JP2000515493A - パラ―置換フェニレン誘導体 - Google Patents

パラ―置換フェニレン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ で示されるクラスの化合物またはその薬剤学的に許容される塩、式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物、およびαvβ3インテグリンを阻害またはこれに拮抗する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 パラ−置換フェニレン誘導体 発明の分野 本発明は、αvβ3インテグリンアンタゴニストとして有用な薬剤（化合物）に 関し、そのようなものとしてαvβ3インテグリンを阻害またはこれに拮抗するこ とによりαvβ3が介在する症状の治療薬剤組成物および治療方法に有用である。発明の背景 インテグリンは、細胞接着に介在する一群の細胞表面糖タンパク質であり、従 って種々の生物学的プロセス中で起きる細胞接着相互作用の有用なメディエータ ーである。インテグリンは、非共有結合で結合したαおよびβポリペプチドサブ ユニットから構成されるヘテロダイマーである。現在１１個の異なるαサブユニ ットが同定され、６個の異なるβサブユニットが同定されている。種々のαサブ ユニットが種々のβサブユニットに結合して、別個のインテグリンを形成するこ とができる。 αvβ3として同定されるインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られ ている）は、癌転移、固形腫瘍増殖（以上増殖）、骨粗鬆症、ページェット病、 悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、血管形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜症 、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動（ 例えば、再狭窄）を含む、種々の状態または病状においてある役割を果たすイン テグリンとして同定されている。さらにこのような物質は、抗ウイルス剤、抗真 菌剤および抗菌剤として有用であることがわかっている。すなわち、αvβ3を選 択的に阻害またはこれに拮抗する化合物は、このような症状の治療に有用であろ う。 αvβ3インテグリンおよび他のαv含有インテグリンは、多くのＡｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子に結合することが証明されてい る。ＲＧＤ配列を含有する化合物は、細胞外マトリックスリガンドを模倣して 細胞表面受容体に結合する。しかし、ＲＧＤペプチドは一般に、ＲＧＤ依存性イ ンテグリンに対して非選択的であることも証明されている。例えば、αvβ3に結 合する多くのＲＧＤペプチドはまた、αvβ5、αvβ1、およびαIIbβ3にも結合 する。血小板αIIbβ3（フィブロネクチン受容体としても知られている）の拮抗 は、ヒトにおいて血小板凝集を阻止することが知られている。インテグリンαv β3に関連する状態または病状の治療時の出血の副作用を避けるために、αIIbβ3 に対してαvβ3の選択的アンタゴニストである化合物を開発することが有用で あろう。 腫瘍細胞浸潤は３つのプロセスにより起きる：１）細胞外マトリックスへの腫 瘍細胞の結合；２）マトリックスのタンパク質分解性溶解；および３）溶解され たバリアーを介する細胞の移動。このプロセスは繰り返し起き、本来の腫瘍から 離れた部位で転移を引き起こすことがある。 セフトー(Seftor)ら（Proc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．８９（１９９２） １５５７−１５６１）は、αvβ3インテグリンは、黒色腫細胞浸潤において生物 学的機能を有することを証明した。モントゴメリー（Montgomery）ら（Proc．Na tl．Acad．Sci．USA，Vol.９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒト黒色腫細 胞上で発現されるインテグリンαvβ3は、生存シグナルを促進し、細胞をアポト ーシスから保護することを証明した。αvβ3インテグリン細胞接着受容体による 妨害により腫瘍細胞転移経路に介在して腫瘍転移を妨害することは有用であろう 。 ブルークス(Brooks)ら(CeII，７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αv β3アンタゴニストの全身的投与は、種々の組織学的に明確なヒトの腫瘍の顕著 な退行を引き起こすため、αvβ3のアンタゴニストは異常増殖の治療（固形腫瘍 増殖の阻害）のための治療アプローチとなることを証明した。 接着受容体インテグリンαvβ3は、ヒヨコとヒトで血管形成性血管のマーカー として同定され、従ってこの受容体は、血管形成または新血管新生において決定 的に重要な役割を果たす。血管形成は、平滑筋および内皮細胞の浸潤、移動およ び増殖を特徴とする。αvβ3のアンタゴニストは、新血管中の細胞のアポトーシ スを選択的に促進してこのプロセスを阻害する。新しい血管の増殖（すなわ ち、血管形成）はまた、糖尿病性網膜症（アドニス(Adnis)ら、Am．J.Ophthal. ，Vol.１１８，（１９９４）４４５−４５０）およびリウマチ様関節炎（ピーコ ック(Peacock)ら、J．Exp．Med.，Vol.１７５，（１９９２），１１３５−１１ ３８）のような病状にも寄与する。従ってαvβ3アンタゴニストは、新血管新生 に関連するそのような症状の治療のための有用な治療標的であろう（ブルークス （Brooks）ら、Science，Vol．２６４，（１９９４），５６９−５７１）。 細胞表面受容体αvβ3は、骨への付着に関与する破骨細胞上の主要なインテグ リンであると報告されている。破骨細胞は骨吸収を引き起こし、このような骨吸 収活性が骨形成活性より大きい時、骨粗鬆症（骨の喪失）になり、これは骨折数 の増加、労働不能、および死亡率の増加を引き起こす。αvβ3のアンタゴニスト は、インビトロ［サトウ（Sato）ら、J．CeII．Biol.，Vol.１１１（１９９０） １７１：３−１７２３］およびインビボ［フィッシャー（Fisher）ら、Endocrin ology，Vol．１３２（１９９３）１４１１−１４１３］の両方での破骨活性の強 力なインヒビターであることが証明されている。αvβ3の拮抗は、骨吸収の低下 を引き起こし、従って骨形成と骨吸収活性の正常なバランスを回復する。従って 、骨吸収の有効なインヒビターであり従って骨粗鬆症の治療または予防に有用な 破骨細胞αvβ3のアンタゴニストを提供することは有用であろう。 平滑筋細胞移動におけるαvβ3インテグリンの役割はまた、これを血管処理後 の再狭窄の主要な原因である新内膜肥大の防止または阻害のための治療用標的と している（チョイ（Choi）ら、J．Vasc．Surg．Vol．１９（１）（１９９４）１ ２５−３４）。薬剤により新内膜肥大の防止または阻害により再狭窄を防止また は阻害することは、有用であろう。 ホワイト（White）（Current Biology，Vol．３（９）（１９９３）５９６− ５９９）は、アデノウイルスは宿主細胞に入るのにαvβ3を使用することを報告 した。インテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要なようであり 、宿主細胞の細胞質へのウイルスゲノムの侵入に必要なようである。従って、αv β3を阻害する化合物は、抗ウイルス剤として有用であろう。発明の要約 本発明は、式Ｉで表されるクラスの化合物、またはその薬剤学的に許容される塩｛式中、 Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換された アリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキ ル；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール 、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つ またはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ 、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン 酸、スルホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択される か；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選択され るヘテロ原子を随時含有するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以 上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アルキル ；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よりな る群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アル コキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミ ド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオ ロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チ オ、アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つまたは それ以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、 ［式中、Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール ；単環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル ；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、 縮 合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルか ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニ ル；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；ア ラルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択される か、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含 有複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ； アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキ ルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル；アル コキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シクロア ルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定義し たものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−(ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体、および−ＣＯＮＨＣ Ｈ2ＣＯ2Ｒ53（式中、Ｒ53は、Ｈまたは低級アルキルである）よりなる群から選 択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； Ｒ51は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、 およびアミノ （式中、Ｒ54は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラ ルケニル、および１つまたはそれ以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリ ールよりなる群から選択され；Ｒ55は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルお よびモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する｝に関する。 本発明はまた、式IIで表されるクラスの化合物、またはその薬剤学的に許容される塩｛式中、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ2−よりなる群から選択され； Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換された アリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキ ル；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール 、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つ またはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ 、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン 酸、スルホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択される か；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合したアミノで随時置換された５員複 素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アル キル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よ りなる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、 アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフ ルオロア ルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、 アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択される複素原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、［式中、Ｙ2は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単 環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル；ハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合 アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから 選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニル ；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；アラ ルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択されるか 、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含有 複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ； アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキ ルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル；アル コキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シクロア ルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定義し たものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−（ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体よりなる群から選択さ れ； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべて の薬剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する}に関する。 本発明の別の目的は、式ＩおよびIIの化合物を含んでなる薬剤組成物を提供す ることである。このような化合物および組成物は、αvβ3インテグリンを選択的 に阻害またはこれに拮抗するのに有用であり、従って、別の実施態様において本 発明は、αvβ3インテグリンを選択的に阻害またはこれに拮抗する方法に関する 。さらに本発明は、治療の必要な哺乳動物の、骨粗厭鬆、悪性腫瘍の体液性高カ ルシウム血症、ページェット病、癌転移、固形腫瘍増殖（異常増殖）、血管形成 （腫瘍血管形成を含む）、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、関節炎（リウマチ 様関節炎を含む）、歯周疾患、乾癬、平滑筋細胞移動および再狭窄のようにαv β3インテグリンに関連する種々の病状の治療または阻害に関する。さらにこの 薬剤は、抗ウイルス剤、および抗微生物剤として有用である。発明の詳細な説明 本発明は、前述の式ＩおよびIIで表されるクラスの化合物に関する。 本発明の好適な実施態様は、式III の化合物で．ある。 本発明の別の好適な実施態様は、式IV の化合物である。 本発明の別の好適な実施態様は、式Ｖ の化合物である。 本発明の別の好適な実施態様は、式VI の化合物である。 本発明の別の好適な実施態様は、式VII の化合物である。 本発明の別の好適な実施態様は、式VIII の化合物である。 本発明の化合物が、式 の化合物である時、この化合物はラセミ体またはＲまたはＳ立体異性体であり得 る。しかし、Ｓ立体異性体（天然のアミノ酸、すなわちＬ−型から得られる）は 、最も好適であり、次にラセミ体、次にＲ立体異性体である。 本発明はさらに、治療上有効量の式Ｉ〜VIIIの化合物を含有する薬剤組成物に 関する。 本発明はまた、αvβ3インテグリンを選択的に阻害またはこれに拮抗する方法 に関し、さらに詳しくは、薬剤学的に許容される担体とともに治療上有効量の式 Ｉ〜VIIIの化合物を投与して、骨吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性 高カルシウム血症、ページェット病、癌転移、固形腫瘍増殖（異常増殖）、血管 形成（腫瘍血管形成を含む）、網膜症、関節炎（リウマチ様関節炎を含む）、平 滑筋細胞移動および再狭窄を阻害する方法に関する。 以下は、本明細書で使用される種々の用語の定義のリストである。 本明細書において「アルキル」または「低級アルキル」という用語は、約１〜 約１０個の炭素原子、およびより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する直鎖 または分岐鎖の炭化水素基を意味する。このようなアルキル基の例は、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである 。 本明細書において「アルケニル」または「低級アルケニル」という用語は、少 なくとも１つの２重結合と２〜約６個の炭素原子を含有する不飽和非環状炭化水 素基を意味し、この炭素−炭素２重結合は、２重結合炭素上で置換される基に対 して、アルケニル残基内でcisまたはtrans型でもよい。このような基の例は、エ テニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどで ある。 本明細書において「アルキニル」または「低級アルキニル」という用語は、１ つまたはそれ以上の３重結合と２〜約６個の炭素原子を含有する非環状炭化水素 基を意味する。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチ ニル、ヘキンニルなどである。 本明細書において「シクロアルキル」という用語は、３〜約８個およびより好 ましくは４〜約６個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の炭素環基 を意味する。、このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプ ロ ペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン −１−イルなどである。 本明細書において「アリール」という用語は、１つまたはそれ以上の芳香環で 構成される芳香環系を意味する。好適なアリール基は、１つ、２つ、または３つ の芳香環で構成されるものである。この用語は、フェニル、ピリジル、ナフチル 、チオフェン、フラン、ビフェニルなどのような芳香族基を包含する。 本明細書において「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は同義で 本明細書において「低級アルキレン」または「アルキレン」という用語は、１ 〜約６個の炭素原子の２価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。 本明細書において「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ20（式中、Ｒ20は、 上記で定義したアルキル基である）の基を含有する直鎖または分岐鎖のオキシを 意味する。包含されるアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ キシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ− ブトキシなどがある。 本明細書において「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、 で定義したアルキレンである）の基を意味する。アラルキル基の例は、ベンジル 、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどがある。 Ｒ21は上記で定義したアリールであり、Ｒ23は、１つまたはそれ以上のＣ−Ｃ２ 重結合を有する２〜６個の炭素原子のアルキレンである）の基で表される。 本明細書において「アラルコキシ」および「アリールアルコキシ」という用語 する。 本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ブロモ、クロロ 、フルオロまたはヨードを意味する。 本明細書において「ハロアルキル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素 原子が１つまたはそれ以上の同じかまたは異なるハロ基で置換された上記で定義 したアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジ クロロエチル、フルオロプロピルなどがある。 本明細書において「Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニ ル」という用語は、それぞれ式 の基を意味する。 本明細書において「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、式− ＣＯＯＨの基を意味する。 本明細書において「カルボキシル誘導体」という用語は、式 （式中、Ｙ6とＹ7は、Ｏ、ＮまたはＳよりなる群から独立に選択され、Ｒ23は、 Ｈ、上記で定義したアルキル、アラルキルまたはアリールよりなる群から選択さ れる）の基を意味する。 本明細書において「アミノ」という用語は、式−ＮＨ2の基で表される。 中、Ｒ61は上記で定義したアルキレンである）の基を意味する。 本明細書において「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」という 用語は、式 （式中、Ｒ24は上記で定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において「アルキルチオ」という用語は、式−ＳＲ24（式中、Ｒ24は 上記で定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において「スルホン酸」という用語は、式 （式中、Ｒ25は、Ｈ、上記で定義したアルキルまたはアリールである）の基を意 味する。 本明細書において「スルホンアミド」という用語は、式 （式中、Ｒ7とＲ8は、上記で定義したものである）の基を意味する。 本明細書において「縮合アリール」という用語は、１つまたはそれ以上のフェ ニル環に縮合した上記で定義したアリール基のような芳香環を意味する。「縮合 アリール」という用語に包含されるのは、ナフチル基である。 本明細書において「単環式複素環」または「単環式複素環の」という用語は、 ４〜約１２個の原子、およびより好ましくは５〜約１０個の原子（ここで、１〜 ３個の原子は、酸素、窒素およびイオウよりなる群から選択されるヘテロ原子で あるが、２つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在する場合は、そのヘテロ原子の 少なくとも１つは窒素でなければならない）を含有する単環である。このような 単環式複素環の代表は、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラ ン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなど である。 本明細書において「縮合単環式複素環」という用語は、ベンゼンが縮合した上 記で定義した単環式複素環を意味する。このような縮合単環式複素環の例には、 ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾ チオフェン、ベンズイミダゾールなどがある。 本明細書において「メチレンジオキシ」という用語は、基を意味し、「エチレンジオキシ」という用語は、基 を意味する。 本明細書において「４〜１２員の二窒素含有複素環」という用語は、式 （式中、ｍは１または２であり、Ｒ19は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラ ルキルであり、より好ましくは４〜９員環である）の基を意味し、イミダゾリン のような環を含む。 本明細書において「５員複素芳香環」という用語は、例えば式 の基を意味し、「フェニルが縮合した５員複素芳香環」という用語は、そこにフ ェニルが縮合した「５員複素芳香環」を意味する。フェニルが縮合したこのよう な５員複素芳香環の代表は、ベンズイミダゾールである。 本明細書において「ビシクロアルキル」という用語は、飽和されているかまた は部分的に飽和されている６〜約１２個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基 を意味する。 本明細書において「アシル」という用語は、式（式中、Ｒ26は、上記で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール またはアラルキルである）の基を意味する。このような基に包含されるのは、ア セチル、ベンゾイルなどの基である。 本明細書において「スルホニル」という用語は、式 （式中、Ｒ27は、上記で定義したアルキル、アリールまたはアラルキルである） の基を意味する。 本明細書において「ハロアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−Ｒ28（式中Ｒ28 は上記で定義したハロアルキルである）の基を意味する。 は上記で定義したアリールである）の基を意味する。 本明細書において「アシルアミノ」という用語は、式 （式中、Ｒ30は、上記で定義したアルキル、アラルキルまたはアリールである） の基を意味する。 本明細書において「アミド」という用語は、式 （式中、Ｒ31は、結合または上記で定義したアルキレンである）の基を意味する 。 本明細書において「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨＲ32（式中、Ｒ32 は上記で定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において「ジアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＲ33Ｒ34（式中 Ｒ33とＲ34は、上記で定義した同じかまたは異なるアルキル基である）の基を意 味する。 意味する。 本明細書において「トリフルオロアルコキシ」という用語は、式Ｆ3Ｃ−Ｒ35 意味する。 本明細書において「アルキルアミノスルホニル」という用語は、式 （式中、Ｒ36は上記で定義したアルキルである）の基を意味する。 本明細書において「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式 （式中、Ｒ36は上記で定義したアルキルである）の基を意味する。 の基を意味する。 本明細書において「トリフルオロメチルスルホニル」という用語は、式の基を意味する。 本明細書において「４〜１２員の一窒素含有単環または二環」という用語は、 ４〜１２個の原子およびより好ましくは４〜９個の原子（ここで１つの原子は窒 素である）の飽和または部分的に不飽和の単環または二環を意味する。このよう な環は、窒素、酸素またはイオウから選択される追加のヘテロ原子を随時含有し てもよい。この群に含有されるのは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チ オモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテンなどである。 本明細書において「ベンジル」という用語は、基 を意味する。 本明細書において「フェネチル」という用語は、基 を意味する。 本明細書において「４〜１２員の一窒素含有イオウもしくは酸素含有複素環」 という用語は、４〜１２個の原子およびより好ましくは４〜９個の原子（ここで 、少なくとも１つの原子は窒素であり、かつ少なくとも１つの原子は酸素または イオウである）より構成される環を意味する。この定義に包含されるのは、チア ゾリンなどの環である。 本明細書において「アリールスルホニル」または「アリールスルホン」という 用語は、式 （式中、Ｒ37は上記で定義したアリールである）の基を意味する。 本明細書において「アルキルスルホキシド」または「アリールスルホキシド」 という用語は、式 （式中、Ｒ38は、それぞれ上記で定義したアルキルまたはアリールである）の基 を意味する。 本明細書において「ホスホン酸誘導体」という用語は、式 （式中、Ｒ39とＲ40は、同じかまたは異なるＨ、アルキル、アリールまたはアラ ルキルである）の基を意味する。 本明細書において「ホスフィン酸誘導体」という用語は、式 （式中、Ｒ41は、Ｈ、上記で定義したアルキル、アリールまたはアラルキルであ る）の基を意味する。 は上記で定義したアリールである）の基を意味する。 Ｒ43は上記で定義した単環式複素環基である）の基を意味する。 本明細書において「単環式複素環スルホキシド」および「単環式複素環スルホ（式中、Ｒ43は上記で定義した単環式複素環基である）の基を意味する。 本明細書において「組成物」という用語は、２つ以上の要素または成分の混合 または組合せにより得られる生成物を意味する。 本明細書において「薬剤学的に許容される担体」という用語は、化学物質の運 搬または移動に関与する、薬剤学的に許容される物質、組成物またはビヒクル（ 例えば、液体充填剤または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または、カプセル 化物質）を意味する。 「治療上有効量」という用語は、研究者または臨床家が対象にしている組織、 系または動物の生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤の量を意味す る。 以下は、本明細書において交換して使用可能な略語とその意味のリストである 。1 Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴 ＡｃＯＨ＝酢酸 ＢＨ3−ＴＦＨ−ボラン−テトラヒドロフラン複合体 ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｃａｔ．＝触媒量 ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨ3Ｉ＝ヨードメタン ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／イオウ元素分析 ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＳＣ＝炭酸ジスクシニル ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩 Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ ＭＳ＝高速原子衝撃質量スペクトル法 ｇ＝グラム ＧＩＨＡ ＨＣｌ＝メタ−グアニジノ馬尿酸塩酸塩 ＧＩＨＡ＝メタ−グアニジノ馬尿酸 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ＝イソブチルクロロギ酸塩 Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはｍ−クロロペル安息香酸 ＭｅＯＨ＝メタノール ＭｅｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド mg＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ml＝ミリリットル mL＝ミリリットル ＭＳ＝質量スペクトル法 Ｎ2＝窒素 ＮａＣＮＢＨ3＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム Ｎａ2ＰＯ4＝リン酸ナトリウム Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3＝重炭酸ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮＨ4ＨＣＯ3＝重炭酸アンモニウム ＮＨ4 +ＨＣＯ2 -＝ギ酸アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＴ＝室温 ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素 Ｂｎ＝ベンジル Ｅｔ＝エチル Ｍｅ＝メチル Ｐｈ＝フェニル ＮＥｔ3＝トリエチルアミン ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Δ＝反応混合物の加熱 本明細書において、ＨＰＬＣ−方法１は、９５％０．６％ＴＦＡ／水：５％Ｃ Ｈ3ＣＮ〜６０％０．６％ＴＦＡ／水：４０％ＣＨ3Ｃの直線勾配で流速８０ml／ 分を使用する逆相Ｃ−１８高速液体クロマトグラフィーを意味する。 式Ｉ−VIIIに示す化合物は種々の異性体型で存在し、そのような異性体型はす べて包含されると企図される。互変異性体、およびそのような異性体や互変異性 体の薬剤学的に許容される塩も包含される。 本明細書の構造および式において、環の結合を横切る結合は環上の任意の結合 である。 「薬剤学的に許容される塩」という用語は、その陰イオンがヒトによる消費に 適していると一般に考えられている酸を式Ｉの化合物に接触させることにより調 製される塩を意味する。薬剤学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マ レイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩などがある。そのすべての薬剤 学的に許容される塩は従来法で調製される。（薬剤学的に許容される塩のさらな る例については、バーグ（Berg）ら、J Pharm．Sci.，６６（１），１−１９（ １９７７）を参照）。 αvβ3インテグリンの選択的阻害または拮抗のためには、本発明の化合物は、 経口、非経口、または吸入スプレー、または局所的に、通常の薬剤学的に許容さ れる担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位服用製剤として投与される。本 明細書において非経口的という用語は、例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、 注入または腹腔内投与を含む。 本発明の化合物は、任意の適切な経路でそのような経路に適した薬剤組成物の 形で、および目的の治療に有効な投与量で投与される。病状の進行の予防または 抑制または治療に必要な化合物の治療上有効量は、医学の分野で公知の前臨床お よび臨床的アプローチを用いて、当業者により容易に決定される。 従って、本発明は、式Ｉ〜VIIIの１つまたはそれ以上の化合物が、１つまたは それ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体および／または希釈剤および／ま たは補助剤（まとめて「担体」物質と呼ぶ）とともに、そして必要なら他の活性 成分とともに、投与されることを特徴とする、式Ｉ〜VIIIに記載のクラスの化合 物から選択される治療上有効量の化合物を投与することからなる、αvβ3細胞表 面受容体を選択的に阻害またはこれに拮抗することにより仲介される症状の治療 方法を提供する。さらに詳しくは本発明は、αvβ3細胞表面受容体の阻害方法を 提供する。最も好ましくは本発明は、骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し、悪性 腫瘍の体液性高カルシウム血症を阻害し、ページェット病を治療し、腫瘍転移を 阻害し、異常増殖（固形腫瘍増殖）を阻害し、血管形成（腫瘍血管形成を含む） を阻害し、糖尿病性網膜症を治療し、関節炎、乾癬および歯周疾患を阻害し、そ して平滑筋細胞の移動（再狭窄を含む）を阻害する方法を提供する。 当業者に公知でよく理解されている実験技術および方法、および有用性が既知 である化合物との比較に基づき、式Ｉの化合物を上記病状を有する患者の治療に 使用することができる。当業者は、本発明の最も好適な化合物の選択は当業者の 能力の範囲内であり、標準的測定法および動物モデルで得られる結果の評価を含 む種々の要因に依存することは理解できるであろう。 これらの病状の１つに罹っている患者の治療は、そのような患者に、その病状 をコントロールしそのような治療を行わない時に予測される生存期間以上に延長 するのに治療上有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを特徴とする。 本明細書において症状の「阻害」とは、症状を遅らせるか、妨害するか、抑える か、または停止させることを意味し、必ずしも症状を完全になくすことを意味し ない。患者の生存期間をのばすことは、それ自体非常に有効であるばかりでなく 、症状がある程度有効にコントロールされることを意味すると考えられる。 既に記載されているように本発明の化合物は、多くの生物学的予防そして治療 の分野で使用することができる。これらの化合物は、αvβ3インテグリンが関与 する病状または状態の予防または治療に有用であると考えられる。 これらの化合物および／またはこれらの化合物を含有する組成物の投与処方は 、患者の病型、年齢、体重、性および病状；病状の重症度；投与経路；使用され る特定の化合物の活性などの種々の要因に基づく。すなわち、投与処方は大きく 変化する。上記疾患の治療には、体重１kg当たり約０．０１mg〜約１０００mg／ 日およびより好ましくは体重１kg当たり約０．０１mg〜約１００mg／日のオーダ ーの投与レベルが有用である。 注射により投与される活性成分は、適切な担体として例えば食塩水、ブドウ糖 または水を用いて組成物として処方される。１日当たりの適切な投与量は、典型 的には上記の要因に依存して、複数回に分けて体重１kg当たり約０．０１〜約１ ０mg／kgのオーダーであろう。 このような治療の必要な補乳動物への投与については、治療上有効量の本化合 物は、通常、特定の投与経路に適した１つまたはそれ以上の補助剤と組合せられ る。この化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン末、アルカン酸のセルロースエステ ル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム 塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、 および／またはポリビニルアルコールと混合されて、次に投与に便利なように錠 剤化またはカプセル化される。あるいは本化合物は、水、ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、 ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶 解することができる。他の補助剤や投与の様式は、製薬分野で周知である。 本発明において有用な薬剤組成物は、滅菌のような通常の薬剤的処理を受ける か、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の薬 剤学的補助剤を含有してもよい。 本発明において有用な化合物の調製のための一般的な合成経路を、反応工程図 Ｉ〜IVに概説する。本発明の種々の面の説明と実際の操作は、適宜記載される。 以下の反応工程図と例は本発明を例示するためであり、決してその範囲や精神を 限定するものではない。当業者は、反応工程図や例で記載される種々の条件や操 作変更は、本発明の実施に使用できることは容易に理解できるであろう。 特に明記しない場合は、使用した出発物質はすべて市販品である。 反応工程図Ｉ、IIおよびIIIは、本発明の種々の化合物を調製するのに有用な 方法の例示である。このような方法は、後述の例においてさらに具体的に記載さ れる。このような方法は、当業者であれば、目的化合物を生成するために従来法 からの既知の試薬と条件を代用して修飾することができる。 具体的には、反応工程図Ｉにおいて： 中間体の安息香酸（Ａ１）〜（Ａ１６）の合成において、出発アミノ安息香酸 は、市販されているか、または対応するニトロ安息香酸（購入するか、または適 切な安息香酸をニトロ化することにより合成することができる）の還元、続いて 目的のアミノ安息香酸への還元によりこのようなアミノ安息香酸に変換すること ができる。Ｒ5がＨであるときは、これで全てである。Ｒ5がＨでないならば、ア ミノ官能基は従来法によりアルキル化することができる。 さらに、中間体（Ａ２）の合成はまた、米国特許３，２０２，６６０号に一般 的に開示されるように、適切なアミノ安息香酸から出発して行うことができる。 さらに、中間体（Ａ２）と（Ａ１５）、および複素環のオキサゾリジン、チアゾ リジン、ベンゾイミダゾールなどの置換のような（Ａ２）と（Ａ１５）のさらに 別の類似体はまた、 １）Chem．Pharm．Bull．４１（１）１１７−１２５（１９９３） ２）Chem．Pharm．Bull．３３（１０）４４０９−４４２１（１９８５） ３）J．Med．Chem．１８（１），９０−９９（１９７５） に開示されるように行うことができる。 中間体（Ａ３）の合成に使用される は、ジクロロメタン中で と（Ｍｅ）3ＯＢＦ4から合成することができる。 中間体（Ａ４）の合成に使用される は、ヘプタン中でＹ2−ＣＮとＭｅＯＨ（１当量）とＨＣｌガス(１当量）から合 成することができる。 反応工程図Ｉの他の全ての試薬は、市販されているか、または当業者に公知の 方法により容易に合成される。 反応工程図II（Ａ）において、フェニルプロピオン酸類似体Ｄ４は、以下の方 法を用いて４−ニトロフェニルアラニンメチルエステルＢ４から容易に調製され る。 ニトロフェニルアラニンＢ４は、当該分野で公知の標準的条件（ＮＥｔ3、Ｔ ＨＦ）下で、Ｒ1ＣＯＣｌ、Ｒ1ＯＣＯＣｌ、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ1Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ1 Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｒ1ＳＣＯＣｌのような種々の求電子体と縮合する。