DE69919334T2 - Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen - Google Patents

Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen Download PDF

Info

Publication number
DE69919334T2
DE69919334T2 DE69919334T DE69919334T DE69919334T2 DE 69919334 T2 DE69919334 T2 DE 69919334T2 DE 69919334 T DE69919334 T DE 69919334T DE 69919334 T DE69919334 T DE 69919334T DE 69919334 T2 DE69919334 T2 DE 69919334T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
chain
con
csn
alk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69919334T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69919334D1 (de
Inventor
Sarah Catherine Maidenhead ARCHIBALD
John Clifford Maidenhead HEAD
Graham John Northwood WARRELLOW
John Robert Chinnor PORTER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Celltech Ltd
Original Assignee
Celltech R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9804161.9A external-priority patent/GB9804161D0/en
Priority claimed from GBGB9826668.7A external-priority patent/GB9826668D0/en
Application filed by Celltech R&D Ltd filed Critical Celltech R&D Ltd
Publication of DE69919334D1 publication Critical patent/DE69919334D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69919334T2 publication Critical patent/DE69919334T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Phenylalaninderivaten, Verbindungen, die sie enthalten, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Während der letzten Jahre ist zunehmend klar geworden, dass die physikalische Interaktion von inflammatorischen Leukozyten miteinander und mit anderen Zellen des Körpers eine wichtige Rolle bei der Regulation von Immun- und inflammatorischen Antworten spielt [Springer, T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A. Cell 76, 301 (1994)]. Viele dieser Interaktionen werden durch spezifische Zelloberflächenmoleküle vermittelt, die zusammen als Zelladhäsionsmoleküle bezeichnet werden.
  • Die Adhäsionsmoleküle wurden auf der Basis ihrer Struktur in verschiedene Gruppen unterteilt. Eine Familie der Adhäsionsmoleküle, von der angenommen wird, dass sie eine besonders wichtige Rolle in der Regulation von Immun- und inflammatorischen Antworten spielt, ist die Integrinfamilie. Diese Familie von Zelloberflächen Glykoproteinen besitzt eine typische nichtkovalent verbundene Heterodimer Struktur. Mindestens 14 verschiedene Integrin Alpha Ketten und 8 verschiedene Integrin Beta Ketten wurden identifiziert [Sonnenberg, A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)]. Die Mitglieder der Familie werden typischerweise nach ihrer Heterodimer Zusammensetzung bezeichnet, obwohl trivial Nomenklatur in diesem Feld weit verbreitet ist. So besteht das Integrin, das als α4β1 bezeichnet wird, aus der Integrin Alpha 4 Kette, die mit der Integrin Beta 1 Kette assoziiert ist, aber es wird auch weit verbreitet als Very Late Antigen 4 oder VLA4 bezeichnet. Nicht alle der möglichen Paare von Integrin Alpha und Beta Ketten wurden bisher in der Natur beobachtet, und die Integrinfamilie wurde in eine Anzahl von Untergruppen basierend auf den Paaren, die beobachtet wurden, unterteilt [Sonnenberg, A. ibid].
  • Die Bedeutung von Zelladhäsionsmolekülen in menschlicher Leukozytenfunktion wurde weiterhin durch eine genetische Mangelerkrankung, die als Leukozytenadhäsionsdefizienz (LAD) bezeichnet wird, hervorgehoben, in der eine der Familien von Leukozyten Integrinen nicht exprimiert wird [Marlin, S. D. et al. J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. Patienten mit dieser Erkrankung besitzen eine reduzierte Fähigkeit, Leukozyten an Entzündungsstellen anzulocken, und sie leiden an wiederkehrenden Infektionen, die in extremen Fällen tödlich sein können.
  • Die Möglichkeit, die Adhäsionsmolekülfunktion derart zu modifizieren, dass sie Immun- und inflammatorische Antworten positiv beeinflusst, wurde intensiv in Tiermodellen unter Verwendung spezifischer monoklonaler Antikörper, die verschiedene Funktionen dieser Moleküle blockieren, untersucht [z. B. Issekutz, T. B. J. Immunol. 3394, (1992); Li, Z. et al. Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Binns, R. M. et al. J. Immunol. 157, 4094, (1996)]. Eine Anzahl von monoklonalen Antikörpern, welche die Adhäsionsmolekülfunktion blockieren, werden derzeit hinsichtlich ihres therapeutischen Potenzials in menschlichen Erkrankungen untersucht.
  • Eine besonders interessante Integrin Untergruppe schließt die α4 Kette ein, die sich mit zwei verschiedenen Beta Ketten β1 und β7 paaren kann [Sonnenberg, A. ibid]. Die α4β1 Paarung tritt auf vielen zirkulierenden Leukozyten (zum Beispiel Lymphozyten, Monozyten und Eosinophilen) auf, obwohl sie abwesend oder nur in geringen Mengen auf zirkulierenden Neutrophilen anwesend ist. α4β1 bindet an ein Adhäsionsmolekül (vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1, auch bekannt als VCAM-1), das häufig auf endothelialen Zellen an Entzündungsorten hochreguliert ist [Osborne, L. Cell, 62, 3, (1990)]. Von dem Molekül wurde auch gezeigt, dass es an wenigstens drei Stellen in dem Matrixmolekül Fibronektin [Humphries, M. J. et al. Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)], bindet. Basierend auf Daten, die mit monoklonalen Antikörpern in Tiermodellen erhalten wurden, wird angenommen, dass die Interaktion zwischen α4β1 und Liganden auf anderen Zellen und der extrazellulären Matrix eine wichtige Rolle in der Leukozytenmigration und -aktivierung spielt [Yednock, T. A. et al. Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D. K. et al. J. Clin. Invest. 92, 373 (1993); Abraham, W. M. et al. J. Clin. Invest. 93, 776, (1994)].
  • Das Integrin, das durch die Paarung von α4 und β7 gebildet wird, wird als LPAM-1 [Holzmann, B. und Weissman, I. EMBO J. 8, 1735 (1989)], bezeichnet, und, ähnlich α4β1, bindet es an VCAM-1 und Fibronektin. Darüber hinaus bindet α4β7 an ein Adhäsionsmolekül, von dem angenommen wird, dass es in das Homing von Leukozyten an Schleimhautgewebe, das als MAdCAM-1 bezeichnet wird, beteiligt ist [Berlin, C. et al., Cell, 74, 185 (1993)]. Die Interaktion zwischen α4β7 und MAdCAM-1 kann auch an Entzündungsorten außerhalb von Schleimhautgewebe wichtig sein [Yang, X-D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].
  • Es wurden Regionen der Peptidsequenz identifiziert, die durch α4β1 und α4β7 erkannt werden, wenn sie an ihre Liganden binden. α4β1 scheint LDV, IDA oder REDV Peptidsequenzen in Fibronektin und eine QIDSP Sequenz in VCAM-1 zu erkennen [Humphries, M. J. et al., ibid], während α4β7 eine LDT Sequenz in MAdCAM-1 erkennt [Briskin, M. J. of al., J. Immunol. 156, 719, (1996)]. Es gibt einige Berichte von Inhibitoren dieser Interaktionen, die aus Modifikationen dieser kurzen Peptidsequenzen hergestellt wurden [Cardarelli, P. M. et al., J. Bio. Chem. 269, 18668 (1994); Shroff H. N. Bioorganic. Med. Chem. Lett. 6, 2495, (1996); Vanderslice, P. J. Immunol. 158, 1710, (1997)]. Es wurde ebenfalls berichtet, dass eine kurze Peptidsequenz, die von der α4β1 Bindungsstelle in Fibronektin abgeleitet ist, eine Kontakthypersensitivitätsreaktion in einer Trinitrochlorbenzen sensitiven Maus inhibieren kann [Ferguson, T. A. et al., PNAS 88, 8072 (1991)].
  • Die WO97/36859 offenbart para-substituierte Phenylpropansäure Derivate als αvβ3 Integrinantagonisten.
  • Die EP 0 710 657 offenbart Oxazolidon Derivate als Integrin Inhibitoren.
  • Die US 4,470,973 offenbart Peptidverbindungen, die als hypotensive Mittel nützlich sind.
  • Das Journal of Medical Chemistry, Vol. 33, Nr. 6, 1990, S. 1620–1634 offenbart O'-(Epoxyalkyl)tyrosine und (Epoxyalkyl)phenylalanine als Serin Protease Inhibitoren.
  • Pharmazie, Vol. 32, Nr. 6, 1977, S. 318–323 offenbart die Synthese von acyclischen und cyclischen Anthranilsäurephenylalanin Peptiden.
  • Das Journal of Organic Chemistry, Vol. 37, Nr. 18, 1972, S. 2916–2918 offenbart eine Verfahren zum Umwandeln von Azlactonen in korrespondierende Acylaminsäuren und Aminosäuren.
  • Weil die Alpha 4 Untergruppe von Integrinen vorwiegend auf Leukozyten exprimiert wird, kann angenommen werden, dass ihre Inhibition in einer Vielzahl von Immun- und Entzündungserkrankungszuständen vorteilhaft ist. Jedoch ist es aufgrund der ubiquitären Verbreitung und des weiten Bereichs von Funktionen, die von anderen Mitgliedern der Integrin Familie eingenommen werden, sehr wichtig, in der Lage zu sein, selektive Inhibitoren der Alpha 4 Untergruppe zu identifizieren.
  • Wir haben jetzt eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die wirksame und selektive Inhibitoren von α4 Integrinen sind. Die Mitglieder der Gruppe sind in der Lage, α4 Integrine, wie α4β1 und/oder α4β7 in Konzentrationen zu inhibieren, in denen sie für gewöhnlich keine oder minimale inhibitorische Wirkung auf α Integrine von anderen Untergruppen besitzen. Die Verbindungen können somit in der Medizin, beispielsweise in der Prophylaxe und Behandlung von Immun- oder Entzündungsstörungen, die hier im Folgenden beschrieben sind, verwendet werden.
  • So stellen wir gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1b) bereit:
    Figure 00050001
    Formel (1b) wobei
    -W= -N= ist;
    R9 und R10, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine -L2(CH2)pL3(Rc)q-Gruppe ist;
    R eine Carbonsäure oder ein Derivat davon ist;
    Alk1 eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, Thiol, C1-6-Alkylthio, Amino-, -NHR4 oder -N(R4)2, substituiert ist;
    L1 ein Verbindungsatom oder -gruppe, ausgewählt aus -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2, -N(R4)-, -CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, -N(R4)SON(R4) oder -N(R4)SO2N(R4)-, ist;
    R4, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist;
    r und s, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils 0 oder die ganze Zahl 1 ist;
    Ra und Rb, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine -L2(CH2)pL3(Rc)q-Gruppe sind, in welcher
    L2 und L3 jeweils eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe, ausgewählt aus -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2, -N(R4)-, -CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, -N(R4)SON(R4) oder -N(R4)SO2N(R4)-, sind,
    p Null oder die ganze Zahl 1 ist,
    q die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, und
    Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl- -ORd [wobei Rd ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist], -SRd, -NRdRe [wobei Re wie gerade für Rd definiert ist und gleich oder unterschiedlich sein kann], -NO2, -CN, -CO2Rd, -SO3H, -SO2Rd, -OCO2Rd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -CSNRdRe, -CORd, -N(Rd)CORe, N(Rd)CSRe, -SO2N(Rd)(Re), -N(Rd)SO2Re, -N(Rd)CONReRf [wobei Rf ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigkettige Alkylgruppe ist], -N(Rd)CSNReRf oder -N(Rd)SO2NReRf, ist;
    Ar eine aromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehreren Substituenten, jeweils ausgewählt aus einem Atom oder einer Gruppe R6, in welcher R6 -R6a oder -Alk3(R6a)m ist, substituiert ist;
    R6a, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils ein Halogenatom oder eine Aminogruppe (-NH2), -NHR7, -N(R7)2, Nitro, Cyano, Amidino, Hydroxyl (-OH), -OR7, Formyl Carboxy) (-CO2H), verestertes Carboxyl, Thiol (-SH), -SR7, -SC(=NH)NH2, -COR7, -CSR7, -SO3H, -SO2R7, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2N(R7)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR7, -CSNHR7, -CON(R7)2, -CSN(R7)2, -N(R4)SO2R7, -N(SO2R7)2, -NH(R4)SO2NH2, -N(R4)SO2NHR7, -N(R4)SO2N(R7)2, -N(R4)COR7, -N(R4)CON(R7)2, -N(R4)CSN(R7)2, -N(R4)CSR7, -N(R4)C(O)OR7, -SO2NHet1, -CONHet1, -CSNHet1, -N(R4)SO2NHet1, -N(R4)CONHet1, -N(R4)CSNHet1, -SO2N(R4)Het2, -CON(R4)Het2, -CSN(R4)Het2, -N(R4)CON(R4)Het2, -N(R4)CSN(R4)Net2, Aryl oder eine Heteroarylgruppe ist;
    NHet1 eine cyclische C5-7-Aminogruppe ist, welche gegebenenfalls ein oder mehrere andere -O- oder S-Atome oder -N(R4)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen, gegebenenfalls substituiert mit R5, enthält;
    Het2 eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C5-7-carbocyclische Gruppe ist, welche gegebenenfalls ein oder mehrere andere -O- oder -S- Atome oder -N(R4)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen, gegebenenfalls mit R5 substituiert, enthält;
    R5 aus Halogenatomen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-alkoxy, Thiol, C1-6-Alkylthio, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -NO2, -CON(R4)2, -CSN(R4)2, -COR4, -CSN(R4)2, -N(R4)COR4, -N(R4)CSR4, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R4, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)CSN(R4) und -N(R4)SO2N(R4)2-Gruppen ausgewählt ist;
    R7, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils eine Alk3(R6a)m, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist;
    Alk3 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette ist, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)n [wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R8)-Gruppen [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist] unterbrochen ist;
    m Null oder die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Die Verbindungen der Formel (1b) sind wirksame und selektive Inhibitoren von α4 Integrinen. Die Fähigkeit dieser Verbindungen auf diese Art zu wirken, kann einfach bestimmt werden durch Durchführen von Tests, wie solchen, die in den Beispielen im Folgenden beschrieben sind. Insbesondere sind erfindungsgemäße Verbindungen vorteilhafterweise selektive α4β1 Inhibitoren.
