~6알콕시기, 특히 메톡시 또는 에톡시, 할로C1~6알콕시기, 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 및 치환된 아미노(- N(R11)2)기, 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2기를 포함한다. 이 집합의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서 Rz는 수소원자이다. 이 집합의 화합물의 다른 바람직한 그룹에 있어서, Rz는 상기에서 기재한 것과 같은 알킬기이다. 이 집합의 화합물의 보다 바람직한 그룹에 있어서, Rz는 할로겐원자, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이다. 이 집합의 화합물의 또 다른 바람직한 그룹에 있어서 Rz는 상기에 언급한 바와 같은 -L1(Alk1)nR3 기이다.
일반식 (1), (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물의 다른 바람직한 집합에 있어서, Rx 및 Ry는 결합하여 임의적으로 치환된 스피로 연결된 헤테로시클로지방족기, 특히 임의적으로 치환된 C3~10헤테로시클로지방족기, 가장 특별하게는 임의적으로 치환된 C3~7헤테로시클로알킬기, 특히 1개 또는 2개의 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -C(O)- 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기들을 포함하는 임의적으로 치환된 C3~7헤테로시클로알킬기를 형성한다. 특히 바람직한 임의적으로 치환된 헤테로시클로지방족기들은 상기에 기재된 바와 같은 하나의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 포함하는 임의적으로 치환된 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬기, 특히 임의적으로 치환된 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오펜-1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 피페리 디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피란-1-옥사이드 또는 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드기들을 포함한다. 이러한 스피로 연결된 헤테로시클로지방족기에 존재할 수 있는 특히 바람직힌 임의적인 치환기는 할로겐원자, 특히 플루오르나 염소원자, C1~6알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필, C1~6알콕시기, 특히 메톡시 또는 에톡시, 할로C1~6알콕시기, 특히 -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2 및 치환된 아미노(-N(R11) 2), 특히 -NHCH3 및 -N(CH3)2기를 포함한다. 또한, 스피로 연결된 헤테로시클로지방족기가 질소원자를 포함하고 있다면, 이것은 -(L6)p(Alk5)qR12기로 치환될 수 있으며, 여기에서 L6는 바람직하게는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, Alk5는 바람직하게는 임의적으로 치환된 C1~6알킬렌 사슬, 특히 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -CH(CH3)CH2-사슬 또는 임의적으로 치환된 헤테로C1~6알킬렌 사슬, 특히 L5가 -O- 또는 -S-원자 또는 -NH 또는 -N(CH3)-기인 -CH2L 5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2- 또는 -L5CH2 CH2사슬이며, R12는 수소원자, 또는 일반식 (2b)와 관련하여 R16에 관하여 상기에 정의된 바와 같은 원자나 기들을 포함하는 바람직한 임의적 치환기로 임의적으로 치환된 페닐고리를 포함한다. 이 집합의 화합물의 바람직한 하나의 그룹에서, Rz는 수소원자이다. 이 집합의 화합물의 바람직한 다른 그룹 에서, Rz는 상기한 바와 같은 알킬기이다. 이 집합의 화합물의 다른 바람직한 그룹에서, Rz는 할로겐원자, 특히 플로우르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며, 더욱 특별하게는 염소 또는 브롬원자이다. 이 집합의 화합물의 또 다른 바람직한 그룹에 있어서, Rz는 상기에 언급한 바와 같은 -L1(Alk1)nR3기이다.
본 발명의 특히 유용한 화합물은 다음을 포함한다:
(2S)-2[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(2,7)나프티리딘-1-일옥시]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-(2,6-디메톡시[ 1,1'-비페닐]-4-일}프로판산,
(2S)-2[(3-옥소스피로[3.6]덱-1-엔-1-일)아미노]3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]덱-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2{[4,4-디메틸-2-(페닐셀레네닐)-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-브로모-7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
(2S)-2{[2-(페닐설파닐)-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]-아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-피리딘-3-일-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클 로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.6]덱-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-3-옥소-시클로부트-1-엔일아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ6-티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-(2-플루오로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-플루오로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(4,4-디메틸-2-메틸설파닐-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-펜타플루오로페닐설파닐-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-피라진-2-일-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-{[2-(이소프로필설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산,
(2S)-2-[(2-시클로헥실-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-에틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-카르보닐)아미노]페닐}-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-(2-클로로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(2-메탄설피닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-프로판산,
(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
및 이것들의 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 및 카르복실산에스테르.
특히 유용한 이것들의 카르복실산에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 t-부틸에스테르를 포함한다.
본 발명의 가장 유용한 화합물은 다음을 포함한다:
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]덱-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
(2S)-2-{[2-페닐설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]-아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-피리딘-3-일-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.6]덱-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ6-티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-(2-플루오로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-플루오로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(4,4-디메틸-메틸설파닐-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3- {4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로이소니코티노일)아미노)페닐]프로판산,
(2S)-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-2-[(2-시클로헥실-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클 로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
2-(2-클로로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
및 이것들의 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 및 카르복실산에스테르.
특히 유용한 이것들의 카르복실산에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 t-부틸에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물의 특히 유용한 에스테르 프로드러그는 다음을 포함한다:
에틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
이소프로필(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
t-부틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
1-메틸-피페리딘-4-일(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
페닐(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
시클로펜틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
2-이미다졸-1-일-에틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미 노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
네오펜틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
테트라하이드로퓨란-3-일(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
피리딘-4-일메틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
테트라하이드로피란-4-일(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
1-메틸-피롤리딘-3-일(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
2,3-디하이드록시프로필(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
테트라하이드로퓨란-2-일메틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
및 이것들의 염, 용매화물, 수화물 및 N-산화물들.
본 발명에 따른 화합물들은 α4인테그린에 대한 강력하고 선택적인 억제제이 다. 본 발명의 화합물이 이렇게 작용할 수 있는 능력은 아래 실시예에 기재된 것들과 같은 테스트를 사용하여 간단하게 측정될 수 있다.
상기 화합물은 세포부착을 조절하는데 사용되고, 특히 백혈구의 유출이 어떤 역할을 하는 염증을 포함한 질병 또는 장애의 예방 및 치료에 사용되고, 본 발명은 상기와 같은 용도와, 상기 질병 또는 장애를 치료하는 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 사용까지 포함한다.
이런 유형의 질병 또는 장애로는 류마티스관절염 맥관염 또는 다중피부근육염(polydermatomyositis)과 같은 염증에 의한 관절염, 다발경화증(multiple sclerosis), 동종이식반응, 당뇨병, 염증성피부병, 건선(psoriasis)이나 피부염, 천식 및 염증에 의한 장의 질병이 포함된다.
질병을 예방 또는 치료하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 약학적 조성물로서 투여될 수 있고, 본 발명은, 본 발명의 다른 측면에 따라, 일반식 (1)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경협(buccal), 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입이나 취입을 통해 투여하기 적합한 형태일 수 있다.
경구로 투여하기 위하여, 상기 약학적 조성물은 결합제(젤라틴화된 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예컨대, 락토오스, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 또는 칼슘하이드로젠포스페이트); 윤활제( 마그네슘스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕괴제(예컨대, 감자전분 또는 소듐글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대 소듐라우릴설페이트)와 같은 약학적으로 사용할 수 있는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 의하여 제조된 정제, 함당정제(lozenge) 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 정제는 당업계에서 잘 알려진 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구로 투여하기위한 액상제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 사용하기 전에 물이나 다른 적절한 매개물과 함께 구성되는 건조된 제품일 수 있다. 이러한 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 부유제, 유화제, 비수성매개물 또는 보존제와 같은 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 의하여 제조할 수 있다. 상기 제제는 적합한 완충염, 향료, 색소 및 가당제를 포함할 수 있다.
경구로 투여하기 위한 제제는 활성 화합물의 방출이 조절되도록 하기 위하여 적합하게 제제화되어질 수 있다.
경협투여를 위하여 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화된 정제 또는 함당정제의 형태일 수 있다.
일반식 (1)의 화합물은 예를 들어 농축괴(bolus) 주사와 같은 주사 또는 주입에 의한 비경구투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 예를 들어 유리앰플과 같은 단위용량형태 또는 유리병같은 다회용량용기형태로 제공될 수 있다. 주사용 제제는 유성 또는 수성 매개물인 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 보존제 및/또는 분산제와 같은 제제화제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 또는 활성성분은 사용하기 전에, 예를 들어 무균의 무발 열원 물과 같은 적합한 매개물과 함께 구성되는 분말형태일 수 있다.
상기에 기재된 제제에 더하여, 일반식 (1)의 화합물은 저장 제제로 제제화 할 수 있다. 이러한 장기 활성(long acting) 제제는 이식 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다.
비강투여 또는 흡입에 의한 투여용으로, 본 발명에 따른 용도에 사용되는 본 발명의 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스 또는 가스들의 혼합물로 예시되는 적절한 추진제(propellant)를 이용한 압력팩용 또는 분무기용 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 제공된다.
상기 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 투약 장치로 제공될 수 있다. 상기 팩 또는 투약장치에는 투여를 위한 설명이 수반될 수 있다.
특정 상태를 예방하거나 치료하기 위하여 필요한 본 발명의 화합물의 양은 선택된 화합물과 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 일일용량은 약 100ng/kg~100mg/kg일 수 있으며, 예컨대 경구 또는 경협투여용으로는 체중당 약 0.01mg/kg~40mg/kg, 비경구투여용으로는 체중당 약 10ng/kg~50mg/kg, 비강투여나 흡입 또는 취입에 의한 투여용으로는 약 0.05mg~1000mg, 예를 들어 약 0.5mg~1000mg이다.
본 발명의 화합물은 아래에 일반적으로 기재된 일련의 공정 및 보다 상세하게는 이하에 기재된 실시예들에 따라서 제조될 수 있다. 다음 기재된 공정에서 기 호들 Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, Rx, Ry, Rz 및 n은 다른 언급이 없다면 일반식 (1)과 관련하여 상기에 기재된 기들을 나타낸다. 아래에 기재된 반응들에 있어서, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시기로 예시되는 최종산물에 필요한 반응성 작용기들이 원하지 않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위하여, 이들 기들을 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기들이 표준적인 실시에 따라 사용될 수 있다[예컨대, Green, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999 참조]. 어떤 경우에, 탈보호(deprotection)가 일반식 (1)의 화합물의 합성에서의 최종단계일 수 있고, 이하에 기재된 본 발명에 따른 공정들은 그러한 보호기 제거까지 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 편의상 아래에 기재된 공정들 모두는 일반식 (1)의 화합물을 제조하는 것에 관한 것이지만, 명확하게 일반식 (2)의 화합물의 제조에 동일하게 적용된다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, R이 -CO2H기인 일반식 (1)의 화합물은 일반식 (1a)의 에스테르를 가수분해하여 얻을 수 있다.
Figure 112003030139159-pct00010
여기에서, Alk는 다음 기를 나타낸다:
Figure 112003030139159-pct00011
[여기에서, Alk7은 C1~6알킬기로 예시되는 알킬기이다].
가수분해는 Alk7의 특성에 따라 산 또는 염기, 예컨대 임의적으로 디메틸포름아미드와 같은 치환된 아미드로 예시되는 아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산과 같은 시클릭 에테르로 예시되는 에테르, 또는 메탄올로 예시되는 알코올과 같은 수성 유기용매중에서, 상온에서 환류온도(reflux temperature)까지의 온도에서 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 또는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드 또는 포타슘하이드록사이드와 같은 무기염기를 사용하여 실시될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, 일반식 (1)의 화합물은 일반식 (3)의 화합물을 일반식 R1R2NH의 아민, 일반식 R1OH의 알코올 또는 일반식 R1SH의 티올과 축합(condensation)하여 제조될 수 있다:
Figure 112003030139159-pct00012
여기에서, 일반식 (3)의 화합물은 용액내에서 (3a) 및 (3b)의 2개의 호변 이 성질체로 존재한다.
반응은 0℃에서 환류온도에 이르는 온도에서 벤젠이나 톨루엔으로 예시되는 방향족 탄화수소 및/또는 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 탄화수소로 예시되는 비활성 용매 또는 용매들의 혼합물 내에서 일어날 수 있다. 필요하다면, 예컨데 R1R2NH아민염이 사용될때, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기가 첨가될 수 있다.
일반식 (3)의 중간체(intermediate) 또는 아민 R1R2NH, 알코올 R1OH 또는 티올 R1SH에 존재하는 어떤 카르복실산기는, 예컨대 에틸에스테르로서 치환반응동안 보호될 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 상기에서 특별히 기재한 바와 같이 또는 하기에서 일반적으로 기재한 바와 같이, 이어지는 가수분해를 통하여 원하는 산이 얻어질 수 있다.
치환반응은 상기에 기재된 조건하에서, 일반식 (4)(하기 참조)의 중간체상에서 진행될 수 있다.
또한 바람직한 치환반응은, 예를 들면 R, R1 또는 R3기를 통하여 폴리스티렌 수지와 같은 고체 지지체에 연결되는 일반식 (3)의 중간체, R1R2NH, R1OH 또는 R1SH 상에서도 일어날 수 있다. 반응 후에 일반식 (1)의 목적 화합물은 선택된 오리지날 결합에 따라 통상적인 방법에 의하여 지지체로부터 분리될 수 있다.
일반식 (3)의 중간체, R1R2NH, R1OH 및 R1SH는 보다 간단하고 알려진 화합물로부터 치환, 산화, 환원 또는 분리반응을 이용하는 표준 합성방법의 하나 이상을 이용하여 얻을 수 있다. 특정의 치환은 통상적인 알킬레이션, 아릴레이션, 헤테로아릴레이션, 아실레이션, 티오아실레이션, 할로게네이션, 설포닐레이션, 나이트레이션, 포르밀레이션 및 커플링 과정을 포함한다. 이러한 방법들은 또한 적합한 기능기가 화합물 내에 존재하는 일반식 (1) 및 (2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 다른 화합물들을 얻거나 변형시키는데 사용될 수 있다.
일반식 (3)의 중간체는 일반식 (4)의 중간체의 가수분해에 의하여 얻어질 수 있다:
Figure 112003030139159-pct00013
이때, Ra는 C1~6알킬기 또는 t-부틸디메틸실릴기와 같은 실릴기를 나타낸다.
가수분해는, 예컨대 디에틸에테르로 예시되는 에테르 또는 에탄올로 예시되는 알코올과 같은 유기용매내에서, 염산과 같은 무기산으로 예시되는 산을 사용하여 상온에서 80℃에 이르는 온도에서, 첨가된 물의 존재하에서 실시될 수 있다.
일반식 (4)의 중간체는 일반식 (5)의 중간체와 일반식 (6)의 케텐과의 환첨 가반응(cycloaddition)을 통해 얻을 수 있다:
Figure 112003030139159-pct00014
Figure 112003030139159-pct00015
상기 일반식 (6)의 케텐은 환첨가반응동안 일반식 (7)의 산염화물로부터 인 시튜(in situ)로 미리 형성되거나 생성된다.
Figure 112003030139159-pct00016
상기 반응은, 임의적으로 디에틸에테르나 디이소프로필에테르로 예시되는 에테르와 같은 유기용매내에서, 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민으로 예시되는 아민 또는 피리딘이나 N-메틸몰포린과 같은 시클릭아민과 같은 유기염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
일반식 (7)의 산염화물은, 예컨대 당업계에서 잘 알려진 표준조건하에서 티오닐클로라이드 또는 옥사릴클로라이드와의 반응에 의하여 산할라이드를 생성하는 편리한 방법에 의하여 상응하는 산으로부터 얻을 수 있다.
예를 들어, Rz가 할로겐원자인 일반식 (1a)의 화합물은, Rz가 수소원자인 일 반식 (1a)의 화합물과 브롬 또는 클로로숙신아미드나 브로모숙신아미드로 예시되는 할로숙신아미드와 같은 할로겐 소스와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 상기 반응은 0~30℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 시클릭에테르로 예시되는 에테르와 같은 용매 내에서 일어날 수 있다. 브롬이 할로겐소스로 이용될 때, 상기 반응은 임의적으로 트리에틸아민과 같은 추가된 염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
또한, Rz가 L1이, 예를 들어 Se, S, O 또는 N(R8)인 -L1(Alk 1)n(R3)v기인 일반식 (1a)의 화합물은 일반식 HL1(Alk1)n(R3)v인 중간체와 Rz가 수소원자인 일반식 (1a)의 화합물과의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 임의적으로 트리에틸아민으로 예시되는 아민과 같은 염기의 존재하에, 테트라하이드로퓨란과 같은 시클릭에테르로 예시되는 에테르와 같은 유기용매 내에서 실시될 수 있다.