生じた中間体Ｅ４ は、接触水素化（Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ，，ＭｅＯＨ）、または塩化スズ（II）（ ＳｎＣｌ2、Ｈ2Ｏ、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ １００°）のいずれかにより還元して、 目的のフェニルプロピオン酸類似体Ｄ４を得る。 反応工程図II（Ｂ）においてフェニルプロピオン酸類似体Ｄ１は、以下の方法 でアルデヒド／またはケトンＢ１から容易に調製される。 アルデヒドまたはケトンＢ１は、標準的条件（ＮａＨ／ＴＨＦ ０°〜室温） 下で（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯＲと縮合する。生じたケイ皮酸誘導体Ｃ１を 還元(４％ Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、５psi)して目的のフェニルプロピオン酸類似 体Ｄ１を得る。 置換基Ｚ4とＺ5が、上述の接触水素化条件に感受性であるとき、反応工程図II （Ｃ）に図示される以下の合成方法を利用することができる。 ニトロフェニルケイ皮酸誘導体Ｃ１を、ＭｅＯＨ中のマグネシウムにより部分 還元して、ニトロフェニルプロピオン酸類似体Ｅ１を得て、さらにニトロ残基を 還元（ＳｎＣｌ2／Ｈ2Ｏ／ＨＣｌ／ＥｔＯＨ）して、目的のフェニルプロピオン 酸誘導体Ｄ１を得る。 反応工程図II（Ｄ）においてフェニルプロピオン酸誘導体Ｄ２は、下記のよう にアルデヒドＢ２から容易に調製することができる。 アルデヒドＢ２は、Ｎ−ベンゾイルグリシンと縮合（Ａｃ2Ｏ／１００°）し 、生じたアザラクトンを加水分解（ＭｅＯＨ／Ｋ2ＣＯ3）して、対応するデヒド ロアミノ酸類似体Ｃ２を得る。Ｃ２の水素化(Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ、６０ps i)、続いて求電子試薬Ｗ−Ｃ１による誘導体化（反応工程図II（Ａ）に記載）に より、フェニルプロピオン酸誘導体Ｄ２を得る。 反応工程図II（Ｅ）において、フェニルプロピオン酸類似体Ｄ３は、臭化物Ｂ ３ から調製することができる。 臭化物Ｂ３は、標準ヘック（Heck）カップリング法（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 、Ｐ(Ｔｏｌ)3、ＤＭＦ、１３０°）を使用してアクリレートＥ２に容易にカッ プリングして、対応するデヒドロアミノ酸誘導体Ｃ３が得られる。Ｃ３の水素化 (Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＥｔＯＨ、６０psi)により、目的のフェニルプロピオン酸類似 体Ｂ３が得られる。 さらにはアクリレートＥ２は、標準的脱水条件（例えば、Ｔｏｌ、ＰＯＣｌ3 ）を用いるピルビン酸誘導体とＨ2Ｎ−Ｗとの縮合から容易に調製される。 反応工程図Ｉからの中間体［（Ａ１）〜（Ａ１６）］と中間体（Ｄ１〜Ｄ４） （反応工程図IIから）とのカップリングは、反応工程図IIIに記載される混合無 水物法に加えて当該分野で公知の他のカップリング試薬を使用して達成すること ができ、最終目的生成物が得られる。 反応工程図III−方法Ｂにおいて 本発明の化合物を調製するための代替法は以下に記載される。 本方法において、中間体Ｄ１−Ｄ４［反応工程図II（Ａ〜Ｆ）から］は塩化３ −ニトロベンゾイルＦ１にカップリング（ＣＨ2Ｃｌ2、ＮＥｔ3０°）する。生 じた結合生成物Ｆ２を還元（ＳｎＣｌ2／ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、１００°）して対応 するアニリンにする。生じたアニリンは、反応工程図Ｉ（Ａ１〜Ａ６）に記載さ れる反応を用いて本発明の化合物に変換することができるか、または保護された 環式または非環式チオ尿素と反応させ、次に脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2／０° ）することができる。 この方法は、上記アニリンをその対応するグアニジン類似体（ＢＯＣＮＨＣＳ ＮＨＢＯＣ、ＨｇＣｌ2、ＤＭＦ）に変換し、次に脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2 ）することにより典型的に示される。 Ｒ11がＨでないとき、適切な窒素を、当業者には既知の方法により適切な工程 でアルキル化することができる。代替酸誘導体Ｒは、当業者には既知の方法によ り合成することができる。 式中、 （ここで、ｔ＝１であり、そしてＹ3およびＺ3は、両方とも水素である）である 化合物を合成するために、 を行い、次に について前反応工程図に例示したものと同じさらなる誘導体化の方法で処理する 。 反応工程図IVでは、本発明のチロシン誘導体の調製方法を略述する。すなわち 、反応工程図IV、工程１では、炭酸カリウムのような塩基とアセトンのような溶 媒を使用する、適切に保護したチロシン誘導体（例えば、ＢＯＣ保護）とのハロ ゲン化ニトロベンジルまたはスルホン酸エステルの反応によるニトロベンジルエ ーテルチロシン誘導体の形成を略述する。ＢＯＣ保護基は、標準法（ＴＦＡ、ま たはＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、またはＨＣｌ／ジオキサン）を用いて脱離して第一級 アミン、６Ａを得ることができる。このアミンは、種々の求電子体により官能基 化（例えば、反応工程図II（Ａ））して第二級アミン、６Ｂを得ることができる 。ニトロ基は、ＥｔＯＡｃ（６０℃）中で、他の試薬の中で特に、塩化スズ（II ） 二水和物により還元して、処理後にアニリン、６Ｃを得ることができる。このア ニリンは、アミジノピラジンとの反応によりグアニジノ基に官能基化して、６Ｄ −１を得るか、あるいは反応工程図Ｉと同様に官能基化して、６Ｄ−２〜６Ｄ− ４を得ることができる。標準塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ジオキサンまたはＴＨＦ）下で、または適切な酵素（例えば、ｐＨ８緩衝 液中のブタ肝臓エステラーゼ）を使用して加水分解することによりカルボン酸誘 導体が得られる。 反応工程図Ｖでは、さらに別のフェニルプロピオン酸誘導体の調製方法を略述 する。ハロゲン化アリール７Ａまたは８Ａのパラジウム触媒ヘック（Heck）型カ ップリングにより、ケイ皮酸誘導体７Ｂおよび８Ｂを得た。還元（Ｈ2、触媒Ｐ ｄ／Ｃ）により、フェニルプロピオン酸誘導体７Ｃを得て、これを反応工程図II Iに示されるように処理して７Ｄ−１を得た。酸塩化物の代わりにスルホニルク ロリド類似体を使用して７Ｅ−１を得た。あるいは、ベンズアルデヒド９Ａをア ルドール型反応で縮合して、ケイ皮酸誘導体９Ｂを得て、これを還元し、さらに 反応工程図IIIのように処理してフェニルプロピオン酸誘導体７Ｄ−２と７Ｅ− ２を得ることができた。 反応工程図VIでは、フェノキシ酢酸およびチオフェノキシ酢酸誘導体の調製方 法を略述する。４−ニトロフェノールまたはチオフェノール１０Ａを脱プロトン 化（ＮａＨ）し、α−ハロ酢酸誘導体でアルキル化して、フェノキシ酢酸誘導体 １０Ｂを得た。ニトロ基の還元（ＳｎＣｌ2またはＨ2、Ｐｄ／Ｃ）によりアニリ ン１０Ｃを得た。あるいは、４−アミノフェノールまたはチオフェノール１１Ａ を脱プロトン化（ＮａＨ）し、α−ハロ酢酸誘導体でアルキル化して、フェノキ シ酢酸誘導体１０Ｃを得た。反応工程図IIIに示されるように処理して、フェノ キシ酢酸誘導体１０Ｄおよび１０Ｅを得た。 例Ａ （３−グアニジノ安息香酸塩酸塩） ジオキサン（２０ml）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の硝酸３，５−ジメチルピラゾ ール−１−カルボキサミジン（６ｇ、０．０３mol）(アルドリッチ(Aldrich))と ジイソプロピルアミン(３．８ｇ、０．０３mol)に、３−アミノ安息香酸(２．７ ｇ、０．０２mol)を加えた。反応物を還流温度で２．５時間撹拌し、次に室温で 一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、ジオキサン／Ｈ2Ｏで洗浄して乾燥し た。次に沈殿物をＨ2Ｏでスラリーにし、溶液が生成するまで濃ＨＣｌで酸性に した。真空下で溶媒を除去して、残渣をエーテルで２回スラリーにした（エーテ ルはデカントした）。生成物を真空下で乾燥して、３−グアニジノ安息香酸塩酸 塩（１．７７ｇ）を白色の固体として得た。質量スペクトルとＮＭＲは、目的の 構造に一致した。 例Ｂ ３−（１−アザ−２−アミノ−１−シクロヘプテニル）安息香酸塩酸塩 無水エタノール（２０ml）中の１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン （３．６７ｇ、０．０２８８mol）(アルドリッチ(Aldrich))に、３−アミノ安息 香酸塩酸塩(５ｇ、０．０２８８mol)を加えた。急速に溶液が生成した。反応混 合物を室温で一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、真空 下で乾燥し、３−（１−アザ−２−アミノ−１−シクロヘプテン）−安息香酸（ ４．９ｇ）を得た。 例Ｃ ３−（１−アザ−２−アミノ−１−シクロヘプテニル）−５−トリフルオロメチ ル安息香酸塩酸塩 ３−アミノ安息香酸の代わりに１当量の３−アミノ−５−トリフルオロメチル 安息香酸［エタノール中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（ラン カスター(Lancaster)）を１０％ Ｐｄ／Ｃで５０psiのＨ2下で４時間還元する ことにより合成した］を使用して、例Ｂの方法により、標題化合物を合成した。 例Ｄ ３−グアニジノ−５−トリフルオロメチル安息香酸、塩酸塩 ３−アミノ安息香酸の代わりに１当量の３−アミノ−５−トリフルオロメチル 安息香酸（例Ｃを参照のこと）を使用して、例Ａの方法により、標題化合物を合 成した。 例１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ ル］フェニルアラニン、メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ ＴＨＦ（８０mL）とトリエチルアミン(３．８８ｇ、０．０３８mol)中のｐ− ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(５ｇ、０．０１９mol)に、クロ ロギ酸イソブチル（２．６２ｇ、０．０１９mol）(シグマ(Sigma))を氷浴温度で 滴下により加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し てＴＨＦで洗浄した。濾液から真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルにと った。酢酸エチル部分を飽和ＮａＨＣＯ3（１×）、Ｈ2Ｏ（１×）、１Ｎ ＨＣ ｌ（２×）、Ｈ2Ｏ（２×）で処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で除去して、 ５．０８ｇのｐ−ニトロフェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−イソブチルカル バメートを黄色の固体として得た。工程Ｂ ＭｅＯＨ（７５mL）中の工程Ａからの生成物（５．０８ｇ）に、パー（ Parr）の瓶中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（９００mg）を加えた。次にこれをパー（Parr ）のシェーカーで５０psiのＨ2下で室温で４．５時間振盪した。触媒をセライト で濾過し、真空下で溶媒を除去し、逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して 、４．５ｇのｐ−アミノフェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−イソブチルカル バメート、トリフルオロ酢酸塩を吸湿性の黄色の固体として得た。工程Ｃ 無水ＤＭＦ（８mL）とＮＭＭ(０．１５ｇ、０．００１５mol)中の例Ｄの化合 物(０．４３ｇ、０．００１５mol)に、クロロギ酸イソブチル(０．２ｇ、０．０ ０１５mol)を氷浴温度で加えた。５分撹拌後、無水ＤＭＦ（８mL）とＮＭＭ(０ ．１５ｇ、０．００１５mol)中の工程Ｂからの生成物(０．６１ｇ、０．００１ ５mol)を、氷浴温度で反応混合物に加えた。次に反応物を室温で一晩撹拌した。 78℃の水浴で真空下で溶媒を除去して、逆相分取ＨＰＬＣにより生成物を単離し て（凍結乾燥後）２３０mgの標題化合物を白色の固体として得た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例２ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ ル］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 Ｈ2Ｏ（１０ml）とＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の例１の化合物(２００mg、０．０ ００３mol)に、ＬｉＯＨ(５３mg、０．００１３mol)を加えた。反応物を室温で １．５時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨを２．５に下げて、逆相分取ＨＰＬＣによ り生成物を単離して（凍結乾燥後）１８０mgの標題化合物を白色の固体として得 た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例３ Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエステ ル、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ｃで例Ｄの化合物の代わりに１当量の例Ｃの化合物を使用して、例１の方 法により上記化合物を調製した。 ＮＭＲと質量スペクトルは、目的の構造に一致した。 例４ Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢 酸塩の合成 Ｈ2Ｏ（１０ml）とＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の例３からの生成物(４００mg、 ０．０００５８mol)にＬｉＯＨ(９７mg、０．００２３mol)を加えた。反応物を 室温で１時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨを２．５に下げて、逆相分取ＨＰＬＣによ り生成物を単離して（凍結乾燥後）３５０mgの標題化合物を白色の固体として得 た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例５ Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル ］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエステル、トリフルオロ酢 酸塩の合成 工程Ａでクロロギ酸イソブチルの代わりに１当量のブタンスルホニルクロリド を、そして工程Ｃで例Ｄの生成物の代わりに１当量の例Ｃの生成物を使用して、 例１の方法により上記化合物を調製した。 ＮＭＲと質量スペクトルは、目的の構造に一致した。 例６ Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 Ｈ2Ｏ（１０ml)とＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の例５の生成物(６３０mg、０．００ ０８９mol)に、ＬｉＯＨ(１４９mg、０．００３５mol)を加えた。反応物を室温で ３．５時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨを３．５に下げて、逆相分取ＨＰＬＣにより 単離して（凍結乾燥後）５６０mgの標題化合物を白色の固体として得た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニ ン、メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａでクロロギ酸イソブチルの代わりに１当量のブタンスルホニルクロリド を使用して、例１の方法により上記化合物を調製した。 ＮＭＲと質量スペクトルは、目的の構造に一致した。 例８ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニ ン、 トリフルオロ酢酸塩の合成 Ｈ2Ｏ（１０ml）とＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の例７の生成物(６８０mg、０．０ ０１mol)に、ＬｉＯＨ(１７４mg、０．００４mol)を加えた。反応物を室温で３ 時間撹拌１した。ＴＦＡでｐＨを２．５に下げて、逆相分取ＨＰＬＣにより生成 物を単離して（凍結乾燥後）５９０mgの標題化合物を白色の固体として得た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例９ Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニ ルアラニン、メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａでクロロギ酸イソブチルの代わりに１当量のブタンスルホニルクロリド を、そして工程Ｃで例Ｄの生成物の代わりに１当量の例Ｂの生成物を使用して、 例１の方法により上記化合物を調製した。 ＮＭＲと質量スペクトルは、目的の構造に一致した。 例１０ Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ −２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニ ルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 Ｈ2Ｏ（１０ml）とＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の例９の生成物(７３０mg、０．０ ０１１mol)に、ＬｉＯＨ(１９１mg、０．００４５mol)を加えた。反応物を室温 で２．５時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨを２．５に下げて、逆相分取ＨＰＬＣによ り生成物を単離して（凍結乾燥後）４３０mgの標題化合物を白色の固体として得 た。 質量スペクトルとＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例１１ Ｏ−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−（ブ チルスルホニル）チロシン、トリフルオロ酢酸塩一水和物の合成 工程Ａ Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チロシンエチルエステル(６．０ｇ、０．０１９４mol)をＤ ＭＦ（約７０mL）に溶解した。この溶液に、水素化カリウム（０．８６ｇ、０． ０２１mol、ヘキサン洗浄鉱物油懸濁液）を少量ずつ加えた。溶液が生成するま で反応混合物を撹拌した。臭化ｍ−ニトロベンジル(４．５４ｇ、０．０２１mol )を加えて、週末にかけて反応を進行させた。揮発分を除去して、粘性油状物を 得て、これをＥｔＯＡｃ／希ＨＣｌ水溶液にとった。水層をＥｔＯＡｃで２回抽 出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し 、揮発分を除去して、金色の油状物を得たが、このＮＭＲと質量スペクトルは、 目的の生成物に一致した。工程Ｂ 工程Ａからの未精製生成物を塩化メチレン（約５０mL）に溶解して、トリフル オロ酢酸（２０mL）を加えた。撹拌を開始し、それ以上ガスの発生が見られなく なるまで続けた（約０．５時間）。暗色の油状物が得られるまで、揮発分を除去 した。この油状物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液で処理して分離した。有機層を 希ＨＣｌ水溶液で数回洗浄して酸の層を合わせた。固体ＮａＨＣＯ3の添加によ り水層を塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出（３×）した。２．５Ｎ ＮａＯＨの 添加によりｐＨを約１０に調整し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄（２×）した。塩基 性洗浄液全てからの合わせた有機層を合わせて、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、ＨＣｌガ スをバブリング（溶液が飽和するまで）して、ストリッピンク化、黄褐色の固体 （２．１６ｇ）を得たが、これのＮＭＲと質量スペクトルは、目的のアミノエス テル塩酸塩に一致した。工程Ｃ ＴＨＦ（１００mL）に溶解した工程Ｂで得られた生成物(２．１６ｇ、０．０ ０６２mol)に、トリエチルアミン(１．３８ｇ、１．９２mL、０．００１３６mol )を加えて反応混合物を０〜５℃（氷水／塩浴）に冷却した。Ｎ−ブタンスルホ ニルクロリド(１．０７ｇ、０．００６８mol)を滴下して加えた。３時間後、揮 発分を除去して暗色の油状物を得て、これを工程Ａと同様に処理し、生成物(２ ．１４ｇ）を得たが、これのＮＭＲと質量スペクトルは、目的のスルホンアミド エステルに一致した。工程Ｄ 工程Ｃからの生成物(２．１４ｇ、０．００４６mol)を無水ＥｔＯＨ（７０mL ）に溶解して、エフ・ディー・ベラミー（F.D．Bellamy）とケー・オウ（K．Ou ） ［Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，２５，８３９−８４２（１９８４）］の方法を使用して アニリンに還元した。塩化スズ（II）二水和物(５．２ｇ、０．０２３mol)を加 えて混合物を６０℃で１時間加熱した。揮発分を除去して、褐色の泡状物を得、 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００mL）と共にＥｔＯＡｃ（１００mL）を加えるこ とにより純粋な沈殿物が生成した。セライトパッドを通して溶液を清澄にした。 有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出（２×）した。 有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ストリッピングして、暗色の油状 物（１．７５ｇ）を得たが、これは、ＮＭＲと質量スペクトルにより確認される ようにほぼ目的のアニリンからなっていた。工程Ｅ 工程Ｄで得られた粗アニリンを以下の方法でグアニジノ−酸に変換した。工程 Ｄからのアニリン(１．７ｇ、０．００４２mol)をジオキサン（４０mL）に溶解 した。ここにトリエチルアミン(０．４７mL、０．００４７mol)、ピラゾールカ ルボキサミンン(アルドリッチ(Aldrich)、０．６８ｇ、０．００４７mol)および 水（５mL）を加えて、反応混合物を加熱還流した。一晩還流後、生成物への部分 的変換が見られた。さらにカルボキサミジンを加えて（０．４ｇ）、還流を続け た。数時間後、反応混合物を冷却して、希ＬｉＯＨ水溶液の添加によりｐＨを１ １に調整した。エステルの大部分が加水分解されるまで、反応物をｐＨ１１で数 時間維持した。ＴＦＡの添加により反応混合物を酸性にして、分取ｒｐＨＰＬＣ により目的のグアニジノ酸を単離した。適切な画分を合わせて凍結乾燥し、吸湿 性粉末（０．２５ｇ）を得たが、これは、ＮＭＲと質量スペクトルにより目的化 合物であることを決定した。 例Ｅ ４−アミノフェニル酢酸（３ｇ、１９．８mmol）を０℃で無水エタノール（６ ０mL）に溶解し、塩化水素ガス流を溶液中に１５分間バブリングした。減圧下で 溶媒を除去して、目的生成物を得た。例Ｆ ４−アミノフェニル酢酸をｐ−アミノヒドロケイ皮酸で置き換えて、例Ｅと同 様な条件下で上記化合物を調製した。 例ＢＦ 無水エタノール（１０mL）中のｐ−シアノベンズアルデヒド（５．０２５ｇ、 ３８mmol）、マロン酸（４．４０７ｇ、４２mmol）、およびピリジン（０．５０ mL、６．５mmol）の混合物をアルゴン下で１００℃（浴）に加熱した。加熱によ り、混合物が溶液になった：そして２０〜３０分後、黄色の沈殿物が溶液から突 然析出した。反応はＴＬＣ(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりモニターし た。２１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却させて、真空濾過により黄色の 沈殿物を回収した。固体を熱ＥｔＯＨでスラリーにして、濾過して回収し、目的 生成物を黄色の固体（４．７７ｇ、収率７３％）として得た。ＮＭＲは、目的の 構造に一致した。 例ＢＧ 例ＢＦの化合物（２．０３８ｇ、１１．７mmol）をＭｅＯＨ（１５mL）／ＮＨ4 ＯＨ（７．５mL）混合物に溶解して、パー（Parr）のシェーカー（６０psi、２ ５℃）中で２．５時間Ｗ−２ラネーＮｉで水素化した。触媒を濾過して、紫色の 濾液を真空で濃縮した。緑色の固体残渣を１Ｍ ＨＣｌに溶解して、真空で濃縮 し、白色／緑色の固体を得た。９：１のＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ混合物でス ラリー化することにより固体を精製した。白色の固体を真空濾過により回収して 、目的生成物（０．８２４ｇ、収率３３％）を得た。ＮＭＲは、目的の構造に一 致した。 例ＢＨ 無水ＥｔＯＨ（５０mL）中の例ＢＧの化合物（０．８２４ｇ）の混合物を０° に冷却して、ここにＨＣｌ（ｇ）を２０分間バブリンク化た。生じた緑色／青色 の溶液を２時間撹拌した。アリコートを取り出し、真空で濃縮した。１Ｈ ＮＭ Ｒにより、反応が終了したことが判った。反応物を真空で濃縮して、僅かに緑色 がかった白色の固体（０．８４１ｇ）を得た。ＮＭＲは、目的の構造に一致した 。 例１２ ４−［［［［３−（シアノ）フェニル］カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼン プロパン酸、エチルの合成 ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中の３−シアノ安息香酸（０．４４７ｇ、３．０mmol） と１−メチルピペリジン（０．３７mL、３．０mmol）の溶液を０℃に冷却した。 クロロギ酸イソブチル（０．３９mL、３．０mmol）をアルゴン下でゆっくり加え て、反応物をさらに５分間撹拌した。次にＣＨ2Ｃｌ2（3mL）中の例ＢＨの化合 物（０．７０５ｇ、２．９mmol）と１−メチルピペリジン（０．３７mL、３．０ mmol）の溶液を加えて、即座に氷浴を取り外した。反応物を室温で２時間撹拌し た。反応物を真空で濃縮して、緑色の固体残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ mL）と水（２５mL）に分配した。有機層を回収し、１Ｍ ＨＣｌ（１×２５mL） 、飽和ＮａＨＣＯ3（１×２５mL）、および食塩水（１×２５mL）で洗浄して、 次にＭｇＳＯ4で乾燥した。真空で濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物 （１．１７ｇ）として得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、２ ％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により生成物を精製して、黄色／白色の固体（０． ４７６ｇ、収率４４％）を得た。ＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例Ｇ 例ＢＨの化合物を例Ｆの化合物で置き換えて、例１２と同様な条件下で上記化 合物を合成１した。 元素分析 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3の計算値： Ｃ，７０．７９；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．６９。 実測値： Ｃ，７０．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．６２。 例１３ ４−［［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル ］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル 無水ＥｔＯＨ（１０mL）中の例１２の化合物（０．４７６ｇ、１．３mmol）、 ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８９ｇ、１．３mmol）、およびトリエチルア ミン（０．１８mL、１．３mmol）の溶液を加熱還流した（８６〜９０℃）。５時 間後、ＴＬＣ［１：１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０mL）＋５滴のＡｃＯＨ］に より出発物質が未だ存在していることが判った。さらにヒドロキシルアミン塩酸 塩（０．０４ｇ、０．６当量）とトリエチルアミン（０．０９mL）を加えた。４ ０分後、ＴＬＣにより変化がなかった。反応物を真空で濃縮して、残渣をＨ2Ｏ （３０mL）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（４０mL）で抽出した。有機層を回収 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体（０．４９ｇ）を得た。 ＮＭＲは、目的の構造に一致した。例１４ ４−［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル］ アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル 例１２の化合物を例Ｇの化合物で置き換えて、例１３と同様な条件下で上記化 合物を合成した。 例１５ ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メチ ル］ベンゼンプロパン酸エチル 例１３の化合物（０．４９ｇ、１．３mmol）をＡｃＯＨに溶解して、パー（Pa rr）のシェーカー（６０psi、６０℃)中で４％ Ｐｄ／Ｃ（含水５３％、０．０ ５０ｇ）で水素化した。触媒を濾過して、濾液を真空で濃縮し、白色の固体を得 た。この固体をアセトニトリルでスラリーにして、生じた白色の固体を真空濾過 により回収した（０．４２３ｇ）。 元素分析 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3・１．６ＡｃＯＨの計算値： Ｃ，６１．９９；Ｈ，６．５９；Ｎ，９．３５。 実測値： Ｃ，６１．８１；Ｈ，６．５０；Ｎ，９．４２。 Ｍ＋＝３５３。 例１７ ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼ ンプロパン酸エチル 例１３の化合物を例１４の化合物で置き換えて、例１５に記載された条件と同 様な条件下で例１４の化合物を還元した。 元素分析 Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ3・１．７ＡｃＯＨの計算値： Ｃ，６０．９４；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．５２。 実測値： Ｃ，６１．０２；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．１２。例１９ ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メチ ル］ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 １Ｍリン酸緩衝液（８mL）中の例１５の化合物（０．２００ｇ、０．５７mmol ）の混合物に、ブタ肝臓からのエステラーゼ（シグマ(Sigma)、０．５mL）を室 温で加えた。反応物を１８時間撹拌し、次に真空で濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（３ mL）／ＣＨ3ＣＮ（３mL）の溶液を生じた残渣に加えて、溶解しない固体を濾過 した。濾液を回収し、真空で濃縮し、ＨＰＬＣ−方法１により精製して、目的生 成物を白色の固体（０．１７ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3・１．０ ＴＦＡ＋０．１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５４．４５；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．５２。 実測値： Ｃ，５４．４７；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．５２。 ＭＨ＋＝３２６。例２０ ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼ ンプロパン酸 例１５の化合物を例１７の化合物で置き換えて、例１９に記載された条件と同 様な条件下で上記化合物を合成した。 元素分析 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3・ＩＴＦＡの計算値： Ｃ，５３．６５；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．８８。 実測値： Ｃ，５３．４１；Ｈ，４．１７；Ｎ，９．５６。 例ＧＡ ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中の３−ニトロ安息香酸（０．５ｇ、３mmol）とｌ−メ チルピペリジン（０．３７mL、３mmol）の溶液を０℃に冷却して、クロロギ酸イ ソブチル（０．４mL、３mmol）をアルゴン下で加えた。反応物を５分間撹拌し、 次にＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の例Ｆの化合物（０．６８７ｇ、３mmol）と１−メチ ルピペリジン（０．３７mL、３mmol）の混合物を加えた。氷浴を取り外し、反応 物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグ ラフィー（３００ｇシリカゲル、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して 、目的生成物を黄色の固体として得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ5の計算値： Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．１８。 実測値： Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．１３。例Ｈ 例ＧＡの化合物（１ｇ、２．９mmol）を水素化（４％ Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ− ＴＨＦ、５psi、室温、１．５時間）し、濾液を真空で濃縮して黄色の油状物（ ０．８ｇ、収率８８％）を得た。ＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例２２ ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ ］ベンゼンプロパン酸エチル 水（２mL）中の例Ｈの化合物（４８０mg、１．５４mmol）と酢酸（１mL）の混 合物を３８℃に加熱した（浴）。次に水（２mL）中のシアン酸カリウム（２５０ mg、３．０８mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応物は混濁し、白色の沈殿物が 生じた。反応物を室温まで冷却させて１．５時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（１ ０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりモニターした。白色の固体を真空濾過して 回収し、水で洗浄した（０．４６９ｇ、収率５８％）。生成物をカラムクロマト グラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、１５０mgの目的 化合物を得た。 元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ4＋０．１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．７６。 実測値： Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．５６。 例２４ ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ ］ベンゼンプロパン酸の合成 例２２の化合物（０．１２ｇ、０．３４mmol）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し て１Ｍ ＬｉＯＨ（１mL）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物 を真空で濃縮して、白色の固体を得た。この固体を少量のＨ2Ｏに溶解し、１滴 のＴＦＡで酸性にした。混合物を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ−方法１により 精製して白色の固体（０．０６ｇ）を得た。 元素分析 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏの計算値： Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．８４。 実測値： Ｃ，６２．００；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．７５。 例２６ ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニ ル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチルの合成 ＣＨ2Ｃｌ2（６mL）中のイソシアン酸ベンジル（０．１４６ｇ、１．１mmol） の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の例Ｈの化合物（０．３６ｇ、１．１５mmol） の溶液をアルゴン下で加えた。例Ｈの化合物を含有するフラスコをＣＨ2Ｃｌ2（ １mL）で濯ぎ、反応物に加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を真 空で濃縮し、この黄色の油状物にエーテルを加えた。添加により、油状物が凝固 した。生じた白色の固体を真空濾過により回収し、少量のエーテルで洗浄した（ ０．３ｇ）。 元素分析 Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ4の計算値： Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．４３。 実測値： Ｃ，７０．１２；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．４５。例２８ ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニ ル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸の合成 例２４に記載された条件と同様な条件下で例２６の化合物を加水分解して、標 題化合物を得た。 元素分析 Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ4・０．６ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，６７．３１；Ｈ，５．７０；Ｎ，９．８１。 実測値： Ｃ，６７．２４；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．８０。 例２９ ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 ＤＭＦ（５mL）中の例Ａの化合物（０．２１６ｇ、１．０mmol）と１−メチル ピペリジン（０．１２mL、１．０mmol）の溶液を０℃に冷却して、クロロギ酸イ ソブチル（０．１３mL、１．０mmol）をアルゴン下で加えた。反応物を５分間撹 拌し、次にＤＭＦ（２mL）中の例ＢＧの化合物（０．２１６ｇ、１．０mmol）と １−メチルピペリジン（０．１２mL、１．０mmol）の混合物を加えた。例ＢＧの 化合物を含有するフラスコをＤＭＦ（１mL）で濯ぎ、洗浄液を反応物に加えた。 添加後に氷浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空で濃 縮し、残渣をＨＰＬＣ−方法１により精製し、目的生成物を白色の固体（０．０ ５１ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・０．３ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５２．２４；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．１８。 実測値： Ｃ，５２．３５；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．２１。 ＭＨ＋＝３４１。 例Ｊ 蒸留ＴＨＦ（１５mL）中の鉱物油中６０％ ＮａＨ（使用前にヘキサンで洗浄 、０．５４ｇ、１３．５mmol）の懸濁液を０℃に冷却してＰ，Ｐ−ジメチルホス ホノ酢酸ｔ−ブチル（２．７mL、１３．５mmol）をアルゴン下で非常にゆっくり 加えた。激しいバブリングが観察され、反応物は白色のスラリーとなった。反応 物を０℃で１．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（１５mL）中の４−ニトロベンゾフェ ノン（３．０７３ｇ、１３．２mmol）の溶液を加えた。４−ニトロベンゾフェノ ンを含有するフラスコをＴＨＦ（５mL）で濯ぎ、この溶液を反応物に加えた。反 応物を室温まで加温した。２時間後、反応物を水（２５mL）でクエンチしてＥｔ ＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空 で濃縮して、淡黄色の固体（４．８７ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグ ラフィー（１５０ｇシリカゲル、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して 、１つの異性体を白色の固体（１．９７ｇ）として単離した。ＮＭＲは、目的の 構造に一致した。 例Ｋ 例Ｊの化合物（１．９７ｇ、６．１５mmol）を水素化（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、４ ％ Ｐｄ／Ｃ、５psi、室温、２４時間）して、濾液を真空で濃縮した。残渣を カラムクロマトグラフィー（７０ｇシリカ、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に より精製して、目的の生成物を白色の固体（１．５１ｇ、収率８３％）として得 た。ＮＭＲは、目的の構造に一致した。 例Ｌ 例Ｊに記載された条件と同様な条件下で４−ニトロアセトフェノン（１．４５ ｇ、８．８mmol）をＰ，Ｐ−ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル（２ｇ、９mmol） で処理した。１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを溶離液として使用して粗化合物をシ リカゲルのクロマトグラフィーに付して、７００mgの純粋な目的化合物を得た。 元素分析 Ｃ14Ｈ17ＮＯ4の計算値： Ｃ，６３．８７；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３２。 実測値： Ｃ，６３．７９；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．１６。 例Ｍ 例Ｌの化合物を水素化（ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、４％ Ｐｄ／Ｃ、５psi、室温、 １時間）して、濾液を真空で濃縮し、６００mgの目的化合物を褐色の油状物とし て得た。 