  • Die Verbindungen der Formel (1b) sind somit nützlich in der Modulation von Zelladhäsion, und sie sind insbesondere nützlich in der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die Entzündung einschließen, in denen die Extravasation von Leukozyten eine Rolle spielt. Die Erfindung erstreckt sich auf eine solche Verwendung und auf die Verwendung der Verbindungen der Formel (1b) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung solcher Erkrankungen und Störungen. Erkrankungen und Störungen diesen Typs schließen entzündliche Arthritis, wie rheumatoide Arthritis vasculitis oder Polydermatomyositis, Multiple Sklerose, allogene Transplantatabstoßung, Diabetes, entzündliche Dermatosen, wie Psoriasis oder Dermatitis, Asthma und entzündliche Bowel Erkrankung ein.
  • Für die Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen können die Verbindungen der Formel (1b) als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (1b) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln zur Verwendung in der Modulation von Zelladhäsion aufweisen, insbesondere in der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die Entzündung, wie gerade beschrieben, einschließen.
  • Pharmazeutische Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können eine Form annehmen, die geeignet ist für orale, bukkale, parenterale, nasale, topische oder rektale Verabreichung, oder eine Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, und die Erfindung erstreckt sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (1b) in der Herstellung von solchen Formulierungen.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Vehikeln, wie Bindemitteln (z. B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Abbaumitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumglykollat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden. Flüssigpräparationen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt für die Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung dargestellt werden. Solche Flüssigpräparationen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln, Emulgiermitteln, nicht wässrigen Vehikeln und Konservierungsstoffen hergestellt werden. Die Präparationen können auch geeignete Puffer, Salze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßmittel enthalten.
  • Präparationen für die orale Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung zu ergeben.
  • Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die Verbindungen der Formel (1b) können für die parenterale Verabreichung als Injektion, z. B. als Bolus Injektion oder Infusion, formuliert werden. Die Injektionsformulierungen können in einer Einheitendosisform dargestellt werden, z. B. in Glasampullen oder Multidosiscontainern, z. B. Glasgefäßen. Die Zusammensetzungen für Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende, konservierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem Pyrogen freiem Wasser vor der Verwendung, vorliegen.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1b) auch als eine Depotpräparation formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation, können die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneterweise in der Form einer Aerosolspray Präsentation für unter Druck stehende Packungen oder einem Vernebler mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas oder eine Mischung von Gasen, bereitgestellt werden.
  • Die Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, in einer Packung oder einer Verteilervorrichtung bereitgestellt werden, die eine oder mehrere Einheitdosisfor men enthalten kann, die den aktiven Bestandteil enthalten. Die Packung oder die Verteilervorrichtung können von Anweisungen zur Verabreichung begleitet werden.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (1b), die für die Prophylaxe oder Behandlung eines besonderen Zustandes benötigt wird, wird in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, variieren. Im Allgemeinen reichen wirksame tägliche Dosierungen jedoch von ungefähr 100 nm/kg bis 100 mg/kg, z. B. ungefähr 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für orale oder bukkale Verabreichung, von ungefähr 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für parenterale Verabreichung und ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 1000 mg z. B. ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1000 mg für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
  • Es wird verstanden, dass Verbindungen der Formel (1b) eines oder mehrere chirale Zentren aufweisen können. Wenn eines oder mehrere chirale Zentren anwesend sind, können Enantiomere oder Diastereomere existieren, und es wird verstanden, dass sich die Erfindung auf alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon, einschließlich Racematen, erstreckt. Die Formel (1b) und die folgenden Formeln beabsichtigen, alle einzelnen Isomere und Mischungen davon darzustellen, es sei denn es ist anders angegeben oder gezeigt.
  • In den Verbindungen der Formel (1b) schließen Derivate der Carboxylsäuregruppe R Carboxylsäureester und Amide, ein. Besonders Ester und Amide schließen -CO2Alk4 und -CON(R4)2 Gruppen, wie im Folgenden beschrieben, ein.
  • Wenn in den Verbindungen der Formel (1b) L1 als ein Verbindungsatom oder -gruppe anwesend ist, kann es irgendein divalentes Verbindungsatom oder -gruppe sein. Besondere Beispiele schließen -O- oder -S- Atome oder -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)-, [wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist], -CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, -N(R4)SON(R4)-, oder -N(R4)SO2N(R4)-Gruppen, ein. Wenn die Verbindungsgruppe zwei R4 Substituenten enthält, können diese gleich oder unterschiedlich sein.
  • Wenn R4 in den Verbindungen der Formel (1b) eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist, kann sie eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6 Alkylgruppe, z. B. eine C1-3 Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe sein.
  • Wenn Alk1 in Verbindungen der Formel (1) eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kette ist, kann es eine gegebenenfalls substituierte C1-10 aliphatische Kette sein. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C1-6 Alkylen, C2-6 Alkenylen oder C2-6 Alkinylenketten ein.
  • Heteroaliphatische Ketten, die durch Alk1 dargestellt sind, schließen die eben beschriebenen aliphatischen Ketten ein, aber jede der Ketten kann zusätzlich eines, zwei, drei oder vier Heteroatome oder Heteroatom enthaltende Gruppen, enthalten. Besondere Heteroatome oder Gruppen schließen Atome oder Gruppen L4 ein, wobei L4 wie oben für L1 definiert, ist, wenn L1 ein Verbindungsatom oder -gruppe ist. Jedes L4 Atom oder Gruppe kann die aliphatische Kette unterbrechen, oder kann an seinem Endkohlenstoffatom angeordnet sein, um die Kette mit dem Atom oder der Gruppe R1 zu verbinden.
  • Besondere Beispiele von aliphatischen Ketten, die durch Alk1 dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)2CH2-, -CH(CH2)3CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -CHCHCH2CH2-, -CH2CHCHCH2-, -(CH2)2CHCH-, -CC-, -CCCH2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- oder -(CH2)2CC-Ketten, ein. Wenn es geeignet ist, kann jede der Ketten gegebenenfalls durch eines oder zwei Atome und/oder Gruppen L4 unterbrochen sein, um eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische Kette zu bilden. Besondere Beispiele schließen gegebenenfalls substituierte -L4CH2-, -CH2L4CH2-, -L4(CH2)2-, -CH2L4(CH2)2-, -(CH2)2L4CH2-, -L4(CH2)3- und -(CH2)2L4(CH2)2-Ketten, ein.
  • Die wahlweisen Substituenten, die an aliphatischen oder heteroaliphatischen Ketten, dargestellt durch Alk1, anwesend sein können, schließen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iodatomen, oder Hydroxyl, C1-6 Alkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy, Thiol, C1-6 Alkylthio, z. B. Methylthio oder Ethylthio, Amino oder substituierte Aminogruppen. Substituierte Aminogruppen schließen -NHR4 und -N(R4)2 Gruppen ein, wobei R4 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie oben definiert, ist. Wenn zwei R4 Gruppen anwesend sind, können diese gleich oder verschieden sein. Besonders Beispiele von substituierten Gruppen, die durch Alk1 dargestellt sind, schließen die spezifischen, gerade beschriebenen Ketten ein, die durch eines, zwei oder drei Halogenatome, wie Fluoratome, substituiert sind, beispielsweise Ketten des Typs -CH(CF3)-, -C(CF3)2-, -CH2CH(CF3)-, -CH2C(CF3)2, -CH(CF3)- und -C(CF3)2CH2.
  • Beispiele von Substituenten, die durch Ra und Rb in Verbindungen der Formel (1b) dargestellt sind, und die an aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen, die durch R1 dargestellt sind, anwesend sein können, schließen Atome oder Gruppen -L2(CH2)pLRc, -L2(CH2)pRc, -L2Rc, -(CH2)pRc und -Rc, ein, wobei L2, (CH2)p, L und Rc wie oben definiert sind. Besondere Beispiele solcher Substituenten schließen -L2CH2L2Rc, -L2CH(CH3)L3Rc, -L2(CH2)2L3Rc, -L2CH2Rc, -L2CH(CH3)Rc, -L2(CH2)2Rc, -CH2Rc, -CH(CH3)Rc und -(CH2)2Rc-Gruppen, ein.
  • So kann jeder der Ra und Rb und, wenn anwesend, Substituenten von R1 und aromatische oder heteroaromatische Gruppen in Verbindungen der Erfindung beispielsweise ausgewählt sein aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, z. B. einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder einem C1-6-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl, C1-6 Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino, C1-6 Hydroxyalkyl, z. B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder -C(OH)(CF3)2, CarboxyC1-6alkyl, z. B. Carboxyethyl, C1-6 Alkylthio, z. B. Methylthio oder Ethylthio, CarboxyC1-6alkylthio, z. B. Carboxymethylthio, 2-Carboxyethylthio oder 3-Carboxypropylthio, C1-6-Alkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy, HydroxyC1-6alkoxy, z. B. 2-Hydroxyethoxy, HaloC1-6alkyl, z. B. -CF3, -CHF2, CH2F, HaloC1-6alkoxy, z. B. -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, C1-6-Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino, Amino (-NH2), AminoC1-6alkyl, z. B. Aminomethyl oder Aminoethyl, C1-6-Dialkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diethylamino, C1-6-AlkylaminoC1-6alkyl, z. B. Ethylaminoethyl, C1-6-DialkylaminoC1-6alkyl, z. B. Diethylaminoethyl, AminoC1-6alkoxy, z. B. Aminoethoxy, C1-6AlkylaminoC1-6alkoxy, z. B. Methylaminoethoxy, C1-6-DialkylaminoC1-6alkoxy, z. B. Dimethylaminoethoxy, Diethylaminoethoxy, Isopropylaminoethoxy oder Dimethylaminopropoxy, Nitro, Cyano, Amidino, Hydroxyl (-OH), Formyl [HC(O)-], Carboxyl (-CO2H), -CO2R12, C1-6-Alkanoyl, z. B. Acetyl, Thiol (-SH), ThioC1-6alkyl, z. B. Thiomethyl oder Thioethyl, Sulfonyl (-SO3H), C1-6-alkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl (-SO2NH2), C1-6-Alkylaminosulfonyl, z. B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, C1-6-Dialkylaminosulfonyl, z. B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Carboxamido (-CONH2), C1-6-Alkylaminocarbonyl, z. B. Methaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl, C1-6-Dialkylaminocarbonyl, z. B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl, AminoC1-6alkylaminocarbonyl, z. B. Aminoethylaminocarbonyl, C1-6DialkylaminoC1-6alkylaminocarbonyl z. B. Diethylaminoethylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, z. B. Methylaminocarbonylamino oder Ethylaminocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino, z. B. Dimethylaminocarbonylamino oder Diethylaminocarbonylamino, C1-6AlkylaminocarbonylC1-6alkylamino, z. B. Methylaminocarbonylmethylamino, Aminothiocarbonylyamino, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino, z. B. Methylaminocarbonylamino oder Ethylaminocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino, z. B. Dimethylaminothiocarbonylamino oder Diethylaminothiocarbonylamino, C1-6AlkylaminothiocarbonylC1-6alkylamino, z. B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino, z. B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, C1-6-Dialkylsulfonylamino, z. B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino, Aminosulfonylamino (-NHSO2NH2), C1-6-Alkylaminosulfonylamino, z. B. Methylaminosulfonylamino oder Ethylaminosulfonylamino, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino, z. B. Dimethylaminosulfonylamino oder Diethylaminosulfonylamino, C1-6-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, AminoC1-6alkanoylamino, z. B. Aminoacetylamino, C1-6DialkylaminoC1-6alkanoylamino, z. B. Dimethylaminoacetylamino, C1-6AlkanoylaminoC1-6alkyl, z. B. Acetylaminomethyl, C1-6AlkanoylaminoC1-6alkylamino, z. B. Acetamidoethylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder t-Butoxycarbonylaminogruppe.