또한, 일반식 (4)의 중간체 화합물은 MacDougall,J.M. et al, J.Org.Chem, 64 5979-83 (1999); Hergueta,R.A., J.Org.Chem., 64, 5979-83, (1999); Heileman,M.J. et al, J.Am.Chem.Soc. 120, 3801-2, (1998); Yamamoto,Y. et al, J.Org.Chem, 62, 1292-8 (1997); Zhag,D. et al, J.Org.Chem. 61, 2594-5 (1996); Petasis,N.A. et al, Synlett, 155-6 (1996); Petasis,N.A. et al, Tetrahedron Lett., 36, 6001-4, (1995); Turnbull,P. et al, J.Org.Chem 60, 644-9 (1995); Yerxa,B.R. et al, Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra,J.E. et al, Tetrahedron Lett, 34, 6177-80, (1993); Ohno,M. et al, Tetrahedron Lett., 34, 4807-10, (1993); Yerxa,B.R. et al, Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu,S.L. et al, J.Org.Chem, 57, 326-8 (1992) 및 Kravs,J.L. et al, Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987)에 개시된 방법과 같은 당업계에서 잘 알려진 방법에 의한 스쿼릭 산 유도(squaric acid derivation)로부터 얻을 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 그에 대한 중간체는 알킬레이션, 아릴레이션 또는 헤테로아릴레이션에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대 -L1H 또는 -L2H기(여기에서, L 1 및 L2는 각각 연결원자 또는 연결기이다)를 포함하는 화합물은 각각 커플링제인 R3(Alk1)nX1 또는 Ar1X1으로 처리될 수 있는데, 여기에서 X1은 플루오르, 브롬, 요오드 또는 염소원자로 예시되는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시로 예시되는 알킬설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시기로 예시되는 아릴설포닐옥시와 같은 설포닐옥시기와 같은 이탈원자 또는 이탈기이다.
상기 반응은 디메틸포름아미드와 같은 치환된 아미드로 예시되는 아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 시클릭에테르로 예시되는 에테르와 같은 2극성 비양자성 용매 내에서 세슘카르보네이트나 포타슘카르보네이트로 예시되는 카르보네이트, 포타슘t-부톡사이드로 예시되는 알콕사이드 또는 소듐하이드라이드로 예시되는 하이드라이드, 또는 트리에틸아민이나 N,N-디이소프로필에틸아민으로 예시되는 유기아민이나 N-메틸몰포린이나 피리딘과 같은 시클릭아민과 같은 염기의 존재하에서 이루어진다.
일반식 Ar1X1의 화합물은 일반식 Ar1OH의 알코올로부터, 예컨대 110℃의 높은 온도에서 포스포러스옥시클로라이드와 같은 포스포러스옥시할라이드로 예시되는 할로겐화제를 이용한 반응에 의하여 제조될 수 있다.
예컨대, Ar1이 2,6-나프티리딘인 일반식 Ar1OH의 중간체 알코올은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져있는 방법, 예컨대 Sakamoto,T. et al[Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633,(1985)]의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
예컨대, Ar1이 2,6-나프티리딘인 일반식 Ar1X1의 알킬화제는 나프티리딘N-옥사이드나 N,N'-디옥사이드를 포스포러스옥시클로라이드와 같은 포스포러스옥시할라이드로 예시되는 할로겐화제와 반응시켜 각각 1-할로 또는 1,5-디할로-2,6-나프티리딘을 제조하는 방법으로 제조할 수 있다. 1,5-디할로-2,6-나프티리딘의 경우에 각 할로겐 원자는 상기에 기재된 특정 방법에 의하여 각각 HL2Ar2AlkN(R2)H 또는 HL3(Alk2)tL4(R4)u와 같은 반응물로 치환될 수 있다.
2,6-나프티리딘N-옥사이드와 N,N'-디옥사이드는 하기에 기재한 N-산화물의 합성방법에 의하여 제조되거나 또는 Numata, A. et al(Synthesis, 1999, 306-311)의 방법에 의하여 상응하는 2,6-나프티리딘으로부터 합성할 수 있다.
또한, 예컨대 Ar1이 2,6-나프티리딘을 나타내는 일반식 Ar1X1의 알킬화제는 Giacomello G. et al[Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan,R. and Taurins,A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744, (1965)], Ames,D.E. 및 Dodds,W.D.[J.Chem.Soc.Perkin 1, 705-710 (1972)] 및 Alhaique,F. et al[Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)]의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Ar1이 임의적으로 치환된 2,7-나프티리딘-1-일기를 나타내는 일반식 Ar1OH의 알코올 중간체는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 방법, 예컨대 Sakamoto,T. et al[Chem.Pharm.Bull. 33, 626-633, (1985)] 또는 Baldwin,J,J. et al[J.Org.Chem, 43, 4878-4880, (1978)]의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 그리하여, 예컨대 볼드윈(Baldwin)의 방법은 반응식 1에 기재된 바와 같이 일반식 Ar1OH의 3-치환된 2,7-나프티리딘-1-일기 중간체를 합성할 수 있도록 변형될 수 있다.
예컨대 140~150℃의 높은 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 치환된 아미드로 예시되는 2극성 용매 내에서, 임의적으로 치환된 일반식 (8)의 4-메틸-3-시아노피리딘과 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈로 예시되는 N,N-디메틸포름아미드 디-C1~6알킬아세탈의 반응에 의해, R16기의 특성에 따라 일반식 (9) 또는 (10)의 화합물 또는 그것들의 혼합물을 얻는다.
반응식 1
Figure 112003030139159-pct00017
일반식 (9) 또는 (10)의 화합물을 주위온도로부터 약 50℃ 정도까지의 온도에서 물의 존재하에서, 아세트산과 같은 유기산으로 예시되는 유기용매 내에서 염산이나 브롬산 같은 무기산으로 예시되는 산 또는 염화수소가스와 같은 산성가스로 처리하여 일반식 (11)의 3-치환된 2,7-나프티리딘-1-일알코올로 고리화시킬 수 있다.
Ar1이 임의적으로 치환된 2,7-나프티리딘-일기를 나타내는 일반식 Ar1X1의 알킬화제는, 2,7-나프티리딘N-옥사이드 또는 N,N'-디옥사이드를 포스포러스옥시클로라이드와 같은 포스포러스옥시할라이드로 예시되는 할로겐화제와 반응시켜서 각각 1-할로 또는 1,6-디할로 및/또는 -1,8-디할로-2,7-나프티리딘을 얻는 반응에 의하 여 제조할 수 있다. 1,6-디할로- 및/또는 1,8-디할로-2,6-나프티리딘에 있어서, 각각의 할로겐 원자는 상기에 기재된 특정 방법에 의하여 HL2Ar2AlkN(R2)H 또는 HL3(Alk2)tL4(R4)u와 같은 반응물에 의하여 개별적으로 치환될 수 있다.
2,7-나프티리딘N-옥사이드와 N,N'-디옥사이드는 상응하는 2,7-나프티리딘으로부터 아래에 기재한 N-산화물의 일반적인 합성방법 또는 Numata,A. et al(Synthesis, 1999, 306-311)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
또한, 예컨대 Ar1이 2,7-나프티리딘-1-일을 나타내는 일반식 Ar1X1의 알킬화제는 Wenkert E. et al, J.Am.Chem.Soc. 89, 6741-5 (1967) 및 Aust.J.Chem. 433 (1972) 및 Sheffield D.J.J., Chem.Soc.Perkin.Trans 1, 2506 (1972)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Ar1이 3-치환된 이소퀴놀린-1-일기를 나타내는 일반식 Ar1OH의 알코올 중간체는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 방법 또는 Wu M.J. et al, Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al, Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al, Indian J.Chem., Sect.B, 28B, 67-78 (1989), Brun E.M. et al, Synlett, 7, 1088-90(1999) 및 Burn, E.M. et al, Synthesis, 273-280 (2000)에 의하여 제조될 수 있다.
또한, 예컨대 Ar1이 이소퀴놀린-1-일기를 나타내는 일반식 Ar1X1의 알킬화제는 Falk H. et al, Monatsch.Chem. 25, 325-33 (1994) 및 Deady,L.W. et al, Aust.J.Chem 42, 1029-34 (1989)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
다른 실시예에서, 일반식 R1R2NH의 중간체들은 상기한 반응조건 하에서, 일반식 Ar1L2H의 화합물과 일반식 X1Ar2AlkN(R2)H의 화합물의 반응에 의하여 얻을 수 있다.
예컨대 Ar1이 2,6-나프티리딘을 나타내고 L2가 -N(R8)-기를 나타내는, 일반식 Ar1L2H의 화합물은 치환된 4-시아노-3-시아노메틸피리딘으로부터 Alhaique,F. et al(상기 문헌 및 Gazz.Chim.Ital. 1975, 105, 1001-1009)의 방법에 의하여, 또는 3-포르밀피리딘으로부터 Molina,P. et al(Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
예컨대 Ar1이 2,7-나프티리딘-1-일기를 나타내고 L2가 -N(R8)-기를 나타내는 일반식 Ar1L2H의 화합물은 치환된 4-포르밀피리딘으로부터 Molina, P. et al Tetrahedron, 48, 4601-4616, (1992)의 방법에 의하여, 또는 미국특허 제 3,938,367호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
예컨대 Ar1이 3-치환된 이소퀴놀린-1-일기를 나타내고 L2가 -N(R8)-기를 나타내는, 일반식 Ar1L2H의 화합물은 Bordner,J. et al, J.Med.Chem. 31, 1036-9 (1988), Tovar J.D. et al, J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser E.M. et al, Synthesis, 11, 805-6 (1974) 및 Molino,P et al, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
다른 실시예에서, -L1H나 -L2H 또는 상기에서 정의된 바와 같은 기를 포함하는 화합물들은 예컨대 상기에 기재된 알킬화제중에서 X1이 -C(O)X2, -C(S)X2, -N(R8)COX2 또는 -N(R8)C(S)X2기로 치환되고, 여기에서 X2 는 X1에 대하여 기재된 것과 같은 이탈원자 또는 이탈기인, 하나의 알킬화제와 반응하여 아실화 또는 티오아실화에 의하여 기능화될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 주위온도에서 디클로로메탄이나 카본테트라클로라이드로 예시되는 할로겐화 탄화수소 또는 디메틸포름아미드로 예시되는 아미드와 같은 용매 내에서, 소듐하이드라이드로 예시되는 하이드라이드 또는 트리에틸아민이나 N-메틸-몰포린으로 예시되는 아민과 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다. 또는, 동일한 조건하에서, 아실화는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 디이미드로 예시되는 축합제의 존재하에서, 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시트리아졸로 예시되는 N-하이드록시 화합물과 같은 촉매의 존재하에, 산(예컨대 X1이 -CO2H기로 치환된 상기의 알킬화제중 하나)을 이용하여 실행될 수 있다. 또는, 목적하는 아실화반응 전에, 상기 산은 에틸클로로포르메이트로 예시되는 클로로포르메이트와 반응될 수 있다.
다른 실시예에서, 화합물들은 예컨대 주위온도에서 디메틸포름아미드와 같은 치환된 아미드로 예시되는 아미드와 같은 용매 내에서 소듐하이드라이드와 같은 무 기염기로 예시되는 염기의 존재하에서, X1이 -S(O)Hal 또는 -SO2Hal기[Hal은 염소원자와 같은 할로겐원자이다]로 치환된 상기한 알킬화제중 하나와의 반응에 의한, -OH기를 포함하는 화합물의 설포닐화에 의하여 얻을 수 있다.
다른 실시예에서, 트리페닐포스핀으로 예시되는 포스핀 및 디에틸-, 디이소프로필- 또는 디메틸아조디카르복실레이트와 같은 활성화제의 존재하에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매내에서, 상기에서 정의된 바와 같은 -L1H 또는 -L2H기를 포함하는 화합물은 X1이 -OH기로 치환된 상기 알킬화제중 하나와 커플화 될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 화합물들에서 -CO2R5, -CO2R11 또는 -CO2Alk7의 에스테르기들은 R5, R11 또는 Alk7기의 특성에 따라 산 또는 염기-촉매된 가수분해에 의해 상응하는 산[-CO2H]으로 전환될 수 있다. 산- 또는 염기-촉매된 가수분해는, 예컨대 수성용매내에서 트리플루오로아세트산으로 예시되는 유기 또는 무기산에 의한 처리, 또는 다이옥산과 같은 용매내에서 염산과 같은 무기산에 의한 처리, 또는 수성 메탄올로 예시되는 수성 알코올 내에서 리튬하이드록사이드로 예시되는 알칼리금속하이드록사이드에 의한 처리에 의하여 이루어질 수 있다.
다른 실시예에서, 일반식 (1)의 화합물에서 -OR5 또는 -OR14기[여기에서, R5 또는 R14 각각은 메틸기와 같은 알킬기를 나타낸다]는, 예컨대 약 -78℃의 낮은 온도에서 디클로로메탄으로 예시되는 할로겐화 탄화수소와 같은 용매 내에서 보론트리브로마이드와의 반응에 의하여 상응하는 알코올 -OH로 분해될 수 있다.
알코올[-OH]기는 상응하는 -OCH2R14기(여기에서, R14는 아릴기이다)를, 예컨대 탄소같은 지지체상의 팔라듐과 같은 금속촉매를 사용하여 상온에서 환류온도에 이르는 온도에서 암모늄포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 수소의 존재하에 에탄올과 같은 용매내에서, 수소화하여 얻을 수 있다. 다른 실시예에서, -OH기는 상응하는 에스테르[-CO2Alk7 또는 CO2R5] 또는 알데히드[-CHO]로부터, 메탄올과 같은 용매내에서 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 착물을 사용하여, 환원(reduction)에 의하여 제조될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 화합물의 알코올 -OH기들은 트리페닐포스핀으로 예시되는 포스핀 및 디에틸-, 디이소프로필- 또는 디메틸아조디카르복실레이트와 같은 활성화제의 존재하에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 반응물 R5OH 또는 R14OH와 커플링되어 상응하는 -OR5 또는 -OR14기로 전환될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 화합물의 아미노설포닐아미노[-NHSO2NHR3 또는 -NHSO2NHAr1]기들은, 예컨데 환류온도처럼 높은 온도에서 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에서, 상응하는 아민[-NH2]과 설파아미드 R3NHSO2NH2 또는 Ar1NHSO2NH2의 반응에 의하여 얻을 수 있다.
다른 실시예에서, -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 또는 -CSNHR3를 포함하는 화합물은 -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 또는 -CONHR3기를 함유하는 상응하는 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 시클릭에테르로 예시되는 무수용매내에서, 환류온도와 같은 높은 온도에서 로브슨시약(Lawesson's Reagent)과 같은 티아화제(thiation agent)로 처리하여 제조될 수 있다.
다른 실시예에서, 아민(-NH2)기들은, 상온 근처의 온도에서, 필요하다면 아세트산과 같은 산의 존재하에 디클로로메탄으로 예시되는 할로겐화 탄화수소, 아세톤과 같은 케톤 또는 에탄올로 예시되는 알코올과 같은 용매내에서, 알데히드와 소듐트리아세톡시보로하이드라이드나 소듐시아노보로하이드라이드로 예시되는 보로하이드라이드를 이용한 환원적 알킬화 과정을 통하여 알킬화될 수 있다.
다른 실시예에서, 일반식 (1)의 화합물에서 아민[-NH2]기들은 상온에서 에탄올로 예시되는 알코올과 같은 용매 내에서의 히드라진과의 반응에 의하여 상응하는 이미드로부터 가수분해를 통하여 얻을 수 있다.
다른 실시예에서, 니트로[-NO2]기는, 예컨대 테트라하이드로퓨란으로 예시되는 에테르 또는 메탄올로 예시되는 알코올과 같은 용매 내에서, 탄소와 같은 지지체상의 팔라듐으로 예시되는 금속촉매의 존재하에서, 예로서 수소를 사용한 촉매적 수소화에 의하거나, 또는 염산과 같은 산의 존재하에서 예로서 주석 또는 철과 같은 금속을 사용한 화학적 환원에 의하여 아민[-NH2]으로 환원될 수 있다.
상기 화합물들에서 방향족 할로겐 치환기들은, 임의적으로 예컨대 약 -78℃의 낮은 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬과 같은 리튬염기로 예시되는 염기를 이용하여 할로겐-금속교환될 수 있고, 그리고 나서 목적하는 치환기를 도입하기 위하여 친전자체(electrophile)로 퀀칭(quenching)될 수 있는데, 예를 들면 친전자체로서 디메틸포름아미드를 사용하여 포르밀기를 도입하고; 친전자체로서 디메틸디설파이드를 사용하여 티오메틸기를 도입할 수 있다.
다른 실시예에서, 화합물내에, 예컨대 연결기 L1 또는 L2 내에 존재하는 황원자는 상온부근의 온도에서 디클로로메탄으로 예시되는 할로겐화 탄화수소와 같은 불활성 용매 내에서, 3-클로로퍼옥시벤조산으로 예시되는 퍼옥시산과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
다른 실시예에서, 일반식 Ar1X1의 화합물(여기에서, X1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이다)은 일반적인 참고서적인 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 및 Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19(John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 및 Volumes 1-11, 1994(Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995(Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8(John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989) 및 March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 1992)에 개시된 바와 같은 일반적으로 사용되는 공지의, 팔라듐이 매개된 반응조건을 이용하여, 예컨대 일반식 Ar1L2Ar2AlkN(R2)H의 화합물의 합성에 사용하기 위해, Ar1 CO2R20(여기에서, R20은 임의적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이다), Ar1CHO, Ar1CHCHR20, Ar1CCR20, Ar1N(R20)H, Ar1N(R20)2와 같은 화합물들로 전환할 수 있다.
일반식 (1)의 화합물의 N-산화물는, 예컨대 상응하는 질소염기를 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 약 70~80℃의 높은 온도에서 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 산화하거나 또는 상온에서 디클로로메탄으로 예시되는 용매내에서 과아세트산과 같은 과산(peracid)과 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식 (1)의 화합물의 염들은 일반식 (1)의 화합물을 통상적인 공정을 통하여, 디에틸에테르로 예시되는 에테르 또는 에탄올로 예시되는 알코올과 같은 유기용매로 예시되는 적절한 용매나 용매들의 혼합물 내에서 적합한 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
일반식 (1)의 화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻을 필요가 있는 경우에는, 이것은 상응하는 거울상이성질체들의 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하는 통상적인 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
그리하여, 예컨대 부분입체이성질체 유도체들, 예를 들어 염들은 라세메이트로 예시되는 일반식 (1)의 거울상 이성질체들의 혼합물과 카이랄 염기로 예시되는 적합한 카이랄 화합물의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 수단, 예컨대 결정화에 의하여 분리될 수 있고, 예컨대 부분입체이성질체가 염일때, 산으로 처리하는 것에 의하여 원하는 거울상 이성질체를 회수할 수 있다.
다른 분리공정에서, 일반식 (1)의 라세메이트는 카이랄 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)를 사용하여 분리할 수 있다. 또는, 만약 원한다면, 특정 거울상 이성질체를 상기 기재된 공정들 중 하나에서 적절한 카이랄 중간체를 사용하여 얻을 수 있다. 또는, 특정 거울상 이성질체는 에스테라아제를 이용하는 에스테르 가수분해로 예시되는 거울상 이성질체 특이적 효소적 생물학적 변환을 하고 나서, 미반응 에스테르 거울상 이성질체로부터 거울상 이성질체적으로 순수한 가수분해된 산만을 정제하여 얻을 수 있다.
중간체나 최종산물로부터 본 발명의 특정 기하학적 이성체를 얻기 위해서는, 크로마토그래피, 재결정 및 다른 통상적인 분리과정이 또한 사용될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 ℃이다.
다음의 약어들이 사용된다:
NMM - N-메틸몰포린; EtOAc - 에틸아세테이트;
MeOH - 메탄올; BOC - 부톡시카르보닐;
DCM - 디클로로메탄; AcOH - 아세트산;
DIPEA - 디이소프로필에틸아민; EtOH - 에탄올;
Pyr - 피리딘; Ar - 아릴;
DMSO - 디메틸설폭사이드; iPr - 이소프로필;
Et2O - 디에틸에테르; Me - 메틸;
THF - 테트라하이드로퓨란; DMF - N,N-디메틸포름아미드;
FMOC - 9-플루오레닐메톡시카르보닐;
DBU - 1,8-디아자바이시클로[5,4-O]운데크-7-엔;
DMAP - 4-(디메틸아미노)피리딘;
HOBT - 1-하이드록시벤조트리아졸
모든 NMR을 300MHz 또는 400MHz에서 얻었다.
모든 중간체들과 실시예들은 Beilstein Autonom(독일, 프랑크프루트, 테어도르하우스-알리 108D 60486, MDL 정보 시스템 GmbH로부터 구입가능)의 도움으로 명명되었거나, 또는 프로파노에이트가 일반적인 명칭(프로피오네이트) 대신에 IUPAC에 따라 명명되었고, 이소니코티노일(일반적인 명칭)이 피리딘-4-카르보닐 대신 사용된 것을 제외하고는, 일관된 것으로 여겨지는 이름들이 주어졌다.
중간체 1
(+/-)3-에톡시-4-메틸-4-프로필-2-시클로부텐-1-온
Wasserman, H.H. 등[J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)]의 변형된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; 트리에틸아민(9.9ml)을 실온에서 Et20(35ml) 중의 2-메틸 펜타노일 클로라이드(3.91ml)와 에틸 에티닐에테르(5g, 헥산 중 40% 용액, 28.6mmol) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가온하고, 냉각과 여과 전에 72시간 동안 교반하였다. 여과액을 진공농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 80 : EtOAc 20)하여 무색 오일인 표제 화합물(3.7lg, 17.9mmol, 77%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00018