例３０ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル、トリフルオロ酢 酸塩の合成 例３４に記載されるものと同様な反応条件下で、例Ｍの化合物を例Ａの化合物 とカップリングした。 元素分析 Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ3・１．５ ＴＦＡ−１．１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５１．１２；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．５４。 実測値： Ｃ，５１．１２；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．５９。 例３１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 例３３に記載されるものと同様な条件下で、例３０の化合物をＴＦＡで加水分 解した。 元素分析 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・１．２ ＴＦＡ＋０．８ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４９．８４；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．４０。 実測値： Ｃ，４９．９９；Ｈ，４．３３；Ｎ，１１．４４。 例３２ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル 例３４に記載されるものと同じ反応物条件下で、例Ｋの化合物（０．５１１ｇ 、１．７mmol）を例Ａの化合物とカップリングした。粗化合物をＨＰＬＣ−方法 １により精製して、目的生成物を淡黄色の油状物（０．２７０ｇ、収率３５％） として得た。 元素分析 Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3・１．１ ＴＦＡ＋１．０ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．３１。 実測値： Ｃ，５８．００；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．６７。 Ｍ＋＝４５８。 例３３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中の例３２の化合物（０．２３ｇ）の溶液を０℃に冷却 し、アルゴン下でＴＦＡ（３mL）を加えた。氷浴を取り外して反応物を室温まで 加温した。反応物を４．５時間撹拌し、次にＨ2流下で濃縮した。残渣をＨＰＬ Ｃ−方法１により精製して、目的生成物を白色の固体（０．０８５ｇ）として得 た。 元素分析 Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．０ ＴＦＡ＋０．５ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．６６。 実測値： Ｃ，５７．２７；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．６９。 ＭＨ＋＝４０３。 例Ｎ ４−ニトロ−ＤＬ−フェニルアラニン（５ｇ、２３．８mmol）を無水エタノー ル（８０mL）に０℃で懸濁し、塩化水素ガスの流れをこの溶液中に１０分間バブ リングした。次に混合物を一晩還流した。反応物を室温に冷却して、溶媒を減圧 下で除去し、６．３ｇの目的化合物を白色の固体として得た。 例Ｏ 例Ｎで調製された４−ニトロ−ＤＬ−フェニルアラニン塩酸塩エチルエステル （１．５ｇ、５．５mmol）を塩化メチレン（３０mL）に溶解して０℃に冷却した 。ここに塩化アセチル（４７５mg、６mmol）とトリメチルアミン（１．７mL、１ ２mmol）を加えた。反応混合物を室温に加温して一晩撹拌した。減圧下で溶媒を 除去した。水を加えて、この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食 塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、１．５ｇの目的化 合物を白色の固体として得た。 例Ｐ 塩化アセチルを塩化ベンゾイルで置き換えて、例Ｏに記載されたものと同じ方 法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を溶離液とし て使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．７ｇの目的化 合物を黄色の固体として得た。 例Ｑ 塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドで置き換えて、例Ｏに記載されたも のと同じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を 溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．２ ｇの目的化合物を白色の固体として得た。 例Ｒ 塩化アセチルをクロロギ酸エチルで置き換えて、例Ｏに記載されたものと同じ 方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を溶離液と して使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、６００mgの目的 化合物を黄色の油状物として得た。 例Ｓ 塩化アセチルをクロロギ酸イソプロピルで置き換えて、例Ｏに記載されたもの と同じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を溶 離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、６００mg の目的化合物を得た。 例Ｔ 塩化アセチルをベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて、例Ｏに記載された ものと同じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０） を溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１． ３ｇの目的化合物を白色の固体として得た。 例Ｕ 塩化アセチルを１−ブタンスルホニルクロリドで置き換えて、例Ｏに記載され たものと同じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０ ）を溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、９ ００mgの目的化合物を得た。 例Ｖ 塩化アセチルをクロロギ酸イソブチルで置き換えて、例Ｏに記載されたものと 同じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を溶離 液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．１ｇの 目的化合物を得た。 例Ｗ 塩化アセチルをクロロギ酸フェニルで置き換えて、例Ｏに記載されたものと同 じ方法で上記化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５）を溶離液と して使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．１ｇの目的 化合物を得た。 例Ｘ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、２０mL）中の例Ｎの化合物（１．５ｇ、５．５mmol ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、６mmol）および炭酸カリウム（ ２．３ｇ、１６．５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、残 渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で処理し、エチルエーテルで抽出した。合 わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して１．８ｇ の黄色の固体を得た。 例Ｙ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、２０mL）中の（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニン メチルエステル塩酸塩（１．４３ｇ、５．５mmol）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ ル（１．３ｇ、６mmol）および炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．５mmol）の混合 物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を 水で処理し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して１．８ｇの黄色の固体を得た。 例Ｚ Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン（１ｇ、３．２mmol、バッケ ム（Bachem））を、０℃でＣＨ2Ｎ2エーテル溶液（１５mL）(１．６５ｇのＮ− ニトロソ−Ｎ−メチル尿素から調製）で処理した。反応混合物を室温まで加温し て３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して１．１ｇの標題化合物を白色の固体 として得た。 例ＡＡ 例Ｏの生成物（１．５ｇ、５．３mmol）をＥｔＯＨ／ＴＨＦに溶解して、触媒 量の４％ Ｐｄ／Ｃを含有するパー（Parr）のシェーカーに移した。反応物を室 温で５psiの圧力のＨ2下で１６時間振盪した。反応混合物を濾過して濃縮し、１ ．２ｇの褐色の固体を得た。 例ＡＡに記載されたものと同じ方法で以下の化合物を調製した。例ＡＢ 例ＡＣ 例ＡＤ 例ＡＥ 例ＡＦ 例ＡＧ 例ＡＨ 例ＡＩ 例ＡＪ 例ＡＫ 例ＡＬ 例３４ Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カ ルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合 成 ジメチルホルムアミド（１０mL）中の例Ａの化合物（５１７mg、２．４mmol） の撹拌溶液に０℃で、１−メチルピペリジン（２３８mg、２．４mmol）を加え、 次にクロロギ酸イソブチル（３２８mg、２．４mmol）を加えた。５分後、ジメチ ルホルムアミド（１mL）中の例ＡＡの化合物（６００mg、２．４mmol）を導入し た。反応混合物を室温まで加温して一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣 を逆相ＨＰＬＣ−方法１により精製して６００mgの白色の固体を得た。 元素分析 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１．６ ＴＦＡ・０．８ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４７．７８；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．５１。 実測値： Ｃ，４７．５４；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．８６。 例３５ Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カ ルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 例３４の生成物（４２０mg、１mmol）をメタノール（４mL）に室温で溶解した 。水酸化リチウム（１Ｍ、２mL）を加えて反応混合物を一晩撹拌した。溶液を濃 縮し、逆相ＨＰＬＣ−方法１により精製して１２０mgの白色の固体を得た。 元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4・１．６ ＴＦＡ・０．６ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４６．２４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１２．１４。 実測値： Ｃ，４６．４１；Ｈ，４．１５；Ｎ，１１．８３。例３６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル、一水和物 トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＢの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ4・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．３５。 実測値： Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．６０；Ｎ，１１．５１。 例３７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル、一水和物ト リフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＣの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓ・１ ＴＦＡ・1 Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４５．５９；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．０８。 実測値： Ｃ，４５．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．８９。 例３８ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル、トリフル オロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＤの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１．４ ＴＦＡ・０．８ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４８．３９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．３８。 実測値： Ｃ，４８．４３；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．４５。 例３９ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエス テル、一水和物トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＥの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ5・１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５１．１１；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．９２。 実測値： Ｃ，５０．９１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．９２。 例４０ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル、一水和物 トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＦの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５０．０３；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．７２。 実測値： Ｃ，５０．０２；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．７７。 例４１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル、トリフルオ ロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＧの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ・１ ＴＦＡ・０．２ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４９．４５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．５３。 実測値： Ｃ，４９．２５；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．９２。 例４２ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＨの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で上記化合物を調製した。 元素分析 Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5・１．４ ＴＦＡ・０．３ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５０．７３：Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．３０。 実測値： Ｃ，５０．３３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１１．５３。 例４３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル 例ＡＡの化合物を例ＡＥの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で上記化合物を調製した。 元素分析 Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ4・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．３５。 実測値： Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．６０；Ｎ，１１．５１。 例４４ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチ ルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＪの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１．２ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５２．９４；Ｈ，４．７３；Ｎ，１０．８７。 実測値： Ｃ，５３．０４；Ｈ，４．７１；Ｎ，１０．８１。 例４５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ ン、メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例ＡＫの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で上記化合物を調製した。 元素分析 Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ5・１ ＴＦＡ・０．９ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５１．２６；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．９６。 実測値： Ｃ，５１．２６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．８５。 例４６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニ ン、メチルエステルの合成 例ＡＡの化合物を例ＡＬの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同 じ方法で上記化合物を調製した。 例３５に記載されたものと同じ方法で例３６〜４６の上記化合物を加水分解し て、以下の例の化合物を生成した： 例４７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合 成 元素分析 Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ4・１．４ ＴＦＡ・０．９ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５１．８１；Ｈ，４．２５；Ｎ，１１．２７。 実測値： Ｃ，５１．７５；Ｈ，４．２５；Ｎ，１１．４５。 例４８ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．１ ＴＦＡ・０．２ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４４．７３；Ｈ，４．２０；Ｎ，１３．０４。 実測値： Ｃ，４４．６６；Ｈ，４．０２；Ｎ，１３．１１。 例４９ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合 成 元素分析 Ｃ28Ｈ23Ｎ5Ｏ5・１．４ ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４６．８９；Ｈ，４．３８；Ｎ，１１．９９。 実測値： Ｃ，４６．９６；Ｈ，４．３３；Ｎ，１１．７５。 例５０ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、トリフル オロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ5・１．１ ＴＦＡ・０．９ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４８．９６；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．３１。 実測値： Ｃ，４８．９３；Ｈ，４．８０；Ｎ，１２．４８。 例５１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合 成 元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓ・１ ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４９．６７；Ｈ，４．１７；Ｎ，１１．５８。 実測値： Ｃ，４９．７４；Ｈ，４．２２；Ｎ，１１．６８。 例５２ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓ・１ ＴＦＡ・０．１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．１３。 実測値： Ｃ，４７．７９；Ｈ，４．８４：Ｎ，１２．１２。 例５３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン、トリフ ルオロ酢酸塩の合成元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．３５。 実測値： Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．６０；Ｎ，１１．５１。 例５４ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合 成 元素分析 Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ5・１．３ ＴＦＡ・０．４ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４６．７６；Ｈ，４．２０；Ｎ，１２．６２。 実測値： Ｃ，４６．７６；Ｈ，３．９５；Ｎ，１２．６５。 例５５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、一 水和物トリフルオロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４９．６９；Ｈ，５．１９：Ｎ，１１．９９。 実測値： Ｃ，４９．６５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９５。 例５６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ ン、トリフルオロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１ ＴＦＡ・１．１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５０．１０；Ｈ，５．２９：Ｎ，１２．１７。 実測値： Ｃ，４９．８６；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．２０。 例５７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニ ン、一水和物トリフルオロ酢酸塩の合成 元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ5・１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５０．２６；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．２１。 実測値： Ｃ，５０．２０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．２５。例５８ ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル、一水和物トリ フルオロ酢酸塩 工程Ａ トリエチルアミン（１２mL）中のｐ−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ ３ｇ、２５．６mmol）、アクリル酸ｔ−ブチル（６．０mL、４０．８mmol）、酢 酸パラジウム（０．０６０ｇ、０．２６mmol)、およびトリ−ｏ−トリルホスフ ィン（０．３２６ｇ、１．０mmol）の混合物をアルゴン下で６時間加熱還流した 。生じた橙色の混合物を氷中に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした （ｐＨ試験紙）。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。有機層を回収し 、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、橙色／黄色の固体を得た。この固体をエ ーテル／ヘキサンから再結晶して、黄色の結晶（１．９１ｇ）を得た。ＮＭＲは 、目的構造に一致した。工程Ｂ 工程Ａの化合物（１．９ｇ、７．８mmol）をｉ−ＰｒＯＨ／ＨＣｌに溶解して 、パー（Parr）のシェーカー（６０psi）中で１０％ Ｐｄ／Ｃで室温で１０時 間水素化した。触媒を取り除き、濾液を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ4 とエーテルに分配した。水層をエーテルで逆抽出した。有機層を合わせて、Ｋ2 ＣＯ3で乾燥し、真空で濃縮して、淡黄色の油状物（１．９３ｇ、収率９８％） を得た。ＮＭＲは、目的構造に一致した。工程Ｃ 例２９に記載された方法により、工程Ｂの化合物（０．５０４ｇ、２．０mmol ）を例Ａの化合物とカップリング化た。粗化合物をＨＰＬＣ−方法により精製し て、粘着性の白色の固体（０．５０ｇ）を得た。 元素分析 Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ1・１．０ ＴＦＡ・１．０ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５５．３４；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．３３。 実測値： Ｃ，５５．３４；Ｈ，５．７７；Ｎ，１０．１６。 Ｍ＋＝４１０。 例５９ ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］ アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中の例５８の化合物の溶液を０℃に冷却し、アルゴン下で ＴＦＡ（３mL）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温まで加温した。反応物 を４．５時間撹拌し、次にＮ2流下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルでス ラリーにして、生じた白色の固体を真空濾過により回収した（０．２３５ｇ）。 元素分析 Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．０ ＴＦＡの計算値： Ｃ，５３．８５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９６。 実測値： Ｃ，５３．５９；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．９８。 ＭＨ＋＝３５５。 例ＡＭ （ベルナトヴィッチ(Bernatowicz)，ＪＯＣ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．８，（１ ９９２），ｐ．２４９７−２５０２）により上記化合物を調製した。ＮＭＲは、 目的構造に一致した。 例ＡＮ エタノール（１０mL）中のベンズアルデヒド（７６３mg、７．２mmol）と例Ｆ の化合物（１．５ｇ、６．５mmol）の撹拌溶液に、ボラン・ピリジン錯塩（０． ２mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、 残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥して、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：８）を溶離液と して使用して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．３ｇの 目的化合物を黄色の油状物として得た。 例ＡＯ エタノール（５mL）中のホルムアルデヒド（３７％、０．２８mL、３．５mmol ）と例ＡＮの化合物（０．９ｇ、３．２mmol）の撹拌溶液に、ボラン・ピリジン 錯塩（ＢＰＣ）（０．３２mL、３．５mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌 した。さらに１当量のホルムアルデヒドとＢＰＣを反応物に加えて一晩撹拌した 。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムと食 塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：８）を溶離液として使用して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに 付して、９００mgの目的化合物を無色の油状物として得た。 例ＡＰ 例ＡＯの化合物（１．３ｇ、４．５mmol）をＥｔＯＨの混合物（２０mL）に加 えて、塩化アセチル（３５３mg、４．５mmol）を加えた。この混合物を、エタノ ールで湿らせた触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃを含む圧力瓶に移した。反応物を室温 で５psiのＨ2圧下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、７５０mgの 油状物を得た。 例ＡＱ 塩化メチレン（１５mL）中の例ＡＰの生成物（７１０mg、２．９mmol）の撹拌 溶液に０℃で塩化３−ニトロベンゾイル（５５７mg、３mmol）を加え、次にトリ エチルアミン（０．８５mL、６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し た。次に反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水と食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（６０／４０ ）を溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１ ｇの純粋な目的化合物を得た。 例ＡＲ 例ＡＱの化合物を例ＡＡに記載されたものと同様な方法で還元した。 例ＡＳ ジメチルホルムアミド（７mL）中の例ＡＲの化合物（６１０mg、１．８７mmol ）、例ＡＺの化合物（５３０mg、１．９２mmol）およびトリエチルアミン（０． ８6１mL、６．１mmol）の撹拌混合物に０℃でアルゴン下で二塩化水銀を加えて 、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈してセライトで濾 過した。濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有 機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘ プタン（５０／５０）を溶離液として使用して残渣をシリカゲルのクロマトグラ フィーに付して、７３０mgの純粋な目的化合物を白色の固体として得た。例６０ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メチ ルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＳの化合物（７２０mg、１．２７mmol）を塩化メチレン（６mL）に溶解し て０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。１５分後、 氷浴を取り外し、反応物を４時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、残渣を 逆相ＨＰＬＣ−方法１により精製し、６１０mgの無色の油状物を得た。 元素分析 Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ3・１ ＴＦＡ・１．２ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．４８：Ｎ，１１．１１。 実測値： Ｃ，５２．２５；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．０８。 例６１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メチ ルアミノ］ベンゼンプロパン酸、一水和物トリフルオロ酢酸塩の合成 例３５に記載されたものと同じ方法で例６０の化合物を加水分解した。 元素分析 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・１．６ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４７．０８；Ｈ，４．４０；Ｎ，１０．３６。 実測値： Ｃ，４７．１４；Ｈ，４．３４：Ｎ，１０．３４。 例ＡＴ 塩化メチレン（１５mL）中の例Ｆの化合物（１．０７ｇ、４．７mmol）の撹拌 溶液に０℃で３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０３ｇ、４．７mmol ）、次にトリエチルアミン（１．２５mL、９mmol）を加えた。混合物を室温で一 晩アルゴン下で撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理してクロロ ホルムで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶 媒を留去した。１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として使用して残渣をシリ カゲルのクロマトグラフィーに付し、１．２ｇの純粋な目的化合物を黄色の油状 物として得た。 例ＡＵ 例ＡＡに記載されたものと同じ方法で例ＡＴの化合物を還元した。 例ＡＶ 例ＡＳに記載されたものと同様な条件下で上記化合物を合成した。 例６２ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＶの化合物（１３０mg、０．２２mmol）をジオキサン（１０mL）に溶解し 、６Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し て逆相ＨＰＬＣ−方法１により精製した。 元素分析 Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓ・１．４ ＴＦＡ・０．３ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４２．８１；Ｈ，３．８２；Ｎ，１０．６１。 実測値： Ｃ，４３．１５；Ｈ，３．６２：Ｎ，１０．０７。 例ＡＷ ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−（ブロモメチル）−フェニル酢酸（ １．１８ｇ、５．１５mmol）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４０２mg、６． １８mmol）を加えて、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで 冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去し、０．９２ｇの目的化合物を得た 。 例ＡＸ 例ＡＷの化合物（０．９２ｇ、４．８mmol）をメタノール（１００mL）に０℃ で溶解し、塩化水素ガス流をこの溶液中に１０分間バブリングした。次に混合物 を０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して１ｇの目的化合物を無色の油 状物として得た。 元素分析 Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2の計算値： Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．４０；Ｎ，２０．４８。 実測値： Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．３５；Ｎ，２０．１３。 例ＡＹ 例ＡＸの化合物（８００mg、３．９mmol）をＥｔＯＨ（３０mL）に溶解して、 ４％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を含むパー（Parr）のシェーカーに移した。反応物 を室温で６１０psiの圧力のＨ2下で２４時間振盪した。反応混合物を濾過して濃 縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（４mL）に溶解した。溶媒を除去し、 残渣をエーテルから再結晶して、５５０mgの純粋な標題化合物を白色の固体とし て得た。 例６３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル、一水和物トリフルオロ酢酸塩の合成 例ＡＡの化合物を例Ｆの化合物で置き換えて、例３４に記載されたものと同じ 方法で標題化合物を調製した。 元素分析 Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，５１．１５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．２５。 実測値： Ｃ，５１．１７；Ｈ，４．５４；Ｎ，１１．４０。 例６４ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸、塩酸塩の合成 例６２に記載されたものと同じ方法で例６３の化合物を加水分解した。 元素分析 Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ3・０．４ Ｈ2Ｏ・１ ＨＣｌの計算値： Ｃ，５５．１８；Ｈ，５．３９；Ｎ，１５．１４。 実測値： Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．００。 例６５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ 例ＡＱに記載されたように例ＡＪの化合物を塩化３−ニトロベンゾイルにカッ プリンク化た。例ＡＡに記載されたものと同じ方法で、生じたニトロ化合物を水 素化して上記化合物を生成した。工程Ｂ 工程Ａの生成物を使用して、例ＡＳに記載されたものと同様な条件下で上記化 合物を合成した。工程Ｃ ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の工程Ｂの生成物（２２０mg、０．３４mmol）の溶液 にトリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応物を４時間撹拌し、濃縮して逆相Ｈ ＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。 元素分析 Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ3・２．１ ＴＦＡ・０．２ Ｈ2Ｏの計算値： Ｃ，４３．５７；Ｈ，３．７１；Ｎ，１１．９８。 実測値： Ｃ，４３．２６；Ｈ，３．４９；Ｎ，１１．７５。 例ＡＺ 撹拌棒を取りつけたオーブン乾燥したフラスコにＮａＨ（鉱物油中６０％、３ ．３６ｇ、１４０mmol）を充填した。アルゴン下で、ＮａＨをヘキサン、次にＴ ＨＦ（蒸留）で粉砕した。次にＮａＨをＴＨＦ（２５０mL）に懸濁して、混合物 を０℃に冷却した。チオ尿素（１．４２６ｇ、１８．７mmol)を一度に加えた。 ５分後、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、二炭酸ジ −ｔ−ブチル（９．００１ｇ、４１．２mmol）を加えた。添加の１５分以内に、 反応物は黄褐色のスラリーになった。反応物をゆっくり室温まで２時間かけて加 温し、次に室温でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3（５０mL） でクエンチして、水（６００mL）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ ５０mL）で抽出し、有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空で濃縮して、 生成物を黄色の固体（４．２３ｇ、収率８２％）として得た。ＮＭＲは、目的構 造に一致した。 例６８ Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ 塩化メチレン（５ml）中、３−ニトロフェニルイソシアネート(０．０８２ｇ 、０．５ミリモル、Aldrich)のかきまぜた溶液へ、例ＡＡから得た生成物（０． １ｇ、０．４ミリモル）を少しずつ５分間にわたり加えた。混合物を室温で１８ 時間かきまぜた。次に、混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）中に 注ぎ、酢酸エチル（２×２５ml）で洗浄した。塩基性溶液を１０％ＨＣｌで酸性 にし、生じた沈殿を濾過し、乾燥した。これにより表題化合物０．１６ｇ（９７ ％）を得た。 ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）Ｃ20Ｈ23Ｎ4Ｏ6に対する計算値： ４１５．１６１８ 実測値： ４１５．１６５４工程Ｂ エチルアルコール（２５ml）およびＴＨＦ（５０ml）中、例６８Ａの生成物（ ０．１６ｇ、０．３９ミリモル）のかきまぜた溶液を、５ポンド／平方インチの 水素雰囲気下で、４％パラジウム／炭素上で水素化した。溶媒を減圧下で除いた 。これにより０．