  • Aromatische Gruppen, die durch die Gruppe Ar in Verbindungen der Formel (1b) dargestellt sind, schließen gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische fusionierte Ring C1-6 aromatische Gruppen, ein. Besonders Beispiele schließen gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 1- oder 2-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenylgruppen, ein.
  • Wahlweise Substituenten, die an den aromatischen Gruppen, die durch Ar dargestellt sind, anwesend sind, schließend einen, zwei, drei oder mehr Substituenten ein, von denen jeder ausgewählt ist aus einem Atom oder einer Gruppe R6, in der R6 -R6a oder -Alk3(R6a)n, ist, wobei R6a ein Halogenatom, oder ein Amino (-NH2), substituiertes Amino, Nitro, Cyano, Amidino, Hydroxyl (-OH), substituiertes Hydroxyl, Formyl, Carboxyl (-CO2H), esterifiziertes Carboxyl, Thiol (-SH), substituiertes Thiol, -COR7 [wobei R7 eine -Alk3(R6a)m, Aryl oder -Heteroarylgruppe ist], -CSR7, -SO3H, -SO2R7, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2N(R7)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR7, -CSNHR7, -CON[R7]2, -CSN(R7)2, -N(R4)SO2R7, -N(SO2R7)2, -NH(R4)SO2NH2, -N(R4)SO2NHR7, -N(R4)SO2N(R7)2, -N(R4)COR7, -N(R4)CON(R7)2, -N(R4)CSN(R7)2, -N(R4)CSR7, -N(R4)C(O)OR7, -SO2NHet1 [wobei -NHet1 eine gegebenenfalls substituierte C5-7 cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere andere -O- oder -S- Atome oder -N(R4)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen enthält], -CONHet1, -CSNHet1, -N(R4)SO2NHet1-, -N(R4)CONHet1, -N(R4)CSNHet1, -SO2N(R4)Het2 [wobei Het2 eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C5-7 carbocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls eines oder mehrere -O- oder -S- Atome oder -N(R4)-, -C(O)-, oder -C(S)-Gruppen, enthält], -CON(R4)Het2, -CSN(R4)Het2, -N(R4)CON(R4)Het2, -n(R4)CSN(R4)Het2, Aryl- oder Heteroarylgruppe, ist; Alk3 ist eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette, gegebenenfalls unterbrochen durch eines, zwei oder drei -O- oder -S- Atome oder -S(O)n [wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R8) Gruppen [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkyl-, z. B. Methyl- oder Ethylgruppe ist]; und m ist Null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3. Es wird verstanden, dass falls zwei R4 oder R7 Gruppen in einem der oben genannten Substituenten anwesend sind, die R4 oder R7 Gruppen gleich oder unterschiedlich sein können.
  • Wenn in der Gruppe -Alk3(R6a)m m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, wird ebenfalls verstanden, dass der Substituent oder die Substituenten R6a an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom in -Alk3 anwesend sein können. Wenn mehr als ein R6a Substituent anwesend ist, können diese gleich oder unterschiedlich sein und können an demselben oder unterschiedlichen Atom in -Alk3 anwesend sein. Wenn m Null ist und kein Substituent R6a anwesend ist, wird die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenkette, die durch Alk3 dargestellt ist, eindeutig eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.
  • Wenn R6a eine substituierte Aminogruppe ist, kann es beispielsweise eine Gruppe -NHR7 [wobei R7 wie oben definiert ist] oder eine Gruppe -N(R7)2 sein, wobei jede R7 Gruppe gleich oder unterschiedlich sein kann.
  • Wenn R6a ein Halogenatom ist, kann es beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Wenn R6a eine substituierte Hydroxyl- oder substituierte Thiolgruppe ist, kann es beispielsweise jeweils eine Gruppe -OR7 oder eine -SR7 oder -SC(=NH)NH2 Gruppe sein.
  • Esterifizierte Carboxylgruppen, die durch die Gruppe R6a dargestellt sind, schließen Gruppen der Formel -CO2Alk4, ein, wobei Alk4 eine geradkettige oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte C1-8-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe; eine C6-12- ArylC1-8Alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe; eine C6-12-Arylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe; eine C6-12AryloxyC1-8Alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C1-8AlkanoyloxyC1-8Alkylgruppe, wie eine Pivaloyloxymethyl-, Proprionyloxyethyl- oder Proprionyloxypropylgruppe; oder eine C6-12AroyloxyC1-6Alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe, sein kann. Wahlweise Substituenten, die auf der Alk4 Gruppe anwesend sein können, schließen die oben beschriebenen R6a Substituenten ein.
  • Wenn Alk3 anwesend ist in oder als ein Substituent anwesend ist, kann es beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen, i-Butylen-, s-Butylen-, t-Butylen-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethynylen-, 2-Propynylen-, 2-Butynylen- oder 3-Butynylenkette sein, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch eines, zwei oder drei -O- oder -S- Atome oder -S(O)-, -S(O)2- oder -N(R8)-Gruppen.
  • Aryl- oder Heteroarylgruppen, die durch die Gruppen R6a oder R7 dargestellt sind, schließen mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte C6-12 aromatische oder C1-9 heteroaromatische Gruppen, wie oben für die Gruppen R1 und Het beschrieben, ein. Die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen können an den verbleibenden Teil der Verbindung der Formel (1b) über irgendein Kohlenstoff- oder Hetero-, z. B. Stickstoffatom, wenn geeignet, angeheftet sein.
  • Wenn -NHet1 oder -Het2 einen Teil eines Substituenten R6 bilden, kann jedes beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperidinyl- oder Thiazolidinylgruppe sein. Darüber hinaus kann Het2 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellen. Wahlweise Substituenten, die auf -NHet1 oder -Het2 anwesend sein können, schließen solche R5 Substituenten, die oben beschrieben wurden, ein.
  • Insbesondere nützliche Atome oder Gruppen, die durch R6 dargestellt sind, schließen Fluor, Chlor, Brom oder Iodatome, ein, oder C1-6Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thiazolyl oder Thienyl, C1-6-Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino, C1-6-Hydroxyalkyl, z. B. Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl, CarboxyC1-6alkyl, z. B. Carboxyethyl, C1-6-Alkylthio, z. B. Methylthio oder Ethylthio, CarboxyC1-6alkylthio, z. B. Carboxymethylthio, 2-Caboxyethylthio oder 3-Carboxypropylthio, C1-6-Alkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy, HydroxyC1-6alkoxy, z. B. 2-Hydroxyethoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Pyridyloxy, Thiazolyoxy, Phenylthio oder Pyridylthio, C5-7-Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, HaloC1-6alkyl, z. B. Trifluormethyl, HaloC1-6alkoxy, z. B. Trifluormethoxy, C1-6-Alkylamino, z. B. Methylamino oder Ethylamino, Amino (-NH2), AminoC1-6alkyl, z. B. Aminomethyl oder Aminoethyl, C1-6-Dialkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diethylamino, C1-6AlkylaminoC1-6alkyl, z. B. Ethylaminoethyl, C1-6DialkylaminoC1-6alkyl, z. B. Diethylaminoethyl, AminoC1-6alkoxy, z. B. Aminoethoxy, C1-6AlkylaminoC1-6alkoxy, z. B. Methylaminoethoxy, C1-6-DialkylaminoC1-6alkoxy, z. B. Dimethylaminoethoxy, Diethylaminoethoxy, Isopropylaminoethoxy oder Dimethylaminopropoxy, Imido, wie Phthalimido oder Naphthalimido, z. B. 1,8-Naphthalimido, Nitro, Cyano, Amidino, Hydroxyl (-OH), Formyl [HC(O)-], Carboxyl (-CO2H), -CO2Alk4 [wobei Alk4 wie oben definiert ist], C1-6-Alkanoyl, z. B. Acetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, Thiol (-SH), ThioC1-6alkyl, z. B. Thiomethyl oder Thioethyl, -SC(=NH)NH2, Sulfonyl (-SO3H), C1-6-Alkylsufonyl, z. B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl (-SO2NH2), C1-6-Alkylaminosulfonyl, z. B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, C1-6-Dialkylaminosulfonyl, z. B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Carboxamido (-CONH2), C1-6-Alkylaminocarbonyl, z. B. Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl, C1-6-Dialkylaminocarbonyl, z. B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl, AminoC1-6alkylaminocarbonyl, z. B. Aminoethylaminocarbonyl, C1-6DialkylaminoC1-6alkylaminocarbonyl, z. B. Diethyla minoethylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, z. B. Methylaminocarbonylamino oder Ethylaminocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino, z. B. Dimethylaminocarbonylamino oder Diethylaminocarbonylamino, C1-6AlkylaminocarbonylC1-6alkylamino, z. B. Methylaminocarbonylmethylamino, Aminothiocarbonylamino, C1-6-Alkylaminothiocarbonylamino, z. B. Methylaminothiocarbonylamino oder Ethylaminothiocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminothiocarbonylamino, z. B. Dimethylaminothiocarbonylamino oder Diethylaminocarbonylamino, C1-6AlkylaminothiocarbonylC1-6alkylamino, z. B. Ethylaminothiocarbonylmethylamino, -CONHC(=NH)NH2, C1-6-Alkylsulfonylamino, z. B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, C1-6-Dialkylsulfonylamino, z. B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonylamino, Aminosulfonylamino (-NHSO2NH2), C1-6-Alkylaminosulfonylamino, z. B. Methylaminosulfonylamino oder Ethylaminosulfonylamino, C1-6-Dialkylaminosulfonylamino, z. B. Dimethylaminosulfonylamino oder Diethylaminosulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Morpholinsulfonylamino oder Morpholinsulfonyl C1-6alkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylaminosulfonylamino, C1-6-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, AminoC1-6alkanoylamino, z. B. Aminoacetylamino, C1-6DialkylaminoC1-6alkanoylamino, z. B. Dimethylaminoacetylamino, C1-6AlkanoylaminoC1-6alkyl, z. B. Acetylaminomethyl, C1-6-AlkanoylaminoC1-6alkylamino, z. B. Acetamidoethylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder t-Butoxycarbanylamino oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Pyridylmethoxy, Thiazolylmethoxy, Benzyloxycarbonylamino, BenzyloxycarbonylaminoC1-6alkyl, z. B. Benzyloxycarbonylaminoethylbenzothio, Pyridylmethylthio oder Thiazolylmethylthiogruppen.
  • Wenn gewünscht, können zwei R6 Substituenten miteinander verbunden werden, um eine cyclische Gruppe, wie einen cyclischen Ether, z. B. eine C1-6-Alkylendioxygruppe, wie Methylendioxy oder Ethylendioxy, zu bilden.
  • Es wird verstanden, dass wenn zwei oder mehr R6 Substituenten anwesend sind, diese nicht notwendigerweise dieselben Atome und/oder Gruppen sein müssen.
  • Im Allgemeinen kann/können der Substituent/die Substituenten an jeder zur Verfügung stehenden Ringposition in der heteroaromatischen Gruppe, die durch Het dargestellt ist, anwesend sein.
  • Die Anwesenheit von gewissen Substituenten in den Verbindungen der Formel (1b) kann es ermöglichen, dass Salze der Verbindungen gebildet werden. Geeignete Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise Säureadditionssalze, die von anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind, und Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind, ein.
  • Säureadditionssalze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z. B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isothionate, Arylsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Proprionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate, ein.
  • Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze ein.
  • Besonders nützliche Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein.
  • R in erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise eine -CO2H Gruppe.
  • Wenn sie anwesend ist, ist die aliphatische Kette, die durch Alk1 in erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt ist, vorzugsweise eine -CH2- Kette.