중간체 2
(+/-)3-하이드록시-4-메틸-4-프로필-2-시클로부텐-1-온
중간체 1(lg, 59.5mmol)과 농축된 염산(2ml)을 48시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물(3×10ml)로 세척한 후 진 공건조하여 회백색 분말인 표제 화합물(620mg, 44.2mmol, 74%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00019

중간체 3
3-에톡시-4,4-디프로필-2-시클로부텐-1-온
Wasserman, H.H. 등[J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)]의 변형된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; 실온에서 트리에틸아민(29ml)을 톨루엔(120ml) 중의 디-n-프로필아세틸 클로라이드(13.9g, 85.8mmol)와 에틸 에티닐에테르(15g, 헥산 중의 40% 용액, 85.7mmol)의 잘 교반된 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가온하고, 냉각 및 여과 전에 48시간 동안 교반하였다. 여과액을 진공농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 80 : EtOAc 20)하여 갈색 오일인 표제 화합물(11.2g, 57.1mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00020

중간체 4
3-하이드록시-4,4-디프로필-2-시클로부텐-1-온
중간체 3(10.2mmol)과 6M 염산(10ml)을 72시간 동안 65℃에서 격렬하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 DCM(30ml)과 증류수(30ml)로 희석시키고, DCM(3×10ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 건조(MgSO4), 여과, 진공농축시켜 정치상태에서 결정화되는, 연황색 오일인 표제 화합물(1.49g, 8.87mmol, 87%)을 얻었다.
중간체 5
3-에톡시-2-헥실-4,4-디메틸-2-시클로부텐-1-온
Wasserman, H.H. 등[J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)]의 변형된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; 실온에서 트리에틸아민(22ml)을 디에틸에테르(100ml) 중의 이소부티릴 클로라이드(7.3ml, 69mmol)와 1-에톡시-1-옥틴[Kocienski, P.등 Tetrahedron Lett. 1983, 30, (1989)의 방법에 따라 제조](6.5g, 63mmol)이 잘 교반된 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 35℃까지 가온하고, 냉각과 여과 전에 96시간 동안 교반하였다. 여과액을 진공농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO2; 헥산 80: EtOAc 20)하여 갈색 오일인 표제 화합물(8.6g, 38mmol, 61%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00021

중간체 6
2-헥실-3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부텐-1-온
중간체 5(7.6g, 34.0mmol)와 6M 염산(10ml)을 18시간 동안 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 DCM(30ml)과 증류수(30ml)로 희석시키고 DCM(3×10ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 건조(MgSO4), 여과, 진공농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄(triturate)하고, 여과하여 회백색 분말인 표제 화합물(6.5g, 33.0mmol, 98%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00022

중간체 7
(+/-)4-벤질-3-에톡시-4-메틸-2-시클로부텐-1-온
Wasserman 등[J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)]의 변형된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; 트리에틸아민(20ml)을 α-메틸 테트라하이드로신나모일 클로라이드(5g, 27.5mmol)와 에틸 에티닐에테르(6g, 헥산 중의 40% 용액, 85.7mmol)가 포함되어 있는 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 3일 동안 35℃까지 가열하였다. 그 후에 조반응혼합물을 여과하고, 잔류물을 진공농축하였다. 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 20: 헥산 80)하여 연갈색 오일인 표제 화합물(4.9lg, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00023

중간체 8
(+/-)4-벤질-3-하이드록시-4-메틸-2-시클로부텐-1-온
중간체 7(4.5g, 20.9mmol)과 염산(6M, 10ml)을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물(3×15ml)로 세척하여 연갈색 오일인 표제 화합물(3.92g, 20.8mmol, 99%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00024

중간체 9
3-시아노-4-(2-( N,N -디메틸아미노)에틸렌-1-일)피리딘
무수 DMF(50ml) 중의 4-메틸-3-시아노피리딘[참고문헌: J. Prakt. Chem. 338, 663(1996)]에 따라 제조](8.0g, 67.8mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(11.0g, 74.8mmol)을 이틀 동안 N2하 140℃에서 교반하였다. 추가분의 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(5g)을 첨가하고, 4시간 동안 140℃에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공제거하고, EtOAc(300ml)와 물(50ml) 사이에서 분획된 다크 오일을 얻었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×100ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 소금물(30ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 활성 목탄으로 처리하고, 여과 및 진공증발시켜 탁한 오렌지색 고체인, 매우 순수한 표제 화합물(10.lg, 85%)을 얻을 수 있었다.
Figure 112003030139159-pct00025

중간체 10
1-하이드록시-2,7-나프티리딘 염산염
빙초산(50ml)과 물(0.64ml, 3.55mmol) 중에서 중간체 9(6.2g, 3.58mmol) 용액을 1∼2분 동안 교반하므로써 HCl 가스의 기포를 발생시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 마개달린 플라스크에 넣고 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여, 다크 잔류물을 제공하고, 상기 잔류물을 물(3×20ml)로 처리하고 진공하에서 다시 증발시켰다. 얻어진 다크 반고체를 미온 에탄올 40ml로 처리하고, 냉각시키고, 용해되지 않은 고체를 여과하여 모아서, 녹색을 띠는 고체인 표제 화합물(5.2g, 80%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00026

중간체 11
1-클로로-2,7-나프티리딘
중간체 10(5.2g, 28.5mmol)을 24시간 동안 110℃에서 옥시염화인(75ml)으로 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여 다크 오일을 얻고, 포화된 수성 NaHCO3(20g의 고체 NaHCO3가 포함된 100ml)와 EtOAc(100ml)의 아이스-배스에서 냉각 된 혼합물에 부었다. 상들을 철저히 혼합한 후에, 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×75ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(15ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에서 증발시켜, 황색 고체인 표제 화합물(4.0g, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00027

중간체 12
에틸(2 S )-2-아미노-3-[4-(2,7-나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
에톡시에탄올(2ml) 중의 에틸-(S)-3-[4-아미노페닐]-2-[t-부톡시카르보닐아미노]프로파노에이트(638mg, 2.07mmol)와 중간체 11(310mg, 1.88mmol) 용액을 15분 동안 120℃에서 교반하고, 질소하에서 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하고, 다크 잔류물을 EtOAc(70ml)와 포화된 수성 NaHCO3(10ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×30ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 휘발시켜 다크 거품을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 5∼10% MeOH/DCM)하여 에틸-(S)-3-[4-(2,7-나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2-[(t-부톡시카르보닐)아미 노]프로파노에이트와 약간의 표제 화합물(730mg)의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 트리플루오르아세트산(5ml)과 DCM(5ml)의 용액으로 처리하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(75ml)와 포화된 수성 NaHCO3(20ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공증발시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 10% MeOH/DCM)하여 담황색 고체인 표제 화합물(420mg, 2단계 이상이 60%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00028

중간체 13
메틸(2 S )-2-아미노-3-[4-(2,7-나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
무수 DMF(10ml) 중의 N-(BOC)-(S)-티로신 메틸 에스테르(1.7lg, 5.80mmol), 탄산칼륨(0.80g, 5.80mmol)과 중간체 11(1.0g, 6.08mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서, 그리고 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. DMF는 진공하에서 제거되었고, 잔류물들은 EtOAc(80ml)와 10% 수성 Na2CO3(20ml) 사이에서 분획되었다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×20ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식 염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공증발시켜 새로운 무색 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카; 2.5% MeOH/DCM)하여 상당히 순수한 N-t-부톡시카르보닐로 보호된 표제 화합물(1.75g, 71%)을 얻었다. 이 물질을 EtOAc(40ml)에 용해시키고, 1분 동안 용액을 교반하여 HCl 가스 기포를 발생시킨 후, 혼합물을 0.5시간 더 교반시켰다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여, EtOAc(80ml)와 포화된 수성 NaHCO3(20ml) 사이에서 분획하여 황색 고체를 얻었다. 상들은 분리되었고, 수성 층은 EtOAc(2×20ml)에 의해서 재추출되었다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공증발시켰다. 얻어진 오일을 크로마토그래피(SiO2; 5% MeOH/DCM)하여 거의 무색의 오일인 표제 화합물(0.83g, 62%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00029

중간체 14
4-아세토닐-3-시아노피리딘
무수 DMF 중의 4-메틸-3-시아노피리딘(4g, 33.9mmol)과 N,N-디메틸아세트아 미드 디메틸아세탈(5.4g, 40.6mmol)의 용액을 7시간 동안 130℃에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여, 정치상태에서 고체화된 다크 오일을 얻었다. 이 물질을 크로마토그래피(SiO2; 50% EtOAc/헥산-100% EtOAc)하여 바랜 황색 고체인 표제 화합물(3.73g, 69%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00030

중간체 15
1-하이드록시-3-메틸-2,7-나프티리딘 하이드로클로라이드
빙초산(40ml) 중의 중간체 14(3.73g, 23.3mmol) 용액을 몇분 동안 교반하므로써 HCl 가스의 기포를 발생시켰다. 플라스크에 마개를 하고, 반응물을 주변온도에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여, 담황색 고체를 얻었다. 물(30ml 분획)로 두번씩 처리하고, 진공하에서 재휘발시켜 건조하여, 어두운 담황색 고체인 표제 화합물(4.lg)(∼25%의 미지의 부산물로 오염된)을 얻었 다.
Figure 112003030139159-pct00031
더 이상의 정제 없이 사용되었다.
중간체 16
1-클로로-3-메틸-2,7-나프티리딘
중간체 15(4.lg)를 3시간 동안 130℃에서 옥시염화인(50ml)으로 처리하여, 다크 용액을 얻었다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하였고, 얻어진 다크 오일을 Et2O(100ml)로 추출하였다. 포화된 수성 NaHCO3(빙냉; 고체 NaHCO3 10g이 추가로 포함)를 와류시키면서 조생성물에 붓고(주의!), 아이스-배스에서 냉각시켰다. 철저히 진탕시킨 후에, Et2O(80ml)를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 진탕시켜, 상들을 분리하였다. 수성 층은 Et2O(2×80ml)로 재추출되었고, 합쳐진 에테르성 추출물들을 식염수(20ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 고체(3.6g)를 얻었다. 크로마토그래피(실리카; 70% EtOAc/헥산-100% EtOAc)하여 좀더 극성인 부산물(3-메틸-1H-피라노[3,4-c]피리딘-1-온, 0.7g)과 백색 고체인 표제 화합물(2.82g, 중간체 14로부터 79%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00032

중간체 17
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7-나프티리딘-1-일아미노]페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드
아세틸클로라이드(55mg, 50ml, 0.70mmol)를 무수 에탄올(25ml)에 첨가하여, 1분 동안 교반하였다. 중간체 16(2.50g, 14.0mmol)과 에틸-(S)-3-[4-아미노페닐]-2-[tert-부톡시카르보닐]프로파노에이트(4.3lg, 14.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.75시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여 황색-오렌지색 고체를 얻었다. 상기 고체를 EtOAc(∼25ml)로 처리하고, 가온, 재냉각시킨후, Et2O로 세척하면서 여과하여 침전물을 수집하여, 황색 고체인 표제 화합물(4.96g, 73%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00033

중간체 18
에틸-(2 S )-2-아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)아미노]페닐}프로파노에이트
중간체 17(4.95g, 10.2mmol) 용액을 1∼2분 동안 교반하므로써 HCl 가스의 기포를 발생시켰다. 주변 온도에서 30분 교반한 후에, 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하여 황색 분말을 얻었다. 포화된 수성 NaHCO3(30ml)로 처리한 후 EtOAc(100ml, 및 3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)하고 진공하에서 휘발시켜 황색 고체(3.56g, 100%)인 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00034

중간체 19
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
무수 DMF(60ml) 중의 N-t-부틸옥시카르보닐-(S)-티로신 에틸 에스테르(14.5g, 46.9mmol), 세슘 카르보네이트(14.05g, 43.1mmol) 및 중간체 9(7.0g, 39.2mmol) 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 Et2O(150ml)로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 높은 증기압에서 휘발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 40%∼60% EtOAc/헥산)하여 점성의 담황색 오일인, 표제 화합물(16.2g, 77%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00035

중간체 20
에틸(2 S )-2-아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
안정된 미세한 백색 침전물이 생성될때까지(∼2분), EtOAc(300ml) 중의 중간체 19(16g) 용액을 교반하므로써 HCl 가스의 기포를 발생시켰다. 0.5시간 동안 교반한 후에 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 EtOAc(250ml)와 포화된 수성 NaHCO3(80ml 플러스 5g 고체 NaHCO3) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(5×50ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4)시키고, 진공증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토 그래피(SiO2; 100% EtOAC-10% EtOH/EtOAc)하여 점성의 오일인 표제 화합물(11.lg, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00036

중간체 21
1-클로로-2,6-나프티리딘
1-하이드록시-2,6-나프티리딘(550mg)[Sakamoto, T.등 Chem. Pharm. Bull. 33, 626, (1985)에 의해 제조된]을 5시간 동안 110℃에서 옥시염화인(10ml)으로 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 얼음으로 조심스럽게 처리하였다. 물로 희석시킨 후에(∼25ml까지), 고체 NaHCO3를 첨가하여 중화시키고, 생성물을 EtOAc(2×80ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 휘발시키고, 조생성물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 약간 황색의 고체인 표제 화합물(420mg, 68%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00037

중간체 22
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
2-에톡시에탄올(0.5ml) 중의 에틸 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트(600mg, 1.95mmol), 중간체 21(350mg, 2.13mmol) 및 DIPEA(276mg, 372㎕, 2.13mmol)을 넣고 몇시간 동안 N2하에서 130℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(70ml)와 포화된 수성 NaHCO3(30ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공하에서 휘발시켜 다크 오일을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 3% MeOH/DCM)하여 흐린 오렌지 거품인 표제 화합물(360mg, 42%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00038

중간체 23
에틸(2 S )-2-아미노-3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
중간체 22(360mg)를 트리플루오로아세트산(10ml)과 DCM(10ml) 용액으로 처리하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(80ml)와 포화된 수성 NaHCO3(30ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 증발시켜 다크 오렌지색 점성 오일인 표제 화합물(280mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00039

중간체 24
메틸(2 S )-2-( t -부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
무수 DMF(10ml) 중의 N-(t-부틸옥시카르보닐)-(S)-티로신 메틸 에스테르(1.42g, 4.82mmol)에 중간체 21(0.79g, 4.82mmol)과 세슘카보네이트(1.65g, 5.06mmol)를 첨가하여, 반응물을 N2에서 이틀동안 45℃에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, EtOAc를 첨가하고, 물로 세척(3×), 건조(MgSO4)시 키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 40∼100% EtOAc/이소헥산)하여 백색 거품인 표제 화합물(1.6lg, 82%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00040

중간체 25
3,5-디클로로피리딘-4-카르복실산
THF(25ml) 중의 3,5-디클로로피리딘(5.00g, 33.8mmol) 용액을 질소하 -78℃에서 THF(25ml) 중의 LDA[nBuLi(헥산중의 2.5M 용액, 14.9ml, 37.2mmol)과 디이소프로필아민(4.10g, 5.7ml, 40.6mmol)으로부터 생성된]에 첨가하여 황색/갈색 슬러리를 얻었다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, CO2 가스의 기포가 발생하여 깨끗한 갈색 용액이 얻어지고, 천천히 침전되고 나서, 2시간 이상 실온까지 가온한 후, 물(20ml)로 퀀칭하여, Et2O(100ml)와 1M NaOH(100ml) 사이에서 분획되었다. 수성 층을 분리하고, 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시킨 후, DCM(100ml×3) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공으로 제거하여 갈색 고체를 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하고 진공건조시켜, 핑 크색의 결정체인 표제 화합물(2.63g, 41%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00041

중간체 26
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DCM(195ml) 중의 중간체 25 화합물(51.2g, 0.267mol)과 티오닐 클로라이드(195ml, 2.67mol)의 슬러리를 DMF(5방울)로 처리하고, 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 진공농축시키고, 톨루엔(2×50ml)으로 공비시켜(azeotroped) 더 이상의 정제 없이 사용되는 황색 고체를 얻었다. DCM(800ml) 중의 에틸-(S)-3-(4-아미노페닐)-2-(t-부톡시카르보닐 아미노)프로피오네이트(130.8g, 0.425mol)를 0℃까지 냉각시키고 NMM(56.0ml, 0.51mol)로 처리하여, 5분 동안 교반 한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, DCM(200ml) 중의 염산(98.3g, 0.468mol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액(500ml)으로 퀀칭하고, 유기층을 분리시켜, NaHCO3 용액(500ml), 10% 시트르산 용액(500ml) 및 NaHCO3 용액(500ml)으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공농축시켜 황색 고체를 얻고, 재결정화하여(EtOAc/헥산) 표제 화합물(140g, 69%) 을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00042

중간체 27
에틸(2 S )-2-아미노-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드
EtOAc(500ml) 중의 중간체 26(70g, 0.146mol)의 화합물과 1,4-디옥산(50ml) 용액을 EtOAc 중의 HCl 용액(500ml, 3M)으로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공농축시켜 황색 고체를 얻고, Et2O로 분쇄한 후 재결정화하여(EtOAc/헥산), 표제 화합물(59.3g, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00043

중간체 28
3-에톡시-7-옥사스피로[3.5]논-2-엔-1-온
DCM(150ml) 중의 테트라하이드로피라닐-4-카르복실산(14.7g, 0.11mol)과 DMF(0.5ml)를 옥사릴 클로라이드(1.1당량, 10.9ml. 0.12mol)로 한방울씩 적가하면 서 처리하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류 슬러리를 Et2O(200ml)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 에톡시아세틸렌(헥산 중의 40%w/w 용액, 1.3당량, 18ml)으로 처리한 후 트리에틸아민(25ml, 0.19mol)으로 한방울씩 적가하여 처리하고, 반응물을 11일 동안 교반하였다. 여과물의 여과 및 농축을 진공하에서 행한 후, 크로마토그래피(SiO2, 5:1 EtOAc:헥산)하여 연황색 오일인 표제 화합물(12.lg, 59%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00044