１４ｇ（９３％）の表題化合物を得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4に対する計算値： ３８４．１７９７ 実測値： ３８４．１８３７工程Ｃ 例６８Ｂから得た生成物（０．１４ｇ、０．３６ミリモル）を、例ＡＳの製造 について述べた反応条件に付した。粗製生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、これにより０．２１ｇ（９３％）の表題化 合物を得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ（ＭＨ＋）Ｃ31Ｈ43Ｎ6Ｏ8に対する計算値： ６２７ 実測値： ６２７工程Ｄ 例６８Ｃから得た生成物（０．２１ｇ、０．３４ミリモル）を、例６０の製造 について記述した反応条件に付した。これにより０．１７ｇ（９３％）の表題化 合物を得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ21Ｈ27Ｎ6Ｏ4に対する 計算値： ４２７ 実測値： ４２７工程Ｅ メチルアルコール（１ml）中、例６８Ｄの生成物（０．１７ｇ、０．３１ミリ モル）を冷即し（０℃）、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．７ml、０．７ミリモル ）で処理した。溶液を室温まで温め、１８時間かきまぜた。揮発性成分を、回転 エバポレーター上減圧で除いた。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけた（逆 相ＨＰＬＣ、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸で勾配溶離）。これにより １ ００mg（６３％）の表題化合物を得た。 ＥＳＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ19Ｈ23Ｎ6Ｏ4に対する 計算値： ３９９ 実測値： ３９９例６９ ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニル］ブタン二酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ ４−ニトロフェニルコハク酸（Lancaster）(５ｇ、２．０ミリモル)を、Parr ジャー中で無水エタノール（７０ml）に加えた。パラジウム／炭素（５％）（７ ００mg）を加え、混合物をParr装置中５０ポンド／平方インチ下に２．５時間水 素化した。反応完了後、パラジウム触媒を減圧下で除去し、試料を真空で乾燥し て白色固体（５ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出構造と一致し た。工程Ｂ 工程Ａから得た４−アニリノフェニルコハク酸（２ｇ）をフラスコに入れ、次 いで水（５１０ml）とＫＯＨ（１ｇ）を入れた。この溶液へ、アセトニトリル（ １０ml）に溶かした３−ニトロベンゾイルクロリド(Aldrich)を添加した。反応 をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了後（１時間）、１０％ＨＣｌを加え、 溶液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒蒸発後に白色固体が 残った（１．５ｇ）。ＮＭＲおよびＭＳは、提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た白色固体（１．５ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（５ ０ml）および酢酸（２ml）へ加えた。５％パラジウム／炭素（５００mg）を加え 、混合物をParr装置中５０ポンド／平方インチ下で１．５時間水素化した。反応 完了後、セライトの詰物に通してパラジウム触媒を濾別した。溶媒を減圧下で除 き、試料を真空で乾燥して白色固体（１．５ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲお よびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｄ 上記工程Ｃから得た白色固体の一部をアセトニトリル（２０ml）に加え、次い でピラゾールカルボキシアミジンＨＣｌ（Aldrich）(１ｇ)とＤＩＥＡを加えた 。混合物を４時間加熱還流した。反応完了後、水を加え、ＴＦＡを加えてｐＨ＝ ２とした。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製 し、表題化合物を白色固体（３２０mg）として得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出し た構造と一致した。例７０ ４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル［４−［［［３−［（アミノイミノ メチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］ブタンジオエート 、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ エタノール（２００ml）と塩化アセチル（２０ml）を含むフラスコへ、４−ニ トロフェニル酢酸（Aldrich）(１０ｇ)を加えた。溶液を１時間加熱還流し、次 に室温で一晩かきまぜた。溶媒を減圧下で除いて固体を得、これをヘキサン（１ ５０ml）に溶かし、水（１００ml）で洗浄した。ヘキサン溶液をＮａ2ＳＯ4上で 乾燥し、溶媒を減圧下で除いてエチルエステル（１２ｇ）を白色固体として得た 。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａから得たエチル４−ニトロフェニルアセテート（５ｇ）を、ＴＨＦ（１ ００ml）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ml）を０℃で加えた 。溶液は深紫色に変わり、陰イオンの生成を示した。０℃で１５分後ｔｅｒｔ− ブチルブロモアセテート（５．２ｇ）を加えた。反応完了後、１０％ＨＣｌを加 え、生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して暗黄色油状物（７ｇ ）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た化合物（５ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（７０ml） および酢酸（２ml）に加えた。５％パラジウム／炭素（７００mg）を加え、混合 物をParr装置中５０ポンド／平方インチ下で２．５時間水素化した。反応完了後 、パラジウム触媒をセライトの詰物に通して濾別した。溶媒を減圧下で除き、試 料を真空で乾燥することにより白色固体（５ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲお よびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃから得た４−アニリノフェニルコハク酸ジエステル（２ｇ）をフラスコ に入れ、次いで水（５０ml）およびＫ2ＣＯ3（１ｇ）を入れた。この溶液へ、ア セトニトリル（１０ml）に溶かした３−ニトロベンゾイルクロリド（Aldrich） を滴加した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了後（１時間）、１０ ％ＨＣｌを加え、白色固体を分離した（１．５ｇ）。ＮＭＲおよびＭＳは提出し た構造と一致した。工程Ｅ 工程Ｄから得た化合物（１ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（７０ml） および酢酸（２ml）に加えた。５％パラジウム／炭素（７００mg）を加え、混合 物をParr装置中５０ポンド／平方インチ下で２．５時間水素化した。反応完了後 、セライトの詰め物に通してパラジウム触媒を濾別した。溶媒を減圧下で除去し 、試料を真空乾燥して白色固体（１ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳ は提出した構造と一致した。工程Ｆ 工程Ｅから得た白色固体の一部分（１ｇ）をアセトニトリル（２０ml）に加え 、次いでピラゾールカルボキシアミジンＨＣｌ（Aldrich）(２ｇ)およびＤＩＥ Ａ（２ｇ）を加えた。反応完了後、水を加え、そしてＴＦＡを加えてｐＨ＝２と した。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製し、 表題化合物を白色固体（８２０mg）として得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構 造と一致した。例７１ １−エチル ハイドロジエン［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル］ブタンジオエート、トリフルオロ 酢酸塩の合成 工程Ａ 例７０中工程Ｄから得た化合物（５００mg）を塩化メチレン（５ml）に加え、 次いでＴＦＡ（２ml）を加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了 後、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して白 色固体（３１０mg）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。例７２ １，１−ジメチルエチル ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フ ェニル］カルボニル］アミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］ア ミノ］カルボニル］ベンゼンプロパノエート、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ 例７０の工程Ｂから得た生成物（２ｇ）を水／アセトニトリル１：１（５０ml ）に加え、次いで水酸化リチウム（１００mg、０．４ミリモル）を加えた。反応 物を２５℃でかきまぜ、ＨＰＬＣによりモニターした。加水分解完了後、生成物 を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して黄色油状物（１．７ｇ）を得た 。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｂ Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１．７ｇ）を、乾燥ジメチルホ ムルアミド（２０ml）中工程Ａからの４−ニトロ−フェニル付加体（１．５ｇ） へ加え、次いでジメチルアミノピリジン（２００mg）を加えた。１時間後、ＤＭ Ｆ（１０ml）およびＮＭＭ（２ml）中グリシンエチルエステル塩酸塩（１ｇ）を 一時に加えた。反応完了後、生成物を酢酸エチル中に抽出し、仕上げ処理を行な って求める生成物（１．５ｇ）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致 した。工程Ｃ 工程Ｂから得た化合物（１ｇ）を、Parrジャー中無水エタノール（７０ml）へ 加えた。５％パラジウム／炭素（５００mg）を加え、混合物をParr装置で５０ポ ンド／平方インチ下に２．５時間にわたり水素化した。反応完了後、パラジウム 触媒をセライトの詰め物に通して濾別した。溶媒を減圧下で除き、試料を真空乾 燥して白色固体（１ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造 と一致した。工程Ｄ 工程Ｃから得た生成物（１ｇ）をフラスコに入れ、次いで水（５０ml）とＫ2 ＣＯ3（１ｇ）を加えた。この溶液へ、アセトニトリル（１０ml）に溶かした３ −ニトロベンゾイルクロリド(Aldrich)を滴加した。反応をＨＰＬＣによりモニ ターした。反応完了後（１時間）、１０％ＨＣｌを加え、溶液を酢酸エチルで抽 出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒蒸発後に白色固体が残った(１．５６ｇ)。 ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｅ 工程Ｄからの化合物（１．２ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（７０ml ）および酢酸（２ml）へ加えた。５％パラジウム／炭素（７００mg）を加え、混 合物をParr装置で５０ポンド／平方インチ下に２．５時間水素化した。反応完了 後、パラジウム触媒をセライトの詰め物に通して濾別した。溶媒を減圧下で除き 、試料を真空乾燥して白色固体（１．１ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよび ＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｆ 工程Ｅから得た白色固体の一部（１ｇ）をアセトニトリル（２０ml）に加え、 次いでピラゾールカルボキシアミジンＨＣｌ（Aldrich）(２ｇ)およびＤＩＥＡ を加えた。混合物を６時間加熱還流した。反応完了後、水を加え、そしてＴＦＡ を加えてｐＨ＝２とした。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリ ル）により精製して表題化合物を白色固体（７００mg）として得た。ＮＭＲおよ びＭＳは提出した構造と一致した。例７３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロパン酸 、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ 例７２の化合物（５００mg）を塩化メチレン（５ml）に加え、次いでＴＦＡ （２ml）を加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了後、生成物を 凍結乾燥した。生成物を水／アセトニトリル １：１（５０ml）に加え、次いで 水酸化リチウム（１００mg、０．４ミリモル）を加えた。反応物を２５℃でかき まぜ、ＨＰＬＣによりモニターした。加水分解完了後、生成物を酢酸エチルで抽 出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して黄色油状物（４５０mg）を得た。ＮＭＲおよびＭ Ｓは提出した構造と一致した。例７４ １，１−ジメチルエチル ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フ ェニル］カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパノエート、トリ フルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ アセトニトリル（４０ml）中４−ニトロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（ Aldrich）(５ｇ)へ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニル ホスホラン（Aldrich）(１１ｇ）およびＤＢＵ（１ml）を加えた。反応物を１時 間かきまぜた。溶媒を２０mlに濃縮し、生成物を溶液から晶出させた（４ｇ）。 ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａから得た化合物（３ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（７０ml） に加えた。５％パラジウム／炭素（７００mg）を加え、混合物をParr装置で５０ ポンド／平方インチ下に２．５時間水素化した。反応完了後、パラジウム触媒を セライトの詰め物に通して濾別した。溶媒を減圧下で除き、試料を真空乾燥して 白色固体（３ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致 した。工程Ｃ 工程Ｂから得た生成物（１．５ｇ）をフラスコに入れ、次いで塩化メチレン（ ５０ml）およびＮＭＭ（２g)を加えた。この溶液へ３−ニトロベンゾイルクロリ ド(Aldrich)を加えた。反応をＨＰＬＣでモニターした。反応完了後（１時間） 、１０％ＨＣｌを加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。 溶媒蒸発後、白色固体（３ｇ）が残った。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一 致した。工程Ｄ 工程Ｃから得た化合物（１ｇ）を、Parrジャー中で無水エタノール（７０ml） および酢酸（２ml）へ加えた。５％パラジウム／炭素（５００mg）を加え、混合 物をParr装置で５０ポンド／平方インチ下に２．５時間水素化した。反応完了後 、パラジウム触媒をセライトの詰め物に通して濾別した。溶媒を減圧下で除去し 、試料を真空乾燥して白色固体（１ｇ、収率９９％）を得た。ＮＭＲおよびＭＳ は提出した構造と一致した。工程Ｅ 工程Ｄから得た生成物（１ｇ）をアセトニトリル（２０ml）へ加え、次いでピ ラゾールカルボキシアミジンＨＣｌ（Aldrich）(２３ｇ）およびＤＩＥＡを加え た。混合物を６時間加熱還流した。反応完了後、水とＴＦＡを加えてｐＨ＝２と した。生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して 、表題化合物を白色固体（７００mg）として得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した 構造と一致した。例７５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ 例７４の化合物（３００mg）を塩化メチレン（５ml）に加え、次いでＴＦＡ（ ２ml）を加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応完了後（２時間）、 生成物を逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製して白色固 体（１１０mg）を得た。ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。例７６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェニ ルアラニン、エチルエステル 工程Ａ ベンゼン（７０ml）中メチルピルベート（２．０４２ｇ、２０ミリモル）の溶 液へ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９．３７２ｇ、８０ミリモル）を加え、 生じた懸濁液を加熱して完全に溶解させた。混合物を７０℃に加熱し、オキシ塩 化リン（７．３ml、８０ミリモル）を１分間で滴加した。２分後、密な白色沈殿 が現われた。反応混合物を７０℃で更に１５分かきまぜた。混合物を迅速に冷却 し、リン酸二水素ナトリウムの水溶液（ｐＨ４）中に注ぎ、水層をジクロロメタ ンで三回抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。生じた油状 物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて生 成物１．６ｇを得た。工程Ｂ ジメチルホルムアミド５mlに、工程Ａの化合物（６００mg、２．９８ミリモル ）、２−ブロモ−５−ニトロアニソール（４９４mg、２．１３ミリモル）、塩化 テトラブチルアンモニウム（５９１mg、２．１３ミリモル）、重炭酸ナトリ ウム（４４７mg、５．３ミリモル）および酢酸パラジウム（II）２mgを加えた。 スラリーをアルゴンでガス抜きし、シールし、８５℃で一晩加熱した。反応混合 物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を水で一回洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して粗製生成物を得た。２０／８０酢酸エチル／ ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより６０ ０mgの生成物を得た。 分析：計算値 Ｃ16Ｈ19Ｎ2Ｏ7： Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．９７。 実測値： Ｃ，５４．４３；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．０９。工程Ｃ 工程Ｂの化合物をParr装置で、エタノール中５％Ｐｄ／炭素と共に室温で５ポ ンド／平方インチのＨ2下に１６時間振盪した。溶液を濾過し、濃縮して生成物 を得た。工程Ｄ ジメチルホルムアミド１０mlへ、３−グアニジノ安息香酸ＨＣｌ（例Ａ）（２ ９９mg、１．３８７ミリモル）およびＮ−メチルピペリジン（１３８mg、１．３ ８７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメ ート（１８９mg、１．３８７ミリモル）を加えた。５分後工程Ｃの化合物（４５ ０mg、１．３８７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩かきまぜた。反応 混合物を濃縮し、溶離剤としてＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を使用するＣ１８カラム上 のＨＰＬＣにより精製し、白色固体（４９５mg）を得た。 分析：計算値 Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ6＋ＴＦＡ＋０．３ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５１．６２；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．５８。 実測値： Ｃ，５１．２７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．４９。工程Ｅ メタノール３ml中、工程Ｄの化合物へ１Ｍ ＬｉＯＨ １．０mlを加えた。反 応混合物を室温で一晩かきまぜた。溶媒を真空下で除き、水１０mlを加えた。水 層をトリフルオロ酢酸で酸性にし、溶離剤としてＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配を用いる Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣにより精製し、白色固体（８９mg）を得た。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ6＋ＴＦＡ＋０．６ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５０．３５；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．７４。 実測値： Ｃ，５０．２３；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．７１。例７７ ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン 工程Ａ 無水エタノール（６０ml）中２−チオヒダントイン（５．５ｇ、４７．４ミリ モル）の混合物へ、ヨウ化メチル（３．５ml、５６．６ミリモル）を加えた。混 合物を５時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、粗製生成 物を次の工程で直接使用した。工程Ｂ 無水エタノール（２０ml）中工程Ａから得たチオメチル化合物（１．０ｇ、３ ．８ミリモル）の混合物へ、エチル２−アミノベンゾエート（２．５ｇ、１５． ３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間かきまぜた。混合物を真空で濃 縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけて（８５：１４：１ ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）求める生成物（４１４mg、４４％）を得た。工程Ｃ ＴＨＡ（２ml）およびメタノール（２ml）中、エステル（２５０mg、１．０ミ リモル）の混合物へ、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ml）を加えた。反応溶液を室 温で２時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物を水に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌで ｐＨ４まで慎重に酸性にした。固体を濾集し、水およびエーテルで洗浄して求め る生成物（１９０mg、８７％）を得た。工程Ｄ ＤＭＦ（４ml）中工程Ｃから得た酸（１５０mg、０．７ミリモル）の０℃にお ける溶液へ、１−メチルピペリジン（１５ml、１．４ミリモル）とイソブチルク ロロホルメート（０．０８８ml、０．７ミリモル）を加えた。溶液を５分かきま ぜ、例ＡＥから得たアミン（１８６mg、０．７ミリモル）を加えた。混合物を２ ０時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（８５：１ ４：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）にかけて求める生成物（７３mg、 ２２％）を得た。 分析：計算値 Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ5＋０．２５ Ｈ2Ｏ： Ｃ，６０．０５；Ｈ，５．９４；Ｎ，１４．００。 実測値： Ｃ，６０．１０；Ｈ，６．１１；Ｎ，１４．１１。工程Ｅ ＴＨＡ（１０．５ml）およびメタノール（０．５ml）中、工程Ｄから得たエス テル（４０mg、０．０８ミリモル）の混合物へ、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液（０． ４ml）を加えた。溶液を室温で３時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物を水に 溶かし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで注意深く酸性にした。白色固体を濾集して求 める化合物（２７mg、７１％）を得た。Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１９− ７．９０（ｍ，８Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９ ５（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。例ＢＪ ジオキサン（３０ml）／水（１５ml）中、３−アミノフェニル酢酸（２．７１ ２ｇ、１７．９ミリモル）、例ＡＭ（３．０２３ｇ、２０．６ミリモル）および Hunig塩基（３．６ml、２０．６ミリモル）の溶液を、アルゴン下で１６時間還 流した。加熱中に白色沈殿が見られた。反応物を室温まで冷却し、白色固体を濾 別した。固体を１：１ジオキサン／水（３×５ml）で洗浄した。この固体を水１ ５ml中に懸濁し、固体が溶けるまで濃塩酸で酸性にした。溶液を真空濃縮し、生 じた黄色残留物をエーテルでスラリー化した。黄色固体を真空濾過により集めた （３．０２５ｇ、収率７４％）。ＮＭＲは提出した構造と一致した。例７８ ４−［［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アセチル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩一水和物 例３４記載の手順に従い、例Ｆの化合物（４９７mg、１．６６ミリモル）を例 ＢＪの化合物（３８０mg、１．６６ミリモル）とカップリングさせた。粗製生成 物をＨＰＬＣ−方法１により精製して望む生成物を得た。この生成物を例３５記 載の条件下で加水分解し、ＨＰＬＣ−方法１により精製して白色固体を得た。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・１．５ ＴＦＡ＋１ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４７．６４；Ｈ，４．４７；Ｎ，１０．５８。 実測値： Ｃ，４７．５６：Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．７７。例７９ ４−［［［３−［［(シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸の合成 工程Ａ ピリジン（７０ml）中、３−アミノメチルベンゾエート（６．０４ｇ、４０ミ リモル）およびジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１１．９６ｇ、 ８０ミリモル）のかきまぜた混合物を、窒素雰囲気下で２．５時間還流加熱した 。反応混合物を室温まで冷却した。室温に一晩放置すると、反応混合物から表題 化 合物が晶出し、６．２ｇ（二生成物）が得られた。 ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａから得た化合物（１．０ｇ）とベンジルアミン（４４０mg）をエタノー ル（１５ml）中でかきまぜた混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流加熱した。反 応混合物を室温まで冷却した。室温に一晩放置すると白色固体が得られた。これ を濾別し（７２０mg）、粗製濾液を、シリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤： 酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により更に精製して、上記化合物（５５０mg） を白色固体として得た。 ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た化合物（２５０mg）を、ＴＨＦ（２ml）およびＭｅＯＨ（２ml ）中でかきまぜた溶液へ、１Ｎ−ＮａＯＨ（２ml）を加えた。反応混合物を室温 で２時間かきまぜ、真空で濃縮して白色固体を得た。残留物を水に懸濁し、次い で１Ｎ−ＨＣｌを添加することにより酸性にした。生じた固体を濾過し、ジエチ ルエーテルで洗浄し、乾燥して上記化合物（１４０mg）を得、このものをそれ以 上精製せずに次の工程で用いた。 ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃの生成物（４４０mg、１．５ミリモル）を塩化メチレン（２０ml）中０ ℃でかきまぜた溶液へ、トリエチルアミン（０．８ml）、ＤＭＡＰ（２０mg）、 ＥＤＣｌ（２：８８mg、１．５ミリモル）および例Ｆの化合物（４４８mg、１． ５ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜ、室温に戻るままと し、次に更に１６時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに 溶かした。水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤として２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて４００mgの純粋なエステルを白 色固体として得た。この白色固体をＭｅＯＨ（４ml）に溶かし、水酸化リチウム （１Ｍ、２ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩かきまぜてから濃縮した。残 留物を水に溶かし、ＴＦＡで酸性にした。生じた白色沈殿を濾過し、水およびエ ーテルで洗浄して表題化合物を白色固体（３００mg）として得た。 分析：計算値 Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０．１ Ｈ2Ｏ： Ｃ，６７．７４；Ｈ，５．２７；Ｎ，１５．８０。 実測値： Ｃ，６７．５８；Ｈ，５．０９；Ｎ，１５．９５。例ＢＡ ＴＨＦ（５０ml）中４−アミノフェノールの溶液を−３０℃に冷却した。水素 化ナトリウムを加え、反応混合物を０℃に温め、この温度に０．５時間保った。 反応混合物を−３０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチルを加えた。反応混合物を室温 まで加温し、一晩かきまぜた。溶液を濃縮し、エチルエーテルと水との間に分配 した。有機層を１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で二回ずつ洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨＣｌ3／ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９５：５：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラ フィーにかけて、望む化合物５５０mgを褐色固体として得た。例ＢＢ 上記化合物は、例ＢＡに記載の方法と同じ仕方で、４−アミノフェノールを４ −アミノチオフェノールで置き換えることにより合成した。例ＢＣ 例ＢＢの化合物を、例Ｘに記載の方法と同じ仕方でｔ−ＢＯＣで保護した。例ＢＤ 例ＢＣの化合物（０．９ｇ、２．３ミリモル）をメタノール（１５ml）に溶か し、０℃に冷却した。水（１７ml）中、Oxone（ペルオキソモノ硫酸カリウム） （２．８５ｇ、４．６ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩かきまぜた。溶液を 水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンから結晶化させることにより１．３ｇの白色固体を得た。例ＢＥ 例ＢＤの化合物（０．８ｇ、２．３ミリモル）を塩化メチレン（４ml）に溶か し、０℃に冷却した。反応混合物へ、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。１５ 分後、氷浴を除き、反応物を絶えず３時間かきまぜた。次に反応混合物を濃縮し て８６０mgの求める化合物を得た。例８０ エチル［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］スルホニル］アセテート、トリフルオロ酢酸塩一水和物 の合成 例３４に記載の方法と同じ仕方で、例ＡＡの化合物を例ＢＥの化合物で置き換 えることにより表題の化合物をつくった。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ5Ｓ・１ ＴＦＡ・１ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４４．７８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１０．４４。 実測値： Ｃ，４４．７２；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．３２。 例３５に記載の方法と同じ仕方で、例８９、例９０および例８０の化合物を加 水分解することにより、下記の例の化合物をつくった。例８１ ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェノキシ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 分析：計算値 Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4・１ ＴＦＡ・０．９ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４７．１５；Ｈ，４．１３；Ｎ，１２．２２。 実測値： Ｃ，４７．１６；Ｈ，３．８５；Ｎ，１２．１６。例８２ ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］チオ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 分析：計算値 Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ・１ ＴＦＡ： Ｃ，４７．１６；Ｈ，３．３４；Ｎ，１２．２２。 実測値： Ｃ，４７．０５；Ｈ，３．６１；Ｎ，１２．３０。例８３ ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸の合成 分析：計算値 Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．６ ＴＦＡ： Ｃ，４６．４４；Ｈ，３．７７；Ｎ，１２．６０。 実測値： Ｃ，４６．２７；Ｈ，３．６９；Ｎ，１２．９５。例８４ ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］− ２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ ＴＨＦ（１００ml）中メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート(２．０ｇ、 １２．０ミリモル、Aldrich)を冷却し（−３０℃）、水素化ナトリウム（鉱油中 ５０％分散液、０．６ｇ、１２．２ミリモル）で少しずつ１５分にわたり処理し た。次に、溶液を加温し（０℃）、３０分かきまぜ、次に再び−３０℃に冷却し た。この溶液へ、ｔ−ブチルブロモアセテート(２．６ｇ、１３．２ミリモル、A ldrich)をニートで加え、混合物を−３０℃で１時間かきまぜ、次に室温まで温 め、１時間かきまぜた。揮発性成分を回転エバポレーターで減圧下に除き、残留 物をエーテル（５０ml）にとった。エーテルを水（２５ml）、１０％ＮａＯＨ（ ２５ml）および食塩水（２５ml）で洗浄した。これにより表題化合物３．４ｇ（ １００％）が得られた。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ15Ｈ20Ｏ5に対する計算値： ２８０．１３１１ 実測値： ２８０．１２９７工程Ｂ 工程Ａの生成物（０．５ｇ、１．７８ミリモル）をＴＨＦ（５ml）中で冷却し （０℃）、１Ｎ水酸化リチウム溶液（１．９ml、１．９ミリモル）で処理した。 溶液を室温まで加温し、１８時間かきまぜた。揮発性成分を回転エバポレーター で減圧下に除去した。この粗製生成物を、酢酸エチル：ヘキサン１：１９から１ ：９、１％酢酸含有）で溶離するシリカゲル勾配でクロマトグラフィーにかけ、 上記化合物０．１６ｇ（２５％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ15Ｈ15Ｏ5に対する計算値： ２６６．１１５４ 実測値： ２６６．１１６３工程Ｃ 塩化メチレン（５ml）中工程Ｂから得た生成物（０．１６ｇ、０．６ミリモル ）および３−ニトロアニリン(０．２ｇ、１．４ミリモル、Aldrich)を冷却し（ ０℃）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩(０．２ｇ、１．０４ミリモル、Aldrich)およびＮ−メチルモルホリン（０． １５ml、１．４ミリモル、Aldrich)で処理した。溶液を室温まで温め、１８時間 かきまぜた。混合物を水に注入し、酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。合わ せた抽出液を水（２×１０ml）および飽和食塩水（１０ml）で洗浄し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥した。揮発性成分を回転エバポレーター上減圧で除去するこ とにより、上記化合物０．１９ｇ（８２％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6に対する計算値： ３８６．１４７８ 実測値： ３８６．１４９２工程Ｄ 例８４Ｃの生成物（０．１９ｇ、０．４９ミリモル）を、塩化メチレン（５ml ）中で冷却し（０℃）、トリフルオロ酢酸（０．５ml）で処理した。溶液を室温 まで温め、３時間かきまぜた。揮発性成分を回転エバポレーターで減圧下に除い た。これにより表題化合物０．１４ｇ（８６％）が得られた。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ6に対する計算値： ３３０．０８５１ 実測値： ３３０．０８３２工程Ｅ 例８４Ｄから得た生成物（０．１４ｇ、０．４２ミリモル）を、例６８Ｂの製 造について記述した反応条件に付した。これにより０．１１ｇ（８８％）の表題 化合物を得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ4に対する計算値： ３００．１１１０ 実測値：工程Ｆ ジオキサン（３ml）および水（０．５ml）中で、例８４Ｅの生成物（０．１１ ｇ、０．３７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ml）およびピ ラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（７３mg、０．５ミリモル）をかきま ぜた溶液を３時間還流加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除き、残留物 をクロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸 で勾配溶離）にかけ、０．０２８ｇ（１６％）の表題化合物を得た。 ＥＳＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ17Ｈ19Ｎ4Ｏ4に対する計算値： ３４３ 実測値： ３４３例８５ ２−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェノキシ］プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ ＴＨＦ（５０ml）中で、４−ニトロフェノール(０．５６ｇ、４ミリモル、Ald rich)、メチルＤＬ−ラクテート（０．３７ｇ、３．６ミリモル）およびジエチ ルアゾジカルボキシレート（０．６４ml、４ミリモル）をかきまぜ、冷却した（ ０℃）溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４ミリモル）を少しずつ 加えた。１時間後、混合物を室温まで温め、１８時間かきまぜた。揮発性成分を 減圧下に除き、残留物を酢酸エチル（１００ml）にとった。溶液を５％炭酸ナト リウム水溶液（４×２５ml）、水（２５ml）、食塩水（２５ml）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥した。揮発性成分を減圧下に回転エバポレーターで除き、 粗製生成物を、エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて 、１，２−ジカルベトキシヒドラジンで汚染された上記化合物の３：１混合物１ ．０６ｇを得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ10Ｈ11ＮＯ5に対する計算値： ２２５．０６３７ 実測値： ２２５．０６３６工程Ｂ 例８５Ａから得た粗製生成物（１．０６ｇ）を、例６８Ｂの製造について記述 した反応条件に付した。粗製生成物をメタノール性ＨＣｌ（５ml）で処理し、次 に揮発性成分を減圧で除いた。残留物をエーテルとすりまぜることにより表題化 合物０．３４ｇを得た。 ＨＲＭＳ（遊離塩基 Ｍ＋）Ｃ10Ｈ13ＮＯ3に対する 計算値： １９５．０８９５ 実測値： １９５．０８９９工程Ｃ ＤＭＦ（３ml）中で、３−グアニジノ安息香酸塩酸塩（０．０９３ｇ、０．４ ３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｇ、０．４３ミリモル）を かきまぜ、冷却した（０℃）溶液へ、イソブチルクロロホルメート（０．０６ml 、０．４３ミリモル）を加えた。混合物を３０分かきまぜた。この溶液へ、ＤＭ Ｆ（２ml）中工程Ｂから得た生成物（０．１ｇ、０．４３ミリモル）およびＮ− メチルモルホリン（０．０５ｇ、０．４３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合 物を室温まで温まるままとし、１８時間かきまぜた。揮発性成分を減圧で除き、 残留物をクロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ、水／アセトニトリル／トリフルオ ロ酢酸で勾配溶離）にかけた。これにより１２０mg（５９％）の上記化合物が得 られた。 ＡＰＣＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ18Ｈ21Ｎ4Ｏ4に対する 計算値： ３５７ 実測値： ３５７工程Ｄ メチルアルコール（１ml）中工程Ｃの生成物（０．０５ｇ、０．１１ミリモル ）を冷却し（０℃）、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．２２ml、０．２２ミリモル ）で処理した。溶液を室温まで加温し、１８時間かきまぜた。揮発性成分を減圧 下に回転エバポレーターで除いた。この粗製生成物をクロマトグラフィー（逆相 ＨＰＬＣ、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸による勾配溶離）にかけた。 これにより５０mg（１００％）の上記化合物が得られた。 ＡＰＣＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ17Ｈ19Ｎ4Ｏ4に対する 計算値： ３４３ 実測値： ３４３例８６ α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェノキシ］ベンゼン酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 工程Ａ エチルＤＬ−マンデレート（０．６５ｇ、０．３６ミリモル）を、例８５、工 程Ａに記載の反応条件に付し、１，２−ジカルベトキシヒドラジンで汚染された 上記化合物の混合物１．２ｇを得た。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ16Ｈ15ＮＯ5に対する計算値： ３０１．０９５０ 実測値： ３０１．０９７７工程Ｂ 無水エタノール（１０ml）中工程Ａから得た粗製生成物（１．２ｇ）を塩化ス ズ（II）（２．４ｇ、１２．７ミリモル）で処理し、次に７０℃で１時間加熱し た。次に混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ml）で処理 し、次に水（１００ml）に注いだ。次に水溶液を酢酸エチル（２×２５ml）で抽 出し、次に水（１００ml）中に注いだ。次に、水溶液を酢酸エチル（２×２５ml ）で抽出し、合わせた抽出液を水（２×１０ml）、食塩水（１０ml）で洗浄し、 次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。揮発性成分を減圧下に回転エバポレーター で除いた。残留物をメタノール性ＨＣｌ（５ml）で処理し、揮発性成分を減圧で 除 いた。残留物をエーテルとすりまぜることにより０．５５ｇの上記化合物を得た 。 ＨＲＭＳ（遊離塩基 Ｍ＋）Ｃ16Ｈ17ＮＯ3に対する 計算値： ２７１．１２０８ 実測値： ２７１．１２２３工程Ｃ エチル α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カ ルボニル］アミノ］フェノキシ］ベンゼンアセテート、トリフルオロ酢酸塩 工程Ｂから得た生成物（０．１３ｇ、０．４３ミリモル）を、例８５、工程Ｃ に記載の反応条件に付し、上記化合物０．１１ｇ（４７％）を得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ24Ｈ25Ｎ4Ｏ4に対する 計算値： ４３３ 実測値： ４３３工程Ｄ 工程Ｃから得た生成物（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）を、例８５、工程Ｄ に記載の反応条件に付し、上記化合物０．０３ｇ（６４％）を得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ（遊離塩基 ＭＨ＋）Ｃ22Ｈ21Ｎ4Ｏ4に対する 計算値： ４０５ 実測値： ４０５例８７ ４［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−クロロフェニル］カルボ ニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン 工程ＡＡ の製造 ＭｅＯＨ（３００ml）中ｏ℃でかきまぜた３−アミノ−４−クロロ安息香酸（ ２５．０ｇ、１５７ミリモル）の懸濁液へ、メタノール溶液が飽和するまで塩化 水素ガスを加えた。反応混合物を０−５℃で３０分かきまぜ、室温に戻し、次に 更に４日間かきまぜた。反応混合物を真空で濃縮し、生じた白色固体をジエチル エーテルとすりまぜて上記化合物２６．２ｇを白色固体として得た。 ＮＭＲは帰属した構造と一致した。工程ＡＡＡ の製造 ジメチルホルムアミド（１２０ml）およびトリエチルアミン（４５ml）中、０ ℃における例ＡＺ（２４．８ｇ、９０ミリモル）およびメチル−３−アミノ−４ −クロロベンゾエート（２０ｇ、９０ミリモル）の溶液へ、塩化水銀（II）（３ ０．１ｇ、１１１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜ、室 温に達せしめ、更に２時間かきまぜた。反応混合物を酢酸エチル（６００ml）で 希釈し、生じたスラリーを減圧下で濾過した。濾液を濃縮して油状ガムを得、こ れをシリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン２０：８０ ） により精製し、上記化合物（８．６ｇ）を白色固体として得た。 ＮＭＲは帰属した構造と一致した。工程Ａ 工程ＡＡＡの生成物をＭｅＯＨ（３ml）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ（１４ml） を室温で加えた。反応物を室温で２時間かきまぜた。反応物を真空で濃縮し、残 留物を水に溶かし、エーテルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸 性にした。生じた白色沈殿を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥して１． ２ｇの白色固体を得た。ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中工程Ａの生成物（５５０mg、１．３３ミリモル）の溶液 へ、０℃でＴＦＡ（１ml）を加えた。添加後、氷浴を除き、反応物を室温で２時 間かきまぜた。反応物を真空で濃縮して無色油状物を得た。これへジオキサン（ ２ml）中４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えると白色沈殿が生じた。溶液を真空で濃縮して 求める生成物２８０ｇを白色固体として得た。ＮＭＲは提出した構造と一致した 。工程Ｃ ＤＭＦ（５ml）中工程Ｂの生成物（２８０mg，１．１ミリモル）および１−メ チルピペリジン（０．１４ml、１．１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、イソブ チルクロロホルメート（０．１４ml、１．１ミリモル）をアルゴン下で加えた。 反応物を５分間かきまぜた後、ＤＭＦ（２ml）中例ＡＥ（３２８mg、１．１ミリ モル）の溶液を加えた。反応物を１６時間にわたりゆっくり室温まで温まるまま とした。溶液を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して求める生成物を 黄色ガム様油状物（１９０mg）として得た。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ28Ｎ5Ｏ5Ｃｌ・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４７．２４；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．６０。 実測値： Ｃ，４７．２３；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．９７。 Ｍ＋＝４８９。工程Ｄ 工程Ｃの化合物（１７０mg、０．３４ミリモル）をＭｅＯＨ（２ml）に溶かし 、１Ｍ ＬｉＯＨ（１ml）を室温で加えた。反応物を２３時間かきまぜた。溶液 を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して求める生成物を白色固体とし て得た。 分析：計算値 Ｃ21Ｈ24Ｎ5Ｏ5Ｃｌ・１．４ ＴＦＡ： Ｃ，４５．９９；Ｈ，４．１２；Ｎ，１１．２７。 実測値： Ｃ，４５．９５；Ｈ，４．２５；Ｎ，１１．２９。 Ｍ＋＝４６１。例８９ エチル［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］アセテート、トリフルオロ酢酸塩の合成 例３４に記載の条件と同様の条件下で、例ＡＡの化合物を例ＢＡの化合物で置 き換えることにより、表題化合物を調製した。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１．１ ＴＦＡ・０．７ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４９．０７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１１．３３。 実測値： Ｃ，４９．２６；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．０９。例９０ エチル［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボ ニル］アミノ］フェニル］チオ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の合成 例３４に記載の方法と同様にして、例ＡＡの化合物を例ＢＢの化合物で置き換 えることにより、表題の化合物を調製した。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ： Ｃ，４８．８４；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．３９。 実測値： Ｃ，４８．８５；Ｈ，４．１２；Ｎ，１１．５０。例９１ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−［ （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンの製造 工程Ａ 例１１、工程ＡのＮ−ｔ−ＢＯＣエチルエステルを、無水ＥｔＯＨに溶かし、例 １１、工程Ｄの量と手順を実質的に使用することにより還元してＮ−ｔ−ＢＯＣ アニリンエチルエステルを得ることができ、これを分取用逆相ＨＰＬＣにより実 質的に純粋な形で単離できる。工程Ｂ 工程ＡのＮ−ｔ−ＢＯＣアニリンエチルエステルを例１１、工程Ｅの量、割合お よび手順を実質的に使用することによりグアニジノ−エチルエステル誘導体に変 換でき、そして例１１、工程Ｅの加水分解手順を用いることにより実質的にグア ニジノ−酸誘導体に加水分解できる。例９２Ａ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−［ （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンの製造 例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニルクロリドの代 りに当量のイソブチルクロロホルメート(Aldrich)を用いることにより表題化合 物を調製できる。例９２Ｂ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−（ ブチルアミノ）カルボニル］フェニルアラニンの製造 上記化合物は、例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニ ルクロリドの代りに、当量のｎ−ブチルイソシアネート(Aldrich)を使用するこ とにより調製できる。例９３ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−［ ［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルアラニンの製造 上記化合物は、例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニ ルクロリドの代りに、当量のｔ−ブチルイソシアネート(Aldrich)を用いること により製造できる。例９４ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−（ フェニルアミノ）カルボニル］フェニルアラニンの製造 上記化合物は、例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニ ルクロリドの代りに、当量のフェニルイソシアネート(Aldrich)を用いることに より製造できる。例９５ ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ−（ ３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニンの製造 上記化合物は、例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニ ルクロリドの代りに、当量のイソバレリルクロリド(Aldrich)を用いることによ り製造できる。例９６ Ｎ−アセチル−４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メト キシ］フェニルアラニンの製造 上記化合物は、例１１の方法論を使用し、工程Ｃにおけるｎ−ブタンスルホニ ルクロリドの代りに当量の塩化アセチル(Aldrich)を用いることにより製造でき る。例９７ Ｎ−［（３−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［３−［（３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］メトキシ］ フェニルアラニンの製造 工程Ａ 上記化合物は、例１１の手順を使用し、例１１、工程Ｃにおけるブタンスルホ ニルクロリドの代りに、当量のイソブチルクロロホルメートを用いることにより 製造できる。工程Ｂ 例１１、工程Ｄの実質的に等価の量と手順を使用し、そして例１１、工程Ｃの 生成物の代りに工程Ａの生成物を用いることにより、工程Ａのニトロ−チロシン 誘導体をアニリンに還元できる。工程Ｃ 上記化合物は、本質的に当量の１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプテン を、工程Ｂでつくられたアニリノ−チロシン誘導体と、適当な溶媒（ＥｔＯＨ、 ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド）中で、本質的に完全な反応 が得られるまで反応させることにより調製できる。揮発性物質を減圧下で除去し 、求める生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより得ることができる。工程Ｄ 例１１、工程Ｅの加水分解条件を実質的に使用することにより、工程Ｃで得た エチルエステルを酸誘導体に変換できる。工程Ｃで得たエチルエステルを水：ジ オキサンに溶かし、水酸化リチウム水溶液をｐＨ１１まで加える。反応を完全に なるまで分析ＲＰＨＰＬＣによりモニターすることができる。次に生成物を分取 用ＲＰＨＰＬＣにより単離できる。例９８ Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ− ２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニルアラニンの 製造 上記化合物は、例９７の手順を用い、そして例１１、工程Ｃの出発物質（ｍ− ニトロベンジル−Ｎ−ｎ−ブタンスルホニルチロシン誘導体）調製手順を用いる ことにより製造できる。生成物は、分取用ＲＰＨＰＬＣを用いて単離できる。例９９ Ｎ−（ブチルアミノ）カルボニル］−４−［［３−［（３，４，５，６−テトラ ヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］メトキシ］フェニルア ラニンの製造 上記化合物は、例９７の手順を用い、そして例１１、工程Ｃにおけるｎ−ブタ ンスルホニルクロリドの代りに、ｎ−ブチルイソシアネートを使用することによ り調製できる。生成物は調製用のＲＰＨＰＬＣを用いて単離できる。例１００ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ＤＭＦ（４ml）中２−クロロ−５−ニトロ桂皮酸（９１２mg、４ミリモル）へ 、ＮａＨＣＯ3（１．２ｇ）およびＭｅＩ（１．１ｇ、８ミリモル）を加え、混 合物を室温で一晩かきまぜた。溶媒を除き、残留物をＣＨＣｌ3に溶かした。溶 液を水洗し、乾燥し、濃縮してエステル（８００mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提 出した構造と一致した。工程Ｂ メチル ２−クロロ−５−ニトロシンナメート酸(０．８ｇ、３．３ミリモル) 、メチルアクリレート（４５０mg、５．２ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアン モニウムクロリド（９２０mg、３．３ミリモル）、ＮａＨＣＯ3（８８０mg）お よび触媒Ｐｄ(ＯＡｃ)2（４０mg）をＤＭＦ（１６ml）中８０℃で一晩かきまぜ た。混合物を冷却し、溶媒を除いた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン ／ＥｔＯＡｃ）により求める生成物（６２０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出し た構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た生成物（６２０mg、２．１ミリモル）と塩化スズ（II）二水和 物（６７５mg、３ミリモル）を、２：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１９ml）中８０ ℃で１時間かきまぜた。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＮＨ4ＯＨ）により精製して求め る化合物（３１０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ ＤＭＦ（２ml）中、例Ａの化合物（３−グアニジノ安息香酸塩酸塩、３００mg 、１．４ミリモル）へ、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ ＯＢＴ、２００mg、１．５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、３００mg、１．６ミリモル） を加え、混合物を０℃で３時間かきまぜた。工程Ｃから得た化合物（３０８mg、 １．２ミリモル）を加え、混合物を室温で４８時間かきまぜた。フラッシュクロ マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）および逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ／ＴＦＡ）により精製して求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、 提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，５０．６０；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．４４。 実測値： Ｃ，５０．５０；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．３５。工程Ｅ 工程Ｄの生成物（３００mg）を、触媒として５％Ｐｄ／Ｃ １３０mgを使用し て、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中５ポンド／平方インチのＨ2下に水素化した 。濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）にかけることに より求める化合物（２６０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、提出した構 造と一致した。工程Ｆ 工程Ｅの生成物（２００mg、０．４７ミリモル）を、例３５に記載のようにケ ン化し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）の後、求める化合物を得た 。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４８．５１；Ｈ，４．１６；Ｎ，９．８４。 実測値： Ｃ，４８．９９；Ｈ，４．２０；Ｎ，１０．００。例１０１ Ａ： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 Ｂ： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸、ビス（トリフルオロ酢酸 ） 塩 工程Ａ／Ｂ 求める化合物は、例１００、工程ＢおよびＣで述べた手順を使用することによ り、メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエートから合成された。1Ｈ ＮＭＲ は提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ａ／Ｂの化合物および３−グアニジノ安息香酸塩酸塩を、例７６、工程Ｄ に記載の条件下でカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ ）の後、求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ20Ｈ19Ｎ4Ｏ。・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４８．７７；Ｈ，３．６５；Ｎ，９．８９。 実測値： Ｃ，４８．４３；Ｈ，３．８８；Ｎ，９．８０。工程Ｄ 工程Ｃの生成物（８０mg）を、例１００、工程Ｅ記載の条件を用いて水素化し た。逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、求める化合物（ ７５mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ5・２．０ ＴＦＡ： Ｃ，４８．７７；Ｈ，３．６５；Ｎ，９．８９。 実測値： Ｃ，４８．４３；Ｈ，３．８８；Ｎ，９．８０。工程Ｅ 工程Ｄの生成物（７５mg）を、例３５に記載のようにケン化した。逆相ＨＰＬ Ｃ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製してＡ３２mgとＢ３６mgを得た。1 Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 Ａ：分析：計算値 Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ5・２．２ ＴＦＡ： Ｃ，４３．３１；Ｈ，３．２８；Ｎ，９．０２。 実測値： Ｃ，４３．２２；Ｈ，３．５６；Ｎ，９．０３。 Ｂ：分析：計算値 Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ5・２．０ ＴＦＡ： Ｃ，４５．１１；Ｈ，３．６２；Ｎ，９．１５。 実測値： Ｃ，４５．３８；Ｈ，３．１８；Ｎ，９．４３。例１０２ ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）−アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸、 トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 求める化合物は、例１０１、工程Ａ／Ｂの化合物（２７０mg、１．１ミリモル ）および例１３０の化合物（２８０mg、１．１ミリモル）から例１００、工程Ｄ で述べた条件を用いることにより調製した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製し、望む化合物（２７０mg）を得た。1Ｈ ＮＭ ＲおよびＭＳは、提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5・１．２ ＴＦＡ： Ｃ，５３．２２；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．７７。 実測値： Ｃ，５３．０２；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．６９。工程Ｂ 例１００、工程Ｅで述べた条件を用いて、そして出発物質を溶かすためにＭｅ ＯＨ、ＴＨＦ、ＴＥＡ、およびＮＨ4ＯＨを使用することにより工程Ａの生成物 （１６０mg）を水素化した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／Ｍｅ ＯＨ）により精製して求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致 した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ5・１．０ ＴＦＡ： Ｃ，５４．３５；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．１４。 実測値： Ｃ，５４．０５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．１０。工程Ｃ 工程Ｂの生成物（６００mg）を、例３５で述べたようにケン化した。逆相ＨＰ ＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、二酸（５０mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１．３ ＴＦＡ： Ｃ，５０．７４；Ｈ，４．２０；Ｎ，１０．０３。 実測値： Ｃ，５０．７２；Ｈ，４．１４；Ｎ，９．９３。例１０３ （±）4−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ） カルボニル］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ イソプロパノール（２５ml）中、３−アミノ安息香酸（２．０ｇ、１４．６ミ リモル）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（３．４８ｇ、１４．６ミ リモル）の溶液を室温で１８時間かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、冷イソプロ パノールで洗浄し、アセトニトリルから再結晶して１．７ｇ（４１．４％）の求 める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ15Ｈ11Ｎ3Ｏ3に対する計算値： ２８１．０８００ 実測値： ２８１．０８１５工程Ｂ 工程Ａから得た生成物（０．６６ｇ、２．３５ミリモル）および抱水ヒドラジ ン（５５％ヒドラジン）（０．１５ｇ、２．５ミリモル）を、メタノール（２０ ml）中室温で１８時間かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、冷イソプロパノールで 洗浄して０．６ｇ（７７．４％）の求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出し た構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ9Ｈ9Ｎ5Ｏ2に対する計算値： ２１９．０７５６ 実測値： ２１９．０７４９工程Ｃ ＤＭＦ（２．５５ml）中、工程Ｂから得た生成物（０．１ｇ、０．６ミリモル ）および例ＡＥから得た生成物（０．１ｇ、０．４５ミリモル）を０℃に冷却し 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０ ．０９ｇ、０．４５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ml、０． ４５ミリモル）で処理した。溶液を室温まで温め、１８時間かきまぜた。混合物 を水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。合わせた抽出液を水（２× １０ml）および飽和食塩水（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。揮発 性成分を回転エバポレーターで減圧下に除いた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製して７０mg（３１．１％）の求める化合物を 得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋、遊離塩基）Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ5に対する 計算値： ４９５．２２３０ 実測値： ４９５．２２４４工程Ｄ 工程Ｃの生成物（０．０５ｇ、０．０８ミリモル）を例３５に記載のようにケ ン化し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）の後、４０mg（８７．５％ ）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＡＰＣＩ−ＭＳ（ＭＨ＋、遊離塩基）Ｃ22Ｈ26Ｎ7Ｏ5に対する 計算値： ４６８ 実測値： ４６８例１０４ （±）４−［［［３−［（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ） カルボニル］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ メチル３−アミノベンゾエート(２．２ｇ、１４．６ミリモル、Lancaster)を 、例１０３、工程Ａ記載の反応条件に付して求める化合物２．２ｇ（５１％）を 得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ15Ｈ20Ｏ5に対する計算値： ２９５．０９５７ 実測値： ２９５．０９５７工程Ｂ メタノール（２５ml）中工程Ａから得た生成物（１．０ｇ、３．３９ミリモル ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ、３．４ミリモル）、５０％水酸 化ナトリウム（０．２８ｇ、３．４ミリモル）および水（２ml）からなる溶液で 処理し、混合物を室温で１８時間かきまぜた。混合物を濃縮し、生じた沈殿を水 に懸濁し、濾過し、冷水および冷イソプロパノールで洗浄して、求める化合物を 異性体オキサジアゾールと共に含む混合物０．７８ｇ（９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ10Ｈ10Ｎ4Ｏ3に対する計算値： ２３４．０７５３ 実測値： ２３４．０７５２工程Ｃ 工程Ｂから得た生成物（０．７１ｇ、３．０３ミリモル）を、例３５に記載の ようにケン化するが、ただし混合物を４時間還流加熱し、求める化合物を異性体 オキサジアゾールと共に含む混合物０．５ｇ（７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは 提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ10Ｈ10Ｎ4Ｏ3に対する計算値： ２２０．０５９６ 実測値： ２２０．０６０５工程Ｄ 工程Ｃから得た生成物（０．１ｇ、０．４５ミリモル）を、例１０３、工程Ｃ に記載のように、例ＡＥの化合物とカップリングさせた。粗製生成物をフラッシ ュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム）にか けて、０．０４ｇ（１７．８％）の求める化合物（保持時間長い）と０．０２ｇ （８．９％）の異性体オキサジアゾール（保持時間短い）とを得た。1Ｈ ＮＭ Ｒは提出した構造と一致した。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ10Ｈ10Ｎ4Ｏ3に対する計算値： ４９６．２０７０ 実測値： ４９６．２０６９工程Ｅ 工程Ｄから得た生成物（０．０４ｇ、０．０８ミリモル）を例３５記載のよう にケン化し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）の後、３０mg（７５％ ）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 ＡＰＣＩ−ＭＳ（ＭＨ＋）Ｃ22Ｈ25Ｎ6Ｏ6に対する計算値： ４６９ 実測値： ４６９例１０５ ４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］フ ェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フ ェニルアラニン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 工程Ａ メチル ３−［［（シアノイミノ）（メチルチオ）メチル］アミノ］ベンゾエー トの製造 メチル ３−アミノベンゾエート（６．０４、４０ミリモル）とジメチル Ｎ −シアノジチオイミノカルボネート（１１．９６ｇ、８０ミリモル）を、ピリジ ン（７０ml）中でかきまぜた混合物を、２．５時間還流加熱した。反応混合物を 室温まで冷却し、室温で一晩放置すると、上記化合物（６．２ｇ）が反応混合物 から晶出した。この化合物はそれ以上精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲは提出 した構造と一致した。工程Ｂ メチル ３−［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］べンゾエートの製造 エタノール（２０ml）中、工程Ａから得た生成物（１．０ｇ）および水酸化ア ンモニウム（２ml）の混合物を、封管中７０℃で３．５時間加熱した。反応混合 物を室温まで冷却し、その体積の半量まで濃縮した。室温に一晩放置後、固体が 得られ、これを濾過し、メタノールで洗浄して上記化合物（３８９mg）を白色固 体として得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た生成物（２．９ｇ、１３．３ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ml） およびメタノール（１５ml）中でかきまぜた溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ（１４ml）を 加えた。反応混合物を室温で２時間かきまぜ、真空で濃縮して白色固体を得た。 残留物を水に懸濁し、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えることにより酸性にした。生じ た固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより２．４ｇの求 める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃから得た生成物（２００mg、０．８３ミリモル）の−１５℃におけるＤ ＭＦ（１ml）中の溶液へ、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ml、０．８３ミリモ ル）およびｉ−ブチルクロロホルメート（０．１１ml、０．８３ミリモル）を加 えた。ＤＭＦ（０．５ml）中例ＡＥの生成物（２４５mg、０．８３ミリモル）を 加え、反応混合物を−１５℃で３０分また室温で１８時間かきまぜた。反応混合 物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して３９８mgの求める化合物を得 た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｅ １：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（１ml）中工程Ｄから得た生成物（９５mg、０． ２０ミリモル）の溶液を、室温で２時間かきまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留 物をフラッンュクロマトグラフィー（９０：９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ4ＯＨ）により精製して、６５mgの求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出し た構造と一致した。工程Ｆ １：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ml）中工程Ｅから得た生成物の溶液へ１Ｎ Ｎ ａＯＨ（０．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間かきまぜ、真空で濃縮した 。残留物を水（１ml）に溶かし、溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和した。白色沈殿を集 め、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製して１５mgの上記化合物を 得た。1 Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。例１０６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン、ビス（トリ フルオロ酢酸）塩 工程Ａ 無水エタノール（８０ml）中４−ニトロ−ＤＬ−フェニルアラニン水和物（５ ．００ｇ、２３．８ミリモル）の溶液中に、０℃で５分間ＨＣｌガスを通じ、混 合物を一晩還流した。混合物を減圧下に濃縮し、真空で乾燥して淡黄色固体（６ ．４８ｇ、９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａから得た生成物（２．００ｇ、７．２８ミリモル）をジクロロメタン（ ５０ml）に溶かし、０℃に冷却した。イソバレリルクロリド（１．２３ｇ、１０ ．２ミリモル）を滴加し、次いでトリエチルアミン（２．２１ｇ、２１．８ミリ モル）を加え、混合物を室温で一晩かきまぜた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸 エチルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃 縮し、真空で乾燥して淡黄色固体（２．３０ｇ、９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ は提出した構造と一致した。工程Ｃ 工程Ｂから得た生成物（２．３０ｇ、７．１３ミリモル）を、Parr容器中でエ タノール（３０ml）に溶かした。４％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を加え、混合物を５ ポンド／平方インチで４．５時間水素化した。溶液をセライトの詰め物に通して 濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィー（６０／４０ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製して黄色固体（１ ．４７ｇ、７０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃから得た生成物（４３９mg、１．５ミリモル）と３−グアニジノ安息香 酸塩酸塩（３２３mg、１．５ミリモル）とを、例７６、工程Ｄで述べた条件下で カップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による精製後、白色固 体（１９０mg、２８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｅ 工程Ｄから得た生成物（１９０mg、０．４２ミリモル）を例３５記載のように ケン化し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による精製後、上記化合物を白 色固体（１４０mg、７９％）として得た。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4・２．４ ＴＦＡ： Ｃ，４６．０４；Ｈ，４．２４；Ｎ，１０．０２。 実測値： Ｃ，４６．０３；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．８５。例１０７ Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６− テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２．００ｇ、８．５１ミリモ ル）を、トルエン（２０ml）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液へ塩化オキサ リル（１．３５ｇ、１０．６３ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ１滴を加えた。 混合物を室温まで温め、２時間かきまぜた。混合物を減圧下で濃縮して粗製酸塩 化物を透明黄色油として得た。ジクロロメタン（２０ml）中この粗製酸塩化物（ ２．１９ｇ、８．６４ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（２０ml）中例１０ ６、工程Ｃの生成物（２．５３ｇ、８．６４ミリモル）の懸濁液へ加えた。この 懸濁液へＤＭＦ（８ml）を均一になるまで加え、次いでトリエチルアミン（２． ０１ｇ、１９．９ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩かきまぜた。混合物を 濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ 酢酸エチ ル／ヘキサン）により精製して黄色固体（３．７９ｇ、８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａの生成物を、例１０６、工程Ｃに記載のようにして還元し、求めるアニ リンを得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 上記化合物は、工程Ｂの生成物（１．００ｇ、２．０９ミリモル）および例１ ３１の生成物（６６１mg、２．０９ミリモル）から例ＡＳで述べた条件を用いて 合成された。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ 酢酸 エチル／ヘキサン）により精製して黄色固体（３２０mg、２０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃの生成物（３２０mg、０．４２ミリモル）を、例６０に記載のようにＴ ＦＡで処理して、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による精製後、白色固体 （１４０mg、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｅ 工程Ｄの生成物（１４０mg、０．２５ミリモル）を、例３５に記載のようにケ ン化し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）による精製後に、上記化合物を白 色固体（１２８mg、９６％）として得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構 造と一致した。 分析：計算値 Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ3・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４９．４４；Ｈ，４．５１；Ｎ，９．９４。 実測値： Ｃ，４９．６４；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．８７。例１０８ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）フ ェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 例１０７、工程Ｂから得た化合物（２．０１６ｇ、４．２０ミリモル）を、例 ＡＳに記載のように例ＡＺの生成物で処理し、フラッシュクロマトグラフィー （３０／７０ 酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、灰色の固体（９６０mg 、３２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ／Ｃ 上記化合物は、例６０および例３５に記載の条件を用いることにより、工程Ａ の生成物からつくった。