  • Im allgemeinen ist in erfindungsgemäßen Verbindungen -(Alk1)m(L1)s- vorzugsweise -CH2O-, -SO2NH, -C(O)O- oder CON(R4), und ist insbesondere -CONH-.
  • Die aromatische Gruppe, die durch Ar in Verbindungen der Formel (1b) dargestellt ist, ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Jeder wahlweise Substituent, wenn er anwesend ist, ist vorzugsweise ein Atom oder eine Gruppe R6, wie oben definiert.
  • Darüber hinaus ist in Verbindungen der Formel (1b) -(Alk1)r(L1)r vorzugsweise eine -CH2O oder -CON(R4) Gruppe, und ist insbesondere eine -CONH-Gruppe.
  • Ar ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Insbesondere nützliche Verbindungen der Formel (1b) sind jene, in denen Ar eine 2-, 3- oder 4-monosubstituierte oder eine 2,6-disubstituierte Phenylgruppe ist.
  • Einer von R9 oder R10 in Verbindungen der Formel (1b) kann beispielsweise ein Wasserstoffatom und der andere ein Substituent L2(CH2)pL3(Rc)q sein, wobei Rc nicht eine kovalente Bindung und p Null ist, aber vorzugsweise ist jeder von R9 und R10 ein Substituent -L(2CH2)pL3(Rc)q, wobei Rc wie gerade definiert ist. Insbesondere nützliche R9 und R10 Substituenten schließen ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor- oder Chloratome, oder eine Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, -CF3, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -COCH3, -SCH3, -CO2H oder -CO2CH3 Gruppe, ein.
  • Besonders nützliche erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Folgenden ein:
    (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-[O-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)methyl]-L-tyrosin;
    2-Carboxybenzoyl-(N'-3,5-dichlorisonicotoninoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    (N-3-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    (N-4-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    (N-2-t-Butoxycarbonylbenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    (N-3-Cyanobenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotoninoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    [N-3-(1-H-Tetrazol-5-yl)]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    [N-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin;
    und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Die Verbindungen der Formel (1b) können durch eine Vielzahl von Verfahren, die im Allgemeinen unten und genauer in den folgenden Beispielen beschrieben sind, hergestellt werden. In der folgenden Verfahrensbeschreibung sollen die Symbole L1, Alk1, Ra, Rb, m, r, s und Ar, wenn sie in den dargestellten Formeln verwendet werden, verstanden werden, dass sie jene Gruppen, die oben in Verbindung mit Formel (1b) beschrieben sind, darstellen, es sei denn es ist anders angegeben. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen zu schützen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese in dem Endprodukt gewünscht sind, um ihre ungewünschte Teilnahme in den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können in Übereinstimmung mit Standardverfahren verwendet werden [siehe beispielsweise Green, T. W. in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]. In einigen Fällen kann die Entschützung der letzte Schritt in der Synthese der gewünschten Verbindung sein, und die im Folgenden beschriebenen Verfahren sollen verstanden werden, dass sie sich auf eine solche Entfernung der Schutzgruppen erstrecken. Die unten beschriebenen Verfahren beziehen sich alle auf die Herstellung einer Verbindung der Formel (1b).
  • So kann eine Verbindung der Formel (1b) durch Hydrolyse eines Esters der Formel (2b) erhalten werden.
    Figure 00220001
    wobei R11 eine Alkylgruppe ist.
  • Die Hydrolyse kann entweder unter Verwendung einer Säure oder einer Base, in Abhängigkeit von der Natur von R9, durchgeführt werden, beispielsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder einer anorganischen Base, wie Lithiumhydroxid, gegebenenfalls in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Alkohol, z. B. Methanol bei ungefähr Umgebungstemperatur. Wenn es gewünscht ist, können Mischungen solcher Lösungsmittel verwendet werden.
  • Ester der Formel (2b) können durch Kopplung eines Amins oder Formel (3b) hergestellt werden.
    Figure 00220002
    (wobei R11 wie gerade beschrieben ist) oder ein Salz davon mit einer Säure der Formel (4): ArCO2H (4)oder ein aktives Derivat davon.
  • Aktive Derivate von Säuren der Formel (4) schließen Anhydride, Ester und Halide ein. Besondere Ester schließen Pentafluorphenyl- oder Succinylester ein.
  • Die Kopplungsreaktion kann unter Verwendung von Standardbedingungen für Reaktionen dieses Typs durchgeführt werden. So kann die Reaktion beispielsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –30°C bis ungefähr Umgebungstemperatur, gegebenenfalls in der Anwesenheit einer Base, z. B. einer organischen Base, wie einem Amin, z. B. Triethylamin, Pyridin, oder Dimethylaminopyridin, oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden.
  • Wenn eine Säure der Formel (4) verwendet wird, kann die Reaktion zusätzlich in der Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, beispielsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in der Anwesenheit eines Katalysators, wie einer N-Hydroxyverbindung, z. B. einem N-Hydroxytriazol, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Säure mit einem Chlorformat, beispielsweise Ethylchlorformat, vor der Reaktion mit dem Amin der Formel (3b) reagiert werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formeln (2b), (3b) und (4) oder Verbindungen der Formel (1b) können manipuliert werden, um Substituenten in aromatische oder heteroaromatische Gruppen einzuführen, oder um existierende Substituenten in Gruppen dieser Typen zu modifizieren. Typischerweise schließen solche Manipulationen Standard Substitutionsansätze ein, die beispielsweise Alkylierung, Arylierung, Heteroarylierung, Acylierung, Thioacylierung, Halogenierung, Sulfonylierung, Nitrierung, Formylierung oder Kopplungsreaktionen verwenden. Alternativ dazu können existierende Substituenten beispielsweise durch Oxidations-, Reduktions- oder Spaltungsreaktionen modifiziert werden. Besondere Beispiele solcher Reaktionen sind unten angegeben. Wenn diese insbesondere in Bezug auf die Bildung der Gruppe R1(Alk1)r(L1)s- beschrieben sind, wird verstanden, dass jede Reaktion verwendet werden kann, um R5 und/oder R6 Substituenten in beispielsweise Ar Gruppen, wenn geeignet, einzuführen oder zu modifizieren.
  • So kann in einem Beispiel eine Verbindung, in der R1(Alk1)r(L1)s- eine -L1H Gruppe ist, alkyliert, aryliert oder heteroaryliert sein, unter Verwendung eines Reagens R1(Alk1)rX, in dem R1 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und X eine Abgangsgruppe oder eine Gruppe, wie ein Halogenatom, z. B. Fluor, Brom, Iod oder Chloratom oder eine Sulfonyloxygruppe, wie ein Alkylsulfonyloxy, z. B. Trifluormethylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, z. B. p-Toluolsulfonyloxygruppe, ist.
  • Die Reaktion kann durchgeführt werden in der Anwesenheit einer Base, wie eines Carbonats, z. B. Caesium oder Kaliumcarbonat, eines Alkoxids, z. B. Kalium t-Butoxid, oder eines Hydrids, z. B. Natriumhydrid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid oder einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Verbindung, in der R1(Alk1)r(L1)s eine -L1H Gruppe ist, ein Wasserstoffatom ist, durch Acylierung oder Thioacylierung funktionalisiert werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem Reagens R1(Alk1)rL1X [wobei L1 eine -C(O)-, C(S)-, -N(R4)C(O)- oder N(R4)C(S)-Gruppe ist], in der Anwesenheit einer Base, wie eines Hydrids, z. B. Natriumhydrid oder eines Amins, z. B. Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan oder Kohlenstofftetrachlorid oder einem Amid, z. B. Dimethylformamid, bei beispielsweise Umgebungstemperatur, oder durch Reaktion mit R1(Alk1)rCO2H, R1(Alk)4COSH oder einem aktivierten Derivat davon, beispielsweise wie oben für die Herstellung von Estern der Formel (2b) beschrieben.
  • In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung durch Sulfonierung einer Verbindung erhalten werden, wobei R1(Alk1)r(L1)s eine -OH Gruppe ist, durch Reaktion mit einem Reagens R1(Alk1)rL1 Hal [in dem L1 -S(O)- oder -SO2- und Hal ein Halogenatom, wie ein Chloratom ist] in der Anwesenheit einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid bei beispielsweise Umgebungstemperatur.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Verbindung, in der R1(Alk1)r(L1)s eine -L1H Gruppe ist, mit einem Reagens R1OH (wobei R1 von einem Wasserstoffatom verschieden ist), oder R1Alk1OH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran in der Anwesenheit eines Phosphins, z. B. Triphenylphosphin und einem Aktivator, wie Diethyl, Diisopropyl oder Dimethylazodicarboxylat gekoppelt werden, um eine Verbindung enthaltend eine R1(Alk1)rO-Gruppe zu erhalten.
  • In einem anderen Beispiel können Estergruppen -CO2R4 oder -CO2Alk4 in Verbindungen der Formel (1b) in die entsprechende Säure [-CO2H] durch Säure oder Basen katalysierte Hydrolyse, in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen R4 oder Alk4, umgewandelt werden. Säure oder Basen katalysierte Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Trifluoressigsäure in einer wässrigen Lösung oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithiumhydroxid in einem wässrigen Alkohol, z. B. wässrigem Methanol, erreicht werden.
  • In einem zweiten Beispiel können -OR7 [wobei R7 eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe darstellt] Gruppen in Verbindungen der Formel (1b) in den entsprechenden Alkohol -OH durch Reaktion mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –78°C, gespalten werden.
  • Alkohol [-OH] Gruppen können auch durch Hydrogenierung einer korrespondierenden -OCH2R7 Gruppe (wobei R7 eine Arylgruppe ist) unter Verwendung eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Ethanol in der Anwesenheit von Ammoniumformat, Cyclohexadien oder Wasserstoff, von ungefähr Umgebungs- zu der Rückflusstemperatur, erhalten werden. In einem anderen Beispiel können -OH Gruppen aus dem korrespondierenden Ester [-CO2Alk4 oder -CO2R4] oder Aldehyd [-CHO] durch Reduktion, beispielsweise unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, gebildet werden.
  • In einem anderen Beispiel können Alkohol -OH Gruppen in Verbindungen der Formel (1b) in eine korrespondierende -OR3 Gruppe durch Kopplung mit einem Reagens R7OH in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran in der Anwesenheit eines Phosphins, z. B. Triphenylphosphin und einem Aktivator, wie Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat, umgewandelt werden.
  • Aminosulfonylamino [-NHSO2NH2] Gruppen in Verbindungen der Formel (1b) können in einem anderen Beispiel durch Reaktion eines korrespondierenden Amins [-NH2] mit Sulfamid in der Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin bei einer erhöhten Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
  • In einem weiteren Beispiel können Amin [-NH2] Gruppen unter Verwendung eines reduktiven Alkylierungsverfahrens alkyliert werden, das einen Aldehyd und ein Borhydrid, beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. die Dichlormethan, einem Keton, wie Aceton, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, verwendet, wenn notwendig in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure bei ungefähr Umgebungstemperatur.
  • In einem weiteren Beispiel können Amine [-NH2] Gruppen in Verbindungen der Formel (1b) durch Hydrolyse aus einem korrespondierenden Imid durch Reaktion mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, z. B. Ethanol bei Umgebungstemperatur erhalten werden.
  • In einem anderen Beispiel kann eine Nitro [-NO2] Gruppe zu einem Amin [-NH2] beispielsweise durch katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in der Anwesenheit eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium auf einem Träger, wie Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z. B. Methanol oder durch chemische Reduktion unter Verwendung beispielsweise eines Metalls, z. B. Zinn oder Eisen, in der Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, reduziert werden.
  • Aromatische Halogensubstituenten in erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Halogenmetallaustausch mit einer Base, beispielsweise einer Lithiumbase, wie n-Butyl- oder t-Butyllithium unterworfen werden, wahlweise bei einer niedrigen Temperatur, z. B. ungefähr –78°C, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydofuran, und anschließend mit einem Elektrophil gequenscht werden, um einen gewünschten Substituenten einzuführen. So kann beispielsweise eine Formylgruppe unter Verwendung von Dimethylformamid als das Elektrophil eingeführt werden; eine Thiomethylgruppe kann unter Verwendung von Dimethylsulfid als das Elektrophil eingeführt werden.
  • In einem anderen Beispiel können Schwefelatome in erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise wenn sie in der Verbindungsgruppe L1 anwesend sind, zu dem korrespondierenden Sulfoxid unter Verwendung eines oxidierenden Mittels, wie einer Peroxysäure, z. B. 3-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lö sungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei ungefähr Umgebungstemperatur, oxidiert werden.