중간체 29
7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온
중간체 28(12.lg, 0.67mol)과 2M 염산(26ml)을 실온하에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 용액을 농축건조시키고, 잔류 슬러리를 Et2O(25ml)로 세척하여 회백색 분말인 표제 화합물(8.93g, 0.062mol)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00045

중간체 30
3-에톡시스피로[3.6]데칸-1-온
디에틸에테르(50ml) 중의 시클로헵틸 카르보닐 클로라이드(10.0g, 0.062mol)와 에톡시아세틸렌(헥산 중의 40%w/w 용액, 6.0g, 0.083mol, 12ml)의 용액을 트리에틸아민(20ml, 0.14mol)로 한방울씩 처리하고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 여과액을 진공하에서 여과 및 농축시켜 크로마토그래피(SiO2, 5:1 EtOAc:헥산)하여, 연황색 오일인 표제 화합물(10.5g, 0.054mol, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00046

중간체 31
스피로[3.6]데칸-1,3-디온
중간체 30(8.5g, 0.044mol)과 2M 염산(30ml)을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 EtOAc(3×100ml)로 추출하였고, 추출물을 진공하에서 합친 후, 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 재결정화하여 회백색 분말인 표제 화합물(7.lg, 0.043mol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00047

중간체 32
7-아세틸-3-에톡시-7-아자스피로[3.5]논-2-엔-1-온
THF(60ml) 중의 1-아세틸 피페리딘-4-카르보닐 클로라이드(5.0g, 26.4mmol)와 에톡시아세틸렌(4.0g, 55,5mmol)의 용액을 트리에틸아민(7.6ml, 55.0mmol)으로 한방울씩 처리하였다. 진공상태에서 여과물의 진공여과 및 농축 전 5일 동안 실온에서 생성된 슬러리를 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc ∼ 95:5 EtOAc:MeOH)하여 백색 분말인 표제 화합물(3.97g, 17.8mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00048

중간체 33
7-아세틸-7-아자스피로[3.5]노난-1,3-디온
중간체 32(700mg, 0.31mmol)와 염산(2M, 5ml)을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 담황색 용액을 진공농축하므로써 옅은 갈색 수성 분말인 표제 화합물(535mg, 0.027mmol, 87%)을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 195.9(MH+).
중간체 34
3-에톡시-7-메톡시스피로[3.5]논-2-엔-1-온
중간체 1의 방법에 따라서, 4-메톡시 시클로헥산카르보닐 클로라이드(10g, 52.1mmol)와 에톡시아세틸렌(7.5g, 0.10mol)으로부터 제조하여, 약 1:1 이성질체 혼합물로서 연황색 오일인 표제 화합물(7.2g, 34.4mmol, 65%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00049

중간체 35
7-메톡시스피로[3.5]노난-1,3-디온
중간체 34(5.0g, 23.9mmol)와 염산(2M, 20ml)을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에, 생성된 슬러리를 물(50ml)로 희석시키고, EtOAc(3×25ml)로 추출하였으며, 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 디에틸에테르로 재결정화하여 회백색 분말인 표제 화합물(4.06g, 22.4mmol, 94%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00050

중간체 36
에틸(2 S )-2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드
무수 에탄올(250ml) 중의 (2S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트(25g, 238mmol)와 아세틸 클로라이드(34ml, 476mmol)의 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공제거하여, 부피가 ∼100ml까지 감소되었다. 냉각하므로써 생성된 침전물을 수집하고, 에테르와 헥산으로 세척하여 백색 분말인 표제 화합물(26.3g, 65%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00051

중간체 37
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-하이드록시프로파노에이트
디옥산/물(1:1)(80ml) 중의 중간체 36(7.98g, 47mmol)과 NaHCO3(8.70g, 2.2당량)의 교반된 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(10.26g, 47mmol)를 첨가하여 4.5시간 동안 교반하였다. 상당량 부피의 용매를 진공제거하고, 생성된 슬러리를 EtOAc(150ml)로 처리하였다. 무기물들을 EtOAc로 여과하므로써 제거하였다. 여과물들을 10% 수성 시트르산(30ml), 물(30ml), 포화된 수성 NaHCO3(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 진공증발시켜 무색의 오일인 표제화합물(10.3g, 94%)을 얻었다
Figure 112003030139159-pct00052

중간체 38
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-[(메틸설포닐)옥시]프로파노에이트
무수 DCM(30ml) 중의 중간체 37(2.0g, 8.5mmol)과 4-메틸몰포린(1.13ml, 10.29mmol)의 교반되고, 아이스-배스에서 냉각된 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(730㎕, 9.43mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(150ml)로 처리하였다. 유기물들을 물(40ml), 10% 수성 시트르산(20ml), 물(20ml), 포화된 수성 NaHCO3(20ml), 물(20ml), 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 진공증발시켜 정치상태에서 고체화되는 무색의 유리를 얻었다. 이것을 헥산으로 처리하고, 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여, N2 분위기하에서 건조시켜 표제 화합물(2.45g, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00053

중간체 39
에틸(2 R )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-요오도프로파노에이트
중간체 38(1.0g, 3.21mmol)을 호일이 덮인 플라스크에 있는 아세톤(10ml)에 넣고 요오드나트륨(723g, 4.82mmol)으로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세톤을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100ml)와 물(30ml) 사이에서 분획하였다. 유기물을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 진공증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 크로마토그래피(SiO2; 30% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로 고체화 되는 무색 오일인 표제 화합물(597mg, 54%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00054

중간체 40
에틸(2 S )-2-[ tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-니트로피리딘-2-일)프로파노에이트
아연 분진(100메쉬)(581mg, 8.88mmol)을 진공하에서 가열한 후, N2하에서 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄(32㎕, 0.37mmol)과 무수 THF(1ml)를 끓을때까지 가열하면서 첨가하였다. 가열을 멈추고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 이러한 가열과 교반을 2회 이상 반복하였다. TMSCI(66㎕, 0.52mmol)을 첨가하고, ∼10분 동안 50℃에서 교반하였다. 무수 THF(4ml) 중의 중간체 39(2.54g, 7.40mmol)를 첨가하고, 40분 동안 ∼35∼40℃에서 교반하였다. 2-브로모-5-니트로피리딘(1.50g, 7.30mmol)과 PdCl2(PPh3)2(260mg, 0.37mmol)과 무수 THF(2ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150ml)와 포화된 수성 NH4Cl(40ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc(50ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 진공증발시켜 다크 담황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 30∼70% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물(1.52g, 61%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00055

중간체 41
에틸(2 S )-3-(5-아미노피리딘-2-일)-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트
무수 EtOH(20ml) 중의 중간체 40(1.16g, 3.42mmol)을 교반한 용액을 3.5시간 동안 목탄(100mg)상의 10% 팔라듐(Pd)으로 대기압하에서 수소화반응하였다. 촉매는 DCM으로 셀라이트 패드를 통하여 여과하므로써 제거되었다. 여과물을 진공증발시켰다. 담황색 오일인 조표제 화합물(1.03g, 98%)을 얻었고, 더 이상의 정제과정 없이 사용되었다.
Figure 112003030139159-pct00056

중간체 42
에틸(2 S )-2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
무수 DCM(20ml) 중의 중간체 41(1.06g, 3.43mmol)과 건조 피리딘(0.55ml)의 교반되고, 아이스-배스 냉각된 용액에 3,5-디클로로이소니코티노일 클로라이드(0.51ml, 3.61mmol)를 첨가하여, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 EtOAc(80ml)에 용해시키고, 포화된 탄산수소나트륨(20ml), 물(10ml), 식염수(10ml)로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 적갈색 유리를 얻었다. 크로마토그래피(실리카, 75% Et2O/DCM)하여 황갈색의 고체인 표제 화합물(1.25g, 75%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00057

중간체 43
에틸(2 S )-2-아미노-3-{5-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
아세틸 클로라이드(6ml)를 무수 EtOH(20ml)에 첨가하고 15분 동안 교반하였으며, 실온까지 냉각한 후 중간체 42(2.74g, 5.67mmol)를 첨가하여 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하였다. 생성된 황색 잔류물을 포화된, 탄산수소 나트륨(10ml)용액으로 처리하고, 고체 탄산수소나트륨을 중화시켰다. EtOAc(4×50ml)로 추출, 건조(Na2SO4)하여 담황색 거품인 표제 화합물(2.lg, 97%)를 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00058

중간체 44
3-에톡시-7,7-디옥소-7λ 6 -티아-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
DCM(120ml) 중의 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-카르복실산(10.2g, 57.3mmol)[Org.Prep.Proc.Int. 1977 , 94]의 방법에 따라 제조된]과 DMF(0.3ml)의 용액을 실온에서 옥사릴 클로라이드로 한방울씩 처리하고, 생성된 슬러리를 3일 동안 교반하였다. 그 후에 조반응물을 진공농축시켜 THF(100ml)에 재용해된 오일을 얻고, 이 오일을 에톡시아세틸렌(10ml, 50%w/w)과 트리에틸아민(10ml)으로 처리하였으며, 생성된 슬러리를 실온에서 10일 동안 교반하였다. 여과하고 진공하에서 여과액을 농축하므로써 조오일을 얻고, 크로마토그래피(SiO2, 30% EtOAc:헥산)에 의해 정제하므로써 황색 오일인 표제 화합물(8.9g, 38.6mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00059

중간체 45
3-하이드록시-7,7-디옥소-7λ 6 -티아-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
중간체 44(8.6g, 37.4mmol)를 1M HCl(100ml)로 3일 동안 교반하고, 생성된 용액을 진공농축시켰다. 잔류 고체를 EtOAc로 분쇄하여 회백색 고체인 표제 화합물(5.lg, 25.2mmol, 68%)을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 202.9(MH+).
중간체 46
3-에톡시-스피로[3.4]옥타-2,6-디엔-1-온
DCM(30ml) 중의 시클로펜트-3-엔 카르복실산(4.0g, 36.0mmol)과 DMF(0.25ml) 용액을 0℃에서 옥사릴 클로라이드(3.5ml, 39.0mmol)로 한방울씩 처리하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류 슬러리를 Et2O(100ml)로 희석시켰으며, 생성된 침전물을 여과하므로써 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 생성 오일은 Et2O(50ml)로 희석시키고, 에톡시아세틸렌(헥산 중의 40%w/w 용액, 10ml)으로 처 리하고, 트리에틸아민(6ml, 44.0mmol)으로 한방울씩 적가하였고, 반응물을 7일 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시키고 나서 크로마토그래피(SiO2, 5:1 EtOAc:헥산)하여 연황색 오일인 표제 화합물(4.3g, 73%)을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 164.9(MH+).
중간체 47
3-하이드록시-스피로[3.4]옥타-2,6-디엔-1-온
중간체 46(2.0g, 12.0mmol)과 2M 염산(5ml)을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(25ml)로 추출하였고, 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켜 연갈색 분말인 표제 화합물(1.07g, 7.9mmol, 65%)을 얻었다. δH(DMSO d6, 300K) 5.54(4H, s), 4.57(2H, s), 2.52(2H, s). m/z(ES+, 70V) 136.9(MH+)
중간체 48
(+,-)-3-에톡시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-에논
DCM(150ml) 중의 (+,-) 2-페닐프로피온산(10.0g, 0.66mmol)과 DMF(0.3ml) 용액을 옥사릴 클로라이드(6.4ml, 0.72mmol)로 한방울씩 처리하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 진공농축시켰고, 잔류 슬러리를 Et2O(200ml)로 희석시켰으며, 생성된 침전물을 여과하므로써 제거하였다. 여과액을 에톡시아세틸렌(헥산 중의 40%w/w 용액, 18ml)으로 처리하고 나서, 트리에틸아민(25ml, 0.19mol)으로 한방울씩 처리하여 반응물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 진공상태에서 농축한 후 크로마토그래피(SiO2, 5:1 EtOAc:헥산)하므로써 연황색 오일인 표제 화합물(6.lg, 45%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00060

중간체 49
(+,-)-3-하이드록시-4-메틸-4-페닐-시클로부트-2-에논
중간체 29의 방법에 따라서 중간체 48(4.5g, 22.2mmol)을 가수분해하여 회백색 분말인 표제 화합물(3.29g, 18.9mmol, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00061

중간체 50
시클로헥실에티닐옥시-트리이소프로필-실란
Kowalski, Sankar Lal and Haque, JACS, 1986, 108, 7127-7128의 방법에 따라서 제조되었다.
중간체 51
2-시클로헥실-3-트리이소프로필실라닐옥시-스피로[3.5]논-2-엔-1-온;
t-부틸메틸 에테르(50ml) 중의 실시예 89(5.6g, 20mmol)의 화합물의 교반된 용액에 시클로헥실카르보닐 클로라이드(5.3ml, 40mmol)와 트리에틸아민(13ml, 100mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 교반하였으며, 냉각 및 여과하여 트리에틸암모늄 클로라이드를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔, 헥산중의 3% EtOAc 이동상에서 크로마토그래피하여, 갈색 오일인 표제 화합물(5.8g, 74%)을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 235.2(실릴이 제거된 화합물의 MH+)
중간체 52
2-시클로헥실-스피로[3.5]노난-1,3-디온
중간체 51을 14일 동안 2M 염산의 5배 부피로 교반하고, 중간체 4와 유사한 방법으로 실행하여, 40% 수율의 백색 결정체 고체인 표제 화합물을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 235.0(MH+).
중간체 53
1-부톡시프로프-1-인
Nooi 및 Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284∼287의 방법에 따라서 제조되었다.
중간체 54
1-부톡시부트-1-인
적당한 출발물질들로부터 중간체 53과 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 55
1-부톡시펜트-1-인
적당한 출발물질들로부터 중간체 53과 유사한 방법으로 제조되었다.
중간체 56
3-부톡시-2,4,4-트리메틸-시클로부트-2-에논
45% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 53으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00062

중간체 57
3-부톡시-2-에틸-4,4-디메틸-시클로부트-2-에논
56% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 54로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00063

중간체 58
3-부톡시-4,4-디메틸-2-프로필-시클로부트-2-에논
51% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 55로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00064

중간체 59
2,2,4-트리메틸-시클로부탄-1,3-디온
85% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중합체 56으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00065

중간체 60
4-에틸-2,2-디메틸-시클로부탄-1,3-디온
70% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중간체 57로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00066

중간체 61
2,2-디메틸-4-프로필-시클로부탄-1,3-디온<p>
64% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중간체 58로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00067

중간체 62
3-부톡시-2-메틸-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
23% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 53으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00068

중간체 63
3-부톡시-2-프로필-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
67% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 55로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00069

중간체 64
2-메틸-스피로[3.5]노난-1,3-디온
90% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중간체 62로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00070

중간체 65
2-프로필-스피로[3.5]노난-1,3-디온
64% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중간체 63으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00071

중간체 66
3-부톡시-2-메틸-7-옥사-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
48% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 53으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00072

중간체 67
3-부톡시-2-프로필-7-옥사-스피로[3.5]논-2-엔-1-온
79% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 55로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00073

중간체 68
2-메틸-7-옥사-스피로[3.5]노난-1,3-디온
51% 수율로 중간체 1과 유사한 방법으로 중간체 66으로부터 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00074

중간체 69
2-프로필-7-옥사-스피로[3.5]노난-1,3-디온
79% 수율로 중간체 2와 유사한 방법으로 중간체 67로부터 제조되었다. m/z(ES+, 70V) 196.9(MH+)
중간체 70
(3-에톡시-프로프-2-이닐)-벤젠
THF(100ml) 중의 에톡시 아세틸렌(헥산중의 50%w/w 용액 9.95g, 70mmol) 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬(헥산중의 2.5M 용액 31ml, 78mmol)을 첨가하였다. HMPA(20ml)를 첨가하기 전에 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 교반하였고, 벤질 브로마이드(9.2ml)를 첨가하기 전에 15분 이상 교반을 계속하였다. EtOAc(300ml)와 물(200ml) 사이에서 분획하기 전에 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 가온하였다. 유기물을 분리시키고, 물(5×200ml), 식염수(200ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 이동 갈색 오일인 표제 화합물(11.1g, 99%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00075

중간체 71
2-벤질-3-에톡시-4,4-디메틸-시클로부트-2-에논
실온에서 THF(200ml) 중의 중간체 70(1lg, 68mmol)의 용액에 이소부티릴 클로라이드(11ml)와 트리에틸아민(19ml)을 첨가하였다. 혼합물을 65시간 동안 이 온도에서 교반하고, 여과하였으며, EtOAc(400ml)와 물(200ml) 사이에서 분획하고, 유 기물을 분리시키고, 식염수(200ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2:용리액 3:2, 헥산:디에틸에테르)에 의해 정제하여 점성의 깨끗한 오일인 표제 화합물(11.8g, 75%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00076

중간체 72
4-벤질-2,2-디메틸-시클로부탄-1,3-디온
중간체 71(11.8g, 51.3mmol)을 밤새도록 실온에서 HCl(200ml, 6M aq.)중에서 교반하였다. 고체 침전물을 여과하였고, 헥산과 디에틸 에테르로 반용융상태에서 세척하여, 백색 분말인 표제 화합물(9.8g, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00077

중간체 73
4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌
Sakamoto F., Ikeda S. and Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984,32,2241-2248의 방법으로 제조하였다.
중간체 74
에틸(2 S )-2- tert -부톡시카르보닐아미노-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로파노에이트
DCM(10ml)중의 중간체 26(500mg, 1.04mmol)과 mCPBA(493mg, 2.0mmol)를 48시간 동안 실온에서 함께 교반하였다. 그 다음, DCM(50ml)과 탄산수소나트륨 용액(50ml) 사이에서 분리하기 전에, 5분 동안 교반하면서 아황산나트륨(물 중의 10% 용액, 20ml)을 첨가하였다. 유기물들을 탄산수소나트륨 용액(2×50ml)과 물(1×50ml)로 세척, 건조(MgSO4)하여 진공상태에서 감소시켰다. 생성된 오렌지색 고체를 EtOAc/헥산을 통해서 재결정화시켜 연황색 분말인 표제 화합물(350mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00078

중간체 75
(S)-2-아미노-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]-페닐}-프로피온산에틸에스테르
EtOAc(2.6M)중의 중간체 74(330mg, 0.55mmol)와 HCl을 밤새 실온에서 함께 교반하였다. 그 다음, 형성된 침전물을 여과하고, Et20(3×50ml)로 세척한 후에 EtOAc(50ml)와 탄산수소나트륨 용액(50ml) 사이에서 분리시키므로써 염기성으로 만 들었다. 유기물들을 건조(MgSO4), 진공하에서 감소시켜 백색 고체인 표제 화합물(185mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00079