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ4Ｆ3・１．４ ＴＦＡ： Ｃ，４７．４５；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．７２。 実測値： Ｃ，４７．４３；Ｈ，３．９６；Ｎ，１０．７６。例１０９ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン、トリフ ルオロ酢酸塩 上記化合物は、例１０６の化合物の製造について記述した方法と同じ仕方で、 塩化イソバレリルの代りに、塩化ｔ−ブチルアセチルを用いてつくった。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ4・１．２５ ＴＦＡ： Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．０３。 実測値： Ｃ，５２．４８；Ｈ，５．４９；Ｎ，１２．０３。例１１０ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル ） フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、例１０８の化合物の製造について記述した方法と同じ仕方で、 塩化イソバレリルの代りに、塩化ｔ−ブチルアセチルを用いてつくった。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ4Ｆ3・１．３ ＴＦＡ： Ｃ，４８．７２；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．６８。 実測値： Ｃ，４８．５４；Ｈ，４．３５；Ｎ，１０．７２。例１１１ Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルア ラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ／Ｂ 上記化合物は、例１０６、工程Ａの生成物から、例１０６工程ＢおよびＣに記 載の手順を用いて、塩化イソバレリルの代りに塩化ベンゼンスルホニルを用いる ことによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 求める化合物は、例１０６、工程Ｄに記載の手順を用いることにより、工程Ａ ／Ｂの生成物および例１３０の生成物からつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構 造と一致した。工程Ｄ 工程Ｃの生成物を、例３５に記載の手順を用いてケン化し上記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．１ ＴＦＡ： Ｃ，５２．３５；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．８２。 実測値： Ｃ，５２．４２；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．９１。例１１２ ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニ ン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ／Ｂ 例１０７、工程ＡおよびＢに記載の手順を用いることにより、例１１１、工程 Ａ／Ｂの生成物および３−ニトロベンゾイルクロリドから求める化合物をつくっ た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ／Ｄ／Ｅ 例１０７、工程Ｃ、ＤおよびＥに記載の手順を用いることにより、工程Ａ／Ｂ の生成物および例１３２の生成物から上記化合物をつくった。1Ｈ ＮＭＲおよ びＭＳは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．４ ＴＦＡ： Ｃ，５０．０５；Ｈ，３．９９；Ｎ，１０．５０。 実測値： Ｃ，４９．８８；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．６２。例１１３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン、トリフルオロ酢酸塩、一水和物 工程Ａ／Ｂ／Ｃ 上記化合物は、例７６、工程Ａ、ＢおよびＣに記載の手順を用いることにより 、 メチルピルベート、イソプロピルカルバメート、および２−ブロモ−５−ニトロ アニソールからつくった。工程Ｄ 工程Ａ／Ｂ／Ｃの化合物（３７０mg、１．１９ミリモル）を、例７６、工程Ｄ に記載の条件下で、３−グアニジノ安息香酸塩酸塩とカップリングさせ、４５０ mgの求める生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ6・１．０ ＴＦＡ−０．８ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５０．０５；Ｈ，５．３１：Ｎ，１１．６７。 実測値： Ｃ，５０．００；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．４９。工程Ｅ 工程Ｄの生成物（３５０mg、０．６ミリモル）を、例３５に記載のようにケン 化して上記化合物２３０mgを得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ6・１．０ ＴＦＡ・１．０ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４８．９０；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．８８。 実測値： Ｃ，４８．６７；Ｈ，４．７３；Ｎ，１１．７６。例１１４ ２−メトキン−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３−［ （１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］− カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 例１１３、工程Ａ／Ｂ／Ｃの化合物（４８５mg、１．５６ミリモル）および例 １３０の生成物（４００mg、１．５６ミリモル）から、例７６、工程Ｄに記載の 条件を用いて７１０mgの求める生成物を得ることにより上記化合物をつくった。1 Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ6・１．０ ＴＦＡ： Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．１９。 実測値： Ｃ，５３．５４；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．１１。工程Ｂ 工程Ａの生成物を例３５に記載のようにしてケン化し上記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ6・１．０ ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５２．２６；Ｈ，５．３６；Ｎ，１１．２９。 実測値： Ｃ，５１．９７；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１６。例１１５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 例１００、工程Ｂに記載の手順を用いて、２−ブロモ−５−ニトロアニソール （１ｇ、４．３ミリモル）とエチルアクリレートをカップリングさせ、求める化 合物１．１０ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａの化合物（２ｇ、０．８５ミリモル）を例１０６工程Ｃに記載の条件下 で還元し、フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０ 酢酸エチル／ヘキサン ）の後、１．６ｇの求める生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致し た。工程Ｃ／Ｄ 工程Ｂから得た化合物を、例７６、工程Ｄに記載の条件下で、３−グアニジノ 安息香酸塩酸塩とカップリングさせ、例３５に記載のようにケン化して上記化合 物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１．４ ＴＦＡ・１．４ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４６．１６；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．３５。 実測値： Ｃ，４６．３８；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．２０。例１１６ ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン− ２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸、トリ フルオロ酢酸塩 工程Ａ 例１１５、工程Ｂから得た生成物（３５０mg、１．５６ミリモル）と例１３０ の生成物（４００mg、１．５６ミリモル）とを、例７６、工程Ｄの手順を用いて カップリングさせることにより求める化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構 造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．０ ＴＦＡ・１．５ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５３．０９；Ｈ，５．７０；Ｎ，９．９１。 実測値： Ｃ，５２．９４；Ｈ，５．５２；Ｎ，９．６３。工程Ｂ 工程Ａの生成物を、例３５の条件を用いてケン化することにより上記化合物を 得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１．０ ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５３．１８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１０．７９。 実測値： Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．０４；Ｎ，１０．７４。例１１７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸、ビス（トリフルオロ酢酸） 塩 工程Ａ ２−ブロモ−５−ニトロアニリン（２ｇ、９．２２ミリモル）とメチルアクリ レートを、例１００、工程Ｂに記載の手順を用いてカップリングさせ、フラッシ ュクロマトグラフィー（２０／８０ 酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、１ ．０５ｇの生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａの化合物（５００mg、２．２５ミリモル）および炭酸カリウム（６２２ mg、４．５０ミリモル）をＤＭＦ（５ml）中で１時間かきまぜ、ヨウ化メチル（ ５ml）を加えた。混合物を５０℃で一晩かきまぜ、冷却し、水で希釈し、酢酸エ チルで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグ ラフィー（２０／８０ 酢酸エチル／ヘキサン）の後、３８０mgの生成物を得た 。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ／Ｄ／Ｅ 例１１５、工程ＢおよびＣ／Ｄに記載の条件を用いることにより、工程Ｂから 得た化合物を還元し、カップリングさせ、そしてケン化して上記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ3・２．８ ＴＦＡ： Ｃ，４２．９０；Ｈ，３．７８；Ｎ，１０．１７。 実測値： Ｃ，４２．７８；Ｈ，３．６５；Ｎ，１０．０３。例１１８ ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシフェノキシ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ＤＭＦ（２０ml）中４−ニトログァイアコール（２ｇ、１１．８３ミリモル） および炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．１９ミリモル）の溶液を室温で１時間 かきまぜ、ブロモ酢酸エチル（１．９８ｇ、１１．８３ミリモル）を加えた。室 温で一晩かきまぜた後、反応混合物を水で希釈し、固体を濾過し、水洗し、乾燥 して生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ エタノール（８０ml）中工程Ａの化合物（２．９ｇ、１１．３６ミリモル）へ 塩化スズ（II）二水和物（７．６９ｇ、３４．０９ミリモル）を加え、反応混合 物を８０℃で４時間かきまぜた。混合物を冷却し、１０％ＮａＯＨで中和し、酢 酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、フラッシュク ロマトグラフィー（１０／９０ 酢酸エチル／ヘキサン）の後に、６６０mgの生 成物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ／Ｄ 工程Ｂの生成物を、例７６、工程Ｄに記載のように、３−グアニジノ安息香酸 塩酸塩とカップリングさせ、例３５に記載のようにしてケン化することにより上 記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ5 ・１．０ ＴＦＡ： Ｃ，４８．３１；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．８６。 実測値： Ｃ，４８．０８；Ｈ，３．９４；Ｎ，１１．６９。例１１９ ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸、トリ フルオロ酢酸塩 上記化合物は、３−グアニジノ安息香酸塩酸塩の代りに、例１３０の生成物を 使用して例１１８に対して述べたように調製した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造 と一致した。 分析：計算値 Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ5・１．２ ＴＦＡ・１．０ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４８．６３；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．１３。 実測値： Ｃ，４８．２３；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．８９。例１２０ ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 上記化合物は、Synthesis-Stuttgart １２，１０２６−１０２７（１９８６） に記載の手順を用いることによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致 した。工程Ｂ 例１０６、工程Ｃに記載の手順を用いて工程Ａの化合物を還元し、求めるアニ リンを得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 上記化合物は、例１２７工程Ｂから工程Ｄ／Ｅ／Ｆに記載の手順を用いて調製 した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ5・１．８ ＴＦＡ・０．７ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４４．２６；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．５６。 実測値： Ｃ，４４．１７；Ｈ，２．９９；Ｎ，９．７５。例１２１ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラニン 、トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、例１０６に記載の方法と同じ仕方で、塩化イソバレリルを２， ４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドで置き換えることによりつくっ た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ5・１．５ ＴＦＡ・０．２ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４９．８８；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．０３。 実測値： Ｃ，４９．７１；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．０５。例１２２ ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン、 トリフルオロ酢酸塩 上記化合物は、例１０６に記載の方法と同じ仕方で、塩化イソバレリルを３， ５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドと置き換えることにより調製した。 1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ5ＳＣｌ2・１．４ ＴＦＡ： Ｃ，５１．８６；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．６１。 実測値： Ｃ，５１．５７；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．０１。例１２３ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（2−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン、トリフ ルオロ酢酸塩 上記化合物は、例１０６に記載の方法と同じ仕方で、塩化イソバレリルの代り にtrans−β−スチレンスルホニルクロリドを用いることによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。例１２４ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルアラ ニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 例１０６、工程Ａの生成物をＣＨ2Ｃｌ2（８ml）に溶かし、０℃に冷却した。 ｔ−ブチルイソシアネート（１３９mg、１．４ミリモル）を加え、続いてトリエ チルアミン（１５１mg、１．５ミリモル）を加え、混合物を一晩かきまぜた。混 合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を水および食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して０．５ｇの黄色固体を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒは提出した構造と一致した。工程Ｂ／Ｃ／Ｄ 表題の化合物は、工程Ａの生成物から、例１０６、工程Ｃ、ＤおよびＥに記載 の手順を用いることによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ28Ｎ6Ｏ4・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４９．１４；Ｈ，４．７８；Ｎ，１３．７５。 実測値： Ｃ，４８．９９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１４．１１。例１２５ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン、ビス（トリ フルオロ酢酸）塩、一水和物 工程Ａ 例１０６、工程Ａの化合物をベンゼン（１５ml）に溶かし、０℃に冷却した。 トリホスゲン（２１６mg、０．７３ミリモル）を加え、次いでトリエチルアミン （４４１mg、４．３６ミリモル）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を冷 却し、真空で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。モルホリン（１９０mg、 ２．１８ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩かきまぜた。混合物を真空で濃 縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ アセトニト リル／トルエン）により精製して５９０mgの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲは提 出した構造と一致した。工程Ｂ／Ｃ／Ｄ 表題化合物は、工程Ａの生成物から、例１０６工程Ｃ、ＤおよびＥに記載の手 順を用いることによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ5・２．０ ＴＦＡ・０．１ Ｈ2Ｏ： Ｃ，４５．６３；Ｈ，４．１５；Ｎ，１２．２８。 実測値： Ｃ，４５．７９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．１２。例１２６ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン、トリフルオ ロ酢酸塩 表題の化合物は、例１２５に記載の方法と同じ仕方で、モルホリンをピペリジ ンで置き換えることによりつくった。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ4・１．４ ＴＦＡ−０．１ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５０．４７；Ｈ，４．８６；Ｎ，１３．６９。 実測値： Ｃ，５０．２６；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．８５。例１２７ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニ ン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 例ＡＥの化合物（５８８mg、２．０ミリモル）とＮ−クロロスクシンイミド（ ２６８mg、２．０ミリモル）を、アセトニトリル（８ml）中室温で一晩かきまぜ た。混合物を真空で濃縮し、残留物を１０％ＮａＨＳＯ3中に懸濁し、２時間か きまぜた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を集め、食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （９９：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して３６０mgの求める化合物を 得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ 求める化合物は、工程Ａの生成物から例ＡＱで述べた手順を用いて調製した。 1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｃ 求める化合物は、工程Ｂの生成物から例１０６工程Ｃで述べた手順を用いて調 製した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｄ／Ｅ／Ｆ 表題の化合物は、工程Ｃの生成物から、例１０８、工程ＡおよびＢ／Ｃで述べ た手順を用いて調製した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ21Ｈ24Ｎ5Ｏ5・１．５ ＴＦＡ： Ｃ，４５．５４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１１．０６。 実測値： Ｃ，４５．４６；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０．７９。例１２８ ４−［［［３−［［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］カ ルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ フラスコＡ：鉱油中６０％ＮａＨ（１．２g、２４ミリモル，使用前にヘキサン で洗浄）のＤＭＦ（２０ml）中懸濁液を０℃に冷却し、グアニジン塩酸塩（２． ４ｇ、２５ミリモル）を非常にゆっくり加えた。反応物を室温で２時間かきまぜ た。 フラスコＢ：ＤＭＦ（５ml）中イソフタル酸（０．８３ｇ、５ミリモル）の溶液 へ、０℃で１−メチルピペリジン（４９６mg、５ミリモル）を加え、次いでイソ ブチルクロロホルメート（２０５mg、１．５ミリモル）を加えた。混合物を５分 間かきまぜ、フラスコＡの溶液を加えた。混合物を一晩かきまぜ、濃縮した。残 留物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製して３００mgの白色固体 を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。工程Ｂ／Ｃ 表題の化合物は、工程Ａの生成物および例ＡＥの化合物から、例１０６工程Ｄ およびＥで述べた手順を用いて調製した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致し た。 分析：計算値 Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ5・１．３ ＴＦＡ： Ｃ，４８．９３；Ｈ，４．３９；Ｎ，１１．６０。 実測値： Ｃ，４８．７４；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．４４。例１２９ ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ 鉱油中６０％ＮａＨ（２ｇ、５１ミリモル，使用前にヘキサン洗浄）のＴＨＦ （７５ml）中懸濁液を０℃に冷却し、トリエチル２−ホスホノブチレート（７． ７５ml，３３ミリモル）をゆっくり加えた。白色スラリーを０℃で１．５時間か きまぜ、ＴＨＦ（１０ml）中４−ニトロベンズアルデヒド（４．５ｇ、３０ミリ モル）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間かきまぜ、水で失活させ、ＥｔＯ Ａｃ（３×）で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し 、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸 エチル）により精製して４ｇの黄色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と 一致した。工程Ｂ／Ｃ／Ｄ 表題化合物は、工程Ａの生成物から、例１０６、工程Ｃ、ＤおよびＥで述べた 手順を用いて調製した。1Ｈ ＮＭＲは提出した構造と一致した。 分析：計算値 Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１．２ ＴＦＡ・０．５ Ｈ2Ｏ： Ｃ，５１．３８：Ｈ，４．８８；Ｎ，１１．２０。 実測値： Ｃ，５１．３５；Ｈ，４．７２：Ｎ，１１．３６。例１３０ ３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］安息香 酸 工程Ａ １−（３−カルボキシフェニル）−２−チオ尿素（５ｇ、０．０２５モル）お よびヨードメタン（３．６２ｇ、０．０２５モル）を、ＴＨＦ（７５ml）中還流 下に２時間かきまぜた。溶媒を除き、残留物をエーテル（３×）で洗浄し、真空 乾燥後、求める塩（７．８ｇ）を黄色固体として得た。工程Ｂ ＤＭＦ（１５ml）中工程Ａの生成物（１０．１ｇ、０．０３モル）へ、１，３ −ジアミノプロパン（２．２２g、０．０３モル）、トリエチルアミン（３．９ ｇ、０．０３モル）、およびＤＭＡＰ（４２０mg）を加えた。反応混合物を１４ ０−１５０℃で４．５時間加熱し、室温まで冷却した。Ｈ2Ｏ（３０ml）を加え 、１５分かきまぜた後、沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。沈殿をＨ2Ｏ中にスラ リー化し、濃ＨＣｌで酸性にした。溶液を凍結乾燥し、残留物をイソプロピルエ ーテルで二回洗浄し、乾燥することにより上記化合物（４．０ｇ）を白色固体と して得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは求める構造と一致した。例１３１ Ｎ，Ｎ’−ビス−(Boc)−２−（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン 上記化合物は、２−（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオンから例ＡＺに記 載の手順を用いて調製した。1Ｈ ＮＭＲは求める構造と一致した。例１３２ Ｎ，Ｎ’−ビス−(Boc)−２−イミダゾリジンチオン 上記化合物は、２−イミダゾリジンチオンから例ＡＺに記載の手順を用いて調 製した。1Ｈ ＮＭＲは求める構造と一致した。 本発明化合物の活性を、下記検定法で試験した。これら検定における試験結果 を表１に括めて示す。 ビトロネクチン接着検定 材料 ヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）を、ヒトの胎盤から以前に記述されてい るように精製した［Pytela等，Methods in Enzymology，１４４：４７５−４８ ９（１９８７）］。ヒトビトロネクチンを新鮮な凍結血漿から、以前に記述され ているように精製した［Yatohgo等，Cell Structure and Function，１３：２８ １−２９２（１９８８）］。Pierce Chemical Company(ロックフォード，ＩＬ) から得たＮＨＳ−ビオチンを、以前に記述されたように、精製ビトロネクチンへ カップリングすることにより、ビオチニル化されたヒトビトロネクチンを調製し た［Charo等，J ．Biol．Chem.，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１ ）］。検定緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡ等級ＢＳＡはSigma（セント ルイス，ＭＯ）から得た。抗−ビオチン抗体はCalbiochem（La Jolla，ＣＡ）か ら得た。Linbroマイクロタイタープレートは、Flow Labs（McLean，ＶＡ）から 得た。ＡＤＰ試薬はSigma（セントルイス，ＭＯ）から得た。方法 固相受容体検定法 この検定法は、以前に報告された方法と本質的に同じである［Niiya等，Blood ， ７０：４７５−４８３（１９８７）］。精製ヒトビトロネクチン受容体（αv β3）を、原液から、１．０mM Ｃａ++、Ｍｇ++、およびＭｎ++を含有するTris −緩衝食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ+++）中１．０μｇ／mlに希釈した。この希 釈受容体を、直ちにLinboマイクロタイタープレートへ、１００μｌ／穴（１０ ０ng受容体／穴）の量で移した。プレートをシールし、４℃で一晩インキュベー トし、受容体を穴に固定させた。残りの全工程は室温において行なった。検定プ レートをあけ、ＴＢＳ+++（ＴＢＳ+++／ＢＳＡ）中１％ＲＩＡ品等のＢＳＡ２０ ０μｌを加えて露出プラスチック面を封鎖した。２時間のインキュベーション後 、検定プレートをＴＢＳ+++により９６穴プレート洗浄器を用いて洗浄した。試 験化合物および対照の対数系列希釈を、２mMの原液濃度で開始し、希釈剤として ＴＢＳ+++／ＢＳＡ中２nMビオチニル化ビトロネクチンを用いることに より行なった。この標識配位子と試験（あるいは対照）配位子との前混合と、そ の後の５０μｌ一定分量を検定プレートに移す操作とは、ＣＥＴＵＳ Propette ロボットを用いて行なった。標識配位子の最終濃度は１nMであり、試験化合物の 最高濃度は１．０×１０-4Ｍであった。競合を２時間行なわせ、その後全部の穴 を前記のようにプレート洗浄器で洗浄した。親和性に基づいて精製したセイヨウ ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ+++／ＢＳＡで１：３ ０００に希釈し、１２５μｌを各穴に加えた。３０分後、プレートを洗浄し、Ｏ ＰＤ／Ｈ2Ｏ2基質と、１００mM／ｌクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５．０）中でインキ ュベートした。プレートを、マイクロタイタープレート読取り器で４５０nmの波 長で読み取り、最大結合対照穴が約１．０の吸光度に達したとき、最終Ａ450を 記録して分析に供した。ＥＸＣＥＬTMスプレッドシートプログラムで使用するた めに書かれたマクロを使用してデータを分析した。二重の濃度について平均値、 標準偏差、および％ＣＶを決定した。平均Ａ450値を四つの最大結合対照（競合 体加えず）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して標準化した。この標準化された値を、 四つのパラメーター曲線適合アルゴリズム［Rodbard等，Int ．Atomic Energy Ag ency ，Vienna，４６９頁（１９７７）］に付し、半対数目盛上にプロットし、ビ オチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％抑制に相当する計算濃度（ＩＣ50 ）および対応するＲ2を、試験した最高濃度において、５０％より大きい抑制を 示す化合物について報告し、さもなければＩＣ50を試験した最高濃度より大であ るとして報告する。β−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］− １−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプ ロパン酸［ＵＳＳＮ ０８／３７５，３３８，例１］は、強力なαvβ3拮抗剤で あり（ＩＣ50は３−１０nMの範囲）、これを正の対照として各プレートに含めた 。 精製IIb／IIIa受容体検定 材料 ヒトフィブリノーゲン受容体（α11bβ3）を、時期遅れ血小板から精製した。 （Pytela，R.，Pierschbacher，M.D.，Argraves，S.，Suzuki，S.，and Rouslah ti，E．“Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesionreceptors”，Methods in Enzymology １４４（１９８７）：４７５−４８９．）ヒトビトロ ネクチンは、Yatohgo，T.，Izumi，M.，Kashiwagi，H.，and Hayashi，M.，“No vel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity ch romatography,”Cell Structure and Function 13（１９８８）：２８１−２９ ２に記載のように、新鮮な凍結血漿から精製した。ビオチニル化ヒトビトロネク チンは、Pierce Chemical Company（ロックフォード，ＩＬ）から得たＮＨＳ− ビオチンを、以前に記述されたように、精製ビトロネクチンへカップリングする ことにより調製した。（Charo，I．F.，Nannizzi，L.，phillips，D．R.，Hsu， M．A.，Scarborough，R．M.，“Inhibition of fibrinogen binding to GPIIb／ IIIa bya GP IIIa peptide”，J ．Biol．Chem.２６６（３）（１９９１）：１ ４１５−１４２１）。検定緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡ品等ＢＳＡは Sigma（セントルイス，ＭＯ）から得た。抗−ビオチン抗体はCalbiochem（La Jo lla，ＣＡ）から得た。Linbroマイクロタイタープレートは、FlowLabs（McLean ，ＶＡ）から得た。ＡＤＰ試薬はSigma（セントルイス，ＭＯ）から得た。方法 固相受容体検定法 この検定法は、Niiya，K.，Hodson，E.，Bader，R.，Byers-Ward，V．Koziol ，J．A.，Plow，E．F．and Ruggeri，Z．M.，“Increased surface expression of the membralle glycoprotein IIb／IIIa complex induced by platelet acti vation：Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregat ion”，Blood ７０（１９８７）：４７５−４８３に報告された方法と本質的に 同じである。精製ヒトフィブリノーゲン受容体（αIIb β3）を、原液から、１ ．０mM Ｃａ++、Ｍｇ++、およびＭｎ++、を含有するTris−緩衝食塩水、ｐＨ７ ．４（ＴＢＳ+++)中１．０μｇ／mlに希釈した。この希釈受容体を、直ちにLinb roマイクロタイタープレートへ、１００μｌ／穴（１００ng受容体／穴）の量で 移した。プレートを封じ、４℃で一晩インキュベートして受容体を穴に固定した 。残りの全工程は室温で行なった。検定プレートをあけ、ＴＢＳ+++（ＴＢＳ+++ ／ＢＳＡ）中１％ＲＩＡ品等のＢＳＡ２００μｌを加えて露出プラ スチック面を封鎖した。２時間のインキュベーションの後、検定プレートを、９ ６穴プレート洗浄器を用いてＴＢＳ+++で洗浄した。試験化合物および対照の対 数系列希釈を、２mMの原液濃度で開始し、希釈剤としてＴＢＳ+++／ＢＳＡ中２n Mビオチニル化ビトロネクチンを用いることにより行なった。この標識配位子と 試験（あるいは対照）配位子との前混合およびその後の５０μｌ一定分量を検定 プレートへ移す操作は、ＣＥＴＵＳ Propetteロボットを用いて行なった。標識 配位子の最終濃度は１nMであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０-4Ｍとし た。競合を２時間行なわせ、その後全穴を前記のようにプレート洗浄器で洗浄し た。親和性に基づいて精製したセイヨウワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオ チン抗体をＴＢＳ+++／ＢＳＡで１：３０００に希釈し、１２５μｌを各穴に加 えた。３０分後、プレートを洗浄し、ＯＤＤ／Ｈ2Ｏ2基質と、１００mM／ｌクエ ン酸塩緩衝液、ｐＨ５．０中でインキュベートした。プレートを、マイクロタイ タープレート読取り器で、４５０nmの波長で読み取り、最大結合対照穴が約１． ０の吸光度に達したとき、最終Ａ450を記録して分析に供した。ＥＸＣＥＬTMス プレッドシートプログラムで使用するために書かれたマクロを使用してデータを 分析した。二重の濃度について平均値、標準偏差、および％ＣＶを決定した。平 均Ａ450値を四つの最大結合対照（競合体加えず）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対し て標準化した。この標準化された値を、四つのパラメーター曲線適合アルゴリズ ム［Robard等，Int ．Atomic Energy Agency，Vienna,４６９頁（１９７７）］に 付し、半対数目盛上にプロットし、ビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５ ０％抑制に相当する計算濃度（ＩＣ50）および対応するＲ2を、試験した最高濃 度において、５０％より大きい抑制を示す化合物について報告し、さもなければ そのＩＣ50を試験した最高濃度より大であるとして報告する。β−［［２−［［ ５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１− オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳＳＮ ０８／３７５， ３３８，例１］は、強力なαvβ3拮抗剤であり（ＩＣ50は３−１０nMの範囲）、 これを正の対照として各プレートに含めた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年５月２２日（１９９８．５．２２） 【補正内容】 請求の範囲 1. 式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ｛式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ ；アリールオキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ； ニトロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ ；アルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキ ル；アルコキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール、縮合アリール、 シクロアルキル；チオよりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−（ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体、および−ＣＯＮＨＣ Ｈ2ＣＯ2Ｒ53（式中、Ｒ53は、Ｈまたは低級アルキルである）よりなる群から選 択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； Ｒ51は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、 −ＮＨＣＯＲ54，−ＮＨＣＯＲ55 およびアミノ （式中、Ｒ54は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラ ルケニル、および１つまたはそれ以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリ ールよりなる群から選択され；Ｒ55は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルお よびモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド、そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成し； Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環で随時置換されたアリール、ハロゲン、ハロ アルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレ ンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸 、スルホンアミド、、カルボキシル誘導体、アミノから選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上 の置換基 で随時置換されたアルキル、よりなる群から選択されるか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびフェニルより なる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素 含有４〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選 択されるヘテロ原子を随時含有し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリールから選択される）で随時置換されたアリール、１つまたはそれ以上の置 換基（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフ ルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリールから選択される）で随時置換されたアリール、から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換されたアルキルよりなる群から独立に選択される か； または、ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール またはヒドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換され た、４〜１２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、Ｎ およびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択され； Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ハロ 、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ 、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で 随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル；ハロ、ハロアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから選択される１つま たはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニル、アルケニル、− Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；アラルキル；アリール ；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択されるか、またはＲ9はＲ7 と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含有複素環を形成する ）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］である｝。 