  • Zwischenprodukte der Formeln (3b) und (4), R1(Alk1)rX, R1(Alk1)rL1X, R1(Alk1)rCO2H, R1OH und R1Alk1OH zur Verwendung in den oben genannten Verfahren, sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden unter Verwendung von analogen Verfahren zu jenen, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden und/oder durch Behandeln von bekannten Verbindungen mit einer oder mehreren von Alkylierung, Acylierung und anderen Manipulationen, die hier beschrieben sind, wie insbesondere beschrieben für die Herstellung der Zwischenprodukte in dem anschließenden Beispielteil.
  • N-Oxide von Verbindungen der Formel (1b) können beispielsweise hergestellt werden durch Oxidation der korrespondierenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid in der Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise ungefähr 70°C bis 80°C, oder alternativ dazu durch Reaktion mit einer Persäure, wie Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1b) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (1b) mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln, z. B. einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol unter Verwendung herkömmlicher Verfahren.
  • Wenn es gewünscht ist, ein besonderes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1b) zu erhalten, kann dieses aus einer korrespondierenden Mischung von Enantiomeren unter Verwendung irgendeines geeigneten herkömmlichen Verfahrens zur Trennung von Enantiomeren hergestellt werden.
  • So können beispielsweise diastereomere Derivate, z. B. Salze, durch Reaktion einer Mischung von Enantiomeren der Formel (1b), z. B. eines Racemats und einer geeigneten chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Base, hergestellt werden. Die Diastereomere können anschließend durch irgendwelche herkömmlichen Mittel, z. B. durch Kristallisation getrennt, und das gewünschte Enantiomer kann z. B. durch Behandlung mit einer Säure in dem Fall, in dem das Enantiomer ein Salz ist, gewonnen werden.
  • In einem anderen Trennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1b) unter Verwendung von chiraler High Performance Liquid Chromatographie getrennt werden. Alternativ dazu kann, wenn ein besonderes Enantiomer gewünscht wird, ein geeignetes chirales Zwischenprodukt in einem der oben beschriebenen Verfahren verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    EDC – 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid;
    DMF – Dimethylformamid;
    HOBT – 1-Hydroxybenztriazol;
    NMM – N-Methylmorpholin;
    Ph – Phenyl;
    EtOAc – Ethylacetat;
    Ar – Aryl;
    Et2O – Diethylether;
    DMSO – Dimethylsulfoxid;
    THF – Tetrahydrofuran;
    DCM – Dichlormethan;
    Boc – tert-Butoxycarbonyl;
    MeOH – Methanol;
    Me – Methyl;
    EtOH – Ethanol;
  • ZWISCHENPRODUKT 1
  • N-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-(O-benzyl)-L-tyrosinmethylester
  • EDC (212 mg, 1,1 mmol) wurde zu einer Lösung aus (O-Benzyl)tyrosinmethylesterhydrochlorid (322 mg, 1 mmol), 2,6-Dimethoxybenzosäure (182 mg, 1 mmol), HOBT (149 mg, 1,1, mmol) und NMM (242 μl, 2,2 mmol) in DCM (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschließend mit DCM (100 ml) verdünnt, mit 10% Zitronensäure (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; EtOAc/Hexan, 60 : 40) gereinigt, was die Titelverbindung als ein farbloses Gummi (392 mg, 87%), ergab. δH (CDCl3) 7,44–7,31 (5H, m, OCH2 Ph), 7,29 (1H, t, J 8,4 Hz, Ar(OMe)H), 7,14 (2H, d, J 8,7 Hz, CH2Ar(O)H), 6,88 (2H, d, J 8,7 Hz, CH2Ar(O)H), 6,55 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar(OMe)H), 6,36 (1H, br d, J 7,4 Hz, CONH), 5,11 (1H, dt, J 7,5, 5,2 Hz, CHαtyr), 5,02 (2H, s OCH 2Ph), 3,80 (6H, s, 2 × ArOMe), 3,72 (3H, s, CO2Me), 3,29 (1H, dd, J 5,5, 14,0 Hz, CHCH AHBAr) und 3,16 (1H, dd, J 4,9, 14,0 Hz, CHCHA H BAr); m/z (ESI, 15 V) 450 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 2
  • 2-Thio(S-4-methylphenyl)benzoyl-(O-2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosinmethylester
  • Eine Lösung von (O-2,6-Dichlorbenzyl)-L-tyrosinmethylesterhydrochlorid (0,39 g, 1 mmol), 2-Thio(S-4-methylphenyl)benzoesäure (0,24 g, 1 mmol), EDC (0,21 g, 1,1 mmol), HOBT (0,16 g, 1,2 mmol) und NMM (0,28 ml; 0,25 g, 2,5 mmol) in DMF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde zwischen 10% Salzsäure (10 ml) und DCM (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaHCO3 Lösung (25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, was ein braunes Öl ergab, das durch Säulenchromatographie (SiO2; 2 : 5 EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, was einen off-weißen Feststoff ergab, der aus EtOAc/Hexan (1 : 2) rekristallisiert wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab (0,24 g, 41%). δH (CDCl3) 7,53–6,90 (15H, m), 6,81 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,22 (2H, s), 5,05 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J 5,9, 14,0 Hz), 3,18 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz) und 2,35 (3H, s).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
  • Methylphthalat
  • Festes Natriummethoxid (5,4 g, 0,1 mmol) wurde zu einer Suspension aus Phthalsäureanhydrid (14,8 g, 0,1 mmol) in MeOH (100 ml) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde zwischen DCM und 1,0 M Salzsäure aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (17,3 g, 96%) ergab. δH (CDCl3) 7,94–7,91 (1H, m), 7,70–7,63 (1H, m), 7,61–7,54 (2H, m) und 3,92 (3H, s).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
  • a) [N-2-(Methoxycarbonyl)benzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinyl)-L-4-aminophenylalaninmethylester
  • Das Zwischenprodukt 3 (0,681 g, 3,78 mmol) wurde in trockenem DMF (20 ml) gelöst, und (N-3,5-Dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalaninmethylesterhydrochlorid (4 mmol; hergestellt aus 3,5-Dichlor-4-picoloylchlorid und N-Boc-L-4-Aminophenylalaninmethylester) wurde in einer Portion hinzugefügt. Zu der Mischung wurde NMM (0,896 ml, 8,16 mmol), HOBT·H2O (0,551 g, 4,08 mmol) und EDC (0,783 g, 4,08 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Ar gon bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt, in 50% gesättigte Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 50% gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 × 50 ml), 10% Zitronensäure (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was einen weißen Schaum ergab, der durch Chromatographie (SiO2; Gradientenelution DCM bis DCM/MeOH (99 : 1)) gereinigt wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Schaum (1,0 g, 51%) ergab. δH (DMSO-d6) 10,86 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,79 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J 7,29, 1,3 Hz), 7,63–7,52 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,0 Hz), 4,66–4,58 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,363 (3H, s) und 3,15–2,95 (2H, m).
  • Die folgende Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise unter Verwendung von 3-Cyanobenzoesäure anstelle des Zwischenprodukts 3, hergestellt:
  • b) (N-3-Cyanobenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin-methylester
    • δH (CDCl3) 8,55 (2H, s), 8,1–7,5 (7H, m), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,7 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,15–5,05 (1H, m), 3,82 (3H, s) und 3,35–3,18 (2H, m). m/z (ES) 497 (MH+).
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens für Zwischenprodukt 4a) unter Verwendung des Phenylalanin t-butylesters anstelle des korrespondierenden Methylesters wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • c) [N-3-(Methoxycarbonyl)benzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin-t-butylester
    • δH (CDCl3), 8,44 (2H, s), 7,92–7,2 (9H, m), 6,53 (1H, d, J 7,8 Hz), 4,99–4,93 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,23 (2H, d, J 5,6 Hz) und 1,46 (9H, s). m/z (ES) 572 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 5
  • Benzol-4-{2-[(diphenylmethylen)amino]-3-ethoxy-3-oxopropyl}benzoat
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(brommethyl)benzoat (7,61 g, 24,9 mmol), N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (6,66 g, 24,9 mmol) und Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) in Acetonitril (300 ml) wurden unter Rückfluss für 20 h erhitzt. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als ein blassstrohfarbenes Öl (13,0 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. δH (CDCl3) 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 7,58 (2H, d, J 7,3 Hz, Ar-H), 7,50–7,25 (13H, m, Ar-H), 7,14 (2H, d, J 8,1 Hz, Ar-H), 6,65 (2H, d, J 6,8 Hz, CH2Ph), 5,33 (2H, m, CHCH 2Ar), 4,30–4,15 (3H, m, CHCH2Ar und CH 2CH3) und 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH 3). m/z (ESI, 60 V) 492 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 6
  • 4-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninethylesterhydrochlorid
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 5 (13,0 g, 25 mmol) in THF (200 ml) wurde mit Salzsäure (2,0 M Lösung, 20 ml, 40 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, anschließend in vacuo konzentriert und mit Et2O titriert, was einen weißen Feststoff ergab, der durch Rekristallisierung aus EtOH/EtOAc gereinigt wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,24 g, 47%) ergab. δH (DMSO-d6) 7,96 (2H, dd, J 6,6, 1,7 Hz, Ar-H), 7,48–7,37 (7H, 6m, Ar-H), 5,35 (2H, s, CH 2Ph), 4,29 (1H, dd, J 7,7, 5,0 Hz, CHα), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz, CH 2CH3), 3,27 (1H, dd, J 14,0, 5,9 Hz, CHCH AHBAr), 3,15 (1H, dd, J 14,0, 7,7 Hz, CHCHA H BAr) und 1,08 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH 3). m/z (ESI, 60 V) 328 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 7
  • N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-(benzyloxycarbonyl)phenylalaninethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 6 (2,75 g, 8,4 mmol) und NMM (1,25 mg, 11,2 mmol) in DCM (50 ml) wurde mit 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid (2,25 g, 11,2 mmol) behandelt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und zwischen verdünnter HCl (50 ml) und EtOAc (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) und NaHCO3 Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als ein blasses bernsteinfarbenes Glas (3,36 g, 82%) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. δH (CDCl3) 7,96 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 7,45–7,28 (8H, m, Ar-H), 6,56 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,37 (1H, d, J 7,2 Hz, NH), 5,34 (2H, s, COCH 2Ph), 5,13 (1H, m, CHα), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz, CH 2CH3), 3,80 (6H, s, OMe), 3,42 (1H, dd, J 13,8, 5,7 Hz, CHCH AHBAr), 3,26 (1H, dd, J 13,8, 4,9 Hz, CHCHA H BAr) und 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH 3). m/z (ESI, 60 V) 492 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 8
  • (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-carboxyphenylalaninethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 7 (3,35 g, 6,8 mmol) in EtOH (300 ml) wurde mit 10% Palladium auf Holzkohle (400 mg) behandelt und unter einer Atmosphäre von H2 für 20 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt, und die Lösung wurde in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als ein Glas (2,78 g, 100%) ergab. δH (CDCl3) 7,99 (2H, d, J 8,2 Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J 8,2 Hz, Ar-H), 7,27 (1H, t, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,55 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,42 (1H, d, J 7,3 Hz, NH), 5,15 (1H, m, CHα), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz, CH 2CH3), 3,81 (6H, s, OMe), 3,45 (1H, dd, J 13,7, 5,6 Hz, CHCH AHBAr), 3,28 (1H, dd, J 13,7, 6,9 Hz, CHCHA H BAr) und 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH 3). m/z (ESI, 60 V) 402 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 9
  • (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-(benzylaminocarbonyl)phenylalaninethylester
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 8 (0,73 g, 1,82 mmol) in DCM (40 ml) wurde mit Oxalylchlorid (5 ml) und DMF (1 Tropfen) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Toluol azeotropisch gemacht, in DCM (40 ml) gelöst und mit Benzylamin (1,0 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert und zwischen verdünnter HCl (1,0 M, 30 ml) und EtOAc (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaHCO3 Lösung (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,07 g) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. δH (CDCl3) 7,75 (1H, br s, NH), 7,69 (2H, d, J 8,3 Hz, ArH), 7,38–7,24 (8H, m, Ar-H), 6,65 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,36 (1H, d, J 6,9 Hz, Ar-H), 5,12 (1H, m, CHα), 4,63 (2H, d, J 5,6 Hz, NHCH 2Ph), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz, CH 2CH3), 3,80 (6H, s, OMe), 3,40 (1H, dd, J 13,8, 5,8 Hz, CHCH AHBAr), 3,25 (1H, dd, J 13,8, 4,9 Hz, CHCHA H BAr) und 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH 3). m/z (ESI, 60 V) 491 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 10
  • [N-3-(1-H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalaninmethylester
  • Zu Zwischenprodukt 4b) (0,424 g, 0,85 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) wurde Trimethylsilylazid (0,22 ml) und di-n-Butylzinnoxid (21 mg) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht verarbeitet, gekühlt und anschließend verdampft. Eine Chromatographie auf Silicagel, die mit EtOAc Hexan 50 : 50 eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als einen Schaum (0,214 g, 46%). δH (CD3OD) 8,6 (2H, s), 8,4–7,42 (6H, m), 7,3 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,92 (1H, m), 4,8 (3H, s) und 3,18–3,09 (2H, m). m/z (ESI, 60 V) 497 (MH+).