실시예 1
에틸(2 S )-2-{(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
중간체 13(164mg, 0.51mmol)의 제조에 사용된 방법에 따라서 제조한 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(57mg, 0.51mmol)[Wasserman, H.H.등 J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)의 방법에 따라 제조]과 에틸 에스테르 용액을 1,2-디클로로에틸렌(5ml) 중에서 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(188mg, 0.45mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00080

실시예 2
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로판산
THF(5ml) 중의 실시예 1의 화합물(127mg, 0.31mmol)을 H2O(1ml) 중의 LiOHㆍH2O(13mg, 0.32mmol)로 한번에 처리하였고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 반응물을 HOAc(빙초산, 1ml)을 첨가하므로써 퀀칭하였고, 휘발성 물질을 진공으로 제거하였다. 그 후에 물(10ml)을 잔류 거품에 첨가하였고, 침전시키기 위해서 격렬하게 교반하였다. 그 후에 침전물을 진공 여과에 의해서 모은 다음, 잔류물을 물(2×5ml)로 세척하였다. 진공건조하므로써 미세한 백색 고체인 표제 화합물(108mg, 0.27mmol, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00081

실시예 3
에틸(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
DCM(15ml) 중의 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(58mg, 5.1mmol)과 중간체 23(1.0lg, 2.7mmol) 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질 을 진공으로 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(990mg, 2.3mmol, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00082

실시예 4
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 3의 화합물(500mg, 1.16mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(421mg, 1.04mmol, 90%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00083

실시예 5
에틸(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DCM(5ml) 중의 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(58mg, 0.52mmol)[Wasserman, H.H. 등 J.Org.Chem, 38, 1451-1455, (1973)의 방법에 따라 제조]과 중간체 27의 유리염기(200mg, 5.2mmol)를 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(230mg, 0.48mmol, 93%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00084

실시예 6
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-([3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 5의 화합물(100mg, 0.21mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(76mg, 0.17mmol, 81%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00085

실시예 7
메틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
클로로포름(10ml) 중의 중간체 2(187mg, 1.33mmol)와 중간체 20(450mg, 1.2mmol) 용액을 48시간 동안 55℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 고체인 표제 화합물(539mg, 1.17mmol, 91%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00086

실시예 8
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산
실시예 7의 화합물(230mg, 0.5mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 미세한 백색 고체인 표제 화합물(198mg, 0.44mmol, 79%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00087

실시예 9
에틸(2 S )-2-[(4,4-디프로필-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
클로로포름(7ml) 중의 중간체 4(180mg, 1.07mmol)와 중간체 13의 에틸 에스테르(362mg, 1.07mmol) 용액을 96시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(406mg, 0.83mmol, 78%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00088

실시예 10
(2 S )-2-[(3-옥소-4,4-디프로필-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티 리딘-1-일옥시)페닐]프로판산
실시예 9의 화합물을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 미세한 회백색 분말인 표제 화합물(35mg, 0.07mmol, 19%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00089

실시예 11
에틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
DCM(15ml) 중의 중간체 2(300mg, 2.1mmol)와 중간체 13의 에틸 에스테르(724mg, 2.14mmol) 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 반응물을 DCM(30ml)과 증류수(20ml)로 희석하고, 계속하여 1M 수성 염산(30ml), 물(30ml) 및 포화된 수성 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척하였다. 그 후에 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 진공농축시켰다. 잔류 거품을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 분말인 표제 화합물(827mg, 1.8mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00090

실시예 12
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-[4-[(2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로판산
실시예 11의 화합물(600mg, 1.31mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 미세한 백색 고체인 표제 화합물(520mg, 1.21mmol, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00091

실시예 13
에틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-[4- ([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 2(200mg, 1.43mmol)와 중간체 23(400mg, 1.19mmol)으로부터 제조하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 분말인 표제 화합물(482mg, 1.05mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00092

실시예 14
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-[4-([2,6]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 13의 화합물(600mg, 1.31mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 연황색 분말인 표제 화합물(521mg, 1.21mmol, 95%)을 얻었다(대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물).
Figure 112003030139159-pct00093

실시예 15
에틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 2(120mg, 0.86mmol)와 중간체 27의 유리 염기(300mg, 0.79mmol)로부터 제조하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 분말인 표제 화합물(318mg, 0.63mmol, 80%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00094

실시예 16
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-메틸-3-옥소-4-프로필-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 15의 화합물(300mg, 0.59mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(261mg, 0.55mmol, 92%)을 얻었다.(대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물).
Figure 112003030139159-pct00095

실시예 17
에틸(2S)-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 6(200mg, 1.0mmol)과 중간체 27의 유리 염기(200mg, 0.52mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(201mg, 0.42mmol, 72%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00096

실시예 18
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 17의 화합물(80mg, 0.14mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 회백색 분말인 표제 화합물(62mg, 0.12mmol, 82%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00097

실시예 19
에틸(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 6(200mg, 1.0mmol)과 중간체 13의 에틸 에스테르(200mg, 0.59mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(201mg, 0.42mmol, 72%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00098

실시예 20
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나 프티리딘-1-일옥시)페닐]프로판산
실시예 19의 화합물(200mg, 0.39mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 회백색 고체인 표제 화합물(161mg, 0.33mmol, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00099

실시예 21
에틸(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 6(200mg, 1.0mmol)과 중간체 18(300mg, 0.85mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(331mg, 0.63mmol, 73%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00100

실시예 22
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-헥실-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산
실시예 21의 화합물(60mg, 0.11mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(42mg, 0.08mmol, 74%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00101

실시예 23
에틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-벤질-4-메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 8(200mg, 1.0mmol)과 중간체 20(300mg, 0.85mmol)으로부터 제조하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서백색 분말인 표제 화합물(412mg, 0.79mmol, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00102

실시예 24
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-벤질-4-메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산
실시예 23의 화합물(250mg, 0.48mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 미세한 백색 고체인 표제 화합물(221mg, 0.45mmol, 94%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00103

실시예 25
에틸(2 S )-2-[(4 R,S )-4-벤질-4-메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노-3-4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로 중간체 8(185mg, 0.98mmol)과 중간체 27의 유리 염기(300mg, 0.79mmol)로부터 제조하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 분말인 표제 화합물(387mg, 0.70mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00104

실시예 26
(2 S )-2-[(4 R,S )-4-벤질-4-메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 25의 화합물(320mg, 0.58mmol)을 실시예 12의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 미세한 백색 고체인 표제 화합물(277mg, 0.53mmol, 91%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00105

실시예 27
에틸(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로, 1-케토-3-하이드록시스피로[3,5]-논-2-엔(400mg, 2.6mmol)[Wasserman, H.H. 등, J.Org.Chem, 38, 1451-1455(1973)의 방법에 따라 제조]과 중간체 27의 유리 아민(400mg, 1.04mmol)으로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(512mg, 0.99mmol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00106

실시예 28
(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 27의 화합물(700mg, 1.36mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(627mg, 1.28mmol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00107

실시예 29
에틸(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로, 1-케토-3-하이드록시스피로[3,5]-논-2-엔(400mg, 2.6mmol)과 중간체 20(400mg, 1.14mmol)으로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(497mg, 1.02mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00108

실시예 30
(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산
실시예 29의 화합물(300mg, 0.62mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 미세한 백색 고체인 표제 화합물(237mg, 0.52mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00109

실시예 31
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(10ml)중의 실시예 27의 화합물(500mg, 0.97mmol)과 트리에틸아민(2당량, 270㎕)을 포함하는 용액을 THF(5ml)중의 브롬(1.1당량, 170mg)용액으로 한방울씩 처리하였다. 20분 후에 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키기 전에 실온까지 가온하였다. 조반응혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20ml)와 식염수(20ml)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 잔류 거품을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(511mg, 0.86mmol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00110

실시예 32
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 31의 화합물(511mg, 0.86mmol)을 실시예 2(1.3당량, 50mg)의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(421mg, 0.74mmol, 87%) 을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00111

실시예 33
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(25ml)중의 실시예 5의 화합물(2.7g, 5.67mmol)의 교반된 용액에 브롬(1.1당량, 0.32ml)을 한방울씩 첨가하였다. 25분 후에 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시켰고, 조반응혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20ml)와 식염수(20ml)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 잔류 거품을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 연황색 분말인 표제 화합물(2.5lg, 4.53mmol, 76%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00112

실시예 34
(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 33의 화합물(198mg, 0.36mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(142mg, 0.27mmol, 75%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00113

실시예 35
에틸(2 S )-2-[(3-옥스스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[{(2,7)나프티리딘-1-일옥시]페닐}프로파노에이트
DCM(20ml)중의 중간체 13의 에틸 에스테르(565mg, 1.68mmol)와 1-케토-3-하이드록시스피로[3,5]-논-2-엔(280mg, 1.84mmol) 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공농축시키고 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 연황색 분말인 표제 화합 물(730mg, 1.55mmol, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00114

실시예 36
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-(2,7)나프티리딘-1-일옥시]페닐}프로파노에이트
실시예 35의 화합물(300mg, 0.637mmol)과 트리에틸아민(1.2당량, 100㎕)을 0℃에서 교반한 용액을 DCM(2%v/v, 2.1ml, 1.2당량) 중의 브롬 용액으로 한방울씩 처리하였다. 12시간 후에 반응물을 DCM(50ml)으로 희석시키고, 연속하여 포화된 수성 NaHCO3로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 잔류 거품을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 수집하고 진공상태에서 건조하여 연황색 분말인 표제 화합물(325mg, 0.59mmol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00115

실시예 37
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-(2,7)나프티리딘-1-일옥시]페닐}프로판산
실시예 36의 화합물(220mg, 0.40mmol)을 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(125mg, 0.24mmol, 60%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00116

실시예 38
에틸(2 S )-2-[(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 방법과 유사한 방법으로, 7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온(1.2g, 7.8mmol)과 중간체 27의 유리 아민(2.67g, 7.0mmol)으로부터 제조하여, 표제 화합물(3.3lg, 6.38mmol, 91%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00117

실시예 39
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(15ml) 중의 실시예 38의 화합물(1.64g, 3.17mmol)과 트리에틸아민(0.69g, 970㎕, 6.8mmol) 용액을 0℃에서 THF(2ml) 중의 브롬(560mg, 3.1mmol) 용액으로 한방울씩 처리하였다. 1시간 후에, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였고, 차가운 EtOAc로 수회 세척하였으며, 건조하여 백색 분말인 표제 화합물(1.53g, 2.56mmol, 81%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00118

실시예 40
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 39의 화합물(575mg, 0.96mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(283mg, 0.50mmol, 52%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00119

실시예 41
메틸(2 S )-2-{(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
실온에서 DCM(10ml)중의 메틸 (2S)-2-아미노-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트(0.80g, 2.5mmol)용액에 1-케토-3-하이드록시스피로[3,5]-논-2-엔(0.38g, 2.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(1.05g, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00120

실시예 42
(2 S )-2-{(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 41의 화합물(0.40g, 0.9mmol)을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(0.19g, 45%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00121

실시예 43
메틸(2 S )-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
THF(10ml) 중의 실시예 41의 화합물(0.42g, 0.93mmol)과 트리에틸아민(0.14ml, 1.03mmol)의 냉각 용액(0∼5℃)에 DCM(1ml) 중의 브롬 (0.16g, 1.0mmol)용액을 첨가하였다. EtOAc(100ml)와 소듐하이드로설파이트(100ml, 5% 수용액) 사이에서 분획하기 전에, 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 유기물을 분리하였고, 물(50ml), 식염수(50ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 황색 거품인 조생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1 EtOAc:헥산)하여 백색 거품인 표제 화합물(0.45g, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00122

실시예 44
(2 S )-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 43의 화합물(0.36g, 0.7mmol)을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(0.23g, 58%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00123

실시예 45
에틸(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 방법과 유사한 방법으로 중간체 31(400mg, 2.4mmol)과 중간체 27의 유리 아민(920mg, 2.4mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물(1.lg, 20.7mmol, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00124

실시예 46
(2 S )-2-[(3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 45의 화합물(257mg, 0.57mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(257mg, 0.51mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00125

실시예 47
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(20ml) 중의 실시예 45의 화합물(988mg, 1.87mmol)과 트리에틸아민(520㎕, 3.7mmol)의 용액에 THF(2ml) 중의 브롬(330mg, 2.1mmol)용액을 0℃에서 한방울 씩 처리하였다. 1시간 후에, 조반응혼합물을 EtOAc(50ml), 포화된 수성 NaHCO3(15ml) 및 포화된 수성 염화나트륨(15ml)으로 희석시키고, 조생성물을 EtOAc(3×20ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 건조(MgSO4), 진공농축시켰으며, 조잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 1:1 EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(965mg, 1.58mmol, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00126

실시예 48
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 47의 화합물(560mg, 0.92mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(412mg, 0.71mmol, 77%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00127

실시예 49
에틸(2 S )-2-{[4,4-디메틸-2-{페닐셀레네닐)-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(15ml) 중의 실시예 5의 화합물(630mg, 1.41mmol)을 교반한 용액을 페닐셀레네닐 클로라이드 용액(283mg, 1.48mmol)으로 한방울씩 처리하였다. 10분 후에, 조반응혼합물을 EtOAc(30ml), 포화된 수성 NaHCO3 용액(50ml) 및 식염수(50ml)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(3×50ml)로 추출하였고, 합쳐진 추출물을 건조(MgSO4), 진공농축시켰다. 잔류 슬러리를 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(812mg, 1.29mmol, 91%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00128

실시예 50
(2 S )-2-{[4,4-디메틸-2-{페닐셀레네닐)-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 49의 화합물(600mg, 0.95mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(503mg, 0.83mmol, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00129

실시예 51
에틸(2 S )-2-[(3-옥소-7-아세틸-7-아자스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 방법과 유사한 방법으로 중간체 33(150mg, 0.77mmol)과 중간체 27의 유리 아민(150mg, 0.39mmol)으로부터 제조하여, 표제 화합물(143mg, 0.26mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00130

실시예 52
(2 S )-2-[(3-옥소-7-아세틸-7-아자스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4- [(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 51의 화합물(200mg, 0.35mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(91mg, 0.16mmol, 46%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00131

실시예 53
에틸(2 S )-2-[(7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 방법과 유사한 방법으로, 중간체 35(500mg, 2.77mmol)와 중간체 27의 유리 아민(980mg, 2.6mmol)으로부터 제조하여, 분리할 수 없는 1:1 이성질체 혼합물인 표제 화합물(1.23g, 2.25mmol, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00132

실시예 54
(2 S )-2-[(7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 53의 화합물(950mg, 1.7mmol)을 가수분해 하여, 대략 1:1 이성질체의 혼합물로서, 백색 분말인 표제 화합물(812mg, 1.57mmol, 92%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00133

실시예 55
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 53의 화합물(1.0g, 1.83mmol)과 브롬(322mg, 2.0mmol)으로부터 실시예 47의 방법에 따라 제조하여, 분말인 표제 화합물(778mg, 1.24mmol, 70%)을 얻었다.[이 상태에서 이성질체의 분리는 크로마토그래피(SiO2, 1:1 EtOAc:헥산∼100% EtOAc)로 달성되었다].
Figure 112003030139159-pct00134

실시예 56
(2 S )-2-[(2-브로모-7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 실시예 55의 화합물(650mg, 1.04mmol)을 가수분해 하여, 분말인 표제 화합물(512mg, 0.86mmol, 83%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00135

실시예 57
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2.7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(10ml) 중의 실시예 29의 화합물(0.54g, 1.1mmol)에 DCM(1ml) 중의 트리에틸아민(0.2ml, 1.4mmol)과 브롬(224mg, 1.4mmol)용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 나서, EtOAc(50ml)와 물(50ml) 사이에서 분획하였다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨(2×50ml, 5% 수용액), 물(50ml), 식염수(50ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2;EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(0.46g, 73%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00136

실시예 58
(2 S )-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2.7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 57의 화합물(0.32g, 0.6mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.20g, 66%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00137

실시예 59
에틸(2 S )-2-{[2-(페닐설파닐)-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(25ml) 중의 실시예 5의 화합물 용액(340mg, 0.76mmol)을 실온에서 THF(2ml) 중의 페닐 설페닐 클로라이드(122mg, 0.84mmol)를 포함하는 용액으로 한방울씩 처리하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(150ml)와 포화된 수성 NaHCO3 용액(50ml)의 혼합물에 쏟아 부었다. 유기층을 추출하고 식염수(25ml)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 100% EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(346mg, 0.59mmol, 78%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00138

실시예 60
(2 S )-2-{[2-(페닐설파닐)-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 수산화리튬(60mg, 1.4mmol)으로 상기 에틸 에스테르(340mg, 0.58mmol)를 가수분해하므로써 백색 분말인 표제 화합물(296mg, 0.53mmol, 90%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00139

실시예 61
에틸(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(25ml) 중의 실시예 27의 화합물(366mg, 0.71mmol) 용액을 실온에서 N-클로로 숙신이미드(100mg, 0.75mmol)로 한방울씩 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(150ml)와 포화된 수성 NaHCO3 용액(50ml)의 혼합물에 쏟아 부었다. 유기층을 추출하고 식염수(25ml)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2;70% EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(312mg, 0.56mmol, 80%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00140

실시예 62
(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서 실시예 61의 화합물(300mg, 0.54mmol)을 수산화리튬(60mg, 1.4mmol)으로 가수분해하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00141

실시예 63
에틸(2 S )-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(10ml) 중의 실시예 27의 화합물(1.0g, 1.9mmol)을 교반한 용액에 한번에 N-요오도숙신아미드(460mg, 2.0mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 혼합물을 진공농축하였고, 잔류물을 에테르(10ml)와 물(10ml)의 혼합물과 함께 분쇄하였고, 여과후에 에테르와 물로 세척하였다. 오븐 건조하므로써 황색 고체인 표제 화합물(802mg, 66%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00142

실시예 64
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-피리딘-3-일-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
DMF(10ml)중의 실시예 63의 화합물(1.0g, 1.6mmol), 목탄상의 10% 팔라듐(15mg), 트리페닐포스핀(100mg, 0.32mmol), 요오드화 구리(1)(30mg, 0.16mmol), 3-피리딜 트리부틸스타난(560㎕, 1.7mmol) 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기하에서 100℃까지 가열하였다. 용매를 진공증류에 의해서 제거하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 ; 666:333:1 EtOAc:헥산:트리에틸아민)에 의해서 정제하여 황색 오일인 표제 화합물(378mg, 41%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00143

실시예 65
(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-피리딘-3-일-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 64의 화합물을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(76%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00144