2. ｔは０である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 3. Ｂは−ＣＯＮＲ52−である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 4. 以下よりなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（2−メチルプロポキシ）カルボ ニル］−Ｌ−フェニルアラニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエス テル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン； ４−［［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチル エステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ-［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエ チルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ-［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、 メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニルアラニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸水素１−エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］カルボニル］ベン ゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−ベータ−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロ パン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェ ニルアラニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキ シ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［（シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］カ ルボニル］アミノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸； ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）４−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； （±）４−［［［３−［５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ） カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］ フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル］アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６ −テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル） フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブ チノレ）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル アラニン； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン； ２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３− ［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸； ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−２−メトキシフェノキシ］酢酸； ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラ ニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルア ラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ［−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］カ ルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン；および ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸。 ５．Ｂは、−ＣＨ2Ｏ−、 よりなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の化合物。 6. 化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第５項に記載の化 合物： ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸；および Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］ アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン。 7. Ｂは、−ＣＯＮＲ52(ＣＨ2)1-2−および−ＣＨ2ＣＯＮＲ52−よりなる群 から選択される、請求の範囲第２項に記載の化合物。 8. 化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第７項に記載の化 合物： ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸； ３−［［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； １，１−ジメチルエチル−４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩； ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸；および Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］ アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン。 9. 治療上有効量の請求の範囲第１項〜８項までのいずれか１項に記載の化合 物と薬剤学的に許容される担体を含んでなる、薬剤組成物。 10．治療の必要な啼乳動物におけるαvβ3インテグリンが介在する症状の治療 のための、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。 11.治療の必要な哺乳動物におけるαvβ3インテグリンが介在する症状の治療 用薬剤の製造のための、以下よりなる群から選択される化合物の使用： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ［−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］−フェニルアラニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ［−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル［−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエス テル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン； ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル）アミ ノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル ）アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチル エステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエ チルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、 メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； １，１−ジメチルエチル−４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩； ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニルアラニン； Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタンニ酸水素１−エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］カルボニル］ベン ゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−ベータ−［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロ パン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェ ニルアラニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキ シ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アセチル］ アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［（シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］カ ルボニル］アミノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸； ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）４−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； （±）４−［［［３−［（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］ フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル］アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６ −テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル） フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブ チル）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル アラニン； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン； ２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３− ［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸； ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−２−メトキシフェノキシ］酢酸； ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラ ニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルア ラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン；および ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸。 12．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第１０項または１１項に記載 の使用。 13．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第１０項または１１項 に記載の使用。 14．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第１０項または１１項に記 載の使用。 15．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第１０項または１１項に記 載の使用。 16．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第１０項または１１項に記載の使用。 17．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第１０項または１１ 項に記載の使用。 18．再狭窄は阻害される、請求の範囲第１０項または１１項に記載の使用。 19．式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ｛式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ2よりなる群から選択され； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アリールオキシ；ア ラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；アミ ノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ；アル キルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル；アルコキシカルボ ニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シクロアルキル；チオ よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−(ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、およびカルボキシル誘導体よりなる群から 選択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド、そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成し； Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環で随時置換されたアリール、から選択される １つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキ ル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオ キシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンア ミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリールから選択される１つまたはそれ以 上の置換基で随時置換されたアリール、よりなる群から選択されるか、または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選択され るヘテロ原子を随時含有し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリールから選択される）で随時置換されたアリール、１つまたはそれ以上の置 換基（ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ 、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフ ルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリールから選択される）で随時置換されたアリール、から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換されたアルキルよりなる群から独立に選択される か； または、ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリール またはヒドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換され た、４〜１２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、Ｎ およびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択され； Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；ハロ 、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ 、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で 随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル；ハロ、ハロアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから選択される１つま たはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニル、アルケニル、− Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；アラルキル；アリール ；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択されるか、またはＲ9はＲ7 と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含有複素環を形成する ）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲは上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］である｝。 20．化合物は以下から選択される、請求の範囲第１９項に記載の化合物： ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ２−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］プロパン酸； α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］ベンゼン酢酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸エチル；および ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸。 21．治療上有効量の請求の範囲第１９項または２０項のいずれか１項に記載の 化合物と薬剤学的に許容される担体を含んでなる、薬剤組成物。 22．治療の必要な哺乳動物におけるαvβ3インテグリンが介在する症状の治療 用薬剤の製造のための、請求の範囲第１９項または２０項のいずれか１項に記載 の化合物の使用。 23．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第２２項に記載の使用。 24．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第２２項に記載の使用 。 25．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第２２項に記載の使用。 26．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第２２項に記載の使用。 27．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第２２項に記載の使用。 28．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第２２項に記載の使 用。 29．再狭窄は阻害される、請求の範囲第２２項に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/41 ６０３ 31/4168 31/4168 31/4192 31/4192 31/4453 31/4453 31/505 31/505 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 259/18 Ｃ０７Ｃ 259/18 275/42 275/42 279/18 279/18 279/22 279/22 279/24 279/24 311/06 311/06 311/13 311/13 311/19 311/19 311/47 311/47 317/44 317/44 323/52 323/52 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ａ 233/50 233/50 239/14 239/14 249/14 ５０４ 249/14 ５０４ 271/06 271/06 295/20 295/20 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 チェン，ヘレン，ワイ. アメリカ合衆国07039 ニュージャージー 州リビングストン，ボールドウイン テラ ス ７ (72)発明者 ジェシキイ，グレン，ジェイ. アメリカ合衆国60053 イリノイ州モート ン グローブ，デービス ストリート 6837 (72)発明者 ハーク，リチャード，エイ. アメリカ合衆国60030 イリノイ州シカゴ, ノース ルーナ 5356 (72)発明者 メイルチャ，ジェームズ，ダブリュ. アメリカ合衆国60048 イリノイ州リバテ ィビル，トレイシイ レーン 1121 (72)発明者 ペニング，トマス，デイ. アメリカ合衆国60136 イリノイ州エルム ハースト，ラーチ 374 (72)発明者 リコ，ジョセフ，ジー. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウイン，ウエザーバイ テラス ドライブ 524 (72)発明者 ロジャーズ，トーマス，イー. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウイン，トラゴ クリーク ドライブ 755 (72)発明者 ルミンスキイ，ピーター，ジー. アメリカ合衆国63011 ミズーリ州ボール ウイン，クレストブリイ 391 (72)発明者 ラッセル，マーク，エイ. アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，クロス ロード 475 (72)発明者 ユー，ステラ，エス. アメリカ合衆国60053 イリノイ州モート ン グローブ，メイプル ストリート 7801

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ｛式中、 Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換された アリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキ ル；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール 、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つ またはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ 、カルボ キシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまたはそれ以 上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択されるか；また は Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選択され るヘテロ原子を随時含有するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキン、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、 から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式 複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ 、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、 アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アルキ ル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環より なる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ア ルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、ア ミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフル オロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、 チオ、アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、［式中、Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール ； 単環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたは それ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル； ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮 合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルか ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニ ル；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；ア ラルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択される か、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含 有複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキン；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ； アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキ ルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル；アル コキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シクロア ルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定義し たものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−（ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体、および −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ53（式中、Ｒ53は、Ｈまたは低級アルキルである）より なる群から選択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； Ｒ51は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、 およびアミノ （式中、Ｒ54は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラ ルケニル、および１つまたはそれ以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリ ールよりなる群から選択され；Ｒ55は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルお よびモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する｝。 2. ｔは０である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 3. Ｂは−ＣＯＮＲ52−である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 4. 以下よりなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］−Ｌ−フェニルアラニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエス テル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン； ４−［［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−[(アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチル エステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエ チルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、 メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニルアラニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸水素１−エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］カルボニル］ベン ゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−べーター［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロ パン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェ ニルアラニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキ シ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［（シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］カ ルボニル］アミノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸； ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）４−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； （±）４−［［［３−［５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−］（１−メチルエトキシ） カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］ フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル］アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６ −テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル） フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブ チル）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル アラニン； ４−［［［３−［（4，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン； ２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３− ［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸； ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−２−メトキシフェノキシ］酢酸； ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラ ニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルア ラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］カ ルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン；および ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸。 5. Ｂは、−ＣＨ2Ｏ−、 および−ＳＯ2ＮＨ− よりなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の化合物。 6. 化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第５項に記載の化 合物： ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸；および Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン。 7. Ｂは、−ＣＯＮＲ52（ＣＨ2)1-2−および−ＣＨ2ＣＯＮＲ52−よりなる群 から選択される、請求の範囲第２項に記載の化合物。 8. 化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第７項に記載の化 合物： ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸； ３−［［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； １，１−ジメチルエチル−４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩； ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸；および ４−［［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アセチル］ アミノ］ベンゼンプロパン酸。 9. 式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の有効量 ｛式中、 Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換された アリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキ ル；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール 、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つ またはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロ ゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ 、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン 酸、スルホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択される か；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選択され るヘテロ原子を随時含有するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アル キル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よ りなる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、 アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフ ルオロア ルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、 アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、 ［式中、Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール ；単環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル ；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、 縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキル から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキ ニル；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル； アラルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択され るか、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素 含有複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ； アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキ ルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル；アル コキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シクロア ルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定義し たものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−（ＣＨ2）p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体、および −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ53（式中、Ｒ53は、Ｈまたは低級アルキルである）より なる群から選択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； Ｒ51は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、 およびアミノ （式中、Ｒ54は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラ ルケニル、および１つまたはそれ以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリ ールよりなる群から選択され；Ｒ55は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルお よびモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する｝、 および薬剤学的に許容される担体を含んでなる薬剤組成物。 10．ｔは０である、請求の範囲第９項に記載の薬剤組成物。 11．Ｂは−ＣＯＮＲ52−である、請求の範囲第１０項に記載の薬剤組成物。 12．