  • ZWISCHENPRODUKT 11
  • 3,5-Dichlor-4-hydroxymethylpyridin
  • Eine Lösung aus 3,5-Dichlorpyridin-4-carboxaldehyd (1,34 g, 7,6 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit NaBH4 (0,29 g, 7,6 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 ml) gequenscht und in vacuo konzentriert. Die Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und 10% HCl (10 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10% NaHCO3 Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,05 g, 78%) ergab. δH (CDCl3) 8,52 (2H, s, pyr-H), 4,94 (2H, br, s, CH 2OH) und 2,28 (1H, br s, OH).
  • ZWISCHENPRODUKT 12
  • 3,5-Dichlor-4-brommethylpyridin
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts 11 (0,50 g, 2,80 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Thionylbromid (3,51 g, 1,32 ml, 16,9 mmol) behandelt und unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Die Reaktion wurde mit 10% NaHCO3 Lösung (10 ml) gequenscht und mit DCM (25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert, was die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab, das durch Stehenlassen verfestigt (0,65 g, 96%) und ohne weitere Reinigung verwendet wurde. δH (CDCl3) 8,50 (2H, s, pyr-H), 4,63 (2H, s, CH2Br). m/z (ESI, 60 V) 242 (MH+).
  • BEISPIEL 1
  • N-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-(O-benzyl)-L-tyrosin
  • Lithiumhydroxidmonohydrat (4,2 g, 1 mmol) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 1 (385 mg, 0,857 mmol) in THF (10 ml) und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt, der wässrige Rückstand wurde angesäuert (verdünnte HCl aq.) und mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus MeOH und Wasser gefriergetrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen flockigen Feststoff (365 mg, 98%) ergab. δH (DMSO-d6) 12,53 (1H, br s, CO2H), 8,13 (1H, d, J 7,9 Hz, CONH), 7,45–7,30 (5H, m, OCH2Ph), 7,25 (1H, t, J 8,4 Hz, Ar(OMe)H), 7,18 (2H, d, J 8,6 Hz, CH2Ar(O)H), 6,92 (2H, d, J 7,5 Hz, CH2Ar(O)H), 6,61 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar(OMe)H), 5,07 (2H, s, OCH 2Ph), 4,51 (1H, dt, J 5,1, 8,3 Hz, CHαtyr), 3,63 (6H, s, 2 × Ar(OMe)), 3,00 (1H, dd, J 5,1, 14,0 Hz, CHCH aHBAr) und 2,87 (1H, dd, J 8,6, 14,0 Hz, CHCHA H BAr); m/z (ESI, 15 V) 436 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • a) 2-Thio(S-4-methylphenyl)benzoyl-(O-2,5-dichlorbenzyl)-L-tyrosin
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 2 (0,24 g, 0,41 mmol) in THF (7,5 ml) und Wasser (4,5 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (26 mg, 0,62 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Lösung wurde bis pH 1 mit 10% Essigsäure angesäuert und mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, was einen weißen Feststoff ergab, der mit EtO-Ac/Hexan (1 : 1) titriert wurde, was die Titelverbindung (176 mg, 76%) ergab. δH (CDCl3) 7,52 (1H, m), 7,34–7,14 (11H, m), 7,05 (1H, m), 6,90 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,04 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J 5,6, 14,2 Hz), 3,24 (1H, dd, J 5,7, 14,2 Hz) und 2,34 (3H, s). m/z (ESI, 60 V) 566 (MH+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise aus den korrespondierenden Estern hergestellt, die in einer ähnlichen Weise wie Zwischenprodukt 2 hergestellt wurden:
  • b) (N-2-Chlorbenzoyl)-(O-2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosin
    • δH (DMSO-d6) 8,71 (1H, d, J 8,2 Hz) 7,7–7,3 (7H, m), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,97 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,58 (1H, m), 3,2–2,8 (2H, m). m/z 478 (MH+).
  • c) (N-2,4,6-Trimethylbenzoyl)-(O-2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosin
    • δH (DMSO-d6), 8,46 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,65–7,4 (3H, m), 7,25 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,76 (2H, s), 5,19 (2H, s), 4,65 (1H, m), 3,3–3,05 (1H, m), 2,95–2,75 (1H, m), 2,19 (3H, s) und 1,93 (6H, s). m/z (ESI, 60 V) 486 (MH+).
  • d) (N-2-Dimethoxybenzoyl)-[O-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)methyl]-L-tyrosin
  • Das Tyrosin Ausgangsmaterial zur Kopplung mit Säure, um den benötigten Ester für die Hydrolyse herzustellen, wurde erhalten durch Reaktion des Zwischenprodukts 12 mit N-Boc-L-Tyrosinmethylester in der Anwesenheit von Natriumhydrid. δH (DMSO-d6), 12,55 (1H, br s, CO2H), 8,72 (2H, s, pyr Η), 8,15 (1H, d, J 7,8 Hz, NH), 7,29–7,22 (3H, m, Ar-H), 6,98 (2Η, d, J 8,6 Ηz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,6 Ηz, Ar-H), 5,21 (2Η, s, CH2Ο), 4,56 (1H, m, CHα), 3,65 (6H, s, OMe), 3,30–2,90 (2H, m, CHCH 2Ar); m/z (ESI, 60 V) 505 (MH+).
  • e) N-2-Carboxybenzoyl-[O-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)methyl]-L-tyrosin
    • δH (DMSO-d6), 12,8 (1H, br s, CO2H), 8,72 (2H, s, pyr-H), 8,63 (1H, d, J 8,0 Hz, NH), 7,72-7,69 (1H, m, Ar-H), 7,57–7,47 (2H, m, Ar-H), 7,31 (1H, m, Ar-H), 7,24 (2H, d, J 8,6 Hz, Ar-H), 6,97 (2H, d, J 8,6 Hz, Ar-H), 5,20 (2H, s, CH2O), 4,55 (1H, m, CHα), 3,06–2,98 (2H, m, CHCH 2Ar); m/z (ESI, 60 V) 489 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • a) (N-2-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
  • Das Zwischenprodukt 4 (0,5 g, 0,94 mmol) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,095 g, 2,26 mmol) in Dioxan/H2O (30 ml, 2 : 1) behandelt. Nach 30 min wurde Eisessigsäure (1 ml) hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und der weiße Feststoff wurde filtriert, gut mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,18 g, 38%) ergab. δH (DMSO-d6) 10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,68 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,71 (1H, dd), 7,58–7,50 (4H, m), 7,36–7,29 (3H, m), 4,61–4,56 (1H, m) und 3,13–2,98 (2H, m).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise aus dem korrespondierenden Ester hergestellt. Jeder Ester wurde hergestellt unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem, das für die Herstellung von Zwischenprodukt 4 beschrieben ist, unter Verwendung von (N-3,5-Dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalaninmethylesterhydrochlorid [siehe Zwischenprodukt 4] und die geeignete aktivierte Säure:
  • b) [N-(6-Carboxy-2-methoxy)benzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6), 10,85 (1H, s, CO2H), 8,77 (2H, s, ArCl2 H), 8,22 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,50–7,35 (2H, m), 7,35–7,20 (3H, m), 4,70–4,60 (1H, m, CH), 3,70 (3H, s, OMe) und 3,01 (2H, d, J 6,9 Hz, CH2); m/z (ESI, 60 V) 532 (MH+).
  • e) [N-(2-Phenoxy-6-carboxy)benzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6), 10,82 (1H, s, CO2 H), 8,77 (2Η, s, ArCl2 H), 8,52 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,44 (2H, t, J 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J 7,9 Hz), 7,19 (2Η, d, J 8,4 Hz), 7,12 (2H, t, J 7,13 Hz), 7,01 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,68–4,61 (1Η, m, CH) und 2,96 (2Η, d, J 6,2 Hz, CH2); m/z (ESI, 60 V) 594 (MH+).
  • d) (Ν-2-Phenoxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6) 10,78 (1H, br s, CO2 H), 8,77 (2H, s, ArCl2 H), 8,35 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,92 (1H, dd, J 7,8, 1,8 Hz), 7,94–7,34 (6H, m, ArH), 7,21 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,15 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,95 (2Η, d, J 8,6 Hz), 6,84 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,20–4,13 (1H, m, CH), 3,16 (1H, dd, J 13,0, 5,3 Hz, CH AHB) und 3,01 (1H, dd, J 13,0 4,3 Hz, CHA H B); m/z (ESI, 60 V) 550 (MH+).
  • e) [N-(2-Carboxy-6-methylbenzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6) 8,78 (2H, s, ArCl2 H), 8,49 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,40–7,20 (4H, m), 4,72–4,60 (1H, m, CH), 3,11–2,93 (3H, m, Me) und 2,10 (2H, s, CH2); m/z (ESI, 60 V) 516 (MH+).
  • f) (N-2-Dimethoxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6) 12,60 (1H, br s, NH), 10,86 (1H, s, NH), 8,79 (2Η, s, pyr-H), 8,21 (1H, d, J 8,1 Hz, Ar-H), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz, Ar-H), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 4,59 (1H, m, CHα), 3,66 (6H, s, OMe), 3,07 (1H, dd, J 13,8, 5,0 Hz, CHCH AHBAr) und 2,92 (1H, dd, J 13,8, 9,0 Hz, CHCHA H BAr); m/z (ESI, 60 V) 518 (MH+).
  • g) (N-3-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6) 12,95 (1H, br s, CO2H), 10,83 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, J 8,1 Hz, Ar-H), 8,77 (2H, s, pyr-H), 8,43 (1H, t, J 1,6 Hz, Ar-H), 8,06 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H), 7,55 (2Η, d, J 8,5 Hz, Ar-H), 7,32 (2H, d, J 8,5 Hz, Ar-H), 4,64 (1H, m, CHα) und 3,10 (2Η, m, CHCH 2Ar); m/z (ESI, 160 V) 502 (MH+).
  • h) (N-4-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6, 350K), 12,62 (1H, br s, CO2H), 10,60 (1H, s, NH), 8,72 (2H, s, pyr-H), 8,56 (1H, d, J 7,9 Hz, NH), 8,01 (2Η, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz), Ar-H), 7,55 (2Η, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 4,70 (1H, m, CHα), 3,22 (1H, dd, J 14,0, 5,0 Ηz, CHCH ΑNBAr) und 3,11 (1Η, dd, J 14,0, 9,5 Hz, CHCHΑ H BAr); m/z (ESI, 160 V) 502 (MH+).
  • i) (Ν-2-Carboxy-6-hydroxybenzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6), 10,84 (1H, s, NH), 8,87 (2Η, s, pyr-H), 8,52 (1H, d, J 8,0 Hz, Ar-H), 7,56 (2Η, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 7,29–7,26 (3H, m, Ar-H), 6,94 (1H, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 6,85 (1H, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 4,454 (1H, m, CHα), 3,16–2,96 (2H, m, CHCH 2Ar); m/z (ESI, 60 V) 518 (MH+).
  • j) (Ν-2-t-Butoxycarbonyl)-(Ν'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
    • δH (DMSO-d6) 10,84 (1H, s, NH), 8,78 (2H, s, pyr-H), 8,62 (1H, m, NH), 7,64–7,44 (5H, m, Ar-H), 7,39–7,20 (3H, m, Ar-H), 4,56 (1H, m, CHα), 3,16 (1H, m, CHCH ΑHBS), 3,09–2,94 (1H, m, CHCΗΑ H BAr) und 1,36 (9H, s, tBu); m/z (ESI, 60 V) 580 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • a) (Ν-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-(carboxyamidobenzyl)phenylalanin
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 9 (1,07 g, 1,82 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (168 mg, 4,0 mmol) und Wasser (20 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, anschließend wurde THF (50 ml) hinzugefügt, und das Rühren wurde für weitere 1 h fortgesetzt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (50 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf pH 1 mit 2,0 M Salzsäure angesäuert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff (0,96 g) ergab, der durch Kristallisierung auf EtΟ-Ac/Diisopropylether gereinigt wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,56 g, 66%) ergab. δH (DMSO-d6) 8,99 (1H, t, J 6,0 Hz, NH), 8,24 (1H, d, J 8,0 Hz, NH), 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 7,38 (2H, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 7,33–7,30 (5H, m, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4 Hz, Ar-H), 6,63 (2Η, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 4,62 (1H, m, CHα), 4,48 (2H, d, J 6,0 Hz, NHCH 2Ph), 3,64 (6H, s, OMe), 3,13 (1H, dd, J 14,0, 4,9 Hz, CHCH AHBAr) und 2,99 (1H, dd, J 14,0 9,0 Hz, CHCHA H BAr). m/z (ESI, 60 V) 463 (MH+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise zu der Verbindung aus Beispiel 4a) durch Hydrolyse des korrespondierenden Esters hergestellt. Jeder Ester wurde hergestellt durch Reaktion des Zwischenprodukts 8 mit dem gezeigten Amin, unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens zu jenem, das für die Herstellung von Zwischenprodukt 9 beschrieben ist.