실시예 66
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)-아미노]페닐}-2-(2-요오도-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 63의 화합물과 유사한 방법으로 실시예 5의 화합물로부터 제조하여 백색 고체인 표제 화합물(72%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00145

실시예 67
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(4,4-디 메틸-3-옥소-2-피리딘-3-일-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 64의 화합물과 유사한 방법으로 실시예 66의 화합물로부터 제조하여 백색 고체인 표제 화합물(41%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00146

실시예 68
(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(4,4-디메틸-3-옥소-2-피리딘-3-일-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 67의 화합물을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(43%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00147

실시예 69
(2 S )-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 63의 화합물을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(98%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00148

실시예 70
(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(2-요오도-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 66 화합물을 가수분해 하여, 백색 고체인 표제 화합물(95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00149

실시예 71
에틸(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-[(3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}프로파노에이트
DCM(10ml) 중의 중간체 43(470mg, 1.22mmol)의 용액에 18시간 동안 교반하면 서 스피로[3.5]노난-1,3-디온(187mg, 1.23mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후에 조생성물을 크로마토그래피(실리카, 3∼4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 거품인 표제 화합물(610mg, 96%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00150

실시예 72
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
무수 DCM(5ml) 중의 NBS 용액(169mg, 0.94mmol)을 0℃(냉각수 배스)에서 DCM(10ml) 중의 실시예 71 화합물(490mg, 0.94mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후에 용매를 진공증발시키고 Et2O(80ml)와 포화된 탄산수소나트륨(20ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 Et2O(40ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기물들을 물(2 ×10ml), 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 진공증발시켜 잔류물을 크로마토그래피(실리카 50∼80% Et2O/헥산)에 의해 정제하여 무색 유리 거품 인 표제 화합물(501mg, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00151

실시예 73
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트 하이드로클로라이드
실시예 72의 화합물(300mg, 0.50mmol)을 EtOAc(20ml)에 용해시키고 짧은 시간에 HCl 가스 기포를 발생시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 수집하고, Et2O로 세척하고 건조하여 백색 분말인 표제 화합물(155mg, 48%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00152

실시예 74
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 72의 화합물(370mg, 0.62mmol)을 가수분해 하여, 밝은 황색 고체로서 백색 고체인 표제 화합물(200mg, 56%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00153

실시예 75
에틸(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
무수 THF(10ml) 중의 NCS 용액(247mg, 1.85mmol)을 THF(10ml) 및 DCM(10ml) 중의 실시예 71의 화합물(800mg, 1.54mmol)을 교반한 (냉각수 배스에서 냉각된) 용액에 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 진공증발시키고, 잔류물을 Et2O(250ml)와 포화된 탄산수소나트륨(30ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고 유기층을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 진공증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 70∼100% Et2O/헥산)에 의해 정제하므로써 백색 거품인 표제 화합물(620mg, 72%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00154

실시예 76
에틸(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트 하이드로클로라이드
실시예 75의 화합물(269mg, 0.48mmol)을 EtOAc(20ml)에 용해시켜 짧은 시간 동안에 HCl 가스가 기포를 발생시켰다. 생성된 침전물을 여과하므로써 수집하였고, Et2O로 세척, 건조하여 표제 화합물(230mg, 80.3%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00155

실시예 77
(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 72의 화합물(250mg, 0.45mmol)을 가수분해 하여, 백색 분말인 표제 화합물(142mg, 60%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00156

실시예 78
에틸(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-{[(2-(메틸설파닐)-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}프로파노에이트
아이스-배스 냉각된, THF(5ml) 중의 디메틸 설파이드(74㎕) 용액에 설푸릴 클로라이드(49㎕)를 교반하면서 한방울씩 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 용액을 45분 동안 교반하였다. 이 용액을 THF(10ml)와 DCM(10ml) 중의 실시예 71(700mg, 1.35mmol) 화합물의 교반된 용액에 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 실시예 79의 화합물과 유사한 방법으로 반응을 실행하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79
에틸(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-{[(2-(이소프로필설파닐)-3-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}프로파노에이트
아이스-배스 냉각된, THF(10ml) 중의 이소프로필 디설파이드(432㎕) 용액에 설푸릴 클로라이드(218㎕)를 한방울씩 첨가하면서 교반하였다. 아이스 배스를 제거 하고 혼합물을 35분 동안 방치하였다. 이 용액 5ml를 THF(10ml)와 DCM(10ml)중의 실시예 71의 화합물(700mg, 1.35mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Et2O(130ml)와 포화된 탄산수소나트륨(30ml) 사이에서 분획하였다. 상들을 분리하고 유기층을 식염수(10ml)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 진공증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 2∼3% EtOH:DCM)에 의해 정제하여 백색 거품인 표제 화합물을 얻었다. m/z(ES+,70V) 591(MH+).
실시예 80
에틸(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-{[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노}프로파노에이트
DCM(15ml)과 THF(5ml) 중의 중간체 43(792mg, 2.06mmol) 용액에 24시간 동안 교반하면서 2,2-디메틸-1,3-시클로부탄디온(0.27g, 2.41mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후에 조생성물을 크로마토그래피(실리카, 4∼8% EtOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 거품인 표제 화합물(926mg, 93%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00157

실시예 81
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
실시예 72의 방법과 유사한 방법으로 실시예 80의 화합물(600mg, 1.25mmol)로부터 제조하여 백색 거품인 표제 화합물(530mg, 75%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00158

실시예 82
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]-2-피리디닐}프로파노에이트 하이드로클로라이드
실시예 81의 화합물을 EtOAc(10ml)에 용해시켜 짧은 시간 내에 HCl가스 기포를 발생시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하므로써 수집하였고, EtOAc와 Et2O로 세 척하고, 건조하여 백색 분말인 표제 화합물(252mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00159

실시예 83
에틸(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 81의 화합물(200mg, 3.59mmol)을 가수분해 하여, 백색 무정형 고체인 표제 화합물(110mg, 58%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00160

실시예 84
에틸(2 S )-2-[(2-클로로-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로파노에이트
-10℃∼10℃에서 1.5시간 동안 교반하면서, 무수 DCM(10ml) 중의 NCS(294mg, 2.20mmol) 용액을 THF(10ml) 중의 실시예 80의 화합물(869mg, 1.82mmol) 용액에 첨가하였다. 30분 후에 용매를 진공증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 4 ∼8% EtOH/DCM)에 의해 정제하여 밝은 황색 기포인 표제 화합물(786mg, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00161

실시예 85
(2 S )-2-[(2-클로로-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 84의 화합물(560mg, 1.09mmol)을 가수분해 하여, 회백색 분말인 표제 화합물(370mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00162

실시예 86
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-[2-(1-메틸-피리딘-3-일)-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노]프로파노에이트 요오드염
DMF(1ml) 중의 실시예 64의 화합물(126mg, 0.21mmol)의 교반된 용액에 요오 도메탄(14ml, 0.23mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 용매를 진공으로 제거하여 더 이상 정제할 필요가 없는 조 표제 화합물을 얻었다. m/z(ES+, 70V) 607.0(MH +).
실시예 87
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-[2-(1-메틸-피페리딘-3-일)-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노]프로파노에이트
실시예 86의 화합물(127mg, 0.21mmol)을 EtOH(10ml)에 용해시키고, 실온 및 1기압 수소하에서 5일 동안 플래티늄 디옥사이드(50mg)상에서 수소화시켰다. 촉매를 진공증발시키므로써 제거하여, 황색 오일인 표제 화합물(129mg, 100%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00163

실시예 88
(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-[2-(1-메틸-피페리딘-3-일)-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노]프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 87의 화합물을 가수분해하였다. 생성물을 짧은 컬럼(RP-18-실리카; 5% 수성 아세토니트릴)을 통과시키므로써 정제 하여, 황색 고체인 표제 화합물(52%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00164

실시예 89
(2 S )-에틸-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(25ml) 중의 실시예 38의 화합물(800mg, 1.54mmol)을 실온에서 교반한 용액을 약간의 N-클로로 숙신이미드(226mg, 1.69mmol)로 처리하였다. 1시간 후에 조반응물을 EtOAc(150ml)와 식염수(100ml) 사이에서 분획하였다. 유기층을 제거하고 추가의 식염수 100ml로 세척하였으며, 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 50% EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(625mg, 1.13mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00165

실시예 90
(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 89의 화합물(525mg, 0.95mmol)을 수산화리튬(80mg, 1.7mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(412mg, 0.79mol, 83%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00166

실시예 91
(2 S )-에틸-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 89의 방법에 따라서, 실시예 45의 화합물(800mg, 1.51mmol)과 N-클로로 숙신이미드(222mg, 1.66mol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(625mg, 1.11mmol, 74%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00167

실시예 92
(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 91의 화합물(600mg, 1.07mmol)을 수산화리튬(80mg, 1.7mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(512mg, 0.95mol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00168

실시예 93
(2 S )-에틸-2-[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(50ml) 중에 실시예 5의 화합물(1.03g, 2.16mmol)을 실온에서 교반한 용액을 DCM(2ml) 중의 1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐 클로라이드(360mg, 2.4mmol)의 슬러리로 처리하였다. 30분 후에 조반응물을 EtOAc(150ml)와 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(100ml) 사이에서 분획하였다. 유기상을 제거하고, 식염수(100ml)로 세 척, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2;EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(1.12g, 1.89mmol, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00169

실시예 94
(2 S )-2-[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설파닐)-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 93의 화합물(640mg, 1.08mmol)을 수산화리튬(80mg, 1.7mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(517mg, 0.92mol, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00170

실시예 95
(2 S )-에틸-2-[(3,7,7-트리옥소-7λ 6 -티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 45(1.lg, 5.4mmol)와 중간체 27의 유리 염기(2.08mg, 5.5mmol)로부터 제조하여 백색 분말인 표제 화합물(712mg, 1.25mmol, 23%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00171

실시예 96
(2 S )-에틸-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ 6 -티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
0℃에서 THF(18ml) 중의 실시예 95 화합물(435mg, 0.77mmol) 용액을 N-브로모 숙신이미드(151mg, 0.85mmol)로 분할식으로(portionwise) 처리하였다. 10분 후에 반응물은 EtOAc(100ml)와 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml) 사이에서 분획되었고, 유기상을 제거, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 50% EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(411mg, 0.64mmol, 83%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00172

실시예 97
(2 S )-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ 6 -티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 96의 화합물(410mg, 0.63mmol)을 수산화리튬(31mg, 0.7mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(371mg, 0.60mol, 95%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00173

실시예 98
(2 S )-에틸-2-[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-3-{4-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에 이트
실시예 93의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 5의 화합물(1.0g, 2.1mmol)과 1-메틸-1H-이미다졸-2-일설페닐 클로라이드(340mg, 2.3mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(1.03g, 1.75mmol, 83%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00174

실시예 99
(2 S )-2-[4,4-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-3-{4-[3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 98의 화합물(760mg, 1.29mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)로 가수분해 하여 표제 화합물(412mg, 0.74mol, 57%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00175

실시예 100
(2 S )-에틸-2-[(3-티옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
톨루엔(25ml) 중의 실시예 27의 화합물(700mg, 1.36mmol)과 로손 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드](561mg, 1.38mmol)의 용액을 24시간 동안 80℃까지 가열하였다. 그 후에 조반응물을 EtOAc(100ml)와 식염수(100ml) 사이에서 분획하였다. 유기상을 분리, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 황색 분말인 표제 화합물(621mg, 1.17mmol, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00176

실시예 101
(2 S )-2-[(3-티옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 100의 화합물(340mg, 0.66mmol)을 수산화리튬(30mg, 0.67mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(287mg, 0.57mol, 86%)을 얻었 다.
Figure 112003030139159-pct00177

실시예 102
(2 S )-2-[(3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DCM(5ml) 중의 3-하이드록시-스피로[3.4]옥트-2-엔-1-온(330mg, 2.39mmol)[Wasserman, H.H. 등 J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)]의 방법에 따라 제조]과 중간체 27의 유리염기(911mg, 2.39mmol) 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공하에서 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(1.03g, 2.05mmol, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00178

실시예 103
(2 S )-2-[(3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 102의 화합물(150mg, 0.30mmol)을 수산화리튬(30mg, 0.67mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(112mg, 0.23mol, 79%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00179

실시예 104
(2 S )-에틸-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 61의 방법에 따라서, 실시예 102의 화합물(1.25g, 2.49mmol)과 N-클로로 숙신이미드(333mg, 2.7mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(1.13g, 2.1mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00180

실시예 105
(2 S )-2-[(2-클로로-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 104의 화합물(1.10g, 2.05mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)로 가수분해하여 표제 화합물(976mg, 1.92mol, 94%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00181

실시예 106
(2 S )-에틸-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(25ml) 중의 실시예 102 화합물(1.25g, 2.49mmol) 용액을 N-브로모 숙신이미드(443mg, 2.49mmol)로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하고, 유기상을 분리, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc) 하여 백색 분말인 표제 화합물(1.27g, 2.18mmol, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00182

실시예 107
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 106의 화합물(900mg, 1.54mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(721mg, 1.3mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00183

실시예 108
(2 S )-에틸-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(25ml) 중의 실시예 27의 화합물(1.0g, 1.94mmol) 용액을 DCM(2.13ml, 1.0M) 중의 메탄설페닐 클로라이드 용액[Still, I.W.J., 등 J.Org.Chem., 1982, 47, 560에 의해서 제조]으로 한방울씩 처리하였다. 20분 후에, 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 60% EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(1.03g, 1.83mmol, 94%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00184

실시예 109
(2 S )-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 108의 화합물(600mg, 1.07mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(421mg, 0.79mmol, 73%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00185

실시예 110
(2 S )-에틸-2-[(2-플루오로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
THF(55ml) 중의 실시예 27의 화합물(2.02g, 3.91mmol) 용액을 SelectfluorTM 시약(1.38g, 3.89mmol)으로 처리하고 70℃까지 가열하였다. 48시간 후에, 반응물을 EtOAc(300ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 60% EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(1.87g, 3.50mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00186

실시예 111
(2 S )-2-(2-플루오로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 110의 화합물(273mg, 0.51mmol)을 수산화리튬(60mg, 1.3mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(197mg, 0.39mmol, 76%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00187

실시예 112
(2 S )-2-[(2-플루오로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
THF(25ml) 중의 실시예 38의 화합물(1.0g, 1.93mmol)과 SelectfluoTM 시약(1.0g, 2.8mmol)의 혼합물을 72시간 동안 환류될때까지 가열하였다. 그 후에 조반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하여 검(gum)을 얻었다. 그 후에 검을 THF(20ml)에서 재용해하여 수산화리튬(80mg, 1.78mmol)과 물(1ml)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. AcOH 몇방울로 산성화시킨 후에 진공농 축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 10:90:3:2=MeOH:DCM:AcOH:H2O)하여 백색 분말인 표제 화합물(561mg, 1.1mmol, 57%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00188

실시예 113
(2 S )-2-(2-플루오로-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 61과 실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 5의 화합물(1.25g, 2.49mmol), SelectfluoTM 시약(1.0g, 2.8mmol) 및 수산화리튬(80mg, 1.8mmol)으로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(1.13g, 2.1mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00189

실시예 114
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-2-메틸설파닐-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
THF(15ml) 중의 실시예 5 화합물(700mg, 1.47mmol)의 용액을 DCM(1.5ml, 1.5mmol) 중의 메탄설페닐 클로라이드 1.0M 용액으로 실온에서 처리하였다. 30분 후에 반응물을 EtOAc(50ml)와 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(25ml) 사이에서 분획하였다. 유기상을 분리한 후 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켜 대략 90% 순도의 고체를 얻었다. 조 고체를 THF(20ml)에 재용해시키고, 수산화리튬(60mg, 1.3mmol)과 물(1ml)로 처리하고, 24시간 동안 실온에서 교반하엿다. 반응물을 AcOH 몇방울로 산성화하고 진공농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 10:90:3:2= MeOH:DCM:AcOH:H2O)하여 백색 분말인 표제 화합물(289mg, 0.59mmol, 40%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00190

실시예 115
(2 S )-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 114의 방법에 따라서, 실시예 5의 화합물(700mg, 1.47mmol), DCM(1.5ml, 1.5mmol) 중의 이소프로필 설페닐 클로라이드 1.0M 용액 및 수산화리튬(80mg, 1.8mmol)으로부터 2단계로 제조하여, 연황색 분말인 표제 화합물(305mg, 0.58mmol, 39%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00191

실시예 116
(2 S )-에틸-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(50ml) 중의 실시예 27의 화합물(1.0g, 1.93mmol)의 교반된 용액을 DCM중의 이소프로필 설페닐 클로라이드 1.0M 용액으로 한방울씩 처리하여, 반응 혼합물이 황색을 유지하게 하였다. 그 후에 반응물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc)하여 연황색 분말인 표제 화합물(987mg, 87%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00192

실시예 117
(2 S )-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 116의 화합물(400mg, 0.68mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(333mg, 0.59mmol, 89%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00193

실시예 118
(2 S )-에틸-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
THF(25ml) 중의 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(333mg, 2.97mmol)과 중간체 12(1.0g, 2.98mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2;EtOAc)하여 대략 90% 순도의 커플 생성물 970mg을 얻었다. 이 중간체를 THF(35ml)에 재용해시키고, 실온에서 DCM(3.0ml, 3.0mmol) 중의 이소프로필 설페닐 클로라이드 1,0M 용액으로 처리 하였다. 60분 후에 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)으로 세척하고, 유기상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(817mg, 1.62mmol, 54%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00194

실시예 119
(2 S )-2-[(2-이소프로필설파닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 118의 화합물(400mg, 0.79mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(231mg, 0.49mmol, 62%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00195

실시예 120
(2 S )-에틸-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 118의 방법에 따라서, 중간체 12(1.0g, 2.98mmol), 1-케토-3-하이드록시스피로[3,5]-논-2-엔(452mg, 2.97mmol)[Wasserman, H.H. 등 J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)의 방법으로 제조] 및 DCM(3.5ml, 3.5mmol) 중의 이소프로필 설페닐 클로라이드 1.0M 용액으로부터 2단계로 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(931mg, 1.71mmol, 58%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00196

실시예 121
(2 S )-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 120의 화합물(900mg, 1.62mmol)을 수산화리튬(150mg, 3.3mmol)으로 가수분해하여 밝은 황색 분말인 표제 화합물(790mg, 1.53mmol, 94%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00197

실시예 122
(2 S )-에틸-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 118의 방법에 따라서, 중간체 12(1.96g, 5.8mmol), 7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온(1.0g, 6.5mmol)[Wasserman, H.H. 등 J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)에 따라 제조] 및 DCM(5.4ml, 5.4mmol) 중의 이소프로필 설페닐 클로라이드 1.0M 용액으로부터 2단계로 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(1.15g, 2.1mmol, 36%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00198