化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第１１項に記載の 薬剤組成物： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］−Ｌ−フェニルアラニン、メチルエステル； （±）４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオ ロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ） カルボニル］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン、メチル エステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン； ４−［［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチル エステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエ チルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、 メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸、塩酸塩； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニルアラニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸水素１−エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］カルボニル］ベン ゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−ベーター［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロ パン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェ ニルアラニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキ シ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［（シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］カ ルボニル］アミノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸； ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）４−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； （±）４−［［［３−［５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ） カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］ フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル］アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６ −テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル） フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブ チル）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル アラニン； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン； ２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３− ［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸； ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−２−メトキシフェノキシ］酢酸； ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラ ニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルア ラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］カ ルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン；および ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸。 13．Ｂは、 よりなる群から選択される、請求の範囲第１０項に記載の薬剤組成物。 14．化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第１３項に記載の 薬剤組成物： ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸；および Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン。 15．Ｂは、−ＣＯＮＲ52(ＣＨ2)1-2−および−ＣＨ2ＣＯＮＲ52−よりなる群 から選択される、請求の範囲第１０項に記載の薬剤組成物。 16．化合物は、以下よりなる群から選択される、請求の範囲第１５項に記載の 薬剤組成物： ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニ ル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸； ３−［［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； １，１−ジメチルエチル−４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩； ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸；および ４−［［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アセチル］ アミノ］ベンゼンプロパン酸。 17．治療の必要な哺乳動物におけるαvβ3インテグリンが介在する症状の治療 方法であって、治療上有効量のαvβ3阻害量の式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ｛式中、 Ａは［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、 縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換されたアリー ル、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキル；ハ ロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオ キシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル 、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合 アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つまたは それ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロゲン、 ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カル ボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、ス ルホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択されるか；ま たは Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成し、そしてこの環は、ＯおよびＳよりなる群から選択され るヘテロ原子を随時含有するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アル キル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よ りなる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、 アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフ ルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つま たはそれ以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択され るか； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、Ｎおよび Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、 ［式中、Ｙ2は、Ｈ、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール ；単環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコ キシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまた はそれ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル ；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、 縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキル から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキ ニル；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル； アラルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択され るか、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素 含有複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニト ロ；アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；ア ルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル； アルコキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シク ロアルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定 義したものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−(ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体、および −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｒ53（式中、Ｒ53は、Ｈまたは低級アルキルである）より なる群から選択され； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； Ｒ51は、Ｈ、アルキル、カルボキシル誘導体、 およびアミノ （式中、Ｒ54は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラ ルケニル、および１つまたはそれ以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリ ールよりなる群から選択され；Ｒ55は、Ｎ−置換ピロリジニル、ピペリジニルお よびモルホリニルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニ ルを形成する｝を、投与することを特徴とする、上記方法。 18．化合物は、以下よりなる群から選択される請求の範囲第１７項に記載の方 法： ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］−フェニルアラニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボ ニル］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］−フェニルアラニン、メチルエス テル； Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−４−［［［３−［（３，４， ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフル オロメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニ ル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン、メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラ ニン； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン、メチルエステル； Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［［［３−［（３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェ ニルアラニン； ４−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］メトキシ］−Ｎ− （ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル）アミ ノ］メチル］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル ）アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベン ゼンプロパン酸エチル； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］ベ ンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ３−［［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミ ノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェ ニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−メチルベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−フェニルベンゼンプロパン酸； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニンエチルエステル； Ｎ−アセチル−４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチルエ ステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニンエチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニンエチル エステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（フェノキシ）カルボニル］フェニルアラニン、エチルエステル ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニンエ チルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン、 メチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（ブチルスルホニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラニン； １，１−ジメチルエチル−４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）ア ミノ］フェニル]−カルボニル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩； ４−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］メ チルアミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］フェニルアラニン； Ｎ−アセチル−４−［［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル ］アミノ］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸４−（１，１−ジメチルエチル）１−エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェニル］ブタン二酸水素１−エチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−β−［［［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］カルボニル］ベン ゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−ベーター［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ベンゼンプロ パン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸１，１−ジメチルエチル； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メトキシフェ ニルアラニン、エチルエステル； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキ シ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アセチル］ アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［［（シアノイミノ）［（フェニルメチル）アミノ］メチル］ アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］カ ルボニル］アミノ］ベンゼン−１，２−ジプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−カルボキシベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシカルボニル）ベンゼンプロパン酸； ２−カルボキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）４−［［［３−［３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； （±）４−［［［３−［（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ ）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−【［アミノ［（アミノカルボニル）イミノ］メチル］アミノ］ フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］ フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル］アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−［［［３−［（１，４，５，６ −テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル） フェニル］カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（３−メチル−１−オキソブチル ）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソブ チル）フェニルアラニン； Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒ ドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェニル アラニン； ４−［［［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミ ノ］フェニル］カルボニル］アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン； ２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−４−［［［３− ［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ カルボニル］アミノ］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−メトキシベンゼンプロパン酸； ２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン −２−イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−２−（ジメチルアミノ）ベンゼンプロパン酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−２−メトキシフェノキシ】酢酸； ［２−メトキシ−４−［［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジ ン−２−イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］メチル］−１，３−プロパン酸； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］フェニルアラ ニン； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニルアラニン ； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（２−フェニルエテニル）スルホニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニルア ラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（４−モルホリニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−Ｎ−［（１−ピペリジニル）カルボニル］フェニルアラニン； ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−３−クロロ−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルアラ ニン； ４−［［［３−［［（アミノイミノメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］ カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（１−メチルエトキシ）カルボニル］フェニルア ラニン；および ４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ア ミノ］−α−エチルベンゼンプロパン酸。 19．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第１７項に記載の方法。 20．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 21．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第１７項に記載の方法 。 22．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第１８項に記載の方法 。 23．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第１７項に記載の方法。 24．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 25．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第１７項に記載の方法。 26．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 27．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第１７項に記載の方法。 28．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第１８項に記載の方法。 29．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第１７項に記載の方 法。 30．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第１８項に記載の方 法。 31．再狭窄は阻害される、請求の範囲第１７項に記載の方法。 32．再狭窄は阻害される、請求の範囲第１８項に記載の方法。 33．式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩｛式中、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ2−よりなる群から選択され； Ａは ［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換された アリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキ ル；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスル ホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール 、縮合アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つ またはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロ ゲン、ハ ロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボ キシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまたはそれ以 上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択されるか；また は Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環（この環は、ＯおよびＳよりなる群から選択される複素原子を随 時含有する）を形成するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アル キル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よ りなる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、 アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフ ルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つま たはそれ以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択されるヘテロ原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、 ［式中、Ｙ2は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単 環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル；ハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合 アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから 選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニル ；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；アラ ルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択されるか 、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含有 複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキン；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ； アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキ ルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル； アルコキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シク ロアルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定 義したものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−(ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体よりなる群から選択さ れ； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する｝。 34．化合物は以下よりなる群から選択される、請求の範囲第３３項に記載の化 合物： ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ２−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］プロパン酸； α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］ベンゼン酢酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェノキシ］酢酸エチル；および ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸。 35．治療上有効量の式 の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ｛式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ2−よりなる群から選択され； Ａは［式中、Ｙ1は、Ｎ−Ｒ2、Ｏ、およびＳよりなる群から選択され； Ｒ2は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ ；アミノ；アミノカルボニル；アルケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ア ルコキシ、アリール、または１つもしくはそれ以上のハロゲン、ハロアルキル、 低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニト ロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール、 縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環で随時置換されたアリー ル、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアルキル；ハ ロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオ キシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル 、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合 アリール、単環式複素環、および縮合単環式複素環、から選択される１つまたは それ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環式複素環；およびハロゲン、 ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カル ボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、ス ルホンアミド、アリール、または縮合アリール、から選択される１つまたはそれ 以上の置換基で随時置換された単環式複素環、よりなる群から選択されるか；ま たは Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ、およびフェニルよりなる群 から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、二窒素含有４ 〜１２員複素環を形成するか；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、アミノで随時置換された、５員複素芳香環を形成するか ；または Ｒ2は、Ｒ7と一緒に、フェニル基と縮合した５員複素芳香環を形成し； Ｒ7（Ｒ2と一緒ではない時）とＲ8は、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニ ル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベン ゾイル：低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ 、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル 、アリール、アラルキル、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環式複素環、縮合単環式複素環から選択される）で 随時置換されたアリール、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換されたアルキル；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキン、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、ンアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環式複素環、または縮合単環式複素環 、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；単環 式複素環；ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキ シ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ 、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随時置換された単環式複素環；単環式および二環式複素環アル キル；−ＳＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は、アルキル、アリールおよび単環式複素環よ りなる群から選択され、これらはすべて、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、 アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、 アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフ ルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、および単環式複素環、よりなる群から選択される１つま たはそれ以上の置換基で随時置換される）；および、 （式中、Ｒ10は上記で定義したものである）、よりなる群から独立に選択される か； または、 ＮＲ7とＲ8は一緒に、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒ ドロキシ、から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換された、４〜 １２員の一窒素含有単環または二環を形成し（ここでこの環は、Ｏ、ＮおよびＳ よりなる群から選択される複素原子を随時含有する）； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェネチ ルよりなる群から選択される］であるか、または Ａは、 ［式中、Ｙ2は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単 環式複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１つまたはそ れ以上の置換甚で随時置換されてもよいアリールで随時置換されたアルキル；ハ ロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合 アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから 選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置換されたアリール；アルキニル ；アルケニル；−Ｓ−Ｒ9および−Ｏ−Ｒ9（式中、Ｒ9は、Ｈ；アルキル；アラ ルキル；アリール；アルケニル；およびアルキニルよりなる群から選択されるか 、またはＲ9はＲ7と一緒に、４〜１２員の一窒素含有、イオウもしくは酸素含有 複素環を形成する）よりなる群から選択され；そして Ｒ5とＲ7は上記で定義したものであるか；または Ｙ2（Ｙ2が炭素である時）はＲ7と一緒に、アルキル、アリールまたはヒドロ キシで随時置換された、４〜１２員の一窒素含有環を形成する］であるか、また は Ａは であり； Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリー ルオキシ：アラルコキシ；ハロゲン：ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ： アミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；ア ルキルチオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；カルボキシアルキル； アルコキシカルボニルアルキル；アセトアミド；アリール；縮合アリール；シク ロアルキル；チオ；単環式複素環；縮合単環式複素環；およびＡ（Ａは上記で定 義したものである）よりなる群から独立に選択され； Ｂは、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ−，−ＣＯＮＲ52−(ＣＨ2)p−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −ＳＯ2ＮＨ−，−ＣＨ2Ｏ−，および−ＯＣＨ2−； （式中、ｐは、０、１および２よりなる群から選択される整数である）よりなる 群から選択され； Ｒ50は、Ｈ、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体よりなる群から選択さ れ； Ｒ52は、Ｈまたはアルキルよりなる群から選択され； ｔは、整数０、１、または２であり； Ｒは、Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ4よりなる群から選択され、Ｒ3 とＲ4は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；アリール ；アリールアルキル；糖；ステロイド；そして遊離酸の場合は、そのすべての薬 剤学的に許容される塩よりなる群から独立に選択される）であり；そして Ｙ3とＺ3は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルより なる群から独立に選択されるか、または、Ｙ3とＺ3は、Ｃと一緒にカルボニルを 形成する｝、 および、薬剤学的に許容される担体を含んでなる薬剤組成物。 36．化合物は以下よりなる群から選択される、請求の範囲第３５項に記載の薬 剤組成物： ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ２−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］プロパン酸； α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］ベンゼン酢酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸エチル、トリフルオロ酢酸塩；および ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸。 37．治療の必要な哺乳動物におけるαvβ3インテグリンが介在する症状の治療 方法であって、治療上有効量のαvβ3阻害量の式 の化合物を投与することを特徴とする上記方法。 38．化合物は以下よりなる群から選択される、請求の範囲第３７項に記載の方 法： ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸エチル； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸； ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］ アミノ］フェニル］スルホニル］酢酸； ［４−［２−［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］アミノ］ −２−オキソエチル］フェノキシ］酢酸； ２−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］プロパン酸； α−［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェノキシ］ベンゼン酢酸； ［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル］ アミノ］フェノキシ］酢酸エチル；および ［［４−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ］アミノ］フェニル］チオ］酢酸。 39．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第３７項に記載の方法。 40．治療される症状は癌転移である、請求の範囲第３８項に記載の方法。 41．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第３７項に記載の方法 。 42．治療される症状は固形腫瘍増殖である、請求の範囲第３８項に記載の方法 。 43．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第３７項に記載の方法。 44．治療される症状は血管形成である、請求の範囲第３８項に記載の方法。 45．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第３７項に記載の方法。 46．治療される症状は骨粗鬆症である、請求の範囲第３８項に記載の方法。 47．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第３７項に記載の方法。 48．治療される症状は悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症である、請求の範囲 第３８項に記載の方法。 49．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第３７項に記載の方 法。 50．治療される症状は平滑筋細胞移動である、請求の範囲第３８項に記載の方 法。 51．再狭窄は阻害される、請求の範囲第３７項に記載の方法。 52．再狭窄は阻害される、請求の範囲第３８項に記載の方法。
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