  • b) (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-[carboxamido(3,5-dichlorbenzyl)]phenylalanin
    • aus Zwischenprodukt 8 und 3,5-Dichloranilin. δH (DMSO-d6, 390K), 10,46 (1H, s, NH), 8,27 (1H, d, J 8,0 Hz, NH), 7,91 (2H, d, J 1,9 Ηz, Ar-H), 7,89 (2H, d, J 8,3 Ηz, Ar-H), 7,46 (2Η, d, J 8,3 Hz, Ar-H), 7,31 (1H, t, J 1,9 Hz, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4 Ηz, Ar-Η), 6,63 (2Η, d, J 8,4 Hz, Ar-Η), 4,64 (1H, m, CHα), 3,64 (6Η, s, OMe), 3,17 (1H, dd, J 14,0 5,1 Hz, CHCH ΑHBAr) und 3,03 (1H, dd, J 14,0, 9,0 Hz, CHCHΑ H BAr). m/z (ESI, 60 V) 580 (MH+).
  • c) (Ν-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-(carboxamidomorpholyl)phenylalanin
    • aus Zwischenprodukt 8 und Morpholin. δH (DMSO-d6, 390K), 8,26 (1H, d, J 7,9 Ηz, NH), 7,34 (4H, m, Ar-H), 7,26 (1H, t, J 8,4 Ηz), 6,62 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 4,61 (1H, m, CHα), 3,81–3,40 (8H, m, CH2), 3,64 (6H, s, OMe), 3,11 (1H, dd, J 13,9, 4,75 Hz, CHCH ΑHBAr) und 2,98 (1H, dd, J 13,9 9,0 Hz, CHCHΑ H BAr). m/z (ESI, 60 V) 443 (MH+).
  • d) (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-4-(carboxamidodiethyl)phenylalanin
    • aus Zwischenprodukt 8 und Diethylamin. δH (DMSO-d6), 8,24 (1H, d, J 8,0 Hz, NH), 7,32 (5H, m, Ar-H), 6,63 (2H, d, J 8,4 Hz, Ar-H), 4,61 (1H, m, CHα), 4,11 (4H, m, CH 2CH3), 3,65 (6H, s, OMe), 3,34–2,99 (2H, m, CHCH 2Ar) und 1,08 (6H, t, J 7,1 Hz, CH2CH3). m/z (ESI, 60 V) 429 (MH+).
  • BEISPIEL 5
  • [N-(4-Phenyl)benzoyl]-[O-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)methyl]-L-tyrosin
  • Zu 4-Phenylbenzoyl-L-tyrosin (0,75 g, 2 mmol) und DMF (20 ml) in einer Flasche unter N2 wurden 2,1 Äquivalente einer 60% Dispersion von NaH (0,168 g) hinzugefügt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt, gefolgt von dem Hinzufügen des Zwischenprodukts 12 (0,484 g, 2 mmol). Das Rühren wurde für 2,5 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde anschließend mit wässrigem NaHCO3 gequenscht, das DMF wurde verdampft, EtOAc und Wasser wurden hinzugefügt, und ein weißer Feststoff erschien, der gefiltert und mit Wasser und Et2O gewaschen wurde. Der weiße Feststoff wurde durch ein Dowex-56WX4-400 Ionenaustauschharz passagiert, mit THF/Acetonitril [50 : 50] eluiert und gefriergetrocknet, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,3 g) ergab. δH (DMSO-d6), 8,7 (2H, s,) 7,95–7,35 (10H, m), 7,1 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,85 (2Η, d, J 8,5 Hz), 5,15 (2Η, s), 4,15 (1H, br s) und 3,31–3,05 (2Η, m). m/z 521 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • (N-3-Cyanobenzoyl)-(N'-,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
  • Zu Zwischenprodukt 4b) (0,174 g, 0,35 mmol) in THF (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrid (22 mg) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das THF wurde verdampft, der pH bei 4 eingestellt, und die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft, was die Titelverbindung als einen off-weißen Feststoff (0,137 g, 81%) ergab. δH (CD3OD), 8,55 (2H, s), 8,15–7,35 (6H, m), 7,25 (2H, d, J 7,02 Hz), 4,97 (1H, m) und 3,25–3,13 (2H, m). m/z (ES) 483 (MH+).
  • BEISPIEL 7
  • [N-3-(1-N-Tetrazol-5-yl-benzoyl)]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
  • Zu Zwischenprodukt 10 (0,214 g, 0,396 mmol) in MeOH (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (25 mg) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das MeOH wurde verdampft, und der pH wurde bei 6,5 unter Verwendung von 1 M Salzsäure eingestellt. Ein weißer Feststoff schien, der gefiltert und mit EtOAc gewaschen wurde. Der Feststoff wurde anschließend durch eine Dowex-50WX4-400 Ionenaustauschsäule passagiert, die mit CH3CN/Wasser (50 : 50) eluiert wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,088 g, 42%) ergab. δH (CD3OD) 8,60 (2Η, s), 8,40 (1H, s), 8,15 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,9 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,68–7,51 (3H, m), 7,3 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,95–4,85 (1H, m) und 3,39–3,08 (2Η, m). m/z (ES) 526 (MH+).
  • BEISPIEL 8
  • [N-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin
  • Zu dem Zwischenprodukt 4b) (0,39 g) in trockenem DCM (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde für 3 h gerührt. Weitere Trifluoressigsäure (1,5 ml) und DCM (5 ml) wurden hinzugefügt, und die Reaktion wurde für insgesamt 6 h gerührt. Die Mischung wurde verdampft, Acetonitril/Wasser wurde hinzugefügt, und Gefriertrocknen lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,257 g, 60%). δH (CD3OD), 8,61 (2Η, s), 7,85–7,03 (8H, m), 4,89 (1H, m), 3,69 (3H, s) und 3,1–3,0 (2Η, m). m/z (ES) 516 (MH+).
  • Die folgenden Assays können verwendet werden, um die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen. In jedem dieser Assays wurde ein IC50 Wert für jede Testverbindung bestimmt und stellt die Konzentration der Verbindung dar, die notwendig ist, um 50% Inhibition der Zelladhäsion zu erreichen, wobei 100% = Adhäsion, die in der Abwesenheit der Testverbindung gemessen wird, und 0% = Absorption in den Vertiefungen, die keine Zellen enthalten.
  • α4β1 Integrin abhängige Jurkat Zelladhäsion an VCAM-Ig
  • 96 Vertiefungs-NUNC Platten wurden mit F(ab)2 Fragment von Ziege-Anti-Human IgG Fcγ spezifischem Antikörper [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μl bei 2 μg/ml in 0,1 M NaHCO3, pH 8,4], über Nacht bei 4°, beschichtet. Die Platten wurden in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen (3 ×) und anschließend für 1 h in PBS/1% BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform blockiert. Nach dem Waschen (3 × in PBS) wurden 9 ng/ml gereinigtes 2d VCAM-Ig, verdünnt in PBS/1% BSA hinzugefügt, und die Platten wurden für 60 Minuten bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform belassen. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und der Assay wurde anschließend bei 37°C für 30 min in einem Gesamtvolumen von 200 μl enthaltend 2,5 × 105 Jurkat Zellen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von titrierten Testverbindungen, durchgeführt.
  • Jede Platte wurde mit Medium gewaschen (2 ×), und die adhärenten Zellen wurden mit 100 μl Methanol für 10 Minuten, gefolgt von einem weiterem Waschschritt, fixiert. 100 μl 0,25% Rose Bengal (Sigma R4507) in PBS wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Platten wurden in PBS gewaschen (3 ×). 100 μl 50% (v/v) Ethanol in PBS wurde hinzugefügt, und die Platten wurden für 60 min stehengelassen, danach wurde die Absorption (570 nm) gemessen.
  • α4β7 Integrin abhängige JY Zelladhäsion an MAdCAM-Ig
  • Dieser Assay wurde in derselben Weise wie der α4β1 Assay durchgefürt, mit der Ausnahme, dass MAdCAM-Ig (150 ng/ml) anstelle von 2d VCAM-Ig verwendet wurde, und eine Sublinie der β-lymphoblastoiden Zelllinie JY wurde anstelle der Jurkat Zellen verwendet. Der IC50 Wert für jede Testverbindung wurde wie für den α4β1 Integrinassay beschrieben, bestimmt.
  • α5β1 Integrin abhängige K562 Zelladhäsion an Fibronektin
  • 96 Vertiefungsgewebekulturplatten wurden mit humanem Plasmafibronektin (Sigma F0895) bei 5 μg/ml in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) für 2 h bei 37°C beschichtet. Die Platten wurden gewaschen (3 × in PBS) und anschließend für 1 h in 100 μl PBS/1 5 BSA bei Raumtemperatur auf einer Schüttelplattform blockiert. Die blockierten Platten wurden gewaschen (3 × in PBS), und der Assay wurde anschließend bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 200 μl enthaltend 2,5 × 105 K562 Zellen, Phorbol-12-myristat-13-acetat bei 10 ng/ml und in der Anwesenheit oder Abwesenheit von titrierten Testverbindungen, durchgeführt. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten. Jede Platte wurde fixiert und gefärbt, wie in dem α4β1 Assay oben beschrieben.
  • αmβ2 abhängige humane polymorphonukleäre Neutrophilenadhäsion an Plastik
  • 96 Vertiefungsgewebekulturplatten wurden mit RPMI 1640/10% FKS für 2 h bei 37°C beschichtet. 2 × 105 frisch isolierte humane venöse polymorphonukleäre Neutrophile (PMN) wurden zu den Vertiefungen in einem Gesamtvolumen von 200 μl in der Anwesenheit von 10 ng/ml Phorbol-12-myristat-13-acetat und in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Testverbindungen hinzugefügt, und für 20 min bei 37°C inkubiert, gefolgt von 30 min bei Raumtemperatur. Die Platten wurden in Medium gewaschen, und 100 μl 0,1% (w/v) HMB (Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Sigma H5882) in 0,05 M Kaliumphosphat Puffer, pH 6,0 wurde zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platten wurden anschließend auf einem Schüttler bei Raumtemperatur für 60 min belassen. Endogene Peroxidaseaktivität wurde anschließend unter Verwendung von Tetramethylbenzidin (TMB) wie folgt untersucht: PMN Lysatproben wurden mit 0,22% H2O2 (Sigma) und 50 μg/ml TMB (Boehringer Mannheim) in 0,1 M Natriumacetat/Citrat Puffer, pH 6,0 gemischt, und die Absorption wurde bei 630 nm gemessen.
  • αIIb/β3 abhängige humane Plättchenaggregation
  • Die humane Plättchenaggregation wurde unter Verwendung von Impedanz Aggregation auf dem Chronolog Gesamtblut Lumiaggregometer bewertet. Humanes plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren von frischem humanem venösem Blut, das mit 0,38% (v/v) tri-Natriumcitrat anti-koaguliert wurde, bei 220 × g für 10 min und Verdünnen auf eine Zelldichte von 6 × 108/ml in autologem Plasma, erhalten. Die Küvetten enthielten gleiche Volumina von PRP und filtriertem Tyrode's Puffer (g/Liter: NaCl 8,0; MgCl2·H2O 0,427; CaCl2 0,02; KCl 0,2; D-Glucose 1,0; NaHCO3 1,0; NaHPO4·2H2O 0,065). Die Aggregation wurde nach dem Hinzufügen von 2,5 μM ADP (Sigma) in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren, überwacht.