실시예 123
(2 S )-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 122의 화합물(906mg, 1.66mmol)을 수산화리튬(150mg, 3.3mmol)으로 가수분해하여 연황색 분말인 표제 화합물(801mg, 1.54mmol, 93%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00199

실시예 124
(2 S )-에틸-2-[(3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DCM(25ml) 중의 중간체 47(1.0g, 7.3mmol)과 중간체 27의 유리 염기(2.48g, 7.3mmol)의 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공으로 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2;EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(2.14g, 4.28mmol, 59%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00200

실시예 125
(2 S )-2-[(3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 124의 화합물(970mg, 1.94mmol)을 수산화리튬(100mg, 2.2mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(896mg, 1.90mol, 98%)을 얻었 다.
Figure 112003030139159-pct00201

실시예 126
(2 S )-에틸-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 36의 방법에 따라서, 실시예 124의 화합물(206mg, 0.41mmol)을 N-브로모 숙신이미드(75mg, 0.57mmol)로 브롬화하여 백색 고체인 표제 화합물(116mg, 0.20mmol, 50%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00202

실시예 127
(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 126의 화합물(190mg, 0.33mmol)을 수산화리튬(60mg, 1.3mmol)으로 가수분해하여 표제 화합물(162mg, 0.29mol, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00203

실시예 128
(2 S )-에틸-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-펜타플루오로페닐설파닐-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 93의 방법에 따라서, 실시예 5의 화합물(500mg, 1.06mmol)과 펜타플루오로페닐 설페닐 클로라이드(273mg, 1.17mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(459mg, 0.68mmol, 64%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00204

실시예 129
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-펜타플루오로페닐설파닐-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 128의 화합물(440mg, 0.65mmol)을 수산화리튬(60mg, 1.4mmol)으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(372mg, 0.57 mmol, 88%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00205

실시예 130
(2 S )-에틸-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-피라진-2-일-시클로부트-1-에닐아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DMF 중의 비닐 요오다이드(500mg, 0.81mmol), 팔라듐 디클로라이드(14mg), 트리페닐 아르신(101mg), 2-트리부틸스타닐 1,4-피리다진(307mg) 및 요오드화 구리(15mg)의 용액을 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. 그 후에 반응물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(50ml)과 EtOAc(100ml)로 희석시켰다. 유기상을 제거, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 50% EtOAc:헥산)하여 표 제 화합물(127mg, 0.23mmol, 28%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00206

실시예 131
(2 S )-2-[(4,4-디메틸-3-옥소-2-피라진-2-일-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 130의 화합물(50mg, 0.09mmol)을 수산화리튬(10mg, 0.23mmol)으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(33mg, 0.064mmol, 71%)을 얻었다. LCMS는 두개의 분리된 회전장애이성질체가 존재함을 나타낸다.
Figure 112003030139159-pct00207

실시예 132
(2 S )-에틸-2-[(4-메틸-3-옥소-4-페닐-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 11의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 49(300mg, 1.72mmol)와 중간체 27의 유리 염기(400mg, 1.04mmol)로부터 제조하여, 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 백색 분말의 표제 화합물(329mg, 0.61mmol, 59%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00208

실시예 133
(2 S )-에틸-2-[(4-메틸-3-옥소-4-페닐-시클로부트-1-에닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 실시예 132의 화합물(100mg, 0.18mmol)을 가수분해 하여 대략 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 미세한 백색 고체인 표제 화합물(79mg, 0.15mmol, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00209

실시예 134
(2 S )-에틸-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(10ml) 중의 실시예 51의 화합물(100mg, 0.18mmol) 용액을 N-브로모 숙신이미드(32mg, 0.19mmol)로 처리하였다. 30분 후에 반응물을 EtOAc(50ml)와 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(30ml)으로 희석시키고, 유기상을 분리 및 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(79mg, 0.12mmol, 67%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00210

실시예 135
(2 S )-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 실시예 134의 화합물(50mg, 0.078mmol) 을 가수분해 하여 백색 분말인 표제 화합물(21mg, 0.034mmol, %)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00211

실시예 136
에틸(2 S )-2-(2-벤질-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
니트로메탄(8ml) 중의 중간체 27의 유리산(0.82g, 2.1mmol)과 중간체 72(0.48g, 2.3mmol, 1.1당량) 용액을 아세트산(한방울)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한 후에 EtOAc(50ml)와 물(25ml) 사이에서 분획하였고, 유기물을 분리, 물(25ml), Na2CO3(25ml, 포화, 수용액), 식염수(25ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축하여 조거품을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리 1:1, 헥산:EtOAc∼EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.7lg, 59%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00212

실시예 137
2-(2-벤질-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
THF(2ml) 중의 실시예 136의 화합물(210mg, 0.4mmol) 용액에 물(1ml) 중의 수산화리튬 수화물 용액(25mg, 0.6mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 물(15ml)에 재용해시켰으며, 디에틸 에테르(10ml)로 세척하였다. 수용액을 대략 5ml까지 농축시키고, HCl(2M 수용액)로 pH 4로 만들었다. 생성된 고체를 여과시키고, 물과 디에틸 에테르로 신터(sinter)상에서 세척하고, 진공건조하여 백색 고체인 표제 화합물(170mg, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00213

실시예 138
이소프로필(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
EDC(185mg, 1.1당량), HOBT(135mg, 1.1당량) 및 이소프로판올(0.5ml)을 DMF(5ml) 중의 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.9mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(100ml)와 물(50ml) 사이에서 분획시켰다. 수상을 분리시키고, 유기상을 물(5×30ml), 식염수(30ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 조고체를 얻었다. 조고체를 디에틸에테르와 함께 분쇄하여 백색 분말인 표제 화합물(0.35g, 65%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00214

실시예 139
(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 1-메틸피페리딘-4-일 에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(185mg, 1.1당량), HOBT(135mg, 1.1당량), 4-하이드록시-1-메틸피페리딘(0.5ml) 및 DMF(2ml)로부터 표제 화합물(0.2lg, 36%)을 제조 하였다.
Figure 112003030139159-pct00215

실시예 140
(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 시클로펜틸에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(600mg, 3당량), HOBT(400mg, 3당량), 시클로펜탄올(0.5ml) 및 DMF(5ml)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00216

실시예 141
(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 테트라하이드로퓨란-3-일 에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(600mg, 3당량), HOBT(400mg, 3당량), (S)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란(0.5ml) 및 디메틸포름아미드(5ml)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00217

실시예 142
2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(600mg, 3당량), HOBT(400mg, 3당량), 1-메틸-3-피롤리디놀(0.6ml) 및 DMF(5ml)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00218

실시예 143
2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산 페닐에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(500mg, 2.6당량), HOBT(350mg, 2.6당량), 페놀(0.5g) 및 DMF(5ml)로부터 표제 화합물(0.17g, 29%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00219

실시예 144
2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 피리딘-4-일메틸 에스테르
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.60g, 1.1mmol), EDC(222mg, 1.1당량), HOBT(162mg, 1.1당량), 4-피리딘메탄올(0.36g, 3.2mmol) 및 DMF(5ml)로부터 표제 화합물(0.48g, 66%)을 제조하였 다.
Figure 112003030139159-pct00220

실시예 145
메틸(2 S )2-[(3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-일)아미노]-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
실시예 38의 화합물의 제조방법과 유사한 제조방법을 사용하여, DCM(30ml) 중의 메틸 (2S)-2-아미노-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트(2.0g, 6.3mmol)와 7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온(1.lg, 1.1당량)으로부터 백색 거품인 표제 화합물(2.4g, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00221

실시예 146
메틸(2 S )2-{[(2-(이소프로필설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-일) ]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
실시예 70의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 145의 화합물의 브롬 유도체(0.5g, 1.1mmol)로부터 백색 거품인 표제 화합물(0.42g, 73%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00222

실시예 147
에틸(2 S )2-[(4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
실시예 41의 화합물과 유사한 방법으로, DCM(15ml) 중의 에틸 (2S)-2-아미노-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트(1.5g, 4.5mol) 와 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(0.5g, 4.5mmol)으로부터 백색 거품인 표제 화합물(1.8g, 93%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00223

실시예 148
에틸(2 S )2-{[(2-(이소프로필설파닐)-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
실시예 70의 화합물과 유사한 방법으로, 백색 거품인 표제 화합물(0.52g, 87%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00224

실시예 149
(2 S )2-{[2-(이소프로필설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-일)]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 146의 화합물(0.25g, 0.46mmol)로부터 백색 분말인 표제 화합물(0.2lg, 89%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00225

실시예 150
(2 S )2-{[2-(이소프로필설파닐)-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 148의 화합물(0.3lg, 0.64mmol)로부터 백색 분말인 표제 화합물(0.13g, 44%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00226

실시예 151
에틸(2 S )-2-[(2-시클로헥실-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
중간체 27의 유리아민(1000mg, 2.61mmol), 중간체 52(611mg, 2.61mmol) 및 니트로메탄(10ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2 3:2 헥산:EtOAc)하여 무색의 오일인 표제 화합물(310mg, 20%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00227

실시예 152
(2 S )2-[(2-시클로헥실-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 151의 화합물을 가수분해 하여 78% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00228

실시예 153
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2,4,4-트리메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 59로부터 제조하여, 70% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00229

실시예 154
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2,4,4-트리메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 153의 화합물을 실시예 2의 방법으로 가수분해하여 69% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00230

실시예 155
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-에틸-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 60으로부터 제조하여 73% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00231

실시예 156
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-에틸-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 155의 화합물을 실시예 2의 방법으로 가수분해 하여 78% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00232

실시예 157
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(4,4-디메틸-3-옥소-2-프로필-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 61로부터 제조하여, 75% 수 율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00233

실시예 158
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(4,4-디메틸-3-옥소-2-프로필-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 157의 화합물을 가수분해 하여 93% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00234

실시예 159
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 64로부터 제조하여, 68% 수 율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00235

실시예 160
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 159의 화합물을 가수분해하여 86% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00236

실시예 161
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 65로부터 제조하여 76% 수 율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00237

실시예 162
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 161의 화합물을 가수분해하여 84% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00238

실시예 163
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 68로부터 제조하여, 71% 수 율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00239

실시예 164
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 163의 화합물을 가수분해하여 89% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00240

실시예 165
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 151의 화합물과 유사한 방법으로, 중간체 69로부터 제조하여, 59% 수 율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00241

실시예 166
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 2의 방법으로, 실시예 165의 화합물을 가수분해하여 82% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00242

실시예 167
(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산 2-이미다졸-1-일-에틸 에스테르
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, N-2-하이드록시에틸이미다졸[Yoshino 등, J.C.S.Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72의 방법에 따라 제조]로부터 제조하여, 48% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00243

실시예 168
2-(2-브로모-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일)아미노]페닐}프로판산
여기에 기술된 방법에 의해 77% 수율로 제조되었다.
Figure 112003030139159-pct00244

실시예 169
에틸-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
DCM(100ml) 중의 실시예 27의 화합물(1.5g, 2.9mmol) 용액에 1,3-디티에늄 테트라플루오르보레이트(3g, 14mmol)[Paterson I;Price L.G.Tet.Lett. 1981, 22(29), 2829의 방법으로 제조]를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 EtOAc(200ml)와 탄산나트륨(100ml, 포화 수용액) 사이에서 분획하고, 유기상을 분리, 물(3×50ml), 식염수(50ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2;4:1, EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체인 표제 화합물(0.6g, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00245

실시예 170
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
THF(2ml) 중의 실시예 169 화합물(0.25g, 0.4mmol) 용액에 물(1ml) 중의 수산화리튬(25mg, 0.6mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 진공농축하였으며, 잔류물을 소량의 물에 용해하였다. HCl(2M, 수용액)을 첨가하여, 용액의 pH를 4로 맞추고, 생성된 고체를 여과, 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 연황색 고체인 생성물(0.15g, 63%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00246

실시예 171
에틸(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(2-메탄설피닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
THF(20ml) 중의 실시예 5의 화합물(800mg, 1.68mmol)의 용액을 DCM(1.9ml, 1.0M) 중의 메탄설페닐 클로라이드 용액으로 실온에서 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 EtOAc(50ml)와 포화된 수성 탄산수소나트륨(25ml) 사이에서 분획하였다. 유기상을 분리, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하여 대략 90% 순도의 고체를 얻었다. 조고체를 DCM(20ml)중에 재용해하여 m-CPBA(1.5g, 57∼75% 순도)와 탄산수소나트륨(500mg)으로 처리하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, H20(50ml)로 세척, 분리, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2,EtOAc)하여 대략 1:1 부분입체이성질체 혼합물인 백 색 분말의 표제 화합물(730mg, 1.31mmol, 78%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00247

실시예 172
(2 S )3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(2-메탄설피닐-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로판산
실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 실시예 171의 화합물(300mg, 0.54mmol)을 가수분해하여, 대략 1:1 부분입체이성질체인 백색 분말의 표제 화합물(239mg, 0.45mmol, 83%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00248

실시예 173
(2 S )-2-[2-(메틸설파닐)-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일]아미노-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 108의 방법에 따라서, 중간체 12의 유리 아민(1.40g, 0.41mmol), 스 피로[3.5]노난-1,3-디온(650mg, 0.42mmol)[Wasserman, H.H. 등, J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)의 방법으로 제조] 및 DCM(0.5ml, 0.5mmol) 중의 메틸 설페닐 클로라이드의 1.0M 용액으로부터 2단계로 표제 화합물의 에틸 에스테르(1.53g, 0.30mmol, 71%)을 제조하였다. 그 후에, 이 에스테르를 실시예 2의 방법에 따라서 가수분해하여 황색 분말인 표제 화합물(1.15g, 0.23mmol, 57%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00249

실시예 174
에틸(2 S )-2-[2-(메틸설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일]아미노-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 108의 방법에 따라서, 중간체 12의 유리 아민(1.40g, 0.41mmol), 7-옥사스피로[3.5]노난-1,3-디온(650mg, 0.42mmol)[Wasserman, H.H. 등, J.Org.Chem, 38, 1451-1455,(1973)의 방법으로 제조] 및 DCM(0.5ml, 0.5mmol) 중의 메틸 설페닐 클로라이드의 1.0M 용액으로부터 2단계로 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(1.2lg, 0.23mmol, 55%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00250

실시예 175
(2 S )-2-[2-(메틸설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일]아미노-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 174의 화합물(650mg, 0.12mmol)을 수산화리튬(30mg, 0.7mmol)으로 가수분해 하여 연황색 분말인 표제 화합물(501mg, 0.10mmol, 85%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00251

실시예 176
메틸-(2 S )-2-[2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4- ([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로파노에이트
실온에서 THF(10ml) 중의 중간체 13(300mg, 0.72mmol)의 교반 용액을 THF(1.0ml, 1mmol) 중의 브롬의 1.0M 용액으로 한방울씩 처리하였다. 2시간 후에 반응액을 EtOAc(50ml)로 희석시키고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(2×25ml)으로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 백색 분말인 표제 화합물(217mg, 0.43mmol, 61%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00252

실시예 177
(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]프로판산
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 176의 화합물(80mg, 0.016mmol)을 LiOH(10mg, 0.023mmol)로 가수분해 하여 백색 분말인 표제 화합물(51mg, 0.01mmol, 63%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00253

실시예 178
N 4 -(4-[3-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)-5-옥소-1,3-옥사졸란-4-일]메틸페닐)-3,5-디클로로이소니코틴아미드
DMF(14ml) 중의 실시예 32의 화합물(1.0g, 1.76mmol), 미세 분쇄된 탄산칼륨(500mg) 및 DMAP(50mg, 0.4mmol)의 용액을 실온에서 클로로메틸 피발레이트(0.5ml)로 한방울씩 처리하였다. 24시간 후에, 반응물을 EtOAc(150ml)로 희석시키고, 식염수(3×50ml)로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 EtOAc:헥산)하여 백색 분말인 표제 화합물(475mg, 0.82mmol, 47%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00254

실시예 179
3-[2-(이소프로필설파닐)-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일]-4-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)벤질]-1,3-옥사졸란-5-온
실시예 178의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 121의 화합물(450mg, 0.88mmol)로부터 제조하여, 회백색 분말인 표제 화합물(390mg, 0.73mmol, 84%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00255

실시예 180
네오펜틸(2 S )-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(191mg, 1.0mmol), HOBT(120mg, 0.89mmol), 네오펜틸 알코올(0.4g, 4.5mmol) 및 DMF(15ml)로부터 제조하여, 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 분말인 표제 화합물(400mg, 0.63mmol, 71%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00256

실시예 181
이소프로필(2 S ) 3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 164의 화합물로부터 제조하여, 79% 수율의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00257

실시예 182
5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일메틸(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
DMF(20ml) 중에 실시예 32의 화합물(1.0g, 1.76mmol)과 탄산칼륨(484mg, 3.52mmol)을 0℃에서 교반한 용액에 중간체 73(408mg, 2.12mmol)을 한번에 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고, 3시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 아이스/물에 쏟아 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 식염수로 3회 세척, 건조(MgSO4) 및 진공으로 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산:EtOAc)하여 백색 고체인 표제 화합물(686mg, 57%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00258

실시예 183
2,3-디하이드록시-프로필(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 32의 화합물과 글리세롤로부터 제조하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후의 수율이 48%인 표제 화합 물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00259

실시예 184
테트라하이드로퓨란-3-일메틸(2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 32의 화합물과 테트라하이드로퓨릴 알코올로부터 제조하여, 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후의 수율이 52%인 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00260

실시예 185
테트라하이드로피란-4-일 (2 S )2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, DMF(5ml) 중의 실시예 32의 화합물(0.5g, 0.89mmol), EDC(300mg), HOBT(200mg) 및 4-하이드록시테트라하이드로피란(0.8ml)으로부터 제조하여 표제 화합물(0.42g, 74%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00261

실시예 186
이소프로필 (2 S )2-(2-브로모-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실온에서 THF(50ml) 중의 실시예 40의 화합물의 이소프로필 에스테르 (0.4g, 8.1mmol)용액[실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로 제조]에 NBS(0.3g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(100ml)과 EtOAc(100ml) 사이에서 분획하고, 유기상을 분리하여, 물(3×50ml), 식염수(50ml)로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축하여 조오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(3:2, 헥산:EtOAc)에 의해 정 제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.24g, 52%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00262

실시예 187
에틸(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-(4,4-디메틸-2-메틸설파닐-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
중간체 43(0.44g, 1.15mmol)과 3-하이드록시-4,4-디메틸-2-시클로부테논(0.14g, 1.1당량)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공농축하고 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 생성된 고체를 THF(10ml)에 재용해하였다. 혼합물의 TLC 분석이 출발 물질의 완전 소모를 나타낼 때까지, 용액을 0∼5℃에서 DCM 중의 메탄설페닐 클로라이드 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(50ml)와 물(50ml) 사이에서 분획하였고, 유기상을 분리하여 물(2×50ml), 식염수(50ml)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 백색의 조거품을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고 체인 표제 화합물(0.55g, 91%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00263

실시예 188
이소프로필(2 S )-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}-2-(4,4-디메틸-2-메틸설파닐-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)프로파노에이트
실시예 2의 방법에 따라서, 실시예 187의 화합물(0.35g, 0.67mmol)을 가수분해하고, 이소프로판올(EDC, HOBT, DMF)로 다시-에스테르화하여 백색 고체인 표제 화합물(65mg, 18%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00264

실시예 190
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2- (3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
THF(5ml) 중에서 중간체 75(170mg, 0.42mmol)와 1-케토-3-하이드록시[3,5]-논-2-엔(200mg, 1.3mmol)을 밤새 실온에서 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50ml)으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 용액(포화된, 2×50ml)으로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공하에서 감량시켜 황색 고체를 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM:메탄올, 98:2)하여 백색 분말인 표제 화합물(120mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00265

실시예 191
(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 190의 화합물(30mg, 0.056mmol)을 실시예 2의 방법으로 가수분해하여 백색 분말인 표제 화합물(20mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00266

실시예 192
에틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 31의 화합물과 유사한 방법으로 실시예 190의 화합물(85mg, 0.160mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물(80mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00267

실시예 193
(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산
실시에 192의 화합물을 실시예 2의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00268

실시예 194
에틸(2 S )-2-(2-클로로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 61의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 190의 화합물(500mg, 0.94mmol)과 N-클로로숙신이미드(150mg, 1.13mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(220mg)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00269

실시예 195
(2 S )-2-(2-클로로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산
실시예 194의 화합물을 실시예 2의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00270

실시예 196
에틸(2 S )-2-[(2-클로로-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 61의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 5의 화합물(3.2mmol)과 N-클로로숙신이미드(3.5mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.9mmol, 31%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00271

실시예 197
1-메틸-3-피롤리디닐(2 S )-2-[(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-1-시클로부테닐)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, DMF(5ml) 중의 실시예 34의 화합물(0.65mmol), EDC(0.72mmol), HOBT(0.72mmol) 및 1-메틸-3-피롤리디놀(1.95mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물(0.25mmol, 40%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00272

실시예 198
이소프로필(2 S )-2-(2-브로모-4,4-디메틸-3-옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, DMF(5ml) 중의 실시예 34의 화합물(0.65mmol), EDC(0.84mmol), HOBT(0.84mmol) 및 이소프로판올(2.28mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물(0.25mmol, 34%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00273

실시예 199
에틸(2 S )-3-[4-(2,6-디클로로벤조일아미노)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 27의 화합물과 유사한 방법(DCM(5ml) 중에서 아미노산 에틸 에스테르(1.68mmol), 디온(1.68mmol)을 커플링)으로 표제 화합물을 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(1.1mmol, 66%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00274

실시예 200
에틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(2,6-디클로로벤조일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 72의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 199의 화합물(1.08mmol)로부터 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(0.86mmol, 80%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00275

실시예 201
(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(2,6-디클로로벤조일아미노)페닐]프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 200의 화합물(0.85mmol)로부 터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.60mmol, 60%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00276

실시예 202
이소프로필(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(2,6-디클로로벤조일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 138의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 201의 화합물(0.78mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물(0.49mmol, 63%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00277

실시예 203
에틸(2 S )-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 3의 화합물과 유사한 방법으로 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(1.5mmol, 76%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00278

실시예 204
에틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 31의 화합물과 유사한 방법으로, DCM(5ml) 중의 실시예 203의 화합물(0.62mmol), 브롬(0.81mmol) 및 트리에틸아민(0.81mml)으로부터 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(0.25mmol, 40%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00279

실시예 205
에틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 204의 화합물(0.22mmol)로부 터 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(0.20mmol, 90%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00280

실시예 206
(2 S )-3-[4-(3-메틸-[2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 203의 화합물(0.62mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.27mmol, 43%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00281

실시예 207
에틸( S )-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
실시예 3의 화합물과 유사한 방법으로 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(1.4mmol, 73%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00282

실시예 208
에틸 (2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트
실시예 31의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 207의 화합물(0.64mmol)로부터 제조하여, 황색 분말인 표제 화합물(0.45mmol, 76%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00283

실시예 209
( S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)-페닐]프로피온산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 208의 화합물(0.40mmol)로부 터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.25mmol, 64%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00284

실시예 210
(2 S )-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 207의 화합물(0.64mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.21mmol, 33%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00285

실시예 211
(2 S )-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일옥시)페닐]-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산
실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로, 실시예 35의 화합물(0.70mmol)로부터 제조하여, 백색 분말인 표제 화합물(0.56mmol, 80%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00286

실시예 212
에틸 (2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-하이드록시-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로피온산 에틸 에스테르
-40℃에서 DCM(40ml) 중의 실시예 27의 화합물(1.0g, 1.9mmol) 용액에 사초산납(레드 테트라아세테이트)(0.94g, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고, 8시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC(200ml)와 물(100ml) 사이에서 분획하였고, 유기상을 분리하고, 물(2×100ml), 식염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하여 조오일을 얻었다. 조오일을 에탄올(10ml)에 용해시키고, NaH(100mg)로 처리하였다. TLC분석이 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(5ml, 포화, 수용액)을 첨가하므로써 퀀칭하고, 혼합물을 EtOAc(2×20ml)로 추출한 다음에,물(10ml), 식염수(10ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축하여 조생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 백색 거품인 표제 화합물(0.89g, 86%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00287

실시예 213
에틸(2 S )-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메톡시-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로파노에이트
아세톤(15ml) 중의 실시예 212의 화합물(0.8g, 1.5mmol) 용액에 K2CO3(5g)와 요오드화메틸(2.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과 및 진공농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(0.45g, 55%)을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00288

실시예 214
에틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-(2,4,6-트 리메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로파노에이트
표제 화합물을 여기에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00289

실시예 215
(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-(2,4,6-트리메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
실시예 2의 방법으로, 실시예 214의 화합물로부터 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003030139159-pct00290

실시예 216
테트라하이드로퓨란-2-일메틸(2 S )-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로파노에이트
실시예 138의 화합물의 제조방법과 유사한 방법을 사용하여, DMF(2ml) 중의 실시예 32의 화합물(0.25g, 0.44mmol), EDC(150mg), HOBT(100mg) 및 테트라하이드로퍼푸릴알코올(0.5ml)로부터 표제 화합물(0.15g, 52%)을 제조하였다.
Figure 112003030139159-pct00291

다음의 분석결과들은 본 발명에 따른 화합물들의 효능과 선택성을 예시하기 위해 사용될 수 있다. 이들 분석의 각각에 있어서, IC50값은 각 테스트 화합물에 대해서 결정되었으며, 세포 부착 억제율 50%를 이루기 위해 필요한 화합물의 농도를 나타내며, 여기에서 100%=테스트 화합물의 부재하에서 평가된 부착율이고, 0%=세포를 수용하지 않은 웰(well)내의 흡광도이다.
VCAM-lg에 대한 α 4 β 1 인테그린-의존성 쥬카트(Jurkat)세포 부착
96웰 NUNC 플레이트들을 4℃에서 밤새 F(ab)2 단편 염소 항-인간 IgG Fcγ-특이성 항체[잭슨 면역 연구, 109-006-098: 0.1M NaHCO3 중 2μg/ml 100㎕, pH8.4]로 코팅했다. 플레이트들을 PBS(인산염 완충액 식염수) 내에서 3차례 세척한 후에, 요동 플랫폼(rocking platform)상에서 실온에서 PBS/1% BSA 내에서 1시간 동안 블 로킹했다. PBS내에서 3차례 세척한 다음에, PBS/1% BSA 내에 희석된 정제된 2d VCAM-lg 9ng/㎖를 첨가하고, 플레이트들을 요동 플랫폼상에서 실온에서 60분 동안 방치했다. 플레이트들을 PBS내에서 3차례 세척하고, 그 후에 적정된 테스트 화합물들의 존재하 또는 부재하에서 2.5×105 쥬카트 세포들을 포함하는, 전체부피 200㎕ 내에서 30분 동안 37℃에서 평가를 실시하였다.
각 플레이트를 배지로 2차례 세척하고, 부착력이 있는 세포들을 10분 동안 100㎕ 메탄올로 고정시킨 다음에 다시 세척했다. PBS중의 100㎕ 0.25% 로즈벵갈(시그마 R4507)을 실온에서 5분 동안 첨가하고, 플레이트를 PBS 내에서 3차례 세척했다. PBS중의 100㎕ 50%(부피/부피) 에탄올을 첨가하고, 플레이트를 60분 동안 방치한 다음 흡광도(570nm)를 측정하였다.
MAdCAM-lg에 대한 α 4 β 7 인테그린-의존성 JY 세포부착
MAdCAM-lg(150ng/ml)가 2d VCAM-lg 대신에 사용되고, β-림포 블라스토이드 세포주 JY의 서브라인(subline)이 쥬카트 세포들 대신에 사용되는 것을 제외하고는, α4β1 분석과 동일한 방법으로 분석을 실행하였다. 각각의 테스트 화합물에 대한 IC50값은 α4β1 인테그린 분석에서 설명된 바에 따라 결정되었다.
피브로넥틴에 대한 α 5 β 1 인테그린-의존성 K562 세포부착
96웰 조직배양 플레이트들을 37℃에서 2시간 동안 PBS(인산염-완충액 식염수)내의 5μg/㎖의 인간 플라즈마 피브로넥틴(시그마 F0895)으로 코팅했다. 플레이트들을 PBS 내에서 3회 세척한 후에, 요동 플랫폼 상에서 실온에서 1시간 동안 100㎕의 PBS/1% BSA 내에서 블로킹 하였다. 블로킹된 플레이트들을 PBS내에서 3회 세척한 다음에, 적정된 테스트 화합물들의 존재하 또는 부재하에서 2.5×105 K562 세포들, 포르볼(phorbol)-12-미리스테이트-13-아세테이트 10ng/㎖를 포함하는 전체부피 200㎕ 내에서 37℃에서 분석을 실시했다. 배양시간은 30분이었다. 각 플레이트를 고정시키고, 상기 α4β1 분석시에 기술된 바에 따라서 착색시켰다.
플라스틱에 대한 α m β 2 -의존성 인간 다형핵 호중구 부착
96웰 조직배양 플레이트들을 37℃에서 2시간 동안 RPM1 1640/10% FCS로 코팅했다. 10ng/㎖ 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트의 존재하에서, 그리고 테스트용 화합물들의 존재 또는 부재하에서, 2×105의 새로 분리한 인간 다형핵 호중구(PMN)를 전체부피 200㎕ 내의 웰에 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 배양한 다음에, 실온에서 30분 동안 배양했다. 플레이트를 배지내에서 세척하고, pH6.0의 0.05M 인산칼륨 완충액중의 100㎕ 0.1%(중량/부피) HMB(헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 시그마 H5882)를 각각의 웰에 첨가했다. 그 후에 플레이트들을 실온에서 60분간 로커(rocker) 위에 방치했다. 내생의 퍼록시다제 활성도는 다음과 같이 테트라메틸 벤지딘(TMB)을 사용해서 평가하였다: 0.1M 소듐 아세테이트/시트레이트 완충액 중의 0.22% H2O2(시그마) 및 50㎍/㎖ TBM(베링거 맨하임)와 혼합한 PMN 용균 처리 샘플들과 630nm에서 측정된 흡광도.
αllb/β 3 -의존성 인간 혈소판 집합체
인간 혈소판 집합체는 Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer 상에서 임피던스 집합체를 사용하여 평가하였다. 인간 혈소판-리치 플라즈마(human platelet-rich plasma)는 10분 동안 0.38%(부피/부피) 트리-소듐-시트레이트 항응고된 신선한 인간 정맥 혈액을 220 ×g로 스피닝(spinning)시켜서 얻었고, 자가이식 플라즈마 내에서 세포밀도 6×108/㎖로 희석시켰다. 큐벳(cuvettes)은 동일 체적의 PRP를 포함하고, Tyrode's 완충액(g/리터 : NaCl 8.0; MgCl2ㆍH20 0.427; CaCl2 0.2; KCl 0.2; D-글루코오스 1.0; NaHCO3 1.0; NaHPO4ㆍ2H2O 0.065)으로 여과했다. 집합체는 억제제들의 존재하 또는 부재하에서 2.5μM ADP(시그마)를 첨가한 다음에 모니터링 되었다.
상술한 분석들에서, 실시예들의 화합물들과 같은 본 발명의 바람직한 화합물들은 일반적으로 α4β1분석에서 1μM 및 그 이하의 IC50값을 갖고, α 4β7분석에서 5μM과 그 이하의 IC50값을 갖는다. 다른 하위집단(subgroup)의 α-인테그린을 특징 짓는 다른 분석법들에 있어서, 동일한 화합물들은 50μM와 그 이상의 IC50값을 가지므로써, α4 인테그린에 대한 이들의 작용의 효능과 선택성을 예시한다.
추가적으로, 실시예들의 화합물들과 같은 본 발명의 화합물들은 표준 테스트법에 의해 결정된 바와 같이 유리한 흡수성을 갖기 때문에, 화합물들이 경구복용을 위해 특히 적합하게 된다.

Claims (24)

  1. 다음 일반식(1)의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 712008005682751-pct00295
    여기에서,
    R1은 Ar1L2Ar2Alk-기이고, 여기에서:
    Ar1은 치환된 또는 비치환된 C6~12방향족기 또는 질소-함유 헤테로방향족기이고;
    여기에서, 상기 치환기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자 또는 C1~6알킬기이고;
    L2은 공유결합 또는 L2a 기이고, 여기에서 L2a는 -O- 원자 또는 -N(R8)- 기[여기에서 R8는 수소 원자]이고;
    Ar2는 치환된 또는 비치환된 C6~12아릴렌 또는 질소-함유 헤테로아릴렌기이고; 여기에서 Ar2에 존재할 수 있는 치환기는 C1~6알킬 또는 C1~6알콕시기이고;
    Alk는 -CH2-CH(R)-사슬이고,
    상기 R은 카르복실산(-CO2H) 또는 -CO2Alk7기이고;
    Alk7은 C1~8알킬, C3~8시클로알킬, C3~8헤테로시클로알킬, 1-메틸피롤리디닐, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일, C3~8헤테로시클로알킬C1~8알킬, 하이드록시C1~6알킬, 헤테로C6~10아릴C1~6알킬 또는 C6~12아릴이고;
    X는 -N(R2)-기이고,
    여기에서 R2는 수소원자이고;
    V는 산소(O) 원자 또는 황(S) 원자이고;
    Rz는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1~6알킬기, 또는 L1(Alk1)nR3기이고,
    여기에서 L1은 공유결합 또는 -O-원자, 또는 -S-원자이고;
    Alk1은 C1~6알킬렌 사슬이고;
    R3는 수소 원자 또는 C3~10시클로지방족기, 또는 치환된 또는 비치환된 C3~10헤테로시클로지방족기, 또는 C5~9헤테로방향족기이고, 상기 헤테로시클로지방족기에 존재할 수 있는 치환기는 C1~6알킬기이고;
    n은 0 또는 정수 1이고;
    Rx 및 Ry는 함께 결합하여 스피로-연결된 C3~10시클로지방족기 또는 치환된 또는 비치환된 C3~10헤테로시클로지방족기를 형성하고, 상기 스피로-연결된 기들에 존재할 수 있는 치환기들은 C1~6알콕시기, 또는 -CO2CH3기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 R은 일반식 -CO2AlK7의 에스테르화 카르복실기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 Ar2는 치환된 또는 비치환된 페닐렌기 또는 다음 일반식의 치환된 또는 비치환된 피리딘디일기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712008005682751-pct00297
    여기에서, a와 b는 각각 L2와 Alk의 부착위치를 나타낸다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 Ar2는 1,4-페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 Ar1은 페닐기 또는 6- 또는 10-원 헤테로방향족기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 Ar1은 이소니코티노일기 또는 나프티리디닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 Ar1은 2,7-나프티리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 Rz는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 Rz는 C1~6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 RZ는 브롬 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 Rz는 -L1(Alk1)nR3기이고, 여기에서 L1은 -O-원자, -S-원자 또는 -N(R8)-기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 Rz는 -L1(Alk1)nR3기이고, 여기에서 L1은 공유결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 n은 정수 1이고, Alk1은 C1~6알킬렌 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. (2S)-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(2,7)나프티리딘-1-일옥시]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산,
    (2S)-2-[(3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]3-{4-(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-7-메톡시-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ6-티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-(2-플루오로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-플루오로-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-{[2-(이소프로필설파닐)-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)]아미노}-3-(2,6-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산,
    (2S)-2-[(2-시클로헥실-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}-2-(3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-(2-클로로-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    또는 이들의 염.
  20. (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-{(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노}-3-{4-[(3-메틸[2,7]나프티리딘-1-일)옥시]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-요오도-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{5-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]피리딘-2-일}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-클로로-3-옥소스피로[3.6]데크-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3,7,7-트리옥소-7λ6-티아-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소스피로[3.4]옥트-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-메틸설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-(2-플루오로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-플루오로-3-옥소-7-옥사스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
    (2S)-2-[(2-이소프로필설파닐-3-옥소-7-옥사-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로판산,
    (2S)-2-[(2-브로모-3-옥소-스피로[3.4]옥타-1,6-디엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(7-아세틸-2-브로모-3-옥소-7-아자-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-2-[(2-시클로헥실-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일)아미노]-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-메틸-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(3-옥소-2-프로필-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-2-(2-[1,3]디티안-2-일-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)프로판산,
    (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
    2-(2-클로로-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-카르보닐)아미노]페닐}프로판산,
    또는 이들의 염.
  21. 에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
    이소프로필 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
    네오펜틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
    5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸(2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
    2,3-디하이드록시프로필 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트,
    테트라하이드로퓨란-2-일메틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-{4-[(3,5-디클로로이소니코티노일)아미노]페닐}프로파노에이트 또는 이들의 염.
  22. 제 1항에 따른 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는, 염증성 관절염, 다발경화증, 동종이식반응, 당뇨병, 염증성피부병, 천식 또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  23. 에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트.
  24. 에틸 (2S)-2-(2-브로모-3-옥소-스피로[3.5]논-1-엔-1-일아미노)-3-[4-([2,7]나프티리딘-1-일아미노)페닐]프로파노에이트와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 관절염, 다발경화증, 동종이식반응, 당뇨병, 염증성피부병, 천식 또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
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