  • In den oben genannten Assays haben die erfindungsgemäßen Verbindungen für gewöhnlich IC50 Werte in den α4β1 und α4β7 Assays von 1 μM und darunter. Die Verbindungen der Beispiele hatten typischerweise IC50 Werte von 100 nM und darunter in diesen Assays und zeigten eine selektive Inhibition von α4β1. In den anderen Assays, die α Integrine von anderen Untergruppen enthielten, hatten dieselben Verbindungen IC50 Werte von 50 μM und darunter, und zeigten so eine Wirksamkeit und Selektivität ihrer Wirkung gegenüber α4 Integrinen.

Claims (8)

  1. Verbindung mit der Formel (1b):
    Figure 00490001
    Formel (1b) wobei -W= -N= ist; R9 und R10, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine -L2(CH2)pL3(Rc)q-Gruppe ist; R eine Carbonsäure oder ein Derivat davon ist; Alk1 eine aliphatische oder heteroaliphatische Kette ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, Thiol, C1-6-Alkylthio, Amino, -NHR4 oder -N(R4)2, substituiert ist; L1 ein Verbindungsatom oder -gruppe, ausgewählt aus -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)-, -CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, -N(R4)SON(R4)- oder -N(R4)SO2N(R4)-, ist; R4, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist; r und s, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils 0 oder die ganze Zahl 1 ist; Ra und Rb, welche gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine -L2(CH2)pL3(Rc)q-Gruppe sind, in welcher L2 und L3 jeweils eine kovalente Bindung oder ein Verbindungsatom oder -gruppe, ausgewählt aus -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R4)-, -CON(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -CSN(R4)-, -N(R4)CO-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)CS-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, -N(R4)S(O)2-, -N(R4)CON(R4)-, -N(R4)CSN(R4)-, -N(R4)SON(R4)- oder -N(R4)SO2N(R4)-, sind, p Null oder die ganze Zahl 1 ist, q die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, und Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, -ORd [wobei Rd ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist], -SRd, -NRdRe [wobei Re wie gerade für Rd definiert ist und gleich oder unterschiedlich sein kann], -NO2, -CN, -CO2Rd, -SO3H, -SO2Rd, -OCO2Rd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -CSNRdRe, -CORd, -N(Rd)CORe, N(Rd)CSRe, -SO2N(Rd)(Re), -N(Rd)SO2Re, -N(Rd)CONReRf [wobei Rf ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe ist], -N(Rd)CSNReRf oder -N(Rd)SO2NReRf, ist; Ar eine aromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehreren Substituenten, jeweils ausgewählt aus einem Atom oder einer Gruppe R6, in welcher R6 -R6a oder -Alk3(R6a)m, ist, substituiert ist; R6a, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils ein Halogenatom oder eine Aminogruppe (-NH2), -NHR7, -N(R7)2, Nitro, Cyano, Amidino, Hydroxyl (-OH), -OR7, Formyl, Carboxyl (-CO2H), verestertes Carboxyl, Thiol (-SH), -SR7, -SC(=NH)NH2, -COR7, -CSR7, -SO3N, -SO2R7, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2N(R7)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR7, -CSNHR7, -CON(R7)2, -CSN(R7)2, -N(R4)SO2R7, -N(SO2R7)2, -NH(R4)SO2NH2, -N(R4)SO2NHR7, -N(R4)SO2N(R7)2, -N(R4)COR7, -N(R4)CON(R7)2, -N(R4)CSN(R7)2, -N(R4)CSR7, -N(R4)C(O)OR7, -SO2NHet1, -CONHet1, -CSNHet1, -N(R4)SO2NHet1, -N(R4)CONHet1, -N(R4)CSNHet1, -SO2N(R4)Het2, -CON(R4)Het2, -CSN(R4)Het2, -N(R4)CON(R4)Het2, -N(R4)CSN(R4)Het2, Aryl oder eine Heteroarylgruppe ist; NHet1 eine cyclische C5-7-Aminogruppe ist, welche gegebenenfalls ein oder mehrere andere -O- oder S-Atome oder -N(R4)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen, gegebenenfalls substituiert mit R5, enthält; Het2 eine gegebenenfalls substituierte monocyclische C5-7-carbocyclische Gruppe ist, welche gegebenenfalls ein oder mehrere andere -O- oder -S-Atome oder -N(R4)-, -C(O)- oder -C(S)-Gruppen, gegebenenfalls mit R5 substituiert, enthält; R5 aus Halogenatomen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-alkoxy, Thiol, C1-6-Alkylthio, -N(R4)2, -CN, -CO2R4, -NO2, -CON(R4)2, -CSN(R4)2, -COR4, -CSN(R4)2, -N(R4)COR4, -N(R4)CSR4, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R4, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)CSN(R4) und -N(R4)SO2N(R4)2-Gruppen ausgewählt ist; R7, welches gleich oder unterschiedlich sein kann, jeweils eine Alk3(R6a)m, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist; Alk3 eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette ist, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)n [wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R8)-Gruppen [wobei R8 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl ist] unterbrochen ist; m Null oder die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  2. Verbindung mit der Formel (1b) nach Anspruch 1
    Figure 00510001
    Formel (1b) zur Verwendung bei der Regulierung der Zelladhäsion.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R eine -CO2H-Gruppe ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei -(Alk1)r(L1)s eine -CH2O-, -SO2NH-, -C(O)O- oder -CON(R4)-Gruppe ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei -(Alk1)r(L1)s eine -CONH-Gruppe ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, welche (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-[O-(3,5-dichlor-4-pyridinyl)methyl]-L-tyrosin; (N-2-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; (N-2,6-Dimethoxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; (N-3-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotoninoyl)-L-4-aminophenylalanin; (N-4-Carboxybenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; (N-2-t-Butoxycarbonylbenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; (N-3-Cyanobenzoyl)-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; [N-3-(1-H-Tetrazol-5-yl)benzoyl]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; [N-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)]-(N'-3,5-dichlorisonicotinoyl)-L-4-aminophenylalanin; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln.
DE69919334T 1998-02-26 1999-02-26 Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen Expired - Fee Related DE69919334T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804161.9A GB9804161D0 (en) 1998-02-26 1998-02-26 Chemical compounds
GB9804161 1998-02-26
GB9826668 1998-12-03
GBGB9826668.7A GB9826668D0 (en) 1998-12-03 1998-12-03 Chemical compounds
PCT/GB1999/000589 WO1999043642A1 (en) 1998-02-26 1999-02-26 Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69919334D1 DE69919334D1 (de) 2004-09-16
DE69919334T2 true DE69919334T2 (de) 2005-08-04

Family

ID=26313188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69919334T Expired - Fee Related DE69919334T2 (de) 1998-02-26 1999-02-26 Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen

Country Status (8)

Country Link
US (3) US6555562B1 (de)
EP (1) EP1056714B1 (de)
JP (1) JP2002504534A (de)
AT (1) ATE273273T1 (de)
AU (1) AU3260399A (de)
DE (1) DE69919334T2 (de)
ES (1) ES2226413T3 (de)
WO (1) WO1999043642A1 (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517246A (ja) 1997-06-23 2001-10-02 田辺製薬株式会社 α▲下４▼β▲下１▼媒介細胞接着の阻止剤
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR200102399T2 (tr) 1999-02-18 2002-01-21 F. Hoffmann-La Roch Ag Tiyoamid türevleri
SI1154987T1 (en) 1999-02-18 2004-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninol derivatives
US6713514B1 (en) * 1999-04-19 2004-03-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PPAR-γ agonists as agents for the treatment of type II diabetes
JP2002542224A (ja) * 1999-04-19 2002-12-10 コーエラカント コーポレイション Ｉｉ型糖尿病の治療薬としてのｐｐａｒ−（ガンマ）作用物質
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1741428A3 (de) * 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Hemmer der Zelladhäsion
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
CN1196682C (zh) * 1999-12-06 2005-04-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－吡啶基－n－酰基－l－苯丙氨酸
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001047868A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
WO2001068586A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US7015216B2 (en) 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
US6689781B2 (en) 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
EP1305291A1 (de) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituierte isochinolin-1-yl-derivate
ATE497385T1 (de) 2000-08-18 2011-02-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
AU2004303696B2 (en) 2003-12-22 2011-03-31 Ea Pharma Co., Ltd. Novel phenylalanine derivative
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
JP4694543B2 (ja) * 2007-08-29 2011-06-08 株式会社コベルコ科研 Ａｇ基合金スパッタリングターゲット、およびその製造方法
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437781A (en) 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
JPS609718B2 (ja) 1977-08-25 1985-03-12 塩野義製薬株式会社 チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質
JPS5683483A (en) 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
JPS5690045A (en) 1979-12-25 1981-07-21 Tokuyama Soda Co Ltd Alpha*alpha**di substituted amino phenylenediacetic acid
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
FR2540871B1 (fr) * 1983-02-16 1986-01-10 Lipha Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant
GB8332704D0 (en) 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IT1176983B (it) 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US5510346A (en) * 1987-12-07 1996-04-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-gamma-(heteroaryl)benzeneethanamines
IT1223565B (it) 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
US5256812A (en) 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH07121917B2 (ja) 1989-07-31 1995-12-25 四国化成工業株式会社 ４（５）―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
IT1244548B (it) 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
AU666318B2 (en) 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5296486A (en) 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
AU3141693A (en) 1991-11-22 1993-06-15 Friedman, Mark M. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
FR2700167B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700168B1 (fr) 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
GB9311661D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
WO1995013811A1 (de) 1993-11-17 1995-05-26 Byk Nederland Bv Verwendung substituierter thiazolidinderivate zur behandlung von erhöhtem augeninnendruck
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JP2973271B2 (ja) 1994-01-18 1999-11-08 参天製薬株式会社 エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤
TW403748B (en) 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
ES2123889T3 (es) 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
WO1996026190A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5714488A (en) 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
PL327626A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptor
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ATE204857T1 (de) * 1996-03-29 2001-09-15 Searle & Co Meta-substituierte phenylenderivate und ihre verwendung als alphavbeta3 intergrin-antagonisten oder inhibitoren
EP0891325B1 (de) * 1996-03-29 2002-02-06 G.D. Searle & Co. Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
SK176898A3 (en) * 1996-06-28 1999-05-07 Merck Patent Gmbh Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6034136A (en) 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998053814A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
JP2001517246A (ja) 1997-06-23 2001-10-02 田辺製薬株式会社 α▲下４▼β▲下１▼媒介細胞接着の阻止剤
PL338373A1 (en) 1997-07-31 2000-10-23 Elan Pharm Inc Dipeptide and its affinite compounds inhibiting adhesion of leucocytes occurring through mediation of vla-4
HUP0003921A3 (en) 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
KR20010022423A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
AU8584698A (en) 1997-07-31 1999-02-22 American Home Products Corporation 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BR9811573A (pt) 1997-07-31 2000-09-19 Elan Pharm Inc Compostos de benzila que inibem a adesão de leucócitos mediada por vla-4
EP1001972A1 (de) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituierte phenylalanin-derivate, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
ZA986834B (en) 1997-07-31 2000-05-02 Athena Neurosciences Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4.
JP3555876B2 (ja) 1997-08-22 2004-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
DK1005446T3 (da) 1997-08-22 2004-06-07 Hoffmann La Roche N-aroylphenylalaninderivater
AU1361499A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) * 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9821406D0 (en) 1998-10-01 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69919334D1 (de) 2004-09-16
US20030166691A1 (en) 2003-09-04
JP2002504534A (ja) 2002-02-12
EP1056714A1 (de) 2000-12-06
US20050215598A1 (en) 2005-09-29
AU3260399A (en) 1999-09-15
US6555562B1 (en) 2003-04-29
ES2226413T3 (es) 2005-03-16
ATE273273T1 (de) 2004-08-15
WO1999043642A1 (en) 1999-09-02
EP1056714B1 (de) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919334T2 (de) Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
DE69920010T2 (de) Aromatische Aminderivate als pharmazeutische Mittel
US6362204B1 (en) Phenylalanine derivatives
US6521626B1 (en) Thiocarboxamide derivatives
DE69820614T2 (de) Entzündungshemmende tyrosin-derivate
DE60022508T2 (de) Inhibitoren von serin proteasen
US20020035127A1 (en) Phenylalanine derivatives
US6953798B1 (en) β-alanine derivates
DE60130910T2 (de) Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
DE60011940T2 (de) Quadratsäurederivate als integrin-antagonisten
DE69917243T2 (de) Zimtsäure-Derivate mit Zelladhäsion modulierender Aktivität
US6534513B1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives
EP1117646A1 (de) Phenylalkansäure-derivate verwendbar als alpha4 integrins inhibitoren
DE69907683T2 (de) Zimtsäure-derivate als zelladhäsions-moleküle
US6274577B1 (en) Benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee